CN114340634A - 作为激酶抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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CN114340634A CN202080060954.5A CN202080060954A CN114340634A CN 114340634 A CN114340634 A CN 114340634A CN 202080060954 A CN202080060954 A CN 202080060954A CN 114340634 A CN114340634 A CN 114340634A
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Abstract

提供了作为CDK4或CDK6或其他CDK抑制剂的杂环化合物。所述化合物可以用作治疗疾病的治疗剂并且可以特别用于肿瘤学。

Description

作为激酶抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月2日提交的美国临时申请号62/870,021的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及在控制细胞周期中起关键作用的治疗剂，并且更具体地，涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗与这些通路相关的疾病的方法。
背景技术
细胞周期是细胞连续分裂之间的时段。在此时段期间，必须准确复制细胞的内容物。允许细胞分裂的过程非常精确地受到多种酶促反应的控制，其中蛋白激酶触发的蛋白磷酸化起主要作用。在真核生物中，细胞周期存在四个主要阶段/时期，即Gap-1(G1)期、合成(S)期、Gap-2(G2)期和有丝分裂(M)期。创造Gap-1期的扩展期，作为Gap-0(G0)期或休止期(Cancers 2014，6，2224-2242)。
不受控制的增殖是癌症和其他增殖性障碍的标志，并且因此异常的细胞周期调节在这些疾病中很常见。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)构成参与细胞周期和转录的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的异二聚体家族。它们包括两个主要组：细胞周期CDK和转录CDK。CDK的功能取决于与称为细胞周期蛋白的调节蛋白的特定相互作用，所述调节蛋白与其配偶体形成异二聚体复合物。这些复合物是细胞过程的重要调节因子，尤其是在细胞周期进程中。
人蛋白质组含有20种CDK以及29种细胞周期蛋白。CDK1、CDK2、CDK4和CDK6通常被认为是细胞周期CDK，而CDK7、CDK8、CDK9和CDK11主要参与转录调控(Genome Biol 2014；15(6)：122，Nat Cell Biol 2009；11(11)：1275-6)。CDK5是非典型CDK的原型：它由非细胞周期蛋白p35(或Cdk5R1)和p39(或Cdk5R2)激活，并且在神经元生物学、血管生成和细胞分化中具有独特的有丝分裂后功能。增殖信号通过激活结构相关CDK4和CDK6诱导从G0或G1期向S期的转变[Development，2013；140(15)：3079-93，Biochem Pharmacol 2012；84(8)：985-93，Nature 2014；510(7505)：393-6]。细胞周期蛋白D与CDK4和CDK6的结合促进了转录阻遏子视网膜母细胞瘤蛋白(RB1)的磷酸化。
经常在癌症中观察到CDK过度活性，反映了它们在细胞周期和转录调节中的突出作用。在癌细胞中，细胞分裂过程变得不受调节，导致不受控制的生长，这导致肿瘤的发展。许多机制促成恶性细胞中细胞周期的失调，包括CDK4/6的扩增和过度活性，或其基因组不稳定性，这可能引起CDK4/6成为细胞复制的致癌驱动因素。侵占这些机制，癌细胞可以通过触发G1期向S期转变来继续复制。通过缩短G1期似乎促进了此过程。在癌细胞中，CDK4/6拮抗内在的肿瘤抑制机制，包括细胞衰老和细胞凋亡，这进一步加强肿瘤的生长。癌细胞还上调其他CDK和细胞周期蛋白并且降低抑制机制，诸如内在CDK抑制剂和肿瘤抑制蛋白。这种类型的细胞周期失调的总体影响是恶性细胞增殖和癌症发展(Clinical Breast Cancer，2016，1526-8209)。
已经报道了(诸如在WO 2011101409和WO 2011101417中)或临床开发了若干种CDK抑制剂。黄酮吡醇(flavopiridol)和R-Roscovitine(Seliciclib)是具有抗肿瘤活性的第一代泛CDK抑制剂，所述抗肿瘤活性归因于CDK9介导的抗凋亡蛋白、尤其是Mcl-1的下调。最近，已开发出新一代CDK抑制剂，发展到临床试验，并且被批准用于某些类型的癌症。作为CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的选择性抑制剂的Dinaciclib针对的是难治性慢性淋巴细胞白血病，而帕博西尼(palbociclib)被作为CDK4和CDK6的选择性抑制剂来针对晚期雌激素受体(ER)阳性乳腺癌进行测试。更具选择性的第二代和第三代CDK抑制剂(包括特异性CDK4/6抑制剂)的开发已导致重新激发了在癌症治疗中操纵细胞周期蛋白D1-CDK4/6轴的热情。目前存在三种经FDA批准的CDK4/6抑制剂：帕博西尼、瑞博西尼(Ribociclib)和阿贝西利(Abemaciclib)。
因此，使用一般靶向CDK或尤其靶向CDK4和CDK6双重抑制的治疗剂来治疗增殖性障碍的疗法(包括单一疗法)的开发可能是潜在非常希望的。
仍然需要新的CDK4/6抑制剂。用于治疗过度增殖性疾病的化合物优选具有选自选择性、效力、稳定性、药效学特性和安全性特征的至少一种有利特性。就此而言，本文提供了一类新型CDK4/6抑制剂。
发明内容
在一个实施方案中，提供了一种式(K)的化合物：
Figure BDA0003523169570000021
或其盐，其中X、Y、W、Q、R、R1、R2、R3和R4是如本文详述的。
在一个实施方案中，提供了一种式(J)的化合物：
Figure BDA0003523169570000022
或其盐，其中X、Y、W、Q、R、R1、R2、R3和R4是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003523169570000023
或其盐，其中X、Y、Q、R、A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文详述的。
在一些实施方案中，提供了一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003523169570000031
或其盐，其中X、Y、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文详述的。
在另一方面，提供了一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文详述的化合物(诸如式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐。还提供了一种调节个体的CDK4/6的方法，所述方法包括向所述个体施用本文详述的化合物或其盐。还提供了一种调节个体的CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括向个体施用本文详述的化合物或其盐。还提供了一种抑制细胞中CDK4/6的方法，所述方法包括向所述细胞施用本文详述的化合物或其盐。还提供了一种抑制细胞中CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括向所述细胞施用本文详述的化合物或其盐。在本文详述的方法的一些实施方案中，所述方法包括施用本文详述的化合物或其盐作为单一疗法。
在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文详述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了包含本文详述的化合物或其盐的试剂盒。试剂盒可以任选地包含使用说明书，诸如在本文详述的任何方法中的使用说明书，诸如用于在治疗癌症中使用的说明书。还提供了如本文详述的化合物或其盐，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
具体实施方式
定义
“烷基”是指并且包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)的饱和的直链和支链的单价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)、或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。烯基可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。具体的炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物或异构体等。
“芳基”是指并且包括多不饱和的芳族烃基团。芳基可以含有另外的稠环(例如1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。在一个变型中，芳基含有6至14个环形碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
“羰基”是指基团C＝O。
“环烷基”是指并且包括环状单价烃结构，所述结构可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但是非芳族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10意指一至十个碳)。环烷基可以由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成，但是不包括芳基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥接的或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的环状烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤基”或“卤素”是指具有9至85的原子序数的17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团(可能是但不必须是相同的卤基)取代的芳基和烷基；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团替代的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指在构成烷氧基的烷基部分的烃中卤素替代每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。
“杂芳基”是指并且包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳族环基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳处或在环杂原子处与分子的其余部分附接。杂芳基可以含有另外的稠环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基等。
“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子(诸如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基可以具有单环或多个缩合环，但是不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺或桥接的、或其任何组合。在稠环体系中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的例子包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氧戊环基、吗啉基、二噁烷基、四氢噻吩基等。
“氧代基”是指部分＝O。
除非另有规定，否则“任选经取代的”意指基团可以是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4、或5个)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同，条件是不超过所述基团的正常化合价。在一个实施方案中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
如本文所用，“CDK”是指一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶。CDK4/6是指CDK4和CDK6两者。因此，CDK4/6抑制剂抑制CDK4和CDK6两者。
“药学上可接受的载体”是指药物配制品中除了活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得有益或希望的结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或希望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延迟疾病的进展和/或延长个体的生存。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有益或希望的结果包括缩小肿瘤(减小肿瘤大小)；降低肿瘤的生长速率(诸如抑制肿瘤生长)；减少癌细胞的数量；在一定程度上抑制、减缓或减慢并且优选停止癌细胞向外周器官的浸润；抑制(在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长；防止或延迟肿瘤的发生和/或复发：和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，有益或希望的结果包括预防或延迟发生和/或复发，诸如不需要的细胞增殖的发生和/或复发。
如本文所用，“延迟疾病的发展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或延期疾病(诸如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员清楚的是，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不会患上疾病。例如，可以延迟晚期癌症，诸如转移的发展。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或希望的结果的量。对于预防性使用，有益或希望的结果包括诸如以下的结果：消除或降低风险、减轻严重程度或延迟所述疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或希望的结果包括以下的结果：改善、缓解、减轻、延迟或减少由疾病引起的一种或多种症状；提高患有所述疾病的那些的生活质量；减少治疗所述疾病所需的其他药物的剂量；诸如经由靶向、延迟疾病的进展和/或延长生存来增强另一种药物的作用。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有效量包含这样的量，其足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤的生长速率(诸如抑制肿瘤生长)，或者预防或延迟其他不需要的细胞增殖。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟发生和/或复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效量，在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减慢并且优选阻止癌细胞向外周器官的浸润；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本公开文本的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。预期并且理解的是，有效剂量的化合物或其盐或药物组合物可以实现或不实现与另一种药物、化合物或药物组合物的结合。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的上下文中考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现所希望的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。所述个体(诸如人)可能患有晚期疾病或较小程度的疾病，诸如低肿瘤负荷。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(诸如癌症)的早期阶段。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(诸如晚期癌症)的晚期阶段。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解，本文所述的实施方案、方面和变型还包括“由实施方案、方面和变型组成”和/或“基本上由实施方案、方面和变型组成”。
化合物
在一方面，提供了一种式(K)的化合物：
Figure BDA0003523169570000061
或其盐，其中：
X是CRa或N，其中Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
Y是CRb或N，其中Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12，
条件是X和Y中的至少一个是N；
Q是O或S；
W是
Figure BDA0003523169570000062
其中：
A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代.
L是键、-CR11R12-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-S(O)2NR10-、或-NR10S(O)2-，B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代，
C是C3-C6环烷基、5至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，其中C与D融合，并且
D是C3-C6环烷基、3至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代；
R是-CN、C1-C6卤代烷基、或C3-C6环烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
R4是氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基，
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自任选地被C1-C6烷基取代；
R10独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基，
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基，其中R13和R14的C1-C6烷基任选地被以下取代：卤素、-OR15、-NR15R16、或氧代基，
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；
R15和R16各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基；
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，所述式(K)的化合物是式(J)的化合物：
Figure BDA0003523169570000081
或其盐，其中：
X是CRa或N，其中Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
Y是CRb或N，其中Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12，
条件是X和Y中的至少一个是N；
Q是O或S；
W是
Figure BDA0003523169570000082
其中：
A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，
L是键、-CR11R12-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-S(O)2NR10-、或-NR10S(O)2-，
B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代，
C是C3-C6环烷基、5至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，其中C与D融合，并且
D是C3-C6环烷基、3至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代；
R是-CN或C1-C6卤代烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
R4是氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基，
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自任选地被C1-C6烷基取代；
R10独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基，
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基，其中R13和R14的C1-C6烷基任选地被以下取代：卤素、-OR15、-NR15R16、或氧代基，
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；
R15和R16各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基；
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。
在式(I)的化合物或其盐的一些实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物、其异构体或盐。在式(K)的化合物或其盐的一些实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物、其异构体或盐。
表1X
Figure BDA0003523169570000101
Figure BDA0003523169570000111
Figure BDA0003523169570000121
Figure BDA0003523169570000131
在式(J)的化合物的一些实施方案中，当R是C1-C6卤代烷基时，则B不是氢。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，当R是C1-C6卤代烷基时，则B不是氢。
在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，当Q是O，R1是未经取代的C1-C6烷基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000132
并且A是苯基或吡啶基时，则B是C3-C6环烷基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当Q是O，R1是未经取代的C1-C6烷基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000133
并且A是苯基或吡啶基时，则R是C1-C6卤代烷基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是未经取代的环烷基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000141
A是苯基，并且L是键时，则B是氢、C3-C6环烷基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是未经取代的环烷基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000142
A是苯基，并且L是键时，则B是氢、C3-C6环烷基、其中杂环基不是N-甲基哌嗪的3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是C1-C6卤代烷基，R1是环戊基或环己基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000143
并且A是杂环基时，则B是C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，R2、R3、R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000144
C是苯基，并且D是5元杂芳基时，则p是1、2、3或4，或q是1、2或3。在一些实施方案中，当W是
Figure BDA0003523169570000145
C是苯基，并且D是吡啶基时，则q是2、3或4。在一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，R2、R3、R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000146
C是6元杂芳基并且D是苯基时，则p是1、2或3或q是1、2、3或4。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000147
L是键，并且A是苯基或吡啶基时，则B是C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，或p是至少1并且至少一个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氧代基、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、-C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当Q是O，R是-CN或C1-C6卤代烷基，R1是环戊基，R2是-CH3，R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000151
并且A是5至7元杂芳基时，则B是H、C3-C6环烷基、5至7元杂芳基、或苯基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000152
L是键，A是苯基或吡啶基，并且p是0时，则B是
Figure BDA0003523169570000153
在一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000154
L是键，并且A是苯基或吡啶基，并且p是0时，则B不是
Figure BDA0003523169570000155
Figure BDA0003523169570000156
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，W是
Figure BDA0003523169570000157
A是苯基，L是键，并且B是9元杂芳基时，则p是1、2、3或4。在一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R1是环戊基，W是
Figure BDA0003523169570000161
A是苯基，L是键，并且B是9元杂芳基时，则B包含2个环N原子。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000162
A是苯基，p是1，R5是-OR10，L是键，B是3至10元杂环基，并且R1是苯基时，则R1任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(K)的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000163
A是苯基，L是键，并且B是3至10元杂环基，R1是被-NR13R14取代的苯基，并且p是1时，则R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000164
R1是-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，并且A是吡唑基时，则R1任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000165
R1是被环烷基取代的-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，A是苯基，并且p是1时，则R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(K)或可适应的任何相关式的一些实施方案中，当X和Y是N，Q是O，R是-CN，R2、R3和R4是H，W是
Figure BDA0003523169570000171
A是苯基，p是1，并且R5是氟时，则R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000172
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000173
在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，W是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000174
并且提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003523169570000175
或其盐，其中X、Y、R、Q、A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文针对式(J)详述的。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，式(I)是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000181
并且提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0003523169570000182
或其盐，其中X、Y、R、Q、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文针对式(J)详述的。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，式(II)是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
下面列出的具体值是针对式(J)的化合物以及可适用的所有相关式诸如式(I)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)和式(II)的值。应当理解，两个或更多个值可以组合。因此，应当理解，针对式(J)的化合物以及所有相关式诸如式(I)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)和式(II)的任何变量就好像每个且每一种变量组合都被具体和单独列出一样。例如，应当理解，本文针对式(J)以及所有相关的式诸如式(I)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)和式(II)的化合物详述的R1的任何具体值可以与针对变量X、Y、R、Q、A、B、C、D、R2、R3、R4、R5、R6、L、p和q中的一个或多个的任何其他具体值组合，就好像每个且每一种组合都被具体和单独列出一样。在一些实施方案中，针对式(J)列出的值同样可适用于式(K)以及可适用的所有相关式诸如式(J)、(I)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)和式(II)的化合物。同样，应当理解，式(K)和可适用的任何相关式的化合物的任何变量可以与任何其他变量或变量组合进行组合，就好像每一个变量组合都被具体和单独列出一样。
在一些实施方案中，提供了一种式(I-B1)至(I-B22)中任一项的化合物或其盐：
Figure BDA0003523169570000183
Figure BDA0003523169570000191
Figure BDA0003523169570000201
Figure BDA0003523169570000211
其中R、Q、A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文针对式(J)所述的；并且t是0、1、2或3。在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，t是0或1。在一些实施方案中，t是0、1或2。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B1)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B2)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B3)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B4)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B5)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B6)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B7)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B8)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B9)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B10)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B11)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B12)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B13)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B14)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B15)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B16)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B17)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B18)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B19)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B20)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B21)的化合物。在一些实施方案中，式(J)的化合物是式(I-B22)的化合物。在一些实施方案中，式(I-B6)的化合物具有式(I-B6.1)
Figure BDA0003523169570000221
其中R1＝任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代的C3-C12环烷基：卤素、C1-C3烷基、羟基、氰基和-OCH3；R＝CN、CH2F、CHF2或CF3；R2＝H或CH3；R3＝H或F；并且R10＝C1-C6烷基或5-6元杂芳基，其任选地被卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，式(I-B6)的化合物是式(I-B6.2)的化合物
Figure BDA0003523169570000222
或其盐，其中R1＝任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代的C3-C12环烷基：卤素、C1-C3烷基、羟基、氰基和-OCH3；R2＝CH3或H；并且R10是C1-C3烷基或5-6元杂芳基，其任选地被1-2个C1-C3烷基、卤素或氰基取代。在一些实施方案中，式(I-B6)的化合物是式(I-B6.3)的化合物
Figure BDA0003523169570000223
或其盐，其中R1＝任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代的C3-C12环烷基：卤素、C1-C3烷基、羟基、氰基和-OCH3；R2＝CH3或H；并且R10是C1-C3烷基或5-6元杂芳基，其任选地被1-2个C1-C3烷基、卤素或氰基取代。在包括式(I-B6.1)、(I-B6.2)和(I-B6.3)在内的式(I-B6)的一些实施方案中，R1＝任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代的C3-C8环烷基：卤素、C1-C3烷基、羟基、氰基和-OCH3。在包括式(I-B6.1)、(I-B6.2)和(I-B6.3)在内的式(I-B6)的一些实施方案中，R1＝任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代的
Figure BDA0003523169570000224
卤素、C1-C3烷基、羟基、氰基和-OCH3。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基或苯基，其各自是未经取代的。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是苯基任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是5至7元杂芳基任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基，其各自独立地任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是任选地被R5取代的4至7元杂环基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢吡啶基、或吡啶酮，其各自任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是被R5取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，A是环己基或环戊基，其各自任选地被R5取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡啶酮、环己基、或环戊基，其各自是未经取代的。在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢吡啶基、吡啶酮、环己基、或环戊基，其各自独立地任选地被R5取代。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，A是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自是未经取代的。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是任选地被R6取代的3至10元杂环基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是5至7元杂芳基任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是咪唑基或吡唑基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是苯基任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是C3-C6环烷基任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是环戊基、环己基或环庚基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吡唑基、苯基、环戊基、环己基或环庚基，其各自是未经取代的。在式(I)的化合物的一些实施方案中，B是二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吡唑基、苯基、环戊基、环己基或环庚基，其各自独立地任选地被R6取代。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，B是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，L是键、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NCH3-、-S(O)2NH-或-NHS(O)2-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，L是键、-CH2-、-NH-、-O-或-S-。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-NH-。在一些实施方案中，L是-S-。在一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，L是-S(O)2-。在一些实施方案中，L是-C(O)-。在一些实施方案中，L是-NCH3-。在一些实施方案中，L是-NHS(O)2-。在一些实施方案中，L是-CR11R12-。在一些实施方案中，L是-NR10-。在一些实施方案中，L是-NR10S(O)2-。在一些实施方案中，L是-S(O)2NR10-。在一些实施方案中，L是-SO2NH-。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，L是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了式(I-C1)至(I-C23)中任一项的化合物：
Figure BDA0003523169570000241
Figure BDA0003523169570000251
Figure BDA0003523169570000261
Figure BDA0003523169570000271
或其盐，其中R、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如本文针对式(J)所述的；t和t′各自独立地是0、1、2或3。在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是0或1。在一些实施方案中，t是0、1或2。在一些实施方案中，t′是0。在一些实施方案中，t′是0或1.在一些实施方案中，t′是0、1或2。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C1)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C2)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C3)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C4)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C5)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C6)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C7)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C8)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C9)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C10)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C11)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C12)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C13)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C14)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C15)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C16)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C17)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C18)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C19)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C20)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C21)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C22)。在一些实施方案中，式(J)的化合物具有式(I-C23)。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，A、L和B与R5和R6一起形成选自以下的部分：
Figure BDA0003523169570000272
Figure BDA0003523169570000281
Figure BDA0003523169570000291
Figure BDA0003523169570000292
其中波浪线表示与母分子的附接点。在式(J)的化合物的一些实施方案中，A、L和B与R5和R6一起形成选自以下的部分：
Figure BDA0003523169570000293
Figure BDA0003523169570000301
其中波浪线表示与母分子的附接点。应当理解，A和B的每种描述可以与R1、R2、R3和R4的每种描述组合，就好像每个和每一种组合被具体且单独地列出一样。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，由A、L和B与R5和R6一起形成的部分是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000311
其中D与C稠合形成具有至少一个芳族环的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000312
其中D与C稠合形成具有一个芳族环的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000313
其中D与C稠合形成具有至少一个芳族环和至少一个选自N、O和S的杂原子的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000314
其中D与C稠合形成具有一个芳族环和至少一个选自N、O和S的杂原子的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000315
D与C稠合形成具有至少一个芳族环和至少一个氮原子的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000316
其中D与C稠合形成具有一个芳族环和至少一个氮原子的7至12元双环，其中C和D任选地被R5和R6取代。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，W是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003523169570000317
选自：
Figure BDA0003523169570000318
Figure BDA0003523169570000321
Figure BDA0003523169570000322
其中波浪线表示与母分子的附接点。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003523169570000323
是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003523169570000324
选自：
Figure BDA0003523169570000325
Figure BDA0003523169570000331
Figure BDA0003523169570000332
其中波浪线表示与母分子的附接点。在式(J)的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003523169570000333
选自：
Figure BDA0003523169570000334
Figure BDA0003523169570000341
Figure BDA0003523169570000342
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000343
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000344
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000345
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000346
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000351
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000352
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000353
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000354
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000355
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000356
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000357
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000358
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000359
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003510
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003511
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003512
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003513
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003514
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003515
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003516
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000361
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000362
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000363
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000364
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000365
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000366
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000367
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000368
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003523169570000369
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003610
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003611
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003612
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003613
在一些实施方案中，W是
Figure BDA00035231695700003614
在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，
Figure BDA00035231695700003615
是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，C-D、R5和R6一起选自：
Figure BDA0003523169570000371
Figure BDA0003523169570000381
Figure BDA0003523169570000391
Figure BDA0003523169570000401
和
Figure BDA0003523169570000402
其中波浪线表示与母分子的附接点。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，C-D、R5和R6一起是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是1、2、3或4。在一些实施方案中，p是1、2或3。在一些实施方案中，p是1或2。在一些实施方案中，p是2或3。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，p是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是-S(O)2R10、-S(O)2NR11R12、-C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR10、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、卤素、C1-C6烷基、-OR10或氧代基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-CH2OH、-C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、氟、氯、氧代基、-CF3、-O(CH2)2N(CH2CH3)2、任选地被甲基或-N(CH3)2取代的哌嗪基、或任选地被甲基或-N(CH3)2取代的哌啶基。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R5是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是0或1。在一些实施方案中，q是0、1或2。在一些实施方案中，q是0、1、2或3。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。在一些实施方案中，q是4。在一些实施方案中，q是1、2、3或4。在一些实施方案中，q是1、2或3。在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，q是2或3。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，q是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，每个R6独立地是C1-C6烷基、氧代基、-OR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-S(O)2NR11R12、-NR11R12、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、或-(C1-C3亚烷基)OR10，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自独立地任选地被C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，每个R6独立地是甲基、乙基、氧代基、-OH、-CH2N(CH3)2、异丙基、-N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2NH2、-CH2C(O)NH2、-C(O)CH2OH、-C(O)CH3、-(CH2)3N(CH3)2、-S(O)2CH3、-(CH2)2OCH3、任选地被甲基取代的哌嗪基、-(CH2)2CF3、任选地被甲基取代的吡咯烷基、-NHCH3、-S(O)2NHCH3、任选地被甲基取代的氮杂环丁烷基、
Figure BDA0003523169570000411
Figure BDA0003523169570000412
Figure BDA0003523169570000413
或任选地被甲基取代的哌啶基、乙基、异丙基、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-CH2CHF2、-(CH2)2OH、-(CH2)2S(O)2CH3、-(CH2)2OCH3或-CH2CF3。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R6是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，X是CRa。在一些实施方案中，X是CRa并且Ra是氢。在一些实施方案中，X是N。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，X是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，Y是CRb。在一些实施方案中，Y是CRb并且Rb是氢、-CN、或-NR11R12。在一些实施方案中，Y是CRb并且Rb是氢、-CN、或-NHCH3。在一些实施方案中，Y是N。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，Y是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，X是CRa并且Y是N。在一些实施方案中，X是CH并且Y是N。在一些实施方案中，X是N并且Y是CH。在一些实施方案中，X是N并且Y是CRb。在一些实施方案中，X是N并且Y是N。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，X和Y是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，Q是O。在一些实施方案中，Q是S。在一些实施方案中，Q是O；X是N；并且Y是N。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，Q是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R是-CN。在一些实施方案中，R是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R是C1-C6卤代烷基，其中C1-C6卤代烷基中的卤素是氟。在一些实施方案中，R是-CH2F、-CHF2、-CF3或-CF2CH3。在一些实施方案中，R是-CN、-CH2F、-HF2、-CF3或-CF2CH3。在一些实施方案中，R是-CH2F。在一些实施方案中，R是-CHF2。在一些实施方案中，R是-CF3。在一些实施方案中，R是-CF2CH3。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R是环丙基。在一些实施方案中，R是-CN、C1-C6卤代烷基、或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，R是-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3或环丙基。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)、式(I)或式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、C6-C14芳基、或-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被卤素取代的C3-C6环烷基、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003523169570000421
