JP2024510762A - 血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書は、血管拡張性失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的にモジュレートする、イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。本明細書は、活性成分として該化合物およびその塩の１種または複数を含む医薬組成物、ならびにがんを含めて、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における該化合物およびその塩の使用にも関する。

Description

[001]本出願は、血管拡張性失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的にモジュレートする新規な置換イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。本出願は、その上、活性成分として該化合物およびその塩の１種または複数を含む医薬組成物、ならびにがんを含めて、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における該化合物およびその塩の使用に関する。
[002]ＡＴＭキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼであり、常染色体劣性障害血管拡張性運動失調症（Ａ－Ｔ）に因んで名付けられている（Ｐａｕｌ、Ｔ．Ｔ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ２０１５、７１１～３８）。ＡＴＭは、適時に修復されなければ非常に細胞毒性であるＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）の修復において中心的役割を果たす。ＤＳＢは、２つの主要な経路：非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換え（ＨＲ）によって修復することができる。ＮＨＥＪは、細胞周期の全体にわたって機能し、最小のプロセシングで２つの切断端部で直接リシールする。対照的に、ＨＲは、細胞周期のＳ期およびＧ２期中に起こり、広範な端部プロセシング（または切除）を必要とする。これは、ＤＮＡ合成の鋳型として次いで使用される切断座位の相同コピーに進入する一本鎖ＤＮＡを発生させる（Ｃｌｏｕａｉｒｅ、Ｔ．ら、ＤＮＡ Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）２０１７、８４～９１）。比較において、ＮＨＥＪは、速いプロセスであるが誤りがちであり；他方でＨＲは、ＮＨＥＪよりも遅いプロセスであるが誤りがない。ＡＴＭは、ＨＲを介してＤＳＢを修復する。
[003]ＤＮＡ ＤＳＢに続いて、ＡＴＭは、ＤＮＡ修復を感知および開始するＭＲＥ１１－ＲＡＤ５０－ＮＢＳ１（ＭＲＮ）複合体によって動員される。ＡＴＭがＤＮＡ損傷の部位にもたらされると、それは、不活性なホモ二量体から活性モノマーへと解離し、Ｓｅｒ１９８１および他の部位での自己リン酸化ならびにＬｙｓ３０１６でのアセチル化によって触媒的に活性化される。ＡＴＭは次いで、ＮＢＳ１、ＭＲＮ複合体の構成成分のＣ末端に結合し、トランスデューサーとして働き、他のタンパク質キナーゼ、例えばヒストンＨ２Ａ．Ｘ（γＨ２Ａ．Ｘ）をリン酸化および活性化する。
[004]ＡＴＭは、イオン化放射線、化学療法薬およびＰＡＲＰ阻害によって誘発され得るＤＳＢによって活性化される。トポイソメラーゼ－Ｉ阻害剤（イリノテカン、トポテカンなど）およびＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブなど）は、複製中にＤＳＢに変換される、一本鎖ＤＮＡ切断を引き起こす（Ｃｈｏｉ Ｍ．ら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ、２０１６、１７８１～９１）。他の抗がん処置、例えば、イオン化放射線（ＩＲ）、白金薬（シスプラチン）、トポイソメラーゼ－ＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）は、ＤＳＢを直接誘発する。化学療法、放射線およびＰＡＲＰ阻害剤とのＡＴＭ阻害剤の組合せは、がん細胞が、非常に細胞毒性であるＤＳＢを修復するのをほぼ不可能にする。ＤＳＢ中に担われるＡＴＭの重要な役割を考慮すると、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、がんの処置においてＰＡＲＰもしくはトポイソメラーゼ阻害剤またはイオン化放射線と協同することが予想される。
[005]多数の構造的に異なる化合物が、ＡＴＭキナーゼに対して活性を示すことによって報告されている。ＷＯ２０１５／１７００８１、ＷＯ２０１７／０４６２１６およびＷＯ２０１７／０７６８９５（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＡＢ）は、ＡＴＭキナーゼの選択的モジュレーターとしてイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物を報告し、この中で、ＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０は、第１相臨床試験において強力なＡＴＭ阻害剤である：
Figure 2024510762000001
[006]しかしながら、両化合物は、高い活性を有するアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）基質である。ＡＯは、ヒトおよびモンキーにおいて高発現され、イヌにおいてはされず、げっ歯類において低発現レベルを有する。ＡＯによって代謝される化合物は、ヒトにおいて高いクリアランス、高いＰＫ変動性および低い経口生物学的利用能を示した（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、６４１～５４；Ｚｉｅｎｔｅｋ、Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ２０１０、１３２２～７）。ＡＯライアビリティは、ヒト肝臓サイトゾル系において評価することができる。ＡＺＤ０１５６のヒトＰＫは、予想外にも、予測よりも低く（Ｃｈｅｎら、ＡＡＣＲ、２０１８）、第１相臨床研究（ＮＣＴ０３２１５３８１およびＮＣＴ０３４２３６２８）に関与する前に、第０相臨床ＰＫ研究がＡＺＤ１３９０について行われ、さらに、ＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０の両方がＡＯ媒介代謝を受けることを示唆する。
[007]したがって、好ましくはＡＯライアビリティなくＡＴＭキナーゼに対して作用する新たな化合物を開発する必要が依然としてある。
[008]本明細書において開示されているのは、強力なＡＴＭキナーゼ阻害活性を有し、ヒト肝臓サイトゾルにおいてＡＯライアビリティを示さず、したがって、良好なヒト薬物動態（ＰＫ）、低用量および低いＰＫ変動性を有する新規な置換イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン化合物である。結果として、本出願の化合物は、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置において特に有用である。
[009]一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024510762000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または１、２もしくは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し；
Ｌは、直接結合、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されており；
Ｒ７は、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＨ、１つまたは複数のＲ１３で任意選択により置換されている飽和または不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つもしくは複数のＲ１４で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６、および－ＯＲ１７からなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２または３である。
[0010]別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2024510762000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[0011]さらなる態様において、本開示は、以下からなる群から選択される化合物：
Figure 2024510762000004
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[0012]別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
[0013]さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法が提供される。
[0014]さらなる態様において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[0015]さらなる態様において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
[0016]さらなる態様において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物は、放射線治療と同時に、別々にまたは逐次に投与される。
[0017]さらなる態様において、少なくとも１種の追加の抗腫瘍剤と同時に、別々にまたは逐次に投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[0018]さらなる態様において、ＰＡＲＰ阻害剤と同時に、別々にまたは逐次に投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[0019]ここで、本開示のある特定の実施形態に詳細に言及し、これらの例は、付随する構造および式に例示されている。本開示は、列挙されている実施形態と併せて記載される一方で、それらが本開示をそれらの実施形態に限定すると意図されないと理解される。逆に、本開示は、請求項によって定義されている通りの本開示の範疇内に含まれる全ての代替物、修飾、および同等物を包含すると意図される。当業者は、本開示の実践に使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多くの方法および材料を認識されよう。本開示は、記載されている方法および材料に決して限定されない。組み込まれている参照および同様の材料の１つまたは複数が、以下に限定されないが、定義されている用語、用語使用法、記載されている技法などを含めて、この出願と異なるまたは矛盾する場合において、本開示が優先する。本開示において引用されている全ての参照、特許、特許出願は、本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれる。
[0020]明確にするため、別々の実施形態の文脈で記載されている本開示のある特定の特色は、その上、単一の実施形態において組合せで提供され得ることが理解される。逆に、簡略にするため、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示の様々な特色は、その上、別々にまたは任意の適当な副次的組合せで提供され得る。本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、その複数の形態を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、化合物への言及は、複数の化合物を含む。
定義
[0021]特定の官能基および化学用語の定義は、より詳細に下記に記載されている。この開示の目的で、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５編集、表紙裏に従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されている通りに定義される。追加として、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、第２版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、２００６；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第３版、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０１８；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、２００４に記載されており；これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
[0022]本開示における様々な場所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要としている場合、該基のためにリストされているマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数についてのマーカッシュ群定義がアルキルをリストしているならば、アルキルは連結アルキレン基を表すと理解される。
[0023]置換基への結合が、環において２個の原子を接続する結合を横切ると示されている場合、こうした置換基は、環における任意の原子に結合することができる。置換基が、こうした置換基が所与の式の化合物の残りに結合されている原子を示すことなくリストされている場合、こうした置換基は、こうした式における任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変物の組合せは容認できるが、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみである。
[0024]任意の可変物（例えば、Ｒｉ）が、化合物についての任意の構成物または式において１回を超えて出現する場合、各出現でのその定義は、あらゆる他の出現でのその定義から独立している。したがって、例えば、基が０～２つのＲｉ部分で置換されていると示されるならば、該基は、最大２つまでのＲｉ部分で任意選択により置換されていてよく、各出現でのＲｉは、Ｒｉの定義から独立して選択される。その上、置換基および／または可変物の組合せは容認できるが、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみである。
[0025]本明細書で使用される場合、「Ｃｉ～ｊ」という用語は、炭素原子数の範囲を示し、ここで、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は、端部点（即ちｉおよびｊ）およびその間の各整数点を含み、ｊはｉよりも大きい。例えば、Ｃ１～６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含めて、１個から６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態において、「Ｃ１～１２」という用語は、１個から１２個、特に１個から１０個、特に１個から８個、特に１個から６個、特に１個から５個、特に１個から４個、特に１個から３個または特に１個から２個の炭素原子を示す。
[0026]本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、下に記載されている１個または複数の置換基で独立して任意選択により置換されていてよい飽和の線状または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉ個からｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から９個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、１個から６個の炭素原子、１個から５個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１～１０アルキル」の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチルなどである。
[0027]アルキル基は、アルキル基の１つまたは複数の炭素上の１個または複数の水素原子を独立して置き換える置換基によってさらに置換されていてよい。こうした置換基の例としては、以下に限定されないが、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含める）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含める）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルホニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分が挙げられ得る。下に記載されている通りのアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基も同様に置換されていてよい。
[0028]本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する線状または分岐鎖炭化水素基を指し、これは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して任意選択により置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向、または代替として、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から１１個の炭素原子、２個から１０個の炭素原子、２個から９個の炭素原子、２個から８個の炭素原子、２個から７個の炭素原子、２個から６個の炭素原子、２個から５個の炭素原子、２個から４個の炭素原子、２個から３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、以下に限定されないが、エチレニル（またはビニル）、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１－メチル－２ブテン－１－イル、５－ヘキセニルなどが挙げられる。
[0029]本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する線状または分岐の炭化水素基を指し、これは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して任意選択により置換されていてよい。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から１２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から１１個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から１１個の炭素原子、２個から１０個の炭素原子、２個から９個の炭素原子、２個から８個の炭素原子、２個から７個の炭素原子、２個から６個の炭素原子、２個から５個の炭素原子、２個から４個の炭素原子、２個から３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニルなどが挙げられる。
[0030]本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、酸素原子を介して親分子に付着されている、すでに定義されている通りのアルキル基を指す。「Ｃｉ～ｊアルコキシ」という用語は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ個からｊ個の炭素原子を有することを意味する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１個から１０個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１個から９個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１個から８個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、１個から６個の炭素原子、１個から５個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、または１個から２個の炭素原子を含有する。「Ｃ１～６アルコキシル」の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどが挙げられる。
[0031]本明細書で使用される場合、「アルキルアルコキシル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、１つまたは複数のアルコキシル部分で置換されているアルキル部分を指す。「アルキルアルコキシル」は、アルキル基またはアルコキシル基を介して親分子構造に結合することができる。
[0032]本明細書で使用される場合、「アルキルシクロアルキル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、１つまたは複数のシクロアルキル部分で置換されているアルキル部分を指す。「アルキルシクロアルキル」は、アルキル基またはシクロアルキル基を介して親分子構造に結合することができる。
[0033]本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、合計５個から２０個の環員を有する単環式および多環式環系を指し、ここで、該系における少なくとも１個の環は芳香族であり、該系における各環は、３個から１２個の環員を含有する。「アリール」の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられ、これらは１個または複数の置換基を担持してよい。「アリール」という用語の範疇内にその上含まれるのは、それが本明細書において使用される場合、芳香族環が１個または複数の追加の環に縮合されている基である。多環式環系の場合において、環の１つのみは、芳香族（例えば、２，３－ジヒドロインドール）である必要があるが、環の全てが芳香族（例えば、キノリン）であってよい。第２の環は、縮合または架橋されていてもよい。多環式アリールの例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基は、上に記載されている通りの置換基で１個または複数の環位置にて置換されていてよい。
[0034]本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、全ての環原子が炭素であるとともに少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する、一価の非芳香族の飽和または部分不飽和の単環式および多環式環系を指す。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３個から１２個の環形成炭素原子、３個から１０個の環形成炭素原子、３個から９個の環形成炭素原子、３個から８個の環形成炭素原子、３個から７個の環形成炭素原子、３個から６個の環形成炭素原子、３個から５個の環形成炭素原子、４個から１２個の環形成炭素原子、４個から１０個の環形成炭素原子、４個から９個の環形成炭素原子、４個から８個の環形成炭素原子、４個から７個の環形成炭素原子、４個から６個の環形成炭素原子、４個から５個の環形成炭素原子を含有することができる。シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキル基は、置換されていてよい。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和環状アルキル基であり得る。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、それの環系において少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する部分不飽和の環状アルキル基であり得る。
[0035]一部の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。単環式シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。
[0036]一部の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または部分不飽和の多環式（例えば、二環式および三環式）炭素環式環系であってよく、これは、縮合、スピロまたは架橋環系として配置することができる。本明細書で使用される場合、「縮合環」という用語は、２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系を指し、「スピロ環」という用語は、１個の単一共通原子を介して接続されている２個の環を有する環系を指し、「架橋環」という用語は、３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系を指す。縮合カルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、ナフチル、ベンゾピレニル、アントラセニル、アセナフテニル、フルオレニルなどが挙げられる。スピロカルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、スピロ［５．５］ウンデカニル、スピロ－ペンタジエニル、スピロ［３．６］－デカニルなどが挙げられる。架橋カルボシクリルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１，１，１］ペンテニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニルなどが挙げられる。
[0037]本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。
[0038]本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）およびヨウ素（またはヨード）から選択される原子を指す。
[0039]本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、ペンタフルオロエチル（－Ｃ２Ｆ５）、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）、トリクロロメチル（－ＣＣｌ３）、ジクロロメチル（－ＣＨＣｌ２）、ペンタクロロエチル（－Ｃ２Ｃｌ５）などが挙げられる。
[0040]本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素（Ｎ－オキシドを含める）の任意の四級化形態を含む。
[0041]本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、別の用語の一部としてもまたは独立して使用されても、炭素原子に加えて１個または複数のヘテロ原子を有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は、単環式であってよい。単環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香族環が１個または複数のアリール環、ヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合されている多環基も含み、ここで、該基または付着点はヘテロ芳香族環上にある。多環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
[0042]本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の環原子が、酸素、硫黄、窒素、リンなどから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和または部分不飽和のカルボシクリル基を指し、ここで、１個または複数の環原子は、１個または複数の置換基で独立して任意選択により置換されていてよい。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、それの環系に１個または複数の二重結合を有する部分不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、炭素、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含有することができる。ヘテロシクリル基は、可能である場合に炭素連結または窒素連結されていてよい。一部の実施形態において、複素環は、炭素連結されている。一部の実施形態において、複素環は、窒素連結されている。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール－１－イル（窒素連結されている）またはピロール－３－イル（炭素連結されている）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール－１－イル（窒素連結されている）またはイミダゾール－３－イル（炭素連結されている）であり得る。
[0043]ヘテロシクリル基は、単環式であってよい。単環式ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないがオキセタニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、ピロリジニル、トリアジノニルなどが挙げられる。
[0044]ヘテロシクリル基は、縮合、スピロおよび架橋環系を含めて、多環式であってよい。縮合ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基が、飽和、部分的不飽和または完全不飽和（即ち、芳香族）の炭素環式環または複素環式環と縮合されている基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニルの基などが挙げられる。スピロヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタニル、６－アザ－スピロ［２．５］オクタニル、６－アザ－スピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．４］オクタニル、６－アザ－スピロ［３．５］ノナニル、７－アザ－スピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。架橋ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタニル、２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。
[0045]本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。
[0046]本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２Ｒ’を指し、ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
[0047]本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重または三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含すると意図されるが、芳香族（即ち、完全不飽和）部分を含むと意図されない。
[0048]本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、「任意選択により」という用語によって先行されていてもまたはされていなくても、指定されている部分の１つまたは複数の水素が適当な置換基と置き換えられていることを意味する。「置換」または「で置換されている」は、こうした置換が、置換されている原子の許容された原子価と一致していること、および置換が、例えば、再配置、環化、脱離などによるなどの転換を自発的に受けない安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらすことという暗黙の条件を含むと理解される。別段に表示されていない限り、「任意選択により置換されている」基は、該基の各々置換可能な位置に適当な置換基を有することができ、任意の所与の構造における１つ超の位置が、特定された基から選択される１個超の置換基で置換されていてよい場合、置換基は、あらゆる位置で同じまたは異なるのいずれかであり得る。置換基は、適切な場合、それら自体置換されていてよいことが、当業者によって理解される。「非置換」として具体的に明記されていない限り、本明細書において化学的部分への言及は、置換されている変異形を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換の変異形の両方を暗黙に含む。
化合物
[0049]本開示は、新規な置換イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン化合物またはその薬学的に許容される塩、該化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物、および開示されている化合物の様々な使用を提供する。
[0050]一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024510762000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または１つ、２つもしくは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し；
Ｌは、直接結合、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されており；
Ｒ７は、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＨ、１つまたは複数のＲ１３で任意選択により置換されている飽和または不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つもしくは複数のＲ１４で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６、および－ＯＲ１７からなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２または３である。
[0051]一部の実施形態において、環Ａはアリールである。
