TW201542557A - 二氫吡咯并嘧啶衍生物 - Google Patents

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TW201542557A
TW201542557A TW104111485A TW104111485A TW201542557A TW 201542557 A TW201542557 A TW 201542557A TW 104111485 A TW104111485 A TW 104111485A TW 104111485 A TW104111485 A TW 104111485A TW 201542557 A TW201542557 A TW 201542557A
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Ping Chen
Hengmiao Cheng
Judith Gail Deal
Gary Michael Gallego
Mehran Jalaie
John Charles Kath
Suvi Tuula Marjukka Orr
Hong Shen
Luke Raymond Zehnder
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Pfizer
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Abstract

本發明係關於式(X)化合物 □或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1-R50、a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t、u、y及z在本文中定義。新穎的二氫吡咯并嘧啶衍生物適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。其他實施例係關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。

Description

二氫吡咯并嘧啶衍生物
本發明係關於新穎的二氫吡咯并嘧啶衍生物，其適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。本發明亦關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。
磷酸肌醇3-激酶(「PI3K」)構成催化合成磷脂醯肌醇(「PI」)第二信使PI(3)P(「PIP」)、PI(3,4)P2(「PIP2」)及PI(3,4,5)P3(「PIP3」)之脂質激酶家族。(Fruman等人，「Phosphoinositide kinases」,Annu.Rev.Biochem. 67(1998)，第481-507頁；Knight等人，「A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for p110a in Insulin Signaling」,Cell 125(2006)，第733-747頁。)在適當細胞環境中，此等脂質介導不同生理過程，包括細胞生長、存活、分化及趨化性。(Katso等人，「Cellular function of phosphoinositide 3-kinases：implications for development,homeostasis,and cancer」,Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17(2001)，第615-675頁。)PI3K家族包含至少15種不同脂質及絲胺酸/蘇胺酸激酶，該等激酶藉由結構同源性細分，具有不同受質特異性、表現模式及調節模式。I類PI3Kα為癌症中主要的PI3激酶同功異型物，且由催化性(p110α)及接附子(p85)次單位組成。(Stirdivant等人，「Cloning and mutagenesis of the p110α subunit of human phosphoinositide 3'-hydroxykinase」,Bioorg.Med.Chem. 5(1997)，第65-74頁。)
3-磷酸化磷脂PIP3充當具有脂質結合域(包括plekstrin同源(「PH」)區)，諸如Akt(病毒致癌基因v-Akt之人類同源物的產物)及磷酸肌醇依賴性激酶-1(「PDK1」)之第二信使募集激酶。(Vivanco及Sawyers,「The Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway In Human Cancer」,Nature Reviews Cancer 2(2002)，第489-501頁。)Akt結合至PIP3誘導Akt易位至質膜，使Akt與PDK1接觸，活化Akt。腫瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸且因此充當Akt活化之負調控劑。PI3K、Akt及PDK1在包括細胞週期調節、增殖、存活、細胞凋亡及運動之許多細胞過程之調控中發揮重要作用，且為諸如癌症、糖尿病及免疫發炎之疾病之分子機制的重要組分。許多惡性腫瘤中已確定PTEN(p53之後癌症中最常突變之腫瘤抑制基因)之功能損失、編碼PI3Kα之PIK3CA基因之致癌突變、PIK3CA基因之擴增及Akt之過度表現。(參見例如Samuels等人，「High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers」,Science 304(2004)，第554頁；Broderick等人，「Mutations in PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas,high-grade astrocytomas,and medulloblastomas」,Cancer Research 64(2004)，第5048-5050頁。)因此，PI3k及此信號傳導路徑之上游及下游組分的失調為與人類癌症及增生性疾病相關聯之最常見失調中之一者。(Parsons等人，Nature,436(2005)，第792頁；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc. 4(2005)988-1004。)
PI3Kα因此為引人注目的用於癌症藥物開發的靶標，因為預期PI3Kα抑制劑在癌細胞中抑制增殖及激起對細胞毒性劑之抗性。
下文描述之各實施例可與本文所述之任何其他實施例組合，該 任何其他實施例與其所組合之實施例無不一致。此外，本文所述之各實施例設想本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」隱含於本文中所述之所有化合物的描述中。
本文所述之一些實施例係關於式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；z為0或1；R4為氫、氰基、C1-C3烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-CH2OH、羥基或C1-C3烷氧基，其限制條件為當y為0時，R4不為羥基或C1-C3烷氧基；R5為氫或C1-C3烷基；或R4與R5組合以形成C3-C4環烷基環，其中所形成之C4環烷基環中之碳原子視情況經-NH-或-O-置換； R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R8為氫，氰基，-CF3，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R18，-[N(R12)]a-C(O)R19，-[N(R13)]b-C(O)[N(R20)(R21)]，-[N(R14)]d-C(O)OR22，-[N(R15)]e-S(O)2R23，-[N(R16)]f-S(O)2[N(R24)(R25)]，-[N(R17)]g-P(O)(CH3)2，或R8為C1-C3烷基且與R5組合以形成C3-C8環烷基環，其中所形成之C3-C8環烷基環之碳原子為-C(R9)(R10)-或所形成之C3-C8環烷基環中之碳原子經-N(R11)-或-O-置換以形成4-8員雜環烷基環，另外其中所形成之C3-C8環烷基及4-8員雜環烷基環可視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R32， -O-S(O)2R33，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]，-[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；R18及R32各自獨立地為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2； R19、R34及R41各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R20、R35及R42各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R21為C1-C4烷基；R36及R43各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R20及R21與其所連接之氮一起，R35及R36與其所連接之氮一起，以及R42及R43與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R22、R37及R44各自獨立地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R23、R38及R45各自獨立地為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4 烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R24、R39及R46各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R25、R40及R47各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R24及R25與其所連接之氮一起，R39及R40與其所連接之氮一起，以及R46及R47與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
本文所述之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫， 氰基，-CF3，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R18，-[N(R12)]a-C(O)R19，-[N(R13)]b-C(O)[N(R20)(R21)]，-[N(R14)]d-C(O)OR22，-[N(R15)]e-S(O)2R23，-[N(R16)]f-S(O)2[N(R24)(R25)]，或-[N(R17)]g-P(O)(CH3)2；R12、R13、R14、R15、R16及R17各自獨立地為氫或甲基；a、b、d、e、f及g獨立地為0或1；R18為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R19為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R20為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R21為C1-C4烷基；或 R20及R21與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R22為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R23為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-C3-C4環烷基、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R24為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R25為氫或C1-C4烷基；或R24及R25與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為氫或甲基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為1。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為1。
額外實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中z為0。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫或C1-C3烷基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C3烷基。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
額外實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2及R3為甲基。