Figure BDA0003523169570000422
Figure BDA0003523169570000431
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000432
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000433
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000434
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000435
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000436
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000437
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000438
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000439
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004310
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004311
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004312
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004313
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004314
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004315
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004316
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004317
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004318
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004319
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004320
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004321
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004322
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004323
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004324
在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R1是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(K)的化合物的一些实施方案中，R1是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004325
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004326
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA00035231695700004327
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000441
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003523169570000442
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003523169570000443
Figure BDA0003523169570000444
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R2是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是-CN。在一些实施方案中，R2是-C(O)R10。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR11R12。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R2是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R3是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R3是-CN。在一些实施方案中，R3是-C(O)R10。在一些实施方案中，R3是-C(O)NR11R12。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R3是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R2是氢并且R3是氢。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R2和R3是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在式(J)的化合物的一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是氢；R3是氢；并且R4是氢。在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，R4是如本文提供的，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在本文的描述中，应当理解，某一部分的每个描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就如同具体地且个别地列出每个描述组合一样。例如，本文关于式(J)以及所有相关式诸如式(I)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)和式(II)的化合物的R1提供的每一个描述、变化、实施方案或方面可以与变量X、Y、R、Q、A、B、C、D、R2、R3、R4、R5、R6、L、p和q中的一个或多个的每一个描述、变化、实施方案或方面组合，就好像每个且每一种组合都被具体和单独列出一样。应当理解，式(K)或任何相关式的化合物的任何变量可以与任何其他变量组合，就好像每个且每一种变量组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，提供了式(J)的化合物或其盐，其中R是-CN；Q是O；X是N；Y是N；R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、C6-C14芳基、或-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；R2是氢；R3是氢；R4是氢；W是
Figure BDA0003523169570000451
诸如提供式(I-B1)至(I-B22)和(I-C1)至(I-C23)中任一项的化合物的部分。作为另一个例子，在另一方面，提供了式(J)的化合物或其盐，其中R是-CN；Q是O；X是N；Y是N；R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、C6-C14芳基、或-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；R2是氢；R3是氢；R4是氢：W是
Figure BDA0003523169570000452
诸如选自以下的部分：
Figure BDA0003523169570000453
Figure BDA0003523169570000461
Figure BDA0003523169570000462
针对式(J)提供的任何实施方案在可适用的情况下同样可适用于其他式，诸如式(K)，就好像每个且每一个实施方案被具体且单独地列出一样。
在式(K)或可适应的任何相关式的化合物的一些实施方案中，当R是C1-C6卤代烷基并且R1是C3-C12环烷基时，则B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代。
还提供了本文所提及的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式以及任何互变异构体或其他形式。应当理解，本文提供了单独的对映异构体和非对映异构体，并且它们的相应结构可以容易确定。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化形式，并且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不多于35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除占组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于25％、20％、15％、10％或5％杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不多于3％、2％、1％或0.5％杂质。
代表性化合物在表1中列出。
表1
Figure BDA0003523169570000463
Figure BDA0003523169570000471
Figure BDA0003523169570000481
Figure BDA0003523169570000491
Figure BDA0003523169570000501
Figure BDA0003523169570000511
Figure BDA0003523169570000521
Figure BDA0003523169570000531
Figure BDA0003523169570000541
Figure BDA0003523169570000551
Figure BDA0003523169570000561
Figure BDA0003523169570000571
Figure BDA0003523169570000581
Figure BDA0003523169570000591
Figure BDA0003523169570000601
Figure BDA0003523169570000611
Figure BDA0003523169570000621
Figure BDA0003523169570000631
Figure BDA0003523169570000641
Figure BDA0003523169570000651
Figure BDA0003523169570000661
Figure BDA0003523169570000671
Figure BDA0003523169570000681
Figure BDA0003523169570000691
Figure BDA0003523169570000701
Figure BDA0003523169570000711
Figure BDA0003523169570000721
Figure BDA0003523169570000731
Figure BDA0003523169570000741
Figure BDA0003523169570000751
Figure BDA0003523169570000761
Figure BDA0003523169570000771
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物、或其互变异构体、或前述任一种的盐，以及其用途。在一些实施方案中，本文提供了表1中的化合物1-195和197-340。
在适用的情况下，本文所描述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描绘了本文详述的化合物的代表性例子，包括根据本公开文本的中间体和最终化合物。应当理解，在一方面，所述化合物中的任一种可以用于本文详述的方法中，包括(在适用的情况下)可以分离并且向个体施用的中间体化合物。
即使未描绘盐，本文描绘的化合物也可以以盐存在，并且应当理解，本公开文本包括本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在所述化合物中存在一个或多个叔胺部分的情况下，还提供并且描述了N-氧化物。
在本文所述的任一种化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使仅可以明确地描绘一种或一些互变异构形式，也预期了每一种互变异构形式。具体描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所述的方法使用时可以是或可以不是主要形式。
本公开文本还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。结构或名称意图包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体。本发明也涵盖化合物的所有形式，诸如化合物的结晶形式或非结晶形式。还预期了包含本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物(包括其特定立体化学形式)的组合物，或包含任何比率的本发明化合物(包括两种或更多种立体化学形式)的混合物(诸如外消旋或非外消旋混合物)的组合物。
本发明还涉及本文所述的化合物的同位素标记形式和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物是同位素标记的，诸如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变体，其中一个或多个原子的部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32p、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。较重的同位素(诸如氘(2H))的掺入可以赋予由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。
本发明的同位素标记的化合物总体上可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的程序，使用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括所描述的任一种化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过所描述的任一种化合物的生物转化产生的任何化学物质，诸如所述化合物的中间体和代谢产物，诸如将在向人施用后在体内产生。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服可生物利用的。然而，所述化合物也可以被配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
本文所述的一种或几种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药理学上可接受的载体组合而用于药剂的制备。基于药物的治疗形式，载体可以是各种形式的。在一个变型中，药剂的制造用于本文公开的任一种方法中，例如用于治疗癌症。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过如以下总体描述的并且在下文实施例(诸如在以下实施例中提供的方案)中更具体地描述的多种方法来制备。在以下的方法描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为代表以上关于本文的式的以上所述的那些基团。
在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以从相应的对映异构体的混合物中使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何方便的手段(例如通过结晶并且回收所希望的对映异构体)分离非对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，如果希望，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得具体的对映异构体。
色谱法、重结晶和其他常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中希望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物。
还考虑了本文提供的化合物或其盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状，光学和电特性、稳定性和/或溶解度。各种因素(诸如重结晶溶剂、结晶速率、和储存温度)均可能导致单晶形式占主导地位。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物可以根据方案1合成。在一些实施方案中，式(K)的化合物可以根据方案1至4合成。
方案1
Figure BDA0003523169570000791
其中X、Y、R、Q、A、B、C、D、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如针对式(J)、式(I)或式(II)所述的。在一些实施方案中，X、Y、R、Q、A、B、C、D、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p和q是如针对式(K)或可适应的任何相关式所述的。
方案2
Figure BDA0003523169570000792
其中A、B、C、D、L、R1、R4、R5、R6、p和q是如针对式(K)、式(J)、式(I)或式(II)所述的。
方案3
Figure BDA0003523169570000801
其中A、B、C、D、L、R1、R4、R5、R6、p和q是如针对式(K)、式(J)、式(I)或式(II)所述的。
方案4
Figure BDA0003523169570000802
其中A、B、C、D、L、R1、R4、R5、R6、p和q是如针对式(K)、式(J)、式(I)或式(II)所述的。
药物组合物和配制品
本公开文本包括本文详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文详述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机或有机酸形成的盐。药物组合物可以采用适用于口服、经颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适用于通过吸入施用的形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化形式，并且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本公开文本包括包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其盐可以被配制用于任何可用的递送途径，包括口腔、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散体、栓剂、软膏剂、泥罨剂(膏状)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、混悬剂(例如，水性液体混悬剂或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(诸如以上提到的那些)组合制备配制品，诸如药物配制品。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式的。另外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知制药方法来制备。合适的配制品可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，宾夕法尼亚州费城，第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)向个体施用。可用于此类组合物的制备的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。对于具有软壳的凝胶胶囊可接受的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
可以将本文所述的任何化合物配制成呈所描述的任何剂型的片剂，例如，如本文所述的化合物或其盐可以配制成10mg片剂。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文详述的化合物和组合物(诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文提供的施用和治疗方法。所述化合物和组合物还可以用于体外方法，诸如出于筛选目的和/或为了进行质量控制测定而向细胞施用化合物或组合物的体外方法中。在本文详述的方法的一些实施方案中，所述方法包括施用本文详述的化合物或其盐作为单一疗法。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物)或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。本文进一步提供了一种疗个体的增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，根据本文所述的施用剂量和/或方法向个体施用所述化合物。应当理解，上述治疗疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，所述个体的癌症具有编码细胞周期蛋白的基因或编码CDK的基因的一种或多种突变或扩增或过表达或由基因缺失、突变或启动子高甲基化而导致的内源INK4抑制因子的丧失或导致CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的过度活性的其他遗传事件。在一些实施方案中，所述个体的癌症具有编码细胞周期蛋白的基因或编码CDK的基因的一种或多种突变或扩增或过表达或由基因缺失、突变或启动子高甲基化而导致的内源INK4抑制因子的丧失或导致CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一种或多种的过度活性的其他遗传事件。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括(a)基于以下选择用于治疗的个体：(i)癌症中存在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的磷酸化，或(ii)癌症中存在CDK4或CDK6的突变或扩增或过表达；以及向所述个体施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，测定癌症的磷酸化Rb的表达。在一些实施方案中，测定癌症的CDK4或CDK6的表达。在一些实施方案中，对癌症的CDK4或CDK6基因进行测序以检测一种或多种突变或扩增。在一些实施方案中，通过对癌症进行活检并且对来自活检癌症的CDK4或CDK6基因进行测序来对CDK4或CDK6基因进行测序。在一些实施方案中，通过对来自个体的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来对CDK4或CDK6基因进行测序。应当理解，上述治疗癌症的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供一种使用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或任何实施方案在制造用于治疗疾病的药剂中的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种使用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或任何实施方案在制造用于治疗癌症的药剂中的方法。应当理解，上述使用式(J)的化合物的方法同样可适用于式(K)或可适用的任何相关式。
在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐用于治疗具有增殖性疾病(诸如本文所述的癌症)的个体。在一些实施方案中，所述个体有风险患上增殖性疾病，诸如癌症。在这些实施方案中的一些中，基于一个或多个风险因素确定个体处于发展癌症的风险中。在这些实施方案中的一些中，所述风险因素是与癌症相关的家族史和/或基因。应当理解，上述使用式(J)的化合物的方法同样可适用于式(K)或可适用的任何相关式。
本发明化合物或其盐被认为对于治疗多种疾病和障碍是有效的。例如，在一些实施方案中，本发明组合物可以用于治疗增殖性疾病，诸如癌症。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是以下中的任一种：成人肿瘤学和儿科肿瘤学、粘液样细胞癌和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌症转移(包括淋巴转移)、鳞状细胞癌(特别是头颈鳞状细胞癌)、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、和毛细胞白血病)、积液性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、肺癌(包括小细胞癌和非小细胞癌)、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿癌(包括膀胱癌，包括原发性浅表性膀胱肿瘤、膀胱侵袭性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮性肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、神经母细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、成尔姆氏肿瘤、胆囊癌、滋养层细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，所述癌症是由分子特征定义的。在一些实施方案中，所述癌症是雌激素受体阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是KRAS突变的非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是由涉及CCND1的易位定义的套细胞淋巴瘤，所述易位导致细胞周期蛋白D1过表达。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物引起细胞(诸如癌细胞)中的G1-S细胞周期停滞。在一些实施方案中，癌细胞是来自本文所述的任何癌症类型的癌细胞。在一些实施方案中，停滞的细胞进入凋亡状态。在一些实施方案中，停滞的细胞进入衰老状态。在一些实施方案中，本文提供了一种引起细胞中G1-S检查点停滞的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，细胞群体中约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多细胞发生G1-S细胞周期停滞。在一些实施方案中，细胞群体中高达约99％、高达约98％、高达约97％、高达约96％、高达约95％、高达约90％、高达约85％、或高达约80％的细胞发生G1-S细胞周期停滞。应当理解，上述化合物包括式(K)或可适用的任何相关式的化合物，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种诱导细胞衰老的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在细胞群体中约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多的细胞中诱导衰老。在一些实施方案中，在细胞群体中高达约99％、高达约98％、高达约97％、高达约96％、高达约95％、高达约90％、高达约85％、或高达约80％的细胞中诱导衰老。应当理解，上述诱导细胞衰老的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在细胞群体中约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多的细胞中诱导凋亡。在一些实施方案中，在细胞群体中高达约99％、高达约98％、高达约97％、高达约96％、高达约95％、高达约90％、高达约85％、或高达约80％的细胞中诱导凋亡。应当理解，上述诱导细胞凋亡的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种抑制细胞中的CDK4或CDK6的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CDK4或CDK6被抑制约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多。在一些实施方案中，CDK4或CDK6被抑制高达约99％、高达约98％、高达约97％、高达约96％、高达约95％、高达约90％、高达约85％、高达约80％、高达约70％、或高达约60％。在一些实施方案中，根据激酶测定测量CDK4或CDK6的活性。应当理解，上述诱导抑制细胞中的CDK4或CDK6的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种抑制细胞中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-Bl)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种被抑制约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多、或约99％或更多。在一些实施方案中，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种被抑制高达约99％、高达约98％、高达约97％、高达约96％、高达约95％、高达约90％、高达约85％、高达约80％、高达约70％、或高达约60％。在一些实施方案中，根据激酶测定测量CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的活性。应当理解，上述抑制细胞中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文还提供了一种抑制CDK4或CDK6的方法，所述方法包括使CDK4或CDK6与有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4或CDK6结合，其中IC50小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于50nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM或小于0.5nM。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4或CDK6结合，其中IC50在0.1nM与1nM之间、在1nM与5nM之间、在5nM与10nM之间、在10nM与50nM之间、在50nM与100nM之间、在100nM与200nM之间、在200nM与300nM之间、在300nM与400nM之间、在400nM与500nM之间、在500nM与600nM之间、在600nM与700nM之间、在700nM与800nM之间、在800nM与900nM之间或在900nM与1μM之间。在一些实施方案中，根据激酶测定测量IC50。在一些实施方案中，根据细胞增殖测定测量IC50。应当理解，上述抑制CDK4或CDK6的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括使CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种与有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种结合，其中IC50小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于50nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM或小于0.5nM。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种结合，其中IC50在0.1nM与1nM之间、在1nM与5nM之间、在5nM与10nM之间、在10nM与50nM之间、在50nM与100nM之间、在100nM与200nM之间、在200nM与300nM之间、在300nM与400nM之间、在400nM与500nM之间、在500nM与600nM之间、在600nM与700nM之间、在700nM与800nM之间、在800nM与900nM之间或在900nM与1μM之间。在一些实施方案中，根据激酶测定测量IC50。在一些实施方案中，根据细胞增殖测定测量IC50。应当理解，上述抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，本文提供了一种调节个体的CDK4/6的方法，所述方法包括向所述个体施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐或其盐。在一些实施方案中，本文提供了一种调节个体的CDK4和CDK6的方法，所述方法包括向所述个体施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐或其盐。在一些实施方案中，本文提供了一种调节个体的CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括向所述个体施用本文详述的化合物或其盐。在一些实施方案中，本文提供了一种调节个体的CDK4和CDK6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一种或多种的方法，所述方法包括向所述个体施用本文详述的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6中的一种或多种结合，其中IC50小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于50nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM或小于0.5nM。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4和CDK6中的一种或多种结合，其中IC50小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于50nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM或小于0.5nM。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9中的一种或多种结合，其中IC50在0.1nM与1nM之间、在1nM与5nM之间、在5nM与10nM之间、在10nM与50nM之间、在50nM与100nM之间、在100nM与200nM之间、在200nM与300nM之间、在300nM与400nM之间、在400nM与500nM之间、在500nM与600nM之间、在600nM与700nM之间、在700nM与800nM之间、在800nM与900nM之间或在900nM与1μM之间。在一些实施方案中，根据激酶测定测量IC50。在一些实施方案中，根据细胞增殖测定测量IC50。应当理解，上述调节个体的CDK4/6的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一个实施方案中，所述化合物或其盐可以通过增加肿瘤细胞呈递抗原的功能能力或通过抑制免疫抑制性TReg群体的增殖来减少免疫抑制性TReg群体而增强抗肿瘤免疫。
在一些实施方案中，本文提供了一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其药学上可接受的盐有效抑制细胞增殖，其中EC50小于5μM、小于2μM、小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM或小于50nM。在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或药学上可接受的盐有效抑制细胞增殖，其中EC50在10nM与20nM之间、在20nM与50nM之间、在50nM与100nM之间、在100nM与500nM之间、在500nM与1μM之间、在1μM与2μM之间或在2μM与5μM之间。在一些实施方案中，根据细胞增殖测定测量EC50。应当理解，上述抑制细胞增殖的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
组合疗法
如本文所提供的，当前公开的化合物或其盐可以影响免疫系统。因此，本发明化合物或其盐可以与其他抗癌剂或免疫疗法组合使用。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐以及另外的治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是癌症免疫治疗剂或内分泌治疗剂或化学治疗剂。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病，诸如癌症。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是癌症免疫疗法药剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂靶向检查点蛋白(例如，免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂有效刺激、增强或改善针对肿瘤的免疫反应。
在另一方面，本文提供了一种用于治疗疾病(诸如癌症)的组合疗法。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)，(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐与放射疗法的组合。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的内分泌治疗剂。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雌激素疗法。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是选择性雌激素受体降解剂(SERD，诸如氟维司群)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是芳香酶抑制剂(诸如来曲唑)。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂和内分泌疗法的组合引起增强G1-S细胞周期停滞。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂和内分泌疗法的组合引起增强进入衰老状态。在一些实施方案中，在共施用内分泌治疗剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在内分泌治疗剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的第二化学治疗剂。在一些实施方案中，所述化学治疗剂是另一种激酶抑制剂。在一些实施方案中，在共施用第二化学治疗剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在第二化学治疗剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
可以与式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐组合使用的化学治疗剂的例子包括DNA靶向剂、DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)、拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))、蒽环类药物(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)、布罗莫结构域抑制剂、其他表观遗传抑制剂、紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)、激酶抑制剂(诸如硼替佐米、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉或依鲁替尼)、抗血管生成抑制剂、核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)、或基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)、培美曲塞、或其组合。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的激酶抑制剂(诸如硼替佐米、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉或依鲁替尼)。在一些实施方案中，在共施用激酶抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在激酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述化学治疗剂可以与式(K)或可适用的任何相关式的化合物一起使用，其程度与针对式(J)的化合物所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤剂。在一些实施方案中，在共施用DNA损伤剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA损伤剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))，或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)。在一些实施方案中，在共施用DNA烷基化剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA烷基化剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))。在一些实施方案中，在共施用拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在拓扑异构酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的蒽环类药物(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)。在一些实施方案中，在共施用蒽环类药物之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在蒽环类药物之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)。在一些实施方案中，在共施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前、之后或同时施用式I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在组蛋白脱乙酰化酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方案中，在共施用紫杉烷之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在紫杉烷之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、或硫鸟嘌呤)。在一些实施方案中，在共施用核苷酸类似物或前体类似物之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在核苷酸类似物或前体类似物之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂、或奥沙利铂)。在一些实施方案中，在共施用基于铂的化学治疗剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在基于铂的化学治疗剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的培美曲塞。在一些实施方案中，在共施用培美曲塞之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在培关曲塞之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在BTK抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PI3K或Akt抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PI3K或Akt抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PI3K或Akt抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。在一些实施方案中，在共施用DDR通路抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DDR通路抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。所述DDR通路抑制剂的例子包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、或他拉佐帕尼(talazoparib))、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)蛋白抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)蛋白抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、或其组合。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PARP抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉佐帕尼)。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PARP抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATM蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATM蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATM蛋白抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATR蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATR蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATR蛋白抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Chk1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Chk1抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Chk1抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其任何实施方案、变型或方面(统称为式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的其他CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，在共施用CDK4/6抑制剂之前、之后或同时施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在其他CDK4/6抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)、式(I)、式(II)、(IA-)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)或其药学上可接受的盐。应当理解，上述治疗个体的疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其中将式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐与有效地刺激免疫反应的一种或多种另外的药剂共施用(可以单独地或同时地)，从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫反应。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在受试者中刺激免疫反应，例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向所述受试者施用式式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以及抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向所述受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以及抗PD-L1抗体。在又另一个实施方案中，向所述受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以及抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。应当理解，上述组合疗法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以及抗PD-1抗体。在进一步的实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以亚治疗剂量施用，所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用，或者二者均以亚治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐和亚治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。应当理解，上述治疗增值性疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以亚治疗剂量施用，所述抗PD-L1抗体以亚治疗剂量施用，或者二者均以亚治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐和亚治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。应当理解，上述治疗过度增殖性疾病的方法可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合作为在药学上可接受的载体中的单一组合物同时施用，或作为各自在药学上可接受的载体中的单独的组合物同时施用。在另一个实施方案中，可以顺序施用所述治疗剂的组合。例如，可以顺序地施用抗CTLA-4抗体和式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体并且其次施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，或首先施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐并且其次施用抗CTLA-4抗体。另外地或可替代地，可以顺序地施用抗PD-1抗体和式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体并且其次施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，或首先施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐并且其次施用抗PD-1抗体。另外地或可替代地，可以顺序地施用抗PD-L1抗体和式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体并且其次施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐，或首先施用式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐并且其次施用抗PD-L1抗体。应当理解，上述治疗剂组合可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
此外，如果顺序施用组合疗法的多于一个剂量，则在施用的每个时间点，顺序施用的顺序可以被颠倒或保持相同的顺序、顺序施用可以与同时施用组合、或其任何组合。
任选地，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐的组合可以进一步与免疫原性剂(诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞)组合。应当理解，上述组合可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐还可以进一步与标准的癌症治疗组合。例如，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐可以有效地与化学治疗方案组合。在这些情况下，有可能减少与本公开文本的组合一起施用的其他化学治疗试剂的剂量。具有式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))的化合物或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术、或激素阻断(deprivation)。血管生成抑制剂也可以与式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。应当理解，上述组合可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在另一个例子中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23))的化合物或其盐可以与抗瘤抗体结合使用。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体治疗可以导致癌细胞死亡(例如，肿瘤细胞)，这将增强由CTLA-4、PD-1、PD-L1、或式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐介导的免疫反应。在一个示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括同时或顺序或其任何组合的抗癌抗体与式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐以及抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合，这可以增强宿主的抗肿瘤免疫反应。可以用于激活宿主免疫反应性的其他抗体可以进一步与式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐组合使用。应当理解，上述组合可适用于式(K)或可适用的任何相关式，其程度与针对式(J)所述的程度相同。
在一些实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐可以与抗CD73疗法(诸如抗CD73抗体)组合。在一些实施方案中，式(K)的化合物或其盐可以与抗CD73疗法(诸如抗CD73抗体)组合。
在又其他实施方案中，式(J)、式(I)、式(II)、(I-A)、(I-B1)至(I-B22)、(I-C1)至(I-C23)的化合物或其盐与另一种CDK4或CDK6抑制剂或其他CDK抑制剂组合施用。在又其他实施方案中，式(K)的化合物或其盐与另一种CDK4或CDK6抑制剂或其他CDK抑制剂组合施用。
施用剂量和方法
向个体(诸如人)施用的化合物的剂量可以随具体的化合物或其盐、施用方法和正在治疗的具体的疾病(诸如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。
在一方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。考虑到常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径；药剂的药代动力学；待治疗的疾病的严重程度和病程；受试者的健康状态、病症和体重，可以通过常规方法(诸如建模、剂量递增、或临床试验)确定本发明化合物的有效量或剂量。示例性剂量在约从约0.7mg至7g/天或约7mg至350mg/天或约350mg至1.75g/天或约1.75至7g/天的范围内。
在一方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所希望的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，这在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物以每天或间歇时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“禁药期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径向个体施用，所述途径包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。本文提供的化合物可以以低剂量频繁地施用，称为‘节律性疗法’，或作为使用单独的或与一种或多种另外的药物组合的化合物的维持疗法的一部分施用。节律性疗法或维持疗法可以包括循环施用本文提供的化合物。节律性疗法或维持疗法可以包括肿瘤内施用本文提供的化合物。
在一方面，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法通过向个体(例如人)肠胃外施用有效量的化合物或其盐来进行。在一些实施方案中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、或皮下。在一些实施方案中，施用途径是口服。在仍其他实施方案中，施用途径是透皮。
本发明还提供了如本文所述用于治疗、预防和/或延迟癌症的开始和/或发展的组合物(包括药物组合物)和本文所述的其他方法。在某些实施方案中，所述组合物包含以单位剂型存在的药物配制品。
还提供了用于本文所述的方法的在合适包装中的包含本文所述的本公开文本的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品可以进一步被灭菌和/或密封。
试剂盒
本公开文本进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒使用本文所述的化合物或其盐。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。所述试剂盒可以包含一个或多个容器，其包含本文所述的任何化合物。每种组分(如果存在多于一种组分的话)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应和保质期允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括涉及本发明方法的一种或多种组分的使用的一组说明书，通常是书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁碟或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
选择的实施方案
实施方案1.一种式(J)的化合物：
Figure BDA0003523169570000961
或其盐，其中：
X是CRa或N，其中Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
Y是CRb或N，其中Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12，
条件是X和Y中的至少一个是N；
Q是O或S；
W是
Figure BDA0003523169570000962
其中：
A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代.
