JP2023528903A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃタンパク質阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃタンパク質阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲＡＳタンパク質阻害剤として有用な新規化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置方法に関する。

Description

本発明は、一般に、ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤として有用な新規化合物ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物または医薬組成物の投与による処置方法に関する。
ＫＲＡＳ癌タンパク質はＧＴＰアーゼであり、かつ腫瘍細胞増殖および生存に関する細胞内シグナル伝達経路の必須のメディエーターである。正常細胞において、ＫＲＡＳは、不活性なＧＤＰ結合状態と活性なＧＴＰ結合を交換する分子スイッチとして機能する。これらの状態間の移行は、ＧＴＰを導入してＫＲＡＳを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子、およびＫＲＡＳを不活性化するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質により触媒されるＧＴＰ加水分解により促進される。ＫＲＡＳへのＧＴＰの結合は、エフェクターの結合を促進し、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ(ＭＡＰＫ)経路を含むシグナル伝達経路を開始させる。
ＫＲＡＳの活性化変異は癌の特徴であり、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質の会合を妨げ、その結果エフェクターの結合が安定化し、ＫＲＡＳシグナル伝達が増強される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは肺腺癌の約１３％、結腸直腸癌の約３％および他の固形腫瘍の約２％に存在する。このように、ＫＲＡＳ、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非常に優れた重要な腫瘍標的であると広く考えられている。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの標的化は進歩しているが、小分子を用いたこの遺伝子の標的化には、未だ課題がある。したがって、当分野で、ＫＲＡＳ、特に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する改善された分子化合物を開発する必要性が存在する。
本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を調節することができる、立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体およびプロドラッグを含む化合物を提供する。癌などの多様な疾患または状態の処置のためにこのような化合物を使用する方法もまた、提供される。
ある態様において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2023528903000001
 〔式中、
環Ａは、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｌ１は結合、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒａ)であり；
Ｌ２は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから成る群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよく、
Ｒ３は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよく；または
Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、Ｒ４とＲ７は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
Ｗは、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１以上のＲｇで場合により置換されていてよく、
Ｌ３は、結合、アルキルまたは－ＮＲｄ－であり；
Ｂは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分であり；
Ｒａは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒｃは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｄ)(Ｒｅ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ＲｄおよびＲｅの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されていてよく；
各Ｒｆは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒｇは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよび飽和または部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルボキシ、カルバモイル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
ｎは、０、１、２、３または４である〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、次の式
Figure 2023528903000002
 〔式中、
Ｊ１は存在しないか、ＣＨ(Ｒ４)、ＮＲ４、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ２は存在しないか、ＣＲ５、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ３は存在しないか、ＣＨ(Ｒ６)、ＮＲ６、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ４は存在しないか、ＣＲ７、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ５は存在しないか、ＣＨ(Ｒ８)、ＮＲ８、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよく；
Ｒ２と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
Ｒ３と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
Ｒ４と、Ｒ６およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
(ａ)癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連するものであることを決定すること；および
(ｂ)処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を投与すること、
を含む、対象における癌の処置方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を投与することを含む腫瘍転移の阻害方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物と反応させることを含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法を提供する。
さらなる態様において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させ、標識ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を生成させることを含む、標識ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の製造方法を提供する。
さらなる態様において、癌を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様において、腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様において、癌を処置するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、腫瘍転移を阻害するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物が提供される。
発明の詳細な説明
本発明の特定の実施態様について次に詳細に記載し、それらの例は、添付の構造および式で説明される。本発明は、列挙される実施態様とともに記載されるが、それらは本発明を列挙される実施例に限定することを意図するものではないと理解される。反対に、本発明は、全ての代替物、修飾物および等価物に及び、特許請求の範囲により定義ざれる本発明の範囲に含まれ得ることが意図される。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書に記載されたものと類似するまたは同等の多くの方法および材料を認識する。本発明は、記載された方法および材料に限定されることはないものとする。包含される文献および類似の材料の１以上が、限定されないが、定義された用語、用語の使用、記載された技術などを含み、本願のものと相違するまたは矛盾する場合、本発明が優先する。本発明において引用される全ての文献、特許、特許出願は、それらの全体の参照により、本明細書に包含させる。
明確性のために、個々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の多様な特徴も、別々に、または任意の適切な下位の組合せで提供され得る。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとおり、単数形の「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、明確に示されない限り、それらの複数形を含むことに留意しなければならない。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
定義
特定の官能基および化学用語を、以下でより詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙裏の元素周期表に従って特定され、特定の官能基は、そこに記載されたとおり、一般的に定義される。さらに、有機化学の一般則ならびに特定の官能基部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004に記載され；これらの各々の全体の内容は参照により本明細書に包含させる。
本発明の様々な箇所で、連結型置換基が記載される。各々の連結型置換基は、連結型置換基の順方向型または逆方向型の両方を含むことが、特に意図される。例えば、－ＮＲ(ＣＲ’Ｒ’’)－は、－ＮＲ(ＣＲ’Ｒ’’)－および－(ＣＲ’Ｒ’’)ＮＲ－の両方を含む。構造が連結型基を明確に必要とする場合、その基について列挙されたマーカッシュ可変基は連結型基であると理解される。例えば、構造が連結型基を必要とし、その可変基についてのマーカッシュ定義が「アルキル」を挙げているならば、「アルキル」は連結型アルキレン基を表す。
置換基への結合が環における２つの原子を結ぶ結合を横切るように示されているとき、このような置換基は環の任意の原子に結合し得る。ある置換基が、その置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示さずに記載されているとき、このような置換基は、その式中の任意の原子を介して結合し得る。
任意の可変基(例えば、Ｒｉ)が化合物の任意の構成または式中に複数回現れるとき、各々の場合のその定義は、他の全ての場合から独立したものである。このように、例えば、ある基が０～２個のＲｉ部分で置換されていることが示されるならば、その基は最大２個のＲｉ部分で場合により置換されていてよく、かつ各々の場合のＲｉは、Ｒｉの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組合せは許されるが、これはそのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみである。
本明細書で使用される用語「Ｃｉ－ｊ」は、炭素原子数の範囲を示し、ここでｉおよびｊは整数であり、その炭素原子数の範囲は、終点(すなわち、ｉおよびｊ)およびその間の各整数点を含み、ここでｊはｉより大きい。例えば、Ｃ１－６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含む１～６個の炭素原子の範囲を示す。いくつかの実施態様において、用語「Ｃ１－１２」は、１～１２個、特に１～１０個、特に１～８個、特に１～６個、特に１～５個、特に１～４個、特に１～３個、または特に１～２個の炭素原子を示す。
本明細書で使用される用語「アシル」とは、－Ｃ(＝Ｏ)－Ｒをいい、ここで前記Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルなどの置換基であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、１以上の下記置換基で場合により独立して置換されていてよい飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。用語「Ｃｉ－ｊアルキル」とは、ｉ～ｊ個の炭素原子を有するアルキルをいう。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１～９個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１～８個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含む。「Ｃ１－１０アルキル」の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルである。「Ｃ１－６アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチルなどである。
本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する、１以上の本明細書に記載の置換基で場合により独立して置換されていてよい直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいい、「シス(cis)」および「トランス(trans)」配置、または代替的に、「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。いくつかの実施態様において、アルケニル基は２～１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルケニル基は２～１１個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルケニル基は２～１１個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～９個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～７個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～５個の炭素原子、２～４個の炭素原子、２～３個の炭素原子を含み、いくつかの実施態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、限定されないが、エチレニル(またはビニル)、プロペニル(アリル)、ブテニル、ペンテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、５－ヘキセニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する、本明細書に記載の置換基で場合により独立して置換されていてよい直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。いくつかの実施態様において、アルケニル基は２～１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキニル基は２～１１個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキニル基は２～１１個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～９個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～７個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～５個の炭素原子、２～４個の炭素原子、２～３個の炭素原子を含み、いくつかの実施態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシル」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、酸素原子により親分子に結合した先に定義したアルキル基をいう。用語「Ｃｉ－ｊアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ～ｊ個の炭素原子を含むことを意味する。いくつかの実施態様において、アルコキシ基は１～１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルコキシ基は１～９個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルコキシ基は１～８個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子または１～２個の炭素原子を含む。「Ｃ１－６アルコキシル」の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ)、ｔ－ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシルアルキル」とは、式－Ｒ’’ＯＲ’のラジカルをいい、ここで前記Ｒ’およびＲ’’は独立して、上記で定義されるアルキルである。
本明細書で使用される用語「アミノ」とは、－ＮＨ２基をいう。アミノ基は、アルキル、アリール、カルボニルまたは他のアミノ基などの１以上の基で置換され得るか。
本明細書で使用される用語「アリール」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、全体で５～２０個の環員を有する単環式および多環式環系をいい、ここでその系における少なくとも１つの環は芳香族であり、その系における各環は３～１２個の環員を含む。「アリール」の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、これらは１以上の置換基を有する。本明細書で使用されるとおり、芳香環が１以上のさらなる環と縮合した基もまた、用語「アリール」の範囲に含まれる。多環式環系の場合、環の１つのみが芳香族(例えば、２，３－ジヒドロインドール)であることが必要であるが、全ての環は芳香族(例えば、キノリン)であり得る。第二の環はまた、縮合または架橋し得る。多環式アリールの例は、限定されないが、ベンゾフラニル、インダニル、フタルミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどを含む。アリール基は、１以上の環位置で、上記の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される用語「カルバモイル」とは、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２をいう。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」とは－ＣＯＯＨをいう。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、一価の非芳香族、飽和または部分不飽和単環式および多環式環系をいい、全ての環原子は炭素であり、少なくとも３個の環形成炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、３～１２個の環形成炭素原子、３～１０個の環形成炭素原子、３～９個の環形成炭素原子、３～８個の環形成炭素原子、３～７個の環形成炭素原子、３～６個の環形成炭素原子、３～５個の環形成炭素原子、４～１２個の環形成炭素原子、４～１０個の環形成炭素原子、４～９個の環形成炭素原子、４～８個の環形成炭素原子、４～７個の環形成炭素原子、４～６個の環形成炭素原子、４～５個の環形成炭素原子を含み得る。シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和であり得る。シクロアルキル基は置換され得る。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、その環系内に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分不飽和環状アルキル基であり得る。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。単環式シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペント－１－エニル、１－シクロペント－２－エニル、１－シクロペント－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシ－１－エニル、１－シクロヘキシ－２－エニル、１－シクロヘキシ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルを含む。多環式シクロアルキル基の例は、限定されないが、アダマンチル、ノルボロニル、フルオレニル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ[３.６]－デカニル、ビシクロ[１，１，１]ペンテニル、ビシクロ[２，２，１]ヘプテニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」とは、Ｒ’が上記で定義されるアルキルであり、Ｒ’’が上記で定義されるシクロアルキルである、式－Ｒ’Ｒ’’のラジカルをいう。
本明細書で使用される用語「シアノ」とは、－ＣＮをいう。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素(またはフルオロ)、塩素(またはクロロ)、臭素(またはブロモ)およびヨウ素(またはヨード)から選択される原子をいう。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」とは、上記で定義される１以上のハロゲンにより置換された、上記で定義されたアルキルをいう。ハロアルキルの例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄のいずれかの酸化された形態、および塩基性窒素(Ｎ－オキシドを含む)のいずれかの四級化された形態を含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、別の用語の一部として、または独立して使用されるかにかかわらず、炭素原子に加えて１以上のヘテロ原子を有するアリール基をいう。ヘテロアリール基は、単環式であり得る。単環式ヘテロアリールの例は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルを含む。ヘテロアリール基はまた、ヘテロ芳香環が１以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上に存在する多環式基を含む。多環式ヘテロアリールの例は、限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」とは、１以上の環原子が酸素、硫黄、窒素、リンなどから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和または部分不飽和カルボシクリル基をいい、ここで前記１以上の環原子は、１以上の置換基で場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、その環系内に１以上の二重結合を有する部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、炭素、窒素または硫黄の酸化された形態および塩基性窒素のいずれかの四級化された形態を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリルラジカルが、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和(すなわち、芳香族)炭素環式またはヘテロ環式環と縮合したラジカルを含む。ヘテロシクリルラジカルは炭素結合または窒素結合であり得て、このようなものが可能である。いくつかの実施態様において、ヘテロ環は炭素結合である。いくつかの実施態様において、ヘテロ環は窒素結合である。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル(窒素結合)またはピロール－３－イル(炭素結合)であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル(窒素結合)またはイミダゾール－３－イル(炭素結合)であり得る。
いくつかの実施態様において、用語「３～１２員ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和または部分不飽和単環式または多環式ヘテロ環式環系をいう。縮合、スピロおよび架橋環系もまた、この定義の範囲内に含まれる。単環式ヘテロシクリルの例は、限定されないが、オキセタニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどを含む。縮合ヘテロシクリルの例は、限定されないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ[１，２－ａ]ピリジニル、[１，２，４]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリジニル、[１，２，３]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリジニル基などを含む。スピロヘテロシクリルの例は、限定されないが、スピロピラニル、スピロオキサジニルなどを含む。ヘテロシクリルの例は、限定されないが、モルファニル、ヘキサメチレンテトラミニル、３－アザ－ビシクロ[３.１.０]ヘキサン、８－アザ－ビシクロ[３.２.１]オクタン、１－アザ－ビシクロ[２.２.２]オクタン、１，４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)などを含む。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」とは、－ＯＨをいう。
本明細書で使用される用語「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
本明細書で使用される用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むラジカルをいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、芳香族(すなわち、完全不飽和)部分を含むことを意図しない。
本明細書で使用される用語「置換された」とは、用語「場合により」が先行するかしないかにかかわらず、指定された部分の１以上の水素が適切な置換基で置換されることをいう。「置換」または「で置換される」は、このような置換は置換される原子の可能な価数に従い、かつ置換が安定なまたは化学的に実現可能な化合物、例えば、転位、環化、脱離などの転換を自然に起こさない化合物をもたらすという目次的な条件を含むことが理解される。特に断らない限り、「場合により置換されていてよい」基は、その基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、任意のある構造中の２以上の位置が、特定の基から選択される２以上の基で置換されるとき、その置換基は全ての位置で同一であっても異なってもよい。置換基は、適切ならば、それ自体が置換され得ることが、当業者により理解される。「非置換」として特に示されない限り、化学的部分への言及は、置換された変化体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、黙示的に、置換または非置換の変化体の両方を含む。
化合物
本発明は、新規な式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、その化合物を製造するための合成法、それらを含む医薬組成物および開示された化合物の多様な使用を提供する。
ある態様において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2023528903000003
 〔式中、
環Ａは、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒａ)であり；
Ｌ２は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから成る群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよく、
Ｒ３は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよく；または
Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、Ｒ４とＲ７は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
Ｗは、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１以上のＲｇで場合により置換されていてよく、
Ｌ３は、結合、アルキルまたは－ＮＲｄ－であり；
Ｂは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分であり；
Ｒａは独立して、水素またはアルキルであり；
各Ｒｂは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒｃは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｄ)(Ｒｅ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ＲｄおよびＲｅの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されていてよく；
各Ｒｆは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒｇは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよび飽和または部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルボキシ、カルバモイル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
ｎは、０、１、２、３または４である〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、環Ａは、飽和または部分不飽和シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、環Ａは、飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、環Ａは、ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は、Ｏである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は、結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は、アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は、メチル、エチルまたはプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよい。特定の実施態様において、各Ｒｂは、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は：
Figure 2023528903000004
 から成る群から選択される飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、これらの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよい。
特定の実施態様において、各Ｒｂは、オキソ、ハロゲン、アシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択される。特定の実施態様において、各Ｒｂは、ハロゲンまたはアルキルである。特定の実施態様において、各Ｒｂは、フルオロ、クロロまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023528903000005
 である。
いくつかの実施態様において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｒ１は
Figure 2023528903000006
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023528903000007
 である。
いくつかの実施態様において、－Ｌ１－Ｌ２－Ｒ１は
Figure 2023528903000008
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよいアリールである。特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は：
Figure 2023528903000009
 から成る群から選択されるアリールであり、これらの各々は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよい。
特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択される。特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和シクロアルキルから成る群から選択される。特定の実施態様において、各Ｒｃは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、２－メチルプロペニル、メトキシルおよびシクロプロピルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2023528903000010
 から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよいヘテロアリールである。特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は：
Figure 2023528903000011
 から成る群から選択されるヘテロアリールであり、これらの各々は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよい。
特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択される。特定の実施態様において、各Ｒｃは、ハロゲンまたはアルキルである。特定の実施態様において、各Ｒｃは、フルオロ、クロロ、メチルおよびエチルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は：
Figure 2023528903000012
 から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、オキソ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで前記アルキルおよびアリールは、１以上のＲｃで場合により置換されていてよい。特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、オキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびフェニルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、２つのＲ３は、それらが各々結合する原子と一体となって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび－ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施態様において、Ｗは、１以上のＲｇで場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒｇは、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよいアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｗは：
Figure 2023528903000013
 から成る群から選択されるヘテロシクリルであり、これらの各々は、１以上のＲｇで場合により置換されていてよい。
特定の実施態様において、各Ｒｇは、場合によりシアノで置換されていてよいアルキルである。特定の実施態様において、各Ｒｇは、場合によりシアノで置換されていてよいメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｗは：
Figure 2023528903000014
Figure 2023528903000015
 から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は、結合または－ＮＲｄ－である。
いくつかの実施態様において、Ｂは：
Figure 2023528903000016
Figure 2023528903000017
 から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000018
 〔式中、
Ｊ１は存在しないか、ＣＨ(Ｒ４)、ＮＲ４、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ２は存在しないか、ＣＲ５、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ３は存在しないか、ＣＨ(Ｒ６)、ＮＲ６、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ４は存在しないか、ＣＲ７、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｊ５は存在しないか、ＣＨ(Ｒ８)、ＮＲ８、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよい；または
Ｒ２と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい；または
Ｒ３と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい；または
Ｒ４と、Ｒ６およびＲ８のいずれか一個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい；または
Ｒ６およびＲ８は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000019
 から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000020
 〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000021
Figure 2023528903000022
 〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000023
Figure 2023528903000024
 から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000025
 の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000026
 の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000027
 〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000028
 〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000029
 の式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000030
 から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は：
Figure 2023528903000031
Figure 2023528903000032
 から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は、アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
Figure 2023528903000033
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施態様において、本発明は、次から成る群から選択される式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023528903000034
Figure 2023528903000035
Figure 2023528903000036
Figure 2023528903000037
Figure 2023528903000038
Figure 2023528903000039
本明細書で提供される化合物は、一般式および特定の化合物の両方を参照して記載される。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、プロドラッグ、ソフトドラッグ、活性な代謝誘導体(活性代謝物)およびその薬学的に許容される塩を含む多くの種々の形態または誘導体で存在し得て、これらは本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で代謝されたとき、または加溶媒分解により変換されたとき、活性化合物を生じる化合物またはその薬学的に許容される塩をいう。プロドラッグは、限定されないが、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物を含む。典型的に、プロドラッグは不活性であるか、活性化合物より活性が低いが、１以上の有利な取り扱い、投与および／または代謝特性を提供し得る。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり；代謝中にエステル基が開裂し、活性薬物を与える。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物を与えるか、またはさらなる反応により活性化合物を与える化合物を与える。プロドラッグは、プロドラッグ形態から活性形態へと一段階で進み得るか、またはそれ自体が活性有し得るか不活性であり得る１以上の中間形態を有し得る。プロドラッグの製造および使用は、A.C.S. Symposium SeriesのVol. 14, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems"、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；Prodrugs: Challenges and Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007に記載され、これらの全体は参照により本明細書に包含させる
本明細書で使用される用語「ソフトドラッグ」とは、薬理学的効果を発揮するが、不活性代謝分解物に分解されるため、活性が限られた時間である化合物をいう。例えば、全体の参照により本明細書に包含させる、"Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs", Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984を参照。
本明細書で使用される用語「代謝物」、例えば、活性な代謝物は、上記のプロドラッグと重複する。したがって、このような代謝物は、薬理学的に活性な化合物、または対象の体内の代謝プロセスから生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物へさらに代謝される化合物である。例えば、このような代謝物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などから生じ得る。このうち、活性代謝物はこのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は、一般に不活性であるか、代謝産生物より活性が低い。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であり得るか、不活性プロドラッグであり得る。
プロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で既知の通常使用される技術を用いて特定され得る。例えば、Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230; Wermuth, supraを参照。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、物質または組成物が製剤を含む他の成分および／またはそれにより処置される対象と、化学的におよび／または毒物学的に適合することを示す。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、特に断らない限り、特定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を維持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を含む。企図される薬学的に許容される塩の形態は、限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度で非毒性である。このような塩の製造は、化合物の生理学的効果の発揮を妨げることなく化合物の物理的特性を変化させることにより、薬理学的使用を容易にし得る。物理的特性における有用な変化は、経粘膜投与を容易にするための融点の低下、高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の増加を含む。
薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、塩化物塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含む塩を含む。薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸などの酸から得られ得る。
薬学的に許容される塩はまた、カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在するとき、塩基付加塩、例えば、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含む塩を含む。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002を参照。このような塩は、適切な対応する塩基を用いて製造される。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術により製造され得る。例えば、遊離塩基形態の化合物を適切な酸を含む水溶液または水－アルコール溶液などの適切な溶媒に溶解され、その後溶液を蒸発させることにより単離され得る。したがって、特定の化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸、グルコン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸を用いた遊離塩基の処理により製造され得る。
同様に、特定の化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、アミン(一級、二級または三級)、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基を用いた遊離酸の処理により製造され得る。適切な塩の実例は、Ｌ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級および三級アミン、およびヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
本発明の化合物は非溶媒和形態、溶媒和形態(例えば、水和形態)および固体形態(例えば、結晶または多形形態)で存在し得て、本発明は全てのこのような形態を包含することもまた、理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「溶媒和物」または「溶媒和形態」とは、化学量論または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態をいう。いくつかの化合物は結晶固体状態において固定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、そのため溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールであれば、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質１分子との組合せにより形成される。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含む。
本明細書で使用される用語「結晶形態(crystal form)」、「結晶形態(crystalline form)」、「多形形態」および「多形」は、相互変換可能に使用され得て、化合物(またはその塩または溶媒和物)が異なる結晶充填配置で結晶化し得て、その全ては同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、光学的および電気的性質、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度および他の因子により、ある結晶形態が支配的になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により製造され得る。
本発明はまた、化合物中の原子の全ての同位体を含むことも意図される。原子の同位体は、原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、特に断らない限り、本発明の化合物中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素はまた、限定されないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２４Ｉ、１２７Ｉおよび１３１Ｉなどのそれらの同位体を含むことを意味する。いくつかの実施態様において、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。いくつかの実施態様において、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
当業者は、本発明の化合物は種々の互変異性形態で存在し得て、全ての形態は本発明の範囲内に含まれることを理解する。用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換性である、異なるエネルギーの構造異性体をいう。異性体形態の存在および濃度は化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中に存在するかにより異なり得る。例として、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミン異性化およびヘテロ環系の２以上の位置をプロトンが占める環形態などの、プロトン移動による相互変換体を含む。原子価互変異性体は、結合している電子のいくつかの再編による相互変換体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し得るか、または適切な置換基により一つの形態に立体的に固定され得る。特に断らない限り、ある特定の互変異性形態として名称または構造により特定された本発明の化合物は、他の互変異性形態を含むことが意図される。
化合物の合成
その薬学的に許容される塩を含む本明細書で提供される化合物の合成は、実施例中の合成スキームで説明される。本明細書で提供される化合物は、任意の既知の有機合成技術を用いて製造され得て、かつ数多くの可能性のある合成経路のいずれかに従って合成され得る。したがって、これらのスキームは、説明のみを目的とするものであり、本明細書で提供される化合物を製造するために使用され得る他の可能性のある方法を制限することを意味するものではない。さらに、スキーム中の工程は、より適切な説明を目的とするものであり、適宜変更され得る。実施例中の実施態様の化合物は、研究および規制当局への提出の可能性を目的として合成されたものである。
本発明の化合物を製造するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実施され得る。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝固点から沸点までの温度で出発物質(反応材)、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または２以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適切な溶媒が当業者により選択され得る。
本発明の化合物の製造は、多様な化学基の保護および脱保護を含み得て、適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)、P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003およびPeter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014において見られ、これらの全ては全体の参照により本明細書に包含させる。
反応は、当分野で既知の任意の適切な方法によりモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば１Ｈまたは１３Ｃ)、赤外分光法、分光測色法(例えば、紫外・可視分光法)、質量分析などのスペクトル法により、または高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、液体クロマトグラフィー－質量分析(ＬＣＭＳ)または薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)などのクロマトグラフ法によりモニタリングされ得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)(全体の参照により本明細書に包含させる、"Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883)、および順相シリカクロマトグラフィーを含む多様な方法で、当業者により精製され得る。
実施例中の化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)により特徴付けられる。ＮＭＲスペクトルはBruker AVANCE III HD 400核磁気共鳴スペクトロメーター上で得られ、１Ｈについては４００ＭＨｚ、１３Ｃについては１０１ＭＨｚでそれぞれ作動させた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、残存ＣＨＣｌ３(７.２６ｐｐｍ)、ＤＭＳＯ(２.５０ｐｐｍ)および(ＣＨ３)２ＣＯ(２.０５ｐｐｍ)を内部標準として使用し、ＣＨＣｌ３－ｄ、(ＣＨ３)２ＳＯ－ｄ６および(ＣＨ３)２ＣＯ－ｄ６中、４００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ３(７７.１６ｐｐｍ)、ＤＭＳＯ(３９.５２ｐｐｍ)および(ＣＨ３)２ＣＯ(２９.８４ｐｐｍおよび２０６.２６ｐｐｍ)を内部標準として使用し、ＣＨＣｌ３－ｄ、(ＣＨ３)２ＳＯ－ｄ６および(ＣＨ３)２ＣＯ－ｄ６中、４００ＭＨｚで記録した。
質量分析は、School of Pharmaceutical Sciences at Tsinghua Universityの質量分析施設にて、Thermo Scientific QExactive質量スペクトロメーター(ＥＳＩ)で実施した。
薄層クロマトグラフィーは、示された溶媒で溶出し、２５４ｎｍ ＵＶランプおよび１２－モリブドリン酸のエタノール溶液で染色するMerck Kieselgel 60Å F254プレート上で実施した。化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル６０Å、２３０～４００メッシュ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社)を用いて精製した。
既知の本発明の出発物質は、当分野で既知の方法を用いて、またはそれに従って合成され得るか、あるいは商業的供給業者から購入され得る。特に断らない限り、定量分析溶媒および商業的に入手可能な試薬は、さらに精製することなく使用した。
特に断らない限り、本発明の反応は全て、正圧の窒素またはアルゴン下で、または無水溶媒中で乾燥管を用いて実施し、シリンジを介して基質および試薬を導入するために、反応フラスコには典型的に、ラバーセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥または熱乾燥させた。
例示を目的として、下記の実施例のセクションは、本発明の化合物および鍵中間体を製造するための合成経路を示す。当業者は、発明的な化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解する。特定の出発物質および試薬が示されるが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および試薬に置き換えられ得る。さらに、下記の方法により製造された多くの化合物は、当業者に既知の従来の化学を用いて、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
化合物の使用
ある態様において、本発明は、ＫＲＡＳタンパク質、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する能力を有する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書で使用される用語「治療」は、疾患の症状の一つ、いくつか、または全てを全体的にまたは部分的に緩和するために、または根幹である病理を矯正するもしくは補填するように疾患に対処し、それにより有益または望ましい臨床的結果を達成するという通常の意味を有することを意図する。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床的結果は、限定されないが、検出できるかできないかにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減退、疾患状態の安定(すなわち、悪化しない)、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患状態の改善または緩和、および寛解(一部または完全)を含む。「治療」はまた、それを受けないときに予想される生存期間と比較して、生存期間の延長を意味し得る。治療が必要な人は、すでに状態または障害を有する人、状態または障害を有する可能性のある人、状態または障害を予防すべき人を含む。用語「治療」はまた、反することが具体的に示されない限り、予防を包含する。用語「治療的な」および「治療的に」は、対応する方法で解釈されるべきである。