額外實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫或C1-C3烷基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6、R7及R8為氫。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為羥基或甲氧基。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R8為-[N(R14)]d-C(O)OR22。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中d為0。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為-[N(R15)]e-S(O)2R23。
額外實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中e為1。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R22為C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R23為C1-C4烷基。
本文所述之一些實施例係關於式(II)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；環A為C3-C8環烷基或4-8員雜環烷基； Q為-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-；x為0、1、2、3或4；各R4a獨立地選自由以下組成之群：氟、氰基、側氧基、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R32，-O-S(O)2R33，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]，-[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2； R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；R32為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R34及R41各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R35及R42各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R36及R43各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R35及R36與其所連接之氮一起以及R42及R43與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R37及R44各自獨立地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、- C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R38及R45各自獨立地為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R39及R46各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R40及R47各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R39及R40與其所連接之氮一起以及R46及R47與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且 R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基或-CH2OH。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為0。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為l。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為0、1或2。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為4。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為氟、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或甲氧基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為氟、甲基、-CHF2、羥基或甲氧基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為甲基。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a為甲基且x為1或2。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a為側氧基且x為1。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-C8環烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-C(R9)(R10)-。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氫、氟、氰基、羥基或C1-C3烷氧基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氟。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-O-S(O)2R33。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R33為-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R26)]h-C(O)R34。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中h為1。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R34為C1-C4烷基，視情況經羥基取代。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R34為甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中i為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R35為氫或C1-C4烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R35為氫或甲基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R36為氫或甲基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R29)]k-S(O)2R38。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k為1。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R38為C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R38為甲基。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中l為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中l為1。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R39為氫或C1-C4烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R39為氫或甲基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R40為氫或甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為氫。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為氟。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為甲基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氟且R10為氟。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為4-8員雜環烷基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-N(R11)-。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為氫。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)p-C(O)R41。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為氫或C1-C4烷基，其中該C1-C.4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基及-[N(R49)]-C(O)R50。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R41為C1-C4烷基，視情況經羥基取代。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為C1-C4烷基，視情況經-NH2取代。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，其中R41為甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為甲氧基。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為C1-C4烷基，視情況經-[N(R49)]-C(O)R50取代。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R49為氫。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R50為C1-C4烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R42為氫或C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R43為氫。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)r-C(O)OR44。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R44為C1-C4烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該4-5員雜環烷基視情況經-C(O)CH3取代。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R44為視情況經羥基取代之C1-C4烷基。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)s-S(O)2R45。
額外實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為0。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為C1-C4烷基、-CF3、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經甲氧基取代，另外其中該4-5員雜環烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為-(CH2)v-(C3-C4環烷基)。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R46為氫或C1-C4烷基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R46為氫或甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R47為氫或甲基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-P(O)(CH3)2。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-O-。