L是键、-CR11R12-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-S(O)2NR10-、或-NR10S(O)2-，
B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代，
C是C3-C6环烷基、5至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，其中C与D融合，并且
D是C3-C6环烷基、3至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代；
R是-CN或C1-C6卤代烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
R4是氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基，
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自任选地被C1-C6烷基取代；
R10独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基，
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基，其中R13和R14的C1-C6烷基任选地被以下取代：卤素、-OR15、-NR15R16、或氧代基，
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；
R15和R16各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基；
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其盐，其中X是CRa。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物或其盐，其中X是N。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中Y是CRb。
实施方案5.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中Y是N。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或其盐，其中Q是O。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R是-CN。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I)，
Figure BDA0003523169570000981
实施方案9.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(II)，
Figure BDA0003523169570000982
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、C6-C14芳基、或-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是氢。
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物或其盐，其中R3是氢。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其盐，其中R4是氢。
实施方案14.根据实施方案1-8和10-13中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-B1)至(I-B22)中的任一项，
Figure BDA0003523169570000983
Figure BDA0003523169570000991
Figure BDA0003523169570001001
Figure BDA0003523169570001011
实施方案15.根据实施方案1-8和9-14中任一项所述的化合物或其盐，其中L是键。
实施方案16.根据实施方案1-8和10-13中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-C1)至(I-C23)中的任一项：
Figure BDA0003523169570001012
Figure BDA0003523169570001021
Figure BDA0003523169570001031
Figure BDA0003523169570001041
其中t和t′各自独立地是0、1、2或3。
实施方案17.根据实施方案1-7和9-13中任一项所述的化合物或其盐，其中C、D、R5和R6一起形成选自以下的部分：
Figure BDA0003523169570001042
Figure BDA0003523169570001051
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其盐，其中每个R5独立地是-S(O)2R10、-S(O)2NR11R12、-C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR10、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、卤素、C1-C6烷基、-OR10或氧代基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物或其盐，其中每个R6独立地是C1-C6烷基、氧代基、-OR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-S(O)2NR11R12、-NR11R12、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、或-(C1-C3亚烷基)OR10，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自独立地任选地被C1-C6烷基取代。
实施方案20.一种选自表1中的实施方案的化合物或其盐。
实施方案21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
实施方案22.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、成人造血或实体瘤、或小儿科肿瘤。
实施方案24.根据实施方案22或23所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用放射疗法。
实施方案25.根据实施方案22-24中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用治疗有效量的第二治疗剂。
实施方案26.根据实施方案25所述的方法，其中所述第二治疗剂是癌症免疫治疗剂、内分泌治疗剂或化学治疗剂。
实施方案27.根据实施方案25或26所述的方法，其中所述第二治疗剂是癌症免疫疗法。
实施方案28.根据实施方案25-27中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是抗PD-1抗体。
实施方案29.根据实施方案26所述的方法，其中所述内分泌治疗剂是抗雌激素疗法、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、或芳香酶抑制剂。
实施方案30.根据实施方案26所述的方法，其中所述化学治疗剂是DNA烷基化剂、基于铂的化学治疗剂、紫杉烷、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、另一种激酶抑制剂、或DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。
实施方案31.根据实施方案22-30中任一项所述的方法，其中所述癌症包括突变或过表达的CDK基因。
实施方案32.根据实施方案22-31中任一项所述的方法，所述方法包括基于以下选自用于治疗的所述个体：(i)所述癌症中CDK4或CDK6或其他CDK基因的一种或多种突变或扩增的存在，(ii)所述癌症中CDK4或CDK6或其他CDK蛋白的过表达，(iii)编码细胞周期蛋白的基因的扩增或过表达，(iv)由基因缺失、突变或启动子高甲基化而导致的内源INK4抑制因子的丧失，(v)导致CDK4或CDK6或其他CDK过度活性的其他遗传事件，或(vi)所述癌症中视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的磷酸化。
实施方案33.一种阻止细胞中G1-S检查点的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐。
实施方案34.一种诱导细胞衰老的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐。
实施方案35.一种诱导细胞中细胞凋亡的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐。
实施方案36.一种抑制细胞中CDK4或CDK6的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐。
实施方案37.一种抑制CDK4或CDK6的方法，所述方法包括使CDK4或CDK6与根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐接触。
实施方案38.根据权利要求37所述的方法，其中根据激酶测定，所述抑制剂以小于1μM的IC50与CDK4或CDK6结合。
实施方案39.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
实施方案40.一种试剂盒，所述试剂盒包含实施方案1-20中任一项所述的化合物或其盐。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的并且不旨在限制。
实施例
合成实施例
实施例-S1：8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号6)的合成
Figure BDA0003523169570001071
步骤-1：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，21.55mmol，1.0当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.05mL，43.1mmol，2.0当量)和环戊胺(2.198g，25.82mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：282[M+H]+
步骤-2：(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7g，24.91mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加LAH(2.836g，74.73mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在0℃下逐滴用硫酸钠饱和溶液淬灭。将获得的残余物通过硅藻土床过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：240[M+H]+
步骤-3：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在0℃下向(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(5g，20.92mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(8.995g，41.84mmol，2.0当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应物质进行后处理，并且将硅藻土床用DCM(50mL×2)洗涤，将滤液用水(100mL)稀释，并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：238[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(5g，21.09mmol，1.0当量)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(2.151g，25.31mmol，1.2当量)和苄胺(0.250g，2.109mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌6h(回流)。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50×2mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：287[M+H]+
步骤-5：8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(500mg，1.74mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(330mg，1.92mmol，1.4当量)。将反应搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：303[M+H]+；1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ9.28(s，1H)，8.92(s，1H)，5.78-5.94(m，1H)，2.95(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，1.55-1.69(m，2H)。
步骤-6：8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(53mg，0.33mmol)，将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。产物沉淀，过滤。将残余物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：401(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(br.s.，1H)，8.86(s，1H)，8.58(s，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.30(d，J＝8.33Hz，1H)，5.96(d，J＝7.89Hz，1H)，3.37(br.s.，2H)，2.88(br.s.，2H)，2.13(br.s.，2H)，1.87(br.s.，4H)，1.65(br.s.，2H)。
实施例-S2：8-((1r，4r)-4-甲基环已基)-7-氧代-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号7)的合成
Figure BDA0003523169570001091
步骤-1：4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，4.3mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.2mL，8.6mmol，2当量)和(1r，4r)-4-甲基环己-1-胺(0.585g，5.17mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：310[M+H]+
步骤-2：(4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3g，4.20mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(0.558g，14.70mmol，4当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用硫酸钠饱和溶液淬灭并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：268.1[M+H]+
步骤-3：4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在0℃下向(4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.1g，4.11mmol，1当量)在DCM(11mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高价碘化物(Dess-Martinperiodinane)(0.558mg，14.70mmol，1.8当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和NMR监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用硫代硫酸钠饱和溶液：碳酸氢钠饱和溶液的混合物(1∶1，100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：266[M+H]+
步骤-4：8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(500mg，1.886mmo1，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(192.3mg，2.263mmol，1.2当量)和苄胺(0.02mL，0.188，0.1当量)。将反应混合物在回流条件下加热至100℃下持续6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：315.2[M+H]+
步骤-5：8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-7-氧代-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向化合物8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(250mg，0.796mmolmmol)在用于溶解度的10ml甲苯和5ml THF中的搅拌溶液中添加在水溶液中的55％间氯过苯甲酸(164mg，0.955mmol)，搅拌60min，检查LCMS以了解磺酰基的形成，将反应混合物过滤浓缩，添加7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(128.95mg，0.796mmol)。然后添加在5ml甲苯+5ml THF中的DIPEA(0.4ml，2.38mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将观察到的固体过滤并且用戊烷(50mL)洗涤。在真空下干燥以获得固体粗制化合物，将其通过反相纯化进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：429[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(br.s.，1H)，7.76(s，1H)，7.31(d，J＝7.89Hz，1H)，6.61(br.s.，2H)，5.29(s，2H)，2.89(t，J＝6.36Hz，2H)，2.67(br.s.，1H)，2.33(br.s.，1H)，2.08(d，J＝8.33Hz，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.54(br.s.，2H)，1.23(br.s.，1H)，1.11(br.s.，1H)，0.99(d，J＝6.58Hz，1H)，0.91(br.s.，1H)。
实施例-S3：8-环戊基-2-((4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号8)的合成
Figure BDA0003523169570001101
步骤-1：7-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：515[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向7-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(60mg，0.116mmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且用乙醚洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：415[M+H]+，1H NMR；(400MHz，DMSO-d6)δ10.73-10.47(m，1H)，8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.44(m，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.79(s，1H)，4.24(dt，J＝10.6，4.6Hz，4H)，3.96-3.87(m，1H)，3.79(s，2H)，3.20(t，J＝6.6Hz，4H)，2.19(dq，J＝14.6，7.6，6.7Hz，2H)，2.01-1.78(m，3H)，1.67-1.56(m，2H)。
实施例-S4：8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号9)的合成
Figure BDA0003523169570001111
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(30mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：401[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.16(s，1H)，8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝13.8Hz，1H)，5.87-5.68(m，1H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(dt，J＝15.9，7.5Hz，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.56(t，J＝8.7Hz，2H)。
实施例-S5：8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代二氢吲哚-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号19)的合成
Figure BDA0003523169570001112
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基二氢吲哚-2-酮(40.48mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体沉淀物滤出并且通过从甲醇中研磨将粗制产物纯化以提供所希望的产物。LCMS：387[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.44(s，2H)，2.16(q，J＝8.7，8.2Hz，2H)，1.90(s，2H)，1.80(dd，J＝14.1，7.0Hz，2H)，1.59(dd，J＝10.0，5.3Hz，2H)。
实施例-S6：8-环戊基-2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号21)的合成
Figure BDA0003523169570001121
步骤-1：N，N-二甲基-1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成：将二甲胺盐酸盐(500mg，6.126mmol，2.48当量)和甲醛(235mg，7.83mmol，3.17当量)在乙酸(2mL)中的溶液在0℃下搅拌30min。向此溶液中添加6-硝基-1H-吲哚(400mg，2.47mmol，1当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌24h。通过LCMS监测反应。反应完成后，在0℃下将反应混合物倒入15％氢氧化钠水溶液(8ml)中。将所得沉淀物滤出并且通过水洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：220[M+H]+
步骤-2：3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-胺的合成：向N，N-二甲基-1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)甲胺(100mg，0.46mmol，1当量)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加铁(257mg，4.6mmol，10当量)、氯化铵(246mg，4.6mmol，10当量)和水(1m1)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水层在减压下浓缩并且添加甲醇在DCM(10mL)中的10％溶液并且进行超声处理。将悬浮液过滤并且将滤液浓缩以提供所希望的产物。LCMS：190[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(65.23mg，0.216mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的悬浮液中3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-胺(45mg，0.238mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供粗制化合物。将粗制化合物通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物，LCMS：428[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.39-7.31(m，1H)，5.93(s，1H)，4.46(s，2H)，2.84(s，6H)，2.27(d，J＝11.9Hz，2H)，2.05(s，1H)，1.84(s，2H)，1.72(s，2H)。
实施例-S7：8-环戊基-2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号22)的合成
Figure BDA0003523169570001131
步骤-1：3-硝基苯甲酰氯的合成：在室温下向3-硝基苯甲酸(10g)在亚硫酰氯(100mL)中的悬浮液中添加DMF(0.1mL)。将所得反应混合物回流6h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供粗制的希望产物，其直接用于下一步骤。LCMS：182[M+H]+
步骤-2：N-羟基-3-硝基苯甲酰胺的合成：在0℃下向3-硝基苯甲酸3-硝基苯甲酰氯(10g，54.05mmol，1当量)在DCM(100mL)中的悬浮液中添加羟胺盐酸盐(7.4g，108.1mmol，2当量)、三乙胺(21.84g，216.2mmol，4当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将水(50mL)添加到反应混合物中并且用DCM(100mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(100mL×3)和盐水溶液(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：183[M+H]+
步骤-3：3-硝基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺的合成：在0℃下向N-羟基-3-硝基苯甲酰胺(3g，16.48mmol，1当量)在THF(50mL)中的悬浮液中添加新戊酰氯(2.96g，24.72mmol，1.5当量)、三乙胺(5.18g，49.44mmol，3当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将水(25mL)添加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(50mL×3)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物，LCMS：267[M+H]+
步骤-4：3-((二甲基氨基)甲基)-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成：向3-硝基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(1g，3.75mmol，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加双[(五甲基环戊二烯基)二氯-铑](120mg，0.180mmol，0.05当量)，然后添加N，N-二甲基烯丙胺(380mg，4.5mmol，1.2当量)。将反应物质在微波下在60℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应物质用乙酸乙酯(40mL)稀释，用碳酸钠饱和溶液洗涤。收集有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩并且通过制造化合物的HCl盐将化合物纯化以提供所希望的产物。LCMS：250[M+H]+
步骤-5：7-氨基-3-((二甲基氨基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成：向3-((二甲基氨基)甲基)-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(400mg，1.25mmol，1当量)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加铁(675mg，12.5mmol，10当量)、氯化铵(700mg，12.5mmol，10当量)和水(3ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将水层在减压下浓缩并且添加甲醇在DCM(30mL)中的10％溶液并且进行超声处理。将悬浮液过滤并且将滤液浓缩以获得所希望的产物。LCMS：220[M+H]+
步骤-6：8-环戊基-2-((3-((二甲基氨基)甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中7-氨基-3-((二甲基氨基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(68mg，0.363mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供粗制化合物。将粗制化合物通过反相HPLC纯化以提供。LCMS：458[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.38(s，1H)，7.67(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(q，J＝8.8Hz，1H)，3.87(tt，J＝9.6，5.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.04(dd，J＝15.8，4.7Hz，1H)，2.84(dd，J＝15.7，9.6Hz，1H)，2.56(dd，J＝12.3，8.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，2.32(s，6H)，2.24(s，2H)，1.95(s，2H)，1.70(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例-S8：8-环戊基-7-氧代-2-((3-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号24)的合成
Figure BDA0003523169570001141
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加6-氨基异二氢吲哚-1-酮(26.8mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：387[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.88(s，1H)，8.57(d，J＝18.7Hz，2H)，8.22(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.35(s，2H)，3.00(s，2H)，2.17(q，J＝8.7Hz，2H)，1.93-1.77(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)。
实施例-S9：8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号29)的合成
Figure BDA0003523169570001142
步骤-1：7-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(67.7mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供58所希望的产物。LCMS：487.3[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向7-[(6-氰基-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：387.3[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.64-10.53(m，1H)，9.20(s，1H)，8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，4.26(t，J＝4.5Hz，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.99(d，J＝6.5Hz，2H)，2.19(q，J＝9.0，7.3Hz，2H)，1.95(s，2H)，1.82(q，J＝8.7，6.9Hz，2H)，1.66-1.58(m，2H)。
实施例-S10：8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号31)的合成
Figure BDA0003523169570001151
步骤-1：6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(67.7mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供70mg 6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS：487.3[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向6-[(6-氰基-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.143mmol，1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：387.3[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.38(s，2H)，8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(d，J＝9.0Hz，1H)，4.22(d，J＝5.0Hz，2H)，3.42-3.32(m，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21(dq，J＝15.3，7.7Hz，2H)，1.95(s，2H)，1.81(dq，J＝11.7，6.7，4.2Hz，2H)，1.60(h，J＝7.4Hz，2H)。
实施例-S11：8-环戊基-2-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号34)的合成
Figure BDA0003523169570001161
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.11mmol，1当量)在DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加HCHO(37％)(9.9mg，0.33mmol，3当量)、冰乙酸(33mg，0.55mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在0℃下添加氰基硼氢化钠(21mg，0.33mmol，e当量)。允许将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。起始材料完全消耗后，添加碳酸氢钠饱和溶液(5ml)。将反应混合物用DCM(3x15ml)萃取。将所有有机相合并并且用盐水(20ml)洗涤。通过经过硫酸钠将有机相干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制产物通过反相HPLC纯化以产生所希望的产物。LCMS：401.3[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.36(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.84-3.79(m，2H)，3.03-2.95(m，4H)，2.61(s，3H)，2.29(dq，J＝15.2，7.9Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.99-1.85(m，5H)，1.67(dd，J＝10.5，5.6Hz，2H)，1.37(s，2H)，1.29(s，1H)，0.89(s，1H)。
实施例-S12：8-环戊基-2-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号38)的合成
Figure BDA0003523169570001162
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.11mmol，1当量)在DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加甲醛溶液(37％)(9.9mg，0.33mmol，3当量)、冰乙酸(33mg，0.55mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在0℃下添加氰基硼氢化钠(21mg，0.33mmol，e当量)。允许将反应混合物在室温搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。起始材料完全消耗后，添加碳酸氢钠饱和溶液(5ml)。将反应混合物用DCM(3×15mL)萃取。将所有有机相合并并且用盐水(20mL)洗涤。通过经过硫酸钠将有机相干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制产物通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：401.3[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(s，1H)，8.36(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03-5.94(m，1H)，3.74(s，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.1Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.29(dq，J＝14.4，7.6Hz，2H)，2.01(s，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)。
实施例-S13：8-环戊基-2-((2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号45)的合成
Figure BDA0003523169570001163
步骤-1：6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.66mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(181mg，0.72mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：487[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：387.4[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(85mg，0.22mmol，1当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加丙酮(0.04mL，0.66mmol，3当量)、乙酸(0.06mL，1.1mmol，5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。将NaCNBH3(42mg，0.66mmol，3当量)添加到以上混合物中并且将反应物质在室温下搅拌。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：429.4[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝29.1Hz，1H)，8.86-8.81(m，1H)，8.59-8.54(m，1H)，7.63(d，J＝13.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.11(s，1H)，5.83(s，1H)，3.20-3.13(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.19(dt，J＝14.4，8.0Hz，2H)，2.08(t，J＝3.3Hz，1H)，1.92(t，J＝8.9Hz，2H)，1.81(s，2H)，1.59(s，2H)，1.23(s，2H)，1.13(s，6H)。
实施例-S14：8-环戊基-2-((2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号47)的合成
Figure BDA0003523169570001171
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加N2，N2-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2，5-二胺(26.8mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.52-10.45(m，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.37(t，J＝4.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.77(s，1H)，3.20-3.11(m，2H)，3.01(dd，J＝15.5，6.9Hz，2H)，2.79(dq，J＝13.8，8.5Hz，2H)，2.23(d，J＝24.1Hz，6H)，1.84(dd，J＝44.0，14.7Hz，4H)，1.57(t，J＝7.7Hz，2H)。
实施例-S15：8-环戊基-2-((7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶6-甲腈(化合物编号48)的合成
Figure BDA0003523169570001181
步骤-1：N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的合成：向3，4-二氢萘-2(1H)-酮(5000mg，34.2mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加NaCNBH3(2155mg，34.2mmol，1当量)、ZnCl2(2326mg，17.1mmol，0.5当量)和二甲胺(在TFH中2M)(17mL，34.2mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将1N HCl(100mL)添加到以上残余物中。将酸性溶液用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤，然后用5M NaOH水溶液(50mL)使得呈碱性并且用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：176[M+H]+
步骤-2：N，N-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的合成：在0℃下向N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(950mg，5.4mmol，1当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加HNO3(0.9mL，21.7mmol，4当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物用冰水(20mL)稀释，然后用5M NaOH水溶液(10mL)使得呈碱性并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：221[M+H]+
步骤-3：N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺的合成：向N，N-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(500mg，1.87mmol，1当量)在乙醇(9mL)、水(3mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(535mg，9.5mmol，3当量)和氯化铵(335mg，6.2mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：191[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-((7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺和N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺的混合物(104mg，0.54mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：429[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝6.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.59(d，J＝11.8Hz，1H)，3.09-2.93(m，2H)，2.84(s，6H)，2.21(q，J＝8.9，7.5Hz，4H)，1.93(s，2H)，1.85-1.72(m，4H)，1.60(q，J＝6.2，5.7Hz，2H)。
实施例-S16：8-环戊基-2-((5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号52)的合成
Figure BDA0003523169570001191
步骤-1：8-环戊基-2-((5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(55mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：391[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol，1当量)吸收在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中并且允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得所希望的产物.LCMS：391[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(d，J＝43.6Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.59(s，1H)，6.51(s，1H)，5.83(s，1H)，4.69(d，J＝14.5Hz，1H)，4.36(d，J＝5.8Hz，3H)，3.87(d，J＝13.4Hz，1H)，3.70(s，1H)，2.96(s，3H)，2.21(dq，J＝14.9，7.9Hz，2H)，1.96(s，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)。
实施例-S17：8-环戊基-2-((2-(二甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号53)的合成
Figure BDA0003523169570001192
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(20mg，0.05mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甘氨酸(7.3mg，0.07mmol，1.5当量)，然后添加HATU(27mg，0.07mmol，1.5当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释。产物沉淀，过滤并且干燥以提供所希望的产物。LCMS：472[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.53(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39(t，J＝11.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.71(s，1H)，4.59(s，1H)，3.70(t，J＝5.9Hz，1H)，3.34(d，J＝18.2Hz，2H)，2.83(t，J＝5.9Hz，1H)，2.74(t，J＝6.4Hz，1H)，2.28(d，J＝14.5Hz，5H)，2.17(d，J＝10.5Hz，2H)，1.89(s，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)。
实施例-S18：8-环戊基-2-((2-(二甲基甘氨酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号54)的合成
Figure BDA0003523169570001201
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(20mg，0.05mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甘氨酸(7.3mg，0.07mmol，1.5当量)，然后添加HATU(27mg，0.07mmol，1.5当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释。产物沉淀，过滤并且干燥以提供：LCMS：472[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.50(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(dt，J＝14.4，7.1Hz，1H)，7.21-7.13(m，1H)，5.83-5.73(m，1H)，4.67(s，1H)，4.57(s，1H)，3.30(d，J＝13.6Hz，2H)，2.86(d，J＝13.0Hz，1H)，2.75(s，1H)，2.27(s，6H)，2.20-2.11(m，2H)，1.83(dq，J＝41.9，12.9，10.4Hz，4H)，1.61-1.52(m，2H)。
实施例-S19：8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号60)的合成
Figure BDA0003523169570001202
步骤-1：(E/Z)-N，N-二甲基-N′-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲脒的合成：将4-氨基吡啶-2(1H)-酮(200mg，1.8mmol，1当量)吸收在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4mL)中并且将所得反应混合物在80℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：166[M+H]+
步骤-2：(E/Z)-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2-氧代-3′，6′-二氢-2H-[1，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯的合成：向(E/Z)-N，N-二甲基-N′-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲脒(500mg，3mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-溴-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(730mg，4.5mmol，1.5当量)，然后添加碳酸钾(700mg，5.1mmol，1.7当量)、CuI(57mg，0.3mmol，0.1当量)、L-脯氨酸(68mg，0.6mmol，0.2当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过制造HCL盐进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：347[M+H]+
步骤-3：4-氨基-2-氧代-3′，6′-二氢-2H-[1，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯的合成：向(E/Z)-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2-氧代-3′，6′-二氢-2H-[1，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(135mg，0.4mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的溶液中添加乙二胺(35mg，0.6mmol，1.5当量。将所得反应混合物在80℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：292[M+H]+
步骤-4：4-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-氨基-2-氧代-3′，6′-二氢-2H-[1，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol，1当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10wt.％)(50mg)。允许将所得反应混合物通过吹扫氢气在室温下搅拌6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以提供所希望的产物。294[M+H]+
步骤-5：2-氯-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在0℃下向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.66mmol，1当量)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硫酰氯(0.11ml，0.66mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物浓缩，通过饱和NaHCO3溶液(10mL)中和，并且用EtOAc(10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：275[M+H]+
步骤-6：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向2-氯-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(120mg，0.44mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加获得的4-(4-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.48mmol，1.1当量)和碳酸铯(214mg，0.66mmol，1.5当量)。将反应混合物用氮气脱气10min。然后添加乙酸钯(10mg，0.044mmol，0.1当量)和BINAP(55mg，0.08mmol，0.2当量)，再次氮气吹扫5min。将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(15mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：532[M+H]+
步骤-7：8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol，1当量)的溶液中吸收在乙醇中的1.25M HCl(3mL)中并且允许将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物用水(5ml)稀释并且用乙酸乙酯(7mL)萃取。将水层通过饱和NaHCO3溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发以提供所希望的产物。LCMS：432[M+H]+；1HNMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.89(s，1H)，8.47(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84-6.76(m，1H)，6.02(p，J＝8.6Hz，1H)，4.99-4.89(m，2H)，3.53(d，J＝12.5Hz，2H)，3.18(d，J＝12.5Hz，3H)，2.30(dq，J＝15.5，8.0Hz，3H)，2.20-2.01(m，2H)，1.96(q，J＝9.2，8.5Hz，2H)，1.75(p，J＝7.2，6.6Hz，2H)。
实施例-S20：8-环戊基-7-氧代-2-((5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号61)的合成
Figure BDA0003523169570001221
步骤-1：2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(2000mg，11.9mmol，1当量)吸收在DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.84g，14.28mmol，1.2当量)，然后添加Boc酸酐(2.850mg，18.08mmol，1.1当量)，允许将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS/TLC监测反应进程。反应完成后，将混合物用水稀释并且用DCM(200mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水溶液(40mL)洗涤，将所得有机层经无水硫酸钠干燥，并且通过combi-flash柱纯化以提供所希望的产物。LCMS：269[M+H]+
步骤-2：2-((二苯基亚甲基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成：向2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1g，3.73mmol，1当量)吸收在二噁烷(20mL)中的溶液中添加二苯基甲亚胺(0.74g，4.13mmol，1.1当量)、碳酸铯(2.42g，7.46mmol，1.5当量)。将反应混合物用氮气脱气5min，然后添加Pd2(dba)3(340mg，0.37mmol，0.1当量)和xanthphos(740mg，0.74mmol，0.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：414[M+H]+
步骤-3：2-氨基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成：向2-((二苯基亚甲基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1469mg，3.5mmol，1当量)吸收在甲醇(25mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(476mg，7mmol，2当量)，允许将所得反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：250[M+H]+
步骤-4：2-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成：向2-氨基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol，1当量)吸收在甲苯(5mL)中的溶液中添加8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(90mg，0.36mmol，1.1当量)，允许将所得反应混合物在100℃下搅拌4h。通过LCMS/TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，将所得有机层经无水硫酸钠干燥，并且通过combi-flash柱纯化以提供所希望的产物。LCMS：489[M+H]+
步骤-5：8-环戊基-7-氧代-2-((5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将2-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(52mg，0.109mmol，1当量)的溶液吸收在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中并且允许将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：387[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.41(s，2H)，8.91(s，1H)，8.64(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(p，J＝8.7Hz，1H)，4.28(d，J＝4.8Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.23(dq，J＝14.4，8.4Hz，2H)，1.95(dt，J＝12.2，6.2Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.59(dt，J＝15.5，8.0Hz，2H)。
实施例-S21：8-环戊基-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号62)的合成
Figure BDA0003523169570001231
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺.HBr(182mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：458[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，5.83(br.s.，1H)，3.55(br.s.，4H)，3.17(br.s.，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.68(d，J＝7.8Hz，2H)，2.61(d，J＝7.8Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.89(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.58(br.s.，2H)。
实施例-S22：8-环戊基-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号63)的合成
Figure BDA0003523169570001232
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺.HBr(182mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：458[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：d 10.48(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，5.83(br.s.，1H)，3.55(br.s.，4H)，3.17(br.s.，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.68(d，J＝7.8Hz，2H)，2.61(d，J＝7.8Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.89(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.58(br.s.，2H)。
实施例-S23：8-环戊基-2-((6-(2-(二甲基氨基)乙基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号64)的合成
Figure BDA0003523169570001241
向8-环戊基-7-氧代-2-((5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.12mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(35mg，0.25mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺.HBr(60mg，0.25mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：459[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.88(s，1H)，8.61(s，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，5.80(br.s.，1H)，3.59(br.s.，2H)，3.17(br.s.，2H)，2.81(br.s.，4H)，2.17(br.s.，6H)，1.90(br.s.，2H)，1.78(br.s.，2H)，1.59(br.s.，2H)，1.23(br.s.，2H)，0.8(br.s.，2H)。
实施例-S24：2-((2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号65)的合成
Figure BDA0003523169570001242
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，2当量)和2-溴乙-1-胺.HBr(182mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：430[M+H]+；1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：d8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.59(br.s.，2H)，2.92(br.s.，2H)，2.81(br.s.，2H)，2.69(d，J＝13.7Hz，2H)，2.19(br.s.，2H)，2.03-2.14(m，2H)，1.92(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.59(br.s.，2H)。
实施例-S25：2-((2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号66)的合成
Figure BDA0003523169570001251
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，2当量)和2-溴乙-1-胺.HBr(94mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在80℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化为所希望的产物。LCMS：430[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.59(br.s.，2H)，2.92(br.s.，2H)，2.81(br.s.，2H)，2.69(d，J＝13.7Hz，2H)，2.19(br.s.，2H)，2.03-2.14(m，2H)，1.92(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.59(br.s.，2H)。
实施例-S26：8-环戊基-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号68)的合成
Figure BDA0003523169570001252
向8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.2mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(55mg，0.4mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺.HBr(93mg，0.4mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：472[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.44(q，J＝8.2Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.49-3.36(m，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.89(s，2H)，1.61(s，2H)，1.42(s，2H)，1.29-1.21(m，2H)，1.16-1.03(m，2H)。
实施例-S27：2-(6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物编号69)的合成
Figure BDA0003523169570001253
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.2mL，0.92mmol，4当量)和2-溴乙酰胺(64mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：444[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(d，J＝16.1Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.04(s，2H)，2.85(t，J＝5.9Hz，2H)，2.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.20(dq，J＝14.7，7.8Hz，2H)，2.03-1.87(m，1H)，1.80(dq，J＝11.0，7.1，4.7Hz，1H)，1.59(h，J＝7.9Hz，2H)。
实施例-S28：8-环戊基-2-((2-(2-羟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号70)的合成
Figure BDA0003523169570001261
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.26mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(72mg，0.38mmol，1.5当量)、HOBt(51mg，0.38mmol，1.5当量)、DIPEA(0.2mL，0.78mmol，3当量)和2-羟乙酸(30mg，0.38mmol，1.5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物过滤并且用水洗涤并且通过反相色谱法纯化以得到所希望的产物。LCMS：445[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.18(dd，J＝17.0，8.3Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.61(d，J＝9.9Hz，2H)，4.53(s，1H)，4.17(t，J＝4.3Hz，2H)，3.69(d，J＝6.1Hz，1H)，3.58(d，J＝6.1Hz，1H)，2.80(dt，J＝28.5，5.9Hz，2H)，2.19(dq，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.91(s，2H)，1.80(qd，J＝10.8，6.9，4.8Hz，2H)，1.60(dq，J＝10.9，5.8，4.7Hz，2H)。
实施例-S29：2-((2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号71)的合成
Figure BDA0003523169570001262
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.1mL，0.66mmol，3当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后添加乙酰氯(0.2mL，0.34mmol，1.5当量)并且允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，通过甲醇研磨以提供所希望的产物。LCMS：429[M+H]+；1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：d＝10.53(br.s.，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，5.82(br.s.，1H)，4.62(s，1H)，4.56(s，1H)，3.55-3.78(m，2H)，2.85(t，J＝5.5Hz，1H)，2.74(t，J＝5.7Hz，1H)，2.11-2.28(m，2H)，2.08(s，3H)，1.91(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)。
实施例-S30：8-环戊基-2-((2-(3-(二甲基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号72)的合成
Figure BDA0003523169570001271
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.8mL，0.47mmol，2当量)和3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(75mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：472[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：d＝8.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.16(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，5.82(br.s.，1H)，3.55(br.s.，4H)，2.81(br.s.，2H)，2.68(br.s.，4H)，2.44(br.s.，6H)，2.19(br.s.，2H)，1.91(br.s.，2H)，1.79(br.s.，4H)，1.59(br.s.，2H)。