本明細書で使用される用語「予防」は、その通常の意味を有することが意図され、疾患の発症を予防するための一時的予防、および疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪もしくは悪化または疾患に関連する新たな症状の発症から一時的もしくは持続的に保護される二次予防を含む。
用語「処置」は、「治療」と同義で使用される。類似の用語「処置する」は、「治療を適用する」と理解され得て、ここで、「治療」は本明細書で定義されるとおりである。
さらなる態様において、本発明は、治療における使用、例えば、ＫＲＡＳタンパク質に関連する治療における使用のための本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施態様において、癌はＫＲＡＳタンパク質により媒介される。いくつかの実施態様において、癌はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異タンパク質により媒介される。
さらなる態様において、本発明は、腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、癌を処置するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍転移を阻害するための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を提供する。
医薬組成物
さらなる態様において、１以上の本発明の本発明の分子または化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、１以上の本発明の分子または化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、本発明の分子または化合物を対象への投与に適切な形態で含む製剤をいう。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも好ましくないものではない医薬組成物の製造に有用な賦形剤を意味し、動物薬としての使用およびヒト医薬としての使用について許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１以上のこのような賦形剤を含む。用語「薬学的に許容される賦形剤」はまた、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される希釈剤」を包含する。
使用される特定の賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、ヒトを含む哺乳動物に投与するのに安全であると当業者により認識された溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水、および水に可溶であるか、または混和性である他の非毒性の溶媒などの非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)など、およびそれらの混合物を含む。
いくつかの実施態様において、適切な賦形剤は、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；ヘキサメトニウムクロライド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール)；低分子(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含むモノサッカライド、ジサッカライドおよび他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの当；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体)；および／またはＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの非イオン性界面活性剤を含み得る。
いくつかの実施態様において、適切な賦形剤は、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された見掛けを提供するか、または医薬製品(すなわち、医薬)の製造を補助するための１以上の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤および他の既知の添加物を含み得る。活性な医薬成分はまた、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)中で、またはマクロエマルジョン中で、例えば、コアセルベート技術または界面重合、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルにより、製造されたマイクロカプセルに封入され得る。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。「リポソーム」は、薬物(例えば、本明細書に開示された化合物、および場合により、化学療法剤)をヒトを含む哺乳動物へ送達するために有用な多様なタイプの脂質、リン脂質および／または界面活性剤から成る小胞である。リポソームの成分は、生体膜の脂質配置と同様に、一般に二層形態で配置される。
本明細書で提供される医薬組成物は、限定されないが、ヒトを含む対象に組成物を投与することが可能な任意の形態で提供され得て、かつ意図された投与経路に適合するように製剤化され得る。
本明細書で提供される医薬組成物について多様な経路が企図され、したがって、本明細書で提供される医薬組成物は、意図された投与経路に応じてバルクでまたは単位投与形態で供給され得る。例えば、経口、頬側および舌下投与については、粉末剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびカプレット剤が固体投与形態として許容され得て、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤および溶液剤が投与形態として許容され得る。注射投与については、エマルジョン剤および懸濁剤液体投与形態として許容され得て、適切な溶液を用いた再構成に適切な粉末剤が固体投与形態として供され得る。吸入投与については、溶液剤、スプレー剤、乾燥粉末剤およびエアロゾル剤が、許容される投与形態であり得る。局所(頬側および舌下を含む)または経皮投与については、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤およびパッチ剤が、許容される投与形態であり得る。膣投与については、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤およびスプレー剤が、許容される投与形態であり得る。
組成物の単位投与形態中の活性成分の量は治療有効量であり、これは関与する特定の処置により変化する。本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置、改善または予防するための、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための分子、化合物または分子もしくは化合物を含む組成物の量をいう。その効果は、当分野で知られる任意のアッセイ法により検出され得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、体格および健康状態；状態の性質および程度；投与頻度；投与のために選択される治療剤または治療剤の組合せ；ならびに処方する医師の裁量に依存する。所定の状況についての治療有効量は、臨床医の経験および判断の範囲内の通常の実験により決定され得る。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与のための製剤の形態であり得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は錠剤の形態であり得る。錠剤に適切な薬学的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、造粒剤、およびトウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；エチルまたはプロピル ｐ－ヒドロキシベンゾエート、およびアスコルビン酸などの抗酸化剤などの防腐剤を含む。錠剤は、コートされていなくても、またはそれらの崩壊およびその後の消化管内での活性成分の吸収を修飾するためにまたはそれらの安定性および／または外観を改善するためにコートされていてもよく、いずれの場合にも当分野で既知の従来のコーティング剤および方法が使用される。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態で、または活性成分が水またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として存在し得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は水性懸濁液の形態であり得て、これは一般に、１以上の懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤またはレシチンなどの湿潤剤またはアルキレンオキシドと脂肪酸(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)の縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートとともに微粉末形態の活性成分を含む。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤(例えば、エチルまたはプロピル ｐ－ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、着色剤、風味剤、および／または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム)を含み得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、一般に植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)中、または鉱油(例えば、液体パラフィン)中に懸濁された活性成分を含む油性懸濁液の形態で存在し得る。油性懸濁液はまた、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの濃化剤を含み得る。上記のような甘味剤および風味剤は、口当たりの良い経口製剤に添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィン、これらのいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、アカシアガムまたはガムトラガカントなどの天然に存在するガム、ダイズ、レシチンなどの天然に存在するフォスファチド、脂肪酸およびヘキシトール無水物(例えば、ソルビタンモノオレート)に由来するエステルまたは部分エステル、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤および防腐剤を含み得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、シロップ剤およびエリキシル剤の形態であり得て、これらはグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤、粘滑剤、防腐剤、風味剤および／または着色剤を含み得る。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、注射投与のための製剤の形態であり得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液などの無菌注射用製剤であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により製剤化され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３－ブタンジオール中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得るか、または凍結乾燥粉末として製造され得る。使用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および生理食塩水である。さらに、無菌不揮発性油は、従来は、溶媒または懸濁媒体として利用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の非刺激性の不揮発性油が利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に注射用の製剤に使用され得る。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、吸入投与のための製剤の形態であり得る。
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、適切な溶媒、および場合により他の化合物、例えば、限定されないが、安定化剤、抗微生物剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せを含む水性および非水性(例えば、フッ化炭素噴射剤中の)エアロゾルの形態であり得る。担体および安定化剤は、特定の化合物の要求とともに変化するが、典型的に非イオン性界面活性剤(Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓまたはポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、局所または経皮投与のための製剤の形態であり得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油性溶液剤または懸濁剤の形態であり得て、これらは一般に、活性成分を動物性および植物脂質、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物などの、従来の局所的に許容される賦形剤と製剤化することにより一般に得られ得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に既知の経皮皮膚パッチ剤の形態に製剤化され得る。
これらの代表的な上記投与形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が当業者に既知であり、したがってこれらも本発明に包含される。このような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に包含させる"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21st Edition, LWW (2005)に記載されている。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、単回投与形態として製剤化され得る。本明細書で提供される化合物の量は、処置されるおよび特定の投与方法に応じて変化する。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、０.００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０.０１～８００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.０１～７００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.０１～６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.０１～４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.０１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.５～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.５～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.５～６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０.５～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩が投与されるように製剤化され得る。いくつかの場合、前記範囲の下限を下回る投与量レベルでも十分であり得るて、一方、有害な副作用を引き起こすことなくさらに多くの用量が使用され得るが、但し、このようなより多くの用量は、まず、一日を通して数回の小投与量に分割される。投与経路および投与レジメンについてのさらなる情報は、参照により本明細書に包含させる、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の第5巻、Chapter 25.3を参照。
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、短時間作用型、急速放出、長時間作用型、持続放出として製剤化され得る。したがって、本発明の医薬製剤はまた、制御放出または遅延放出のために製剤化され得る。
さらなる態様において、１以上の本発明の分子または化合物またはその薬学的に許容される塩および獣医学的担体を含む獣医学的組成物もまた、提供される。獣医学的担体は、組成物の投与の目的のために有用であり、かつ、獣医学の分野において不活性または許容され、活性成分と適合する固体、液体または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経腸的、経口的に投与されるか、または他のいずれかの望ましい経路により投与される。
医薬組成物または獣医学的組成物は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な方法で包装され得る。例えば、例えば、配布用の物品は、適切な形態の組成物をそこに沈殿させた容器を含み得る。適切な容器は当業者に既知であり、かつボトル(プラスチック製およびガラス製)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、包装の内容物への軽率なアクセスを防ぐために、不正開封できない部材を含み得る。さらに、容器には内容物を記載したラベルが貼り付けられる。ラベルはまた、適切な警告を含み得る。組成物はまた、単位用量に、または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装され得て、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即座の注射溶液および懸濁液は、先に記載の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。
さらなる態様において、１以上の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を第一の活性成分および第二の活性成分として含む、医薬組成物もまた、提供される。
いくつかの実施態様において、第二の活性成分は、互いに有害な影響を与えないように、本明細書で提供される化合物に対して補完的な活性を有する。このような成分は、意図される目的に有効な量で、組合せで適切に存在する。
疾患の処置方法
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本明細書で提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。
いくつかの実施態様において、前記方法は、癌、例えば、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、血液癌、結腸直腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、ＭＹＨ関連ポリポーシスまたは下垂体腺腫の処置に関する。
いくつかの実施態様において、癌はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連する。特定の実施態様において、癌は血液癌、膵臓癌、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸癌または肺癌である。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、
(ａ)癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連することを決定すること；および
(ｂ)対象に有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を投与すること
を含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍転移を阻害する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の医薬組成物を含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性を制御するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させ、標識されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を得ることを含む、標識されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の製造方法を提供する。
説明を目的として、下記の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味するものであると理解されるべきである。当業者は、記載された化学反応は、多くの他の本発明の化合物を製造するために容易に適用され、かつ本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であると考えられることを認識する。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変により、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当分野で知られる適切な試薬および構成要素を利用することにより、および／または反応条件を習慣的に改変することにより、良好に実施され得る。あるいは、本明細書に記載のまたは当分野で既知の他の反応は、他の本発明の化合物の製造への適用可能性を有すると考えられる。
実施例１
Figure 2023528903000040
 工程１：化合物１－２の合成
Figure 2023528903000041
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２７０ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびナフタレン－１－アミン(８２ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.２８ｍＬ、１.７２２ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(４３５ｍｇ、１.１４４ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８０ｍｇ、１７％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９４１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５９６.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物１－３の合成
Figure 2023528903000042
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６０ｍｇ、０.０５０４ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＥｔＯＨ(１ｍＬ)溶液に、１，１，１－トリエトキシエタン(１ｍＬ)およびＡｃＯＨ(６滴)を添加した。混合物を封管中、１４５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１５ｍｇ、１８％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９６６分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６２０.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物１－４の合成
Figure 2023528903000043
 ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０ｍｇ、２０重量％)を添加し、Ｈ２(５０ｐｓｉ)下、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ(３０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、(Ｓ)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オンを黄色固体(１２ｍｇ、１００％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.５５７分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４８６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物１の合成
Figure 2023528903000044
 －２０℃で、(Ｓ)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(７ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(２.２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ分離により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３.５ｍｇ、２７％、１)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８３９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５４０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０４(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５－７.５０(ｍ、３Ｈ)、７.４７－７.４０(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.５８(ｍ、１Ｈ)、６.４２－６.３４(ｍ、１Ｈ)、５.８３－５.７３(ｍ、１Ｈ)、５.１２－４.７５(ｍ、１Ｈ)、４.７０－４.２２(ｍ、４Ｈ)、３.９５－３.７０(ｍ、６Ｈ)、３.１７－２.８２(ｍ、４Ｈ)、２.４２－２.１３(ｍ、３Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、１.４１－１.２２(ｍ、２Ｈ)。
実施例２
Figure 2023528903000045
 工程１：化合物２－２の合成
Figure 2023528903000046
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３００ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)およびナフタレン－１－アミン(５９ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.２９ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２２４ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２２３ｍｇ、６０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３５；ＲＴ＝１.２４２分。
工程２：化合物２－３の合成
Figure 2023528903000047
 (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)の混合物に、１，１，１－トリエトキシエタン(３４６ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で７分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、６０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４３ｍｇ、４６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５９；ＲＴ＝１.１９４分。
工程３：化合物２－４の合成
Figure 2023528903000048
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４３ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ、１.０当量)のｉ－ＰｒＯＨ(１.５ｍＬ)およびＴＨＦ(１.５ｍＬ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、７ｍｇ、０.００６５ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、９ｍｇ、０.００６５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。Ｈ２(風船)下、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリルを明黄色固体(１８ｍｇ、５３％)として得て、これを直接次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２５；ＲＴ＝０.３８１分および０.５６５分。
工程４：化合物２の合成
Figure 2023528903000049
 ２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(１８ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１０.４ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(１.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(３.１ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.３ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、２.１ｍｇ、９.９％、２・０.６３ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３２Ｈ３４Ｎ８Ｏ３・０.６３ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７９；ＲＴ＝０.９９４分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３３(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、０.６３Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝１３.４、８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７６－７.５０(ｍ、４Ｈ)、６.９５－６.８１(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.５９－５.３６(ｍ、１Ｈ)、５.１０－４.７７(ｍ、２Ｈ)、４.４９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３８－４.２８(ｍ、１Ｈ)、４.１８－４.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３３－３.１２(ｍ、４Ｈ)、３.０２－２.９２(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.３７－２.２８(ｍ、４Ｈ)、２.１８(ｄｄ、Ｊ＝１７.０、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.０６－１.８４(ｍ、４Ｈ)、１.７３－１.５５(ｍ、３Ｈ)。
実施例３
Figure 2023528903000050
 工程１：化合物３－２の合成
Figure 2023528903000051
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１２０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(６８ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ、１.５当量)の混合物の無水ＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(９９ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１９４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)を用いた分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８０ｍｇ、５０％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６３０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物３－３の合成
Figure 2023528903000052
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(３０ｍｇ、０.０４７７ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＡｃＯＨ(０.５ｍＬ)溶液に１，１，１－トリエトキシエタン(１１６ｍｇ、０.７１５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(３２ｍｇ、１００％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９６９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６５４.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物３－４の合成
Figure 2023528903000053
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６３ｍｇ、０.０９６５ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液にＥｔ３ＳｉＨ(４５ｍｇ、０.３８６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(３９ｍｇ、０.３８６ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＰｄＣｌ２(２ｍｇ、０.００９６４ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されなかったことを示した。混合物にＥｔ３ＳｉＨ(４５ｍｇ、０.３８６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(３９ｍｇ、０.３８６ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(８ｍｇ、０.０３８６ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１、３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の(Ｓ)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オンを黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.５４９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物３の合成
Figure 2023528903000054
 －２０℃で、(Ｓ)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０ｍｇ、０.０９６５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２９ｍｇ、０.２８９５ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(８.８ｍｇ、０.０９６５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(６ｍｇ、１０.９％、３)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８２５分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５７４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２７(ｓ、０.８９Ｈ)、８.２６－８.２３(ｍ、１Ｈ)、８.１８－８.１０(ｍ、１Ｈ)、７.８２－７.５５(ｍ、４Ｈ)、６.８５(ｄｄ、Ｊ＝１６.６、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、２.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７－４.１７(ｍ、５Ｈ)、４.１５－４.０９(ｍ、１Ｈ)、３.８３－３.７０(ｍ、４Ｈ)、２.９８－２.９３(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.５３(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｓ、３Ｈ)、２.２２－２.１３(ｍ、１Ｈ)、２.０９－１.９９(ｍ、３Ｈ)、１.９７－１.８６(ｍ、１Ｈ)、１.７３－１.５４(ｍ、３Ｈ)。
実施例４
Figure 2023528903000055
 工程１：化合物４－３の合成
Figure 2023528903000056
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２００ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(４９ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１５２ｍｇ、１.１７９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１４９ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、５１％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５５分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６６９.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物４－５の合成
Figure 2023528903000057
 (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９０ｍｇ、０.１３４８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(０.８ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(３３２ｍｇ、２.０２０ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で８分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６４ｍｇ、６２％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９２９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６９３.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物４－６の合成
Figure 2023528903000058
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６４ｍｇ、０.０９２５ｍｍｏｌ、１当量)の混合物のＣＨ３ＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＩ(１４８ｍｇ、０.７４０ｍｍｏｌ、８当量)を添加し、Ｎ２下、混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物にＥｔ３Ｎ(１４９ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ、１６当量)を添加し、室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１、３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(５０ｍｇ、９６％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.３７９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５５９.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物４の合成
Figure 2023528903000059
 －２０℃で、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(５０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２６ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(７.７ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２０ｍｇ、３８％、４)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９９６分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５８０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、０.６４Ｈ)、８.１６(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６－７.６７(ｍ、３Ｈ)、７.６０(ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.６５－４.７０(ｍ、３Ｈ)、４.５３－４.３１(ｍ、１.５Ｈ)、４.２２－４.１２(ｍ、１.５Ｈ)、３.７６－３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.２５－２.９０(ｍ、４Ｈ)、２.７５－２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、２.３４－２.２３(ｍ、１Ｈ)、２.１０(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、３Ｈ)、２.００－１.９２(ｍ、１Ｈ)、１.７７－１.５７(ｍ、３Ｈ)。
実施例５
Figure 2023528903000060
 工程１：化合物５－３の合成
Figure 2023528903000061
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１２０ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(６８ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ、１.５当量)の混合物の無水ＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(９９ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１９４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)を用いた分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８０ｍｇ、５０％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６３０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物５－５の合成
Figure 2023528903000062
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９０ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＡｃＯＨ(０.８ｍＬ)溶液にトリエトキシメタン(３１７ｍｇ、２.１４５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で８分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５０ｍｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６４０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物５－６の合成
Figure 2023528903000063
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＥｔ３ＳｉＨ(７３ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(６３ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＰｄＣｌ２(４.１ｍｇ、０.０２３５ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％の所望のＭＳが観測されたことを示した。混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ(７３ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(６３ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(８ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、脱Ｃｌ生成物が観測されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１、３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の(Ｓ)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オンを黄色油状物(３６.７ｍｇ、１００％)と0おして得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.３８５分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物５の合成
Figure 2023528903000064
 －２０℃で、(Ｓ)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３６.７ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２４ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(５.７ｍｇ、０.０６２４ｍｍｏｌ、０.８当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(７ｍｇ、１７％、５)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８１９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２９(ｓ、０.９３Ｈ)、８.２７(ｓ、１Ｈ)、８.１９－８.０６(ｍ、２Ｈ)、７.７４－７.５４(ｍ、５Ｈ)、６.８７(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.７４(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３８－４.２５(ｍ、４Ｈ)、４.１９－４.１３(ｍ、１Ｈ)、３.８４－３.６９(ｍ、５Ｈ)、２.９８－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.６４－２.５３(ｍ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.１９(ｑ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.００－１.９１(ｍ、１Ｈ)、１.７４－１.５９(ｍ、３Ｈ)。
実施例６
Figure 2023528903000065
 工程１：化合物６－２の合成
Figure 2023528903000066
 ナフタレン－１，８－ジアミン(２０ｇ、１２６.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)ＥｔＯＨ(４００ｍＬ)およびＡｃＯＨ(４０ｍＬ)溶液に、亜硝酸イソアミル(１６.６ｍＬ、１２４.０５ｍｍｏｌ、０.９８当量)を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させ、１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、８６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１７０；ＲＴ＝１.２１９分。
工程２：化合物６－３の合成
Figure 2023528903000067
 切削片状銅(０.５ｇ、７.８１ｍｍｏｌ、０.０７当量)の混合物の冷(０℃)水性ＨＢｒ(４８％、２００ｍＬ)溶液に、１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、１０６.５１ｍｍｏｌ、１.０当量)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、水性ＫＯＨ(４５％、ｗ／ｗ)を添加し、ｐＨ＝１１～１２に調整した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８－ブロモナフタレン－１－アミン(１５.８ｇ、６７％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２２２；ＲＴ＝１.５７５分。
工程３：化合物６－４の合成
Figure 2023528903000068
 ８－ブロモナフタレン－１－アミン(６ｇ、２７.１５ｍｍｏｌ、１.０当量)および２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン(１０.２２ｇ、８１.４５ｍｍｏｌ、３.０当量)のジオキサン(４０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｔｂｐｆ)(０.８９ｇ、１.３６ｍｍｏｌ、０.０５当量)およびＫ３ＰＯ４(１７.２７ｇ、８１.４５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－メチルナフタレン－１－アミン(１.２ｇ、２９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１５８；ＲＴ＝１.２５３分。
工程４：化合物６－５の合成
Figure 2023528903000069
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１５０ｍｇ、０.３１９ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－メチルナフタレン－１－アミン ＨＣｌ(６２ｍｇ、０.３１９ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１２３ｍＬ、０.９５７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１２１ｍｇ、０.３１９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０－１０：１、ｖ／ｖ)を用いた分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－メチルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５６ｍｇ、２９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１０；ＲＴ＝０.９４３分。
工程５：化合物６－６の合成
Figure 2023528903000070
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－メチルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(０.２ｍＬ)の溶液に、１，１，１－トリエトキシエタン(７８ｍｇ、０.４９３ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１３ｍｇ、６４％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３４；ＲＴ＝１.２３０分。
工程６：化合物６－７の合成
Figure 2023528903000071
 ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４３ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(０.２ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上２０％、約５０％水で湿潤、８.４ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、(Ｓ)－２－メチル－３－(８－メチルナフタレン－１－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３３ｍｇ、９９％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５００；ＲＴ＝０.６６４分；
工程７：化合物６の合成
Figure 2023528903000072
 (Ｓ)－２－メチル－３－(８－メチルナフタレン－１－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２０.２ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(６０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－２－メチル－３－(８－メチルナフタレン－１－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＨＣＯＯＨ塩、５.６ｍｇ、１５％、６・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５５４；ＲＴ＝１.０１４分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１－７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４－７.４５(ｍ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３２(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、４.８Ｈｚ、４Ｈ)、４.１７－４.１０(ｍ、１Ｈ)、３.８５－３.６４(ｍ、５Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.１９(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、４Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.９７－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.７３－１.５７(ｍ、３Ｈ)。
実施例７
Figure 2023528903000073
 工程１：化合物７－２の合成
Figure 2023528903000074
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－メチルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１)(２３０ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(２.５ｍＬ)の混合物に、１，１，１－トリエトキシエタン(８６３ｍｇ、５.３２ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で４.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、９０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５２ｍｇ、２２％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６７３；ＲＴ＝１.２３３分。
工程２：化合物７－３の合成
Figure 2023528903000075
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２)(５２ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、８.２ｍｇ、０.００７７ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、１１ｍｇ、０.００７７ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。Ｈ２(風船)下、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３９ｍｇ、９４％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５３９；ＲＴ＝０.８０９分。
工程３：化合物７の合成
Figure 2023528903000076