[0052]一部の実施形態において、環Ａはヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、環Ａは、５員から１２員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、環Ａは、５員から１０員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、環Ａは、５員から８員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、環Ａは、５員から６員のヘテロアリールである。
[0053]ある特定の実施形態において、環Ａは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。
[0054]ある特定の実施形態において、環Ａは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択される。ある特定の実施形態において、環Ａはピリジルである。
[0055]一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。
[0056]一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つのフルオロで任意選択により置換されているメチルである。Ｒ１は、メチルまたはトリフルオロメチルである。
[0057]一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているアルキルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、およびアルコキシルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているＣ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、およびアルコキシルからなる群から選択される。
[0058]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｎ－プロピルまたはｉｓｏ－プロピルである。
[0059]一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ３～５シクロアルキルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される。
[0060]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８は、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される。
[0061]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2024510762000006
である。
[0062]一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているＣ３～１２ヘテロシクリル、Ｃ３～１０ヘテロシクリル、Ｃ３～８ヘテロシクリル、Ｃ３～６ヘテロシクリルまたはＣ３～５ヘテロシクリルであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される。
[0063]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８は、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される。
[0064]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2024510762000007
である。
[0065]一部の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されている５員から１２員のヘテロアリール、５員から１０員のヘテロアリール、５員から８員のヘテロアリール、５員から７員のヘテロアリールまたは５員から６員のヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される。
[0066]ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ピリジンまたはピラゾールであり、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８は、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される。
[0067]一部の実施形態において、Ｒ３は水素である。
[0068]一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはブロモである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はフルオロである。
[0069]一部の実施形態において、Ｒ４は水素である。
[0070]一部の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～２アルキルである。
[0071]一部の実施形態において、ｎは０である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。
[0072]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、または３－メチル－１－ブチルから選択される。
[0073]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～５ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～３ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、１つ、２つまたは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、１個、２個または３個のフルオロ原子で任意選択により置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はトリフルオロメチルである。
[0074]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の両方が水素である。
[0075]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の両方がアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の両方がメチルである。
[0076]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているシクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ３～５シクロアルキルを形成し、これらの各々は、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する。
[0077]一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、３員から１２員のヘテロシクリル、３員から１０員のヘテロシクリル、３員から８員のヘテロシクリル、３員から６員のヘテロシクリル、または３員から５員のヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されている。
[0078]ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、以下からなる群から選択される基を形成する：
Figure 2024510762000008
[0079]一部の実施形態において、Ｌは直接結合である。
[0080]一部の実施形態において、Ｌは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルであり、これらの各々は、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されている。ある特定の実施形態において、Ｌは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一部の実施形態において、各Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ９はフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ３～５シクロアルキルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ９はシクロプロピルである。
[0081]ある特定の実施形態において、Ｌは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、またはイソブチルから選択される。
[0082]一部の実施形態において、Ｌは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ３～５シクロアルキルであり、これらの各々は、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されている。一部の実施形態において、各Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
[0083]ある特定の実施形態において、Ｌは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
[0084]一部の実施形態において、Ｌは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｌは、（Ｃ３～６シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）、（Ｃ３～５シクロアルキル）（Ｃ１～５アルキル）、または（Ｃ３～４シクロアルキル）（Ｃ１～４アルキル）から選択され、これらの各々は、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されている。一部の実施形態において、各Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
[0085]ある特定の実施形態において、Ｌはシクロプロピルメチルである。ある特定の実施形態において、Ｌは、
Figure 2024510762000009
である。
[0086]一部の実施形態において、Ｒ７は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
[0087]ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、両方とも、Ｃ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、両方とも、メチルである。
[0088]ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方はメチルである。
[0089]一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている飽和ヘテロシクリルを形成する。
[0090]ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
Figure 2024510762000010
これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている。
[0091]ある特定の実施形態において、各Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、－ＮＲ１５Ｒ１６、およびＯＲ１７からなる群から独立して選択される。
[0092]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４はフルオロである。
[0093]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はシアノである。
[0094]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はスルホニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４は－ＳＯ２（ＣＨ３）である。
[0095]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４はメチルである。
[0096]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４は、１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。
[0097]ある特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルアルコキシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１４は、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）、（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルコキシル）、（Ｃ１～４アルキル）（Ｃ１～４アルコキシル）、または（Ｃ１～３アルキル）（Ｃ１～３アルコキシル）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１４はメチルメトキシルである。
[0098]ある特定の実施形態において、Ｒ１４は－ＮＲ１５Ｒ１６である。
[0099]ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、両方とも、Ｃ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、両方とも、メチルである。
[00100]ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方はメチルである。
[00101]一部の実施形態において、Ｒ７は－ＯＲ１７である。
[00102]ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、アルキルまたはハロアルキルから選択される。
[00103]ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルなどのアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
[00104]ある特定の実施形態において、Ｒ１７はハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、１つ、２つまたは３つのハロゲンで置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
[00105]一部の実施形態において、Ｒ７は－ＣＯＯＨである。
[00106]一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１３で任意選択により置換されているヘテロシクリルである。
[00107]ある特定の実施形態において、Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
Figure 2024510762000011
これらの各々は、１つまたは複数のＲ１３で任意選択により置換されている。
[00108]ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルなどのアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１３はメチルである。
[00109]さらなる態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2024510762000012
の化合物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、上記のように定義されている通りである。
[00110]一部の実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、アルキルまたはハロアルキルである。
[00111]ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、または３－メチル－１－ブチルから選択される。
[00112]ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～５ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～３ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、１つ、２つまたは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、１個、２個または３個のフルオロ原子で任意選択により置換されているメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はトリフルオロメチルである。
[00113]別の態様において、本開示は、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
Figure 2024510762000013
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ、Ｒ１１およびＲ１２は、上記のように定義されている通りである。
[00114]ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）のいずれにおいても、
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｌは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、アルキルである、またはＲ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方はアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている飽和ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、飽和または不飽和のヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６、および－ＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、アルキルである、またはＲ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方はアルキルであり、
Ｒ１７は、アルキルまたはハロアルキルから選択される。
[00115]ある特定の実施形態において、Ｌは、エチルまたはプロピルである。
[00116]ある特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
[00117]ある特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
Figure 2024510762000014
これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている。
[00118]ある特定の実施形態において、各Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、－ＮＲ１５Ｒ１６、およびＯＲ１７からなる群から独立して選択される。
[00119]ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、両方とも、Ｃ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、両方とも、メチルである。
[00120]ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方はアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の一方は水素であり、他方はメチルである。
[00121]ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、アルキルまたはハロアルキルから選択される。
[00122]別の態様において、本開示は、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
Figure 2024510762000015
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、上記のように定義されている通りである。
[00123]ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）から（ＶＩＩａ）のいずれにおいても、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
Figure 2024510762000016
これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている。
[00124]さらなる態様において、本開示は、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
Figure 2024510762000017
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、上記のように定義されている通りである。
[00125]ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（ＶＩＩｂ）のいずれにおいても、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成する：
Figure 2024510762000018
[00126]一態様において、本開示は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（２－（（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
１－（２－（（Ｒ）－１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（２－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（２－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－１－イソプロピル－８－（６－（（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｓ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｓ）－１－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（２－（（Ｒ）－１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－１－（２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，３ａ，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－（２－（１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－１－（２－（（Ｒ）－１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－カルボニトリル
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－７－フルオロ－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
７－フルオロ－１－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－７－フルオロ－１－イソプロピル－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－１－（２－（１－（５－（７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（２－（（Ｒ）－１－（５－（７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－７－フルオロ－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
（Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸
８－（６－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ブチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２－メチル－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン、および
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（４－メチル－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ペンチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
[00127]式（Ｉ）の例証的な化合物は、下記の表１で説明されている。
Figure 2024510762000019
Figure 2024510762000020
Figure 2024510762000021
Figure 2024510762000022
Figure 2024510762000023
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Figure 2024510762000035
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Figure 2024510762000045
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Figure 2024510762000063
Figure 2024510762000064
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Figure 2024510762000072
Figure 2024510762000073
Figure 2024510762000074
[00128]本明細書において提供されている化合物は、包括式および特定の化合物の両方を参照して記載されている。加えて、本開示の化合物は、以下に限定されないが、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、互変異性体、塩、プロドラッグ、ソフト薬物、活性代謝誘導体（活性代謝物）、溶媒和形態、異なる結晶形態または多形体を含めて、多数の異なる形態または誘導体で存在することができ、全て本開示の範疇内である。
[00129]本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、本開示の化合物およびその組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってよい、または立体異性体の混合物の形態であってよい。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、エナンチオ純粋化合物である。ある特定の実施形態において、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が提供される。
[00130]「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体である。「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像でない１対の光学異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
[00131]さらに、ある特定の化合物は、本明細書に記載されている通り、別段に表示されていない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在することができる、１個または複数の二重結合を有することができる。本開示は、追加として、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、および代替として、様々な異性体の混合物、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物としての化合物を包含する。上述されている化合物それ自体に加えて、この開示は、１種または複数の化合物を含む組成物も包含する。
[00132]本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、任意および全ての幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、本発明の範疇内に入るような、シスおよびトランス異性体、ＥおよびＺ異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む。例えば、立体異性体は、一部の実施形態において、１つまたは複数の対応する立体異性体を実質的に含まないで提供することができ、「立体化学的に富化された」と称することもできる。
[00133]特別なエナンチオマーが好ましい場合、それは、一部の実施形態において、逆エナンチオマーを実質的に含まないで提供することができ、「光学的に富化された」と称することもできる。「光学的に富化された」は、本明細書で使用される場合、化合物が、著しく大きい割合の１つのエナンチオマーで構成されていることを意味する。ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて、当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離することができる、または不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ．、ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ。Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．Ｈ。Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８ページ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、編集、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２）を参照されたい。
[00134]本開示の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することもでき、全てのこうした形態は、本開示の範疇内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。異性体形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかに依存して異なっていてよい。例として、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミン異性化および環状形態などプロトンの移動を介する相互変換を含み、ここで、プロトンは、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる。原子価互変異性体は、結合性電子の一部の再編成による相互変換を含む。互変異性体は、平衡状態であり得る、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。１つの特別な互変異性体形態として名称または構造によって同定された本開示の化合物は、別段に特定されていない限り、他の互変異性体形態を含むと意図される。
[00135]本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で代謝される場合または加溶媒分解によって変換される場合に所望の活性化合物をもたらす化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。プロドラッグは、限定せずに、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、または水和物を含む。典型的に、プロドラッグは、不活性、または活性化合物よりも活性でないが、１つまたは複数の有利な取扱い、投与、および／または代謝特性を提供することができる。例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルであり；代謝中、エステル基は切断されることで活性薬物をもたらす。その上、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されることで、活性化合物を、またはさらなる化学反応で活性化合物が得られる化合物をもたらす。プロドラッグは、単一ステップでプロドラッグ形態から活性形態に進行することができる、またはそれ自体活性を有し得るもしくは不活性であり得る１つもしくは複数の中間体形態を有することができる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎの１４巻、編集Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７；ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ、編集Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ、Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ、Ｈ．Ｍａａｇ、Ｊ．Ｔｉｌｌｅｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７において考察されており、これらの全ては、本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれる。
[00136]本明細書で使用される場合、「ソフト薬物」という用語は、薬理効果を発揮するが不活性代謝物分解物に分解することで活性が限定された時間である化合物を指す。例えば、本明細書によって参照によりそれ全体で組み込まれる「Ｓｏｆｔ ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓａｆｅ ｄｒｕｇｓ」 Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｂｏｄｏｒ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４巻、第４号、４４９～４６９、１９８４を参照されたい。