实施例-S31：8-环戊基-2-((1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号73)的合成
Figure BDA0003523169570001272
向8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(182mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：503[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d10.58(br.s.，1H)，8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，2H)，7.03(d，J＝2.2Hz，2H)，6.57(d，J＝5.7Hz，1H)，5.69-5.96(m，1H)，4.41-4.67(m，1H)，3.02(d，J＝11.0Hz，2H)，2.47(br.s.，6H)，2.33(br.s.，1H)，2.24(s，4H)，2.18(br.s.，1H)，2.08(t，J＝11.2Hz，2H)，1.99(br.s.，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.66(d，J＝11.8Hz，2H)。
实施例-S32：8-环戊基-2-((2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号74)的合成
Figure BDA0003523169570001273
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.1mL，0.721mmol，3当量)，然后添加甲磺酰氯(65mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：465[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.57(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.34(s，2H)，3.44(t，J＝5.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.19(dq，J＝14.6，7.7Hz，2H)，1.92(s，2H)，1.81(dq，J＝4.1Hz，2H)，1.60(dt，J＝10.2，6.8Hz，2H)。
实施例-S33：8-环戊基-2-((2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号75)的合成
Figure BDA0003523169570001281
向8-环戊基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.2mL，0.92mmol，4当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(65mg，0.47mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在微波中在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：445[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.49(br.s.，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，5.82(br.s.，1H)，3.44-3.63(m，2H)，3.26(s，3H)，3.16(d，J＝5.3Hz，2H)，2.79(br.s.，2H)，2.70(br.s.，2H)，2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，2.19(br.s.，2H)，1.89(br.s.，2H)，1.81(br.s.，2H)，1.58(br.s.，2H)。
实施例-S34：8-环戊基-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号76)的合成
Figure BDA0003523169570001282
向8-环戊基-2-((4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.24mom，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(50mg，0.36mmol，1.5当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺(92mg，0.72mmol，3当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层经由无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将产物通过反相HPLC纯化。LCMS：486[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.53(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(q，J＝8.4Hz，2H)，5.83-5.73(m，1H)，3.20(s，2H)，2.74(s，8H)，2.17(s，2H)，1.82(t，J＝17.6Hz，3H)，1.57(d，J＝9.0Hz，2H)，1.25(s，6H)。
实施例-S35：8-环戊基-7-氧代-2-((5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号77)的合成
Figure BDA0003523169570001291
步骤-1：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加3-氨基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(67.7mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：488[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向7-[(6-氰基-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL)中。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：388[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.79(s，2H)，8.92(s，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，5.81(d，J＝12.9Hz，1H)，4.36(t，J＝4.2Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.16(t，J＝6.3Hz，2H)，2.18(dq，J＝14.6，7.8Hz，2H)，1.95(s，2H)，1.83(dt，J＝11.3，7.6Hz，2H)，1.63(p，J＝5.9，4.6Hz，2H)。
实施例-S36：8-环戊基-7-氧代-2-((2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氨杂卓-8-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号78)的合成
Figure BDA0003523169570001292
步骤-1：8-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的悬浮液中添加8-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(95mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：501[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-8-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(80mg，0.1mmol，1当量)在乙醇中的HCl中的溶液(1.25M，4mL)中在50℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应。反应完成后，产物沉淀，过滤并且用乙醇(5mL)洗涤以提供所希望的产物。LCMS：401[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(br.s.，1H)，9.22(br.s，1H)，8.6(s，1H)，8.86(s，1H)，7.8(s.，1H)，7.59(d，1H)，7.25(d，1H)，5.81(br.s，1H)，4.23(br.s.，2H)，2.97(br.s.，2H)，2.1-2.22(m，2H)，1.8-2(m，8H)，1.6(br.s.，2H)。
实施例-S37：8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氨杂卓-8-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号79)的合成
Figure BDA0003523169570001301
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加8-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-酮(64mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下完全除去溶剂以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ10.64(br.s.，1H)，8.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，8.14-8.08(br.s.，2H)，7.58(br.s.，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(br.s.，1H)，2.93(d，J＝6.1Hz，2H)，2.59-2.77(m，2H)，2.15(br.s.，2H)，1.88-1.84(d，J＝6.6Hz，6H)，1.64(br.s.，2H)。
实施例-S38：8-(仲丁基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号80)的合成
Figure BDA0003523169570001302
步骤-1：4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，8.58mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，10.3mmol，1.2当量)和丁-2-胺(752mg，10.3mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩为所希望的产物。LCMS：270[M+H]+
步骤-2：(4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，7.4mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(565mg，14.8mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：228[M+H]+
步骤-3：4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1400mg，6.16mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1332mg，6.16mmol，1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：226[M+H]+
步骤-4：8-(仲丁基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(仲丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1000mg，5.33mmol，1当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(453mg，5.33mmol，1.2当量)和苄胺(0.1mL，0.44，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：275[M+H]+
步骤-5：8-(仲丁基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(仲丁基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.54mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(133mg，0.76mmol，1.4当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：291[M+H]+
步骤-6：6-((8-(仲丁基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(仲丁基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.4mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：475[M+H]+
步骤-7：8-(仲丁基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((8-(仲丁基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：375[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(br.s.，1H)，9.35(br.s.，1H)，8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.52(br.s.，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(br.s.，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.27-3.41(m，2H)，3.01(t，J＝6.1Hz，2H)，2.15(br.s.，1H)，1.93(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，1.51(d，J＝5.3Hz，3H)，0.80(br.s.，3H)。
实施例-S39：8-异丁基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号81)的合成
Figure BDA0003523169570001321
步骤-1：4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5000mg，21.55mmol，1当量)在二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(5.99mL，43.10mmol，2.0当量)和2-甲基丙-1-胺(1890mg，25.86mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：270[M+H]+
步骤-2：(4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5000mg，18.58mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(1410mg，37.17mmol，2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：228[M+H]+
步骤-3：4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3400mg，14.98mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(3220mg，14.98mmol，1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：226[M+H]+
步骤-4：8-异丁基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(异丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2200mg，9.78mmol，1当量)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(1080mg，12.71mmol，1.3当量)和苄胺(0.12mL，1.17mmol，0.12当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：275[M+H]+
步骤-5：8-异丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-异丁基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.73mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(164mg，0.95mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液、水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：290[M+H]+
步骤-6：6-((6-氰基-8-异丁基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-异丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(60mg，0.207mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(56mg，0.23mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：475[M+H]+
步骤-7：8-异丁基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-异丁基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol，1当量)在乙醇中的1.25MHCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：375[M+H]+；1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(br.s.，1H)，9.25(br.s.，2H)，8.88(s，1H)，8.65(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.24(br.s.，2H)，4.14(d，J＝7.9Hz，2H)，3.38(br.s.，2H)，2.98-3.07(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，0.83-0.95(m，6H)。
实施例-S40：8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号82)的合成
Figure BDA0003523169570001331
步骤-1：(E/Z)-6-氨基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟的合成：向6-氨基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1000mg，0.062mmol，1当量)在7.5mL乙醇和2.5mL水中的溶液中添加羟胺(430mg，0.062mmol，1当量)和乙酸钠(1260mg，0.155mmol，2.5当量)并且将反应混合物在回流下加热4h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温并且用10mL水稀释，并且将形成的沉淀物过滤以获得所希望的产物。LCMS：177[M+H]+
步骤-2：7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-酮的合成：将(E/Z)-6-氨基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(600mg，0.034mmol，1当量)和PPA(10mL)混合并且加热至100℃持续4h直到混合物变得均匀。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物冷却至室温并且用10mL水和15％NaOH水溶液稀释直到混合物变得呈碱性。然后将反应混合物用20mL乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：177[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-7-氧代-2-((1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓-1-酮(64mg，0.69mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(br.s.，1H)，8.89(s，1H)，8.61(s，1H)，7.92-8.02(m，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.49-7.54(m，1H)，5.87(br.s.，1H)，2.90-2.99(m，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.20(br.s.，2H)，1.79-1.99(m，6H)，1.59(d，J＝5.3Hz，2H)。
实施例-S41：8-环戊基-7-氧代-2-((2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号83)的合成
Figure BDA0003523169570001341
向8-环丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加7-氨基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(64mg，0.69mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(br.s.，1H)，9.48(br.s.，1H)，8.83(br.s.，1H)，8.57(br.s.，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.18(br.s.，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(br.s.，1H)，2.67(br.s.，2H)，2.16(br.s.，6H)，1.89(br.s.，2H)，1.80(br.s.，2H)，1.56(br.s.，2H)。
实施例-S42：8-环戊基-2-((7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号84)的合成
Figure BDA0003523169570001342
步骤-1：6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(96mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：505[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：405[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(br.s.，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.82(br.s.，1H)，8.59(s，1H)，7.48(d，J＝5.7Hz，1H)，7.24(d，J＝11.4Hz，1H)，5.69(br.s.，1H)，4.26(br.s.，2H)，3.39(br.s.，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.12(br.s.，2H)，1.71(br.s.，4H)，1.50(br.s.，2H)。
实施例-S43：8-(环丙基甲基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号85)的合成
Figure BDA0003523169570001351
步骤-1：4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，21.55mmol，1当量)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，25.86mmol，2.0当量)和环丙基甲胺(1103mg，15.51mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：268[M+H]+
步骤-2：(4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，7.49mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LAH(570mg，14.98mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得(4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇。LCMS：226[M+H]+
步骤-3：4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1200mg，5.33mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1466mg，5.33mmol，1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛。LCMS：224[M+H]+
步骤-4：8-(环丙基甲基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((环丙基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(800mg，3.59mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(396mg，4.66mmol，1.3当量)和苄胺(0.046mL，0.43mmol，0.12当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：273[M+H]+
步骤-5：8-(环丙基甲基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(环丙基甲基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.73mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(164mg，0.95mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液、水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：289[M+H]+
步骤-6：6-((6-氰基-8-(环丙基甲基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(环丙基甲基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.69mmol，1当量)在甲苯(8mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(170mg，0.69mmol，1.0当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：473[M+H]+
步骤-7：8-(环丙基甲基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-(环丙基甲基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，这导致形成沉淀物，将其过滤并且用乙醇洗涤以获得所希望的产物。LCMS：375[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(br.s.，1H)，9.21(br.s.，2H)，8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，4.25(br.s.，2H)，4.18(d，J＝7.0Hz，2H)，3.39(br.s.，2H)，3.03(br.s.，2H)，1.36(br.s.，1H)，0.47(d，J＝8.8Hz，4H)。
实施例-S44：7-氧代-8-(戊-3-基)-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号86)的合成
Figure BDA0003523169570001371
步骤-1：2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，8.58mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，10.3mmol，1.2当量)和戊-3-胺(896mg，10.3mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：284[M+H]+
步骤-2：(2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，7.4mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(537mg，14.8mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：242[M+H]+
步骤-3：2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1500mg，6.22mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1344mg，6.22mmol，1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：240[M+H]+
步骤-4：2-(甲硫基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向2-(甲硫基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲醛(1100mg，4.6mmol，1当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(470mg，5.5mmol，1.2当量)和苄胺(0.1mL，0.46，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：289[M+H]+
步骤-5：2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向2-(甲硫基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.69mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(167mg，0.76mmol，1.4当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：305[M+H]+
步骤-6：6-((6-氰基-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(82mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：489[M+H]+
步骤-7：7-氧代-8-(戊-3-基)-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：389[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(br.s.，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.81-8.97(m，1H)，8.49-8.67(m，1H)，7.67(d，J＝15.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，5.41(br.s.，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.39(br.s.，2H)，3.01(br.s.，2H)，2.03-2.25(m，2H)，1.74-1.99(m，2H)，0.58-0.86(m，6H)。
实施例-S45：8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号1)的合成
Figure BDA0003523169570001381
步骤-1：4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，4.3mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.2mL，8.6mmol，2当量)和(1r，4r)-4-甲基环己-1-胺(0.585g，5.17mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：310[M+H]+
步骤-2：(4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3g，4.20mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(0.558g，16.8mmol，4当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用硫酸钠饱和溶液淬灭并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：268.1[M+H]+
步骤-3：4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在0℃下向(4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.1g，4.11mmol，1当量)在DCM(11mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高价碘化物(0.558mg，14.70mmol，1.8当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和NMR监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用硫代硫酸钠饱和溶液∶碳酸氢钠饱和溶液的混合物(1∶1，100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：266[M+H]+
步骤-4：8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(((1r，4r)-4-甲基环己基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(500mg，1.886mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(192.3mg，2.263mmol，1.2当量)和苄胺(0.02mL，0.188，0.1当量)。将反应混合物在回流条件下加热至100℃下持续6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combiflsh纯化。LCMS：315[M+H]+
步骤-5：8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(110mg，0.349mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(120mg，0.698mmol，2当量)并且搅拌30min。通过TLC监测反应进程以确认磺酰基的形成。向以上混合物中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(80mg，0.419mmol，1.2当量)，然后添加DIPEA(0.3mL，1.74mmol，5当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。将观察到的固体过滤，用戊烷(50mL)洗涤并且在真空下干燥以获得固体粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：458.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.70(s，1H)，8.32(s，1H)，7.56(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.39-3.32(m，4H)，3.14(s，4H)，2.74(s，3H)，2.63(s，2H)，1.85(s，2H)，1.62(s，2H)，1.29(s，1H)，1.09(s，2H)，0.96(s，3H)。
实施例-S46：3-((6-氰基-8-((1r，4r)-4-甲基环已基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物编号2)的合成
Figure BDA0003523169570001401
在室温下向8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.318mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(110mg，0.636mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30min。通过TLC监测反应进程。向以上混合物中添加3-氨基苯磺酰胺(65.63mg，0.381mmol)，然后添加DIPEA(0.3mL，1.59mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将观察到的固体过滤并且用戊烷(50mL)洗涤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化以提供09mg灰白色固体。LCMS：439[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.9(s，1H)，8.6(s，2H)，8.05(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(s，2H)，5.3(s，1H)，1.80(m，2H)，1.6(m，2H)，1.4(m，2H)，1.3(s，1H)，1.1(m，2H)，0.96(q，3H)。
实施例-S47：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物编号3)的合成
Figure BDA0003523169570001402
步骤-1：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，21.55mmol，1.0当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.05mL，43.1mmol，2.0当量)和环戊胺(2.198g，25.82mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：282[M+H]+
步骤-2：(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7g，24.91mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加LAH(2.836g，74.73mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在0℃下逐滴用硫酸钠饱和溶液淬灭。将获得的残余物通过硅藻土床过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：240[M+H]+
步骤-3：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在0℃下向乙基(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(5g，20.92mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(8.995g，41.84mmol，2.0当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应物质进行后处理，并且将硅藻土床用DCM(50mL×2)洗涤，将滤液用水(100mL)稀释，并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：238[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(5g，21.09mmol，1.0当量)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(2.151g，25.31mmol，1.2当量)和苄胺(0.250g，2.109mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50×2mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：287[M+H]+
步骤-5：8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(500mg，1.74mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(330mg，1.92mmol，1.4当量)。将反应物质在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：303[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.92(s，1H)，5.78-5.94(m，1H)，2.95(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，1.55-1.69(m，2H)。
步骤-6：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺的合成：向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(350mg，1.1mmol，1.0当量)和3-氨基苯磺酰胺(17mg，0.990mmol，0.9当量)的搅拌溶液中。允许将反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、碳酸氢钠溶液(50ml×2)和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过反相色谱法纯化以获得所希望的产物。LCMS：411[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(br.s.，1H)，8.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.52(br.s.，1H)，7.74(br.s.，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.35(s，2H)，5.88-5.97(m，1H)，2.13(br.s.，2H)，1.89(d，J＝17.10Hz，4H)，1.65(br.s.，2H)。
实施例-S48：3-((6-氰基-8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物编号4)的合成
Figure BDA0003523169570001421
向8-((1r，4r)-4-甲基环己基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(350mg，1.114mmol)在10ml甲苯和5ml THF中的搅拌溶液中添加在水溶液中的55％mCPBA(210mg，1.226mmol)，搅拌60min，LCMS确认磺酰基的形成。将固体残余物过滤，将有机层在真空下浓缩。向其中添加3-氨基苯甲酰胺(70.75mg，0.520mmol)，然后添加在甲苯(5ml)和THF(5ml)中的DIPEA(0.31ml，1.734mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应进程。将观察到的固体过滤并且用戊烷(50mL)洗涤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相纯化进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：403[M+H]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(bs，1H)，8.9(s，1H)，8.6(s，1H)，8.09(s，2H)，7.6(s，2H)，7.38(s，2H)，5.3(bs，1H)，1.8(d，2H)，1.6(d，2H)，1.40(s，2H)，1.21(s，1H)，1.09(d，2H)，0.96(q，3H，)。
实施例-S49：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物编号5)的合成
Figure BDA0003523169570001422
步骤-1：8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.78mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(173mg，1.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：[M+H]+
步骤-2：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液中添加3-氨基苯甲酰胺(26mg，0.19mmol)，将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。产物沉淀，过滤并且从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：375[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(br.s.，1H)，8.87(s，1H)，8.59(s，1H)，8.50(br.s.，1H)，7.94(br.s.，1H)，7.60-7.71(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，5.84-5.96(m，1H)，2.14(br.s.，2H)，1.85(br.s.，4H)，1.62(br.s.，2H)
实施例-S50：8-环戊基-2-((3-(羟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号10)的合成
Figure BDA0003523169570001431
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液中添加(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(40mg，0.18mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。粗制产物沉淀，过滤，通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：460.[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.73(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.17(d，J＝9.21Hz，1H)，6.01(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，3.03(br.s.，4H)，2.83(br.s.，4H)，2.51(s，3H)，2.23(d，J＝15.35Hz，2H)，1.84-2.00(m，4H)，1.67(br.s.，2H)。
实施例-S51：3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物编号11)的合成
Figure BDA0003523169570001432
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(60mg，0.2mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的悬浮液中添加3-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(45mg，0.22mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质在减压下浓缩。将粗制混合物通过反相HPLC纯化以提供6mg3-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。LCMS：446[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45-8.37(m，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，6.09-5.98(m，1H)，3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(d，J＝6.5Hz，2H)，2.72(s，6H)，2.26(t，J＝9.8Hz，2H)，2.02-1.85(m，5H)，1.68(d，J＝7.7Hz，2H)。
实施例-S52：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号12)的合成
Figure BDA0003523169570001441
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(60mg，0.2mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.22mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去挥发物。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：530[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.113mmol，1当量)添加在二噁烷中的4M HCl(4mL)。将所得反应混合物在60℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且将固体在真空下干燥以提供30mg 8-环戊基-7-氧代-2-((4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈盐酸盐。LCMS：430[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(d，J＝4.1Hz，1H)，8.38(d，J＝4.5Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，5.98(d，J＝10.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝14.8，5.0Hz，4H)，3.70(q，J＝6.1Hz，4H)，2.34-2.24(m，2H)，2.02(s，2H)，1.67(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例-S53：8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号13)的合成
Figure BDA0003523169570001442
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.59mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，在减压下除去挥发物。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：534.2[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol，1当量)添加到乙醇HCl(3mL)中。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且将固体在真空下干燥以提供39mg 8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈。LCMS：434.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(br.s.，1H)，9.21(br.s.，1H)，8.85(s，1H)，8.59(s，1H)，7.70(d，J＝15.35Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.04-7.19(m，1H)，5.79(br.s.，1H)，3.22(br.s.，8H)，2.21(br.s.，2H)，1.90(br.s.，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.59(br.s.，2H)。
实施例-S54：8-环戊基-2-((4-((4-羟基哌啶1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号14)的合成
Figure BDA0003523169570001451
步骤-1：1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇的合成：在0℃下向哌啶-4-醇(1.1g，0.0108mol，1.2当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.82g，0.018mol，2当量)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加4-硝基苯磺酰氯(2gm，0.009mmol，1当量)并且在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将水添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(20mL×2)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：287[M+H]+
步骤-2：1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇的合成：向1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(2.2g，0.0077mol，1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加铁(4.30g，0.077mol，10当量)、氯化铵(4.11g，0.077mol，10当量)和水(10ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物：LCMS：257[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((4-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.165mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加1-((4-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(46.08mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：495[M+H]+；1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，5.94-5.69(m，1H)，3.58(d，J＝18.6Hz，2H)，3.2-3.4(m，8H)，2.84-2.70(m，2H)，2.23(d，J＝9.6Hz，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.84(d，J＝13.0Hz，4H)。
实施例-S55：8-环戊基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号15)的合成
Figure BDA0003523169570001461
步骤-1：1-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪的合成：在0℃下向1-甲基哌嗪(1.2g，0.0108mol，1.2当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.82g，0.018mol，2当量)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加4-硝基苯磺酰氯(2gm，0.009mol，1当量)并且在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将水添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：286[M+H]+
步骤-2：4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺的合成：向1-甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪(2.4g，0.0084mol，1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加铁(4.70g，0.084mol，10当量)、氯化铵(4.5g，0.084mol，10当量)和水(10m1)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：256[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.165mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺(49.09mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：494[M+H]+；1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ8.68(s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(q，J＝8.8Hz，4H)，7.70(s，1H)，5.87(p，J＝9.2，8.7Hz，1H)，3.07(s，4H)，2.50(t，J＝5.2Hz，4H)，2.28(s，4H)，2.09(d，J＝5.9Hz，2H)，1.92(q，J＝10.3，9.5Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
实施例-S56：8-环戊基-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号16)的合成
Figure BDA0003523169570001462
步骤-1：(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成：向1-甲基哌嗪(730mg，0.0073mol，1当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基苯甲酸(1000mg，0.0073mol，1当量)、N，N-二异丙基乙胺(2830mg，0.0219mol，3当量)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(3050mg，0.0080mol，1.1当量)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将水(50ml)添加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(50mL×8)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：220[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(60mg，0.198mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加(3-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(48.07mg，0.219mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物：LCMS：458[M+H]+；1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.73(m，1H)，7.65(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.09(m，1H)，5.85(t，J＝9.0Hz，1H)，2.74(s，6H)，2.4(s，3H)，2.25(s，2H)，1.99(dd，J＝15.3，6.8Hz，3H)，1.84(d，J＝9.2Hz，2H)，1.64(d，J＝9.4Hz，2H)。
实施例-S57：8-环戊基-2-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号17)的合成
Figure BDA0003523169570001471
步骤-1：1-甲基-4-((3-硝基苯基)磺酰基)哌嗪的合成：在0℃下向1-甲基哌嗪(1.2g，0.0108mol，1.2当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.82g，0.018mol，2当量)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加3-硝基苯磺酰氯(2gm，0.009mol，1当量)并且在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将水添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(20mL×2)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：286[M+H]+
步骤-2：3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺的合成：向1-甲基-4-((3-硝基苯基)磺酰基)哌嗪(2.6g，0.009mol，1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加铁(5.03g，0.09mol，10当量)、氯化铵(4.81g，0.09mol，10当量)和水(10ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：256[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.175mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺(49.09mg，0.192mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：494[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)，8.59(s，1H)，8.41(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.09(p，J＝8.2Hz，1H)，3.19(s，4H)，2.93(s，5H)，2.56(s，4H)，2.24(t，J＝9.0Hz，3H)，2.11-1.91(m，2H)，1.76(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例-S58：8-环戊基-2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号18)的合成
Figure BDA0003523169570001481
步骤-1：1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇的合成：在0℃下向哌啶-4-醇(1.1g，0.0108mmol，1.2当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.82g，0.018mmol，2当量)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加3-硝基苯磺酰氯(2gm，0.009mmol，1当量)并且在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将水添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：287[M+H]+
步骤-2：1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇的合成：向1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(2.2g，0.0077mo1，1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加铁(4.30g，0.077mmol，10当量)、氯化铵(4.11g，0.077mmol，10当量)和水(10mL)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：257[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.165mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(46.08mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：495[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，5.94(p，J＝8.4Hz，1H)，4.68(d，J＝3.8Hz，1H)，3.54(dt，J＝8.3，4.4Hz，4H)，3.19-3.10(m，4H)，2.76(ddd，J＝11.6，8.0，3.4Hz，2H)，2.12(q，J＝8.8，6.5Hz，2H)，1.86(d，J＝10.0Hz，2H)，1.80-1.61(m，4H)。
实施例-S59：8-环戊基-2-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号20)的合成
Figure BDA0003523169570001491
步骤-1：4-((3-硝基苯基)磺酰基)吗啉的合成：在0℃下向吗啉(0.708g，8.14mmol，1.2当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(1.372g，1.372mmol，2当量)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10min。然后添加3-硝基苯磺酰氯(1.5g，6.79mmol，1当量)并且在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，将水添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×2)萃取。将所有有机层合并并且用水(20mL×2)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：273[M+H]+
步骤-2：3-(吗啉代磺酰基)苯胺的合成：向4-((3-硝基苯基)磺酰基)吗啉(2.2g，0.008mol，1当量)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加铁(4.51g，0.08mol，10当量)、氯化铵(4.32g，0.08mol，10当量)和水(10ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：243[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(吗啉代磺酰基)苯胺(66mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，固体沉淀，过滤并且通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：481[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)68.83(s，1H)，8.55(s，2H)，8.42(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.10(t，J＝8.6Hz，1H)，3.75-3.63(m，4H)，3.00(t，J＝4.7Hz，4H)，2.28-2.13(m，2H)，2.10-1.93(m，3H)，1.75(s，2H)。
实施例-S60：8-环戊基-2-((5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号23)的合成
Figure BDA0003523169570001501
步骤-1：2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向5-溴-2-硝基吡啶(2g，9.85mmol，1当量)在DMSO(12mL)中的溶液中添加四丁基碘化铵(1.83g，9.85mmol，1当量)，然后添加2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.38g，11.82mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质用冰水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗制产物。将化合物通过柱色谱法纯化(在己烷中的27％乙酸乙酯)以获得所希望的产物。LCMS：323[M+H]+
步骤-2：4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.76mmol，1当量)在EtOH(60mL)中的搅拌溶液中添加铁(4.33g，77.6mmol，10当量)、氯化铵(4.306g，77.6mmol，10当量)和水(20ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层通过盐水溶液(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：293[M+H]+
步骤-3：4-(6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二-氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加获得的4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.363mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体沉淀物浓缩并且在甲醇中重结晶进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：531[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-((5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且用乙醚洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：431[M+H]+，1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ9.03(s，1H)，8.57(s，1H)，8.16(d，J＝9.5Hz，1H)，8.04(d，J＝2.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.5Hz，1H)，6.01(p，J＝8.9Hz，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.38(dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.19(td，J＝12.4，11.9，2.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.2，10.6Hz，1H)，2.30(dq，J＝14.0，7.4Hz，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.92(dt，J＝11.5，7.9Hz，2H)，1.71(p，J＝6.2，5.0Hz，2H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例-S61：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号25)的合成
Figure BDA0003523169570001511
步骤-1：4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶的合成：向1-氟-4-硝基苯(1.2g，8.5mmol，1当量)在DMSO(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2g，14.45mmol，1.7当量)和4-甲基哌啶(1.27g，12.7mmol，1.5当量)。将所得反应混合物在90℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将冰-水(100mL)添加到反应混合物中，产物沉淀，并且将沉淀产物过滤，并且在减压下干燥以获得所希望的产物。LCMS：221[M+H]+