 ２－((Ｓ)－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３)(３９ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３６ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(８ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(１.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(６－メチル－７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、５.９４ｍｇ、１３％、７・０.６ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３３Ｈ３６Ｎ８Ｏ３・０.６ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５９３；ＲＴ＝１.５７５分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２４(ｓ、０.６Ｈ)、８.１４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０－７.６３(ｍ、１Ｈ)、７.６１－７.５４(ｍ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３－６.８１(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄｄ、Ｊ＝１６.６、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４－４.７４(ｍ、２Ｈ)、４.４７(ｓ、１Ｈ)、４.３３(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９－４.１２(ｍ、１Ｈ)、３.２３－３.０６(ｍ、４Ｈ)、３.０４－２.９０(ｍ、３Ｈ)、２.６６－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２４－２.１２(ｍ、４Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.９９－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.７３－１.５７(ｍ、３Ｈ)。
実施例８
Figure 2023528903000077
 工程１：化合物８－２の合成
Figure 2023528903000078
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１.００ｇ、３.７６ｍｍｏｌ、１.０当量)(１)の冷(０℃)無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｓ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(８０５ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(０.９３ｍＬ、５.６４ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)を滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物がＬＣＭＳにより検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１０：１～４：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１.５１ｇ、９０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４４４；ＲＴ＝２.０２９分。
工程２：化合物８－３の合成
Figure 2023528903000079
 撹拌したエチル ６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１.５１ｇ、３.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(１.１ｍＬ、６.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(５８８ｍｇ、５.１０ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１.５１ｇ、８５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２３；ＲＴ＝１.１６８分。
工程３：化合物８－４の合成
Figure 2023528903000080
 エチル ６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１.５１ｇ、２.８９ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＥｔＯＨ(４８ｍＬ)／ＤＭＦ(１６ｍＬ)溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(３.２６ｇ、１４.１ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、アルゴン下、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１２０ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(６６４ｍｇ、４７％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４９３；ＲＴ＝１.０９０分。
工程４：化合物８－５の合成
Figure 2023528903000081
 エチル ５－アミノ－６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(６６４ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(６.０ｍＬ)／Ｈ２Ｏ(１.０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２８３ｍｇ、６.７４ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ＝２～３まで酸性化し、その後、濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(９１８ｍｇ)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４６５；ＲＴ＝０.９３０分。
工程５：化合物８－６の合成
Figure 2023528903000082
 ５－アミノ－６－((２Ｓ，５Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(４００ｍｇ、０.８６１ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(９２ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ、０.６当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.４３ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３２８ｍｇ、０.８６１ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、２０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２４；ＲＴ＝１.２９３分。
工程６：化合物８－７の合成
Figure 2023528903000083
 ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(４２８ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(３５ｍｇ、３１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４８；ＲＴ＝１.２８６分。
工程７：化合物８－８の合成
Figure 2023528903000084
 ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(３５ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させ、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，５Ｓ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、３２ｍｇ、９１％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４８；ＲＴ＝０.７０９分。
工程８：化合物８の合成
Figure 2023528903000085
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，５Ｓ)－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、３２ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２４ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(５.２ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((２Ｓ，５Ｓ)－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＨＣＯＯＨ塩、２.３７ｍｇ、７.６％、８・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.７０９分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０－７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.６０(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５－６.６１(ｍ、１Ｈ)、６.１３(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８２(ｓ、１Ｈ)、４.５７－４.０５(ｍ、４Ｈ)、３.２９(ｓ、３Ｈ)、２.９８－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.６３－２.５３(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ)、２.２４－２.１４(ｍ、１Ｈ)、２.１２－１.８７(ｍ、４Ｈ)、１.７６－１.５３(ｍ、３Ｈ)、１.４８－１.２７(ｍ、３Ｈ)、１.１８(ｓ、３Ｈ)。
実施例９
Figure 2023528903000086
 工程１：化合物９－２の合成－中間体
Figure 2023528903000087
 ナフタレン－１，８－ジアミン(２０ｇ、１２６.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)ＥｔＯＨ(４００ｍＬ)およびＡｃＯＨ(４０ｍＬ)溶液に亜硝酸イソアミル(１６.６ｍＬ、１２４.０５ｍｍｏｌ、０.９８当量)を添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させ、１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、８６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１７０；ＲＴ＝１.２１９分。
化合物９－３－中間体の合成
Figure 2023528903000088
 切削片状銅(０.５ｇ、７.８１ｍｍｏｌ、０.０７当量)の冷(０℃)水性ＨＢｒ(４８％、２００ｍＬ)溶液に、１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、１０６.５１ｍｍｏｌ、１.０当量)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、その後水性ＫＯＨ(４５ｗ％)を添加し、ｐＨ＝１１～１２に調整した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８－ブロモナフタレン－１－アミン(１５.８ｇ、６７％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２２２；ＲＴ＝１.５７５分。
工程３：化合物９－４－中間体の合成
Figure 2023528903000089
 ８－ブロモナフタレン－１－アミン(１ｇ、４.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)および４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン(１.３９ｇ、９.０４ｍｍｏｌ、２.０当量)のジオキサン(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５ｍＬ)溶液にＰｄＣｌ２(ｄｔｂｐｆ)(０.２９６ｇ、０.４５ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＫ３ＰＯ４(２.８８ｇ、１３.３８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－ビニルナフタレン－１－アミン(５００ｍｇ、６５％、９－４－中間体)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１７０；ＲＴ＝１.７９０分。
工程４：化合物９－１の合成
Figure 2023528903000090
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３００ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－ビニルナフタレン－１－アミン(９９ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.２９ｍＬ、１.７６８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２２３ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((８－ビニルナフタレン－１－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２１０ｍｇ、５４％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６１；ＲＴ＝１.２１３分。
工程５：化合物９－２の合成
Figure 2023528903000091
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((８－ビニルナフタレン－１－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)の混合物に、１，１，１－トリエトキシエタン(７３６ｍｇ、４.５４ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－ビニルナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、５３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８５；ＲＴ＝１.１９０分。
工程６：化合物９－３の合成
Figure 2023528903000092
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－ビニルナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を濃縮し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－エチルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(７３ｍｇ、８２％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程７：化合物９の合成
Figure 2023528903000093
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－エチルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(７３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－エチルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、２０.５ｍｇ、２５.６％、９・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３４Ｈ３８Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０７；ＲＴ＝１.０２０分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３１(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５－６.７９(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５－４.１３(ｍ、６Ｈ)、３.４４－２.８２(ｍ、６Ｈ)、２.６３－２.５１(ｍ、３Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２３－２.１２(ｍ、１Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.９８－１.８７(ｍ、１Ｈ)、１.７４－１.５４(ｍ、３Ｈ)、１.０６(ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例１０
Figure 2023528903000094
 工程１：化合物１０－２の合成
Figure 2023528903000095
 ８－ブロモナフタレン－１－アミン(１)(１.００ｇ、４.５０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびシクロプロピルボロン酸(７７３ｍｇ、９.００ｍｍｏｌ、２.０当量)のジオキサン(４０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液にＰｄＣｌ２(ｄｔｂｐｆ)(２９３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＫ３ＰＯ４(２.８７ｇ、１３.５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－シクロプロピルナフタレン－１－アミン(３８０ｍｇ、４６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１８４；ＲＴ＝１.７８５分。
工程２：化合物１０－３の合成
Figure 2023528903000096
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３００ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－シクロプロピルナフタレン－１－アミン(７６ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.２９ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２２４ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－シクロプロピルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９４ｍｇ、２４％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６７５；ＲＴ＝１.２５４分。
工程３：化合物１０－４の合成
Figure 2023528903000097
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－シクロプロピルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９４ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.０ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(３７２ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で７分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５６ｍｇ、５７％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６９９；ＲＴ＝１.３０３分。
工程４：化合物１０－５の合成
Figure 2023528903000098
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５６ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、８.５ｍｇ、０.００８０ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、１１ｍｇ、０.００８０ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。Ｈ２(風船)下、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(７－(８－シクロプロピルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４０ｍｇ、８９％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５６５；ＲＴ＝０.４０９分および０.７５７分。
工程５：化合物１０の合成
Figure 2023528903000099
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－シクロプロピルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３６ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(７.７ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－シクロプロピルナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、１８.６４ｍｇ、３９％、１０・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１９；ＲＴ＝１.６２３分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２６(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２－６.８２(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄｄ、Ｊ＝１６.６、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.０４－４.８１(ｍ、２Ｈ)、４.４８(ｓ、１Ｈ)、４.３５－４.２８(ｍ、１Ｈ)、４.１７－４.１１(ｍ、１Ｈ)、３.２０－３.０９(ｓ、４Ｈ)、３.０２－２.９０(ｍ、３Ｈ)、２.５９－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、３Ｈ)、２.１８(ｄｄ、Ｊ＝１７.０、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)、１.９８－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.８０－１.５７(ｍ、４Ｈ)、０.８１－０.７１(ｍ、１Ｈ)、０.６３－０.５６(ｍ、１Ｈ)、０.４７(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)。
実施例１１
Figure 2023528903000100
 工程１：化合物１１－２の合成
Figure 2023528903000101
 ナフタレン－１，８－ジアミン(２０ｇ、１２６.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)ＥｔＯＨ(４００ｍＬ)およびＡｃＯＨ(４０ｍＬ)溶液に亜硝酸イソアミル(１６.６ｍＬ、１２４.０５ｍｍｏｌ、０.９８当量)を添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。固体をろ過により回収し、ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させ、１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、８６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１７０；ＲＴ＝１.２１９分。
工程２：化合物１１－３の合成
Figure 2023528903000102
 切削片状銅(０.５ｇ、７.８１ｍｍｏｌ、０.０７当量)の混合物の冷(０℃)水性ＨＢｒ(４８％、２００ｍＬ)溶液に１Ｈ－ナフト[１，８－ｄｅ][１，２，３]トリアジン(１８ｇ、１０６.５１ｍｍｏｌ、１.０当量)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、その後水性ＫＯＨ(４５％、ｗ／ｗ)を添加し、ｐＨ＝１１～１２に調整した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８－ブロモナフタレン－１－アミン(１５.８ｇ、６７％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２２２；ＲＴ＝１.５７５分。
工程３：化合物１１－４の合成
Figure 2023528903000103
 ８－ブロモナフタレン－１－アミン(１ｇ、４.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)および４，４，５，５－テトラメチル－２－(プロプ－１－エン－２－イル)－１，３，２－ジオキサボロラン(１.１４ｇ、６.７９ｍｍｏｌ、１.５当量)のジオキサン(１０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２ｍＬ)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.３３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＫ２ＣＯ３(１.８８ｇ、１３.５６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－アミン(５９２ｍｇ、６９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１８４；ＲＴ＝１.７２６分。
工程４：化合物１１－５の合成
Figure 2023528903000104
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２００ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－アミン(７１.９ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.３７ｍＬ、１.１８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１４９ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２５１ｍｇ、９５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６７５；ＲＴ＝１.２６５分。
工程５：化合物１１－６の合成
Figure 2023528903000105
 (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２９９.３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(３.０ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(１.０８ｇ、６.６６ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、３０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、その後ＤＣＭ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９１ｍｇ、２９.６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６９９；ＲＴ＝１.２４８分。
工程６：化合物１１－７の合成
Figure 2023528903000106
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４５ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(３.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上に２０％、約５０％水で湿潤、４.２３ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３６ｍｇ、９９％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５６５；ＲＴ＝０.７２８分；
工程７：化合物１１の合成
Figure 2023528903000107
 溶液(３６.４ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１９.６ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(７５８ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(３ｍＬ)を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(８－(プロプ－１－エン－２－イル)ナフタレン－１－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、２.２１ｍｇ、５.５％、１１・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３５Ｈ３８Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１９；ＲＴ＝１.６０３分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.３５(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８－７.５５(ｍ、１Ｈ)、７.５４－７.４２(ｍ、１Ｈ)、７.４２－７.２７(ｍ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８３(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.０９(ｓ、１Ｈ)、４.８９(ｓ、１Ｈ)、４.８３－４.６３(ｍ、３Ｈ)、４.１８－３.０７(ｍ、５Ｈ)、２.９６(ｓ、５Ｈ)、２.７６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.２９(ｓ、２Ｈ)、２.１８－２.０５(ｍ、４Ｈ)、２.０２－１.８８(ｍ、４Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例１２
Figure 2023528903000108
 工程１：化合物１２－２の合成
Figure 2023528903000109
 ナフタレン－１，３－ジオール(１０.０ｇ、６２.５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(１２０ｍＬ)溶液に濃ＨＣｌ(４.０ｍＬ、６２.５ｍｍｏｌ、０.７６当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、新たな生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３(６０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(６０ｍＬ×３)で抽出した。有機フラクションを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(４：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－メトキシナフタレン－１－オール(７.２ｇ、６６.７％)を得た。
工程２：化合物１２－３の合成
Figure 2023528903000110
 ３－メトキシナフタレン－１－オール(５００ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液に、ＣｓＣＯ３(１.８７ｇ、５.７４ｍｍｏｌ、２.０当量)および１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(１.３４ｇ、３.７４ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、新たな生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で希釈した。合わせた有機フラクションを塩水(２５ｍＬ×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(４：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート(６８９ｍｇ、７８.４％)を得た。
工程３：化合物１２－４の合成
Figure 2023528903000111
 ３－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート(３８９ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびベンゾフェノンイミン(２９９.１ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、１.３当量)のトルエン(４.０ｍＬ)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２２８.１ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、１.３当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(５３８.７ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、１.３当量)およびＢＩＮＡＰ(１０２.６ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７５.６ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加し、アルゴン下、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－１，１－ジフェニルメタンイミン(３９６ｍｇ、９２％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３３８；ＲＴ＝２.３２１分。
工程４：化合物１２－５の合成
Figure 2023528903000112
 Ｎ－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－１，１－ジフェニルメタンイミン(３９６ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(４.０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(４.０ｍＬ)の混合物にＨＣｌ(１.５ｍＬ)を滴下添加した。混合物を７０℃で１.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、３－メトキシナフタレン－１－アミン(１９３ｍｇ、９５.５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝１７４；ＲＴ＝１.４２８分。
工程５：化合物１２－６の合成
Figure 2023528903000113
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３１０ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ、１.０当量)および３－メトキシナフタレン－１－アミン(７３.７ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.３０ｍＬ、１.８２７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２３２ｍｇ、０.６０９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((３－メトキシナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１５０ｍｇ、３７.１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６５；ＲＴ＝１.２１８分。
工程６：化合物１２－７の合成
Figure 2023528903000114
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((３－メトキシナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１５３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.２ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(５５９ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２６ｍｇ、７９.７％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８９；ＲＴ＝１.１９５分。
工程７：化合物１２－８の合成
Figure 2023528903000115
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２６ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(８.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上２０％、約５０％水で湿潤、１２.６ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(５３ｍｇ、５３％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５５５；ＲＴ＝０.３４９分；
工程８：化合物１２の合成
Figure 2023528903000116
 ２－((Ｓ)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(５３ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２９ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(８.６ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、２０.３ｍｇ、３５.２％、１２・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３３Ｈ３６Ｎ８Ｏ４・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０９；ＲＴ＝０.９８５分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３２(ｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６－７.３０(ｍ、３Ｈ)、６.９６－６.７８(ｍ、１Ｈ)、６.２８－６.１３(ｍ、１Ｈ)、５.８４－５.７２(ｍ、１Ｈ)、５.５３－４.４２(ｍ、４Ｈ)、４.３６－４.２９(ｍ、１Ｈ)、４.１４(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.９５(ｓ、３Ｈ)、３.１４(ｓ、３Ｈ)、３.０１－２.９２(ｍ、３Ｈ)、２.５６(ｓ、１Ｈ)、２.３６－２.３２(ｍ、３Ｈ)、２.１７(ｄｄ、Ｊ＝１７.２、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.９８－１.８９(ｍ、１Ｈ)、１.７２－１.５７(ｍ、３Ｈ)。
実施例１３
Figure 2023528903000117
 工程１：化合物１３－２の合成
Figure 2023528903000118
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５００ｍｇ、０.９８１ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(１２２ｍｇ、０.６８７ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.８１ｍＬ、４.９１ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３７３ｍｇ、０.９８１ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４４６ｍｇ、６８％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６９；ＲＴ＝１.２２６分。
工程２：化合物１３－３の合成
Figure 2023528903000119
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２１０ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(２.０ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシプロパン(８３０ｍｇ、４.７１ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で７分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、９０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６５ｍｇ、２９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７０７；ＲＴ＝１.３０３分。
工程３：化合物１３－４の合成
Figure 2023528903000120
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６５ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＡＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＩ(１８４ｍｇ、０.９２０ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。Ｅｔ３Ｎ(０.５ｍＬ、３.６０ｍｍｏｌ、３９.１当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４８ｍｇ、９１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７３；ＲＴ＝０.７０８分。
工程４：化合物１３の合成
Figure 2023528903000121
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４８ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(４２ｍｇ、０.４１９ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(９.１ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、１６.０ｍｇ、３０％、１３・０.３ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ３・０.３ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２７；ＲＴ＝１.０５０分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３１(ｓ、０.３Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３－７.７５(ｍ、１Ｈ)、７.７５－７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.５９(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７－６.８４(ｍ、１Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝１８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８－４.８４(ｍ、３Ｈ)、４.５１－４.０９(ｍ、３Ｈ)、３.８１－３.５０(ｍ、２Ｈ)、３.２６－３.１１(ｍ、２Ｈ)、２.９７－２.９３(ｍ、１Ｈ)、２.６０－２.５１(ｍ、２Ｈ)、２.３５(ｓ、３Ｈ)、２.２２－２.０６(ｍ、２Ｈ)、１.９９－１.８９(ｍ １Ｈ)、１.７４－１.５４(ｍ、３Ｈ)、１.２０－１.０３(ｍ、３Ｈ)。
実施例１４
Figure 2023528903000122
 工程１：化合物１４－２の合成
Figure 2023528903000123
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５００ｍｇ、０.９８２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびナフタレン－１－アミン(９８.３ｍｇ、０.６８８ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(１０.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.４９ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３７３ｍｇ、０.９８２ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４２４ｍｇ、６８.２％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３５；ＲＴ＝１.１８９分。
工程２：化合物１４－３の合成
Figure 2023528903000124
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１４０ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１.４ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシプロパン(５８２.９ｍｇ、３.３１２ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２５ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(１２ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９３ｍｇ、６２.９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６７３；ＲＴ＝１.２７１分。
工程３：化合物１４－４の合成
Figure 2023528903000125
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(９３ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(８.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上２０％、約５０％水で湿潤、９.８ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３６ｍｇ、４８.６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５３９；ＲＴ＝０.３５５分；
１.工程４：化合物１４の合成
Figure 2023528903000126
 ２－((Ｓ)－４－(６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３６ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(７.８ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ、１.３当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(６－エチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、６.６ｍｇ、１６.７％、１４・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３３Ｈ３６Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５９３；ＲＴ＝１.００８分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.４２(ｓ、１Ｈ)、８.１３(ｄｄ、Ｊ＝１４.０、８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.７５－７.４７(ｍ、５Ｈ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝１７.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.８２－５.７１(ｍ、１Ｈ)、５.６２－４.７４(ｍ、３Ｈ)、４.５５－４.１１(ｍ、３Ｈ)、３.０３－２.７７(ｍ、４Ｈ)、２.６７－２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.４３－２.３２(ｍ、５Ｈ)、２.１７(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、８.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.０４－１.９０(ｍ、２Ｈ)、１.７２－１.５６(ｍ、３Ｈ)、１.０６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例１５
Figure 2023528903000127
 工程１：化合物１５－２の合成
Figure 2023528903000128
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２５０ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびキノリン－５－アミン(７１ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１９０ｍｇ、１.４７３ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１８７ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(キノリン－５－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１４０ｍｇ、４５％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８５１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６３６.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物１５－３の合成
Figure 2023528903000129
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(キノリン－５－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１３０ｍｇ、０.２０４６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(０.８ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(５０６ｍｇ、３.０６９４ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(キノリン－５－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、８２％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８７９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６６０.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物１５－５の合成
Figure 2023528903000130
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(キノリン－５－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(５０ｍｇ、２０％ｗｔ)を添加し、Ｈ２(５０ｐｓｉ)下、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(キノリン－５－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(８４ｍｇ、９５％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.３５２分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２６.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物１５の合成
Figure 2023528903000131
 －２０℃で２－((Ｓ)－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(キノリン－５－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(８４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(４８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(１４.４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ分離により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７－(キノリン－５－イル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２０ｍｇ、２１％、１５)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９９６分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５８０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ９.０２(ｄｄ、Ｊ＝４.１、１.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.２４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６－８.０４(ｍ、１Ｈ)、７.９７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４－７.７５(ｍ、１Ｈ)、７.６３－７.５４(ｍ、１Ｈ)、６.９６－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.２１(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.６４－４.７０(ｍ、３Ｈ)、４.５８－４.０８(ｍ、３Ｈ)、３.８４－３.３５(ｍ、２Ｈ)、３.２４－２.８８(ｍ、４Ｈ)、２.６１－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、３Ｈ)、２.１７(ｑ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０３(ｄ、Ｊ＝１０.７Ｈｚ、３Ｈ)、１.９８－１.８５(ｍ、１Ｈ)、１.７６－１.４８(ｍ、３Ｈ)。
実施例１６
Figure 2023528903000132
 工程１：１６－２－中間体の合成
Figure 2023528903000133
 Ｎ－ベンジル－５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(２.００ｇ、６.５０ｍｍｏｌ、１.０当量)のトルエン(２０ｍＬ)溶液に、フェニルメタンアミン(２.０８ｇ、１９.５ｍｍｏｌ、３.０当量)、炭酸セシウム(６.３５ｇ、１９.５ｍｍｏｌ、３.０当量)、１,１’－ビナフチル－２,２’－ジフェニルホスフィン(４０４ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(５９４ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１.９ｇ、収率８７％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３３６；ＲＴ＝２.０４７分。
工程２：１６－２－中間体の合成
Figure 2023528903000134
 Ｎ－ベンジル－５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.９ｇ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(２０％、ｗ／ｗ)を添加し、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、濃縮し、表題化合物(１.２ｇ、収率８６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４６；ＲＴ＝１.４９３分。
工程３：化合物１６－２の合成
Figure 2023528903000135
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(４００ｍｇ、０.７８６ｍｍｏｌ、１.０当量)および５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１３５ｍｇ、０.５５０ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(３０４ｍｇ、２.３５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後、ＨＡＴＵ(２９８ｍｇ、０.０.７８６ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (２Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２９１ｍｇ、５０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３７；ＲＴ＝０.９１５分。
工程４：化合物１６－３の合成
Figure 2023528903000136