[00137]本明細書で使用される場合、「代謝物」という用語、例えば、活性代謝物は、上に記載されている通りのプロドラッグと重複する。したがって、こうした代謝物は、薬理活性化合物、または対象の身体において代謝プロセスに起因する誘導体である薬理活性化合物にさらに代謝する化合物である。例えば、こうした代謝物は、投与された化合物または塩またはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などに起因し得る。これらのうち、活性代謝物は、こうした薬理学的に活性の誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は、一般に不活性または代謝生成物よりも低い活性である。活性代謝物について、親化合物は、活性化合物であり得るかまたは不活性プロドラッグであり得るかのいずれかである。
[00138]プロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野において知られているルーチン的技法を使用して同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０：２０１１～２０１６；Ｓｈａｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ８６：７５６～７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ３４：２２０～２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照されたい。
[00139]本明細書で使用される場合、「活性中間体」という用語は、最終の合成化合物と同じまたは基本的に同じ生物学的活性を呈する、合成プロセスにおける中間体化合物を指す。
[00140]本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができるまたはその形態であってよい。それに反して特定されていない限り、本明細書において提供されている化合物は、こうした化合物の薬学的に許容される塩を含む。
[00141]本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで処置されている対象と化学的におよび／または毒物学的に適合性があることを示す。
[00142]本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、別段に表示されていない限り、特定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持するとともに生物学的にまたはその他で望ましくなくない塩を含む。企図されている薬学的に許容される塩形態は、以下に限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度において非毒性である。こうした塩の調製は、化合物の物理的特徴を、それがそれの生理学的効果を発揮するのを防ぐことなく変更することによって、薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性における有用な変更は、融点を低下させることで経粘膜投与を容易にすること、および可溶性を増加させることでより高い濃度の薬物を投与することを容易にすることを含む。
[00143]薬学的に許容される塩は、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものなどの酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸の酸、フマル酸、およびキナ酸などの酸から得ることができる。
[00144]薬学的に許容される塩は、カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含有するものなどの塩基付加塩も含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、２巻、１４５７ページ、１９９５；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２を参照されたい。こうした塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。
[00145]薬学的に許容される塩は、標準的技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液などの適当な溶媒中に溶解させ、次いで、溶液を蒸発させることによって単離することができる。したがって、特別な化合物が塩基であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いる、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のなど有機酸を用いる遊離塩基の処理によって調製することができる。
[00146]同様に、特別な化合物が酸であるならば、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適当な方法、例えば、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基を用いる遊離酸の処理によって調製することができる。適当な塩の例示的な例としては、アミノ酸、例えば、Ｌ－グリシン、Ｌ－リジン、およびＬ－アルギニン、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミン、ならびに環状アミン、例えば、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
[00147]本開示の化合物は、非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば、水和化形態）、および固体形態（例えば、結晶または多形形態）で存在することができることも理解されるべきであり、本開示は、全てのこうした形態を包含すると意図される。
[00148]本明細書で使用される場合、「溶媒和物」または「溶媒和形態」という用語は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固体状態における溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向を有し、したがって、溶媒和物を形成する。溶媒が水であるならば、形成された溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールであるならば、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つまたは複数の分子と水がそれの分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つの分子との組合せによって形成される。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
[00149]本明細書で使用される場合、「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形形態」および「多形体」という用語は、相互交換可能に使用することができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造を意味し、これらの全ては、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子は、１つの結晶形態が優勢になる原因となり得る。該化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
[00150]本開示は、その上、該化合物における原子の全ての同位体を含むと意図される。原子の同位体は、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、別段に特定されていない限り、本開示の化合物における水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素は、以下に限定されないが、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２４Ｉ、１２７Ｉおよび１３１Ｉなどのそれらの同位体も含むと意味される。一部の実施形態において、水素は、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。一部の実施形態において、炭素は、１２Ｃおよび１３Ｃを含む。
化合物の合成
[00151]その薬学的に許容される塩を含めて、本明細書において提供されている化合物の合成は、実施例における合成スキームに例示されている。本明細書において提供されている化合物は、任意の公知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができ、したがって、これらのスキームは例示のみであり、本明細書において提供されている化合物を調製するために使用することができる他の可能な方法を限定すると意味されない。追加として、該スキームにおけるステップは、より良好な例示のためであり、適切な場合に変えることができる。実施例における化合物の実施形態は、研究調査の目的および規制当局への提出可能性のために合成した。
[00152]本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適当な溶媒中で実施することができる。適当な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度を範囲とすることができる温度で出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特別な反応ステップに依存して、特別な反応ステップのための適当な溶媒は、当業者によって選択することができる。
[00153]本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことがある。保護および脱保護の必要、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版．、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
[00154]反応は、当技術分野において知られている任意の適当な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分光分析法などの分光学的な手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニタリングすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４、６（６）、８７４～８８３）、および順相シリカクロマトグラフィーを含めて、様々な方法によって当業者により精製することができる。
[00155]実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー－質量分光分析法（ＬＣ－ＭＳ）によって特徴付けられる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、参照標準（０．０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、Ｖａｒｉａｎ機器（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｃｋｅｒ機器（４００ＭＨｚ）上にて、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤまたはＤＭＳＯ－ｄ６溶液中で記録される（ｐｐｍで報告されている）。
[00156]ＭＳ測定は、ある範囲の機器からエレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化方法を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して実施される。
[00157]ＴＬＣ測定は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕ Ｃｈｅｎｇプレートを使用して実施される。ＴＬＣのために使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍである。ＴＬＣによって生成物を分離および精製するために使用されるシリカゲルプレートは、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
[00158]カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。
[00159]本開示の公知の出発材料は、当技術分野における公知の方法を使用することによってもしくはそれに従って合成することができる、またはＡｄａｍａｓ－ｂｅｔａ、ＢｉｄｅｐｈａｒｍもしくはＡｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｃｏ．、Ｌｔｄなどの市販供給元から購入することができ、別段に表示されていない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジオキサンおよび１，１，２，２－テトラクロロエタンは、密閉瓶でＡｄａｍａｓ－ｂｅｔａから購入し、受け取ったまま使用した。
[00160]別段に特定されていない限り、本開示の反応は全て、窒素もしくはアルゴンの陽圧下でまたは無水溶媒中の乾燥チューブを用いて行い、反応フラスコは、典型的に、シリンジを介する基体および試薬の導入のためにゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。
[00161]例示的な目的のため、以下は、本開示の化合物ならびに鍵となる中間体を調製するための一般合成経路を示す。個々の反応ステップのより詳述されている記載について、下記の実施例セクションを参照されたい。当業者は、本発明化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解されよう。特定の出発材料および試薬がスキームに図示され、下記で考察されているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬が容易に代用され得る。加えて、下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来化学を使用してこの開示に照らせばさらに修飾することができる。
一般合成経路
[00162]一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ’）
Figure 2024510762000075
（式中、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、ヨウ素、もしくは臭素原子、またはトリフレート基）である）
の化合物と式（ＩＩＩ’）：
Figure 2024510762000076
（式中、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ピナコールエステル）またはトリフルオロホウ酸カリウム基である）
の化合物との反応によって調製することができる。反応は、当業者によく知られている標準条件下で、例えば、パラジウム供給源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、任意選択によりホスフィンリガンド（例えば、Ｘ－ｐｈｏｓ、キサントホスまたはＳ－ｐｈｏｓ）、および適当な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下にて、適当な温度で行うことができる。
[00163]一部の実施形態において、式（ＩＩ’）の化合物は、従来の手順によって得ることができる。スキーム１は、式（ＩＩ’）の化合物の合成を例示する。
Figure 2024510762000077
[00164]ステップ１：
[00165]式（Ａ１）の出発材料は、市販で利用可能である、または例えばＷＯ２０１０／４８５８２に記載されている通りの従来の方法を使用して調製することができる。
[00166]式（Ａ２）の化合物は、標準条件下で式（Ａ１）の化合物とジアゾ化試薬（例えば、ＮａＮＯ２または亜硝酸塩）とのシンノリン－４－オール環化反応によって調製することができる。
[00167]ステップ２：
[00168]式（Ａ３）の化合物は、適当な条件下で式（Ａ２）の化合物とニトロ化試薬（例えば、発煙硝酸または濃硝酸）のニトロ化反応によって調製することができる。
[00169]ステップ３：
[00170]式（Ａ４）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて標準条件下で式（Ａ３）の化合物とハロゲン化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２）とのハロゲン化反応によって調製することができる。
[00171]ステップ４：
[00172]式（Ａ５）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中にて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎまたはジ－イソプロピルエチルアミン）の存在下で、標準条件下で式（Ａ４）の化合物とアミン（例えば、第１級アミンまたは第２級アミン）との求核置換反応によって調製することができる。
[00173]ステップ５：
[00174]式（Ａ６）の化合物は、適当な還元条件下で式（Ａ５）の化合物と還元試薬（例えば、ＳｎＣｌ２、またはＦｅ／ＮＨ４Ｃｌ、またはＨ２／パラジウム）との還元反応によって調製することができる。
[00175]ステップ６：
[00176]式（Ａ７）の化合物は、適当なカップリング条件下で式（Ａ６）の化合物とアシル化試薬（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、エチルカルボノクロリデートまたはビス（トリクロロメチル）カーボネート）との反応によって調製することができる。
[00177]ステップ７：
[00178]式（Ａ７）の化合物は、適当なアルキル化試薬（例えば、ヨードメタンまたはＤＭＦ－ＤＭＡ）と、任意選択により適切な塩基の存在下で反応させることで、式（ＩＩ’）の化合物を提供することができる。
[00179]一部の実施形態において、式（ＩＩＩ’）の化合物は、従来の手順によって得ることができる。スキーム２は、式（ＩＩＩ’）の化合物の合成を例示する。
Figure 2024510762000078
[00180]スキーム２において、式（ＩＩＩ’）の化合物は、市販で利用可能であるまたはヘテロアリールエタノンからグリニャール試薬で合成されるのいずれかであるＢ１から出発して調製することができる。式（ＩＩＩ’）の化合物の一部を、ハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物でＢ２を得るために、Ｂ１のハロゲン化を介して調製した。従来の手順によるＢ３のアルキル化の後、鍵となる中間体Ｂ４を、適当な遷移金属触媒ホウ素化反応条件下で共通のボロン供給源（例えば、ビス（ピナコレート）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）、またはビス（カテコラート）ジボラン（Ｂ２Ｃａｔ２））と最終的に反応させることで、式（ＩＩＩ’）が得られた。代替として、中間体Ｂ１は、Ｗがアルキルである適当なハロゲン化物Ｂ５とカップリングすることができ、その後、加水分解が続くことで遊離酸Ｂ６が得られる。その上、鍵となる中間体Ｂ４を、Ｂ７のアミド還元によって合成し、これは、適切なカップリング試薬でＲ７（アミン）との遊離酸Ｂ６によって調製した。
化合物の使用
[00181]一態様において、本開示は、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を示す、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[00182]本明細書で使用される場合、「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の非存在下でのＡＴＭキナーゼの活性に相対して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的応答としてＡＴＭキナーゼの活性における減少を指す。活性におけるこうした減少は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩とＡＴＭキナーゼとの直接的相互作用による、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、順じてＡＴＭキナーゼ活性に影響する１つもしくは複数の他の因子との相互作用によることがあり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭキナーゼに直接結合することによって、別の因子がＡＴＭキナーゼ活性を減少させるのを（直接的または間接的に）引き起こすことによって、または細胞もしくは生物体中に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接的または間接的に）減少させることによって、ＡＴＭキナーゼを減少させ得る。
[00183]一部の実施形態において、本開示の化合物は、ＡＴＭキナーゼの選択的阻害剤である。
[00184]本明細書で使用される場合、「選択的阻害剤」または「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、本明細書に記載されている少なくとも１つのアッセイにおいてＡＴＭキナーゼを阻害することを意味する（例えば、生化学的または細胞的）。一部の実施形態において、「選択的阻害剤」または「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、ＡＴＭキナーゼを阻害することについてのＩＣ５０よりも少なくとも５０００倍高い、少なくとも４０００倍高い、少なくとも３０００倍高い、少なくとも２０００倍高い、少なくとも１０００倍高い、少なくとも５００倍高い、少なくとも４００倍高い、少なくとも３００倍高い、少なくとも２００倍高い、少なくとも１００倍高い、少なくとも９０倍高い、少なくとも８０倍高い、少なくとも７０倍高い、少なくとも６０倍高い、少なくとも５０倍高い、少なくとも４０倍高い、少なくとも３０倍高い、少なくとも２０倍高い、少なくとも１０倍高い、ＡＴＭキナーゼ（ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡＴＲなど）に密接に関連したＰＩＫＫファミリーにおける酵素を阻害することについてのＩＣ５０を有することを意味する。
[00185]一部の実施形態において、本開示の化合物は、ヒト肝臓サイトゾルにおいて決定された場合のＡＯ基質ではない。
[00186]本明細書で使用される場合、「ＡＯ基質」という用語は、所与の化合物がアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）による酸化に感受性であり、したがって、ＡＯ媒介クリアランスに高感受性であることを意味する。一部の実施形態において、化合物のＡＯ感受率は、下記の実施例セクションにおいて詳細に記載されている通り、ヒト肝臓サイトゾル系（Ｚｉｅｎｔｅｋ Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１０、１３２２～２７）における固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）によって評価することができる。評価において有用なヒト肝臓サイトゾル系は、例えば、Ｘｅｎｏｔｅｃｈからカタログ番号Ｈ０６０６．Ｃ（ＡＸ）およびロット番号１７１０１３０で、市販で利用可能である。一般に、ヒト肝臓サイトゾル抽出物は、ヒトドナーから得られる肝臓ホモジネートの超遠心分離によって調製することができる。ある特定の実施形態において、ヒト肝臓サイトゾル抽出物（例えば、ＸｅｎｏｔｅｃｈからのＨ０６０６．Ｃ（ＡＸ））は、ＡＯ媒介クリアランスの過小予想を最小化するために高いＡＯ活性を有するドナーから具体的に作製することができる。ＰＦ－０４２１７９０３（弱いＡＯ基質として報告されている２－［４－［３－（キノリン－６－イルメチル）トリアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール）およびザレプロン（強いＡＯ基質として考えられているＮ－［３－（３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）フェニル］－Ｎ－エチルアセトアミド）は、両方とも、ヒト肝臓サイトゾル系における参照として使用される。一般に、化合物は、化合物がＰＦ－０４２１７９０３のものよりも低いＣＬｉｎｔを示すならばＡＯ基質として考えられないが、化合物は、化合物がザレプロンのものよりも高いＣＬｉｎｔを示すならば強いＡＯ基質として考えられ、ここで、ＣＬｉｎｔは、下記の実施例セクションに記載されているＡＯアッセイに記載されているＡＯアッセイによって決定される。
[00187]一部の実施形態において、本開示の化合物は、ＰＦ－０４２１７９０３のものよりも少ないヒト肝細胞中のＣＬｉｎｔで低いＡＯ感受率を示す。ＡＯは、サイトゾルモリブド－フラビン酵素、触媒活性のためにフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）およびモリブドプテリン［モリブデン共同因子（ＭｏＣｏ）］を必要とするタンパク質のグループである。ＡＯは、芳香族アルデヒドを対応するカルボン酸に、および複素環をヒドロキシル化誘導体に酸化させる。複素環を酸化させるためのＡＯの潜在性は、薬物設計および開発の文脈において特に重要であり、というのは、これらの化学基は、医薬品化学において人気の合成ブロックであるからである。ＡＯ媒介代謝は、しばしば、薬物発見段階中に見落とされ、高いクリアランス課題は、第１相臨床試験におけるまでに明らかにされない。ＡＯは、サイトゾル酵素であり、したがって、新たな化合物の代謝クリアランスに対するそれの潜在的寄与は、肝臓ミクロソームを使用する標準的な代謝安定性スクリーンにおいて取り組まれていない。肝実質細胞は、ミクロソームおよびサイトゾルの両方を含有する細胞系全体である。しかしながら、ＡＯは、肝実質細胞調製中の活性における実質的な損失を有する不安定なタンパク質である（Ｈｕｔｚｌｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１４、１０９０～７）。動物モデルにおけるＡＯ媒介代謝に対するインビボ研究は、非常に問題があり、というのは、ヒトにおけるおよび人気の実験動物における構成成分肝臓ＡＯは異なるからである（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、６４１～５４）。ヒト肝臓は、単一および活性のＡＯアイソザイム、すなわち、ＡＯＸ１によって特徴付けられる。多くのマウスおよびラット株中に発現される優勢なＡＯＸ形態は、ＡＯＸ３である。２つの他の実験動物、ネコおよびイヌは、ＡＯ酵素活性の非存在によって特徴付けられる。ＡＯ活性は、げっ歯類と比較して、高等霊長類（ヒトおよびモンキー）においてはるかに活性が高いことが見出された。ＡＯは、肝臓において非常に濃縮され、ここで、それは、複数のアルデヒドおよび窒素性複素環式化合物、例えば、抗がん薬および免疫抑制薬を酸化させる（例えば、Ｇｏｒｄｏｎ ＡＨ、Ｇｒｅｅｎ ＤＥ、Ｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｎ、「Ｌｉｖｅｒ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ」Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ。１９４０、３４（５）：７６４～７４を参照されたい）。ＡＯを含有するがＣＹＰ４５０を汚染する著しい量でないヒト肝臓サイトゾル抽出物は、ヒトＡＯによって媒介されるインビボクリアランスを予測するための貴重なツールであることが示された。Ｘｅｎｏｔｅｃｈから購入したヒト肝臓サイトゾルを解凍した直後に使用し、再使用しなかったが、ＡＯは不安定な酵素であり、凍結－解凍で急速に不活性化になるからである。非常に可変のＡＯ活性に照らして、ヒト肝臓サイトゾルの高活性ロットをＡＯアッセイのために選択することで、クリアランスの過小予想を最小化した。参照化合物ザレプロン（ＡＯによる高いクリアランス）およびＰＦ－０４２１７９０３（ＡＯによる低いクリアランス）をＡＯアッセイにおける対照として使用した。
[00188]任意の特別な理論によって結びつけられることを望むことなく、薬物動態に対して著しい影響を有すると思われる。それのブロード基質特異性のために、ＡＯは、肝臓において多くの薬物を酸化させることができる（Ｓｔｒｅｌｅｖｉｔｚ ＴＪ、Ｏｒｏｚｃｏ ＣＣ、Ｏｂａｃｈ ＲＳ．「Ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ ａｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｂｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ：ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｔｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ」Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ。２０１２、４０（７）：１４４１～８）。ＡＯは、薬物および他の化合物の肝臓クリアランスに大きく寄与する（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｔ、Ｔｅｒａｏ Ｍ、Ｇａｒａｔｔｉｎｉ Ｅ、Ｔｅｕｔｌｏｆｆ Ｃ、Ａｌｆａｒｏ ＪＦ、Ｊｏｎｅｓ ＪＰ、Ｌｅｉｍｋｕｈｌｅｒ Ｓ．「Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ」Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ。２０１２、４０（５）：８５６～６４）。ＡＯ媒介代謝は、ヒトにおいて高いクリアランスに至る傾向がある。高いクリアランス化合物について、患者の間の異なる酵素発現レベルによる固有クリアランスにおける小さい変化は、生物学的利用能の大きい変化を引き起こす。ヒトＡＯＸ１は、非常に多型性であり、一部の不活性化するミスセンスならびにナンセンスな多型性部位が、ヒト集団において記載されている（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１２、４８７～５０３；Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｔ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ、２０１２、８５６～６４）。こうした多形性は、コード化されたＡＯＸ１タンパク質のレベルの低減をもたらし、ＡＯＸ活性における報告された個体相互の変動性を説明する。追加として多くの因子は、性別、年齢、喫煙、薬物使用法、および疾患状態など、ＡＯ活性に影響し得る。そのため、ＡＯ媒介高クリアランスを有する化合物は、大きい患者間ＰＫ変動性を有し、これは、一部の個体において予想外の毒性をもたらす一方で、効力は、他の患者において達成されない（Ｇａｒａｔｔｉｎｉ、Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、６４１～５４；Ｈｕｔｚｌｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ２０１４、１０９０～７）。
[00189]強いＡＯ基質である、前に報告されたＡＴＭ阻害剤ＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０と対照的に、本開示の化合物は、ＡＯ酸化に対して驚くほど低い感受率を有する。そのため、一態様において、本明細書において提供されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＡＯ基質でなく、その結果として、ＡＯ基質である化合物よりも良好なＰＫプロファイルを示す。例えば、本明細書において提供されている化合物は、異なるレベルのＡＯ活性を有するヒトの間で、低いＰＫ変動性を有する。
[00190]一部の実施形態において、本開示の化合物は、水中で良好な可溶性を示す。一部の実施形態において、本開示の化合物は、９０μＭ超、１００μＭ超、２００μＭ超、３００μＭ超、４００μＭ超、５００μＭ超、６００μＭ超、７００μＭ超、８００μＭ超、９００μＭ超、または１０００μＭ超の水中可溶性を示す。
[00191]それらのＡＴＭキナーゼ阻害活性（任意選択により、選択的なＡＴＭキナーゼ阻害活性）の結果として、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、治療において、例えば、がんを含めて、ＡＴＭキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置において有用である。
[00192]本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、非転移性がんおよび転移性がんの両方を包含すると意図される。この文脈において、がんを処置することは、原発腫瘍および腫瘍転移の両方の処置に関与する。
[00193]本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患に対処することで、それの症状の１つ、一部もしくは全てを全体的にもしくは部分的に軽減する、または下部の病態を矯正するもしくは補うために、それの正常の意味を有すると意図される。「治療」という用語は、それとは反対の特定の指示がない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療的に」という用語は、対応する方式において解釈されるべきである。
[00194]本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、それの正常の意味を有すると意図され、疾患の発症を防止するための一次予防、および疾患がすでに発症しているとともに患者が疾患または疾患と関連する新たな症状の発症の増悪または悪化に対して一時的または恒久的に保護される二次予防を含む。
[00195]「処置」という用語は、「治療」と同義的に使用される。同様に、「処置する」という用語は、「治療を施す」とみなすことができ、ここで、「治療」は、本明細書において定義されている通りである。
[00196]そのため、一態様において、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[00197]一部の実施形態において、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[00198]一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態は、がんである。一部の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫（以下に限定されないが、唇癌腫、口腔癌腫、中咽頭癌腫、下咽頭癌腫、声門喉頭癌腫、声門上喉頭癌腫、篩骨洞癌腫、上顎洞癌腫、および潜在性原発性癌腫を含める）、乳がん、肝細胞癌腫、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。