步骤-2：4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺的合成：向4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶(1.8g，8.18mmol，1当量)在EtOH(20mL)中的搅拌悬浮液中添加铁(4.4g，81.8mmol，10当量)、氯化铵(4.6g，81.8mol，10当量)和水(5ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将所有有机层合并并且通过盐水溶液(20mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：191[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(35mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：429[M+H]+，1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.77(s，1H)，8.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(t，J＝7.3Hz，0H)，7.20-7.12(m，0H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，5.72(s，1H)，3.67-3.59(m，2H)，2.62(t，J＝12.3Hz，2H)，2.30(s，0H)，2.18(dt，J＝15.8，7.2Hz，2H)，2.01(t，J＝9.4Hz，0H)，1.83-1.64(m，6H)，1.55(s，3H)，1.53-1.43(m，1H)，1.30-1.16(m，2H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例-S62：8-环戊基-2-((2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号26)的合成
Figure BDA0003523169570001521
步骤-1：4-(3-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向2，4-二氟-1-硝基苯(1g，5.38mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.941g，5.92mmol，1.1当量)，然后添加碳酸钾(1.48g，10.76mmol，2当量)。将所得反应混合物在50℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将反应物质用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将所有有机层合并并且用水(10×15ml)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗制产物。将化合物通过柱色谱法纯化(在己烷中的0-30％乙酸乙酯)以获得所希望的产物。LCMS：326[M+H]+
步骤-2：4-(4-氨基-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-(3-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.85mmol，1当量)在EtOH(18mL)中的搅拌溶液中添加铁(1.033g，18.5mmol，10当量)、氯化铵(1.026g，18.5mmol，10当量)和水(6ml)。将所得反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层通过盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：296[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的搅拌溶液中添加获得的4-(4-氨基-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.5mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下加热2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体沉淀物浓缩并且在甲醇中重结晶进行纯化以提供所希望的产物。LCMS：534[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-((2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(46mg)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌24h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：434[M+H]+，1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.78-8.71(m，1H)，8.37(s，1H)，6.99-6.87(m，2H)，3.48(s，4H)，3.38(s，4H)，2.26-2.16(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)。
实施例-S63：8-环戊基-2-((3，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号27)的合成
Figure BDA0003523169570001531
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2，6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物：LCMS：552[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((3，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2，6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)的溶液中添加在乙醇中的1.25M HCl(3mL)。将所得反应混合物在40℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且用乙醚洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：452[M+H]+，1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.82(s，1H)，8.41(s，1H)，7.46(d，J＝11.5Hz，2H)，5.98(q，J＝9.0Hz，1H)，3.45-3.38(m，4H)，3.36(d，J＝6.1Hz，5H)，2.32(p，J＝8.0，7.4Hz，2H)，2.11-1.99(m，3H)，1.90(dd，J＝13.2，8.0Hz，2H)，1.70(q，J＝5.8，5.0Hz，2H)，1.32-1.22(m，2H)，0.89(q，J＝8.0，7.2Hz，1H)。
实施例-S64：2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号28)的合成
Figure BDA0003523169570001532
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(41mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：464.3[M+H]+；1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，5.86(p，J＝8.8Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.10(s，4H)，2.64(s，4H)，2.38(s，3H)，2.28(dq，J＝15.5，7.7Hz，3H)，2.01(s，3H)，1.89(dq，J＝11.6，6.9，4.1Hz，2H)，1.68(dt，J＝11.1，7.1Hz，2H)，1.25(s，1H)，0.84(s，1H)。
实施例-S65：2-((3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号30)的合成
Figure BDA0003523169570001541
步骤-1：4-(2-氯-4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(75mg，0.248mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基-2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.273mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在110℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：550.4[M+H]+
步骤-2：2-((3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-[2-氯-4-[(6-氰基-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(2mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：450.4[M+H]+，1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.14(s，5H)，8.86(s，1H)，8.59(s，1H)，8.05(s，1H)，7.49(s，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.13(m，3H)，2.19(q，J＝8.7，7.8Hz，2H)，1.95-1.86(m，1H)，1.81(q，J＝10.1，9.6Hz，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.34(s，4H)。
实施例-S66：8-苄基-2-((，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d[嘧啶-6-甲腈(化合物编号32)的合成
Figure BDA0003523169570001551
步骤-1：2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向NaOMe(324mg，5.9mmol，2.0当量)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(500mg，2.9mmol，1当量)，然后添加氰基乙酸(668mg，5.9mmol，2当量)。允许将反应混合物在螺旋盖瓶中在60℃下搅拌6h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(35mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过combi flash纯化以提供所希望的产物。LCMS：219[M+H]+
步骤-2：8-苄基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.22mmol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(61mg，0.44mmol，2当量)，然后添加苄基溴(58mg，0.44mmol，2当量)。将反应混合物在螺旋盖瓶中在60℃下搅拌4h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(8mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过combi flash纯化以提供所希望的产物。LCMS：309[M+H]+
步骤-3：8-苄基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-苄基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.65mmol，1.0当量)在DCM中的搅拌溶液中添加m-CPBA(145mg，0.85mmol，1.3当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌4h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(15mL)稀释并且用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：325[M+H]+
步骤-4：8-苄基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-苄基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.12mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(26mg，0.13mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：452[M+H]+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.74(s，1H)，8.41(s，1H)，7.48(s，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，5H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，5.53(s，2H)，3.40(s，3H)，3.35(s，5H)，2.90(s，3H)。
实施例-S67：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号33)的合成
Figure BDA0003523169570001561
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.16mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨并且干燥以提供所希望的产物。LCMS：584[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向化合物4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.05mmol，1.1当量)中添加HCl在乙醇中的1.25M(3mL)。将所得反应混合物在50℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且用乙醚洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：484[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.81(s，1H)，8.39(d，J＝11.2Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，6.00(p，J＝8.9Hz，1H)，3.36(dd，J＝6.4，3.5Hz，4H)，3.19(t，J＝5.0Hz，4H)，2.26(dq，J＝14.9，8.0Hz，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.90(dq，J＝10.5，6.0Hz，2H)，1.67(h，J＝9.0，8.3Hz，2H)。
实施例-S68：2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号35)的合成
Figure BDA0003523169570001571
步骤-1：2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(240mg，1.1mmol，1当量)在NMP(6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(303mg，2.2mmol，2当量)，然后添加(1-溴乙基)苯(305mg，1.65mmol，1.5当量)。将反应混合物在螺旋盖瓶中在70℃下搅拌4h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(8mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过combi flash纯化以提供所希望的产物。LCMS：323[M+H]+
步骤-2：2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(250mg，0.77mmol，1.0当量)在DCM中的搅拌溶液中添加m-CPBA(294mg，1.71mmol，1.7当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌4h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(15mL)稀释并且用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供所希望的产物。LCMS：339[M+H]+
步骤-3：2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(1-苯基乙基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.14mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(31mg，0.16mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。将产物通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：466[M+H]+；1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(s，1H)，7.31-7.17(m，6H)，6.95(s，2H)，3.24(s，4H)，2.82-2.75(m，4H)，2.47(s，3H)，1.94(d，J＝17.2Hz，3H)。
实施例-S69：8-环戊基-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号36)的合成
Figure BDA0003523169570001581
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(161mg，0.54mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：534[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成。允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.15mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：434[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.085mmol，1当量)在DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加在水中的HCHO(0.01mL，0.25mmol，3当量)、乙酸(0.02mL，0.42mmol，5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。将NaCNBH3(16mg，0.25mmol，3当量)添加到反应混合物中并且将温度升高到室温。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：448[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.76(s，1H)，8.37(s，1H)，7.70-7.61(m，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(t，J＝9.1Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.21(s，4H)，2.99(s，4H)，2.62(s，3H)，2.30(dq，J＝14.6，7.7Hz，2H)，1.99(d，J＝10.4Hz，2H)，1.88(d，J＝10.0Hz，2H)，1.68(p，J＝7.0，5.6Hz，2H)。
实施例-S70：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号37)的合成
Figure BDA0003523169570001591
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.17mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将产物通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：515[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.05mmol，1.1当量)在乙醇HCl(3mL)中的悬浮液在50℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将固体产物过滤并且用乙醚洗涤并且在减压下干燥以提供所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.52-10.43(m，1H)，8.84(s，1H)，8.78(d，J＝10.6Hz，1H)，8.56(d，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，5.84-5.71(m，1H)，3.37(d，J＝12.4Hz，2H)，2.99(q，J＝12.0Hz，2H)，2.84(t，J＝12.2Hz，1H)，2.21(dq，J＝16.3，8.5，7.8Hz，2H)，2.09(s，2H)，1.98-1.74(m，6H)，1.56(s，2H)。
实施例-S71：7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号39)的合成
Figure BDA0003523169570001592
步骤-1：2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(450mg，2.06mmol，1当量)在NMP(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(569mg，4.12mmol，2当量)。允许将混合物搅拌15min。将1-溴-1，2，3，4-四氢萘(867mg，4.12mmol，2当量)添加到以上混合物中并且允许将混合物在微波中在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：349[M+H]+
步骤-2：2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(160mg，0.45mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(103mg，0.59mmol，1.3当量)。允许将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：365.3[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.41mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.45mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：578[M+H]+
步骤-4：7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成。允许将4-(4-((6-氰基-7-氧代-8-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：478[M+H]+；1HNMR400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，10.24(s，1H)，9.04-8.92(m，2H)，8.89(s，1H)，8.64(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(qd，J＝14.5，7.1Hz，1H)，6.98(dt，J＝13.7，7.6Hz，2H)，6.72(q，J＝14.0，10.9Hz，2H)，3.28(d，J＝16.3Hz，9H)，2.97-2.84(m，1H)，2.79(d，J＝16.2Hz，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.91(s，1H)。
实施例-S72：8-环戊基-2-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号40)的合成
Figure BDA0003523169570001601
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(68mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将所得物质在减压下浓缩。将产物从甲醇中研磨以提供所希望的产物。LCMS：429(M+H)；1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，1H)，5.97(s，1H)，2.8-2.6(m，5H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-1.8(m，7H)，1.7-1.6(m，2H)。
实施例-S73：8-环戊基-2-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号41)的合成
Figure BDA0003523169570001611
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯胺(76mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：447.5[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，5.73(dd，J＝21.0，12.3Hz，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝6.0Hz，3H)，2.62(q，J＝7.2Hz，4H)，2.18(q，J＝9.1，8.2Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.56(s，2H)，1.00(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例-S74：8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号42)的合成
Figure BDA0003523169570001612
步骤-1：的合成8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈：向2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(400mg，1.83mmol，1当量)在NMP(4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(505mg，3.66mmol，2当量)。允许将混合物搅拌15min。将1-溴-2，3-二氢-1H-茚(1076mg，3.66mmol，2当量)添加到以上混合物中并且允许将混合物在微波中在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：335[M+H]+
步骤-2：8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(120mg，0.35mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(81mg，0.46mmol，1.3当量)。允许将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：351[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。向8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(110mg，0.31mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.34mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：564[M+H]+
步骤-4：8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成。允许将4-(4-((6-氰基-8-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：464[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，10.24(s，1H)，8.99-8.90(m，1H)，8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.28(d，J＝6.9Hz，1H)，7.24-7.14(m，1H)，7.12-6.93(m，3H)，6.79(d，J＝12.8Hz，1H)，3.32-3.22(m，8H)，3.19(s，3H)，3.07-2.96(m，2H)。
实施例-S75：8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号43)的合成
Figure BDA0003523169570001621
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.54mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：533[M+H]+
步骤-2：的合成8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：433[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.86(d，J＝17.1Hz，2H)，8.61(s，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.5Hz，1H)，5.85-5.75(m，1H)，3.06(dp，J＝30.6，9.9，8.8Hz，4H)，2.22(dq，J＝14.3，8.3Hz，2H)，2.01-1.75(m，9H)，1.60(dt，J＝11.1，6.4Hz，2H)。
实施例-S76：8-环戊基-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号44)的合成
Figure BDA0003523169570001631
步骤-1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的合成：向1，2-二氟-4-硝基苯(400mg，2.5mmol，1当量)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.7mL，10mmol，4当量)和N，N-二甲基哌啶-4-胺(556mg，2.76mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物用冰水(10mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物：LCMS：268[M+H]+
步骤-2：1-(4-氨基-2-氟苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的合成：向1-(2-氟-4-硝基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(500mg，1.87mmol，1当量)在乙醇(8mL)、水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(315mg，5.61mmol，3当量)和氯化铵(202mg，3.74mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：238[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(4-氨基-2-氟苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(129mg，0.54mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：476[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.59(s，1H)，7.66(d，J＝14.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.12-7.04(m，1H)，5.74(s，1H)，3.44(d，J＝11.7Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.76(s，6H)，2.68(t，J＝11.1Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，2.13-2.06(m，2H)，1.93(s，2H)，1.79(q，J＝11.1，9.3Hz，3H)，1.61-1.56(m，2H)。
实施例-S77：8-环戊基-2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号46)的合成
Figure BDA0003523169570001641
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.54mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：533[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：433[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.09mmol，1当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加在40％水中的HCHO(8.3mg，0.27mmol，3当量)、乙酸(0.02mL，0.45mmol，5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。将NaCNBH3(17mg，0.27mmol，3当量)添加到以上混合物中并且将温度升高到室温。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：447[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60(s，1H)，7.65(d，J＝13.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝25.2，8.5Hz，2H)，5.78(d，J＝16.4Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.88(d，J＝11.0Hz，1H)，2.42(s，6H)，2.20(s，1H)，1.86-1.69(q，J＝4.2Hz，7H)，1.60(p，J＝6.8，5.7Hz，2H)。
实施例-S78：8-环戊基-2-((3-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号49)的合成
Figure BDA0003523169570001651
步骤-1：1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-醇的合成：向1，2-二氟-4-硝基苯(1000mg，6.28mmol，1当量)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.7mL，9.43mmol，2当量)和哌啶-4-醇(953mg，12.5mmol，1.5当量)。允许将所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(100mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：241[M+H]+
步骤-2：1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-醇的合成：向1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-醇(500mg，2.08mmol，1当量)在乙醇(8mL)、水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(350mg，6.25mmol，3当量)和氯化铵(225mg，4.16mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：211[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(77mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过在甲醇中研磨进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：448[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.83(s，1H)，8.57(s，1H)，7.61(d，J＝14.8Hz，1H)，7.37-7.20(m，1H)，7.04(t，J＝9.1Hz，1H)，5.84-5.69(m，1H)，4.68(d，J＝4.0Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.19(dd，J＝16.2，8.2Hz，2H)，2.74(t，J＝10.5Hz，2H)，2.21(p，J＝8.3Hz，2H)，1.83(t，J＝14.4Hz，6H)，1.65-1.47(m，4H)。
实施例-S79：8-环戊基-7-氧代-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号50)的合成
Figure BDA0003523169570001661
步骤-1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(1000mg，8.7mmol，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5672mg，17.4mmol，1当量)和4-硝基-1H-吡唑(2693mg，10.2mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在120℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：241[M-t-But+H]+
步骤-2：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1000mg，3.37mmol，1当量)在乙醇(10mL)、水(3mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(566mg，10.11mmol，3当量)和氯化铵(364mg，6.74mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：267[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.36mmo1，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：505[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-7-氧代-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol，1当量)吸收在乙醇中的1.25MHCl(5mL)中并且允许将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：405[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.79(s，1H)，8.49(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(s，1H)，5.82(dt，J＝16.9，8.2Hz，1H)，4.50(t，J＝7.5Hz，1H)，3.38(d，J＝12.9Hz，2H)，3.09(d，J＝11.8Hz，2H)，2.23-2.30(m，6H)，1.97(s，2H)，1.83(t，J＝10.7Hz，2H)，1.55-1.70(m，2H)。
实施例-S80：8-环戊基-2-((1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号51)的合成
Figure BDA0003523169570001671
步骤-1：甲磺酸4-氧代环己酯的合成：向4-羟基环已-1-酮(1000mg，8.7mmol，1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.2mL，8.7mmol，1当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后添加甲磺酰氯(0.7mL，8.7mmol，1当量)。将温度升高到室温并且允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用DCM(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：193[M+H]+
步骤-2：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环已-1-酮的合成：向甲磺酸4-氧代环己酯(600mg，5.3mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1463mg，10.6mmol，2当量)和4-硝基-1H-吡唑(1223mg，6.37mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：210[M+H]+
步骤-3：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环已-1-醇的合成：在0℃下向4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环已-1-酮(400mg，1.91mmol，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(145mg，3.82mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂，将获得的残余物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：212[M+H]+
步骤-4：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环已-1-醇的合成：向4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环已-1-醇(300mg，1.42mmol，1当量)在乙醇(8mL)、水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(239mg，4.26mmol，3当量)和氯化铵(154mg，2.84mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：182[M+H]+
步骤-5：8-环戊基-2-((1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环已-1-醇(63mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过在甲醇中研磨进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：420[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(d，J＝108.4Hz，1H)，8.80(d，J＝27.7Hz，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝11.2Hz，1H)，7.56(d，J＝11.0Hz，1H)，5.83(h，J＝9.0，8.5Hz，1H)，4.67(dd，J＝18.5，4.5Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.52-3.42(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，2.11-1.87(m，6H)，1.80-1.67(m，3H)，1.60(s，2H)，1.36(q，J＝11.5，10.7Hz，2H)。
实施例-S81：8-环戊基-2-((3-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号55)的合成
Figure BDA0003523169570001681
步骤-1：2-(2-氟-4-硝基苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成：向1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，3.14mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1083mg，7.85mmol，2.5当量)和八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(436mg，3.45mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(100mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：266[M+H]+
步骤-2：3-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯胺的合成：向2-(2-氟-4-硝基苯基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(400mg，1.5mmol，1当量)在乙醇(6mL)、水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(254mg，4.5mmol，3当量)和氯化铵(162mg，3mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：236[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯胺(85mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：474[M+H]+；1HNMR：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(br.s.，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，7.63(d，J＝13.2Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，5.76(br.s.，1H)，3.40(br.s.，1H)，3.25(br.s.，2H)，3.01(d，J＝10.1Hz，2H)，2.70-2.84(m，1H)，2.21(br.s.，3H)，1.97-2.12(m，2H)，1.89(br.s.，1H)，1.79(br.s.，3H)，1.69(br.s.，2H)，1.60(br.s.，2H)，1.26-1.44(m，2H)。
实施例-S82：8-环戊基-2-((3-氟-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号57)的合成
Figure BDA0003523169570001691
步骤-1：4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，3.14mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1300mg，9.42mmol，3当量)和3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(629mg，3.14mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：340[M+H]+
步骤-2：4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-(2-氟-4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.03mmol，1当量)在乙醇(6mL)、水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(174mg，3.09mmol，3当量)和氯化铵(111mg，2.06mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：310[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：548[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-((3-氟-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：448[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.72(br.s.，1H)，8.90(s，1H)，8.62(s，1H)，7.80(d，J＝11.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8Hz，1H)，5.83(br.s.，1H)，3.52(br.s.，2H)，3.39(s，2H)，3.01(br.s.，2H)，2.22(br.s.，2H)，1.92(d，J＝14.5Hz，2H)，1.82(br.s.，2H)，1.61(br.s.，2H)。
实施例-S83：8-环戊基-2-((3-氟-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号59)的合成
Figure BDA0003523169570001701
步骤-1：2-(2-氟-4-硝基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成：向1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，3.14mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1083mg，7.85mmol，2.5当量)和八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(484mg，3.45mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物用冰水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：280[M+H]+
步骤-2：3-氟-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯胺的合成：向2-(2-氟-4-硝基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(500mg，1.79mmol，1当量)在乙醇(6mL)水(2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(301mg，5.37mmol，3当量)和氯化铵(193mg，3.58mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：250[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯胺(90mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：488[M+H]+；1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ10.57(br.s.，1H)，8.59(s，1H)，7.70(d，J＝14.9Hz，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.15(d，J＝9.6Hz，1H)，5.79(br.s.，1H)，3.41(d，J＝10.5Hz，4H)，3.08-3.23(m，2H)，2.80-3.08(m，2H)，2.21(br.s.，2H)，1.87-1.81(br.s.，9H)，1.60(br.s.，4H)。
实施例-S84：8-环戊基-2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号67)的合成
Figure BDA0003523169570001711
步骤-1：4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.66mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(144mg，0.72mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：439[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得所希望的产物。LCMS：339[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(60mg，0.16mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(44mg，0.32mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺.HBr(66mg，0.32mmol，2当量)。允许将所得反应混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：410[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s，1H)，8.37-8.52(m，1H)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.86(br.s.，1H)，5.58-5.76(m，1H)，3.88(br.s.，1H)，3.74(br.s.，1H)，2.91(d，J＝12.2Hz，2H)，2.19-2.42(m，5H)，2.12(s，6H)，1.91-2.02(m，4H)，1.75-1.90(m，4H)，1.66(br.s.，1H)，1.55(d，J＝11.2Hz，2H)。
实施例-S85：1-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号87)的合成
Figure BDA0003523169570001721
步骤-1：6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲酯的合成：在室温下向4，6-二氯烟酸甲酯(3500mg，15.9mmol，1当量)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(7mL，48mmol，3当量)和环戊胺(1623mg，19mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：255[M+H]+
步骤-2：(6-氯-4-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇的合成：在0℃下向6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲酯(3500mg，13.77mmol，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加LAH(1047mg，27.55mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用硫酸钠饱和溶液(100mL)淬灭并且然后通过硅藻土床，将获得的滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：227[M+H]+
步骤-3：6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛的合成：在室温下向(6-氯-4-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇(3000mg，13.2mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(2867mg，13.2mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：225[M+H]+
步骤-4：7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：向6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛(2500mg，11.16mmol，1当量)在乙酸(30mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(1138mg，13.9mmol，1.2当量)和苄胺(0.1mL，1.11mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：274[M+H]+
步骤-5：1-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(77mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：429[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝9.2Hz，2H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，6.47(s，1H)，5.38(br.s.，1H)，3.10(d，J＝4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.02(br.s.，4H)，1.83(br.s.，4H)，1.60(br.s.，4H)。
实施例-S86：1-环戊基-2-氧代-7-((4-(哌嗪-4-基)苯基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号88)的合成
Figure BDA0003523169570001731
步骤-1：4-(4-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：515[M+H]+
步骤-2：1-环戊基-2-氧代-7-((4-(哌嗪-4-基)苯基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：允许将4-(4-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.37(br.s.，1H)，3.01-3.12(m，4H)，2.83-3.01(m，4H)，2.02(br.s.，2H)，1.83(br.s.，4H)，1.61(br.s.，2H)。
实施例-S87：1-环戊基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号89)的合成
Figure BDA0003523169570001732
向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(77mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：429[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.34(br.s.，1H)，2.90(d，J＝9.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.93-2.14(m，4H)，1.87(br.s.，4H)，1.69-1.75(m，3H)，1.65(d，J＝12.3Hz，4H)。
实施例-S88：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号90)的合成
Figure BDA0003523169570001741
步骤1：6-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.37mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.39mmol，1.1当量)和碳酸钾(150mg，1.1mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(8mg，0.037mmol，0.1当量)和xantphos(42mg，0.073mmol，0.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得产物。LCMS：486[M+H]+
步骤2：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：允许将6-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.52mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(8mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得粗制产物，将其通过反相纯化。LCMS：386[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.35-5.44(m，1H)，4.26(s，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.01(dd，J＝12.7，9.2Hz，4H)，1.73(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例-S89：8-环戊基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号93)的合成
Figure BDA0003523169570001751
向8-环戊基-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(64mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：417[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(br.s.，1H)，8.43(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，5.80(br.s.，1H)，3.97(br.s.，1H)，3.61(d，J＝11.8Hz，2H)，2.73-2.98(m，5H)，2.30(d，J＝11.0Hz，2H)，1.98(br.s.，4H)，1.80(br.s.，2H)，1.67(d，J＝11.0Hz，4H)。
实施例-S90：1-环戊基-2-氧代-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物编号94)的合成
Figure BDA0003523169570001752
步骤-1：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：515[M+H]+
步骤-2：1-环戊基-2-氧代-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(mg，mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(br.s.，1H)，8.41(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27-7.54(m，J＝8.3Hz，2H)，6.83-7.05(m，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(br.s.，1H)，3.08(br.s.，4H)，2.90(br.s.，4H)，2.23(br.s.，2H)，1.86(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.57(br.s.，2H)。
实施例-S91：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号95)的合成
Figure BDA0003523169570001761
步骤1：7-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.37mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.39mmol，1.1当量)和碳酸钾(150mg，1.1mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(8mg，0.037mmol，0.1当量)和xantphos(42mg，0.036mmol，0.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得产物。LCMS：486[M+H]+
步骤2：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：允许将7-((3-氰基-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-7-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(250mg，0.52mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(8mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得粗制产物，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：386[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，8.59(s，2H)，8.57(s，1H)，8.34(br.s.，2H)，7.36(br.s.，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.25-5.41(m，2H)，3.99(br.s.，2H)，3.10(br.s.，2H)，2.77(br.s.，2H)，2.02-2.15(m，2H)，1.91(dd，J＝13.6，7.9Hz，4H)，1.64(br.s.，2H)。
实施例-S92：1-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物编号96)的合成
Figure BDA0003523169570001762
步骤1：2，6-二氯烟酸甲酯的合成：在0℃下向2，6-二氯烟酸(6.0g，31.2mmol，1.0当量)在50mL MeOH中的搅拌溶液中添加SOCl2(18.6g，156.2mmol，5.0当量)并且在相同温度下搅拌1.5h。然后将反应混合物在室温下搅拌2天。反应完成后除去溶剂(通过LCMS监测)以得到灰白色残余物。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中并且依次用NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(50ml)洗涤。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂得到纯产物。LCMS：206[M+H]+
步骤-2：6-氯-2-(环戊基氨基)烟酸甲酯的合成：在室温下向2，6-二氯烟酸甲酯(7000mg，34.14mmol，1当量)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(14mL，102.4mmol，3当量)和环戊胺(3482mg，41mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得呈透明油状化合物的6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲酯(7000mg，80％)。LCMS：255[M+H]+
步骤-3：(6-氯-2-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇的合成：在0℃下向6-氯-2-(环戊基氨基)烟酸甲酯(7000mg，27.55mmol，1当量)在THF(70mL)中的搅拌溶液中添加LAH(2094mg，55.11mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用硫酸钠饱和溶液(100mL)淬灭并且然后通过硅藻土床，将获得的滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得呈棕色粘性化合物的(6-氯-4-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇(6000mg，96％)。LCMS：227[M+H]+
步骤-4：6-氯-2-(环戊基氨基)烟醛的合成：在室温下向(6-氯-2-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇(6000mg，26.5mmol，1当量)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加PCC(5735mg，26.5mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得呈深棕色固体化合物的6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛(6000mg，定量产率)。LCMS：225[M+H]+
步骤-5：7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：向6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛(6000mg，26.78mmol，1当量)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(2732mg，32.1mmol，1.2当量)和苄胺(0.3mL，2.67mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得呈深棕色固体化合物的7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(2500mg，34％)。LCMS：274[M+H]+
步骤-6：1-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(77mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得产物。LCMS：429[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(br.s.，1H)，8.41(s，1H)，8.21(br.s.，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88-5.98(m，1H)，3.05-3.16(m，4H)，2.22(s，4H)，1.86(br.s.，2H)，1.74(d，J＝5.7Hz，2H)，1.51-1.62(m，2H)。
实施例-S93：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物编号97)的合成
Figure BDA0003523169570001781
步骤-1：6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(99mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品。LCMS：486[M+H]+
步骤-2：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(lH)-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol，1当量)在乙醇中的1.25MHCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，这导致形成沉淀物，将其过滤并且用乙醇洗涤以获得粗制产物，将其通过反相纯化。LCMS：386[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.10(br.s.，1H)，8.46(s，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(br.s.，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.91-6.09(m，1H)，3.95(br.s.，2H)，3.08(br.s.，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.23(br.s.，2H)，1.95(br.s.，2H)，1.79(br.s.，2H)，1.60(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例-S94：1-环戊基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物编号98)的合成
Figure BDA0003523169570001782
步骤-1：6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲酯的合成：在室温下向4，6-二氯烟酸甲酯(7000mg，34.14mmol，1当量)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(14mL，102.4mmol，3当量)和环戊胺(3482mg，41mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：255[M+H]+
步骤-2：(6-氯-4-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇的合成：在0℃下向6-氯-4-(环戊基氨基)烟酸甲酯(7000mg，27.55mmol，1当量)在THF(70mL)中的搅拌溶液中添加LAH(2094mg，55.11mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用硫酸钠饱和溶液(100mL)淬灭并且然后通过硅藻土床，将获得的滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：227[M+H]+