 (２Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２９１ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(９６２ｍｇ、５.９４０ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で４分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(３３１ｍｇ、１１０％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７６１；ＲＴ＝０.９１５分。
工程５：化合物１６－４の合成
Figure 2023528903000137
 ベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(５，６－ジメチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(３３１ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１０％、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２７ｍｇ、４３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６７７；ＲＴ＝０.８９８分。
工程６：化合物１６－５の合成
Figure 2023528903000138
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２７ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(３ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上１０％、約５０％水で湿潤、１２ｍｇ)を添加し、Ｈ２下、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(７－(５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(９２ｍｇ、９０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４３；ＲＴ＝０.３３２分。
工程７：化合物１６の合成
Figure 2023528903000139
 ２－((Ｓ)－４－(７－(５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(９２ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(５１ｍｇ、０.５１０ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１２ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ、０.８当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(３ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(５.８２ｍｇ、５.８％、１６)(Ｃ３１Ｈ３６Ｎ１０Ｏ３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５９７；ＲＴ＝１.０６１分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.４７(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｓ、１Ｈ)、６.６１(ｓ、１Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５－５.８０(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｓ、２Ｈ)、４.８７－４.５７(ｍ、３Ｈ)、４.０６－３.８３(ｍ、１Ｈ)、３.６６－３.３４(ｍ、４Ｈ)、２.８５－２.７１(ｍ、５Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.２６－２.１８(ｍ、１Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)、２.０２－１.９３(ｍ、２Ｈ)、１.７７－１.６１(ｍ、１Ｈ)、１.４７－１.２３(ｍ、１Ｈ)、０.９１(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例１７
Figure 2023528903000140
 工程１：化合物１７－２の合成
Figure 2023528903000141
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５００ｍｇ、０.９８２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびナフタレン－１－アミン(９８.３ｍｇ、０.６８８ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(１０.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.４９ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３７３ｍｇ、０.９８２ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４２４ｍｇ、６８.２％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３５；ＲＴ＝１.１８９分。
２.工程２：化合物１７－３の合成
Figure 2023528903000142
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(２.０ｍＬ)の混合物に(トリエトキシメチル)ベンゼン(１.０ｇ、４.７２５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、５０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８５ｍｇ、３７.５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７２１；ＲＴ＝１.２６５分。
工程３：化合物１７－４の合成
Figure 2023528903000143
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８５ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(炭素上２０％、約５０％の水で湿潤、８.４６ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(６９ｍｇ、９９％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８７；ＲＴ＝０.７６３分；
工程４：化合物１７の合成
Figure 2023528903000144
 ２－((Ｓ)－４－(２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(６９ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(４５.６ｍｇ、０.３５４ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１０.６ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、２.３７ｍｇ、３.２％、１７・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３７Ｈ３６Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４１；ＲＴ＝１.０６１分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３２(ｓ、１Ｈ)、８.０２－７.８７(ｍ、２Ｈ)、７.７９－７.７０(ｍ、１Ｈ)、７.６１－７.４(ｍ、３Ｈ)、７.３４－７.２１(ｍ、２Ｈ)、７.１９－６.９９(ｍ、３Ｈ)、６.９６－６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.７６(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５－４.８４(ｍ、３Ｈ)、４.４０－４.３３(ｍ、１Ｈ)、４.１９(ｄｄ、Ｊ＝１６.４、９.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.２２－３.０９(ｍ、４Ｈ)、２.９５(ｄｄ、Ｊ＝９.２、３.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.６１(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、２.１９(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.９９－１.９２(ｍ、１Ｈ)、１.７４－１.５８(ｍ、３Ｈ)。
実施例１８
Figure 2023528903000145
 工程１：化合物１８－２の合成
Figure 2023528903000146
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－(ナフタレン－１－イルカルバモイル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６５.６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(０.４ｍＬ)の混合物に(トリエトキシメチル)ベンゼン(３７１ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で２.５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２５ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２７.３ｍｇ、３６.４％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８２；ＲＴ＝１.２７７分。
工程２：化合物１８－３の合成
Figure 2023528903000147
 ベンジル (Ｓ)－４－(２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－７－(ナフタレン－１－イル)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(４.０ｍＬ)溶液にＥｔ３Ｎ(６５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１０.０当量)およびＥｔ３ＳｉＨ(１１０.５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、その後ＰｄＣｌ２(１６ｍｇ、０.９５１ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させ、(Ｓ)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－２－フェニル－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５１ｍｇ、９９％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４８；ＲＴ＝０.８６８分。
工程３：化合物１８の合成
Figure 2023528903000148
 (Ｓ)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－２－フェニル－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５２.２ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１９.３ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ、０.７当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(６.０２ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－３－(ナフタレン－１－イル)－２－フェニルピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＨＣＯＯＨ塩、３.０ｍｇ、５.２％、１８・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３５Ｈ３５Ｎ７Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.０５５分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３２(ｓ、１Ｈ)、８.０６－７.８６(ｍ、２Ｈ)、７.７７(ｄｄ、Ｊ＝６.４、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.６Ｈｚ、３Ｈ)、７.４６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１－７.１９(ｍ、２Ｈ)、７.１４(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８５(ｄｄ、Ｊ＝１６.４、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１５(ｄｄ、Ｊ＝１６.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.７１(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.５９－４.０１(ｍ、６Ｈ)、３.７５(ｄ、Ｊ＝２２.８Ｈｚ、５Ｈ)、３.０１－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.６４－２.５５(ｍ、１Ｈ)、２.３５(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、３Ｈ)、２.２９－２.１０(ｍ、１Ｈ)、１.９６(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.８０－１.５４(ｍ、３Ｈ)。
実施例１９
Figure 2023528903000149
 工程１：化合物１９－３の合成
Figure 2023528903000150
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２００ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(４９ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１５２ｍｇ、１.１７９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１４９ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、５１％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５５分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６６９.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：化合物１９－４の合成
Figure 2023528903000151
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(８０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(４６ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ)を添加し、その後、０℃でトリホスゲン(３５ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を水(１５ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，８－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５８ｍｇ、７０％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８７５分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６９５.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物１９－５の合成
Figure 2023528903000152
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，８－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５８ｍｇ、０.０８３６ｍｍｏｌ、１当量)の混合物のＣＨ３ＣＮ(２.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＩ(１３４ｍｇ、０.６６８６ｍｍｏｌ、８当量)を添加し、Ｎ２下、混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)は、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物にＥｔ３Ｎ(１３５ｍｇ、１.３３７６ｍｍｏｌ、１６当量)を添加し、室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１、３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，８－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４６ｍｇ、１００％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.３７９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５６１.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物１９の合成
Figure 2023528903000153
 －２０℃で、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，８－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４６ｍｇ、０.０８２１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２５ｍｇ、０.２４６３ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)およびＣＨ３ＣＮ(２ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(７.４ｍｇ、０.０８２１ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，８－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、８ｍｇ、１６％、１９・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.７３７分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６１５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.２７(ｓ、１.４２Ｈ、ＨＣＯＯＨ)、８.１０－７.９７(ｍ、２Ｈ)、７.７０－７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.５８－７.５４(ｍ、１Ｈ)、７.５２－７.４５(ｍ、１Ｈ)、７.４１－７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.００－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７７(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２－４.６０(ｍ、１Ｈ)、４.５０－３.９１(ｍ、４Ｈ)、３.７１－３.６０(ｍ、１Ｈ)、３.０８－２.８６(ｍ、４Ｈ)、２.８２－２.６１(ｍ、２Ｈ)、２.４３(ｄ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、３Ｈ)、２.３５－２.２５(ｓ、１Ｈ)、２.０４－１.８７(ｍ、１Ｈ)、１.８１－１.４９(ｍ、３Ｈ)。
実施例２０
Figure 2023528903000154
 ３.工程１：化合物２０－２の合成
Figure 2023528903000155
 室温で、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール(１４.０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＰＰＴＳ(１.６８ｇ、６.６８ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。その後、ＤＨＰ(１６.８３ｇ、２００.０２ｍｍｏｌ、３当量)を一回で添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１５％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(１０.８ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２９５；ＲＴ＝２.１５８分。
工程２：化合物２０－３の合成
Figure 2023528903000156
 ４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(５.０ｇ、１７.００ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(－７８℃)無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)にＢ(Ｏ－ｉＰｒ)３(６.４ｇ、３４.００ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。その後、温度を－７０℃～－６５℃に維持しながら、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１３.０ｍＬ、３１.４６ｍｍｏｌ、１.８５当量)を上記溶液に３０分間かけて滴下添加した。添加後、反応物を－７８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２０ｍＬ)溶液でクエンチし、ＭＴＢＥ(３０ｍＬ)で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ(１０ｍＬ)に溶解させた。０℃で、溶液に石油エーテルを滴下添加した。石油エーテルの添加中、白色固体が沈殿した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを石油エーテル(３０ｍＬ)で洗浄した。ろ過ケーキを真空中で乾燥させ、(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)ボロン酸(４.２ｇ、９５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２６１；ＲＴ＝１.２４２分。
工程３：化合物２０－４の合成
Figure 2023528903000157
 (５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)ボロン酸(３.０ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびシクロペント－２－エン－１－オン(３.８ｇ、３４.６２ｍｍｏｌ、３.０当量)のＨ２Ｏ(２０ｍＬ)溶液にＮａＨＣＯ３(１.９４ｇ、２３.０８ｍｍｏｌ、２.０当量)および[ＲｈＣｌ(ＣＯＤ)]２(０.２８ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。アルゴン下、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(２０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)シクロヘプタン－１－オン(１.３ｇ、３５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３２７；ＲＴ＝１.６６２分。
工程４：化合物２０－５の合成
Figure 2023528903000158
 ３－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)シクロヘプタン－１－オン(７６３ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)および炭酸ジメチル(４.０ｍＬ、４６.８１ｍｍｏｌ、２０.０当量)のＴＨＦ(５.０ｍＬ)溶液にＮａＨ(鉱油中に６０％分散、１４０ｍｇ、５.８５ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(２０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル ４－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボキシレート(６８４ｍｇ、７６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３８５；ＲＴ＝１.９１８分および２.３１５分
工程５：化合物２０－６の合成
Figure 2023528903000159
 メチル ４－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボキシレート(６８４ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびメチル カルバムイミドチオエート(１２３８ｍｇ、８.９０ｍｍｏｌ、５.０当量)の無水ＭｅＯＨ(４.０ｍＬ)溶液にＮａＯＭｅ(９６２ｍｇ、１７.８ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(６０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－オール(４０ｍｇ、５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４２５；ＲＴ＝１.５５７分。
工程６：化合物２０－７の合成
Figure 2023528903000160
 ８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－オール(４０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(３７ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、Ｔｆ２Ｏ(３２ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ、１.２当量)の無水ＤＣＭ(１ｍＬ)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(２ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート(５０ｍｇ、９６％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５５７；ＲＴ＝１.９８８分。
工程７：化合物２０－８の合成
Figure 2023528903000161
 撹拌中の８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート(５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート(３３ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ、２.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(３４ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(６０％、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４８ｍｇ、９１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５９３；ＲＴ＝１.５８０分；
工程８：化合物２０－９の合成
Figure 2023528903000162
 ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルチオ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４８ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(３３.４７ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(２ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルスルホニル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７７ｍｇ、１５０％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２５；ＲＴ＝２.０１８分；
工程９：化合物２０－１０の合成
Figure 2023528903000163
 ((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(２８ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ、２.０当量)の冷(０℃)無水ＴＨＦ(５ｍＬ)にＮａＨ(鉱油中に６０％分散、２４ｍｇ、０.６２０ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(メチルスルホニル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７７ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(２ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７０ｍｇ、８５％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６０；ＲＴ＝０.９６２分。
工程１０：化合物２０－１１の合成
Figure 2023528903000164
 ｔｅｒｔ－ブチル ４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させ、８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－４－(ピペラジン－１－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン(７５ｍｇ、１５０％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４７６；ＲＴ＝０.５８８分。
工程１１：化合物２０の合成
Figure 2023528903000165
 ８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－４－(ピペラジン－１－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン(７５ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(４８ｍｇ、０.４７４ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１４.２９ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、１－(４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－イル)プロプ－２－エン－１－オン(２.４２ｍｇ、２.９％、２０)(Ｃ３０Ｈ３９Ｎ７Ｏ２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５３０；ＲＴ＝１.４９３分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２２－７.０７(ｍ、１Ｈ)、６.７０－６.５２(ｍ、１Ｈ)、６.４３－６.２５(ｍ、１Ｈ)、５.８４－５.６６(ｍ、１Ｈ)、４.９６(ｓ、１Ｈ)、４.５１(ｓ、１Ｈ)、３.９７－３.６７(ｍ、４Ｈ)、３.６０－３.１９(ｍ、５Ｈ)、３.１６－２.５９(ｍ、６Ｈ)、２.４８－１.９６(ｍ、８Ｈ)、１.６５(ｓ、３Ｈ)、１.５９－１.０５(ｍ、５Ｈ)。
実施例２１
Figure 2023528903000166
 ４.工程１：化合物２１－１の合成
Figure 2023528903000167
 エチル １－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート(２.００ｇ、７.６６ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＭｅＯＨ(２５ｍＬ)溶液に、メチル カルバムイミドチオエート(０.７ｇ、７.６６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＮａＯＭｅ(２.１ｇ、３８.３１ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物を濃縮し、水(１００ｍＬ)に溶解し、ろ過した。ろ過ケーキを濃縮し、７－ベンジル－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－オール(１.２ｇ、５４％)を得た。
工程２：化合物２１－２の合成
Figure 2023528903000168
 ７－ベンジル－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－オール(１.０ｇ、３.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(０.６ｍＬ、３.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＣＥ(１０ｍＬ)溶液にＰＯＣｌ３(５ｍｌ、２８ｍｍｏｌ、８.０当量)を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７－ベンジル－４－クロロ－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン(０.８ｇ、７５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３０６；ＲＴ＝２.０２３分。
工程３：化合物２１－３の合成
Figure 2023528903000169
 撹拌した７－ベンジル－４－クロロ－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン(５００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(６３４ｍｇ、４.９２ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ－ブチル メチル(ピロリジン－３－イル)カルバメート(３２８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ(１：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－ベンジル－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５２０ｍｇ、６８％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４７０；ＲＴ＝２.０６４分。
工程４：化合物２１－４の合成
Figure 2023528903000170
 ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－ベンジル－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(５００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＥ(１６ｍＬ)溶液に１－クロロエチル カルボノクロリデート(３０５ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、アルゴン下、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分の出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル メチル (１－(２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)カルバメート(１８０ｍｇ、４５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３８０；ＲＴ＝０.６６８分。
工程５：化合物２１－５の合成
Figure 2023528903000171
 ｔｅｒｔ－ブチル メチル (１－(２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)カルバメート(１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)および１－ブロモ－８－クロロナフタレン(１９０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ、３.０当量)のトルエン(１０ｍＬ)溶液に、ＣＳ２ＣＯ３(２５８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ、３.０当量)、Ｒｕｐｈｏｓ(２４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ、０.２当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、０.１５当量)を添加し、アルゴン下、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４８ｍｇ、３３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４０；ＲＴ＝２.１００分。
工程６：化合物２１－６の合成
Figure 2023528903000172
 ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(メチルチオ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(４５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＣＨＣｌ３(４.０ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(１６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(メチルスルフィニル)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２３ｍｇ、５０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＲＴ＝１.９１３分。
工程７：化合物２１－７の合成
Figure 2023528903000173
 ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(メチルスルフィニル)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(２０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＴＨＦ(５.０ｍＬ)溶液に(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(８.３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、２.０当量)およびｔ－ＢｕＯＫ(４.４ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１６ｍｇ、７２％)を得た。
工程８：化合物２１－８の合成
Figure 2023528903000174
 ｔｅｒｔ－ブチル (１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)(メチル)カルバメート(１６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させ、１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン(ＴＦＡ塩、１２ｍｇ、９０％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程９：化合物２１の合成
Figure 2023528903000175
 １－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン(ＴＦＡ塩、１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(１２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(２.６ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、Ｎ－(１－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５，６，７，８－テトラヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピロリジン－３－イル)－Ｎ－メチルアクリルアミド(ＨＣＯＯＨ塩、２.０２ｍｇ、１２％、２１・ＨＣＯＯＨ)(Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ２・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５６１；ＲＴ＝０.９９１分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.３９(ｓ、３Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３(ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０－７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.４７－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.３６－７.２９(ｍ、１Ｈ)、６.７７(ｓ、１Ｈ)、６.１５(ｄ、Ｊ＝１７.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝２３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７(ｓ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、１Ｈ)、４.２７－４.１８(ｍ、１Ｈ)、４.０８(ｄ、Ｊ＝１７.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０２－３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、１Ｈ)、３.６１(ｓ、１Ｈ)、３.０４－２.８４(ｍ、７Ｈ)、２.３２(ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、６Ｈ)、２.２２－１.９８(ｍ、４Ｈ)、１.９２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.６２(ｍ、３Ｈ)。
実施例２２
Figure 2023528903000176
 工程１：化合物２２－２の合成
Figure 2023528903000177
 室温で、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール(１４.０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＰＰＴＳ(１.６８ｇ、６.６８ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。その後、ＤＨＰ(１６.８３ｇ、２００.０２ｍｍｏｌ、３当量)を一回で添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１５％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(１０.８ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２.１５８分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２９７.１[Ｍ＋３]＋。
工程２：化合物２２－３の合成
Figure 2023528903000178
 ４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(２ｇ、６.８０ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ジオキサン(５０ｍＬ)溶液にＢｎＮＨ２(２.１８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ、３当量)、ＢＩＮＡＰ(４２３ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(６.６３ｇ、２０.４ｍｍｏｌ)を添加し、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６２２ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(５／１～２／１、ｖ／ｖ)で溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－ベンジル－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.９ｇ、８７％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１.８１３分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物２２－４の合成
Figure 2023528903000179
 Ｎ－ベンジル－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.９５ｇ、６.０７ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(６００ｍｇ、１０％ｗｔ)を添加した。Ｈ２(３０ｐｓｉ)下、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.２８ｇ、９１％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１.２４９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２３２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物２２－６の合成
Figure 2023528903000180
 (Ｓ)－５－アミノ－６－(４－((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン－１－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１６０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)および５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(７９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１当量)の混合物の無水ＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１５５ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１５５ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。Ｎ２下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル ４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、２６％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９４６分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６８４.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５：化合物２２－８の合成
Figure 2023528903000181
 ベンジル ４－(５－アミノ－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６－((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４５ｍｇ、０.０６５９ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＡｃＯＨ(０.５ｍＬ)溶液に１，１，１－トリエトキシエタン(１６０ｍｇ、０.９８８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で８分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が観測されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製のベンジル ４－(６－メチル－７－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６０ｍｇ、＞１００％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９４６分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７０８.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程６：化合物２２－９の合成
Figure 2023528903000182
 ベンジル ４－(６－メチル－７－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、０.１４１５ｍｍｏｌ、１当量)の混合物のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２ｍＬ)を添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６９ｍｇ、７８％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８８７分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６２４.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程７：化合物２２－１０の合成
Figure 2023528903000183
 ベンジル (Ｓ)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(６９ｍｇ、０.１１０７ｍｍｏｌ)の混合物のｉＰｒＯＨ(１ｍＬ)およびＴＨＦ(１ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１５ｍｇ、２０％ｗｔ)を添加し、Ｈ２(３０ｐｓｉ)下、混合物を３０℃で４１時間撹撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが観測されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ(３０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、(Ｓ)－２－メチル－３－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０ｍｇ、９２％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.３１１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：４９０.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程８：化合物２２の合成
Figure 2023528903000184
 －２０℃で、(Ｓ)－２－メチル－３－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－(ピペラジン－１－イル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５０ｍｇ、０.１０２２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３１ｍｇ、０.３０６６ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＤＣＭ(１ｍＬ)およびＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(７.５ｍｇ、０.０８１８ｍｍｏｌ、０.８当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは所望のＭＳが観測されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、(Ｓ)－８－(４－アクリロイルピペラジン－１－イル)－２－メチル－３－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６－((１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＨＣＯＯＨ塩、２.５ｍｇ、４.５％、２２)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.７６８分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５４４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.３５(ｓ、１Ｈ)、８.３３(ｓ、１.８５Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.７３(ｄｄ、Ｊ＝１０.５、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６－４.２５(ｍ、４Ｈ)、４.１５－４.１１(ｍ、１Ｈ)、３.８３－３.７０(ｍ、５Ｈ)、２.９７－２.９１(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２３－２.１５(ｍ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.９７－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.７１－１.５９(ｍ、３Ｈ)。
実施例２３
Figure 2023528903000185
 工程１：化合物２３－２の合成
Figure 2023528903000186
 室温で、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール(１４.０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＰＰＴＳ(１.６８ｇ、６.６８ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。その後、ＤＨＰ(１６.８３ｇ、２００.０２ｍｍｏｌ、３当量)を一回で添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(１５％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(１０.８ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２.１５８分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２９７.１[Ｍ＋３]＋。
工程２：化合物２３－３の合成
Figure 2023528903000187
 ４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(２ｇ、６.８０ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ジオキサン(５０ｍＬ)溶液にＢｎＮＨ２(２.１８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ、３当量)、ＢＩＮＡＰ(４２３ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(６.６３ｇ、２０.４ｍｍｏｌ)を添加し、その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６２２ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(５／１～２／１、ｖ／ｖ)で溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－ベンジル－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.９ｇ、８７％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１.８１３分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：３２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：化合物２３－４の合成
Figure 2023528903000188
 Ｎ－ベンジル－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.９５ｇ、６.０７ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(６００ｍｇ、１０％ｗｔ)を添加した。Ｈ２(３０ｐｓｉ)下、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(１.２８ｇ、９１％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１.２４９分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：２３２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：化合物２３－６の合成
Figure 2023528903000189