[00199]一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置のための医薬の製造における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[00200]一部の実施形態において、がんの処置のための医薬の製造における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
医薬組成物
[00201]本開示は、本開示の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
[00202]「医薬組成物」は、本明細書で使用される場合、対象への投与に適当な形態における本開示の化合物を含有する製剤である。一部の実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、サッシェ、カシェ、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入薬、または坐剤を含めて、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量における活性成分（例えば、開示されている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の分量は、治療有効量であり、伴われる特別な処置に従って変動される。当業者は、患者の年齢および状態に依存して投与量にルーチン的な変動を行うことが時々必要であることを理解されよう。投与量は、投与の経路にも依存する。様々な経路が、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含めて企図される。この発明の化合物の局所的または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬が挙げられる。一部の実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される賦形剤と、必要とされる任意の保存料、緩衝液または噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。
[00203]本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくなくない薬学的組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用に許容される賦形剤が挙げられる。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書および請求項において使用される場合、１つおよび１つ超の両方のこうした賦形剤を含む。
[00204]本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、同定された疾患もしくは状態を処置、改善もしくは防止するための、または検出可能な治療もしくは阻害の効果を呈するための、医薬剤の量を指す。効果は、当技術分野において知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せに依存する。所与の状況のための治療有効量は、臨床医の技能および判断内である日常的実験法によって決定することができる。
[00205]一部の実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日または１～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量が投与され得るように製剤化することができる。
[00206]一部の実施形態において、医薬組成物は、第１の活性成分として本開示の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、第２の活性成分をさらに含む。第２の活性成分は、当技術分野において知られている任意の抗腫瘍剤、例えば、抗新生物剤、抗血管新生剤、免疫療法アプローチ、効力増強剤などであってよい。
[00207]抗新生物剤の例としては、以下に限定されないが、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドのようなナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミド、およびカルムスチンのようなニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、アムルビシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびカンプトテシン）；ＤＮＡ修復機序の阻害剤、例えば、ＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ－依存性タンパク質キナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブおよびフルゾパリブを含めて、ＰＡＲＰ阻害剤）；ならびにタネスピマイシンおよびレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ－１７７５など）が挙げられる。
[00208]抗血管新生剤の例としては、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば、以下に限定されないが、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物；ならびに他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンανβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤）、またはアンジオポエチンおよびそれらの受容体の阻害剤（Ｔｉｅ－１およびＴｉｅ－２）、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンドの阻害剤（ＤＬＬ－４）が挙げられる。
[00209]免疫療法アプローチの例としては、以下に限定されないが、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギーまたは調節性のＴ細胞機能を減少させるためのアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強するアプローチ、例えば、ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ－１（例えば、ＢＭＳ－９３６５５８またはＡＭＰ－５１４）、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）に対するブロッキング抗体およびＣＤ １３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ；サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、腫瘍関連の抗原に対する抗体、および標的細胞型を枯渇させる抗体（例えば、コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、放射標識化抗ＣＤ２０抗体ベキサールおよびゼバリン、ならびに抗ＣＤ５４抗体キャンパス）を使用するアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ；ならびに抗体－毒素コンジュゲートを利用するアプローチ（例えば、抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；モキセツモマブパスドトクスなどの免疫毒素；トール様受容体７またはトール様受容体９のアゴニストが挙げられる。
[00210]効力増強剤の例としては、ロイコボリンが挙げられる。
[00211]そのため、一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の抗腫瘍剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態において、１種の追加の抗腫瘍剤がある。一部の実施形態において、２種の追加の抗腫瘍剤がある。一部の実施形態において、３種以上の追加の抗腫瘍剤がある。
[00212]一部の実施形態において、本開示の組成物中に存在する追加の抗腫瘍剤の量は、その抗腫瘍剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中に通常投与される量以下であり得る。ある特定の実施形態において、本開示の組成物中の追加の抗腫瘍剤の量は、その抗腫瘍剤を唯一の治療的に活性な薬剤含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％を範囲とする。
[00213]そのため、別の態様において、上記にリストされている１種または複数の抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[00214]一部の実施形態において、追加の抗腫瘍剤は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファランおよびブレオマイシンからなる群から選択される。
[00215]本明細書で使用される場合、「組合せ」という用語は、同時、別々または逐次の投与を指す。一部の実施形態において、「組合せ」は、同時の投与を指す。一部の実施形態において、「組合せ」は、別々の投与を指す。一部の実施形態において、「組合せ」は、逐次投与を指す。投与が逐次または別々である場合、第２の構成成分を投与することにおける遅延は、組合せの有益な効果を失うことがないようにすべきである。
[00216]さらなる態様において、薬学的に許容される賦形剤と関連して、上記にリストされている１種または複数の抗腫瘍剤との組合せにおける、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
[00217]さらなる態様において、上記にリストされている１種または複数の抗腫瘍剤との組合せにおいて式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。
[00218]さらなる態様において、以下を含むキットが提供される：
（ａ）第１の単位剤形における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（ｂ）第２の単位剤形における、上記にリストされているものから選択される抗腫瘍剤；ならびに
（ｃ）第１および第２の単位剤形を含有する容器。
処置のための方法
[00219]さらなる態様において、本開示の化合物の選択的なＡＴＭキナーゼ阻害活性および非ＡＯライアビリティのため、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本開示の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法が提供される。
[00220]一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態は、がんである。一部の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、肝細胞癌腫、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される。一部の実施形態において、がんは、以下に限定されないが、唇癌腫、口腔癌腫、中咽頭癌腫、下咽頭癌腫、声門喉頭癌腫、声門上喉頭癌腫、篩骨洞癌腫、上顎洞癌腫、および潜在性原発性癌腫を含めて、頭頸部扁平細胞癌腫である。一部の実施形態において、がんは転移性がんである。一部の実施形態において、転移性がんは、中枢神経系の転移を含む。一部の実施形態において、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一部の実施形態において、中枢神経系の転移は、軟髄膜転移を含む。「軟髄膜転移」は、がんが髄膜、脳および脊髄を覆う組織の層に伝播する場合に起こる。転移は、血液を介して髄膜に伝播し得る、またはそれらは、髄膜を介して流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれる、脳転移から移動する。
[00221]本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、ＡＴＭ関連の疾患もしくは状態（例えば、がん）を有する対象、または一般の集団に相対してＡＴＭ関連の疾患もしくは状態（例えば、がん）を発症するリスクの増加を有する対象である。がんの場合において、それを必要とする対象は、前がん性状態を有し得る。「対象」は、温血動物を含む。一部の実施形態において、温血動物はヒトである。
[00222]この文脈において、「治療有効量」という用語は、対象において「治療」を提供するのにまたは対象におけるＡＴＭ関連の疾患もしくは障害を処置するのに有効である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。がんの場合において、治療有効量は、上記の「治療」、「処置」および「予防の定義」に記載されている通りの対象において観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことがある。例えば、有効量は、がんまたは腫瘍細胞の数を低減することができる；全体的な腫瘍サイズを低減することができる；例えば、軟組織および骨を含めて、末梢器官中への腫瘍細胞浸潤を阻害または停止することができる；腫瘍転移を阻害および停止することができる；腫瘍成長を阻害および停止することができる；がんと関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる；罹患率および死亡率を低減することができる；生活の質を改善することができる；またはこうした効果の組合せである。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。がん治療について、インビボにおける効力は、例えば、生存の持続期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）応答率（ＲＲ）、応答の持続期間、および／または生活の質を判定することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与の経路、賦形剤使用法、および他の薬剤との共使用法に依存して変動することができる。例えば、組合せ治療が使用される場合、この明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩の量、および他の薬学的に活性な薬剤（単数または複数）の量は、組み合わせられた場合、動物患者における標的化障害を処置するのに共同で有効である。この文脈において、組合せ量は、それらが、組み合わせられた場合、上に記載されている通りのＡＴＭ活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分であるならば、「治療有効量」になる。
[00223]一般に、「治療有効量」は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩についてこの明細書に記載されている投与量範囲、および他の薬学的に活性な化合物（単数または複数）の承認されたまたはそうでなければ公表された投与量範囲（単数または複数）で出発することによって、当業者によって決定することができる。
[00224]この明細書に記載されているＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法は、単独治療として使用することができる。本明細書で使用される場合、「単独治療」という用語は、単一活性または治療用化合物の、それを必要とする対象への投与を指す。一部の実施形態において、単独治療は、本開示の化合物の１種またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の、こうした処置を必要とする対象への投与を伴う。
[00225]処置されるべき特別な疾患または状態に依存して、この明細書に記載されているＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、１つまたは複数の追加の治療、例えば、従来の外科手術、放射線治療、化学療法、またはこうした追加の治療の組合せを伴うことがある。本明細書で使用される場合、「組合せ治療」という用語は、複数の活性化合物の組合せの投与を指す。
[00226]追加の抗腫瘍剤などの追加の治療は、複数の投与レジメンの一部として、本開示の化合物とは別々に投与することができる。代替として、これらの追加の治療は、単一の組成物において本開示の化合物と混合される単一剤形の一部であってよい。
[00227]一部の実施形態において、本開示の化合物は、従来の外科手術、放射線治療または化学療法での処置と同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。
[00228]放射線治療は、治療の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含むことができる：（ｉ）電磁放射線を使用する外部放射線治療、および電磁放射線を使用する手術中の放射線治療；（ｉｉ）内部放射線治療もしくは小線源治療；間質放射線治療もしくは管腔内放射線治療を含める；または（ｉｉｉ）以下に限定されないが、ヨウ素１３１およびストロンチウム８９を含めて、全身性放射線治療。
[00229]化学療法は、当技術分野において知られている抗腫瘍剤、例えば、この明細書に記載されている抗新生物剤、抗血管新生剤、免疫療法アプローチ、効力増強剤などを含むことができる。
[00230]そのため、一態様において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置を必要とする対象におけるＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、放射線治療と同時に、別々にまたは逐次に投与される。
[00231]一部の実施形態において、放射線治療は、脳放射線である。
[00232]一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態は、がんである。一部の実施形態において、がんは、神経膠芽腫、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、乳がん（例えば、三重陰性乳がん）、頭頸部扁平細胞癌腫（例えば、唇癌腫、口腔癌腫、中咽頭癌腫、下咽頭癌腫、声門喉頭癌腫、声門上喉頭癌腫、篩骨洞癌腫、上顎洞癌腫、または潜在性原発性癌腫）、食道がん、子宮頸がんおよび子宮内膜がんから選択される。一部の実施形態において、がんは神経膠芽腫である。一部の実施形態において、がんは転移性がんである。一部の実施形態において、転移性がんは、中枢神経系の転移である。一部の実施形態において、中枢神経系の転移は、脳転移である。
[00233]一部の実施形態において、神経膠芽腫の処置を必要とする対象における神経膠芽腫を処置する方法が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、脳放射線と同時に、別々にまたは逐次に投与される。
[00234]別の態様において、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置を必要とする対象におけるＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種または複数の追加の抗腫瘍剤と同時に、別々にまたは逐次に投与される。
[00235]一部の実施形態において、ＡＴＭ関連の疾患または状態は、がんである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の抗腫瘍剤の量は、抗がん効果を生成することにおいて共同で有効である。
[00236]一部の実施形態において、追加の抗腫瘍剤としては、抗新生物剤、抗血管新生剤、免疫療法アプローチ、効力増強剤などが挙げられる。
[00237]一部の実施形態において、追加の抗腫瘍剤は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファランおよびブレオマイシンからなる群から選択される。
[00238]一部の実施形態において、本開示の化合物は、抗新生物剤と同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。
[00239]ある特定の実施形態において、抗新生物剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブおよびフルゾパリブからなる群から選択される。
[00240]例示の目的で、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定せず、本開示を実践する方法を示唆することのみが意味されると理解されるべきである。当業者は、記載されている化学反応が、本開示の多数の他の化合物を調製するために容易に適応させ得ること、および本開示の化合物を調製するための代替法が、本開示の範疇内であるとみなされることを認識されよう。例えば、本開示による非例証化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において知られている他の適当な試薬を利用することによって、および／または反応条件のルーチン的修飾をすることによって、首尾よく行うことができる。代替として、本明細書に開示されているまたは当技術分野において知られている他の反応は、本開示の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識される。
[00241]実施例において以下の略語が使用されている：
Figure 2024510762000079
Figure 2024510762000080
実施例１
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－ブロモシンノリン－４－オール
Figure 2024510762000082
[00242]１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）エテノン（２００ｇ、９３５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２Ｌ）および水（４４０ｍＬ）中に１０℃未満でゆっくり溶解させ、混合物を０℃で１時間の間撹拌した。次いで、混合物に、水（３６０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７１．０ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液を、０℃未満で滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を０℃でさらに１時間の間撹拌した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間の間で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過された残渣をオーブン中にて５５℃で２４時間の間乾燥させることで、所望の生成物（１７４ｇ、８２．７％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ブロモ－３－ニトロシンノリン－４－オール
Figure 2024510762000083
[00243]６－ブロモシンノリン－４－オール（５０．０ｇ）を、発煙ＨＮＯ３（２００ｍＬ）中に２０℃～３５℃でゆっくり溶解させ、反応混合物を２８℃～３３℃で５時間の間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の濾過された残渣を、溶液が清澄になるまで、８５℃で約２時間の間加熱した。１０℃に冷却した後、混合物を濾過し、フィルターケーキをオーブン中にて５０℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（３５．０ｇ、５８．３％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロシンノリン
Figure 2024510762000084
[00244]乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中の６－ブロモ－３－ニトロシンノリン－４－オール（１００ｇ、３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５１．０ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて滴下により添加し、反応混合物を１０℃～１５℃で１２時間の間撹拌した。混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過された残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。濾過されたケーキをオーブン中にて４０℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（９０．０ｇ、８４．３％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロシンノリン－４－アミン
Figure 2024510762000085
[00245]ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロシンノリン（５０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（１５．４ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７７．４ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＨＣｌ溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、所望の生成物（５０．０ｇ、７９．８％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－ブロモ－Ｎ４－イソプロピルシンノリン－３，４－ジアミン
Figure 2024510762000086
[00246]ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロシンノリン－４－アミン（７５．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２ ．Ｈ２Ｏ（１６４ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で２時間の間撹拌した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８まで４５℃未満で調整し、５５℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過された残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）で１時間の間室温でトリチュレートした。それを濾過し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）で１時間の間室温でトリチュレートし、再び濾過した。濾液を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（５０．０ｇ、７３．８％の収率）が暗茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：８－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（８）
Figure 2024510762000087
[00247]乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ４－イソプロピルシンノリン－３，４－ジアミン（４９．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（８５．０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２５０ｍＬ）中に溶解させた。それを１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約７まで調整し、濾過した。濾過された残渣をオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（４０．０ｇ、７４．６％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：８－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000088
[00248]乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の８－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（４０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１５．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間Ｎ２下にて撹拌した。反応混合物に、ＭｅＩ（３７．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を１０℃～１５℃で滴下により添加し、反応混合物を１０℃～１５℃で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過された残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で１時間の間トリチュレートし、濾過した。濾過されたケーキを真空下で乾燥させることで、所望の生成物（２０．０ｇ、４７．８％の収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.21-5.02 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン
Figure 2024510762000089
[00249]ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３．８７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、結果として得られた反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（５．３０ｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エタノール
Figure 2024510762000090
[00250]ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタノール（１．６１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、粗生成物（１．２０ｇ）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：３－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024510762000091
[00251]乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エタノール（１．２０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン（１．９４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、温度で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）によって精製することで、所望の生成物（９５０ｍｇ、２つのステップで２６．７％の収率）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000092
[00252]１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１１２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（９９．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２７．６ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間の間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に、水（１ｍＬ）、８－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（１０８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３．３ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（２７．６ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を１００℃で２時間の間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、所望の生成物（２０．０ｍｇ、２つのステップで１２．９％の収率）が茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 5H), 2.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37-1.32 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 1H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00253]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000093
Figure 2024510762000094
Figure 2024510762000095
Figure 2024510762000096
Figure 2024510762000097
Figure 2024510762000098
実施例２
[00254]1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47-8.41 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例３
[00255]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H).