步骤-3：6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛的合成：在室温下向(6-氯-4-(环戊基氨基)吡啶-3-基)甲醇(6000mg，26.5mmol，1当量)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加PCC(5735mg，26.5mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：225[M+H]+
步骤-4：7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈的合成：向6-氯-4-(环戊基氨基)烟醛(6000mg，26.78mmol，1当量)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(2732mg，32.1mmol，1.2当量)和苄胺(0.3mL，2.67mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得所希望的产物。LCMS：274[M+H]+
步骤-5：1-环戊基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(77mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：428[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，8.45(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.58(m，J＝8.3Hz，2H)，7.11-7.33(m，J＝8.3Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s，1H)，2.90(d，J＝11.4Hz，2H)，2.44(m，1H)，2.23(s，5H)，2.03(t，J＝10.3Hz，2H)，1.85(br.s.，2H)，1.61-1.78(m，6H)，1.57(d，J＝5.3Hz，2H)。
实施例-S95：8-环丁基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈盐酸盐(化合物编号91)的合成
Figure BDA0003523169570001801
步骤-1：4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，8.58mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，10.3mmol，1.2当量)和环丁胺(752mg，10.3mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。LCMS：268[M+H]+
步骤-2：(4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，7.4mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(565mg，14.8mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。LCMS：226[M+H]+
步骤-3：4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1400mg，6.16mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1332mg，6.16mmol，1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得产物。LCMS：224[M+H]+
步骤-4：8-环丁基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(环丁基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1000mg，5.33mmol，1当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(453mg，5.33mmol，1.2当量)和苄胺(0.1mL，0.44，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得产物。LCMS：273[M+H]+
步骤-5：8-环丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-环丁基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.54mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(133mg，0.76mmol，1.4当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。LCMS：289[M+H]+
步骤-6：6-((6-氰基-8-环丁基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.4mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得产物。LCMS：473[M+H]+
步骤-7：8-环丁基-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-环丁基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(60mg，0.127mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将所得沉淀物过滤并且用乙醇洗涤以获得产物。LCMS：373[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝10.57(br.s.，1H)，9.22(br.s.，2H)，8.81-8.87(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，5.71-5.81(m，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.39(br.s.，2H)，2.94-3.12(m，4H)，2.23(d，J＝8.3Hz，2H)，1.86(br.s.，1H)，1.71-1.81(m，1H)。
实施例-S96：8-环戊基-2-((1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号92)的合成
Figure BDA0003523169570001811
步骤-1：6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加7-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(91mg，0.33mmol，1.0当量)。允许将所得反应混合物在
Figure BDA0003523169570001812
下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，蒸发甲苯，并且将所得固体与甲醇一起研磨，并且将沉淀物过滤并且用甲醇洗涤以获得产物。LCMS：515[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-2-((1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.097mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将所得沉淀物过滤并且用乙醇洗涤以获得产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：β＝10.58(br.s.，1H)，9.45(br.s.，2H)，8.86(s，1H)，8.60(s，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.38-7.45(m，1H)，5.83(br.s.，1H)，3.43(br.s.，2H)，3.03(t，J＝5.7Hz，2H)，2.20(br.s.，2H)，1.92(br.s.，2H)，1.77-1.86(m，2H)，1.66(s，6H)，1.62(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例-S97：8-环戊基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号325)的合成
Figure BDA0003523169570001821
步骤-1：8-环戊基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-7-氧代-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.2mmol，1当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(在水中40％)(0.04mL，0.6mmol，3当量)和乙酸(0.06mL，1.0mmol，5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。将NaCNBH3(38mg，0.6mmol，3当量)添加到以上混合物中并且将温度升高到室温。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：418[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：β10.32(s，1H)，8.78(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(br.s.，1H)，5.76-5.94(m，1H)，3.92-4.16(m，1H)，2.85(d，J＝11.8Hz，2H)，2.22(s，5H)，2.05-1.84(m，10H)，1.54(s，2H)。
实施例-S98：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(化合物编号326)的合成
Figure BDA0003523169570001822
步骤-1：7-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(100mg，0.36mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(99mg，0.4mmol，1.1当量)和碳酸钾(149mg，1.0mmol，3当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(4mg，0.018mmol，0.05当量)和xantphos(21mg，0.036mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：486[M+H]+
步骤-2：1-环戊基-2-氧代-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的合成：允许将7-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：386[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：β10.07(s，1H)，8.46(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87-6.10(m，1H)，3.94(s，2H)，3.05(t，J＝5.7Hz，2H)，2.67(br.s.，2H)，2.22(d，J＝7.9Hz，2H)，1.95(br.s.，2H)，1.80(d，J＝4.8Hz，2H)，1.50-1.70(m，2H)。
实施例-S99：8-环戊基-2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号105)的合成
Figure BDA0003523169570001831
步骤-1：N，N-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺的合成：向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1220mg，8.84mmol，2当量)和2-溴-N，N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(1532mg，6.63mmol，1.5当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：185[M+H]+
步骤-2：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成：在H2 atm下向N，N-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(400mg，0.46mmol，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％w/w)(80mg)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：155[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(55mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在
Figure BDA0003523169570001832
下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：393[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：β10.30(br.s.，1H)，8.69-8.87(m，1H)，8.48(s，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.60(s，1H)，5.71-5.93(m，1H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.13-2.28(m，8H)，1.98(br.s.，2H)，1.85(br.s.，2H)，1.64(d，J＝3.9Hz，2H)。
实施例-S100：8-环戊基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号104)的合成
Figure BDA0003523169570001841
步骤-1：1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑的合成：向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1220mng，8.84mmol，2当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(915mg，6.63mmol，1.5当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：172[M+H]+
步骤-2：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺的合成：在H2 atm下向1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(500mg，2.9mmol，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％w/w)(100mg)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：142[M+H]+
步骤-3：8-环戊基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(51mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：380[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：β10.33(br.s.，1H)，8.78(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，5.64-5.93(m，1H)，4.25(t，J＝5.5Hz，2H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.33(br.s.，2H)，1.98(br.s.，2H)，1.85(br.s.，2H)，1.65(br.s.，2H)。
实施例-S101：8-环戊基-2-((1-(1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号202)的合成
Figure BDA0003523169570001842
步骤-1：8-环戊基-2-((1-(1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-7-氧代-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.22mmol，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甘氨酸(23mg，0.22mmol，1当量)、DIPEA(0.2mL，0.88mmol，4当量)和HATU(151mg，0.39mmol，1.8当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：490[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：β10.21(br.s.，1H)，8.78(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.62(s，1H)，5.83(m，1H)，4.34-4.52(m，1H)，4.22(br.s.，2H)，2.81(br.s.，2H)，2.22(s，8H)，2.09(br.s.，2H)，1.96-1.77(br.s.，8H)，1.62(br.s.，2H)。
实施例-S102：2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号100)的合成
Figure BDA0003523169570001851
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.50mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加苯并[d]噻唑-2-胺(82mg，0.55mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：389[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：β12.75(br.s.，1H)，9.04(s，1H)，8.71(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，2.25(dd，J＝11.4，7.9Hz，2H)，2.05(br.s.，2H)，1.95(br.s.，2H)，1.72(br.s.，2H)。
实施例-S103：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号327)的合成
Figure BDA0003523169570001852
步骤-1：4-(2-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(2-氨基噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过与甲醇一起研磨进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：522[M+H]+
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-((4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-(2-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：422[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.45(s，1H)，9.08(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.92(d，J＝8.3Hz，1H)，8.68(s，1H)，7.01(br.s.，1H)，6.06(br.s.，2H)，3.30(d，J＝12.0Hz，2H)，2.89-3.06(m，3H)，2.19(d，J＝7.0Hz，2H)，2.08(br.s，2H)，2.01(br.s.，2H)，1.77-1.94(m，4H)，1.66(br.s.，2H)。
实施例-S104：8-环戊基-7-氧代-2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号169)的合成
Figure BDA0003523169570001861
步骤-1：3-溴-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成：向3-溴-5-硝基-1H-吲唑(1000mg，4.14mmol，1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.2mL，8.26mmol，2当量)和boc酸酐(1mL，4.56mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：342[M+H]+
步骤-2：3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成：向3-溴-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1000mg，2.9mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1359mg，1.5mmol，1当量)和磷酸钾(1537mg，7.25mmol，2.5当量)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物用氮气吹扫15min，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(118mg，0.15mmol，0.05当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：445[M+H]+
步骤-3：5-氨基-3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成：在H2 atm下向3-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.9mmol，1当量)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％w/w)(80mg)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：417[M+H]+
步骤-4：3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成：向5-氨基-3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：655[M+H]+
步骤-5：8-环戊基-7-氧代-2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.27mmol，1当量)吸收在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中并且允许将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：455[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.72(br.s.，1H)，10.51(br.s.，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06(s，1H)，7.26-7.52(m，2H)，5.78(br.s.，1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.74(br.s.，2H)，2.11(s，2H)，1.92(br.s.，2H)，1.83(s，3H)，1.86(s，3H)，1.75(s，2H)，1.43(br.s.，2H)。
实施例-S105：8-环戊基-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号328)的合成
Figure BDA0003523169570001871
步骤-1：4-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1167mg，3.58mmol，2当量)、TBAI(133mg，0.36mmol，0.2当量)和3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(114mg，0.89mmol，0.5当量)。允许将所得反应混合物在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。LCMS：311[M+H]+
步骤-2：4-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.67mmol，1当量)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％w/w)(40mg)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土床并且将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物。LCMS：281[M+H]+
步骤-3：4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇重结晶来纯化以获得所希望的产物。LCMS：519[M+H]+
步骤-4：8-环戊基-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.086mmol，1当量)吸收在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中并且允许将所得反应混合物在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得所希望的产物。LCMS：419[M+H]+，1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(br.s.，1H)，8.74(s，1H)，8.46(s，1H)，7.49(s，1H)，5.60(br.s.，1H)，4.17(br.s.，1H)，3.07(d，J＝9.2Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.20(s，3H)，1.81-1.99(m，5H)，1.76(d，J＝9.6Hz，4H)，1.68(br.s.，2H)，1.47(br.s.，2H)。
实施例-S106：1-环戊基-7-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(化合物编号303)的合成
Figure BDA0003523169570001881
向7-氯-1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-甲腈(120mg，0.58mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(100mg，0.58mmol，1.0当量)和碳酸铯(270mg，0.87mmol，1.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后添加乙酸钯(6.3mg，0.029mmol，0.05当量)和BINAP(35mg，0.058mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土垫过滤，在真空中除去挥发物。将粗品使用SFC纯化以获得所希望的产物。LCMS：416[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(s，1H)，8.46(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，6.39(br.s.，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.89(s，3H)，1.92-2.16(m，6H)，1.85(d，J＝6.6Hz，2H)，1.65(br.s.，2H)，1.44-1.59(m，2H)。
实施例-S107：8-环戊基-2-((3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶6-甲腈(化合物编号170)的合成
Figure BDA0003523169570001882
向8-环戊基-7-氧代-2-((3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.11mmol，1当量)在DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(在水中40％)(10mg，0.33mmol，3当量)、乙酸(33mg，0.55mmol，5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。将NaCNBH3(21mg，0.33mmol，3当量)添加到以上混合物中并且将温度升高到室温。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：469[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.70(br.s.，1H)，10.52(br.s.，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(br.s.，1H)，7.44-7.47(br.s，2H)，5.83(br.s.，1H)，2.92(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(br.s.，4H)，1.91(br.s.，4H)，1.77(br.s.，4H)，1.48(br.s.，2H)。
实施例-S108：8-(双环[3.1.0]己-3-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号342)的合成
Figure BDA0003523169570001891
步骤-1：环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的合成：在室温下向环戊-3-烯-1-甲酸(5g，44.6mmol，1.0当量)和DPPA(13.5g，49mmol，1.1当量)在甲苯(80mL)中的溶液中添加Et3N(7.4mL，53.5mmol，1.2当量)。然后将混合物在回流下搅拌2h。然后在室温下添加苄醇(7mL，66.9mmol，1.5当量)，将所得混合物在100℃下搅拌过夜并且冷却至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用PE/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂进行纯化以得到所希望的产物。
步骤-2：双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯的合成：在0℃下向环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯(4.0g，18.41mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加ZnEt2(1M，27.61ml，27.61mmol)，然后添加CH2I2(2.23ml，27.61mmol，1.5当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌4h。将所得混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化以得到所希望的产物。
步骤-3：双环[3.1.0]己-3-胺的合成：在室温下在氮气气氛下向双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯(2g，8.66mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(0.2g)。然后将所得混合物在氢气球下搅拌过夜。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到所希望的产物，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤-4：4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，8.58mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，10.3mmol，1.2当量)和双环[3.1.0]己-3-胺(1.00g，10.31mmol，1.2当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-5：(4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，6.82mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LAH(518mg，13.64mmol，2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10ml)淬灭，然后在0℃下添加10％氢氧化钠溶液(5mL)并且在室温下搅拌10min。将所得混合物通过硅藻土过滤并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-6：4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.40g，5.57mmol，1当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1.32g，6.13mmol，1.1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得产物。
步骤-7：8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.0g，4.01mmol，1.0当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(409mg，4.81mmol，1.2当量)和苄胺(0.044mL，0.40，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得产物。
步骤-8：8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(400mg，1.34mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(324mg，0.76mmol，1.9当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-9：6-((8-(双环[3.1.0]己-3-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.64mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(158mg，0.64mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得所希望的产物。
步骤-10：8-(双环[3.1.0]己-3-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((8-(双环[3.1.0]己-3-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将所得沉淀物过滤并且用乙醇洗涤以获得产物。LCMS：399[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.63(br s，1H)9.33(br s，2H)8.86(s，1H)8.59(s，1H)7.75(br s，1H)7.47(br s，1H)7.23(d，J＝7.89Hz，1H)6.14(br s，1H)3.38(br s，2H)3.02(br s，2H)2.11(d，J＝8.33Hz，4H)1.39(br s，2H)0.85(br s，1H)0.70(br s，1H)
实施例-S109：8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号341)的合成
Figure BDA0003523169570001911
向8-(双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.1g，0.32mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(57mg，0.32mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1h直到反应混合物完成。反应完成后，在真空下蒸发甲苯并且将产物使用反相HPLC纯化以得到所希望的产物。LCMS：429.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)δppm 8.64-8.70(s，1H)8.39(s，1H)6.01-6.21(m，1H)3.90-4.10(m，1H)3.54(d，J＝12.2Hz，2H)2.77-2.98(m，4H)2.00-2.23(m，5H)1.95(d，J＝18.8Hz，2H)1.60(td，J＝19.6，10.7Hz，2H)1.26-1.41(m，2H)0.74-0.84(m，2H)。
实施例-S110：8-(3-乙氧基丙基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号343)的合成
Figure BDA0003523169570001921
步骤-1：4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，12.9mmol，1当量)在1，4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.6mL，25.79mmol，2.0当量)和3-乙氧基丙-1-胺(1600mg，15.47mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得标题化合物。
步骤-2：(4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，10.0mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(760mg，20.0mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10ml)淬灭，然后在0℃下添加10％氢氧化钠溶液(5mL)并且在室温下搅拌10min。将所得混合物通过硅藻土过滤并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得标题化合物。
步骤-3：4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2000mg，7.78mmol，1当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1840mg，8.55mmol，1.1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得标题化合物。
步骤-4：8-(3-乙氧基丙基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((3-乙氧基丙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1000mg，3.92mmol，1.0当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(430mg，5.09mmol，1.3当量)和苄胺(42mg，0.39，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得标题化合物。
步骤-5：8-(3-乙氧基丙基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(3-乙氧基丙基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.66mmol，1.0当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(150mg，0.86mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得标题化合物。
步骤-6：6-((6-氰基-8-(3-乙氧基丙基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(3-乙氧基丙基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.63mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(160mg，0.63mmol，1.0当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将用甲醇研磨以获得标题化合物。
步骤-7：8-(3-乙氧基丙基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-(3-乙氧基丙基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得残余物，将其在冻干器下干燥以获得标题化合物。LCMS：405[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(s，1H)8.55(s，1H)7.60-7.70(m，2H)7.21(d，J＝8.7Hz，1H)4.32(t，J＝6.8Hz，2H)4.23(s，2H)3.39(dt，J＝19.7，6.1Hz，4H)3.30(q，J＝7.0Hz，2H)3.01(t，J＝5.9Hz，2H)1.85-1.97(m，2H)0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例-S111：8-(3，3-二氟环戊基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号344)的合成
Figure BDA0003523169570001941
步骤-1：(3-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯的合成：在0℃下向3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(4g，29.07mmol，1.0当量)在水(20mL)中的溶液中。轮流添加NaOH水溶液(3M，21.32mL，2.2当量)和氯甲酸苄酯(4.55mL，31.98mmol，1.1当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-2：(3-氧代环戊基)氨基甲酸苄酯的合成：在室温下向(3-羟基环戊基)氨基甲酸苄酯(4.0g，17.0mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(4.03g，18.7mmol，1.1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-3：(3，3-二氟环戊基)氨基甲酸苄酯的合成：在氮气气氛下在0℃下向(3-氧代环戊基)氨基甲酸苄酯(3.0g，12.86mmol，1.0当量)在CHCl3(30mL)中的搅拌溶液中添加DAST(8.50mL，64.30mmol，5.0当量)。然后允许将所得混合物温热至室温并且搅拌3h，直到反应完成。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将NaHCO3水溶液(30mL)添加到反应混合物中并且将有机层分离并且用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。在真空下除去挥发物以得到所希望的产物。
步骤-4：3，3-二氟环戊-1-胺的合成：在室温下在氮气气氛下向(3，3-二氟环戊基)氨基甲酸苄酯(2.5g，9.79mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(0.25g，10％w/w)。然后将所得混合物在氢气球(2升)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到所希望的产物，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤-5：4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，8.58mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加3，3-二氟环戊-1-胺(1.09g，9.05mmol，1.05当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-6：(4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，6.31mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LAH(479mg，12.62mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-7：4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.4g，5.09mmol，1当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1.21g，5.60mmol，1.1当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得产物。
步骤-8：8-(3，3-二氟环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((3，3-二氟环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.0g，3.66mmol，1.0当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(374mg，4.40mmol，1.2当量)和苄胺(0.04mL，0.37，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得产物。
步骤-9：8-(3，3-二氟环戊基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(3，3-二氟环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.62mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(0.15g，0.87mmol，1.4当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-10：6-((6-氰基-8-(3，3-二氟环戊基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(3，3-二氟环戊基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.30mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(73mg，0.30mmol，1.0当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇研磨进行纯化以获得所希望的产物。
步骤-11：8-(3，3-二氟环戊基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-(3，3-二氟环戊基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将所得沉淀物过滤并且用乙醇洗涤以获得所希望的产物。LCMS：423[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)δppm 8.81-8.93(m，1H)8.58(s，1H)7.67(brs，1H)7.47(br s，1H)7.21(d，J＝8.3Hz，1H)6.04(br s，1H)4.23(s，2H)3.37(t，J＝6.1Hz，2H)2.84-3.05(m，3H)2.43(br s，1H)2.18-2.39(m，2H)2.09(br s，2H)。
实施例-S112：8-(3，3-二氟环戊基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号345)、(S)-8-(3，3-二氟环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号384)和(R)-8-(3，3-二氟环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号385)的合成
Figure BDA0003523169570001961
向1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-胺(0.1g，0.56mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中8-(3，3-二氟环戊基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.19g，0.56mol，1.0当量)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1h。反应完成后，在真空下蒸发甲苯并且将产物使用反相HPLC纯化。将外消旋体通过手性色谱法纯化以得到所希望的产物。LCMS：453[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)δppm 8.69(br s，1H)8.40(s，1H)5.98(br s，1H)3.98(br s，1H)3.60(d，J＝12.7Hz，2H)3.03(br s，1H)2.82-2.93(m，4H)2.54-2.72(m，2H)2.33(br s，1H)2.28(br s，1H)2.15(br s，1H)2.06(br s，1H)1.97(br s，2H)1.64(d，J＝11.4Hz，2H)。
实施例-S113：8-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号101)的合成
Figure BDA0003523169570001971
步骤-1：4-氨基四氢呋喃-3-醇的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2000mg，23.8mmol，1当量)在氨溶液(15mL)中的溶液在密封管中在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：4-((4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，8.62mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(2.4mL，17.24mmol，2当量)和4-氨基四氢呋喃-3-醇(1066mg，10.34mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-((4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1000mg，3.34mmol，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(682mg，6.68mmol，3当量)和TBDMSCl(1009mg，10.03mmol，2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-4：(4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1400mg，3.38mmol，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LAH(258mg，6.77mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-5：4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1100mg，2.96mmol，1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加PCC(640mg，2.96mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1000mg，2.71mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(276mg，3.25mmol，1.2当量)和苄胺(0.03mL，0.27mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-7：8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.47mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(106mg，0.61mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-8：6-((8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(63mg，0.25mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-9：8-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.22mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：405[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 10.67(br s，1H)，8.99(br s，2H)，8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，7.76(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(br s，1H)，5.30(br s，1H)，4.88(br s，1H)，4.26(br s，2H)，4.14(br s，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝8.3Hz，1H)，3.67(d，J＝8.3Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.88-3.14(m，2H)。1H NMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)：δppm8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，7.76(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(br s，1H)，4.88(br s，1H)，4.26(br s，2H)，4.14(br s，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝8.3Hz，1H)，3.67(d，J＝8.3Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.88-3.14(m，2H)。
实施例-S114：8-(2-羟基环戊基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号346)的合成
Figure BDA0003523169570001991
步骤-1：2-氨基环戊-1-醇的合成：允许将4-(4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2000mg，23.8mmol，1当量)在氨溶液(15mL)中的溶液在密封管中在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：4-((2-羟基环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，8.62mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(2.4mL，17.24mmol，2当量)和2-氨基环戊-1-醇(1066mg，10.34mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-((2-羟基环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，6.73mmol，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1373mg，20.19mmol，3当量)和TBDMSCl(2033mg，13.46mmol，2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-4：(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2500mg，6.08mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(462mg，12.16mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-5：4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1500mg，4.06mmol，1当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PCC(878mg，4.06mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1500mg，4.08mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(417mg，4.9mmol，1.2当量)和苄胺(0.04mL，0.4mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-7：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(1000mg，2.4mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(547mg，3.12mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-8：6-((8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.46mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(126mg，0.50mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-9：8-(2-羟基环戊基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(300mg，0.48mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：403[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.63(br s，1H)，8.99(br s，2H)，8.88(s，1H)8.62(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63(br s，1H)，4.89(br s，1H)，4.77(d，J＝6.1Hz，1H)，4.26(br s，2H)，3.33(m，2H)，3.02(d，J＝6.1Hz，2H)，2.13(d，J＝9.6Hz，2H)，1.86(br s，2H)，1.73(br s，1H)，1.55(br s，1H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 8.88(s，1H)，8.62(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63(br s，1H)，4.77(d，J＝6.1Hz，1H)，4.26(br s，2H)，3.33(m，2H)，3.02(d，J＝6.1Hz，2H)，2.13(d，J＝9.6Hz，2H)，1.86(br s，2H)，1.73(br s，1H)，1.55(br s，1H)。
实施例-S115：8-(环己基甲基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号347)的合成
Figure BDA0003523169570002011
步骤-1：4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，12.9mmol，1当量)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(3.6mL，25.8mmol，2当量)和环己基甲胺(1752mg，15.5mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：(4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2000mg，6.47mmol，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LAH(492mg，12.94mmol，2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1000mg，3.74mmol，1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加PCC(809mg，3.74mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-4：8-(环己基甲基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((环己基甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1000mg，3.77mmol，1当量)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(385mg，4.5mmol，1.2当量)和苄胺(0.04mL，0.37mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-5：8-(环己基甲基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(环己基甲基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.64mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(154mg，0.89mmol，1.4当量)。允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：6-((6-氰基-8-(环己基甲基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(环己基甲基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.24mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(66mg，0.26mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-7：8-(环己基甲基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-(环己基甲基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇研磨进行纯化。LCMS：415[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 10.68(br s，1H)，9.40(br s，2H)，8.87(s，1H)，8.64(s，1H)，7.70(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.24(br s，2H)，4.15(d，J＝7.5Hz，2H)，3.37(br s，2H)，2.90-3.13(m，2H)，1.93(br s，1H)，1.67-1.57(m，5H)，0.98-1.26ppm(m，4H)。
实施例-S116：8-(环几基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号348)的合成
Figure BDA0003523169570002031
向8-(环己基甲基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.24mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(46mg，0.26mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：445[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.69(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.39(br s，1H)，4.12(d，J＝6.5Hz，2H)，3.96(br s，1H)，3.62(s，2H)，2.79-3.00(m，5H)，2.00(br s，2H)，1.88(br s，1H)，1.69-1.58(m，6H)，0.94-1.19(m，5H)。1H NMR (DMSO-d6+D2O，400MHz)：δppm 8.69(brs，1H)，8.46(s，1H)，4.12(d，J＝6.5Hz，2H)，3.96(br s，1H)，3.62(s，2H)，2.79-3.00(m，5H)，2.00(br s，2H)，1.88(br s，1H)，1.69-1.58(m，7H)，0.94-1.19(m，5H)。
实施例-S117：8-环戊基-2-((2-羟基环戊基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号349)的合成
Figure BDA0003523169570002032
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加2-氨基环戊-1-醇(37mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇研磨进行纯化。LCMS：340[M+H]+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(br s，1H)，8.39(s，1H)，8.18(br s，1H)，5.64-5.92(m，1H)，4.55(br s，1H)，4.06(br s，2H)，2.32(br s，2H)，2.17-1.86(m，4H)，1.80(br s，2H)，1.69(m，4H)，1.30-1.59(m，2H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 8.66(br s，1H)，8.39(s，1H)，5.64-5.92(m，1H)，4.06(br s，2H)，2.32(br s，2H)，2.17-1.86(m，4H)，1.80(br s，2H)，1.69(m，4H)，1.30-1.59(m，2H)。
实施例-S118：8-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号350)的合成
Figure BDA0003523169570002033
步骤-1：8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.23mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(45mg，0.25mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：8-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.18mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：435[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.71(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.38(br s，1H)，5.84(br s，1H)，4.95(br s，1H)，4.24(br s，1H)，4.04(m，3H)，3.53-3.74(m，3H)，2.88(m，5H)，1.85-2.11(m，2H)，1.65ppm(m，2H)。1H NMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)：δppm 8.71(br s，1H)，8.47(s，1H)，5.84(brs，1H)，4.95(br s，1H)，4.24(br s，1H)，4.04(m，3H)，3.53-3.74(m，3H)，2.88(m，5H)，1.85-2.11(m，2H)，1.65ppm(m，2H)。
实施例-S119：8-(仲丁基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号351)的合成
Figure BDA0003523169570002041
向8-(仲丁基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.27mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(54mg，0.3mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇研磨进行纯化。LCMS：405[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，8.29(br s，1H)，5.43(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95(br s，1H)，3.58(s，2H)，2.76-3.02(m，5H)，2.17(br s，1H)，2.07-1.95(m，3H)，1.66(br s，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78ppm(t，J＝7.5Hz，3H)。1H NMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)：δppm 8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，5.43(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95(br s，1H)，3.58(s，2H)，2.76-3.02(m，5H)，2.17(br s，1H)，2.07-1.95(m，3H)，1.66(br s，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78ppm(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例-S120：2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号352)的合成
Figure BDA0003523169570002042
向2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-8-(戊-3-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.26mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(52mg，0.28mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇研磨进行纯化。LCMS：419[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.70(s，1H)，8.45(s，1H)，5.31(br s，1H)，3.94(br s，1H)，3.60(s，2H)，2.73-2.98(m，5H)，2.22(br s，2H)，2.09(m，2H)，1.90(br s，2H)，1.65(3，2H)，0.77ppm(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例-S121：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号353)、8-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号386)和8-((1S，2S4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号387)的合成
Figure BDA0003523169570002051
步骤-1：4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，12.89mmol，1当量)在1，4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(5.4mL，38.68mmol，3.0当量)和(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-胺(相对构型)(2100mg，14.18mmol，1.1当量)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得所希望的产物。