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２５０ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ、１.０当量)および５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－アミン(７９ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ、０.７当量)の混合物の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１９０ｍｇ、１.４９３ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１８６ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、塩水(３×５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１／０～１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (２Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、３４％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９３７分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７２３.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５：化合物２３－８の合成
Figure 2023528903000190
 ベンジル (２Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＡｃＯＨ(０.７５ｍＬ)溶液に１，１，１－トリエトキシエタン(３４２ｍｇ、２.０７７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で７分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が観測されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、ｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製のベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２４ｍｇ、１００％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９５１分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：７４７.４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程６：化合物２３－９の合成
Figure 2023528903000191
 ベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２４ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ、１当量)の混合物のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２ｍＬ)を添加し、混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８～９に調整し、ＤＣＭ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７３ｍｇ、６６％)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８６４分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：６６３.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程７：化合物２３－１０の合成
Figure 2023528903000192
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７３ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(２ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２０ｍｇ、２０％ｗｔ)を添加し、Ｈ２(５０ｐｓｉ)下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４５ｍｇ、７７％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.９３４分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５２９.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程８：化合物２３の合成
Figure 2023528903000193
 －２０℃で、２－((Ｓ)－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４５ｍｇ、０.０８５２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２６ｍｇ、０.２５５６ｍｍｏｌ、３.０当量)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(７.７ｍｇ、０.０８５２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(０.２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、Ｎ２下、混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＯＯＨ分取ＨＰＬＣ分離により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(６－メチル－７－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、４.０ｍｇ、８％、２３)を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０.８２３分；ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳＩ)：５８３.３[Ｍ＋Ｈ]＋；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ １３.３７(ｓ、１Ｈ)、８.３３(ｓ、１.９２Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝１８.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６３－４.７３(ｍ、３Ｈ)、４.４９－４.３０(ｍ、１.５Ｈ)、４.１７－４.１１(ｍ、１.５Ｈ)、３.７８－３.６４(ｍ、２Ｈ)、３.１４－２.９３(ｍ、４Ｈ)、２.６０－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.３６(ｄ、Ｊ＝１.０Ｈｚ、３Ｈ)、２.２３－２.１５(ｍ、１Ｈ)、２.１２(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.９８－１.８９(ｍ、１Ｈ)、１.７１－１.５９(ｍ、３Ｈ)。
実施例２４
Figure 2023528903000194
 工程１：化合物２４－２の合成
Figure 2023528903000195
 エチル ２、６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.０ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(３.７５ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(４.６ｍＬ、０.０２８ｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を滴下添加した。アルゴン下、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.２ｇ、組成物)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４３０；ＲＴ＝２.１４１分。
工程２：化合物２４－３の合成
Figure 2023528903000196
 エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.２ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(６.３ｍｌ、０.０３８ｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(６０.０ｍＬ)溶液に(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(３.３ｇ、０.０２９ｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８ｇ、収率９１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５０９；ＲＴ＝１.０９９分。
工程３：化合物２４－４の合成
Figure 2023528903000197
 エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８ｇ、０.０１７ｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)／ＥｔＯＨ(６０ｍＬ)溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１９.６ｇ、０.０８７ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１８０ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を部売りし、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１６０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.３ｇ、収率４０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４７９；ＲＴ＝０.８６７分。
工程４：化合物２４－５の合成
Figure 2023528903000198
 エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.３ｇ、０.００７ｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＭｅＯＨ(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.４５ｇ、０.０３４ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ)でｐＨ＝６まで酸性化し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５.０６ｇ、粗製)。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４５１；ＲＴ＝０.９２８分。
工程５：化合物２４－６の合成
Figure 2023528903000199
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(８００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－メチルナフタレン－１－アミン(２２０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.８８ｍＬ、５.３３ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(６７５ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(４３０ｍｇ、収率５７％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８８.０；ＲＴ＝１.４０６分。
工程６：化合物２４－７の合成
Figure 2023528903000200
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(３.０ｍＬ)溶液にピリジン(２５９ｍｇ、３.２８ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(４１４ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、２５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、収率４９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１０；ＲＴ＝１.２２７分。
工程７：化合物２４－８の合成
Figure 2023528903000201
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の無水ＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)－２，３－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(１Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、９６ｍｇ、収率９４％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８８；ＲＴ＝０.７９１分。
工程８：化合物２４－ａおよび２４－ｂの合成
Figure 2023528903000202
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)－２，３－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(１Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、９６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(７１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(６.４ｍｇ、収率１５％、２４－ａ)および８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(７.４ｍｇ、収率１８％、２４－ｂ)を得た。
２４－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４２；ＲＴ＝１.８４０分；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６－７.５３(ｍ、２Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９－５.２９(ｍ、１Ｈ)、４.６９－４.２７(ｍ、３Ｈ)、４.０５－３.８０(ｍ、１Ｈ)、３.７１－３.５２(ｍ、２Ｈ)、３.４７－３.１４(ｍ、２Ｈ)、２.９３(ｓ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)、２.４４(ｓ、１Ｈ)、２.２１－２.００(ｍ、２Ｈ)、１.９７－１.７８(ｍ、３Ｈ)、１.４５－１.３７(ｍ、３Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８。
２４－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４２；ＲＴ＝１.８３１分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０６(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６－７.５３(ｍ、２Ｈ)、７.４９－７.３７(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.５１(ｍ、１Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１６.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９－５.２８(ｍ、１Ｈ)、４.７４－４.２９(ｍ、３Ｈ)、４.０７－３.７９(ｍ、１Ｈ)、３.６９－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.４４－３.１５(ｍ、２Ｈ)、２.８５(ｓ、１Ｈ)、２.５５(ｓ、３Ｈ)、２.４２－２.３３(ｍ、１Ｈ)、２.２８－１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.９５－１.７５(ｍ、３Ｈ)、１.４８－１.３７(ｍ、３Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.９。
実施例２５
Figure 2023528903000203
 工程１：化合物２５－３の合成
Figure 2023528903000204
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.０ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４.９ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(３.６ｇ、０.０２８ｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液を添加した。アルゴン下、反応混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (Ｓ)－６－(４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.３ｇ、収率６９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４８９；ＲＴ＝１.９４８分。
工程２：化合物２５－４の合成
Figure 2023528903000205
 １－(ｔｅｒｔ－ブチル) ２－メチル (２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート(１０.０ｇ、０.０４０ｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(５.４ｇ、０.１４２ｍｏｌ、３.５当量)を数回で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、その後Ｈ２Ｏ(５４ｍＬ)、１５％ 水性ＮａＯＨ(５４ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１６２ｍＬ)でクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、沈殿をセライトでろ別した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で洗浄した。有機物のろ液を合わせ、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(４.０６ｇ、収率７５％)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程３：化合物２５－５の合成
Figure 2023528903000206
 エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.３ｇ、０.０１３ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(３.３ｇ、０.０２６ｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(６０ｍＬ)溶液に、((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(２.６ｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(４.４ｇ、収率５８％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８６；ＲＴ＝１.０９２分。
工程４：化合物２５－６の合成
Figure 2023528903000207
 エチル ６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(４.０ｇ、０.０７ｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)／ＥｔＯＨ(６０ｍＬ)溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(７.７ｇ、０.３４ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１８０ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.４ｇ、収率６３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５５６；ＲＴ＝１.０２５分。
工程５：化合物２５－７の合成
Figure 2023528903000208
 エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.４ｇ、０.００４ｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.９１ｇ、０.０２２ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(１.０Ｍ)でクエンチし、ｐＨ＝６に調整し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３.９ｇ、粗製物)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２８；ＲＴ＝１.１２０分。
工程６：化合物２５－９の合成
Figure 2023528903000209
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３.９ｇ、７.０ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－メチルナフタレン－１－アミン(０.９ｇ、５.０ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(２.９ｇ、２０ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３.１ｇ、８.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(８０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２.０ｇ、収率５９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８７；ＲＴ＝１.２２２分。
工程７：化合物２５－１０の合成
Figure 2023528903000210
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１.００ｇ、１.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(３.０ｍＬ)溶液にピリジン(１.１５ｇ、１４.６ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(１.８４ｇ、８.７５ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、収率１１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７６４；ＲＴ＝１.３７１分。
工程８：化合物２５－１１の合成
Figure 2023528903000211
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ)の無水ＡＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＩ(２６２ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔ３Ｎ(１.０ｍＬ)で処理し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(１０ｍｇ、収率８５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３１；ＲＴ＝０.８７０分。
工程９：化合物２５－ａおよび２５－ｂの合成
Figure 2023528903000212
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(７０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に塩化アクリロイル(１３.８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)(３.２ｍｇ、収率４％、２５－ａ)および２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)(３.５ｍｇ、収率４％、２５－ｂ)を得た。
２５－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８５；ＲＴ＝１.１７８分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７－７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.５２－７.４１(ｍ、２Ｈ)、６.７２－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４１(ｄ、Ｊ＝１６.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.８４(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７０－４.７７(ｍ、３Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.０４(ｓ、１Ｈ)、３.８６－３.４５(ｍ、２Ｈ)、３.２６(ｓ、１Ｈ)、２.９８－２.８７(ｍ、１Ｈ)、２.８７－２.７１(ｍ、２Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)、２.４１－２.０９(ｍ、３Ｈ)、１.３９－１.２７(ｍ、２Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.７９、－１７０.７５。
２５－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８５；ＲＴ＝１.７０４分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.４９－７.４２(ｍ、２Ｈ)、６.７１－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝１６.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５(ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.５６－４.８４(ｍ、３Ｈ)、４.７０－４.４５(ｍ、２Ｈ)、４.１３－３.８２(ｍ、１Ｈ)、３.７６－３.４４(ｍ、２Ｈ)、３.２０(ｓ、１Ｈ)、２.８９(ｓ、１Ｈ)、２.８６－２.６２(ｍ、２Ｈ)、２.６１(ｓ、３Ｈ)、２.４０－２.１１(ｍ、３Ｈ)、１.３９－１.２６(ｍ、２Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８３、－１７０.７４。
実施例２６
Figure 2023528903000213
 工程１：化合物２６－３の合成
Figure 2023528903000214
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１.８０ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(０.４９ｇ、３.０ｍｍｏｌ、０.７当量)の無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１.５５ｇ、１２.０ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１.５２ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(１.０６ｇ、収率６３％、２６－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１０；ＲＴ＝１.２５９分。
工程２：化合物２６－５の合成
Figure 2023528903000215
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(５００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(５.０ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(２.２５ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で３分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を冷却し、水性ＮａＨＣＯ３(１２０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(６０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(１８０ｍｇ、収率３５％、２６－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３４；ＲＴ＝１.１７４分。
工程３：化合物２６－６の合成
Figure 2023528903000216
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(１８０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)で処理した。得られた混合物をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１３６ｍｇ、収率８９％、２６－６)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５３４；ＲＴ＝０.７５８分。
工程４：化合物２６－ａおよび２６－ｂの合成
Figure 2023528903000217
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１３０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(７４ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(２８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.３当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２２ｍｇ、収率１５％、２６－ａ)、および８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２０ｍｇ、収率１５％、２６－ｂ)を得た。
２６－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８８；ＲＴ＝１.７４５分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０５(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７－７.６１(ｍ、１Ｈ)、７.５８(ｄｄ、Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.４２(ｍ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４４－６.３４(ｍ、１Ｈ)、５.７７(ｄ、Ｊ＝１０.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.３４－４.２７(ｍ、３Ｈ)、４.１２－３.７０(ｍ、１Ｈ)、３.６７－３.４８(ｍ、２Ｈ)、３.４３－２.８２(ｍ、３Ｈ)、２.５９(ｓ、３Ｈ)、２.４６－２.２７(ｍ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、２.１１－２.０１(ｍ、１Ｈ)、２.００－１.６９(ｍ、４Ｈ)、１.４０－１.３５(ｍ、３Ｈ)。
２６－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８８；ＲＴ＝１.７５２分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０５(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝１６.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.７７(ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５－４.３２(ｍ、３Ｈ)、４.１３－３.７３(ｍ、１Ｈ)、３.６７－３.４７(ｍ、２Ｈ)、３.４０－３.０６(ｍ、２Ｈ)、２.９２(ｓ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、２.４５－２.３７(ｍ、１Ｈ)、２.２９－２.２１(ｍ、１Ｈ)、２.１３(ｓ、３Ｈ)、２.１０－２.０５(ｍ、１Ｈ)、１.８６－１.８１(ｍ、４Ｈ)。１.３８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例２７
Figure 2023528903000218
 工程１：化合物２７－３の合成
Figure 2023528903000219
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(５００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(５.０ｍＬ)の混合物に、１，１，１－トリエトキシプロパン(２.５ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で３分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を冷却し、水性ＮａＨＣＯ３(１２０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(６０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、収率４１％、２７－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４８；ＲＴ＝１.２１８分。
工程２：化合物２７－４の合成
Figure 2023528903000220
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２２０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)で処理した。得られた混合物をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－エチル－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１７０ｍｇ、収率９０％、２７－４)、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４８；ＲＴ＝０.７２０分。
工程３：化合物２７－ａおよび２７－ｂの合成
Figure 2023528903000221
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－エチル－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１７０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(９４ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(４２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－エチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３２ｍｇ、収率１７％、２７－ａ)、および８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－エチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２５ｍｇ、収率１３％、２７－ｂ)を得た。
２７－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.８４０分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０３(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.４９(ｍ、１Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.７６(ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０－４.２８(ｍ、３Ｈ)、４.１３－３.７０(ｍ、１Ｈ)、３.６７－３.４４(ｍ、２Ｈ)、３.３８－３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.８７(ｓ、１Ｈ)、２.５６(ｓ、３Ｈ)、２.４４－２.１６(ｍ、５Ｈ)、２.１３－２.０２(ｍ、１Ｈ)、１.９０－１.７４(ｍ、３Ｈ)、１.４３－１.３３(ｍ、３Ｈ)、１.１６(ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ)。
２７－ｂ：
ＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.８４７分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５－７.５９(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝７.４、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.５０(ｍ、１Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.７６(ｄ、Ｊ＝１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.５１－４.３４(ｍ、３Ｈ)、４.０９－３.７７(ｍ、１Ｈ)、３.６８－３.４２(ｍ、２Ｈ)、３.３７－３.０５(ｍ、２Ｈ)、２.９０(ｓ、１Ｈ)、２.５６(ｓ、３Ｈ)、２.４６－２.１３(ｍ、５Ｈ)、２.１２－２.０２(ｍ、１Ｈ)、１.９２－１.７４(ｍ、３Ｈ)、１.３８(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ)、１.１５(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例２８
Figure 2023528903000222
 工程１：化合物２８－３の合成
Figure 2023528903000223
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.２１ｇ、２３.４ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(５.００ｇ、２３.４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(４.５２ｇ、３５.０ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８０ｇ、収率８５％、２８－３)を得た。
工程２：化合物２８－５の合成
Figure 2023528903000224
 エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８０ｇ、１９.７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(５.１３ｇ、３９.７ｍｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(３.４３ｇ、２９.８ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を塩水(１２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１０.００ｇ、収率９６％、２８－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２３；ＲＴ＝１.１２５分。
工程３：化合物２８－６の合成
Figure 2023528903000225
 エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１０.００ｇ、１９.２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)／ＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(２１.６６ｇ、９６.０ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２００ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.００ｇ、収率２１％、２８－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４５１；ＲＴ＝０.９２８分。
工程４：化合物２８－７の合成
Figure 2023528903000226
 ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.００ｇ、４.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(３ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(８５４ｍｇ、２０.３ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ)でｐＨ＝６に酸性化し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３.３８ｇ、粗製物、２８－７)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４６５；ＲＴ＝１.０７９分。
工程５：化合物２８－９の合成
Figure 2023528903000227
 ６－アミノ－４－クロロ－１－(２，６－ジメチルフェニル)ピリミジン－２(１Ｈ)－オン(３.３８ｇ、７.３ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(１.０３ｇ、５.８ｍｍｏｌ、０.８当量)の無水ＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(２.８２ｇ、２１.８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(３.３２ｇ、８.７ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。溶液を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、塩水(１２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１.３０ｇ、収率２９％、２８－９)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２４；ＲＴ＝１.３４０分。
工程６：化合物２８－１１の合成
Figure 2023528903000228
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１.３０ｇ、２.１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(１５ｍＬ)の混合物に１，１，１－トリエトキシエタン(５.１１ｇ、３１.５ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を１３５℃で３分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を冷却し、水性ＮａＨＣＯ３(１２０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(６０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－メチル－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(７１０ｍｇ、収率５２％、２８－１１)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４８；ＲＴ＝１.３０６分。
工程７：化合物２８－１２の合成
Figure 2023528903000229
 ｔｅｒｔ－ブチル ４－(１－(２，６－ジメチルフェニル)－６－(２－フルオロベンズアミド)－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７１０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(２.５ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、３０ｍＬ)で処理してｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５５０ｍｇ、収率９２％、２８－１２)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４８；ＲＴ＝０.６９７分。
工程９：化合物２８－ａおよび２８－ｂの合成
Figure 2023528903000230
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５５０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３０５ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(３ｍＬ)に、塩化アクリロイル(９０.５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣおよびＳＦＣにより精製し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１２.３５ｍｇ、収率２％、２８－ａ)、および８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－メチル－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３.５６ｍｇ、収率０.６％、２８－ｂ)を得た。
２８－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.７８７分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ８.０８(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０－７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.５９(ｄｄ、Ｊ＝７.４、１.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１６.２、８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２－５.５５(ｍ、１Ｈ)、４.９２－４.７７(ｍ、２Ｈ)、４.２５－４.００(ｍ、３Ｈ)、３.８７－３.７０(ｍ、４Ｈ)、３.０４－２.９０(ｍ、４Ｈ)、２.３３(ｓ、１Ｈ)、２.１３(ｓ、３Ｈ)、１.９７(ｓ、３Ｈ)、１.４９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、６Ｈ)。
２８－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２；ＲＴ＝１.７９３分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０５(ｄｄ、Ｊ＝８.３、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄｄ、Ｊ＝８.３、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８－７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.５８(ｄｄ、Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.４１(ｍ、２Ｈ)、６.６０(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８０(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２－５.５０(ｍ、１Ｈ)、４.７１－４.３６(ｍ、２Ｈ)、４.２１－４.０３(ｍ、２Ｈ)、３.８４－３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.４８－２.９７(ｍ、２Ｈ)、２.８８－２.２６(ｍ、５Ｈ)、２.１７(ｓ、１Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、１.８９(ｓ、３Ｈ)、１.４８(ｄｄ、Ｊ＝６.５、４.４Ｈｚ、６Ｈ)。
実施例２９
Figure 2023528903000231
 工程１：化合物２９－２の合成
Figure 2023528903000232
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.２１ｇ、２３.４ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(５.００ｇ、２３.４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(４.５２ｇ、３５.０ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(２：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８０ｇ、収率８５％、２９－２)を得た。
工程２：化合物２９－３の合成
Figure 2023528903000233
 エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８０ｇ、１９.７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(５.１３ｇ、３９.７ｍｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に、(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(３.４３ｇ、２９.８ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を塩水(１２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１０.００ｇ、収率９６％、２９－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２３；ＲＴ＝１.１２５分。
工程３：化合物２９－４の合成
Figure 2023528903000234
 エチル ６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１０.００ｇ、１９.２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)／ＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(２１.６６ｇ、９６.０ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２００ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.００ｇ、収率２１％、２９－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４５１；ＲＴ＝０.９２８分。
工程４：化合物２９－５の合成
Figure 2023528903000235
 エチル ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(６３０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(６.０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２６９ｍｇ、６.４０ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(１.０Ｍ)でｐＨ＝６まで酸性化し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(７２０ｍｇ、粗製物、２９－５)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４６５；ＲＴ＝１.０９６分。
工程５：化合物２９－６の合成
Figure 2023528903000236
 ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(７２０ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(１９２ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、０.７当量)の混合物の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(６００ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(６４９ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加した。アルゴン下、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(３００ｍｇ、収率４４％、２９－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２４；ＲＴ＝１.２３３分。
工程６：化合物２９－７の合成
Figure 2023528903000237
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＡＣＮ(１０.０ｍＬ)溶液にピリジン(２５４ｍｇ、３.２０ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(２０２ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、２５ｍＬ)で添加し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１１０ｍｇ、収率４９％、２９－７)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７０２；ＲＴ＝１.１８９分。
工程７：化合物２９－８の合成
Figure 2023528903000238
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物を濃縮し、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、１００ｍｇ、粗製物、２９－８)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０２.３；ＲＴ＝０.９５５分。
工程８：化合物２９ａおよび２９ｂの合成
Figure 2023528903000239
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(７１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４.５ｍｇ、収率９％、２９－ａ)および８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５.６ｍｇ、収率１１％、２９－ｂ)を得た。
２９－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５６；ＲＴ＝２.１０７分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６－７.６０(ｍ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.４０(ｍ、２Ｈ)、６.６４－６.５４(ｍ、１Ｈ)、６.５０－６.４１(ｍ、１Ｈ)、５.８４－５.７７(ｍ、１Ｈ)、５.４６－４.５７(ｍ、３Ｈ)、４.２３－４.０５(ｍ、２Ｈ)、３.８７－３.７１(ｍ、２Ｈ)、２.８５(ｓ、３Ｈ)、２.３４－１.９２(ｍ、５Ｈ)、１.４９(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、６Ｈ)、１.２８－１.２１(ｍ、３Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.７。
２９－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５６；ＲＴ＝２.１００分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９－７.４２(ｍ、２Ｈ)、６.６４－６.５５(ｍ、１Ｈ)、６.５１－６.４１(ｍ、１Ｈ)、５.８５－５.７８(ｍ、１Ｈ)、５.４９－４.４５(ｍ、３Ｈ)、４.２４－４.０５(ｍ、２Ｈ)、３.８６－３.７０(ｍ、２Ｈ)、２.６９(ｓ、３Ｈ)、２.２０－１.８５(ｍ、５Ｈ)、１.５５－１.４９(ｍ、６Ｈ)、１.２９－１.２２(ｍ、３Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.７。
実施例３０
Figure 2023528903000240
 工程１：化合物３０－２の合成
Figure 2023528903000241
 室温(ｒ.ｔ.)で、４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール(１４.０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＰＰＴＳ(１.６８ｇ、６.６８ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。その後、ＤＨＰ(１６.８３ｇ、２００.０２ｍｍｏｌ、３当量)を一回で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(１５％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(１０.８ｇ、収率５５％、３０－２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２９５；ＲＴ＝２.１５８分。
工程２：化合物３０－３の合成
Figure 2023528903000242