実施例４
[00256]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 10H).
実施例５
[00257]1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48-8.43 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 8H).
実施例６
[00258]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例７
[00259]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.63-1.53 (m, 2H).
実施例８
[00260]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.66 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
実施例９
[00261]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 10H), 1.34-1.13 (m, 3H).
実施例１０
[00262]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 8H), 1.56-1.47 (m, 1H).
実施例１１
[00263]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例１２
[00264]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.74-1.54 (m, 8H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.51 (m, J = 3.8 Hz, 1H), 0.28-0.18 (m, 1H).
実施例１３
[00265]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 7H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 1H).
実施例１４
[00266]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.74-1.58 (m, 8H).
実施例１５
[00267]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44-8.35 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例１６
[00268]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45-8.34 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.55-0.47 (m, 1H), 0.29-0.19 (m, 1H).
実施例１７
[00269]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.53-0.46 (m, 1H), 0.29-0.19 (m, 1H).
実施例１８
[00270]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 5H), 2.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33-1.18 (m, 4H), 0.58-0.48 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 1H), 0.32-0.21 (m, 1H).
実施例１９
[00271]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.73-1.53 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 2H).
実施例２０
[00272]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.48-1.37 (m, 1H).
実施例２１
[00273]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.46-8.35 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 4.66 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.59-0.52 (m, 1H), 0.34-0.19 (m, 1H).
実施例２２
[00274]1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48-8.37 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.34-0.23 (m, 1H).
実施例２３
[00275]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 3H), 0.30 - 0.21 (m, 1H).
実施例２４
[00276]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39-5.25 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例２５
[00277]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 5H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例２６
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000099
ステップ１：２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）酢酸
Figure 2024510762000100
[00278]乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨをゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、メチル２－ブロモアセテート（３．６０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で１時間の間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、水層を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４に調整した。それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を５％ＬｉＣｌ溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物が得られ、これをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）にて室温で２０分間トリチュレートし、濾過した。濾過されたケーキを真空下で３時間の間乾燥させることで、所望の生成物（４．３０ｇ、６５％の収率）が白色の固体として得られた。
ステップ２：２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2024510762000101
[00279]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）酢酸（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（２７１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、６．１２ｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間の間撹拌した後、混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（６００ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 2024510762000102
[00280]乾燥ＴＨＦ中の２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（９．２５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３２９ｍｇ、２つのステップで５２．０％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000103
[00281]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをフラッシュクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（５０．０ｍｇ、２つのステップで２１．９％の収率）が薄茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.56-0.45 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00282]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000104
Figure 2024510762000105
Figure 2024510762000106
Figure 2024510762000107
Figure 2024510762000108
Figure 2024510762000109
実施例２７
[00283]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 7H).
実施例２８
[00284]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 5.28-5.07 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２９
[00285]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.24 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 8H), 1.33-1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例３０
[00286]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.65 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例３１
[00287]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.27 (m, 4H), 0.88 (s, 6H).
実施例３２
[00288]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48-2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例３３
[00289]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62-3.51 (m, 7H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例３４
[00290]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.19 (m, 1H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例３５
[00291]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.42-2.14 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 9H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例３６
[00292]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.45-8.37 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.31 (s, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H).
実施例３７
[00293]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 3H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 5H), 1.66 (d, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H).
実施例３８
[00294]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.70-4.49 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.54-1.34 (m, 3H).
実施例３９
[00295]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.64-3.52 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 2H).
実施例４０
[00296]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 10H), 1.44-1.32 (m, 4H).
実施例４１
[00297]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.46-8.37 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 1H).
実施例４２
[00298]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78-2.56 (m, 6H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.61-1.52 (m, 1H).
実施例４３
[00299]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.79-2.53 (m, 5H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.64-1.59 (m, 1H).
実施例４４
[00300]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.38 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 5H), 3.22 - 3.04 (m, 4H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.64 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 2H).
実施例４５
[00301]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 2H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例４６
[00302]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 5H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.60-1.50 (m, 1H).
実施例４７
[00303]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 8H).
実施例４８
[00304]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例４９
[00305]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72-5.45 (m, 2H), 5.30-5.17 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.12-2.91 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 6H), 1.85-1.76 (m, 10H).
実施例５０
[00306]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 5H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例５１
[00307]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 5H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例５２
[00308]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 4H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 5H), 3.61 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 6H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).
実施例５３
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000110
ステップ１：５－ブロモピコリノイルクロリド
Figure 2024510762000111
[00309]ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の５－ブロモピコリン酸（８０．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１４４ｍＬ、１．９９ｍｏｌ）を滴下により室温で添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで、粗生成物（８２．０ｇ）が白色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2024510762000112
[00310]ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４６．６ｇ、４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２８３ｍＬ、１．９１ｍｏｌ）、続いて、５－ブロモピコリノイルクロリド（８２．０ｇ）を少しずつ０℃で添加した。室温で３時間の間撹拌した後、混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液（８００ｍＬ×２）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（６７．０ｇ）が茶色の油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2024510762000113
[00311]乾燥ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（６７．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ）（１３７ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物が得られ、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。濾過されたケーキを真空下で３時間の間乾燥させることで、所望の生成物（４１．５ｇ、３つのステップで５２．４％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタノール
Figure 2024510762000114
[00312]乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサアザボロリジン（４２．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（３０９ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で約１時間の間添加し、反応混合物を０℃で１時間の間撹拌した。次いで、混合物に、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（４１．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により－４０℃で約１．５時間の間添加し、結果として得られた混合物を－４０℃で１時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＨＣｌ溶液（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で１時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を沈殿させ、濾過した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に調整し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（３２．０ｇ、９９．６０％ｅｅ、７７．３％の収率）が薄黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸
Figure 2024510762000115
[00313]乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（３２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨをゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、メチル２－ブロモアセテート（２１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４２０ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で１時間の間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水層を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４に調整した。それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を５％ＬｉＣｌ溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物が得られ、これをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）にて室温で２０分間トリチュレートし、濾過した。濾過されたケーキを真空下で３時間の間乾燥させることで、所望の生成物（２６ｇ、６３．１％の収率）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.71-8.54 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 37.5, 16.6 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エテノン
Figure 2024510762000116
[00314]ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸（１９．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１０．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（９５．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（４９．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間の間撹拌した後、混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（２８．０ｇ）が茶色の油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｒ）－５－（２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 2024510762000117
[00315]乾燥ＴＨＦ中の（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）－１－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エタノン（２８．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（４１４ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１２．０ｇ、２つのステップで４９．０％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000118
[00316]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３．５０ｇ、２つのステップで２３．３％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30-5.13 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57-3.12 (m, 6H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82-0.62 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00317]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000119
Figure 2024510762000120
Figure 2024510762000121
Figure 2024510762000122
Figure 2024510762000123
実施例５４
[00318]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 5H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90-0.79 (m, 1H).
実施例５５
[00319]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51-8.42 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 4H), 0.25 (s, 4H).
実施例５６
[00320]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51-8.40 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48-1.37 (m, 5H).
実施例５７
[00321]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.49-8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 7H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例５８
[00322]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 4.58 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例５９
[00323]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 6H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例６０
[00324]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51-8.40 (m, 2H), 8.35-8.27 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.87-2.56 (m, 5H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例６１
[00325]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
実施例６２
[00326]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28-5.11 (m, 1H), 4.64 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.87-1.69 (m, 10H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例６３
[00327]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 5H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例６４
[00328]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.69 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 5H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 4H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例６５
[00329]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29-5.17 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.30-1.99 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
実施例６６
[00330]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.52-8.35 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.18 (m, 1H), 4.64-4.44 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 1H).
実施例６７
[00331]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.49-8.36 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 1H), 0.31-0.22 (m, 1H).
実施例６８
[00332]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 4.74-4.50 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 5H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例６９
[00333]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 4.73-4.52 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例７０
[00334]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.48-8.37 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.00 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例７１
[00335]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.01 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例７２
[00336]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55-8.39 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.87 (s, 6H).
実施例７３
[00337]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.35 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.87 (s, 6H).
実施例７４
[00338]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 6H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例７５
[00339]1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (d, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
実施例７６
８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000124
ステップ１：（３Ｒ）－ベンジル３－（１－エトキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024510762000125
[00340]エトキシエタン（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＴＦＡを０℃で添加し、反応混合物を室温で４８時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（２．７０ｇ、６７．８％の収率）が軽油としてえら得た。
ステップ２：（Ｒ）－ベンジル３－（ビニルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024510762000126
[00341]無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）－ベンジル３－（１－エトキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６８４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＭＳＯＴＦ（０．８３３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下により０℃でＮ２下にて添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌した。混合物をもう一度０℃に冷却し、別のＴＥＡ（０．６８４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴＦ（０．８３３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３１９ｍｇ、１４．０％の収率）が軽油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－ベンジル３－シクロプロポキシピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024510762000127
[00342]ヘキサン（３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）中の１Ｍジエチル亜鉛溶液を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に添加し、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジヨードメタン（０．２６０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ２下にて滴下により添加した。次いで、結果として得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、（Ｒ）－ベンジル３－（ビニルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１８２ｍｇ、５４．１％の収率）が軽油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン
Figure 2024510762000128
[00343]ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－シクロプロポキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、粗製の所望の生成物（１０４ｍｇ）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）エタノール
Figure 2024510762000129
[00344]ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸（９．５０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（７３．４ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて滴下により添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）にて０℃でクエンチし、８０℃で１時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）によって精製することで、所望の生成物（６．２０ｇ、６９．０％の収率）が薄黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000130
[00345]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１．１０ｇ、６６．３％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）アセトアルデヒド
Figure 2024510762000131
[00346]乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３４３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．５７４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２下にて滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（６－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（１．１０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下により添加した。２０分間－７８℃で撹拌した後、ＴＥＡ（１．８７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温にゆっくり加温した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製の所望の生成物（１．１０ｇ）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000132
[00347]ＤＣＥ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン（５０．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）アセトアルデヒド（１５９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（４０．０ｍｇ、１９．７％の収率）が茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 5H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.17-2.96 (m, 4H), 2.27-2.05 (m, 3H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65-0.41 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00348]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000133
Figure 2024510762000134
Figure 2024510762000135
Figure 2024510762000136
Figure 2024510762000137
実施例７７
[00349]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30-5.14 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.22-2.90 (m, 2H), 2.72-2.15 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例７８
[00350]1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.22 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例７９
[00351]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44-5.25 (m, 1H), 4.73 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例８０
[00352]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.69 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93-3.59 (m, 7H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 4H), 2.22 (2, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62-0.47 (m, 4H).
実施例８１
[00353]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 4H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 6H), 2.71-2.58 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例８２
[00354]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 4H), 1.83-1.60 (m, 10H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例８３
[00355]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 3H), 4.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-0.96 (m, 2H).
実施例８４
[00356]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.49-1.39 (m, 5H).
実施例８５
[00357]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.99-1.73 (m, 8H), 1.58 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
実施例８６
[00358]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29-5.17 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 3.83-3.64 (m, 5H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例８７
[00359]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28-5.15 (m, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93-3.75 (m, 5H), 3.10-2.85 (m, 6H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.63-1.52 (m, 5H).
実施例８８
[00360]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 5H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例８９
[00361]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31-5.14 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 5H), 3.37-3.11 (m, 6H), 2.25-1.84 (m, 8H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例９０
[00362]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51-8.40 (m, 2H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
実施例９１
[00363]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例９２
[00364]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.45-4.26 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 7H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.08-2.79 (m, 4H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
実施例９３
[00365]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.28-5.15 (m, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.17-3.90 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.62 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
実施例９４
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000138
ステップ１：６－ブロモ－３－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－４－アミン
Figure 2024510762000139
[00366]ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロシンノリン（６０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２５．８ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７５．４ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＨＣｌ溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、所望の生成物（７５．０ｇ、１００．０％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ブロモ－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－３，４－ジアミン
Figure 2024510762000140
[00367]ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シノリン－４－アミン（７５．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２ ．Ｈ２Ｏ（１４４ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で２時間の間撹拌した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液にてｐＨ約８まで４５℃未満で調整し、５５℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過された残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートした。それを濾過し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（５４．０ｇ、７８．７％の収率）が暗茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：８－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000141
[00368]乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－３，４－ジアミン（５４．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７５．０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２５０ｍＬ）中に溶解させた。それを１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約７まで調整し、濾過した。濾過された残渣をオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（４２．０ｇ、７２．０％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８－ブロモ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000142
[00369]乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の８－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（４２．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間Ｎ２下にて撹拌した。次いで、反応混合物に、ＭｅＩ（３４．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を１０℃～１５℃で滴下により添加し、反応混合物を１０℃～１５℃で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過された残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で１時間の間トリチュレートし、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させることで、所望の生成物（３５．０ｇ、８０．０％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000143
[00370]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（４０．０ｍｇ、２４．１％の収率）が薄茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 5H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.59-0.48 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00371]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000144
Figure 2024510762000145
実施例９５
[00372]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.77-4.55 (m, 3H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 7H), 2.71-2.55 (m, 6H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
実施例９６
[00373]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 2H), 3.69-3.58 (m, 7H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 0.89 (s, 6H).
実施例９７
[00374]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17-5.03 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.17-3.01 (m, 4H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
実施例９８
[00375]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 7H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 1H).