步骤-2：(4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4000mg，13.01mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(990mg，26.02mmol，2当量)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(100mL)淬灭。将获得的残余物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-3：4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3000mg，11.30mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(2920mg，13.56mmol，1.2当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-4：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2300mg，8.75mmol，1当量)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(970mg，5.33mmol，1.3当量)和苄胺(0.09mL，0.87，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得产物。
步骤-5：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(600mg，1.93mmol，1当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(430mg，2.5mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得产物。
步骤-6：8-((1r，4r)-双环[2.2.1]庚-1-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二-氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(78mg，0.43mmol，0.5当量)在甲苯(5mL)和DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.3g，0.87mmol，1.0当量)并且搅拌过夜(直到反应完成)。反应完成后，在真空下蒸发溶剂并且将粗制混合物使用反相HPLC纯化。将外消旋体通过手性色谱法纯化以得到所希望的产物。LCMS：443[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O，VT@90℃)δppm 8.64(br s，1H)8.34(s，1H)5.14(br s，1H)3.93(br s，1H)3.62(d，J＝9.2Hz，2H)2.86(s，5H)2.67(br s，1H)2.45(br s，2H)2.27-2.41(m，2H)2.02(br s，3H)1.69(br s，2H)1.57(br s，2H)1.15-1.28(m，2H)。
实施例-S122：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-7-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号354)的合成
Figure BDA0003523169570002061
步骤-1：6-(8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.60mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.60mmol，1.0当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇重结晶进行纯化以获得产物。
步骤-2：8-((1S，2S，4R)-双环[[2.2.1]庚-2-基)-7-氧代2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(相对构型)的合成：允许将6-((8-((1r，4r)-双环[2.2.1]庚-1-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(4mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂并且使用制备型HPLC纯化以得到所希望的产物。LCMS：413[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，1H)8.49(s，1H)8.32(br s，1H)7.60(br s，1H)7.46(br s，1H)7.13(d，J＝8.7Hz，1H)5.21(br s，1H)4.07(br s，2H)3.19(br s，2H)2.88(br s，2H)2.67(br s，1H)2.34(d，J＝10.5Hz，2H)2.07(br s，2H)1.63-1.78(m，2H)1.56(d，J＝11.8Hz，2H)1.14-1.27(m，2H)。
实施例-S123：8-环戊基-2-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号355)的合成
Figure BDA0003523169570002071
步骤-1：(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：向在0C下的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.0，4.99mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.24mL，6.53mmol，1.3当量)，然后添加丙烷-2-磺酰氯(0.67mL，5.99mmol，1.2当量)。然后允许将反应混合物温热至室温并且搅拌另外一小时，直到反应完成。反应完成后，将水(10mL)添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空下除去挥发物以得到所希望的产物。
步骤-2：1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-胺的合成：将(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol，1.0当量)置于反应瓶中，并且添加HCl(10mL，在乙醇中1.25M)添加并且将反应混合物在50C下搅拌1h直到反应完成。在真空下除去溶剂，在冻干器上蒸发残余溶剂以得到所希望的产物。
步骤-3：8-环戊基-2-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-胺(0.3g，1.24mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.35mL，2.47mmol，2.0当量)，然后添加8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.37g，1.24mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1h直到反应混合物完成。反应完成后，在真空下蒸发甲苯并且将产物使用反相HPLC纯化以得到所希望的产物。LCMS：445[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(br s，1H)8.36(s，1H)5.76(br s，1H)3.98(br s，1H)3.68(d，J＝12.7Hz，2H)3.25-3.30(m，1H)3.02(t，J＝11.1Hz，2H)2.24(br s，2H)1.86-2.00(m，4H)1.78(br s，2H)1.50-1.71(m，4H)1.23(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例-S124：8-环戊基-2-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号356)的合成
Figure BDA0003523169570002081
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.21mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.1mL，0.63mmol，3当量)和环丙烷磺酰氯(45mg，0.32mmol，1.5当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：443[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(br s，1H)，5.79(br s，1H)，4.00(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.57(br s，1H)，2.33(s，2H)，2.05-1.98(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.69-1.67(m，4H)，0.80-1.08(m，4H)。1H NMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)：δppm 8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，5.79(br s，1H)，4.00(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.13-2.98(m，2H)，2.57(br s，1H)，2.33(s，2H)，2.05-1.98(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.69-1.67(m，4H)，0.80-1.08(m，4H)。
实施例-S125：8-环戊基-2-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号357)的合成
Figure BDA0003523169570002082
步骤-1：(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：向在0C下的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol，1.0当量)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.24mL，6.5mmol，1.3mmol)，然后添加乙磺酰氯(0.77g，6.0mmol，1.2当量)。然后允许将反应混合物温热至室温并且搅拌另外一小时，直到反应完成。反应完成后，将水(10mL)添加到反应混合物中并且用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空下除去挥发物以得到所希望的产物。
步骤-2：1-(乙基磺酰基)哌啶-4-胺的合成：将(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯置于反应瓶中并且添加HCl(0.4g，2.08mmol，1.0当量)并且将反应混合物在50℃下搅拌1h直到反应完成。在真空下除去溶剂，在冻干器上蒸发残余溶剂以得到所希望的产物。
步骤-3：8-环戊基-2-((1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向1-(乙基磺酰基)哌啶-4-胺(0.23g，1.39mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.21mL，1.52mmol，1.1当量)，然后添加8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.3g，1.39mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1h直到反应混合物完成。反应完成后，在真空下蒸发甲苯并且将产物使用反相HPLC纯化以得到所希望的产物。LCMS：431[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(br s，1H)8.36(s，1H)5.76(br s，1H)3.94(d，J＝12.2Hz，1H)3.63(d，J＝12.2Hz，2H)2.84-3.12(m，4H)2.23(br s，2H)1.95(br s，3H)1.78(br s，2H)1.63(br s，3H)1.36(s，2H)1.16-1.29(m，4H)。
实施例-S126：8-环戊基-7-氧代-2-((1-((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号358)的合成
Figure BDA0003523169570002091
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.21mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.1mL，0.63mmol，3当量)和2，2，2-三氟乙烷-1-磺酰氯(59mg，0.32mmol，1.5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：485[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(br s，1H)，5.79(br s，1H)，4.29-4.50(m，2H)，4.00(br s，1H)，3.70(s，2H)，3.03(br s，2H)，2.32-2.28(m，2H)，1.99(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.68-1.65ppm(br s，4H)。
实施例-S127：8-环戊基-2-((1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号359)的合成
Figure BDA0003523169570002092
步骤-1：(1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.5mL，3.75mmol，1.5当量)和二氟甲磺酰氯(453mg，3mmol，1.2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-胺的合成：允许将(1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.79mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：8-环戊基-2-((1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-((二氟甲基)磺酰基)哌啶-4-胺(137mg，0.54mmol，1.1当量)和ET3N(0.2mL，1.47mmol，3当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：453[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.70(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(br s，1H)，7.02(s，1H)，5.81(br s，1H)，4.07(br s，1H)，3.82-3.79(d，J＝9.2Hz，2H)，3.26(t，J＝11.8Hz，2H)，2.33-2.26(br s，2H)，2.05-1.99(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.66(d，J＝9.2Hz，4H)。
实施例-S128：8-环戊基-7-氧代-2-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号360)的合成
Figure BDA0003523169570002101
步骤-1：(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.5mL，3.75mmol，1.5当量)和4-甲基苯磺酰氯(585mg，3mmol，1.2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：1-甲苯磺酰基哌啶-4-胺的合成：允许将(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：8-环戊基-7-氧代-2-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(150mg，0.49mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-甲苯磺酰基哌啶-4-胺(158mg，0.54mmol，1.1当量)和ET3N(0.2mL，1.47mmol，3当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：493[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(br s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，5.71(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.62-3.59(br s，2H)，2.52-2.63(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33(br s，2H)，1.96-1.93(br s，2H)，1.76(br s，2H)，1.66(d，J＝10.1Hz，2H)，1.57(br s，4H)。
实施例-S129：8-环戊基-2-((1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号361)的合成
Figure BDA0003523169570002111
步骤-1：4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：8-环戊基-2-((1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.21mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.04mL，0.32mmol，1.5当量)和4-氟苯磺酰氯(50mg，0.32mmol，1.2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：497[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(br s，1H)，7.85(dd，J＝8.6，5.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，5.73(br s，1H)，3.87(br s，1H)，3.64-3.61(brs，2H)，2.54-2.72(m，2H)，2.23(br s，2H)，1.96(br s，2H)，1.77(br s，2H)，1.67-1.58，(brs，6H)。
实施例-S130：8-环戊基-2-((3R，4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号362)和8-环戊基-2-((3R，4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶6-甲腈(化合物编号363)的合成
Figure BDA0003523169570002121
步骤-1：4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.36mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：8-环戊基-2-((3-氟哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：8-环戊基-2-((3-氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在0℃下向8-环戊基-2-((3-氟哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.2mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.04mL，0.3mmol，1.5当量)和甲磺酰氯(28mg，0.24mmol，1.2当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。获得的两个峰，作为峰-1和峰-2。LCMS：435[M+H]+，峰-1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(br s，1H)，5.81(br s，1H)，4.79-4.67(br s，1H)，4.26(br s，1H)，3.82(brs，1H)，3.56(br s，1H)，3.24(m，2H)，3.03(br s，2H)，2.96(s，3H)，2.27(br s，2H)，1.99(brs，2H)，1.81(br s，2H)，1.64(br s，2H)。峰-2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(br s，1H)，5.81(br s，1H)，4.79-4.67(br s，1H)，4.26(br s，1H)，3.82(brs，1H)，3.56(br s，1H)，3.24(m，2H)，3.03(br s，2H)，2.96(s，3H)，2.27(br s，2H)，1.99(brs，2H)，1.81(br s，2H)，1.64(br s，2H)。
实施例-S131：(S)-8-环戊基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号364)的合成
Figure BDA0003523169570002131
在室温下向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加(S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺(59mg，0.33mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其从甲醇(2mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(1mL×2)洗涤以获得所希望的产物。LCMS：417[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，VT@80℃)：δ8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.34-7.95(m，1H)，5.84(p，J＝8.8Hz，1H)，4.29-3.58(m，2H)，3.50(d，J＝12.0Hz，1H)，2.86(s，4H)，2.69(t，J＝8.0Hz，1H)，2.22(p，J＝8.7Hz，2H)，2.10-1.72(m，6H)，1.62(p，J＝10.7，10.0Hz，4H)。
实施例-S132：(R)-8-环戊基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号365)的合成
Figure BDA0003523169570002132
在室温下向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加(R)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-胺(59mg，0.33mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其从甲醇(2mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(1mL×2)洗涤)以获得所希望的产物。LCMS：417[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，VT@80℃)：δ8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，5.84(p，J＝8.8Hz，1H)，3.91(p，J＝36.4，30.6Hz，2H)，3.50(d，J＝12.0Hz，1H)，2.86(s，4H)，2.68(q，J＝8.4，7.6Hz，1H)，2.22(p，J＝8.7Hz，2H)，2.09-1.74(m，6H)，1.62(h，J＝11.3，9.5Hz，4H)。
实施例-S133：4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶2-基)氨基)-N，N-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物编号366)的合成
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.3mmol，1当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加二甲基氨磺酰氯(42mg，0.33mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应物质浓缩，将粗品从甲醇(2mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(1mL×2)洗涤)以获得所希望的产物。LCMS：446[M+H]+：1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，VT@80℃)：δ8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37-7.96(m，1H)，5.84-5.74(m，1H)，4.05(d，J＝40.9Hz，1H)，3.62(dt，J＝12.7，4.0Hz，2H)，3.04-2.93(m，2H)，2.78(s，6H)，2.27(s，3H)，1.96(d，J＝14.3Hz，4H)，1.84-1.75(m，2H)，1.65(q，J＝10.8Hz，4H)。
实施例-S134：8-环己基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号367)的合成
Figure BDA0003523169570002141
步骤-1：4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，21.55mmol，1.0当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.05mL，43.1mmol，2.0当量)和环己胺(2.34g，23.7mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得6克所希望的产物，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-2：(4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7g，24.91mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加LAH(2.836g，74.73mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在0℃下逐滴用硫酸钠饱和溶液淬灭。将获得的残余物通过硅藻土床过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在0℃下向(4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(5g，20.92mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(8.995g，41.84mmol，2.0当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，通过将反应物质经由硅藻土床过滤来进行后处理并且将硅藻土床通过DCM(50mL×2)洗涤。将滤液用水(100mL)稀释，并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得4g粗品(80％产率)，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-4：8-环己基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(环己基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(5g，21.01mmol，1.0当量)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(2.151g，25.31mmol，1.2当量)和苄胺(0.250g，2.109mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50×2mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得3.5g(58％产率)所希望的产物。
步骤-5：8-环己基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的8-环己基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(5g，12.95mmol，1当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(77％)(3.9g，18.13mmol，1.4当量)。将反应物质在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得5g粗品(95％产率)，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-6：8-环戊基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-环己基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(2.95g，16.55mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其从甲醇(30mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(10mL×2)洗涤以获得所希望的产物。LCMS：431[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，VT@80℃)：δ8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，1H)，5.26(t，J＝11.9Hz，1H)，3.95(d，J＝11.5Hz，1H)，3.70-3.56(m，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，4H)，2.64-2.54(m，2H)，2.09(s，1H)，2.03(d，J＝12.1Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.79-1.54(m，4H)，1.37(q，J＝12.7Hz，2H)，1.29-1.16(m，1H)。
实施例-S135：8-环丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号368)的合成
Figure BDA0003523169570002151
在室温下向8-环丁基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.35mmol，1当量)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(62mg，0.35mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其从甲醇(1mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(1mL×2)洗涤以获得所希望的产物。LCMS：403[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，VT@80℃)：δ8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23(d，J＝73.5Hz，1H)，5.85-5.47(m，1H)，4.07(d，J＝15.5Hz，1H)，3.72-3.56(m，2H)，2.91(d，J＝18.6Hz，5H)，2.31(d，J＝11.3Hz，3H)，2.12-1.76(m，4H)，1.70(t，J＝12.5Hz，2H)。
实施例-S136：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号369)的合成
Figure BDA0003523169570002161
向8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.26mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(52mg，0.29mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：415[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29(br s，1H)，3.97(br s，1H)，3.62(d，J＝12.0Hz，2H)，2.81-2.96(m，5H)，2.62(s，7H)，1.99-2.02(d，J＝12.0Hz，2H)，1.51-1.73(m，2H)。
实施例-S137：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号370)的合成
Figure BDA0003523169570002162
步骤-1：4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1000mg，4.29mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(1.8mL，12.87mmol，3当量)和双环[1.1.1]戊-1-胺(618mg，5.15mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化。
步骤-2：(4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1000mg，3.58mmol，1当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加LAH(272mg，7.16mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(800mg，3.37mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加PCC(729mg，3.37mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-4：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(400mg，1.7mmol，1当量)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(217mg，2.5mmol，1.5当量)和苄胺(0.02mL，0.17mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，将反应混合物中观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得固体粗制化合物，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-5：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.7mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(158mg，0.91mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：6-((8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.26mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(73mg，0.29mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-7：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-氰基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过用甲醇研磨进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：385[M+H]+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.72(s，1H)，8.32(s，1H)，7.57(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.62(br s，3H)，2.55(br s，2H)，1.19-1.38(m，2H)。
实施例-S138：8-环戊基-7-氧代-2-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号371)的合成
Figure BDA0003523169570002171
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-胺(85mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过与甲醇一起研磨进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：471[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，8.43(s，1H)，8.28(br s，1H)，5.81(br s，1H)，4.14(br s，1H)，3.84(s，2H)，3.38(t，J＝11.6Hz，2H)，2.31-2.25(br s，2H)，2.06-2.03(br s，4H)，1.81(br s，2H)，1.54-1.75(m，4H)。
实施例-S139：8-环戊基-2-((1-(甲基磺酰基)氨杂环丁烷-3-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号372)的合成
Figure BDA0003523169570002181
在室温下向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.3g，0.99mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺(0.18g，1.1mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其从甲醇(2mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(5mL×2)洗涤)以获得呈灰白色固体的所希望的产物，LCMS：403[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(br s，1H)8.67-8.80(m，1H)8.52(s，1H)5.83(br s，1H)4.68(d，J＝6.5Hz，1H)4.04-4.18(m，2H)3.94(t，J＝7.2Hz，1H)3.05(s，3H)2.18(br s，2H)1.96(br s，3H)1.79(br s，2H)1.67(br s，3H)。
实施例-S140：8-环戊基-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号373)的合成
Figure BDA0003523169570002182
在室温下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.3g，0.9mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(0.22mL，1.2mmol，1.2当量)。向其中添加1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(0.159g，1.0mmol，1当量)，允许将所得反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(10mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将所述粗品从甲醇(30mL)中研磨(将粗品在甲醇中搅拌1h，过滤，用甲醇(2mL×2)洗涤)以获得呈灰白色的所希望的产物，LCMS：483.5[M+H]+；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)8.34(d，J＝8.3Hz，1H)7.82-8.04(m，1H)6.57-6.76(m，1H)5.78-5.93(m，1H)3.95(s，3H)3.81(br s，1H)3.62(d，J＝11.4Hz，2H)2.51-2.79(m，3H)2.26(br s，2H)1.94(m，J＝10.1Hz，10H)。
实施例-S141：8-环戊基-2-((1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号374)的合成
Figure BDA0003523169570002191
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.26mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.1mL，0.52mmol，2当量)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(51mg，0.32mmol，1.2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：461[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(br s，1H)，5.79(br s，1H)，3.97(br s，1H)，3.56-3.72(m，4H)，3.12(br s，4H)，2.96(t，J＝11.2Hz，2H)，2.33(br s，2H)，1.99(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.43-1.72(m，5H)。
实施例-S142：8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号375)的合成
Figure BDA0003523169570002192
步骤-1：4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，12.9mmol，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加2，6-二氟苯胺(3336mg，25.86mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在50℃下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用甲醇(10mL)和水(100mL)稀释。将在反应混合物中观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：(4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3000mg，9.23mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(702mg，18.46mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1500mg，5.3mmol，1当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1145mg，5.3mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-4：8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在-78℃下向4-((2，6-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(300mg，1.06mmol，1当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(211mg，2.13mmol，2当量)。允许将反应混合物搅拌15min。同时，然后添加LiHMDS(4mL，4.24mmol，4当量)。允许将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-5：8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.3mmol，1当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(68mg，0.39mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：6-((6-氰基-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成：向8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.14mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(43mg，0.17mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-7：8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：允许将6-((6-氰基-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol，1当量)在乙醇中的1.25M HCl(5mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂并且将残余物在冻干器下干燥以获得粗制化合物，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：431[M+H]+，1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.86(s，1H)，8.61(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.31(t，J＝8.3Hz，2H)，7.14(br s，2H)，6.85(brs，1H)，4.03(br s，2H)，3.20(br s，2H)，2.69(br s，2H)。
实施例-S143：8-(2，6-二氟苯基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号376)的合成
Figure BDA0003523169570002211
向8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(50mg，0.14mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(30mg，0.17mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物.LCMS：461[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(br s，1H)，8.71(s，1H)，8.58(brs，1H)，7.69(br s，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，2H)，4.15(br s，1H)，3.51(br s，2H)，2.84(s，3H)，1.88(br s，1H)，1.77(br s，1H)，1.66(br s，2H)，1.49(br s，2H)。
实施例-S144：4-((6-氰基-8-环戊基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物编号377)的合成
Figure BDA0003523169570002212
向8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苯磺酰胺(62mg，0.36mmol，1.1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用IPA重结晶进行纯化以获得所希望的产物。LCMS：411[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.82(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(s，2H)，5.85(br s，1H)，2.20(d，J＝7.9Hz，2H)，1.96(br s，2H)，1.85(br s，2H)，1.63(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例-S145：8-环戊基-2-((1-((6-羟己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号378)的合成
Figure BDA0003523169570002213
步骤-1：6-羟己烷-1-磺酰氯的合成：向6-氯己-1-醇(3000mg，22.05mmol，1当量)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加硫脲(1676mg，22.05mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。在减压下除去EtOH。将获得的粘性油状物缓慢地添加到在10℃水浴中的NCS(5909mg，44mmol，2当量)、2M HCl(15mL)和MeCN(30mL)的混合物中以维持内部温度在10℃之间。允许将所得反应混合物在室温下搅拌1h。通过NMR监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：8-环戊基-2-((1-((6-羟己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(200mg，0.53mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.59mmol，3当量)和6-羟己烷-1-磺酰氯(536mg，2.68mmol，5当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：503[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(br s，1H)，5.79(br s，1H)，4.10-3.98(br s，2H)，3.64(s，2H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-3.22(m，4H)，2.33-2.27(br s，2H)，1.99(br s，4H)，1.80(br s，2H)，1.75-1.52(m，6H)，1.22-1.52(m，6H)。
实施例-S146：8-环戊基-6-环丙基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物编号379)的合成
Figure BDA0003523169570002221
步骤-1：8-环戊基-6-环丙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向8-环戊基-6-环丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg，1.66mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(414mg，2.32mmol，1.4当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：8-环戊基-6-环丙基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向8-环戊基-6-环丙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg，0.94mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(202mg，1.13mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过用甲醇研磨进行纯化。LCMS：432[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.37(br s，1H)，7.23(s，1H)，5.73-5.95(m，1H)，3.95(br s，1H)，3.62(s，2H)，2.72-2.95(m，5H)，2.33(brs，2H)，2.01(br s，5H)，1.76(br s，2H)，1.65(br s，4H)，0.86(d，J＝7.5Hz，2H)，0.63(d，J＝4.4Hz，2H)。
实施例-S147：8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号380)的合成
Figure BDA0003523169570002231
步骤-1：4-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5000mg，21.55mmol，1当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(4.5mL，32.32mmol，1.5当量)和(1R，2R)-2-氨基-1-甲基环戊醇(2974mg，25.86mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：(1R，2R)-2-(5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环戊醇的合成：在0℃下向4-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6000mg，19.29mmol，1当量)在THF(60mL)中的搅拌溶液中添加LAH(1466mg，38.5mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(1R，2R)-2-(5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环戊醇(4500mg，16.72mmol，1当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加PCC(3613mg，16.72mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-4：8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.0g，3.74mmol，1.0当量)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.636g，7.48mmol，2当量)和苄胺(0.040g，0.074mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌6h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20×2mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-5：8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.102g，0.32mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(77％)(0.066g，0.38mmol，1.2当量)。将反应物质在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并且用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得0.1g粗品(90％产率)，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-6：8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-((1R，2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.22mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(0.048g，0.27mmol，1当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化。LCMS：446[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(s，3H)1.40-1.62(m，6H)2.14(d，J＝11.4Hz，8H)2.73-2.98(s，3H)3.58(br s，1H)3.94(br s，1H)4.45(br s，1H)5.82(br s，1H)8.51(s，1H)8.75(s，1H)。
实施例-S148：8-环戊基-7-氧代-2-(1-(4-戊基苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号381)的合成
Figure BDA0003523169570002241
在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈盐酸盐(100mg，0.26mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.1mL，0.52mmol，2当量)和4-戊基苯-1-磺酰氯(65mg，0.26mmol，1当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(15mL)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其从IPA中研磨以获得所希望的产物。LCMS：549.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，VT@90℃)δ8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(d，J＝84.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，5.68(s，1H)，4.02-3.69(m，1H)，3.66-3.57(m，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.99-1.90(m，3H)，1.78-1.57(m，8H)，1.55(s，2H)，1.33(h，J＝8.1，6.8Hz，4H)，0.89(t，J＝6.7Hz，3H)。
实施例-S149：8-环戊基-2-(1-(4-己基苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号382)的合成
Figure BDA0003523169570002242
在
Figure BDA0003523169570002253
下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈盐酸盐(100mg，0.26mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(0.1mL，0.52mmol，2当量)和4-己基苯-1-磺酰氯(70mg，0.26mmol，1当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(15mL)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其从IPA中研磨以获得所希望的产物。LCMS：563.4[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，VT@90℃)δ8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34-7.98(m，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(d，J＝7.9Hz，2H)，5.76-5.64(m，1H)，3.99-3.74(m，1H)，3.63(dd，J＝10.6，5.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，2.27-2.17(m，2H)，1.99-1.90(m，3H)，1.87-1.79(m，1H)，1.81-1.53(m，9H)，1.32(d，J＝9.3Hz，7H)，0.91-0.83(m，3H)。
实施例-S150：8-环戊基-2-(1-(吗啉代磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号383)的合成
Figure BDA0003523169570002251
8-环戊基-2-(1-(吗啉代磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在0℃下向8-环戊基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈盐酸盐(100mg，0.26mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.1mL，0.52mmol，2当量)和吗啉-4-磺酰氯(49.7mg，0.26mmol，1当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释并且用DCM(8mL)萃取。将有机层用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其从IPA中研磨以获得所希望的产物。LCMS：488.5[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(s，1H)8.48(s，1H)8.34(d，J＝7.8Hz，1H)5.71-5.90(m，1H)4.12(d，J＝7.8Hz，1H)3.59-3.66(m，7H)2.99-3.15(m，5H)2.33(br s，1H)2.27(br s，1H)1.85-2.00(m，4H)1.78(br s，2H)1.53-1.69(m，3H)。
实施例-S151：8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号388)的合成
Figure BDA0003523169570002252
步骤-1：4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.7g，11.63mmol，1当量)在二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.9mL，17.45mmol，3.0当量)和2，2-二甲基环戊胺(2.25g，15.12mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在50℃下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：(4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.6g，8.4mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(0.64g，16.8mmol，2当量)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌5h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(20mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2.0g，7.46mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1.6g，7.46mmol，1当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-4：8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向4-(2，2-二甲基环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(0.350g，1.31mmol，1.0当量)在乙酸(3mL)中的搅拌溶液中添加氰基乙酸(0.334g，3.93mmol，3当量)和苄基胺(0.014g，0.131mmol，0.1当量)。允许将反应混合物在100℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗制化合物，将其通过正相combi-flash纯化以获得0.130g所希望的产物。
步骤-5：8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向获得的8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.130g，0.41mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中分批添加m-CPBA(77％)(0.106g，0.61mmol，1.5当量)。将反应物质在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并且用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得0.1g粗品，将其不经任何纯化而用于下一步骤。
步骤-6：8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-(2，2-二甲基环戊基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.120mg，0.34mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(0.074g，0.41mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，倾析溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得所希望的产物。LCMS：445.5[M+H]+；1HNMR：(400MHz，DMSO-d6，：δ8.67-8.81(m，1H)8.61(d，J＝7.4Hz，1H)5.64(br s，1H)3.94(br s，1H)3.59(brs，2H)2.85-3.00(m，3H)2.81(br s，1H)2.33(br s，6H)1.97(br s，5H)1.75(br s，1H)1.66(s，3H)1.46(br s，1H)1.14(s，2H)。
实施例-S152：8-环戊基-5-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(化合物编号389)的合成
Figure BDA0003523169570002271
步骤-1：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5000mg，21.55mmol，1当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加ET3N(4.5mL，32.3mmol，1.5当量)和环戊基甲胺(2193mg，25.8mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2：4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸的合成：在室温下向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5000mg，21.5mmol，1当量)在THF∶水(1∶1＝50mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(5170mg，0215mmol，10当量)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3：4-(环戊基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的合成：在室温下向4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(4000mg，15.81mmol，1当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加HATU(10814mg，28.45mmol，1.8当量)、DIPEA(11mL，63.24mmol，4当量)和甲氧基甲胺(1840mg，15.8mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-4：1-(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮的合成：在0℃下向4-(环戊基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1500mg，5.06mmol，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加MeMgBr(在乙醚中3M)(5mL，20.27mmol，4当量)。允许将所得反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-5：8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在0℃下向NaH(在矿物油中60％)(1106mg，29mmol，29当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加膦酸三乙酯(5.7mL，29mmol，4当量)。移除冷却浴并且添加1-(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(2800mg，11.15mmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液。允许将所得反应混合物在80℃下在回流条件下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰水(100mL)稀释，将观察到的固体过滤并且在真空下干燥以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-6：6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1500mg，5.45mmol，1当量)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1456mg，8.18mmol，1.5当量)和过氧化苯甲酰(131mg，0.5mmol，0.1当量)。允许将所得反应混合物搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用冰水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-7：8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，0.56mmol，1当量)在NMP(2mL)中的搅拌溶液中添加CuCN(152mg，1.70mmol，3当量)。允许将所得反应混合物在微波中在120℃下搅拌1.5h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用冰水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL×5)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过正相combi-flash纯化以获得所希望的产物。
步骤-8：8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二.氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：在室温下向8-环戊基-5-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.33mmol，1当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(77mg，0.43mmol，1.3当量)。然后允许将反应混合物搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用水(3mL)、盐水溶液(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-9：8-环戊基-5-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈的合成：向8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.25mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(54mg，0.3mmol，1.2当量)。允许将所得反应混合物在100℃下搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，在减压下除去溶剂以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以提供所希望的产物。LCMS：431.5[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6，VT@90℃)δ8.88(s，1H)，8.36-7.87(m，1H)，5.82(s，1H)，4.00(d，J＝18.1Hz，1H)，3.67-3.57(m，2H)，2.90(d，J＝11.2Hz，5H)，2.61(s，3H)，2.25(s，2H)，2.04-1.94(m，4H)，1.851.73(m，2H)，1.66(t，J＝11.6Hz，4H)。
实施例-S153：8-[(1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基]-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成
Figure BDA0003523169570002291
步骤1：环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的合成：在室温下向环戊-3-烯-1-甲酸(50g，446mmol)和DPPA(135g，490mmol)在甲苯(800mL)中的溶液中添加Et3N(74mL，535mmol)。然后将混合物在回流下搅拌2h。然后在室温下添加苄醇(70mL，669mmol)，将所得混合物在100℃下搅拌过夜并且冷却至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(55g，57％)。LCMS：218.1[M+H]+