本文所述之一些實施例係關於式(III)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2；n為1或2；R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基； x為0、1、2、3或4；各R4a獨立地選自由以下組成之群：氟、氰基、側氧基、甲基、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R32，-O-S(O)2R33，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]，-[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；h、i、j、k、l及o各自獨立地為0或1；R32為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R34為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳 基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R35為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R36為氫或C1-C4烷基；或R35及R36與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R37為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R38為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1； R39為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R40為氫或C1-C4烷基；或R39及R40與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基或-CH2OH。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或甲基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
額外實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為0。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為0。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為l。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為4。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氫、氟、氰基、羥基或C1-C3烷氧基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氟。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-O-S(O)2R33。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R33為-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R26)]h-C(O)R34。
額外實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中h為1。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R34為C1-C4烷基，視情況經羥基取代。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R34為甲基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中i為0。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R35為氫或C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R35為氫或甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R36為氫或甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R29)]k-S(O)2R38。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k為0。
額外實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k為1。
額外實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R38為C1-C4烷基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R38為甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中l為0。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中l為1。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R39為氫或C1-C4烷基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R39為氫或甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R40為氫或甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為氫。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為氟。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10為甲基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為氟且R10為氟。
額外實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2且n為2。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIa)：
其中x為0、1或2。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IV)：
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVa)：
其中x為0、1或2。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(V)：
其他實施例係關於式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Va)：
其中x為0、1或2。
本文所述之一些實施例係關於式(VI)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為1、2或3；R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；x為0、1、2、3或4；各R4a獨立地選自由以下組成之群：氟、氰基、側氧基、甲基、- CH2F、CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2；p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；R41為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R42為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R43為氫或C1-C4烷基；或R42及R43與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R44為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、- C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R45為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R46為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R47為氫或C1-C4烷基；或R46及R47與其所連接之氮一起形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或甲基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為0。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為0。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為l。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為氟、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或甲氧基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為氟、甲基、-CHF2、羥基或甲氧基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4a獨立地為甲基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為氫。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)p-C(O)R41。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為氫或C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成 之群的取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基及-[N(R49)]-C(O)R50。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為C1-C4烷基，視情況經羥基取代。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為甲基。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為甲氧基。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R41為C1-C4烷基，視情況經-[N(R49)]-C(O)R50取代。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R49為氫。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R50為C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)]。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R42為氫或C1-C4烷基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R43為氫。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)r-C(O)OR44。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為0。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R44為C1-C4烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該4-5員雜環烷基視情況經-C(O)CH3取代。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R44為視情況經羥基取代之C1-C4烷基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)s-S(O)2R45。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為0。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為C1-C4烷基、-CF3、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經甲氧基取代，另外其中該4-5員雜環烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C4烷基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R45為-(CH2)v-(C3-C4環烷基)。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為0。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0。