実施例９９
[00376]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.53-8.38 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 3H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 7H), 2.82-2.57 (m, 7H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H).
実施例１００
[00377]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ 9.04 (s, 1H), 8.51-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 7H), 2.79-2.55 (m, 7H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H).
実施例１０１
[00378]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.53-8.41 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17-5.03 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 7H), 2.77-2.55 (m, 6H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 2H).
実施例１０２
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000146
ステップ１：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000147
[00379]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（４．６ｇ、２８．３％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.73-4.48 (m, 5H), 4.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.63 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.31-3.08 (m, 4H), 2.75-2.95 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 10.4 Hz, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00380]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000148
Figure 2024510762000149
Figure 2024510762000150
Figure 2024510762000151
実施例１０３
[00381]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36-1.29 (m, 4H), 0.89 (s, 6H).
実施例１０４
[00382]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 5H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 1H), 0.35-0.25 (m, 1H).
実施例１０５
[00383]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 5H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 6H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１０６
[00384]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 7H), 2.84-2.59 (m, 7H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１０７
[00385]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.81-3.57 (m, 7H), 2.94- 2.59 (m, 9H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 7H), 0.29 (s, 4H).
実施例１０８
[00386]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.75-4.53 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 6H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１０９
[00387]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.51 (m, 4H), 2.88-2.36 (m, 8H), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１１０
[00388]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 6H), 2.56-2.29 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１１１
[00389]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 7H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
実施例１１２
[00390]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.07-2.71 (m, 8H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１１３
[00391]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 8H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.84-2.52 (m, 7H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 6H).
実施例１１４
[00392]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 6H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１１６
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000152
ステップ１：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000153
[00393]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１．２０ｇ、２つのステップで６５．６％の収率）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－２－（１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）アセトアルデヒド
Figure 2024510762000154
[00394]乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３４３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．５７４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２下にて滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（６－（１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下により添加した。２０分間－７８℃で撹拌した後、ＴＥＡ（１．８７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を次いで室温にゆっくり加温した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製の所望の生成物（１．１０ｇ）が茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000155
[00395]ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（４５．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）アセトアルデヒド（１７６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（４０．０ｍｇ、１８．７％の収率）が茶色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16-4.95 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.23-2.74 (m, 8H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00396]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000156
Figure 2024510762000157
Figure 2024510762000158
Figure 2024510762000159
実施例１１７
[00397]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 5H).
実施例１１８
[00398]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.96-3.75 (m, 6H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.27-1.87 (m, 12H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１１９
[00399]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 7H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 5H), 2.74-2.56 (m, 6H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H).
実施例１２０
[00400]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17-5.01 (m, 1H), 4.67 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 5H), 3.65 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.00-2.74 (m, 8H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 5H).
実施例１２１
[00401]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１２２
[00402]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.34-3.09 (m, 5H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68-0.47 (m, 4H).
実施例１２３
[00403]1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.44-3.06 (m, 5H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例１２４
[00404]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.52 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１２５
[00405]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.94-2.61 (m, 8H), 2.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11-1.93 (m, 6H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１２６
[00406]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 6H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例１２７
[00407]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.81 (s, 3H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.52 (m, 6H), 3.05 - 2.79 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例１２８
[00408]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.85-3.71 (m, 5H), 3.64 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.43-3.22 (m, 2H), 3.00-2.74 (m, 5H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.97 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１２９
[00409]1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.74 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１３０
[00410]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.55 - 8.40 (m, 2H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 7H), 3.12 - 2.52 (m, 8H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 5H).
実施例１３１
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000160
ステップ１：１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エテノン
Figure 2024510762000161
[00411]０℃で撹拌されたＢＣｌ３（１．５Ｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ（２．５Ｌ）中の４－ブロモ－３－フルオロアニリン（２５０ｇ、１．３２ｍｏｌ）を滴下により添加した。ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（２１０ｇ、１．５８ｍｏｌ）を溶液に少しずつ添加した。結果として得られた混合物を１２０℃で１６時間の間撹拌した。反応を冷却した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１Ｌ）を混合物に０℃で滴下により添加し、結果として得られた混合物を１００℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製することで、所望の生成物１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エテノン（６０ｇ、２０％の収率）が白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52-6.39 (m, 3H), 2.54 (s, 6H).
ステップ２：６－ブロモ－７－フルオロシンノリン－４－オール
Figure 2024510762000162
[00412]濃ＨＣｌ（１．７Ｌ）およびＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）中の１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１２０ｇ、５１９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下により添加した。０～１時間の間撹拌した後、結果として得られた混合物を６５℃に１６時間の間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、所望の生成物（１００ｇ、８０％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H).ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－ブロモ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン－４－オール
Figure 2024510762000163
[00413]０℃で撹拌された発煙ＨＮＯ３（６００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロシンノリン－４－オール（２００ｇ、８２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を滴下により慎重に１０分で添加した。結果として得られた混合物を６０℃で３時間の間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させることで、所望の生成物（１８０ｇ、７６％の収率）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ステップ４：６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン
Figure 2024510762000164
[00414]０℃で撹拌されたＤＭＦ（９００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン－４－オール（１８０ｇ、６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１２５ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過し、水で洗浄し、濾過し、乾燥させることで、粗生成物６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン（１４５ｇ、７６％の収率）が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
ステップ５：６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロシンノリン－４－アミン
Figure 2024510762000165
[00415]室温で撹拌されたＤＣＭ（１．５Ｌ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン（１４５ｇ、４７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９６ｇ、９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（４２ｇ、７１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌した。粗製混合物を水（１Ｌ）で洗浄し、濃縮乾固させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製することで、所望の生成物（１０２ｇ、６５％の収率）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (dp, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
ステップ６：６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ４－イソプロピルシンノリン－３，４－ジアミン
Figure 2024510762000166
[00416]室温で撹拌されたＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－３－ニトロシンノリン－４－アミン（１０２ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２８１ｇ、１２４４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃で２時間の間撹拌した。粗製混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化することで、ｐＨ＝９を調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、濾過し、濾液を濃縮することで、所望の生成物（８５ｇ、８８％の収率）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
ステップ７：８－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000167
[00417]室温で撹拌されたＴＨＦ（１Ｌ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ４－イソプロピルシンノリン－３，４－ジアミン（８５ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１８４ｇ、１１４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることで、所望の生成物（８１ｇ、８８％の収率）が黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
ステップ８：８－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000168
[00418]ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（５５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を室温で、続いて、ＭｅＩ（６０ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって回収した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製することで、所望の生成物（４８ｇ、８４％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H).ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000169
[00419]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（３０．０ｍｇ、１９．０％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.57-0.46 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00420]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000170
実施例１３２
[00421]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H).
実施例１３３
[00422]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32-5.16 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36-1.25 (m, 4H), 0.87 (s, 6H).
実施例１３４
[00423]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.86 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.03-2.61 (m, 8H), 2.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例１３５
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000171
ステップ１：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000172
[00424]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（３０．０ｍｇ、２つのステップで１８．４％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29-8.17 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68-0.53 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00425]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000173
Figure 2024510762000174
Figure 2024510762000175
実施例１３６
[00426]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.75-4.54 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 8H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１３７
[00427]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
実施例１３８
[00428]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.76 - 2.53 (m, 6H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１３９
[00429]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31-5.17 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33-1.25 (m, 4H), 0.87 (s, 6H).
実施例１４０
[00430]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.62 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 4H), 0.26 (s, 4H).
実施例１４１
[00431]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.85 - 2.57 (m, 5H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１４２
[00432]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 5H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.48-1.35 (m, 5H).
実施例１４３
[00433]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 1H).
実施例１４４
[00434]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 5H), 2.96-2.59 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.86-0.71 (m, 2H).
実施例１４５
[00435]1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2. 63-2.52 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 8H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１４６
[00436]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１４７
[00437]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
実施例１４８
（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－ブロモ－７－フルオロ－３－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－４－アミン
Figure 2024510762000177
[00438]室温で撹拌されたＤＣＭ（１Ｌ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－３－ニトロシンノリン（９０．０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６３．７ｇ、５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（４４．８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＨＣｌ溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、黄色の固体を沈殿させ、濾過した。フィルター残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（８０．０ｇ、７３．４％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－３，４－ジアミン
Figure 2024510762000178
[00439]ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－３－ニトロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－４－アミン（８０．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２ ．Ｈ２Ｏ（１４６ｇ、６４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で２時間の間撹拌した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液にてｐＨ約８まで４５℃未満で調整し、５５℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過された残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートした。濾過の後に、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（６５．０ｇ、８８．６％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：８－ブロモ－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000179
[00440]室温で撹拌されたＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シンノリン－３，４－ジアミン（３５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５０．１ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６５℃で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２５０ｍＬ）中に溶解させた。それを１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約７まで調整し、濾過した。濾過された残渣をオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（３１．０ｇ、８２．４％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000180
[00441]乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（３１．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９．７６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間Ｎ２下にて撹拌した後、反応混合物に、ＭｅＩ（１４．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を１０℃～１５℃で滴下により添加し、反応混合物を１０℃～１５℃で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過された残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）にて８０℃で１時間の間トリチュレートし、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させることで、所望の生成物（２５．０ｇ、７６．８％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000181
[00442]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製することで、所望の生成物（４０．０ｍｇ、２つのステップで２２．７％の収率）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 7H), 2.47 (s, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.56-0.44 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00443]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000182
Figure 2024510762000183
Figure 2024510762000184
実施例１４９
[00444]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 6H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.34-1.27 (m, 4H), 0.88 (s, 6H).
実施例１５０
[00445]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30-8.19 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.74-4.56 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 6H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 7H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.99-1.63 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１５３
[00446]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 4H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.36 (s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H).
実施例１５４
[00447]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 7H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 7H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 4H).
実施例１５５
[00448]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 7H), 2.76-2.56 (m, 7H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１５６
[00449]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 6H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１５７
[00450]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 7H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１５８
[00451]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 8H), 2.77-2.57 (m, 6H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１５９
８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000185
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート
Figure 2024510762000186
[00452]乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソシクロブチル）カルバメート（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で１０分間Ｎ２下にて撹拌し、反応混合物に、１Ｎリチウムトリイソブチルヒドロボレート（８１．０ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加し、反応混合物を－７８℃で２時間の間撹拌した。反応混合物に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を－４５℃で、続いて、Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を－４５℃で滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）によって精製することで、所望の生成物（８．５０ｇ、８４．１％の収率）が軽油として得られた。
ステップ２：（ｔｒａｎｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４－ニトロベンゾエート
Figure 2024510762000187
[00453]乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（７．００ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）および４－ニトロ安息香酸（７．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１５．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下にて添加した。結果として得られた混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から５：１）によって精製することで、粗生成物（２０．０ｇ）が白色の固体として得られた。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート
Figure 2024510762000188
[00454]Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４－ニトロベンゾエート（２０．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間の間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）によって精製することで、粗生成物（９．００ｇ）が白色の固体として得られた。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）カルバメート
Figure 2024510762000189
[00455]ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（９．００ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（１０．３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、続いて、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７．６０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で７２時間の間Ｎ２下にて撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から３：１）によって精製することで、所望の生成物（２．５０ｇ、３つのステップで２７．４％の収率）が白色の固体として得られた。
ステップ５：ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－アミン
Figure 2024510762000190
[00456]１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）カルバメート（２．５０ｇ）の溶液に、１．４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させることで、粗生成物（１．５０ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
ステップ６：６－ブロモ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－ニトロシンノリン－４－アミン
Figure 2024510762000191
[00457]ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロシンノリン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－アミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＨＣｌ溶液（１９ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、所望の生成物（３．７０ｇ、８６．１％の純度）が茶色の固体として得られた。
ステップ７：６－ブロモ－Ｎ４－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）シンノリン－３，４－ジアミン
Figure 2024510762000192
[00458]ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－ニトロシンノリン－４－アミン（３．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２ ．Ｈ２Ｏ（７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で２時間の間撹拌した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液にてｐＨ約８まで４５℃未満で調整し、５５℃で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過された残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートした。濾過の後に、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）にて１時間の間室温でトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させることで、所望の生成物（２．００ｇ、５８．８％の収率）が暗茶色の固体として得られた。
ステップ８：８－ブロモ－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
Figure 2024510762000193
[00459]乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ４－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）シンノリン－３，４－ジアミン（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３．１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させた。それを１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約７まで調整し、濾過した。濾過された残渣をオーブン中にて５５℃で１６時間の間乾燥させることで、所望の生成物（１．２０ｇ、５４．５％の収率）が茶色の固体として得られた。
ステップ９：８－ブロモ－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
Figure 2024510762000194
[00460]乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４０４ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間Ｎ２下にて撹拌した。次いで、反応混合物に、ＭｅＩ（１．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を１０℃～１５℃で滴下により添加し、反応混合物を１０℃～１５℃で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過された残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で１時間の間トリチュレートし、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させることで、所望の生成物（９５０ｍｇ、７４．９％の収率）が薄茶色固体として得られた。
ステップ１０：８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
Figure 2024510762000195
[00461]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、粗生成物が得られた。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって３回精製することで、所望の生成物（５０．０ｍｇ、２つのステップで２０％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63-5.52 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 5H), 2.72-2.57 (m, 6H), 2.48 (s, 2H), 1.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.56-0.44 (m, 4H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00462]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000196
Figure 2024510762000197
Figure 2024510762000198
Figure 2024510762000199
Figure 2024510762000200
実施例１６０
[00463]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58-5.44 (m, 1H), 4.84-4.65 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 9H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
実施例１６１
[00464]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57-0.45 (m, 4H).
実施例１６３
[00465]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 6H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.02-2.79 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例１６４
[00466]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37-1.24 (m, 4H), 0.23 (s, 4H).
実施例１６５
[00467]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.08 (m, 5H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.20 (s, 6H).
実施例１６６
[00468]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 6H), 1.74 - 1.58 (m, 4H).
実施例１６７
[00469]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 5H), 2.65-2.51 (m, 4H), 2.44-2.27 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H).
実施例１６８
[00470]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.75-4.53 (m, 3H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 5H), 2.68-2.51 (m, 6H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H).
実施例１６９
[00471]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 5H), 3.26-3.05 (m, 5H), 2.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.71-2.53 (m, 4H), 2.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 1H), 0.31-0.24 (m, 1H).
実施例１７０
[00472]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.24 (s, 4H).
実施例１７１
[00473]1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57-0.46 (m, 4H).
実施例１７２
[00474]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 4H).
実施例１７３
[00475]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.57-1.29 (m, 6H).
実施例１７４
[00476]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16-5.03 (m, 1H), 4.74-4.53 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H).
実施例１７５
[00477]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.61-0.53 (m, 1H), 0.32-0.24 (m, 1H).
実施例１７６
[00478]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
[00479]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000201
Figure 2024510762000202
実施例１７７
[00480]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.16 (s, 6H).
実施例１７８
[00481]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 2H)
実施例１７９
[00482]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.81-4.53 (m, 4H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H).
実施例１８０
[00483]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16-5.03 (m, 1H), 4.74-4.53 (m, 3H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H).
実施例１８１
[00484]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 4H).
[00485]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000203
実施例１８２
[00486]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 3H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 5H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 6H).
実施例１８３
[00487]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 1H), 0.41-0.30 (m, 1H).