 ４－ブロモ－５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(５.０ｇ、１７.００ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(－７８℃)無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に(ｉ－ＰｒＯ)３Ｂ(６.４ｇ、３４.００ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。その後、上記溶液にｎ－ＢｕＬｉ(２.５ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１３.０ｍＬ、３１.４６ｍｍｏｌ、１.８５当量)を３０分間かけて滴下添加した。添加後、反応物を－７８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(飽和、２０ｍＬ)でクエンチし、ＭＴＢＥ(３０ｍＬ)で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ(１０ｍＬ)に溶解した。０℃で、その溶液に石油エーテルを添加した。石油エーテル添加中に白色固体が沈殿した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを石油エーテル(３０ｍＬ)で洗浄した。ろ過ケーキを真空中で乾燥させ、(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)ボロン酸(４.２ｇ、収率９５％、３０－３)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝２６１；ＲＴ＝１.２４２分。
工程３：化合物３０－４の合成
Figure 2023528903000243
 (５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)ボロン酸(３.０ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ、１.０当量)およびシクロヘプト－２－エン－１－オン(３.８ｇ、３４.６２ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のＨ２Ｏ(２０ｍＬ)溶液に、ＮａＨＣＯ３(１.９４ｇ、２３.０８ｍｍｏｌ、２.０当量)およびクロロ(１，５－シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)二量体(０.２８ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。アルゴン下、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(２０％、ｖ／ｖ)で溶出する３－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)シクロヘプタン－１－オン(１.３ｇ、収率３５％、３０－４)により精製した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３２７；ＲＴ＝１.６６２分。
工程４：化合物３０－５の合成
Figure 2023528903000244
 ３－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)シクロヘプタン－１－オン(７６３ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)および炭酸ジメチル(４.０ｍＬ、４６.８１ｍｍｏｌ、２０.０当量)のＴＨＦ(５.０ｍＬ)溶液にＮａＨ(鉱油中６０％分散、１４０ｍｇ、５.８５ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(２０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル ４－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボキシレート(６８４ｍｇ、７６％、３０－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３８５；ＲＴ＝１.９１８分および２.３１５分
工程５：化合物３０－６の合成
Figure 2023528903000245
 メチル ４－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－オキソシクロヘプタン－１－カルボキシレート(１.７４ｇ、４.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)および尿素(１.０９ｇ、１８.１ｍｍｏｌ、４.０当量)の無水ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液に、ＮａＯＭｅ(１.０Ｍ ＭｅＯＨ溶液、１３.６ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－１，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－２，４(３Ｈ)－ジオン(７３２ｍｇ、４１％、３０－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７８９；ＲＴ＝１.５０７分。
工程６：化合物３０－７の合成
Figure 2023528903000246
 ８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－１，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－２，４(３Ｈ)－ジオン(７３２ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ)およびＰＯＣｌ３(１５ｍＬ)の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ(５０ｍＬ)に溶解し、ＤＩＥＡを用いてｐＨ＝８～９まで塩基性化した。有機層をＨ２Ｏ(１５ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，４－ジクロロ－８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン(１.４０ｇ、粗製物、３０－７)を得た、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝３４７；ＲＴ＝１.９７２分。
工程７：化合物３０－９の合成
Figure 2023528903000247
 ２，４－ジクロロ－８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン(１.４０ｇ、４.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１.５７ｇ、６.０５ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＤＭＦ(１４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(３.４ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ、５.１当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(２５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(３０％～７０％、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル(２Ｓ)－４－(２－クロロ－８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２３５ｍｇ、１０％、３０－９)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７０；ＲＴ＝１.９５７分および２.１８５分。
工程８：化合物３０－１０の合成
Figure 2023528903000248
 (２Ｓ)－４－(２－クロロ－８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２３５ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＰＰＴＳ(１６ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、０.１５当量)を添加し、その後ＤＨＰ(１３９ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ、４.０当量)を一回で添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、大部分の出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル(２：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、(２Ｓ)－４－(２－クロロ－８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２３６ｍｇ、収率８７％、３０－１０)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５４；ＲＴ＝１.９４０分および２.１０７分。
工程９：化合物３０－１２の合成
Figure 2023528903000249
 (２Ｓ)－４－(２－クロロ－８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２３６ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ、１.０当量)、(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(１２５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、３.０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(３５３ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、３.０当量)の混合物のトルエン(１０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３３ｍｇ、０.０３６１ｍｍｏｌ、０.１当量)およびＢＩＮＡＰ(２２ｍｇ、０.０３６１ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。アルゴン下、混合物を１００℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、大部分の出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１０、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７６ｍｇ、収率２９％、３０－１２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７３３；ＲＴ＝１.１６２分。
工程１０：化合物３０－１３の合成
Figure 2023528903000250
 (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(８－(５－メチル－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７６ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ)の無水ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１５ｍＬ)でｐＨ＝７～８まで塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(８ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１０、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５１ｍｇ、収率７５％、３０－１３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４９；ＲＴ＝１.１５３分。
工程１１：化合物３０－１４の合成
Figure 2023528903000251
 (２Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(５０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１０％、ｗ／ｗ)を添加し、Ｈ２(風船)下、混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、２－((２Ｓ)－４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３６ｍｇ、収率９１％、３０－１４)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５１５；ＲＴ＝０.４４９分および０.５７３分。
工程１２：化合物３０の合成
Figure 2023528903000252
 ２－((２Ｓ)－４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(３６ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(３５ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(－１０℃)無水ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(８.２ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ、１.３当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、２－((２Ｓ)－１－アクリロイル－４－(８－(５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２.３０ｍｇ、５.７％、３０)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５６９；ＲＴ＝１.５０６分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ １０.０９(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.２４(ｓ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８３(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７－４.３４(ｍ、３Ｈ)、４.２２－４.１３(ｍ、１Ｈ)、３.９６(ｂｒｓ、０.５Ｈ)、３.８０(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７－３.７５(ｍ、０.５Ｈ)、３.７４－３.６９(ｍ、１Ｈ)、３.６４(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３５－３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.２２－３.１３(ｍ、２Ｈ)、３.０９(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.０５－２.８８(ｍ、３Ｈ)、２.８０－２.６８(ｍ、３Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)、２.３８(ｓ、３Ｈ)、２.３５－２.２８(ｍ、２Ｈ)、２.２７－２.１９(ｍ、１Ｈ)、２.１８－２.１０(ｍ、１Ｈ)、２.０９－２.０２(ｍ、１Ｈ)、１.７９－１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.５３－１.４７(ｍ、１Ｈ)。
実施例３１
Figure 2023528903000253
 工程１：化合物３１－３の合成
Figure 2023528903000254
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(４.２ｇ、０.０１６ｍｏｌ、１.０当量)およびベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４.１ｇ、０.０１６ｍｏｌ、１.０当量)の無水ＴＨＦ(９０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(３.９ｍＬ、０.０２３ｍｏｌ、１.５当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (Ｓ)－６－(４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.４ｇ、７５％、３１－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４８９；ＲＴ＝１.９４８分。
工程２：化合物３１－４の合成
Figure 2023528903000255
 エチル (Ｓ)－６－(４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.４ｇ、０.０１ｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(６０.０ｍＬ)溶液に、(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(１.９ｇ、０.０２ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＤＩＥＡ(３.６ｍｌ、０.０２ｍｏｌ、２.０当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(４０ｍＬ)でクエンチし、ＥＡ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)を溶出する分取ＴＬＣにより精製し、エチル ６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.４ｇ、８６％、３１－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５６８；ＲＴ＝１.０９７分。
工程３：化合物３１－５の合成
Figure 2023528903000256
 エチル ６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.４ｇ、０.０１ｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(２０ｍＬ)およびＥｔＯＨ(６０ｍＬ)混合溶媒溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１０.８ｇ、０.０５ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１８０ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１６０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.７ｇ、５３％、３１－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５３８；ＲＴ＝０.９８４分。
工程４：化合物３１－６の合成
Figure 2023528903000257
 エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(２.７ｇ、０.００５ｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＭｅＯＨ(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)混合溶媒溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.１ｇ、０.０２５ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３.７ｇ、粗製物、３１－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５１０；ＲＴ＝０.９７３分。
工程５：化合物３１－８の合成
Figure 2023528903000258
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(４００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－クロロナフタレン－１－アミン(８４ｍｇ、０.４７１ｍｍｏｌ、０.６当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.４ｍＬ、２.３６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２９９ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２１４ｍｇ、４１％、３１－８)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６９.４；ＲＴ＝１.２５５分。
工程６：化合物３１－９の合成
Figure 2023528903000259
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１８９ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＡＣＮ(２.０ｍＬ)にピリジン(１１２ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(１７８ｍｇ、０.８４７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後４０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４９ｍｇ、収率２３％、３１－９)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７４７.１；ＲＴ＝１.２８０分。
工程７：化合物３１－１０の合成
Figure 2023528903000260
 ベンジル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４９ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ)の無水ＡＣＮ(２.５ｍＬ)溶液にＴＭＳＩ(１０５ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＥｔ３Ｎ(１.０ｍＬ)で処理し、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２８ｍｇ、収率７０％、３１－１０)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６１３.２；ＲＴ＝０.８０５分。
工程８：化合物３１－ａおよび３１－ｂの合成
Figure 2023528903000261
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(１４０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１１５ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(２５ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(４０.４５ｍｇ、２６％、３１)を得た。
３１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６７.１；ＲＴ＝１.６６９分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１－６.５５(ｍ、１Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｄ、Ｊ＝４９.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.０９(ｓ、１Ｈ)、４.５４(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｄｔ、Ｊ＝１１.１、５.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０－３.３９(ｍ、４Ｈ)、３.１３(ｓ、１Ｈ)、２.９６－２.６８(ｍ、３Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)、２.３６－２.２６(ｍ、１Ｈ)、２.０８－１.９８(ｍ、１Ｈ)、１.８７－１.７５(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.５０、－６４.７８、－６４.８１。
化合物３１(２３ｍｇ)をＳＦＣにより精製し、２つの生成物３１－ａ(１.７６ｍｇ)および３１－ｂ(２.８６ｍｇ)を得た。
３１－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６７.２；ＲＴ＝１.７６０分；
３１－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６７.２；ＲＴ＝１.７５０分；
工程９：化合物３２－ａおよび３２－ｂの合成
Figure 2023528903000262
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(１００ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ、１.０当量)および２－フルオロアクリル酸(２９ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ、２当量)の無水ＤＭＦ(４.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(６３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１２４ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を室温で２時間。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２２.３０ｍｇ、２０％、３２)を得た。生成物をＳＦＣ分離により精製し、２つの生成物３２－ａ(４ｍｇ)および３２－ｂ(５ｍｇ)を得た。
３２－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８５.４；ＲＴ＝１.０３０分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.２９(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４４(ｄ、Ｊ＝４８.５Ｈｚ、２Ｈ)、５.２７(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６(ｄｄｄ、Ｊ＝１４.８、１１.６、４.０Ｈｚ、３Ｈ)、３.８１(ｔ、Ｊ＝１３３.４Ｈｚ、５Ｈ)、３.０２－２.８２(ｍ、６Ｈ)、２.３０－２.０９(ｍ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８３、－７２.４８、－７４.３８。
３２－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８５.３；ＲＴ＝１.１７５分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.３９(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄｄ、Ｊ＝８.２、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６－７.６１(ｍ、１Ｈ)、７.５８(ｄｄ、Ｊ＝７.５、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、４.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.４５(ｄ、Ｊ＝４７.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.２８(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、３.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.０２－４.７７(ｍ、２Ｈ)、４.６２(ｄｄ、Ｊ＝１１.９、４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.００(ｄ、Ｊ＝１５５.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.５６(ｄｄ、Ｊ＝１２.５、５.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.３６－３.２５(ｍ、１Ｈ)、２.９６(ｄｄ、Ｊ＝１７.０、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０(ｓ、３Ｈ)、２.７０(ｄｄ、Ｊ＝１８.２、８.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.０２(ｄｄｄｄ、Ｊ＝２１.８、１７.６、１５.１、９.６Ｈｚ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８６、－７２.２３、－７４.１２。
実施例３２
Figure 2023528903000263
 工程１：化合物３３－３の合成
Figure 2023528903000264
 化合物３３－１(６００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ、１.０当量)および化合物３３－２(２７４ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１.２当量)の無水ＤＭＦ(８ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(４１６ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(５９０ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加した。アルゴン雰囲気下、混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－メチルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(５５０ｍｇ、収率６８％、３３－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２４；ＲＴ＝１.４２９分。
工程２：化合物３３－４の合成
Figure 2023528903000265
 アルゴン雰囲気下、氷／ＭｅＯＨバスで、化合物３３－３(１７０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１.０当量)およびピリジン(２２０ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ、１０.０当量)の混合物のＡＣＮ(４ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(２９４ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ、５.０当量)のＡＣＮ(１ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を約－５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を冷却し、水性ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)でクエンチし、ＥＡ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－３，５－ジメチル－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２６０ｍｇ、収率９９％、３３－４)の粗製物を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８２；ＲＴ＝１.５８９分。
工程３：化合物３３－５の合成
Figure 2023528903000266
 室温で、化合物３３－４(２６０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２０ｍＬ)で処理した。得られた混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－メチルナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１８０ｍｇ、収率８１％、３３－５)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８２；ＲＴ＝１.１４７分。
工程４：化合物３３－ａおよび３３－ｂの合成
Figure 2023528903000267
 化合物３３－５(１８０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(９４ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(４ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(４１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.５当量)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、３３－ａ(２.４ｍｇ、収率１％)および３３－ｂ(１８.５ｍｇ、収率９％)を得た。
３３－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３６；ＲＴ＝１.３０９分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝７６.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝３３.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝３７.３Ｈｚ、２Ｈ)、６.７９(ｓ、１Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝１５.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｓ、１Ｈ)、５.３３(ｓ、１Ｈ)、４.３１(ｄ、Ｊ＝６５.３Ｈｚ、２Ｈ)、４.０３(ｓ、３Ｈ)、３.６６(ｄ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.９６(ｓ、１Ｈ)、２.５９(ｓ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２３(ｓ、４Ｈ)、１.９６(ｓ、１Ｈ)、１.６７(ｓ、３Ｈ)、１.４３(ｓ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ －６３.５７。
３３－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３６；ＲＴ＝１.３１６分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ８.１７(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７２－７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.５３－７.４６(ｍ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２２(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.７７(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.３２(ｓ、１Ｈ)、４.３９(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２１(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、６.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.０２(ｔ、Ｊ＝１５.５Ｈｚ、３Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝１４.４、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９－２.９３(ｍ、１Ｈ)、２.６２(ｄｄ、Ｊ＝１４.０、５.９Ｈｚ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、２.００－１.９１(ｍ、１Ｈ)、１.７２－１.５９(ｍ、３Ｈ)、１.４０(ｄｄ、Ｊ＝６.４、４.２Ｈｚ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ －６３.５３。
実施例３３
Figure 2023528903000268
 工程１：化合物３４－３の合成
Figure 2023528903000269
 ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(２５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－フルオロナフタレン－１－アミン(６９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、０.８当量)の混合物の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＩＥＡ(２０９ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２０８ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを洗浄し、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－フルオロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２３０ｍｇ、収率７０％、３４－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０９；ＲＴ＝１.１３８分。
工程２：化合物３４－４の合成
Figure 2023528903000270
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－フルオロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２３０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にピリジン(７９ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(４７７ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、２５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、粗製物、３４－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６８６；ＲＴ＝０.９７３分。
工程３：化合物３４－５の合成
Figure 2023528903000271
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物を濃縮し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、１２０ｍｇ、粗製物、３４－５)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５８６；ＲＴ＝０.９９７分。
工程４：化合物３４－ａおよび３４－ｂの合成
Figure 2023528903000272
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(６４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(２８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびその後のＳＦＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４.５ｍｇ、収率１.７５％、３４－ａ)および８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(５.６ｍｇ、収率６.１７％、３４－ｂ)を得た。
３４－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４０；ＲＴ＝１.２８８分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０５(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄｄ、Ｊ＝１７.４、１０.２、６.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、７.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.８１(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｓ、１Ｈ)、４.５４(ｄ、Ｊ＝５０.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.１９(ｄ、Ｊ＝１３.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０８(ｄｄ、Ｊ＝１２.６、３.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６－３.７２(ｍ、２Ｈ)、３.２９(ｓ、１Ｈ)、３.００(ｓ、１Ｈ)、２.６４(ｓ、３Ｈ)、２.４８(ｓ、１Ｈ)、２.１４(ｓ、１Ｈ)、１.８６(ｓ、４Ｈ)、１.４９(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.０Ｈｚ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８２、１２１.７９。
３４－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６４０；ＲＴ＝１.２９３分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０７(ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０－７.６１(ｍ、１Ｈ)、７.４８(ｑ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.１５(ｄｄ、Ｊ＝１３.３、７.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８１(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.９４(ｓ、１Ｈ)、４.７４(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０(ｄ、Ｊ＝１３.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.８４(ｄ、Ｊ＝１２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｄｔ、Ｊ＝１１.８、５.９Ｈｚ、３Ｈ)、２.９８(ｓ、３Ｈ)、２.３４(ｄｄ、Ｊ＝１４.０、９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.２９－１.９０(ｍ、５Ｈ)、１.５１(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.９２、１２１.７１。
実施例３４
Figure 2023528903000273
 工程１：化合物３５－３の合成
Figure 2023528903000274
 ５－アミノ－６－((２Ｓ，６Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.０当量)および３－メトキシナフタレン－１－アミン(１１２ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＤＩＥＡ(２５２ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２５０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((３－メトキシナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２１０ｍｇ、収率５２.５％、３５－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２０；ＲＴ＝１.１８９分。
工程２：化合物３５－４の合成
Figure 2023528903000275
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((３－メトキシナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(１９０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にピリジン(２４５ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(３８７ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、２５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、粗製物、３５－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６９８；ＲＴ＝１.２１８分。
工程３：化合物３５－５の合成
Figure 2023528903000276
 ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ，５Ｓ)－４－(７－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート(２００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３.０ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物を濃縮し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(ＴＦＡ塩、１２０ｍｇ、粗製物、３５－５)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５９８；ＲＴ＝０.８３３分。
工程４：化合物３５－ａおよび３５－ｂ
Figure 2023528903000277
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－８－((２Ｓ，６Ｓ)－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(１５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(７８ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(３５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)およびその後のＳＦＣにより精製し、８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２４.５１ｍｇ、収率１４.９８％、３５－ａ)、および８－((２Ｓ，６Ｓ)－４－アクリロイル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－(３－メトキシナフタレン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３５.４４ｍｇ、収率２１.６７％、３５－ｂ)を得た。
３５－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５２；ＲＴ＝１.３０６分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.８３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄｄ、Ｊ＝８.２、６.３、１.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６－７.２８(ｍ、３Ｈ)、７.１２(ｓ、１Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８１(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５０(ｓ、１Ｈ)、４.４４(ｄ、Ｊ＝４９.５Ｈｚ、２Ｈ)、４.２０(ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０８(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６(ｓ、３Ｈ)、３.８６－３.６９(ｍ、２Ｈ)、３.１５(ｓ、１Ｈ)、２.７８(ｓ、１Ｈ)、２.５３(ｓ、３Ｈ)、２.３３(ｓ、１Ｈ)、２.０９(ｓ、１Ｈ)、１.７９(ｓ、４Ｈ)、１.５３－１.４５(ｍ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.２０。
３５－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５２；ＲＴ＝１.３１２分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.８３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５－７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、６.５９(ｄｄ、Ｊ＝１６.８、１０.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｄｄ、Ｊ＝１６.７、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.８１(ｄｄ、Ｊ＝１０.３、１.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.４６(ｓ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝９０.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.１８(ｔ、Ｊ＝１４.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.０８(ｄｄ、Ｊ＝１２.８、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７(ｓ、３Ｈ)、３.８６－３.７２(ｍ、２Ｈ)、３.３４(ｓ、１Ｈ)、３.０８(ｓ、１Ｈ)、２.６０(ｄ、Ｊ＝６２.２Ｈｚ、４Ｈ)、２.３８－１.５６(ｍ、５Ｈ)、１.５０(ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.４４。
実施例３５
Figure 2023528903000278
 工程１：化合物３６－３の合成
Figure 2023528903000279
 エチル ２，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(１０.０ｇ、０.０３８ｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(７.５ｇ、０.０３８ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(７.２５ｇ、０.０５７ｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)を添加した。アルゴン下、反応混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(３：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.６ｇ、収率５３％、３６－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４２９.９；ＲＴ＝１.４８２分。
工程２：化合物３６－５の合成
Figure 2023528903000280
 エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(７.０ｇ、０.０１６ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(４.２ｇ、０.０３３ｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(６０ｍＬ)溶液に((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(３.３ｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.７ｇ、収率８１.７％、３６－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２７；ＲＴ＝２.５００分。
工程３：化合物３６－６の合成
Figure 2023528903000281
 エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(６.７ｇ、０.０１２ｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(３０ｍＬ)／ＥｔＯＨ(９０ｍＬ)溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１４.４ｇ、０.０６４ｍｏｌ、５.０当量)を低下した。アルゴン下、反応混合物を室温で１６時間。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、２００ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.６ｇ、収率５７％、３６－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４９７；ＲＴ＝１.０６１分。
工程４：化合物３６－７の合成
Figure 2023528903000282
 エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.６ｇ、０.００６ｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(８０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(８ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.４ｇ、０.０３０ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ)で酸性化してｐＨ＝６に調整し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５.４ｇ、粗製物、３６－７)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４６９；ＲＴ＝１.０２０分。
工程５：化合物３６－９の合成
Figure 2023528903000283
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(０.８ｇ、１.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－メチルナフタレン－１－アミン(０.７４ｇ、１.４ｍｍｏｌ、０.８当量)の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.６６ｇ、５.１ｍｍｏｌ、３.０当量)を得て、その後ＨＡＴＵ(０.６６ｇ、１.７ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(０.６６ｇ、収率６２％、３６－９)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２８；ＲＴ＝１.１０３分。
工程６：化合物３６－１０の合成
Figure 2023528903000284
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－クロロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(０.４ｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(５.０ｍＬ)溶液にピリジン(０.５ｇ、６.４ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(０.８ｇ、３.８４ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(４５０ｍｇ、粗製物、３６－１０)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７０６；ＲＴ＝１.１５４分。
工程７：化合物３６－１１の合成
Figure 2023528903000285
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(８－クロロナフタレン－１－イル)－２－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(４５０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＣＭ(６.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３ｍＬ)を添加し、混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)で処理し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を蒸発させ、３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３９０ｍｇ、粗製物、３６－１１)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０６；ＲＴ＝０.９５０分。
工程８：化合物３６－ａの合成および３６－ｂ
Figure 2023528903000286
 ３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３９０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(１８７ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、３.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(８８.０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、１.５当量)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するＴＬＣおよびその後のＳＦＣにより精製し、８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(３４.６３ｍｇ、収率１９％、３６－ａ)および８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(８－クロロナフタレン－１－イル)－６－(((２Ｓ，４Ｒ)－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４８.５６ｍｇ、収率１９％、３６－ｂ)を得た。