步骤2：双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯的合成：在0℃下向环戊-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯(55g，253.1mmol)在DCM(430mL)中的溶液中添加ZnEt2(1M，380mL，380mmol)，然后在0℃下添加CH2I2(30.1mL，380mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌4h。将所得混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(42g，72％)。LCMS：232.2[M+H]+
步骤3：双环[3.1.0]己-3-胺的合成：在室温下在氮气气氛下向双环[3.1.0]己-3-基氨基甲酸苄酯(5g，21.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(2g)。然后将所得混合物在氢气(0.4MPa)下在40℃下搅拌。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到所希望的产物(2.0g，96％)，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS：98[M+H]+
步骤4：4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6.0g，25.7mmol)在二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(10.8mL，30.9mmol)和双环[3.1.0]己-3-胺(2.00g，20.6mmol)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(2.3g，30％)。LCMS：294.1[M+H]+
步骤5：(4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.3g，7.84mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LAH(596mg，15.69mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(12mL)淬灭，然后在0℃下添加10％氢氧化钠溶液(6mL)并且在室温下搅拌10min。将所得混合物通过硅藻土过滤并且干燥经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物(1.95g，99％)。LCMS：252.1[M+H]+
步骤6：4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.95g，7.8mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PCC(1.85g，8.6mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(150mL)稀释并且用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1.9g，98％)。LCMS：250.0[M+H]+
步骤7：8-[(1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基]-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成：在-70℃下向4-(双环[3.1.0]己-3-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.9g，5.44mmol)在无水THF中的溶液中添加EtOAc(1.44g，16.32mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后逐滴添加LHDMS(19.0mL，19.04mmol)。将反应在-70℃下搅拌30min并且然后在20℃下搅拌过夜。将溶液在冰浴中冷却，用水淬灭，并且然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用NH4Cl水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1.0g，50％)。LCMS：274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.87(d，J＝9.4Hz，1H)，6.54(d，J＝9.4Hz，1H)，6.15-6.13(m，1H)，2.60(s，3H)，2.12-2.10(m，4H)，1.43-1.35(m，2H)，0.90(m，1H)，0.87-0.80(m，1H)。
实施例-S154：8-{双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成
Figure BDA0003523169570002301
步骤-1：4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40g，0.17mol)在二噁烷(400mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(72mL，0.515mol)和双环[1.1.1]戊-1-胺(24.72g，0.206mol)。允许将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成时，将反应混合物用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(600mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(42g，88％)。LCMS：280.1[M+H]+
步骤-2：(4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(42g，150.4mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中添加LAH(11.42g，300.72mmol)。将温度升高到室温并且允许将反应混合物搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用氢氧化钠饱和溶液(5mL)淬灭，然后将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物(26g，73％)，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。LCMS：238.1[M+H]+
步骤-3：4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(26g，109.53mmol)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中添加PCC(23.7g，109.53mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床；将滤液在减压下浓缩以获得所希望的产物(22g，88％)，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。LCMS：236.1[M+H]+
步骤4：8-{双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成：在-70℃下向4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(22g，0.09mol)在无水THF中的溶液中添加EtOAc(24.86g，0.28mol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后逐滴添加LHDMS(327.8mL，0.33mol)。将反应在-70℃下搅拌30min并且然后在20℃下搅拌16h。将溶液在冰浴中冷却，用水淬灭，并且然后用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用NH4Cl水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物在减压下浓缩以获得所希望的产物(15g，62.5％)。LCMS：260.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.84(d，J＝9.4Hz，1H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.61-2.59(m，6H)，2.58(s，3H)。
实施例-S155：8-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成
Figure BDA0003523169570002311
步骤-1：4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成：在室温下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40g，171.84mmol)在1，4-二噁烷(400mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(72mL，515.7mmol)和(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-胺(相对构型)(28g，189.1mmol)。然后允许将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释并且用乙酸乙酯(450mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，然后经由无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物(46g，87％)。LCMS：308[M+H]+
步骤-2：(4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成：在0℃下向4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(46g，149.6mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中添加LAH(10.35g，299.23mmol)。允许将反应混合物在0℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，在0℃下将反应混合物用饱和NaOH溶液(200mL)淬灭。将残余物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水溶液(200mL)洗涤，然后经由无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得所希望的产物(30g，78％)。LCMS：266[M+H]+
步骤-3：4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的合成：在室温下向(4-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(30g，113mmol)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中添加PCC(29.2g，135.6mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，将获得的滤液用DCM(500mL)稀释并且用水(200mL)、盐水溶液(300mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将其通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(27g，94％)。LCMS：264[M+H]+
步骤4：8-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成：在-70℃下向4-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲醛(27g，0.10mol)在无水THF中的溶液中添加EtOAc(27g，0.31mol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后逐滴添加LHDMS(359.1mL，0.36mol)。将反应在-70℃下搅拌30min并且然后在20℃下搅拌16h。将溶液在冰浴中冷却，用水淬灭，并且然后用乙酸乙酯(500mL x3)萃取。将合并的有机层用NH4Cl水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(15g，50％)。LCMS：288[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，2.59(s，3H)，2.56(d，J＝9.2Hz，1H)，2.43(s，1H)，2.38(d，J＝2.2Hz，1H)，2.36-2.31(m，1H)，1.68-1.66(m，1H)，1.61-1.50(m，2H)，1.36-1.34(m，1H)，1.30-1.22(m，1H)，1.18-1.15(m，1H)。
实施例-S156：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物196)的合成
Figure BDA0003523169570002331
步骤-1：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(970mg，3.55mmol，1.0当量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中分批添加mCPBA(1.8g，8.88mmol，2.5当量)。将混合物在室温下运行1h。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(40mL)淬灭。将有机层用饱和Na2CO3水溶液(40mL x 2)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(770mg，71％)。LCMS：306.0[M+H]+
步骤-2：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向密封微波管中添加8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(380mg，1.25mmol，1.0当量)、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(333mg，1.88mmol，1.5当量)在i-PrOH(12mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中。将混合物用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(350mg，69％)。LCMS：404.2[M+H]+
步骤-3：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在N2气氛下在室温下向二氟亚磺酸锌(770mR，2.61mmol，3.0当量)和FeCl2.4H2O(88mg，0.44mmol，0.51当量)在水(3mL)中的溶液中逐滴添加8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(350mg，0.87mmol，1.0当量)和TFA(99mg，0.87mmol，1.0当量)在DMSO(14mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.2mL)处理。在室温下继续搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.2mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.2mL)并且在室温下搅拌45min。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(15mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(15mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(150mg，38％)。LCMS：454.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.77(s，1H)，6.77(t，J＝55.3Hz，1H)，6.14(p，J＝9.8Hz，1H)，5.62(br s，0.5H)，5.31(br s，0.5H)，4.15-4.03(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.15-2.75(m，2H)，2.85(s，3H)，2.31-2.06(m，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，0.95-0.82(m，2H)。
实施例-S157：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物390))的合成
Figure BDA0003523169570002341
步骤-1：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.8g，6.94mmol，1.0当量)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中分批添加m-CPBA(2.98g，17.34mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。此后，将混合物用饱和Na2SO3水溶液(40mL)淬灭。将有机层用饱和Na2CO3水溶液(40mL x 2)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶液在真空下浓缩并且将获得的固体通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1.3g，70％)。LCMS：292.0[M+H]+
步骤-2：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向密封微波管中添加8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(900mg，3.09mmol，1.0当量)、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(660mg，3.71mmol，1.2当量)在i-PrOH(18mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下浓缩溶剂。并且将残余物重新溶解在20mL CH2Cl2中并且用水(20mL)洗涤三次。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩溶剂并且将获得的固体通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(480mg，50％)。LCMS：390.0[M+H]+
步骤-3：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并]2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向二氟亚磺酸锌(1083mg，3.69mmol，3.0当量)和FeCl2.4H2O(122mg，0.62mmol，0.5当量)在水(3mL)中的溶液中逐滴添加8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(480mg，1.23mmol，1.0当量)和TFA(140mg，1.23mmol，1.0当量)在DMSO(40mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.24mL)处理并且在室温下搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.24mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.24mL)并且在室温下搅拌45min并且然后添加二氟亚磺酸锌(361mg，1.23mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌另外8h。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(15mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(15mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物使用制备型TLC纯化以提供标题化合物(90mg，18％)。LCMS：440.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.75(s，1H)，6.76(t，J＝55.3Hz，1H)，5.60(s，0.6H)，5.35(s，0.2H)，5.35(s，0.2H)，4.03(br s，1H)，3.95-3.75(m，2H)，2.96(t，J＝13.5Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.70-2.60(m，7H)，2.25-2.11(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)。
实施例-S158：外消旋8-((1S，2S4R)-双环[22.1[庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物401)的合成
Figure BDA0003523169570002351
步骤-1：外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向密封微波管中添加外消旋8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1g，3.14mmol，1.0当量)、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(838mg，4.71mmol，1.5当量)在i-PrOH(15mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中。将混合物用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1g，76％)。LCMS：418.1[M+H]+
步骤-2：外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在N2气氛下在室温下向二氟亚磺酸锌(2.1g，2.38mmol，1.0当量)和FeCl2.4H2O(237mg，1.19mmol，0.5当量)在水(7mL)的溶液中逐滴添加外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(990mg，2.38mmol，1.0当量)和TFA(271mg，2.38mmol，1.0当量)在DMSO(40mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.5mL)处理。在室温下继续搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.5mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.5mL)并且在室温下搅拌45min。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(40mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(40mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(280mg，25％)。LCMS：468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.77(s，1H)，6.77(t，J＝55.4Hz，1H)，5.65(s，0.7H)，5.32(s，0.3H)，5.25-5.10(m，1H)，4.20-3.90(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.85(s，3H)，2.65-2.50(m，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.75-1.60(m，6H)，1.35-1.20(m，3H)。
实施例-S159：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物393)的合成
Figure BDA0003523169570002361
步骤-1：4-((8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向密封微波管中添加8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(380mg，1.25mmol，1.0当量)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(374mg，1.87mmol，1.5当量)在i-PrOH(12mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中。将混合物用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(390mg，73％)。LCMS：426.3[M+H]+
步骤-2：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向4-((8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.92mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，15mL)，将混合物在室温下运行1h。在真空下除去溶剂以得到粗制希望产物(460mg，粗品)，将其不经任何进一步纯化而用于下一步骤。LCMS：326.2[M+H]+
步骤-3：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(460mg，粗品)和1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(249mg，1.38mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加TEA(279mg，2.76mmol)。将混合物在室温下运行1h。将混合物用柠檬酸水溶液(10％，30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(360mg)。LCMS：470.1[M+H]+
步骤-4：8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在N2气氛下在室温下向二氟亚磺酸锌(682mg，2.31mmol，3.0当量)和FeCl2.4H2O(77mg，0.39mmol，0.5当量)在水(3mL)中的溶液中逐滴添加8-((1R，3R，5S)-双环[3.1.0]己-3-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(360mg，0.77mmol，1.0当量)和TFA(88mg，0.77mmol，1.0当量)在DMSO(14mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.15mL)处理。在室温下继续搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.15mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.15mL)并且在室温下搅拌45min。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(15mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(15mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法和制备型HPLC纯化以提供标题化合物(26mg，6％)。LCMS：520.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，6.76(t，J＝55.3Hz，1H)，6.68(d，J＝1.9Hz，1H)，6.20-6.01(m，1H)，5.60(s，0.5H)，5.30(s，0.5H)，4.02(s，3H)，3.93-3.80(m，1H)，3.76-3.60(m，1H)，3.13-2.92(m，1H)，2.85-2.67(m，1H)，2.27-2.21(m，2H)，2.18-2.06(m，3H)，1.82-1.59(m，3H)，1.37-1.26(m，3H)，0.95-0.77(m，2H)。
实施例-S160：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物394)的合成
Figure BDA0003523169570002371
步骤-1：4-((8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向密封微波管中添加8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(900mg，3.09mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(742mg，3.712mmol)在i-PrOH(20mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中。将混合物用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂并且将获得的固体通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(600mg，50％)。LCMS：412.0[M+H]+
步骤-2：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向4-((8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M溶液，3mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空下蒸发以得到标题化合物，将其不经任何纯化而直接用于下一步骤。LCMS：312.0[M+H]+
步骤-3：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(430mg，粗品)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(296mg，1.65mmol)和TEA(167mg，1.65mmol)并且在室温下搅拌3h。将混合物用柠檬酸水溶液(10％，20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经由无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(540mg，80％)。LCMS：456.0[M+H]+
步骤-4：8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在室温下向二氟亚磺酸锌(1.044g，3.55mmol)和FeCl2.4H2O(117mg，0.59mmol)在水(5mL)中的溶液中逐滴添加8-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(540mg，1.18mmol)和TFA(135mg，1.184mmol)在DMSO(30mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.22mL)处理。在室温下继续搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.24mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.24mL)并且在室温下搅拌45min并且然后添加二氟亚磺酸锌(348mg，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌另外8h。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(15mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(15mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过制备型TLC纯化以得到提供标题化合物(105mg，22％)。LCMS：506.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(t，J＝55.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，5.57(d，J＝7.1Hz，0.7H)，5.24(br s，0.3H)，4.02(s，3H)，3.97-3.84(m，2H)，3.72(d，J＝11.3Hz，1H)，2.94(t，J＝10.3Hz，1H)，2.72-2.66(m，8H)，2.21-2.10(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)。
实施例-S161：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物395)的合成和8-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物396)的合成
Figure BDA0003523169570002381
步骤-1：外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1)的合成：向外消旋8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.16g，11mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中分批添加mCPBA(5.57g，27.5mmol)。将混合物在室温下运行2h。将混合物用饱和Na2SO3(200mL)淬灭。将有机层用饱和Na2CO3(200mL x 2)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(2.81g，80％)。LCMS：319.9[M+H]+
步骤2：外消旋-4-((8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向密封微波管中添加外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.64g，5.14mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.05g，10.28mmol)在i-PrOH(15mL)中的溶液，并且将反应在微波下在130℃下加热1h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解在CH2Cl2(50mL)中。将混合物用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1.6g，70％)。LCMS：439.9[M+H]+
步骤-3：外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向外消旋-叔丁基-4-((8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.64mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，24mL)，将混合物在室温下运行1h。在真空下除去溶剂以供应标题化合物(1.4g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS：340.2[M+H]+
步骤-4：外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：向外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.4g，粗品)和1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(959mg，5.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加TEA(1.8g，17.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用柠檬酸水溶液(10％，30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(1.3g，2步骤73％)。LCMS：484.1[M+H]+
步骤-5：8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成和8-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成：在N2气氛下在室温下向二氟亚磺酸锌(2.36g，8.01mmol)和FeCl2.4H2O(265mg，1.34mmol)在水(7mL)中的溶液中逐滴添加外消旋-8-((1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.29g，2.67mmol)和TFA(304mg，2.67mmol)在DMSO(40mL)中的溶液。将所得混合物用TBHP(5-6N，0.5mL)处理。在室温下继续搅拌19h。添加第二部分TBHP(0.5mL)并且继续搅拌3h。添加第三部分TBHP(0.5mL)并且在室温下搅拌45min。将反应溶液倒入10％EDTA钠水溶液(40mL)/冰的混合物中并且用乙酸乙酯(40mL)萃取。将水层用NaCl饱和并且进一步用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用EDTA钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法纯化纯化以提供呈外消旋体的标题化合物(300mg，21％)，LCMS：534.1[M+H]+，将其通过手性SFC进一步纯化以提供所希望的标题化合物。
化合物395：97mg；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，6.76(t，J＝55.6Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.67(br s，0.7H)，5.30(br s，0.3H)，5.17-5.13(m，1H)，4.01(s，3H)，3.97-3.85(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，2.91-2.74(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.56(m，7H)，1.35-1.20(m，3H)。
化合物396：122mg；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，6.76(t，J＝55.6Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，5.90-5.10(m，2H)，4.01(s，3H)，4.00-3.84(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.00-2.68(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.23-2.10(m，2H)，1.85-1.50(m，7H)，1.36-1.20(m，3H)。
应当理解，来自表1的化合物是使用通用合成方案1至4或根据如实施例S1-S107中例示的实验细节使用适当的起始材料和试剂合成的。在一些实施方案中，来自表1的化合物是使用通用合成方案1至4或根据如实施例S1-S161中例示的实验细节合成的。
生物学实施例
实施例B1.体外激酶抑制IC50确定
使用视网膜母细胞瘤作为底物通过发光确定化合物对CDK4和CDK6的IC50值。在激酶缓冲液(#PV6135，Invitrogen，Life Technologies，纽约格兰德岛)中进行激酶测定，其中在96孔半面积白板(#3693，Costar)中，总反应体积为30μL/孔。将一微升特定浓度的25×测试化合物(例如，最终浓度范围：0.1nM-200nM)与10μL 2.5×激酶(5nM，CDK4#PR8064A和CDK6#PR8422B，Invitrogen)溶液和14μL具有视网膜母细胞瘤(1μM，#12-439，EMDMillipore，加利福尼亚州海沃德)和ATP(25μM，#V7038，Promega，威斯康星州麦迪逊)的4×混合溶液混合。将板盖上并且在室温下孵育2h。孵育结束时，添加25μL终止溶液-ADP Glo试剂(#V7002，Promega)。在室温下孵育45min后，添加50μL检测试剂(##V7002，Promega)。在将检测试剂添加到Synergy Neo读板器(BioTek，佛蒙特州威努斯基)中后15min和45min孵育时，在340nm的单一激发和分别在495nm和520nm下的双发射下进行读数。以下等式用于CDK4和CDK6测定数据分析。将抑制百分比(100-活性％)拟合于XLfit的“四参数逻辑斯谛模型”用于确定IC50值。
等式1：酶转化百分比＝100-{(RLU无药物-无酶*100)/RLU无药物+酶}
等式2：在每个数据点的转化百分比＝100-{(RLU平均(药物+酶)*100)/RLU无药物+酶}
等式3：抑制百分比＝100*(％转化每个数据点/％转化酶)
通过Z’-LYTETM确定化合物对CDK1(细胞周期蛋白B)的IC50值。在Invitrogen LifeTechnologies(纽约格兰德岛)在低容量NBS黑色384孔板(#4514，Corning)上进行这些筛选测定。将0.1μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与2.4μL激酶缓冲液(50mMHEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、5μL 2×激酶(3.5-46.4ng CDK1/细胞周期蛋白B)/肽(2μM Ser/Thr 18)和2.5μL 4×ATP溶液(34μM)混合。将板摇动30秒并且在室温下孵育60分钟。将显色试剂溶液(5μL 1∶1024稀释液)添加到板中，然后将板再摇动30秒，并且将板在室温下进一步孵育一小时。在具有445nm和520nm双重发射的荧光读板器上读取板。
通过Z’-LYTETM确定化合物对CDK2(细胞周期蛋白A)的IC50值。在Invitrogen LifeTechnologies(纽约格兰德岛)在低容量NBS黑色384孔板(#4514，Corning)上进行这些筛选测定。将0.1μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与2.4μL激酶缓冲液(50mMHEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、5μL 2×激酶(1.22-10.3ng CDK2/细胞周期蛋白A)/肽(2μM Ser/Thr12)和2.5μL 4×ATP溶液(31μM)混合。将板摇动30秒并且在室温下孵育60分钟。将显色试剂溶液(5μL 1∶1024稀释液)添加到板中，然后将板再摇动30秒，并且将板在室温下进一步孵育一小时。在具有445nm和520nm双重发射的荧光读板器上读取板。
通过Z’-LYTETM确定化合物对CDK5(p25)的IC50值。在Invitrogen LifeTechnologies(纽约格兰德岛)在低容量NBS黑色384孔板(#4514，Corning)上进行这些筛选测定。将0.1μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与2.4μL激酶缓冲液(50mMHEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mM EGTA)、5μL 2×激酶(0.18-2ng CDK5/p25)/肽(2μM Ser/Thr 12)和2.5μL 4×ATP溶液(17μM)混合。将板摇动30秒并且在室温下孵育60分钟。将显色试剂溶液(5μL 1∶4096稀释液)添加到板中，然后将板再摇动30秒，并且将板在室温下进一步孵育一小时。在具有445nm和520nm双重发射的荧光读板器上读取板。
以下等式用于Z′-LYTETM筛选测定数据分析。将抑制百分比(100-活性％)拟合于XLfit的“四参数逻辑斯谛模型”用于确定IC50值。
Figure BDA0003523169570002411
FI＝荧光强度
C100％＝100％Phos对照的平均香豆素发射信号。
C0％＝0％Phos对照的平均香豆素发射信号。
F100％＝100％Phos对照的平均荧光素发射信号。
F0％＝0％Phos对照的平均荧光素发射信号。
DRI＝显色反应干扰
TCFI＝测试化合物荧光干扰
通过Invitrogen Life Technologies(纽约格兰德岛)的AdaptaTM测定来确定化合物对CDK7(细胞周期蛋白H)的IC50值，其中在小体积白色384孔板(#4512，Corning)中，总反应体积为10μL/孔。将0.100μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与2.4μLHEPES(30mM)、2.5μL 4×ATP溶液(153μM)和5μL 2×底物/激酶混合物(2×CDK7/细胞周期蛋白H/MNAT1/CDK7/9tide混合物在50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1 mMEGTA中制备)混合。最终10μL激酶反应由在32.5mM HEPES pH 7.5、0.005％BRIJ-35、5mMMgCl2、0.5mM EGTA中的5-38.75ng CDK7/细胞周期蛋白H/MNAT1和200μM CDK7/9tide组成。将板摇动30秒，在1000×g下离心1min并且在室温下孵育60分钟。将5μL检测混合物(在TR-FRET稀释缓冲液中制备；检测混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗ADP抗体(6nM)和ADP示踪剂组成，并且含有用于5-150μM ATP的EC60浓度的示踪剂)添加到板中，然后将板再摇动30秒，并且在1000×g下离心1min并且将板在室温下进一步孵育一小时。在具有615nm和665nm双重发射的荧光读板器上读取板。
以下等式用于AdaptaTM测定数据分析。ATP/ADP标准曲线拟合XLfit中的模型编号205(S型剂量反应模型)。剂量反应曲线也是与模型编号205拟合的曲线。
Figure BDA0003523169570002421
通过Invitrogen Life Technologies(纽约格兰德岛)的LanthaScreenTM Eu激酶结合测定来确定化合物对CDK2(细胞周期蛋白E1)的IC50值，其中在小体积白色384孔板(#784207，Greiner)中，总反应体积为16μL/孔。将0.16μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与3.84μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mMEGTA)、8.0μL 2×激酶(2.5nM)/抗体(Eu-抗GST，2nM)混合物和4.0μL 4×示踪剂(示踪剂236，100nM)混合。将板摇动30秒并且在室温下孵育60分钟。在具有615nm和665nm双重发射的荧光读板器上读取板。
通过Invitrogen Life Technologies(纽约格兰德岛)的LanthaScreenTM Eu激酶结合测定来确定化合物对CDK9(细胞周期蛋白K)的IC50值，其中在小体积白色384孔板(#784207，Greiner)中，总反应体积为16μL/孔。将0.16μL在100％DMSO中的100×测试化合物(特定溶液)与3.84μL激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，1mMEGTA)、8.0μL 2×激酶(5nM)/抗体(Eu-抗His，2nM)混合物和4.0μL 4×示踪剂(示踪剂236，100nM)混合。将板摇动30秒并且在室温下孵育60分钟。在具有615nm和665nm双重发射的荧光读板器上读取板。
通过Invitrogen(Life Technologies，纽约格兰德岛)的LanthaScreenTM Eu激酶结合测定来确定化合物对FMS激酶的IC50值，其中在小体积白色384孔板(#4511，Corning)中，总反应体积为10μL。将连续稀释的化合物(3倍)与激酶(1.25nM)一起孵育10min，然后添加ATP(10μM)(#A1852，Sigma，密苏里州圣路易斯)和荧光-PolyGT底物(200nM)(#PV3610，Invitrogen，Life Technologies，纽约格兰德岛)的混合物，并且在室温下在黑暗中孵育1h。1h后，添加10μL在TR-FRET稀释缓冲液(#PV3574，Invitrogen，Life Technologies，纽约格兰德岛)中含有铽标记抗体(4nM)(#PV3529，Invitrogen，Life Technologies，纽约格兰德岛)和EDTA(#E5134，Sigma，密苏里州圣路易斯)(20mM)的终止溶液。在Synergy Neo板读取器(BioTek，威努斯基)中在340nm的单一激发和分别在495nm和520nm下的双发射下进行读数。
以下等式用于LanthaScreen Eu激酶结合测定数据分析。将抑制百分比(100-活性％)拟合于XLfit的“四参数逻辑斯谛模型”用于确定IC50值。
Figure BDA0003523169570002431
通过由Reaction Biology Corporation(美国宾西法尼亚洲马尔文)执行的测定来确定化合物对PI3Kδ激酶的IC50值。简而言之，此测定在缓冲液(Tris-HCl 40mM(pH7.5)、原钒酸盐3mM、MgCl2 20mM、DTT 2mM、CHAPS 0.05％、DMSO 1％)中进行。将PI3Kδ激酶添加到反应溶液中并且轻轻地混合。通过Acoustic technology(Echo550；纳升范围)将在100％DMSO中的测试化合物(特定溶液)与激酶反应混合物混合，以实现预定浓度(例如，范围-0.5nM至100μM)的最终化合物。在室温下孵育10min后，将ATP添加到反应混合物中以开始反应，然后在30℃下孵育30-min。用ADP-Glo试剂淬灭反应后，将板孵育40min。添加检测混合物，并且将板再孵育30min。在温育结束时，测量发光。对于数据分析，基于ADP标准曲线将发光转化为μM ADP产生。使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)进行非线性回归以获得标准曲线和IC50值。
通过Eurofins Pharma Discovery(英国邓迪)的KinaseProfilerTM放射性测量蛋白激酶测定来确定化合物对CDK12(细胞周期蛋白K)的IC50值。在100％DMSO中将化合物制备为50x最终测定浓度。将化合物的此工作储备液添加到测定孔中，作为每个反应中的第一组分。在添加到反应混合物中之前，将CDK12/细胞周期蛋白K稀释在缓冲液(20mM TRIS、0.2mMEDTA、0.1％β-巯基乙醇、0.01％Brij-35、5％甘油、1mg/ml BSA)中。将CDK12/细胞周期蛋白K与20mM Tris/HCl pH 8.5、0.2mM EDTA、300μM RSRSRSRSRSRSRSR、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](如需要的比活性和浓度)一起孵育。通过添加Mg/ATP混合物开始反应。在室温下孵育120分钟后，通过添加磷酸至0.5％浓度来停止反应。在干燥和闪烁计数之前，将10μl停止的反应点在P30 filtermat上，并且在0.425％磷酸中洗涤四次4分钟并且在甲醇中洗涤一次。结果计算为阳性对照样品中平均激酶活性的百分比。在XLfit中拟合数据以确定IC50值。
本文公开的化合物对以上所列激酶的IC50值在下表2中给出。
表2
Figure BDA0003523169570002441
Figure BDA0003523169570002451
Figure BDA0003523169570002461
Figure BDA0003523169570002471
Figure BDA0003523169570002481
Figure BDA0003523169570002491
Figure BDA0003523169570002501
ND：未确定
实施例B2.确定化合物在癌细胞增殖测定中作为单一药剂的效力。
在不同亚型的三种乳腺癌细胞系中研究测试化合物的作用。在对数生长期收获癌细胞(表3)并且计数。用相应的培养基将细胞浓度调节到合适的数量，并且将90μL细胞悬浮液添加到96孔板中。细胞接种后，将板轻轻摇动以使细胞均匀分布，并且在第1天在37℃、5％CO2下孵育。
表3：细胞培养条件
Figure BDA0003523169570002511
在第2天将细胞用在所希望的浓度范围(例如，1.1nM-10μM)内的7至9个浓度(通过将测试化合物储备溶液(在DMSO中的10mM)用培养基连续稀释)下的测试化合物处理。对于BT-549细胞的治疗持续时间为24h并且对于MCF-7和DU4475细胞的治疗持续时间为144h(在72h时培养基更换)。通过如Promega推荐的Cell Titer-
Figure BDA0003523169570002513
(目录号：G7572)或通过CellTiter-
Figure BDA0003523169570002514
或通过刃天青测定(Sigma Aldrich，目录号：R7017)在处理后评估细胞活力。
使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单独测试化合物的IC50值。IC50值在表4中给出。
表4
Figure BDA0003523169570002512
Figure BDA0003523169570002521
Figure BDA0003523169570002531
ND：未确定
比较测试化合物在帕博西尼抗性细胞系与亲代非抗性细胞系中的作用。通过在递增浓度的帕博西尼(从约350nM开始并且在约850nM结束，然后将它们在最终浓度中维持培养)中在三个月的时间段内培养细胞，从亲代非抗性细胞系(MCF-7乳腺癌细胞)得到帕博西尼抗性细胞系(“MCF-7-PR”)。使用细胞活力测定检查MCF-7-PR细胞以确认与亲代MCF-7细胞相比，它们对帕博西尼具有至少5倍的抗性，如通过细胞活力IC50值的增加所测量的。根据以上针对MCF-7细胞所述的方法，在用帕博西尼或测试化合物处理后对细胞活力进行评估。结果在表5中示出。
表5
Figure BDA0003523169570002541
在各种组织型的其他细胞系诸如A549肺腺癌、HCT-116结直肠癌、ZR-75-30乳腺导管癌和Hs-578T乳腺上皮癌细胞中研究测试化合物的作用。在对数生长期收获癌细胞并且计数。用合适的培养基将细胞浓度调节到合适的数量，并且将90μL细胞悬浮液添加到96孔板中。细胞接种后，将板轻轻摇动以使细胞均匀分布，并且在第1天在37℃、5％CO2下孵育。在第2天将细胞用在典型地所希望的浓度范围(例如，1.5nM-10μM)内的7-9个浓度(通过将测试化合物储备溶液(在DMSO中的10mM)用培养基连续稀释)下的测试化合物处理。典型地在处理后48-144h，通过如Promega推荐的Cell Titer-
Figure BDA0003523169570002542
(目录号：G7572，Promega)并且在必要时进行培养基更换来评估细胞活力。使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。
使用类似的增殖方法(其中细胞接种密度和/或孵育持续时间可能会有所不同)在相同和/或其他癌细胞系中研究其他测试化合物。使用流式细胞仪使用DAPI染色研究测试化合物处理后的细胞周期分布。在对细胞进行长时间(例如，14天)连续处理，然后对细胞系进行衰老相关β-半乳糖苷酶(SAβGAL)染色后评价细胞衰老。
实施例B3.pRb水平的确定
由细胞周期蛋白D：Cdk4/6复合物对视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的低磷酸化导致活性Rb，其为与CDK4或CDK6抑制相关的临床相关生物标志物。作为CDK4/6功能活性的确认性测量，评估Rb的Ser780磷酸化状态。将MCF-7细胞以2.5×105至3.0×106个细胞/孔铺板在6孔细胞培养板中，并且在补充有10％FBS的MEM培养基中在37℃下孵育24h。将细胞用含有不同浓度(例如，0.01、0.1、1μM)的测试化合物的培养基或用DMSO(≤1％)一式两份地处理24h。孵育期后，除去培养基，并且将细胞用冰冷的PBS冲洗一次，并且用0.2mL含有1mM PMSF和蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液裂解。根据Bradfbrd方法估计蛋白质浓度。按照制造商的ELISA试剂盒方案和缓冲液(Cell Signaling Technology，目录号：13016C)进行裂解和Rb测量。将测试化合物的Rb抑制计算为占媒介物对照的百分比。在一些情况下，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单独测试化合物的Rb抑制IC50值。值在表6中给出。
表6
Figure BDA0003523169570002551
ND：未确定
使用ELISA或蛋白质印迹方法与选择性抗体评估在其他癌细胞系中所选测试化合物对与CDK4或CDK6抑制相关的临床相关生物标志物(例如，Rb和胸苷激酶(TK))的作用。
实施例B4.使用组合疗法确定化合物在癌细胞增殖测定中的效力和组合作用。
在其他癌细胞系诸如雌激素受体过表达的癌细胞中与另一种抗癌疗法(例如，对于乳腺癌的芳香酶抑制剂和/或选择性雌激素受体降解剂)组合使用CTG、刃天青和/或Brdu测定来研究测试化合物对细胞增殖的作用。将接种在96孔板中的细胞用单一试剂处理以获得每种药剂的剂量反应曲线。基于通过在剂量反应曲线中使用的所有不同剂量组合下组合两种药物产生的矩阵，将细胞也用药物组合处理。代替组合矩阵方法，也可以使用固定药物比率稀释方法，其中以5或更大稀释度的固定比率组合药物。使用中效原理(ChouTC.Cancer Res 2010；70：440-6.)来确定组合治疗作用，诸如加性、协同或拮抗，其中在药物组合中，组合指数(CI)值指示加性效应(CI＝1)、协同作用(CI＜1)或拮抗作用(CI>1)。
实施例B5.在异种移植或同基因模型中的体内药理学研究
在小鼠中针对各种人肿瘤异种移植或同基因模型，例如在乳腺癌肿瘤模型中研究测试化合物的抗肿瘤活性。通过评价治疗组与媒介物对照组之间的肿瘤体积差异来确定对于乳腺癌肿瘤模型，测试化合物作为单一药剂或与另一种抗癌疗法的组合对Rb阳性或Rb阴性肿瘤的作用。在肿瘤组织中评价丝氨酸-780对Rb的磷酸化状态，并且与一个或多个Rb阳性异种移植模型中的抗肿瘤反应进行比较。在治疗后不同时间点收集的肿瘤组织中研究其他药效学终点(例如，FoxM1、E2F1、c-Myc和细胞周期蛋白D1)。通过测量SAβGAL在来自不同治疗组的肿瘤样品中评价衰老的诱导。
实施例B6.在MC-38小鼠模型中的体内药理学研究
与抗mPD-1抗体组合来评价测试化合物在治疗MC-38鼠结直肠癌模型中的治疗功效。收获培养的MC-38细胞并且以1×107个细胞/mL的密度重新悬浮在基础培养基中，其中活力大于90％。将雌性C57BL/6小鼠在右腹皮下接种在0.1mL用于肿瘤发展的基础培养基中的1x106个细胞。将小鼠分层为治疗组，并且在肿瘤接种后当肿瘤尺寸达到例如45-72mm3(平均肿瘤尺寸56mm3)时开始治疗。使用卡尺测量肿瘤，并且使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(a x b2/2)，其中‘b’是最小直径并且‘a’是最大直径。治疗组是例如：媒介物对照、单独的测试化合物、单独的抗mPD-1、和测试化合物+抗mPD-1，每组10只小鼠。根据标准实践特定地针对每项研究确定确切的治疗组、药物剂量和给药方案。监测肿瘤生长，并且以规定的间期记录肿瘤体积。当每只小鼠的单个的肿瘤达到近似终点(例如，肿瘤体积＞2,000mm3)时，将小鼠处死。一旦在对照组中达到预确定的终点，则通过将对照组的肿瘤测量值与其他研究组的肿瘤测量值比较来计算肿瘤生长抑制(TGI)。
在此通过标识引用而提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和举例的方式稍微详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，鉴于以上教导可以实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (41)

1.一种式(K)的化合物：
Figure FDA0003523169560000011
或其盐，其中：
X是CRa或N，其中Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
Y是CRb或N，其中Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12，
条件是X和Y中的至少一个是N；
Q是O或S；
W是
Figure FDA0003523169560000012
其中：
A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，
L是键、-CR11R12-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-S(O)2NR10-、或-NR10S(O)2-，
B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代，
C是C3-C6环烷基、5至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，其中C与D融合，并且
D是C3-C6环烷基、3至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代；
R是-CN、C1-C6卤代烷基、或C3-C6环烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C12环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
R4是氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基，
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自任选地被C1-C6烷基取代；
R10独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基，
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基，其中R13和R14的C1-C6烷基任选地被以下取代：卤素、-OR15、-NR15R16、或氧代基，
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；
R15和R16各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基；
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(J)的化合物：
Figure FDA0003523169560000021
或其盐，其中：
X是CRa或N，其中Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
Y是CRb或N，其中Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-NR11R12、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12，
条件是X和Y中的至少一个是N；
Q是O或S；
W是
Figure FDA0003523169560000031
其中：
A是C3-C6环烷基、4至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，
L是键、-CR11R12-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-S(O)2NR10-、或-NR10S(O)2-，
B是氢、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其中B的C3-C6环烷基、3至10元杂环基、5至7元杂芳基、和苯基任选地被R6取代，
C是C3-C6环烷基、5至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R5取代，其中C与D融合，并且
D是C3-C6环烷基、3至7元杂环基、5至7元杂芳基、或苯基，其各自独立地任选地被R6取代；
R是-CN或C1-C6卤代烷基；
R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)(5至10元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)R10、或-C(O)NR11R12；
R4是氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代基、-CN、-OR10、-SR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)OR10、-(C1-C3亚烷基)SR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)NR10C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、或-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基，
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自任选地被C1-C6烷基取代；
R10独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、C6-C14芳基、5至6元杂芳基、或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR15、-NR15R16或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基，
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地是氢、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基，其中R13和R14的C1-C6烷基任选地被以下取代：卤素、-OR15、-NR15R16、或氧代基，
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；
R15和R16各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基；
p和q各自独立地是0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中X是CRa。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中X是N。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中Y是CRb。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中Y是N。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中Q是O。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其盐，其中R是-CN。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I)，
Figure FDA0003523169560000041
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(II)，
Figure FDA0003523169560000042
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、C6-C14芳基、或-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、-OR13、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐，其中R3是氢。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其盐，其中R4是氢。
15.根据权利要求1-9和11-14中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-B1)至(I-B22)中的任一项，
Figure FDA0003523169560000051
Figure FDA0003523169560000061
Figure FDA0003523169560000071
16.根据权利要求1-9和10-15中任一项所述的化合物或其盐，其中L是键。
17.根据权利要求1-9和11-14中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-C1)至(I-C23)中的任一项：
Figure FDA0003523169560000072
Figure FDA0003523169560000081
Figure FDA0003523169560000091
Figure FDA0003523169560000101
其中t和t'各自独立地是0、1、2或3。
18.根据权利要求1-8和10-14中任一项所述的化合物或其盐，其中C、D、R5和R6一起形成选自以下的部分：
Figure FDA0003523169560000102
Figure FDA0003523169560000111
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其盐，其中每个R5独立地是-S(O)2R10、-S(O)2NR11R12、-C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR10、3至12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、卤素、C1-C6烷基、-OR10或氧代基，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其盐，其中每个R6独立地是C1-C6烷基、氧代基、-OR10、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、C3-C6环烷基、3至12元杂环基、-S(O)2NR11R12、-NR11R12、-C(O)R10、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-S(O)2R10、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3至12元杂环基)、或-(C1-C3亚烷基)OR10，其各自独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-CN、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)NR13R14、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
或任何两个R6基团与它们所附接的一个或多个原子一起形成C3-C6环烷基或3至12元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或3至12元杂环基各自独立地任选地被C1-C6烷基取代。
21.一种选自表1中的化合物的化合物或其盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
23.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、成人造血或实体瘤、或小儿科肿瘤。
25.根据权利要求23或24所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用放射疗法。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用治疗有效量的第二治疗剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第二治疗剂是癌症免疫治疗剂、内分泌治疗剂或化学治疗剂。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述第二治疗剂是癌症免疫疗法。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是抗PD-1抗体。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述内分泌治疗剂是抗雌激素疗法、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、或芳香酶抑制剂。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述化学治疗剂是DNA烷基化剂、基于铂的化学治疗剂、紫杉烷、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、另一种激酶抑制剂、或DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。
32.根据权利要求23-31中任一项所述的方法，其中所述癌症包含突变或过表达的CDK基因。
33.根据权利要求23-32中任一项所述的方法，所述方法包括基于以下选自用于治疗的所述个体：(i)所述癌症中CDK4或CDK6或其他CDK基因的一种或多种突变或扩增的存在，(ii)所述癌症中CDK4或CDK6或其他CDK蛋白的过表达，(iii)编码细胞周期蛋白的基因的扩增或过表达，(iv)由基因缺失、突变或启动子高甲基化而导致的内源INK4抑制因子的丧失，(v)导致CDK4或CDK6或其他CDK过度活性的其他遗传事件，或(vi)所述癌症中视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的磷酸化。
34.一种使细胞中G1-S检查点停滞的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐。
35.一种诱导细胞衰老的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐。
36.一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐。
37.一种抑制细胞中CDK4或CDK6的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐。
38.一种抑制CDK4或CDK6的方法，所述方法包括使CDK4或CDK6与根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐接触。
39.根据权利要求38所述的方法，其中根据激酶测定，所述抑制剂以小于1μM的IC50与CDK4或CDK6结合。
40.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
41.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其盐。
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