実施例１８４および実施例１８５
（Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オンおよび（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
Figure 2024510762000204
ステップ１：１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール
Figure 2024510762000205
[00488]乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド（７７０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（８８５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のＴＢＡＦの溶液を０℃で滴下により添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（６４５ｍｇ、６０．８％の収率）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）酢酸
Figure 2024510762000206
[00489]乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（４５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。メチル２－ブロモアセテート（０．２５７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で３時間の間撹拌した。混合物を氷１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で１時間の間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、水層を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４に調整した。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を５％ＬｉＣｌ溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物（６２０ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エテノン
Figure 2024510762000207
[00490]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）酢酸（６２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（２．５２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（８２０ｍｇ）が茶色の油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン
Figure 2024510762000208
[00491]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタノン（８２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３８０ｍｇ、３つのステップで６０．６％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000209
[00492]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（１６０ｍｇ、２つのステップで６０．９％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 5.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 - 3.14 (m, 6H), 2.12 (s, 4H), 1.81 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 6H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オンおよび（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
[00493]１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オンを引き続いてキラルＳＦＣによって分離することで、２種の異性体が得られた。
[00494]白色の固体として（Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン。
[00495]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27-5.16 (m, 1H), 4.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86 (ddt, J = 13.1, 9.9, 5.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 1.84 (s, 4H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[00496]白色の固体として（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン。
[00497]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27-5.15 (m, 1H), 5.05 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 34.3, 11.1, 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.12 (s, 4H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[00498]ＳＦＣ条件：機器：ＭＧＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）カラム：セルロース－２、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ移動相：ＣＯ２についてＡおよびイソプロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）についてＢ
[00499]勾配：Ｂ４０％、流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００バール、カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：約２２分
[00500]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000210
Figure 2024510762000211
Figure 2024510762000212
Figure 2024510762000213
Figure 2024510762000214
Figure 2024510762000215
Figure 2024510762000216
Figure 2024510762000217
Figure 2024510762000218
Figure 2024510762000219
実施例２１６
（Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸
Figure 2024510762000220
ステップ１：（Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸
Figure 2024510762000221
[00501]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、粗生成物が得られ、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１００ｍｇ、２つのステップで３８．０％の収率）が黄色のシロップ状として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.06 (q, J = 38.5, 16.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７
８－（６－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000222
ステップ１：２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024510762000223
[00502]乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．５４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１から５：１）によって精製することで、所望の生成物（１．６０ｇ、４９．３％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）オキシ）酢酸
Figure 2024510762000224
[00503]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３７２ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、２－ブロモ酢酸（８３４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４まで調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物（１．００ｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）オキシ）エテノン
Figure 2024510762000225
[00504]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）シクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（４．６６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そして反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物（９８０ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（２－（（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）オキシ）エチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024510762000226
[00505]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）オキシ）エタノン（９８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（４５０ｍｇ、３つのステップで２９．９％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８－（６－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000227
[00506]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（６０．０ｍｇ、２０．０％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.50-8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.51 (s, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H), 0.64-0.53 (m, 1H), 0.33-0.23 (m, 1H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000228
ステップ１：２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸
Figure 2024510762000229
[00507]乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８５６ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（２．２３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２時間の間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４まで調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物（６８０ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２－ジフルオロエタノン
Figure 2024510762000230
[00508]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸（６８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（３．０８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（９３７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そして反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（７３０ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２－ジフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024510762000231
[00509]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２－ジフルオロエタノン（７３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で２時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）によって精製することで、所望の生成物（４７０ｍｇ、３つのステップで１３．２％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000232
[00510]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（３０．０ｍｇ、２つのステップで１０．１％の収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.08 (s, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.12-2.93 (m, 4H), 2.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 1H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000233
ステップ１：１－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
Figure 2024510762000234
[00511]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド（１．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８．１２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）中の臭化エチルマグネシウム（１Ｍ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（１．２０ｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロポキシ）酢酸
Figure 2024510762000235
[00512]乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３７２ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、エチル２－ブロモアセテート（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２時間の間撹拌した。次いで、反応混合物に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間の間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約４まで調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（８２０ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロポキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エテノン
Figure 2024510762000236
[00513]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロポキシ）酢酸（８２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２７７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（３．８２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）中の５０％Ｔ３Ｐ、続いて、ＤＩＥＡ（１．４７ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そして反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物（４５２ｍｇ）が茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－ブロモ－２－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン
Figure 2024510762000237
[00514]乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロポキシ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタノン（４５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢＨ３ ．ＴＨＦ溶液（６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で３時間の間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）によって精製することで、所望の生成物（１１１ｍｇ、４つのステップで６．３３％の収率）が薄茶色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2024510762000238
[00515]実施例１と同様の様式で粗生成物を調製し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１０：１）によって精製することで、所望の生成物（２０．０ｍｇ、１２．０％の収率）が淡色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.54 (m, 5H), 3.04-2.81 (m, 6H), 1.96-1.84 (m, 6H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00516]上に記載されている方法に従って、異なる出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2024510762000239
実施例２２０
[00517]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53-5.44 (m, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 5H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 5H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２２１
[00518]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 10H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２２２
[00519]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.22-2.97 (m, 6H), 2.03-1.82 (m, 6H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例２２３
生物学的アッセイ
[00520]本開示の化合物の効力は、当技術分野において知られている多数の薬理アッセイによって決定することができる。本明細書において後に続く例証薬理アッセイを本開示の化合物、ならびに対照化合物７－フルオロ－８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン（ＡＴＭキナーゼの強力な阻害剤であるとＷＯ２０２００５２６８８Ａ１において同定された参照化合物１）で実施した：ａ）ＡＴＭ生化学的効力アッセイ；ｂ）ＡＴＲ生化学的効力アッセイ；ｃ）ＰＩ３Ｋ生化学的効力アッセイ；ｄ）ｍＴＯＲ生化学的効力アッセイ；ｅ）ＤＮＡ－ＰＫ生化学的効力アッセイ；ｆ）ｐｈｏｓｐ－ＫＡＰ１ ＭＣＦ－７細胞能力アッセイ、およびｇ）ＡＴＭ ＳＮ－３８ ＨＴ－２９細胞能力アッセイ。アッセイの記載中、一般に：
ｉ．以下の略語が使用されている：４ＮＱＯ＝４－ニトロキノリンＮ－オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素連結免疫吸着アッセイ；ＥＭＥＭ＝イーグル最低必須培地；ＦＢＳ＝胎児ウシ血清；ｈ＝時間（単数または複数）；ＨＲＰ＝セイヨウワサビペルオキシダーゼ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝生理食塩水／ツイーン；トリス＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＭＴＳ試薬：［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム、内塩、および電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート）ＰＭＳ；ｓ．ｃ．＝皮下。
ｉｉ．Ｇｅｎｅｄａｔａにおけるスマートフィッティングモデルを使用して、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、生物学的活性の５０％を阻害した試験化合物の濃度であった。
[00521]アッセイａ）：ＡＴＭ生化学的効力
[00522]ＡＴＭ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ番号１４－９３３）酵素溶液を１×キナーゼ塩基緩衝液中に調製した。１０μｌの２×酵素溶液を、Ｅｃｈｏによって添加された１００ｎｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに移した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。２×ペプチド溶液を、１×キナーゼ塩基緩衝液（最終濃度：１．５ｎＭ）中のＦＡＭ標識化ペプチドおよびＡＴＰで調製した。１０μｌの２×ペプチド溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、これを３７℃で２１０分間インキュベートした後に、４０μｌの停止用緩衝液を添加することで反応を停止した。データをノギスによって回収した。
[00523]アッセイｂ）：ＡＴＲ生化学的効力
[00524]ＡＴＲ酵素（バッチ：Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃａｔ番号１４－９５３）溶液を１×キナーゼ塩基緩衝液中に調製した。１０μｌの２×酵素溶液（最終濃度：２．５ｎＭ）を、各ウェルに６０ｎｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。２×ペプチド溶液を、１×キナーゼ塩基緩衝液中のＦＡＭ－標識化ペプチドおよびＡＴＰで調製した。１０μｌの２×ペプチド溶液を３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、これを２８℃で２４０分間インキュベートした。４０μｌの停止用緩衝液を添加することで反応を停止した。データをノギスによって回収した。
[00525]アッセイｃ）：ＰＩ３Ｋ生化学的効力
[00526]ＰＩ３Ｋα（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＶ４７８８）、ＰＩＫ３Ｃδ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ番号１４－６０４－Ｍ）、ＰＩＫ３Ｃβ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ，、Ｃａｔ番号１４－６０３－Ｋ）、ＰＩＫ３Ｃγ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号ＰＲ８６４１Ｃ）酵素のＰＩ３Ｋα（ｐ１１０α／ｐ８５ａ）、ＰＩＫ３Ｃδ、ＰＩＫ３Ｃβ（ｐ１１０β）、ＰＩＫ３Ｃγ（ｐｐ１１０γ）キナーゼ反応溶液を、アッセイにおける各試薬の最終濃度（最終濃度：ＰＩ３Ｋα ０．７ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃδ ３ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃβ ４．８ｎＭ、ＰＩＫ３Ｃγ １１ｎＭ）の４倍で１×キナーゼ緩衝液中にて調製した。２．５μｌのキナーゼ溶液を、系列希釈濃度で２．５μｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。２×基質溶液を、アッセイにおける各試薬の最終濃度の２倍で１×キナーゼ反応緩衝液中のＰＩＰ２基質およびＡＴＰにて調製した。５μｌの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加することで、反応を開始した。アッセイプレートを室温で１時間の間インキュベートした。５μｌの反応ミックスを新たな３８４ウェルプレートに移した。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ番号ｖ９１０２／３）を新たなアッセイプレートの各ウェルに添加することで、反応を停止した。プレートをゆっくり振盪し、４０分間平衡化した。１０μｌのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、これを６０分間平衡化した後、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）上にて発光について読み取った。
[00527]アッセイｄ）：ｍＴＯＲ生化学的効力
[00528]ｍＴＯＲ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ番号１４－７７０）の溶液をアッセイにおける最終濃度（最終濃度：６ｎＭ）の４倍で１×キナーゼ緩衝液中にて調製した。２．５μｌのキナーゼ溶液を、系列希釈濃度で２．５μｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。２×基質溶液を、アッセイにおける各試薬の最終濃度の２倍で１×キナーゼ反応緩衝液中のＵＬｉｇｈｔ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰＥ、Ｃａｔ番号ＴＲＦ０１２８－Ｍ）およびＡＴＰで調製した。５μｌの基質溶液を各ウェルアッセイプレートに添加することで、反応を開始した。アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートした。キナーゼクエンチ緩衝液（ＥＤＴＡ）の検出溶液およびＥｕ－抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（Ｔｈｒ３７／４６）（ＰＥ、Ｃａｔ番号ＴＲＦ０２１６－Ｍ）を、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液における各試薬の所望の最終濃度の２倍で調製した。１０μｌの検出溶液緩衝液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイプレートを６０分間室温で平衡化した後、プレートリーダー（ＥｎｖｉｓｉｏｎプログラムからのＬａｎｃｅシグナル（６６５ｎｍ））上で読み取った。
[00529]アッセイｅ）：ＤＮＡ－ＰＫ生化学的アッセイ
[00530]ＤＮＡ－ＰＫ酵素（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ番号Ｖ４１０６、Ｌｏｔ．番号００００２２４０１６）のＤＮＡ－ＰＫキナーゼ反応溶液を、アッセイにおける各試薬の最終濃度（最終濃度：ＤＮＡ－ＰＫ １Ｕ／μｌ、活性化剤６μｇ／ｍｌ）の２倍で１×キナーゼ緩衝液中にて調製した。２．５μｌのキナーゼ溶液を、系列希釈濃度で２．５μｌの化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。基質溶液を、アッセイにおける各試薬の最終濃度の２倍で１×キナーゼ反応緩衝液中のＡＴＰで調製した。最終濃度：基質０．２ｕｇ／ｍｌおよびＡＴＰ ２０ｕＭ。２．５μｌの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加することで、反応を開始した。アッセイプレートを室温で１時間の間インキュベートした。５μｌの反応ミックスを新たな３８４ウェルプレートに移した。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ ＭＡＸ試薬１（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ番号ｖ９１０２／３、Ｌｏｔ．番号００００１７６５６３）をアッセイプレートの各ウェルに添加することで、反応を停止した。プレートを２時間の間室温で平衡化した。１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ ＭＡＸ試薬２を各ウェルに添加し、これを３０分間平衡化した後、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）上で発光について読み取った。
[00531]アッセイｆ）：ｐｈｏｓｐ－ＫＡＰ１ ＭＣＦ－７細胞能力
[00532]ＭＣＦ－７細胞を３８４ウェル細胞培養プレートに２５μｌ／ウェルで播種し、これを３７℃および５％ＣＯ２で２４時間の間インキュベートした。試験化合物を３８４ウェルプレートに添加した。１００μＭの最終濃度のエトポシドを次いで、ビヒクル対照ウェルを除いて各ウェルに添加し、これを３７℃および５％ＣＯ２で１時間の間インキュベートした。培地除去の後、細胞をＰＢＳＡ中の８％パラホルムアルデヒドの２５μｌ／ウェルの添加によって固定し、２０分間室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳＡで３回濯いだ後、５０ｕｌの透過化緩衝液（ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ－１００）を添加し、プレートを２０分間室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳＡで濯いだ後、３８４ウェルプレートにおいて５０μｌのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液を添加することによって細胞をブロックし、次いで、１．５時間の間室温でインキュベートする。プレート洗浄器（ＢｉｏＴｅｋ ＥＬｘ４０５ ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ）によってブロッキング緩衝液を除去する。２０μｌ／ウェルの一次抗体溶液（抗ｐＫＡＰ１抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａ３００－７６７Ａ））を添加し、プレートを４℃で終夜インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳ中０．１％ツイーン－２０）で５回濯いだ。ＤＮＡ染色ＤＲＡＱ５を含有する２０ｕｌ／ウェルの二次抗体（ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－３２２１１／（ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ、ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－３２２１０）溶液をプレートに添加し、これを室温で１時間の間光から離してインキュベートした。プレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳ中０．１％ツイーン－２０）で５回濯いだ。最後の洗浄後、洗浄溶液を除去し、プレートを上下逆さまにし、１０００ｒｐｍで１分間紙を用いて遠心分離することで、全ての洗浄緩衝液を吸収する。プレートの底を湿ったリントフリー紙で清浄する。結果についてＯＤＹＳＳＥＹ ＣＬＸ（ＬＩ－ＣＯＲ）を使用して直ちにプレートを走査する。
データ分析：
１）蛍光強度（ＦＩ）を各ウェルについて検出した。
２）％阻害は、以下の通りに算出される：
Figure 2024510762000240
Figure 2024510762000241
：プレートにわたる陽性対照についての平均ＦＩ。
Figure 2024510762000242
：プレートにわたる陰性対照についての平均ＦＩ。
３）ＩＣ５０を算出し、化合物の効果－用量曲線をプロットする：
グラフパッドプリズム６．０を用いて、％阻害値および化合物濃度の対数を非線形回帰（用量応答－可変傾斜）にフィットさせることによって、ＩＣ５０を算出する。
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度の対数；Ｙ：％阻害
[00533]アッセイｇ）：ＡＴＭ ＳＮ－３８ ＨＴ－２９細胞能力
[00534]理論的根拠：
[00535]ＳＮ３８は、イリノテカンの活性代謝物、トポイソメラーゼ－Ｉ阻害剤である。ＳＮ３８は、複製中に二重鎖切断（ＤＳＢ）に変換される一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）を引き起こす。ＡＴＭは、ＤＳＢを修復する役割を果たす。ＡＴＭの阻害をＳＮ３８処置ＨＴ－２９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ番号ＨＴＢ－３８）においてハイコンテンツ画像化システムによって評価した。
[00536]実験詳細：