３６－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６０；ＲＴ＝１.２２８分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６１(ｄｄ、Ｊ＝２７.４、１６.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.５６(ｓ、１Ｈ)、５.１７(ｄ、Ｊ＝５６.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７－４.２５(ｍ、３Ｈ)、３.９４(ｄｄ、Ｊ＝６０.２、９.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３－２.９１(ｍ、５Ｈ)、２.６０(ｄ、Ｊ＝４４.４Ｈｚ、４Ｈ)、２.２８(ｄ、Ｊ＝２３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.０４(ｓ、１Ｈ)、１.３８(ｄｄ、Ｊ＝２１.２、１２.４Ｈｚ、４Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８１(ｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ)。
３６－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６６０；ＲＴ＝１.２２３分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０８(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝１０.１、５.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９－６.５３(ｍ、１Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.５５(ｓ、１Ｈ)、５.１５(ｄ、Ｊ＝５５.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５－４.３３(ｍ、３Ｈ)、４.０９－３.８０(ｍ、１Ｈ)、３.７０－２.８４(ｍ、５Ｈ)、２.５９(ｄｄｄ、Ｊ＝３２.４、１１.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)、２.３５－２.２１(ｍ、１Ｈ)、１.９９(ｄｄｄｄ、Ｊ＝２５.６、２０.９、１３.５、８.５Ｈｚ、１Ｈ)、１.３９(ｄｄ、Ｊ＝２８.３、１２.４Ｈｚ、４Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.８６(ｓ)。
実施例３６
Figure 2023528903000287
 工程１：化合物３７－２の合成
Figure 2023528903000288
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(８００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ、１.０当量)および８－フルオロナフタレン－１－アミン(１５２ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ、０.６当量)の無水ＤＭＦ(８.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１.０２ｇ、７.８５ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(５９７ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－フルオロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２８４ｍｇ、収率２８％、３７－２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５３；ＲＴ＝１.１７６分。
工程２：化合物３７－３の合成
Figure 2023528903000289
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－フルオロナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２６０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＡＣＮ(２.０ｍＬ)溶液に、ピリジン(３１６ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ、１０.０当量)およびＴＦＡＡ(５０２ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で２５分間および６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７６ｍｇ、収率２６％、３７－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７３１；ＲＴ＝１.２６０分。
工程３：化合物３７－４の合成
Figure 2023528903000290
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(７６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を濃縮し、２－((Ｓ)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(６０ｍｇ、収率９７％、３７－４)を得て、これを次の工程で直接使用した。
工程４：化合物３７の合成
Figure 2023528903000291
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(６０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(５１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１.２当量)のＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１５ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(８ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－フルオロナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、５.１９ｍｇ、収率７.９％、３７)(Ｃ３２Ｈ３０Ｆ４Ｎ８Ｏ３・ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５１；ＲＴ＝１.６２７分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.０６(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.４３(ｍ、２Ｈ)、７.１７－７.１１(ｍ、１Ｈ)、６.６６－６.５９(ｍ、１Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５(ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ)、５.５０－５.１０(ｍ、２Ｈ)、４.６８－４.４９(ｍ、２Ｈ)、４.０５－３.７６(ｍ、２Ｈ)、３.５４－３.３２(ｍ、２Ｈ)、２.９４－２.８３(ｍ、３Ｈ)、２.６４(ｓ、３Ｈ)、２.６４－２.２９(ｍ、１Ｈ)、２.１２－１.８７(ｍ、６Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６４.９７、－１２１.５９。
実施例３７
Figure 2023528903000292
 工程１：化合物３８－３の合成
Figure 2023528903000293
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－((ベンジルオキシ)カルボニル)－３－(シアノメチル)ピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１.２０ｇ、２.３５ｍｍｏｌ、１.０当量)、２－フルオロ－６－メトキシアニリン(２６６ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ、０.８当量)およびＤＩＥＡ(１.２ｍＬ、７.０５ｍｍｏｌ、３.０当量)の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＨＡＴＵ(８９４ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(８０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(ｖ／ｖ、１０：１)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((２－フルオロ－６－メトキシフェニル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４６８ｍｇ、３１％、３８－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３３；ＲＴ＝１.０８６分。
工程２：化合物３８－４の合成
Figure 2023528903000294
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((２－フルオロ－６－メトキシフェニル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(４６８ｍｇ、０.７４０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびピリジン(１.１７ｇ、１４.８ｍｍｏｌ、２０.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(１０ｍＬ)溶液に、ＴＦＡＡ(１.８６ｇ、８.８８ｍｍｏｌ、１２.０当量)を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(ｖ／ｖ、１０：１)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(２－フルオロ－６－メトキシフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２５７ｍｇ、４９％、３８－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７１１；ＲＴ＝１.２５５分。
工程３：化合物３８－５の合成
Figure 2023528903000295
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(２－フルオロ－６－メトキシフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２５７ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２０％ｗ／ｗ、２５ｍｇ、３６.２μｍｏｌ、０.１当量)を添加し、Ｈ２(風船)下、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(７－(２－フルオロ－６－メトキシフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２３４ｍｇ、粗製物、３８－５)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７７；ＲＴ＝０.７０１分。
工程４：化合物３８の合成
Figure 2023528903000296
 ２－((Ｓ)－４－(７－(２－フルオロ－６－メトキシフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(２３４ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(８２ｍｇ、０.８１２ｍｍｏｌ、２.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１８ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ、０.５当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(２０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(２－フルオロ－６－メトキシフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、１０.０８ｍｇ、３.６％、３８)(Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ８Ｏ４・０.４ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６３１；ＲＴ＝１.５８９分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２７(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝１５.３、８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１－７.０７(ｍ、２Ｈ)、６.９７－６.８２(ｍ、１Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９－４.８３(ｍ、３Ｈ)、４.５５－４.２９(ｍ、２Ｈ)、４.２６－４.０７(ｍ、２Ｈ)、３.８０(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、３Ｈ)、３.６４－３.５２(ｍ、２Ｈ)、３.２１－３.１４(ｍ、１Ｈ)、３.００－２.８８(ｍ、２Ｈ)、２.６１－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.１９(ｑ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.００－１.８９(ｍ、１Ｈ)、１.７３－１.５６(ｍ、３Ｈ)。
１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ －６７.０３、－１２０.７６。
実施例３８
Figure 2023528903000297
 工程１：化合物３９－２の合成
Figure 2023528903000298
 ベンジル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((８－メチルナフタレン－１－イル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－２－(シアノメチル)ピペラジン－１－カルボキシレート(２５１ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＡｃＯＨ(２.５ｍＬ)の混合物に(トリエトキシメチル)ベンゼン(１.３０ｇ、５.８０ｍｍｏｌ、１５.０当量)を添加した。混合物を封管中、１３５℃で３分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１５０ｍＬ)でクエンチしてｐＨ＝７～８に調整し、これをＤＣＭ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、４２％、３９－２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝７３５；ＲＴ＝１.３０２分。
工程２：化合物３９－３の合成
Figure 2023528903000299
 ベンジル (Ｓ)－２－(シアノメチル)－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＭｅＯＨ(５.０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２(２０％ｗ／ｗ、１１.５ｍｇ、０.０１６３ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。Ｈ２(風船)下、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、２－((Ｓ)－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(９６ｍｇ、９８％、３９－３)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６０１；ＲＴ＝０.８２８分。
工程３：化合物３９の合成
Figure 2023528903000300
 ２－((Ｓ)－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(９６ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(８１ｍｇ、０.７９９ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(３.０ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(１７.４ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ、１.２当量)の無水ＤＣＭ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、２－((Ｓ)－１－アクリロイル－４－(７－(８－メチルナフタレン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－フェニル－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)ピペラジン－２－イル)アセトニトリル(ＨＣＯＯＨ塩、１６.４６ｍｇ、１５％、３９)(Ｃ３４Ｈ３８Ｎ８Ｏ３・０.９ＨＣＯＯＨ)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６５５；ＲＴ＝１.６７０分。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２２(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３－７.３４(ｍ、４Ｈ)、７.２５－７.１３(ｍ、３Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７(ｄｄ、Ｊ＝２６.０、１４.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝１６.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７６(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０－４.７８(ｍ、３Ｈ)、４.４９－４.３３(ｍ、２Ｈ)、４.２７－４.０７(ｍ、３Ｈ)、３.６５－３.４７(ｍ、２Ｈ)、３.１７(ｓ、１Ｈ)、３.０３－２.９６(ｍ、１Ｈ)、２.８８－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.７０－２.６１(ｍ、１Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、２.３７(ｓ、２Ｈ)、２.２４(ｄｄ、Ｊ＝１６.４、８.３Ｈｚ、１Ｈ)、２.０２－１.９３(ｍ、１Ｈ)、１.７７－１.５８(ｍ、３Ｈ)。
実施例３９
Figure 2023528903000301
 工程１：化合物４０－２の合成
Figure 2023528903000302
 エチル ２、６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(５.０ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)の冷(－６０℃)無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(３.７５ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(４.６ｍＬ、０.０２８ｍｏｌ、１.５当量)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を滴下添加した。アルゴン下、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(３：１、ｖ／ｖ)により溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.２ｇ、粗製物、４０－２)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４３０；ＲＴ＝２.１４１分。
工程２：化合物４０－３の合成
Figure 2023528903000303
 エチル (Ｓ)－６－(４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.２ｇ、０.０１９ｍｏｌ、１.０当量)およびＤＩＥＡ(６.３ｍｌ、０.０３８ｍｏｌ、２.０当量)の無水ＤＭＦ(６０.０ｍＬ)溶液に(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(３.３ｇ、０.０２９ｍｏｌ、１.５当量)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８ｇ、収率９１％、４０－３)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５０９；ＲＴ＝１.０９９分。
工程３：化合物４０－４の合成
Figure 2023528903000304
 エチル ６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－５－ニトロピリミジン－４－カルボキシレート(８.８ｇ、０.０１７ｍｏｌ、１.０当量)の無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)／ＥｔＯＨ(６０ｍＬ)にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１９.６ｇ、０.０８７ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。アルゴン下、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡｃ(１２０ｍＬ)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１８０ｍＬ)を添加した。得られた混合物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１６０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１５：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.３ｇ、収率４０％、４０－４)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４７９；ＲＴ＝０.８６７分。
工程４：化合物４０－５の合成
Figure 2023528903000305
 エチル ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボキシレート(３.３ｇ、０.００７ｍｏｌ、１.０当量)の混合物のＭｅＯＨ(６０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.４５ｇ、０.０３４ｍｏｌ、５.０当量)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ)でｐＨ＝６まで酸性化し、その後濃縮乾固させ、５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(５.０６ｇ、粗製物、４０－５)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝４５１；ＲＴ＝０.９２８分。
工程５：化合物４０－６の合成
Figure 2023528903000306
 ５－アミノ－６－((Ｓ)－４－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－カルボン酸(１.００ｇ、２.２２ｍｍｏｌ、１.０当量)および２－フルオロアニリン(１９７ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ、０.８当量)の無水ＤＭＦ(６.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(１.１ｍＬ、６.６６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、その後ＨＡＴＵ(８４４ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。アルゴン下、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((２－フルオロフェニル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(７７５ｍｇ、収率６４％、４０－６)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５４４；ＲＴ＝１.３６３分。
工程６：化合物４０－７の合成
Figure 2023528903000307
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(５－アミノ－６－((２－フルオロフェニル)カルバモイル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(３９５ｍｇ、０.７２６ｍｍｏｌ、１.０当量)の冷(０℃)無水ＡＣＮ(１２ｍＬ)溶液にピリジン(５７５ｍｇ、７.２６ｍｍｏｌ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(９１６ｍｇ、４.３６ｍｍｏｌ、６.０当量)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、４０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(２－フルオロフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(３６１ｍｇ、粗製物、４０－７)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝６２２；ＲＴ＝１.４６２分。
工程７：化合物４０－８の合成
Figure 2023528903000308
 ｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－４－(７－(２－フルオロフェニル)－２－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－８－オキソ－６－(トリフルオロメチル)－７，８－ジヒドロピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４－イル)－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート(３６１ｍｇ、０.５８１ｍｍｏｌ)の無水ＤＣＭ(６.０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(４ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、６０ｍＬ)でｐＨ＝７～８に塩基性化し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、３－(２－フルオロフェニル)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２７３ｍｇ、粗製物、４０－８)を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５２２；ＲＴ＝０.９３０分。
工程８：化合物４０－ａおよび４０－ｂの合成
Figure 2023528903000309
 ３－(２－フルオロフェニル)－８－((Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－イル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２７３ｍｇ、０.５２３ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＥｔ３Ｎ(２６５ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ、５.０当量)の冷(０℃)無水ＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、塩化アクリロイル(６２ｍｇ、０.６８１ｍｍｏｌ、１.３当量)の無水ＤＣＭ(１ｍＬ)を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。水(１０ｍＬ)を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出する分取ＴＬＣおよびその後のＳＦＣにより精製し、８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(２－フルオロフェニル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４.５７ｍｇ、収率１.５％、４０－ａ)および８－((Ｓ)－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル)－３－(２－フルオロフェニル)－６－(((Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル)メトキシ)－２－(トリフルオロメチル)ピリミド[５，４－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(４.２７ｍｇ、収率１.４％、４０－ｂ)を得た。
４０－ａ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７６；ＲＴ＝１.９７５分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５３－７.４４(ｍ、１Ｈ)、７.２８－７.２１(ｍ、３Ｈ)、６.５３(ｄｄ、Ｊ＝２６.５、１７.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.７１(ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.２８(ｓ、１Ｈ)、４.９２－４.１２(ｍ、３Ｈ)、４.０１－３.７１(ｍ、１Ｈ)、３.５２(ｓ、２Ｈ)、３.４３－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.８９－２.２７(ｍ、４Ｈ)、２.１６－１.９０(ｍ、３Ｈ)、１.６１－１.５０(ｍ、２Ｈ)、１.３３(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、４Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６５.７、－１１９.８。
４０－ｂ：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：[Ｍ＋１]＋＝５７６；ＲＴ＝１.９７７分；
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５８－７.５２(ｍ、１Ｈ)、７.３４－７.２８(ｍ、３Ｈ)、６.６７－６.５２(ｍ、１Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｄ、Ｊ＝１１.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.３０(ｓ、１Ｈ)、４.７２－４.２３(ｍ、３Ｈ)、４.０９－３.７４(ｍ、１Ｈ)、３.６６－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.４５－２.９９(ｍ、２Ｈ)、２.９２－２.２０(ｍ、５Ｈ)、２.０５(ｓ、１Ｈ)、１.７９(ｓ、３Ｈ)、１.４０(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、４Ｈ)；
１９Ｆ ＮＭＲ＿ＡＴＧ０１２－４３９－２(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ －６５.７、－１２０.０。
実施例４０
Figure 2023528903000310
 工程１：化合物４１－３の合成
Figure 2023528903000311
 ２０℃で、化合物４１－１(５００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(２.００ｍＬ)溶液に、Ｔ３Ｐ(３.４２ｇ、５.３８ｍｍｏｌ、３.２０ｍＬ、５０％ ｐｕｒｉｔｙ、５.００当量)および化合物４１－２(１８５ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ、１８１μＬ、１.２０当量)を添加し、その後ＤＩＥＡ(４１７ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ、５６２μＬ、３.００当量)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４１－１が完全に消費され、所望の質量を有する１個のメインピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０.０ｍＬ×２)で抽出し、有機層をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)、塩水(１０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離剤、３０ｍＬ／分)、ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０.３５)により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×７０×１０μｍ；移動相：[ヘプタン－ＥｔＯＨ]；Ｂ％：１％～４０％、１５分)によりさらに精製した。化合物４１－３(５１０ｍｇ、８６５μｍｏｌ、収率８０.３％)を得て、Ｈ ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.６９(ｓ、１Ｈ)、８.０４－７.９３(ｍ、２Ｈ)、７.８９－７.８２(ｍ、２Ｈ)、７.６２－７.５４(ｍ、３Ｈ)、６.１８(ｓ、２Ｈ)、４.４４(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、ｓ、２Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、３.４２－３.２７(ｍ、４Ｈ)、３.１７(ｓ、２Ｈ)、２.０５(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.８４－１.６４(ｍ、３Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)、０.９４(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、６Ｈ)。
工程２．化合物４１－４の合成
Figure 2023528903000312
 ０℃で、化合物４１－３(４００ｍｇ、６７８μｍｏｌ、１.００当量)のＡＣＮ(２０.０ｍＬ)溶液にＰｙ(５３６ｍｇ、６.７８ｍｍｏｌ、５４７μＬ、１０.０当量)を添加し、その後０℃で、ＴＦＡＡ(８５５ｍｇ、４.０７ｍｍｏｌ、５６６μＬ、６.００当量)を添加し、混合物を０℃で１０.０分間撹拌した。ＴＬＣ(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.４５)は、化合物４１－３が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０.０ｍＬ)により希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０.０ｍＬ×２)で抽出し、有機層をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)、塩水(１０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。化合物４１－４(４００ｍｇ、粗製物)を得た。
工程３．化合物４１－５の合成
Figure 2023528903000313
 ０℃で、化合物４１－４(４００ｍｇ、５９９μｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(５.００ｍＬ)溶液にＴＭＳＯＴｆ(２６６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ、２１６μＬ、２.００当量)を添加し、その後混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４１－４が完全に消費され、所望の質量を有する１個のメインピークが検出されたことを示した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、Ｈ２Ｏ(１０.０ｍＬ)、ＤＣＭ(１０.０ｍＬ×２)で抽出し、有機層をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)で洗浄し、塩水(１０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。化合物４１－５(４００ｍｇ、粗製物)を得た。
工程４．化合物４１－ａおよび４１－ｂの合成
Figure 2023528903000314
 ０℃で、化合物４１－５(４００ｍｇ、７０４μｍｏｌ、１.００当量)および化合物４１－６(１０１ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ、９６.７μＬ、２.００当量)のピリジン(５.００ｍＬ)溶液にＥＤＣＩ(５４０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ、４.００当量)を添加し、その後、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４１－５が完全に消費され、所望の質量を有する１個のメインピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１０.０ｍＬ×２)で抽出し、有機層をＨ２Ｏ(１０.０ｍＬ)、塩水(１０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１８％－４８％、１０分)により精製した。その後、混合物をＳＦＣ分離(カラム：ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ(２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ)；移動相：[０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ]；Ｂ％：４５％～４５％、４.０分；２０分)によりさらに精製した。４１－ａ(６.００ｍｇ、９.６１μｍｏｌ、収率１.３６％、純度９９.５％)および４１－ｂ(２０.０ｍｇ、３１.２μｍｏｌ、収率４.４４％、純度９７.２％)を得た。
４１－ａ：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８３８分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２２.５
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.１５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３－７.６５(ｍ、２Ｈ)、７.６４－７.５９(ｍ、１Ｈ)、７.５８－７.５２(ｍ、１Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ１＝１０.４Ｈｚ、Ｊ２＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２２(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.８０－５.７４(ｍ、１Ｈ)、５.５０－５.２３(ｍ、１Ｈ)、４.３９(ｄｄ、Ｊ１＝５.２Ｈｚ、Ｊ２＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.２２(ｄｄ、Ｊ１＝５.６Ｈｚ、Ｊ２＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９－３.９４(ｍ、３Ｈ)、３.６６(ｄｄ、Ｊ１＝３.６Ｈｚ、Ｊ２＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.９７(ｓ、１Ｈ)、２.６６－２.５７(ｍ、１Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、２.２６－２.１５(ｍ、１Ｈ)、２.０１－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.７２－１.５６(ｍ、３Ｈ)、１.４１(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ)、１.２３(ｓ、１Ｈ)。
ＨＰＬＣ：純度９９.５％
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.８９４分、１００％ｅｅ
４１－ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.１６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.７５－７.６６(ｍ、２Ｈ)、７.６４－７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.５６－７.４９(ｍ、１Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ１＝１０.４Ｈｚ、Ｊ２＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２２(ｄｄ、Ｊ１＝２.４Ｈｚ、Ｊ２＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.８０－５.７３(ｍ、１Ｈ)、５.５０－５.２４(ｍ、１Ｈ)、４.４０(ｄｄ、Ｊ１＝５.２Ｈｚ、Ｊ２＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄｄ、Ｊ１＝６.０Ｈｚ、Ｊ２＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.０７－３.９４(ｍ、３Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ１＝３.６Ｈｚ、Ｊ２＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.０１－２.９０(ｍ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、１Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.２５－２.１５(ｍ、１Ｈ)、２.０１－１.８９(ｍ、１Ｈ)、１.７４－１.５７(ｍ、３Ｈ)、１.４２(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、６Ｈ)、１.２３(ｓ、１Ｈ)。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８３９分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２２.５
ＨＰＬＣ：純度９７.２％
ＳＦＣ：ＲＴ＝２.３３５分、１００％ｅｅ
実施例４１
Figure 2023528903000315
 工程１：化合物４２－２の合成
Figure 2023528903000316
 化合物４２－１(４００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン(１３７.６２ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(３３３.８５ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(４９１.０８ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水(１０.０ｍＬ)でクエンチし、その後ＤＣＭ(１５.０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１５.０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、ｖ／ｖ)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、４２－２(３６５ｍｇ、収率７３.１％)を得た。
工程２：化合物４２－３の合成
Figure 2023528903000317
 ０℃で、化合物４２－２(３６５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(３５ｍＬ)溶液に、Ｐｙ(４９８ｍｇ、６.３０ｍｍｏｌ)およびＴＦＡＡ(７９３.４ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ)を添加した。その後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.４５)は、化合物４２－２が消費され、高い極性を有する１個の新たな主要スポットが検出されたことを示した。０℃で、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(１５ｍＬ)水溶液で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で希釈し、溶媒ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣４２－３(５１２ｍｇ、粗製物)を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：化合物４２－４の合成
Figure 2023528903000318
 ０℃で、化合物４２－３(５１２ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＯＴｆ(２５９.５１ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を添加した。その後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.１)は、化合物４２－３が完全に消費され、１個の新たな主要スポットが検出されたことを示した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３(１０.０ｍＬ)水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、その後ＤＣＭ(１０.０ｍＬ)で希釈し、溶媒ＤＣＭ(１０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣４２－４(５２０ｍｇ、粗製物)を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４：化合物４２－５の合成
Figure 2023528903000319
 ０℃で、化合物４２－４(５２０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０.０ｍＬ)溶液に、プロピオン酸(８９.８１ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(３６１.５８ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５３１.８７ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ)を添加した。その後混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.３)は、化合物４２－４が完全に消費されたことを示した。いくつかの新たなスポットがＴＬＣ上に示された。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ(８.０ｍＬ)を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、ＤＣＭ(１０.０ｍＬ)で希釈し、溶媒ＤＣＭ(１０.０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.３)により精製し、所望の生成物４２－５(７０ｍｇ、収率１１.９％)を得た。
工程５：化合物４２の合成
化合物４２－５(７０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(７.０ｍＬ)溶液にＴＥＡ(２４７.４８ｍｇ、２.４５ｍｍｏｌ)を添加した。その後、混合物を８８℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.４)は、化合物４２－５が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、混合物にＨ２Ｏ(１０ｍＬ)を添加し、混合物をＤＣＭ(１５.０ｍＬ)で抽出し、溶媒ＤＣＭ(１０.０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.４)により精製し、所望の生成物４２(４ｍｇ、収率５.９％)を得た。ｍ／ｚ：６１２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δｐｐｍ ８.０６(ｓ、１Ｈ) ７.４０(ｓ、１Ｈ) ６.８１－６.８３(ｂｒｄ、Ｊ＝１.７６Ｈｚ、１Ｈ) ６.６３(ｄ、Ｊ＝１.７６Ｈｚ、１Ｈ) ６.２３(ｄ、Ｊ＝２.０２Ｈｚ、１Ｈ) ５.７８(ｄ、Ｊ＝２.２６Ｈｚ、１Ｈ) ４.６５(ｓ、１Ｈ) ４.３６－４.４０(ｍ、２Ｈ) ４.１８－４.２２(ｍ、２Ｈ) ４.００(ｂｒｄ、Ｊ＝２.７６Ｈｚ、２Ｈ) ３.６３－３.６５(ｍ、２Ｈ) ２.９８－３.０１(ｍ、４Ｈ) ２.４４(ｂｒｄ、Ｊ＝３.２６Ｈｚ、１Ｈ) ２.３０－２.３４(ｍ、１Ｈ) ２.１２(ｓ、３Ｈ) １.８０－１.８７(ｍ、２Ｈ) １.６６－１.７０(ｍ、４Ｈ) １.３３－１.３４(ｍ、６Ｈ)。
実施例４２
Figure 2023528903000320
 工程１．化合物４３－２の合成
Figure 2023528903000321
 Ｎ２下、化合物７(１００ｍｇ、５６８μｍｏｌ、１.００当量)の酢酸エチル(１０.０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(２０.０ｍｇ、５６８μｍｏｌ、純度１０.０％、１.００当量)を添加し、Ｈ２(１５ｐｓｉ)下、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４３－７が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をろ過し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物４３－２(８２.８８ｍｇ、粗製物)を得た。
工程２．化合物４３－３の合成
Figure 2023528903000322
 化合物４３－１(１.３２ｇ、２.８３ｍｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(５.００ｍＬ)溶液にＴ３Ｐ(３.６０ｇ、５.６６ｍｍｏｌ、３.３７ｍＬ、純度５０.０％、２.００当量)、ＤＩＥＡ(１.４６ｇ、１１.３ｍｍｏｌ、１.９７ｍＬ、４.００当量)および化合物４３－２(４１４ｍｇ、２.８３ｍｍｏｌ、１.００当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＷ２９１１５－５７－Ｐ１Ａ１、生成物：ＲＴ＝０.９００分)およびＨＰＬＣ(ＥＷ２９１１５－５７－Ｐ１Ａ３)は、化合物４３－１が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、７５.０ｍＬ(２５.０ｍＬ×３)のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得った。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊７０＊１０ｕｍ；移動相：[ヘキサン－ＥｔＯＨ(０.１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：１０％～５０％、１５分)により精製した。化合物４３－３(１.１０ｇ、１.８６ｍｍｏｌ、収率６５.５％)が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ １０.０(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５－７.２８(ｍ、２Ｈ)、７.１９－７.１５(ｍ、１Ｈ)、５.７２(ｓ、２Ｈ)、４.４５－４.３９(ｍ、１Ｈ)、４.３２－４.２６(ｍ、１Ｈ)、３.８９－３.８８(ｍ、２Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)、３.５９－３.２９(ｍ、３Ｈ)、３.１７－３.１３(ｍ、１Ｈ)、２.８１－２.７５(ｍ、１Ｈ)、２.５５(ｓ、３Ｈ)、２.３８－２.３４(ｍ、１Ｈ)、２.１５－２.１１(ｍ、１Ｈ)、１.９０－１.７５(ｍ、４Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)、１.０２(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ)
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.４２７分、１００％ｅｅ
工程３．化合物４３－４の合成
Figure 2023528903000323
 化合物４３－３(３００ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１.００当量)の無水ＡＣＮ(１５.０ｍＬ)溶液にＰｙ(４００ｍｇ、５.０６ｍｍｏｌ、４０９μＬ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(６３８ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ、４２２μＬ、６.００当量)を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４３－３が完全に消費され、所望の質量を有する１個の主要ピークが検出されたことを示した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬを添加して反応混合物をクエンチし、７５.０ｍＬ(２５.０ｍＬ×３)の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物４３－４(３３０ｍｇ、粗製物)を得た。
工程４．化合物４３－５の合成
Figure 2023528903000324
 化合物４３－４(３３０ｍｇ、４９２μｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(１５.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＯＴｆ(２１９ｍｇ、９８４μｍｏｌ、１７８μＬ、２.００当量)を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４３－４が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。０℃で、５０.０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物をクエンチし、その後１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、７５.０ｍＬ(２５.０ｍＬ×３)のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物４３－５(２５０ｍｇ、粗製物)を得た。
工程５．化合物４３の合成
Figure 2023528903000325
 化合物４３－５(２５０ｍｇ、４３８μｍｏｌ、１.００当量)、アクリル酸(６３.２ｍｇ、８７６μｍｏｌ、６０.１μＬ、２.００当量)のＰｙ(３.００ｍＬ)溶液にＥＤＣＩ(３３６ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ、４.００当量)を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４３－５が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。０℃で、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、その後１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、７５.０ｍＬ(２５.０ｍＬ×３)のＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×２５×１０ｕｍ；移動相：[ヘプタン－ＥｔＯＨ(０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：３５％～７５％、１５分)により精製した。４３(１０.０ｍｇ、粗製物)を得て、これを分取ＴＬＣ(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、プレート１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.３４)により精製し、４３(１.５２ｍｇ、２.２４μｍｏｌ、収率１４.０１％、純度９２.２％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８４２分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２５.１
実施例４３
Figure 2023528903000326
 工程１：化合物４４－３の合成
Figure 2023528903000327
 化合物１(５００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、１.００当量)、化合物２のＤＣＭ(５.００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(４１７ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ、５６２μＬ、３.００当量)およびＴ３Ｐ(３.４２ｇ、５.３８ｍｍｏｌ、３.２０ｍＬ、純度５０.０％、５.００当量)。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＷ２８９３８－５８－Ｐ１Ａ、生成物：ＲＴ＝０.７７９分)は、化合物１が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ(３０.０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３０.０ｍＬ×３)で希釈し、有機層をＨ２Ｏ(３０.０ｍＬ)、塩水(３０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。合わせた残渣(ＥＷ２８９３８－５５およびＥＷ２８９３８－５８)をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、プレート１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０.４)により精製した。化合物３(５６５ｍｇ、９６１μｍｏｌ、収率８９.３％、純度１００％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ９.７７(ｓ、１Ｈ)、７.３７－７.３１(ｍ、１Ｈ)、６.９８－６.８９(ｍ、２Ｈ)、６.１７(ｓ、２Ｈ)、４.７０－４.５７(ｍ、２Ｈ)、３.８１－３.４４(ｍ、１１Ｈ)、２.８５(ｓ、３Ｈ)、２.２４－２.２０(ｍ、１Ｈ)、１.９９－１.７８(ｍ、４Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)、０.９２(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、６Ｈ)。