[00537]ＨＴ－２９細胞をトリプシン処理し、１ウェル当たりおよそ１０，０００の細胞を９６ウェルマイクロプレートに播種し、これを終夜３７℃および５％のＣＯ２でインキュベートした。試験化合物を９６ウェルプレートに添加し、これを３７℃および５％のＣＯ２で１時間の間インキュベートした。３０ｎＭの最終濃度のＳＮ３８（ＭＣＥ、Ｃａｔ番号ＨＹ－１３７０４）を次いで９６ウェルプレートに添加し、これを３７℃および５％のＣＯ２で１時間の間インキュベートした。培地除去後、細胞をＰＢＳＡ中３．７％ホルムアルデヒド５０μｌの添加によって固定し、２０分間室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳＡで３回濯いだ後、５０μｌの透過化緩衝液（ＰＢＳＡ中０．１％トリトン－Ｘ １００）を添加し、プレートを２０分間室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳＡで１回濯いだ後、５０μｌの一次抗体溶液を添加し、プレートを４℃で終夜インキュベートした。一次抗体（抗ホスホ－ＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）抗体、（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ番号０５－７４０）を１／１０，０００で抗体緩衝液（３％ＢＳＡ、ＰＢＳＡ中０．０５％ツイーン）中にて希釈することによって、一次抗体溶液を調製した。プレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳＡ中０．０５％ツイーン）で３回濯いだ。５０μｌの二次抗体溶液をプレートに添加し、これを室温で１時間の間光から離してインキュベートした。二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）Ｃｒｏｓｓ－Ａｄｓｏｒｂｅｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号Ａ１１００１）を１／５００でおよびＨｏｅｃｈｓｔを１／１０，０００で抗体緩衝液中にて希釈することによって、二次抗体溶液を調製した。プレートをＰＢＳＴで３回濯ぎ、次いで、１ウェル当たり１００μｌのＰＢＳＡを添加した。プレートを黒色プレートシールで密閉した。
[00538]データ捕捉
Figure 2024510762000243
[00539]データ分析
Figure 2024510762000244
[00540]画像解析後、さらなる統計をＥｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）によって行った。Ｐｒｉｓｍ ７．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を使用して、グラフィカルビューを次いで発生させた。
[00541]実施例１～２２２において合成された化合物および参照化合物１を上に記載されている通りのアッセイａ）～ｇ）において試験した。一部の代表的な化合物について、ＩＣ５０結果が表２～３に提供されている。
Figure 2024510762000245
Figure 2024510762000246
Figure 2024510762000247
Figure 2024510762000248
[00542]表２～３から、本開示の化合物は、ＡＴＭキナーゼの良好な阻害を有するだけでなく、ＰＩＫＫファミリーにおいて他のキナーゼ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ－ＰＫおよびＡＴＲ）よりもＡＴＭキナーゼに対して選択的であることを見出すことができる。
[00543]結果が示されていない他の実施例化合物について、全てが、ＡＴＭキナーゼに対して、１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。これらの化合物の一部は、ＡＴＭキナーゼに対して、５００ｎＭ以下、一部は４００ｎＭ以下、一部は３００ｎＭ以下、一部は２００ｎＭ以下、または１００ｎＭ以下、または更に５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。加えて、結果が示されていない実施例化合物の一部は、ＰＩＫＫファミリーにおける他のキナーゼ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒおよびＡＴＲ）に対して、１μＭ超、一部は３μＭ超、５μＭ超、７μＭ超、または更に１０μＭ超のＩＣ５０を示す。
実施例２２４
ＡＯ活性研究
[00544]以下のアッセイｈ）アルデヒドオキシダーゼアッセイを使用して、本開示の化合物および参照化合物２、３、４（Ｚａｌｅｐｌｏｎ、ＡＯアッセイ陽性対照）および５（ＰＦ－０４２１７９０３、弱いＡＯ基質）を用いて、ＡＯ活性研究を実施した。
[00545]アッセイｈ）：アルデヒドオキシダーゼアッセイ
[00546]ＡＯ活性をヒト肝臓サイトゾルにおいて判定した。インキュベーションシ系は、リン酸緩衝液、ヒト肝臓サイトゾルおよび試験化合物または陽性対照で構成されていた。内部標準とともに５体積の冷アセトニトリルの添加によって、反応を０．５分、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分で停止した。試料を３，２２０ｇで３０分間遠心分離した。上澄みの１００μＬのアリコートを１００μＬの超純粋Ｈ２Ｏと混合し、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。
[00547]Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、全ての算出を実施した。ピーク面積を抽出イオンクロマトグラムから決定した。傾斜値ｋを、親薬物の残りの百分率の自然対数ｖｓ．インキュベーション時間曲線の線形回帰によって決定した。以下の等式を使用して、傾斜値から、インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を決定した：
インビトロｔ１／２＝（０．６９３／ｋ）
[00548]以下の等式（デュプリケートの平均）を使用して、インビトロｔ１／２（分）からインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇのタンパク質中）への変換を行った：
[00549]実施例１～２２２において合成された化合物および参照化合物２～４を上に記載されている通りのアッセイｈ）において試験した。本開示の代表的な化合物および参照化合物２～５の結果は、表４に示されている。
Figure 2024510762000249
[00550]参照化合物２および３は、参照化合物４（０．８９３μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）のものよりも高い１．４４および２．２０μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質の固有クリアランスで、強いＡＯ基質であると示されることが実証されている。参照化合物４は、ヒトにおいて、約８０％肝臓血流に対応する１６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの高いクリアランスを示した（Ｚｉｅｎｔｅｋ、Ｍ．ら、Ｄｒｕｇ ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ ２０１０、１３２２～７）。対照的に、本開示の化合物は、参照化合物５のもの（０．４１３μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）よりも低い固有クリアランスを示す。参照化合物５は、ヒトにおいて、約３０％肝臓血流に対応する６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇで、低から中程度のクリアランスを示した。これは、本開示の化合物がＡＯ基質でないことを示す。結果が示されていない他の実施例化合物について、全てが、参照化合物５のものよりも低い固有クリアランスを示す。
実施例２２５
効力研究
[00551]代表的な化合物によるＡＴＭ阻害の治療的関連性を、イオン化放射線（ＩＲ）、臨床的に確立されたＤＳＢ誘発処置との組合せにおいてインビボで調査した。以下のアッセイｉ）を使用して、ヒトがんの異種移植片マウスモデルにおける活性について、代表的な化合物を試験した。
[00552]アッセイｉ）：ＦａＤｕ異種移植片モデル
[00553]放射線組合せ
[00554]細胞培養：不活性化１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＥＭＥＭ培地中で、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターにおいて、ＦａＤｕ腫瘍細胞を培養した。
[00555]接種および群分け：少なくとも６週齢の雌性の免疫低下ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部に、１００μｌのＦａｄｕ腫瘍細胞懸濁液（５×１０６細胞／マウス）を皮下移植することによって、異種移植片を樹立した。ノギスを用いて２次元で腫瘍を測定し、以下の式を使用して腫瘍体積を算出した：腫瘍体積＝（長さ×幅２）×０．５。平均腫瘍体積が１００ｍｍ３から１５０ｍｍ３に達した時、腫瘍担持マウスを処置群に無作為化した。
[00556]処置および腫瘍判定：動物は、放射線治療と組み合わされて化合物を用いる処置を３から６サイクル受けた。各サイクルは、５連続処置日プラス２日の休息を含む。５連続日（総放射線量＝１０Ｇｙ／サイクル）にわたって投与された１日当たり２Ｇｙの分画スケジュールを使用して、イオン化放射線を投与した。化合物を照射の１０分前に経口的に与えた。腫瘍体積およびマウスの体重を週２回測定した。処置の開始からの腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を対照群および処置群について腫瘍体積の平均変化の比較によって判定した。腫瘍成長阻害が１００％超であった場合、処置が腫瘍退縮を誘発したことを意味する。
[00557]統計的分析：群間の腫瘍体積の統計的分析のために一元配置ＡＮＯＶＡ試験を使用し、ｐ＜０．０５を有意な差異と考えた。
Figure 2024510762000250
[00558]クリニックにおいて使用される対症的な放射線治療レジメンは、３～４週の分画処置スケジュール（１週当たり２Ｇｙ ＩＲ－合計３０～４０Ｇｙの５分画）である。クリニックにおいて使用される標準的な放射線治療レジメンは、６週の分画処置スケジュール（１週当たり２Ｇｙ ＩＲ－合計６０Ｇｙの５分画）である。化合物の治療的可能性を検査するため、これらの２つのレジメンをヒト頭頸部がんのＦａｄｕ異種移植片モデルにおいて適用した。
[00559]ＦａＤｕ異種移植片効力研究において、ＩＲおよび本開示の化合物の両方との組合せ処置は、ＩＲ単独での処置との比較において、腫瘍成長の強い阻害をもたらした。ＩＲとの組合せにおける代表的な化合物（実施例６２および１０２）について、腫瘍異種移植片退縮が観察され、腫瘍は研究の最後まで再発しなかった。
実施例２２６
用量範囲発見研究
[00560]代表的な化合物の経口毒性は、以下のアッセイを使用して、ラット、イヌおよび／またはモンキーにおける反復－用量毒性研究において判定される：
[00561]アッセイｊ）：用量範囲発見研究
[00562]ラット用量範囲発見（ＤＲＦ）研究において、ラットは、対照群、試験化合物低用量群、試験化合物中用量群および試験化合物高用量群を含めて、４つの群に無作為に割り当てられる。対照群は、１０匹のラット（５／性別）で構成され、各試験化合物群は、１６匹のラット（８／性別、ここで、それらの３／性別を毒物動態学のために使用した）を有する。動物は２８日間連続して投薬される。臨床的兆候、体重および食物消費は、毎日または週２回測定される。研究の終わりに、ラットは麻酔にかけられ、血液学および臨床化学のために試料採取され、その後、肉眼剖検観察および臓器重量測定が続く。投薬の最初の日および最後の日に、ＴＫプロファイルを検証するとともに試験化合物のＴＫパラメータを得るために、血液試料が試験化合物群の毒物動態学（ＴＫ）動物から収集される。
[00563]イヌまたはモンキーＤＲＦ研究において、動物は、対照群、試験化合物低用量群、試験化合物中用量群および試験化合物高用量群を含めた４つの群に無作為に割り当てられ、各群は、４匹の動物（２／性別）で構成される。動物は、連続して２８日間投薬される。臨床的兆候、体重および食物消費が毎日または週２回測定される。研究の終わりに、動物は、麻酔にかけられ、血液学および臨床化学のために試料採取され、その後、肉眼剖検観察および臓器重量測定が続く。投薬の最初の日および最後の日に、ＴＫプロファイルを検証するとともに試験化合物のＴＫパラメータを得るために、血液試料が試験化合物群の各動物から収集される。
[00564]前述の説明は、本開示の原理の例示的なものだけとして考えられる。さらに、多数の修飾および変化は当業者に容易に明らかであるので、上に記載されている通りに示される正確な構築およびプロセスに本発明を限定することは望まれない。したがって、全ての適当な修飾および等価物は、次に続く請求項によって定義されている通りの本発明の範疇内に入ると考えられ得る。
[00565]「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という単語は、この明細書においておよび以下の請求項において使用されている場合、明記される特色、整数、構成成分、またはステップの存在を特定すると意図されるが、それらは、１つまたは複数の他の特色、整数、構成成分、ステップ、またはそのグループの存在または付加を排除しない。

Claims (64)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024510762000251
     の化合物またはその薬学的に許容される塩
    （式中：
    環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、または１つ、２つもしくは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルであり；
    Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１つもしくは複数のＲ９で任意選択により置換されており；
    Ｌは、直接結合、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルは、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されており；
    Ｒ７は、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＨ、１つまたは複数のＲ１３で任意選択により置換されている飽和または不飽和のヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択され；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から各々独立して選択される；または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つもしくは複数のＲ１４で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１２およびＲ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択され；
    Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６、および－ＯＲ１７からなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
    ｎは、０、１、２または３である）。
  2. 環Ａがアリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａがヘテロアリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているアルキルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、およびアルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、ｎ－プロピルまたはｉｓｏ－プロピルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2024510762000252
     である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2024510762000253
     である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、ピリジンまたはピラゾールであり、これらの各々は、１つまたは複数のＲ８で任意選択により置換されており、Ｒ８が、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３がフルオロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がアルキルまたはハロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方が、１つ、２つまたは３つのハロゲンで任意選択により置換されているメチルである、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ５およびＲ６の両方が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ５およびＲ６の両方がアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ５およびＲ６が、それらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ５およびＲ６が、それらが付着されている炭素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｌが、直接結合またはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｌが、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているアルキルであり、各Ｒ９が、水素、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｌが、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているシクロアルキルであり、各Ｒ９が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ７が－ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１０およびＲ１１が、各々独立してアルキルである、またはＲ１０およびＲ１１の一方が水素であり、他方がアルキルである、請求項３０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている飽和ヘテロシクリルを形成する、請求項３０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
    Figure 2024510762000254
     これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１４が、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、－ＮＲ１５Ｒ１６、およびＯＲ１７からなる群から独立して選択される、請求項３２または３３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立してアルキルである、または
    Ｒ１５およびＲ１６の一方が水素であり、他方がアルキルである、
    請求項３４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１７が、アルキルまたはハロアルキルから選択される、請求項３４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ７が－ＣＯＯＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ７が、Ｒ１３で任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ１３がアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ７が、以下からなる群から選択され：
    Figure 2024510762000255
     これらの各々は、１つまたは複数のＲ１３で任意選択により置換されている、請求項３８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. 化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2024510762000256
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、請求項１に定義されている通りである）
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がアルキルまたはハロアルキルである、請求項４０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ５およびＲ６の一方が水素であり、他方がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項４１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. 化合物が、以下からなる群から選択される式を有する：
    Figure 2024510762000257
     （式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に定義されている通りである）
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ３が、水素またはフルオロであり；
    Ｒ５が、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｌが、１つまたは複数のＲ９で任意選択により置換されているアルキルであり；
    Ｒ９が、水素、ハロゲン、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１が、各々独立してアルキルである、またはＲ１０およびＲ１１の一方が水素であり、他方がアルキルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有するとともに１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている飽和ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ１４が、ハロゲン、シアノ、スルホニル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアルコキシル、飽和または不飽和のヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６、および－ＯＲ１７からなる群から選択され；
    Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立してアルキルである、またはＲ１５およびＲ１６の一方が水素であり、他方がアルキルであり、
    Ｒ１７が、アルキルまたはハロアルキルから選択される、
    請求項４３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｌが、エチルまたはプロピルである、請求項４４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ５が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項４４または４５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
    Figure 2024510762000258
     これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている、請求項４４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. 化合物が、以下からなる群から選択される式を有する：
    Figure 2024510762000259
     （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義されている通りである）
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成し：
    Figure 2024510762000260
     これらの各々は、１つまたは複数のＲ１４で任意選択により置換されている、請求項４８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. 化合物が、以下からなる群から選択される式を有する：
    Figure 2024510762000261
     （式中、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義されている通りである）
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが付着されている窒素原子と一緒に、以下からなる群から選択される飽和ヘテロシクリルを形成する：
    Figure 2024510762000262
     請求項５０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. 化合物が、以下からなる群から選択される：
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルメチル）シクロプロポキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（２－（（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
    １－（２－（（Ｒ）－１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
    ８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（２－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－モルホリノエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（２－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－１－イソプロピル－８－（６－（（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｓ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｓ）－１－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（２－（（Ｒ）－１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
    （Ｒ）－１－（２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－イソプロポキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，３ａ，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－イソプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－（２－（１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロポキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－１－（２－（（Ｒ）－１－（５－（３－メチル－２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－カルボニトリル
    ８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－７－フルオロ－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ７－フルオロ－１－イソプロピル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－７－フルオロ－１－イソプロピル－８－（６－（１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（１Ｒ）－１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－１－（２－（１－（５－（７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（２－（（Ｒ）－１－（５－（７－フルオロ－１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）エチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－７－フルオロ－８－（６－（１－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－８－（６－（１－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｒ）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（１－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（Ｒ）－１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－８－（６－（（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ３－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－８－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－８－（６－（（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    （Ｓ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    １－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－８－（６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    ８－（６－（１－（２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オン
    （Ｒ）－２－（１－（５－（１－イソプロピル－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－８－イル）ピリジン－２－イル）エトキシ）酢酸
    ８－（６－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    ８－（６－（（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ブチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（２－メチル－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロピル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン、および
    １－イソプロピル－３－メチル－８－（６－（４－メチル－１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ペンチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２（３Ｈ）－オン
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  54. 請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＡＴＭ関連の疾患または状態を処置する方法。
  55. ＡＴＭ関連の疾患または状態が、がんである、請求項５４に記載の方法。
  56. がんが、結腸直腸がん、神経膠芽腫、胃がん、卵巣がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平細胞癌腫、乳がん、肝細胞癌腫、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と同時に、別々にまたは逐次に放射線治療を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  58. ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置のための医薬の製造における、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  60. 式（Ｉ）の化合物が、放射線治療と同時に、別々にまたは逐次に投与される、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. ＡＴＭ関連の疾患または状態が頭頸部扁平細胞癌腫である、ＡＴＭ関連の疾患または状態の処置における使用のための、請求項６０に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  62. 式（Ｉ）の化合物が、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファランおよびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍剤と同時に、別々にまたは逐次に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  63. 式（Ｉ）の化合物が、ＰＡＲＰ阻害剤と同時に、別々にまたは逐次に投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  64. ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブおよびフルゾパリブからなる群から選択される、請求項６３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
JP2023557098A 2021-03-17 2022-03-15 血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用 Pending JP2024510762A (ja)

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GB201516504D0 (en) * 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CN111344293A (zh) * 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
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