ＳＦＣ：ＲＴ＝０.９９３分、１００％ｅｅ
工程２：化合物４４－４の合成
Figure 2023528903000328
 化合物４４－３(４００ｍｇ、６８１μｍｏｌ、純度１００％、１.００当量)のＡＣＮ(２０.０ｍＬ)溶液にＰｙ(５３８ｍｇ、６.８１ｍｍｏｌ、５４９μＬ、１０.０当量)を添加し、その後ＴＦＡＡ(８５８ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ、５６８μＬ、６当量)を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４４－３が完全に消失し、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和４０.０ｍＬ×３)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３０.０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(４０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物４４－４(５００ｍｇ、粗製物)を得た。
工程３：化合物４４－５の合成
Figure 2023528903000329
 化合物４４－４(５００ｍｇ、７５１μｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(４０.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＯＴｆ(３３４ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ、２７１μＬ、２.００当量)。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４４－４が完全に消失し、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３(飽和、１５.０ｍＬ×３)でクエンチし、ＤＣＭ(２０.０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(４０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物４４－５(３００ｍｇ、粗製物)を得た。
工程４：化合物４４－７の合成
Figure 2023528903000330
 化合物４４－５(２５０ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１.００当量)、化合物４４－６(６３.７ｍｇ、８８４μｍｏｌ、６０.７μＬ、２.００当量)のＰｙ(４.００ｍＬ)溶液にＥＤＣＩ(１２７ｍｇ、６６３μｍｏｌ、１.５０当量)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４４－５が完全に消失し、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ(飽和、４０.０ｍＬ×３)で洗浄し、ＤＣＭ(３０.０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(４０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：[水(０.２２５％ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１３％－４３％，１０分)により精製した。化合物４４－７(１３.０ｍｇ、１７.４μｍｏｌ、収率３.９４％、純度８３.１％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８０９分、純度８３.１％、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２０.３
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.９９４分、２.５６１分
工程５：化合物４４の合成
Figure 2023528903000331
 化合物４４－７(１３.０ｍｇ)を分取ＳＦＣ(カラム：ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ(２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ)；移動相：[０.１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ]；Ｂ％：５０％～５０％、２.２；６０分)により精製した。４４－ａ(５.００ｍｇ、７.２７μｍｏｌ、収率４１.７％、純度９０.１％)および４４－ｂ(４.００ｍｇ、５.９８μｍｏｌ、収率３４.３２％、純度９２.７％)を得た。
４４－ａ：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１.９８８分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２０.３
ＨＰＬＣ：純度８０.０％
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.５２－７.４６(ｍ、１Ｈ)、６.９１－６.８４(ｍ、２Ｈ)、６.６２－６.５５(ｍ、１Ｈ)、６.４７－６.４３(ｍ、１Ｈ)、５.８１(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７－４.５０(ｍ、２Ｈ)、４.２０－４.０４(ｍ、２Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、３.７５－３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.４９(ｓ、３Ｈ)、３.２４(ｓ、１Ｈ)、２.７６(ｓ、２Ｈ)、２.２９－２.１５(ｍ、６Ｈ)、１.４９－１.４７(ｍ、６Ｈ)
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.８２４分、９９.２％ｅｅ
４４－ｂ：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１.９７５分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６２０.３
ＨＰＬＣ：純度８２.５％
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.４４－７.３８(ｍ、１Ｈ)、６.８２－６.７７(ｍ、２Ｈ)、６.５５－６.４８(ｍ、１Ｈ)、６.４０－６.３６(ｍ、１Ｈ)、５.７３(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.５５－４.３９(ｍ、２Ｈ)、４.１３－３.９９(ｍ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.６８－３.６２(ｍ、２Ｈ)、３.４２(ｓ、３Ｈ)、３.３１－３.２０(ｍ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、２Ｈ)、２.２０－２.０８(ｍ、６Ｈ)、１.４２－１.３３(ｍ、６Ｈ)。
ＳＦＣ：ＲＴ＝２.３２５分、９９.０％ｅｅ
実施例４４
Figure 2023528903000332
 工程１：化合物４５－９の合成
Figure 2023528903000333
 Ｎ２雰囲気下、化合物４５－７(１.５０ｇ、６.７５ｍｍｏｌ、１.００当量)のジオキサン(１５.０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(３.００ｍＬ)溶液に化合物４５－８(９９５ｍｇ、７.４３ｍｍｏｌ、１.１０当量)、Ｋ２ＣＯ３(４.６７ｇ、３３.８ｍｍｏｌ、５.００当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１９８ｍｇ、２７０μｍｏｌ、０.０４当量)を添加し、その後混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４５－７が完全に消失し、所望の質量を有する１個の主要ピークが検出されたことを示した。混合物をろ過し、生成物を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製した。ＴＬＣ(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０.４)。化合物４５－９(８００ｍｇ、４.７３ｍｍｏｌ、収率７０.０％)を得て、ＨＮＭＲにより確認した。
Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ７.８２－７.６９(ｍ、２Ｈ)、７.３７－７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.３０－７.２９(ｍ、１Ｈ)、７.２６－７.２３(ｍ、２Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.６０(ｄｄ、Ｊ１＝１.６Ｈｚ、Ｊ２＝１７.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.４５(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０－４.１２(ｍ、２Ｈ)。
工程２．化合物４５－２の合成
Figure 2023528903000334
 Ｎ２雰囲気下、化合物４５－９(８００ｍｇ、４.７３ｍｍｏｌ、１.００当量)のＭｅＯＨ(１０.０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(８０.０ｍｇ、９.４６ｍｍｏｌ、純度１０.０％、２.００当量)を添加し、その後Ｈ２(１５ｐｓｉ)雰囲気下、混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４５－９が完全に消費されたことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、約５７％の所望の化合物が検出された。混合物をろ過し、濃縮し、生成物を得た。残渣をＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×７０×１０μｍ；移動相：[ヘプタン－ＥｔＯＨ(０.１０％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：１％～３５％、１５分)により精製した。化合物４５－２(６２０ｍｇ、３.６２ｍｍｏｌ、収率７６.６％)を得て、Ｈ ＮＭＲにより確認した。
Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.５６(ｄｄ、Ｊ１＝１.２Ｈｚ、Ｊ２＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６－７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.１８－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、３.３０－３.２４(ｍ、２Ｈ)、１.２８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)。
工程３．化合物４５－３の合成
Figure 2023528903000335
 化合物４５－１(５００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(１０.０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(６０４ｍｇ、４.６７ｍｍｏｌ、８１４μＬ、４.００当量)およびＨＡＴＵ(８８８ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ、２.００当量)を添加し、混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、その後化合物４５－２(４００ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ、２.００当量)を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＷ２９１２６－７３－Ｐ１Ａ１、生成物：ＲＴ＝１.３２１分)は、約２９％の化合物１が残存したことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、約３１％の所望の化合物が検出された。反応混合物を水(５０.０ｍＬ)でクエンチし、その後ＤＣＭ(５０.０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５０.０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０×７０×１０μｍ；移動相：[ヘキサン－ＥｔＯＨ(０.１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：１％～２０％、２０分)により精製した。化合物４５－３(３４０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、収率４７.１％)を得て、Ｈ ＮＭＲおよびＳＦＣにより確認した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ １０.２８(ｓ、１Ｈ)、７.８１－７.７４(ｍ、３Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２－７.３４(ｍ、２Ｈ)、５.７４(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ１＝５.２Ｈｚ、Ｊ２＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.２１(ｄｄ、Ｊ１＝６.４Ｈｚ、Ｊ２＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７－４.０８(ｍ、１Ｈ)、３.９０(ｓ、２Ｈ)、３.４２－３.３２(ｍ、２Ｈ)、３.１１(ｂｒｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.７５－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.４９(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｂｒｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.１２－２.０８(ｍ、１Ｈ)、１.９１－１.７３(ｍ、３Ｈ)、１.６６(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)、１.０５(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ)。
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.３８２分、１００％ｅｅ
工程４．化合物４５－４の合成
Figure 2023528903000336
 ０℃で、化合物４５－３(２２０ｍｇ、３５６μｍｏｌ、１.００当量)のＭｅＣＮ(１５.０ｍＬ)溶液にＰｙ(２８２ｍｇ、３.５６ｍｍｏｌ、２８７μＬ、１０.０当量)およびＴＦＡＡ(４４９ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ、２９７μＬ、６.００当量)を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４５－３が完全に消費されたことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、約５４％の所望の化合物が検出された。０℃で、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００ｍＬ)でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し、溶媒ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物４５－４(２４０ｍｇ、３４５μｍｏｌ、収率９６.９％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.９２６分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６９６.３
工程５．化合物４５－５の合成
Figure 2023528903000337
 ０℃で、化合物４５－４(２４０ｍｇ、３４５μｍｏｌ、１.００当量)のＤＣＭ(１０.０ｍＬ)溶液にＴＭＳＯＴｆ(１１５ｍｇ、５１７μｍｏｌ、９３.５μＬ、１.５０当量)を添加した。その後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４５－４が完全に消費されたことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、約１０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ｍＬ)でクエンチし、その後ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０.０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。化合物４５－５(２００ｍｇ、３３６μｍｏｌ、収率９７.３％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.７７０分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９６.４
工程６．化合物４５－ａの合成および４５－ｂ
Figure 2023528903000338
 ０℃で、化合物４５－５(２００ｍｇ、３３６μｍｏｌ、１.００当量)のピリジン(５.００ｍＬ)溶液に化合物４５－６(４８.４ｍｇ、６７２μｍｏｌ、４６.１μＬ、２.００当量)およびＥＤＣＩ(２５７ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ、４.００当量)を添加した。その後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、約９％の化合物４５－４が残存したことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳ上に示され、約３３％の所望の化合物が検出された。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１００ｍＬ)水溶液を滴下して反応混合物をクエンチし、その後ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、溶媒ＤＣＭ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：[ヘキサン－ＥｔＯＨ(０.１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：２０％～６０％、１５分)により精製し、所望の化合物を得て、これをさらにＳＦＣ(カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ(２５０＊３０ｍｍ、１０μｍ)；移動相：[０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ]；Ｂ％：５０％－５０％、４.９；５０分)により分離した。化合物４５－ａ(１５.０ｍｇ、２２.５μｍｏｌ、収率６.６８％、純度９７.２％)および化合物４５－ｂ(１１.０ｍｇ、１５.９μｍｏｌ、収率４.７５％、純度９４.１％)を得た。
４５－ａ：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８６４分、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６５０.５
ＨＰＬＣ：純度９７.２％
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.０５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６－７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.４４－７.４３(ｍ、１Ｈ)、７.３２(ｂｒｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３－６.４５(ｍ、２Ｈ)、５.８３(ｂｒｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７４－４.７２(ｍ、１Ｈ)、４.５１(ｓ、１Ｈ)、４.２２(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３－４.０９(ｍ、１Ｈ)、３.８５－３.７５(ｍ、２Ｈ)、３.４１－３.０５(ｍ、１Ｈ)、２.７４－２.６８(ｍ、５Ｈ)、２.１７(ｓ、１Ｈ)、２.０１－１.９２(ｍ、２Ｈ)、１.７１－１.６２(ｍ、５Ｈ)、１.５４－１.４６(ｍ、６Ｈ)、１.２６－１.２０(ｍ、３Ｈ)。
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.１７２分、９９.９％ｅｅ
４５－ｂ：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０.８５７、(Ｍ＋Ｈ)＋＝６５０.５
ＨＰＬＣ：純度９４.１％
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.０５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０－７.４６(ｍ、２Ｈ)、７.４３－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.３０(ｂｒｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５－６.５６(ｍ、１Ｈ)、６.４９－６.４４(ｍ、１Ｈ)、５.８２(ｄｄ、Ｊ１＝１.２Ｈｚ、Ｊ２＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７８－４.６４(ｍ、２Ｈ)、４.２３－４.０８(ｍ、２Ｈ)、３.８６－３.７４(ｍ、２Ｈ)、３.５５(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.８３(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.７４－２.５４(ｍ、３Ｈ)、２.２７－２.２０(ｍ、１Ｈ)、２.１２－１.９１(ｍ、６Ｈ)、１.５１－１.４６(ｍ、６Ｈ)、１.１８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
ＳＦＣ：ＲＴ＝１.７５０分、９９.０％ｅｅ
実施例４５
生物化学アッセイ
アッセイ１：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃヌクレオチド交換アッセイ
材料および試薬：
ＨＥＰＥＳ(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３３７５－５００ｇ)
ＤＭＳＯ(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号３４８６９－４Ｌ)
ＭｇＣｌ２(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ２６７０－５００ｇ)
ＧＴＰ(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ８８７７)
ＧＤＰ(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ７１２７)
ＭＡＮＴ－ＧＴＰ(ＳＩＧＭＡ、６９２４４－１.５ＵＭＯＬ)
グリセロール(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ６２７９－１Ｌ)
Ｔｗｅｅｎ－２０(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ２２８７－１００ｍＬ)
ＳＯＳ１タンパク質、ａａ５６４－１０４９、６×Ｈｉｓ ｔａｇ(ＣＹＴＯＳＫＥＬＥＴＯＮ、ＣＳ－ＧＥ０２－ＸＬ)
ＥＤＴＡ、ｐＨ ８.０(Ｇｉｂｃｏ、１５５７５－０３８、１００ｍＬ)
Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ(Ｂｒａｄｆｏｒｄ)タンパク質アッセイキット(Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｉｅｒｃｅ、２３２００)
Ｉｌｌｕｓｔｒａ ＮＡＰ－５カラム(ＧＥ、１７０８５３０１)
３８４ウェルプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号３５７３)
ＫＲａｓ(１－１６９)Ｇ１２Ｃタンパク質
ＳＯＳ１(５９４－１０４９)タンパク質
ＳＯＳ１(５６４－１０４９)タンパク質
ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣおよびＳＯＳ１タンパク質は５ＵＬ／チューブまたは２０ＵＬ／チューブに入れ、冷凍庫中で－８０℃に冷凍した。
実験方法：
１．緩衝液の調製：
１×充填緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＤＴＡ
１×平衡緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ
１×アッセイ緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ ＤＴＴ
２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃにｍａｎｔ ＧＤＰを充填する：
ａ．１×充填緩衝液：６０μｍのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、６００μｍのｍａｎｔ ＧＴＰを用いて、１００μＬのｍａｎｔ ＧＤＰおよびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの混合物を調製し、室温で６０分間インキュベートし、暗所条件で反応を実施する。
ｂ．１μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２(最終濃度１０ｍＭ)を添加して反応を停止させ、遠心分離チューブ内で溶液を上下逆さにして混合し、３～５秒間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートする。
ｃ．３０分間のインキュベートと同時に、１０ｍｌの１×装置緩衝液で、液体が滴下しなくなるまでｎａｐ－５カラムを平衡化する。
ｄ．１００μＬのｍａｎｔ ＧＤＰおよびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの混合溶液をｎａｐ－５カラムの中心に滴下する。サンプルが完全にｎａｐ－５カラムに入った後、液体が滴下しなくなるまで４００ＵＬの１×装置緩衝液を添加する。
ｅ．溶出のために５００μｌの１×装置緩衝液を添加し、溶離剤を回収する。
ｆ．ブラッドフォードタンパク質定量キットを用いてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｍａｎｔ ＧＤＰを決定する。
３.ヌクレオチド交換実験：
ａ．ｅｃｈｏ５５０を用いて、５０ＮＬ ＤＭＳＯ／化合物を３８４ウェルプレートに移す。
ｂ．１０μＬの酵素ミックスを３８４穴プレートに添加し、ＤＭＳＯ／化合物と１５分間インキュベートする。
ｃ．１０ＵＬのＳｏｓ１／ＧＴＰミックスを用いた最初の反応。
ｄ．反応直後、Ｎｉｖｏを用いてキネティックモードにおける３６０／ｅｍ４４０蛍光値を読み取る。
４.データ解析：
ａ．Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用してデータを処理し、画像を作成する。
ｂ．一相実験デッキモデルに一致させることにより、ＧｒａｐｈｐａｄソフトウェアでＫ値を得る。
ｃ．Ｚ’＝１－３＊(ＳｄＫｍａｘ＋ＳｄＫｍｉｎ)／(ＡｖｅＫｍａｘ－ＡｖｅＫｍｉｎ)
ｄ．下記の式により、Ｉｎ％を計算する：
Ｉｎｈ％＝(Ｋｍａｘ－Ｋサンプル)／(Ｋｍａｘ－Ｋｍｉｎ)＊１００
Ｍａｘ：ＫＲＡＳ－ｍＧＤＰ＋ＳＯＳ１＋ＧＴＰ
Ｍｉｎ：ＫＲＡＳ－ｍＧＤＰ＋緩衝液
例示した式(Ｉ)の化合物についての結果を表１に示す。結果が示されていない他の実施例化合物については、全てＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対して６０μＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物のいくつかは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対して５０μＭ以下、いくつかは４０μＭ以下、いくつかは３０μＭ以下、いくつかは２０μＭ以下、または１０μＭ以下、または５μＭ以下または４μＭ以下、または３μＭ以下、または２μＭ以下、または１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、またはさらには１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。
Figure 2023528903000339
Figure 2023528903000340
アッセイ２：ＫＲＡＳ ＧＤＰ ＦＩアッセイ
１．化合物希釈プレートを準備する。
２．Ｅｃｈｏにより、阻害剤／ＤＭＳＯをアッセイプレートへ移す。
３．１×アッセイ緩衝液を調製する。
４．ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣミックスおよびＳＯＳ１ミックスおよびＧＴＰミックスおよび検出試薬ミックスを調製する。
５．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃミックス、ＳＯＳ１ミックス、ＧＴＰミックスを添加する。
６．検出試薬ミックスをアッセイプレートへ添加する。
７．１２０分間、Ｅｘ５８０／Ｅｍ６２０でキネティックで読み取る。
典型的な式(Ｉ)の化合物についての結果を表２に示す。
Figure 2023528903000341
アッセイ３：腫瘍細胞抗増殖アッセイ(ＣＴＧアッセイ)
試験する腫瘍細胞株(ＭＩＡ ＰａＣａ－２、ＮＣＩ－Ｈ３５８およびＡ５４９)を９６ウェルプレートに一晩播種し、その後９段階に連続希釈した濃度の試験化合物で、細胞をトリプリケートで処理した。試験化合物で３日間インキュベートした後、ＣＴＧアッセイを実施し、ＩＣ５０を評価した。３種の細胞株を同様の方法で試験した。シスプラチンを陽性対照として使用した。
材料および試薬：
ＲＰＭＩ－１６４０(Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３０８０９.０１)
ＤＭＥＭ培地(Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３０２４３.０１)
Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ(Ｇｂｉｃｏ、カタログ番号：２１１２７－０２２)
ＦＢＳ(カタログ番号１００９９－１４１、Ｇｉｂｃｏ)
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存アッセイ(カタログ番号Ｇ７５７２、Ｐｒｏｍｅｇａ。－２０℃で保存)。
９６ウェルプレート、蓋付き、白色、平底、ＴＣ処理、ポリスチレン(カタログ番号：３６１０、Ｃｏｒｎｉｎｇ(登録商標))
０.２５％ トリプシン－ＥＤＴＡ(カタログ番号２５２０００７２、Ｇｉｂｃｏ)
設備：
ＢＭＲＰ００４；ＣＯ２インキュベーター、三洋電機株式会社(０２１００４０００５９)。
倒立顕微鏡、Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ ＸＤＳ－１Ｂ、Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｇｕａｎｇｄｉａｎ Ｃｏｒｐ(ＴＡＭＩＣ０２００)
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ(ＴＡＲＥＡ００１１)
Ｖｉ－Ｃｅｌｌ ＸＲ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ(ＴＡＣＥＬ００３０)
方法：
－１日：細胞株のための細胞プレート作成
１．培地を用いて細胞濃度を適切な数値に調整し、９６ウェルプレートの各ウェルに、９０μＬの細胞懸濁液を添加する(細胞濃度はデータベースまたは密度最適化アッセイにより調製される)。
２．プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿インキュベーターで一晩インキュベートする
０日目：Ｔ０プレート読み取りおよび化合物処理
３．Ｔ０読み取りのために、プレートＡの各ウェルに１０μＬの培養培地を添加する。
４．プレートおよびその内容物を、室温で約３０分間平衡化する。
５．Ｔ０読み取りのために、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(登録商標)試薬を各ウェルに添加する。
６．細胞溶解を促進するために、オービタルシェーカーで内容物を２分間混合する。
７．蛍光シグナルを安定化させるために、プレートを室温で１０分間インキュベートする。注：標準プレート中で、不規則な蛍光シグナルが標準プレート温度勾配、細胞の不規則な播種またはエッジ効果により引き起こされ得る。
８．黒色バックシールステッカーを各プレートの底部に設置する。
９．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光を記録する。
１０．試験化合物および陽性対照(シスプラチン)を希釈する。１０μＬの１０×試験化合物標準溶液を、対応するウェルへ添加する。試験プレートを加湿インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートする。
３日目：３日アッセイのためにプレートを読み込む
１１．対照ウェル中の細胞が健常であることを確認するために、顕微鏡下でモニタリングする。
１２．３日間インキュベートした後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(登録商標)試薬を各ウェルに添加する。
１３．細胞溶解を促進するために、オービタルシェーカーで内容物を２分間混合する。
１４．蛍光シグナルを安定化させるために、プレートを室温で１０分間インキュベートする。
１５．注：標準プレート中で、不規則な蛍光シグナルが標準プレート温度勾配、細胞の不規則な播種またはエッジ効果により引き起こされ得る。
１６．黒色バックシールステッカーを各プレートの底部に設置する。
１７．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを用いて蛍光を記録する。
データ解析：
データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５.０を用いて図表で表した。ＩＣ５０、を計算するために、用量応答曲線はシグモイド型用量反応による非線形回帰モデルを用いて一致させた。生存率の式を下記に示し、ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５.０により自動的に計算した。
生存率(％)＝(Ｌｕｍ試験化合物－Ｌｕｍ培地対照)／(Ｌｕｍ未処理－Ｌｕｍ培地対照)×１００％。
Ｌｕｍ未処理－Ｌｕｍ培地対照は１００％として設定され、Ｌｕｍ培地対照は０％生存率として設定される。Ｔ０値は、Ｌｕｍ未処理の割合として示される。
表３は、例示した式(Ｉ)の化合物についての結果を提供する。
Figure 2023528903000342
Figure 2023528903000343
実施例４６
薬物動態試験
本試験の目的は、静脈内または経口投与後のＩＣＲマウスの血漿おける化合物の薬物動態を決定することである。
試験品の調製
調製はスポンサーの推奨に基づき、試験施設により調製した。
ビークル：６０％ ＰＥＧ４００＋１０％ エタノール＋３０％水(ｐＨ７～８)
試験系
種：ＩＣＲマウス(雄性)
供給元：Sino-British SIPPR Lab Animal Ltd, Shanghai
動物数：注文数：８；必要数：６
試験設計
Figure 2023528903000344
投与
試験品を単回ＩＶまたはＰＯ投与により投与した。
回収間隔
ＩＶ群：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間。
ＰＯ群：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間。
３０～４０μＬ／サンプル。サンプルをヘパリンナトリウムを含むチューブへ移し、遠心分離するまで氷上で保存した。
分析方法
ＰＫ血液サンプルを約６８００Ｇで６分間、２～８℃遠心分離し、得られた血漿を適切にラベルしたチューブへ血液回収／遠心分離の２時間以内に移し、約－７０℃で冷凍保存した。
試験品(ナトリウムヘパリン抗凝固薬)の分析法開発および生物学的サンプル分析は、試験施設がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で実施した。分析結果は、アッセイ内のばらつきについて品質管理用サンプルを用いて確認した。品質管理用サンプル６６.７％を超える精度は、既知値の８０～１２０％であった。
薬物動態解析
曲線下面積(ＡＵＣ(０－ｔ)およびＡＵＣ(０－∞))、排出半減期(Ｔ１／２)、最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)および最大血漿濃度に達する時間(Ｔｍａｘ)および他のパラメーターを含む標準的な一連のパラメーターは、試験責任者がＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７.０(Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国)を用いて計算した。
表４は、例示した式(Ｉ)の化合物についての結果を提供する。
Figure 2023528903000345
先の記載は、本発明の原則のみを説明するものとして理解される。さらに、数多くの修飾および変更が当業者に明らかであるため、本発明を上記に示されたような正確な構成および方法に限定することは望ましくない。したがって、全ての適切な修飾および等価物は、次の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であると理解され得る。

Claims (75)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2023528903000346
     〔式中、
    環Ａは、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｌ１は結合、Ｏ、ＳまたはＮ(Ｒａ)であり；
    Ｌ２は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから成る群から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよく；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｃで場合により置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよく；または
    Ｒ４とＲ５、Ｒ４とＲ６、Ｒ４とＲ７は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
    Ｗは、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１以上のＲｇで場合により置換されていてよく
    Ｌ３は結合、アルキルまたは－ＮＲｄ－であり；
    Ｂは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成できる求電子部分であり；
    Ｒａは独立して、水素またはアルキルであり；
    各Ｒｂは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され；
    各Ｒｃは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｄ)(Ｒｅ)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
    ＲｄおよびＲｅの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換されていてよく；
    各Ｒｆは独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
    各Ｒｇは独立して、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよび飽和または部分不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｄＲｅ、カルボキシ、カルバモイル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；
    ｎは、０、１、２、３または４である〕
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａが飽和または部分不飽和シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａが飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌ１がＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌ２が結合である、請求項１または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌ２がアルキルである、請求項１または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌ２がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１以上のＲｂで場合により置換されていてよいものである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 各Ｒｂが、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択されるものである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2023528903000347
     から成る群から選択される飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、これらの各々が、１以上のＲｂで場合により置換されていてよいものである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 各Ｒｂがオキソ、ハロゲン、アシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択されるものである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 各Ｒｂがハロゲンまたはアルキルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 各Ｒｂがフルオロ、クロロまたはメチルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が
    Figure 2023528903000348
     である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が
    Figure 2023528903000349
     である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. －Ｌ１－Ｌ２－Ｒ１が
    Figure 2023528903000350
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. －Ｌ１－Ｌ２－Ｒ１が
    Figure 2023528903000351
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. １以上のＲｃで場合により置換されていてよいアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 各Ｒｃがハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択されるものである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が
    Figure 2023528903000352
     から選択されるアリールであり、これらの各々は１以上のＲｃで場合により置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 各Ｒｃがハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択されるものである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 各Ｒｃがハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和シクロアルキルから成る群から選択されるものである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 各Ｒｃがフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、２－メチルプロペニル、メトキシルおよびシクロプロピルから成る群から選択されるものである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が
    Figure 2023528903000353
     から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が１以上のＲｃで場合により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 各Ｒｃがハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから成る群から選択されるものである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２が
    Figure 2023528903000354
     から選択されるヘテロアリールであり、これらの各々は１以上のＲｃで場合により置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 各Ｒｃがハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルコキシルおよび飽和または部分不飽和シクロアルキルから選択されるものである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各Ｒｃがハロゲンまたはアルキルである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 各Ｒｃがフルオロ、クロロ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ２が
    Figure 2023528903000355
     から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ３がオキソ、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキルおよびアリールが、１以上のＲｃ場合により置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒｃがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、アルキルから成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３がオキソ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびフェニルから成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. ２個のＲ３が、それらが各々結合する原子と一体となって、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび－ＮＲｃＲｄから選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和シクロアルキルを形成するものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
  37. Ｗが１以上のＲｇで場合により置換されていてよい飽和または部分不飽和ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒｇがシアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから成る群から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてよいアルキルである、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｗが
    Figure 2023528903000356
     から成る群から選択されるヘテロシクリルであり、これらの各々は１以上のＲｇで場合により置換されていてよいものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. 各Ｒｇが場合によりシアノで置換されていてよいアルキルである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. 各Ｒｇが場合によりシアノで置換されていてよいメチルである、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｗが
    Figure 2023528903000357
     から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｌ３が結合または－ＮＲｄ－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｂが
    Figure 2023528903000358
    Figure 2023528903000359
     から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. 次から成る群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000360
     〔式中、
    Ｊ１は存在しないか、ＣＨ(Ｒ４)、ＮＲ４、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
    Ｊ２は存在しないか、ＣＲ５、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
    Ｊ３は存在しないか、ＣＨ(Ｒ６)、ＮＲ６、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
    Ｊ４は存在しないか、ＣＲ７、Ｎ、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
    Ｊ５は存在しないか、ＣＨ(Ｒ８)、ＮＲ８、ＳＯ２またはＰ(Ｏ)ＣＨ３であり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｄＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、１以上のＲｆで場合により置換されていてよく；または
    Ｒ２と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
    Ｒ３と、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のいずれか１個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
    Ｒ４と、Ｒ６およびＲ８のいずれか１個は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよく；または
    Ｒ６およびＲ８は、それらが各々結合する原子と一体となって、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲｃＲｄ、カルボキシ、カルバモイル、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されていてよい〕
  46. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000361
  47. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000362
    Figure 2023528903000363
     〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
  48. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000364
    Figure 2023528903000365
     〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
  49. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000366
  50. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000367
  51. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000368
  52. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000369
     〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
  53. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000370
     〔式中、ｍは、０、１、２、３または４である〕
  54. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000371
  55. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000372
  56. 次から成る群から選択される式を有する、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000373
  57. Ｌ２がアルキルである、請求項４５～５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ１が
    Figure 2023528903000374
     である、請求項４５～５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ３がメチル、エチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択されるものである、請求項４５～５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. 次から成る群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023528903000375
    Figure 2023528903000376
    Figure 2023528903000377
    Figure 2023528903000378
    Figure 2023528903000379
  61. 請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体。
  62. 医薬組成物が経口投与のために製剤化されたものである、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. 医薬組成物が注射のために製剤化されたものである、請求項６１に記載の医薬組成物。
  64. 処置を必要とする対象に有効量の請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の処置方法。
  65. 肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、血液癌、結腸直腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、ＭＹＨ関連ポリポーシスまたは下垂体腺腫である、請求項６４に記載の方法。
  66. 癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するものである、請求項６４に記載の方法。
  67. 癌が血液癌、膵臓癌、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸癌または肺癌である、請求項６６に記載の方法。
  68. 処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、
    (ｃ)癌がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連することを決定すること；および
    (ｄ)有効量の請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与すること
    を含む、方法。
  69. 処置を必要とする対象に有効量の請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍転移の阻害方法。
  70. ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物と反応させることを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法。
  71. ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させ、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を生成させることを含む、標識ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の製造方法。
  72. 癌を処置するための医薬の製造における、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  73. 腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  74. 癌を処置するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  75. 腫瘍転移を阻害するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項６１～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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