額外實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R46為氫或C1-C4烷基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R46為氫或甲基。
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R47為氫或甲基。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-P(O)(CH3)2。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-(CH2)u-R48。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R48為
一些實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為3。
其他實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VIa)：
其中x為0、1或2。
更多實施例係關於式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VII)：
其他實施例係關於式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(VIIa)：
其中x為0、1或2。
其他實施例係關於式(VI)化合物，其具有式(VIII)：
其他實施例係關於式(VIII)化合物，其具有式(VIIIa)：
其中x為0、1或2。
本發明之一實施例係關於式(X)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；z為0或1；R4為氫、氰基、C1-C3烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CN、-CH2OH、羥基或C1-C3烷氧基，其限制條件為當y為0時，R4不為羥基或C1-C3烷氧基；R5為氫或C1-C3烷基；或R4與R5組合以形成C3-C4環烷基環，其中所形成之C4環烷基環中之碳原子視情況經-NH-或-O-置換；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R8為氫，氰基，-CF3，羥基， C1-C3烷氧基，-S(O)R18，-[N(R12)]a-C(O)R19，-[N(R13)]b-C(O)[N(R20)(R21)]，-[N(R14)]d-C(O)OR22，-[N(R15)]e-S(O)2R23，-[N(R16)]f-S(O)2[N(R24)(R25)]，-[N(R17)]g-P(O)(CH3)2，或R8為C1-C3烷基且與R5組合以形成C3-C8環烷基環，其中所形成之C3-C8環烷基環之碳原子為-C(R9)(R10)-或所形成之C3-C8環烷基環之碳原子經-N(R11)-或-O-置換以形成4-8員雜環烷基環，另外其中該C3-C8環烷基環及所形成之4-8員雜環烷基環可視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C3烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R32，-O-S(O)2R33，-NH2，-NHCH3，-NH(CH3)2，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]， -[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(Z)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；Z為O或NH；R18及R32各自獨立地為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R19、R34及R41各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6 員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R20、R35及R42各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R21為C1-C4烷基；R36及R43各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R20及R21與其所連接之氮一起，R35及R36與其所連接之氮一起，以及R42及R43與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R22、R37及R44各自獨立地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或-(CH2)v-(4-5員雜環烷基)，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該-(CH2)v-(4-5員雜環烷基)各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R23、R38及R45各自獨立地為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥 基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R24、R39及R46各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R25、R40及R47各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R24及R25與其所連接之氮一起，R39及R40與其所連接之氮一起，以及R46及R47與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C5環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
本文所述之一些實施例係關於式(XI)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；環A為C3-C8環烷基或4-8員雜環烷基；Q為-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-；x為0、1、2、3或4；各R4a獨立地選自由以下組成之群：氟、氰基、側氧基、C1-C3烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基，-S(O)R32，-O-S(O)2R33，-NH2， -NHCH3，-NH(CH3)2，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]，-[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(Z)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2；R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；Z為O或NH；R32為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2； R34及R41各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R35及R42各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R36及R43各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R35及R36與其所連接之氮一起以及R42及R43與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R37及R44各自獨立地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或-(CH2)v-(4-5員雜環烷基)，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該-(CH2)v-(4-5員雜環烷基)各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R38及R45各自獨立地為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-(CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧 基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R39及R46各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R40及R47各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R39及R40與其所連接之氮一起以及R46及R47與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C5環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，本發明之化合物為表1、2或3中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)或(VIIIa)之化合物之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
額外實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)或(VIIIa)之化合物之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑或放射療法，其用於治療癌症。
其他實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)或(VIIIa)之化合物之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑，其用於治療癌症。
更多實施例係關於一種治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)或(VIIIa)之化合物之實施例中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。
其他實施例係關於一種治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)或(VIIIa)之化合物之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
額外實施例係關於治療異常細胞生長之方法，其中該異常細胞生長為癌症。
其他實施例係關於治療癌症之方法，其中癌症係選自由以下組成之群：基細胞癌症、神經管胚細胞瘤癌症、肝癌、橫紋肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病 (Hodgkin's disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎孟癌、中樞神經系統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤及垂體腺瘤，或一或多種前述癌症之組合。
其他實施例係關於治療肺癌之方法，其中癌症係選自由以下組成之群：肺癌、頭頸癌、結腸癌、乳癌及卵巢癌，或一或多種前述癌症之組合。
在本文中可使用以下縮寫：Boc(第三丁氧基羰基)；CDI(1,1'-羰基二咪唑)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基甲醯胺)；dppf(1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵)；DTT((2S,3S)-1,4-雙(硫基)丁烷-2,3-二醇)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)；EDTA(2-({2-[雙(羧甲基)胺基]乙基}(羧甲基)胺基)乙酸)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；h(小時)；HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲)；HEPES(2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)；HPLC(高效液相層析)；LCMS(液相層析-質譜)；Me(甲基)；min(分鐘)；N(常態)；N/A(未獲得)；N/D(未測定)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；NMR(核磁共振)；OMe(甲氧基)；光氣(碳醯二氯)；SEC(尺寸排阻層析)；SFC(超臨界流體層析)；TCEP(參(2-羧乙基)膦)；THF(四氫呋喃)；TMS-Cl(氯化三甲基矽烷)；三光氣(碳酸雙(三氯甲基)酯)；及Tris(參(羥甲 基)胺基甲烷)。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子，或氟、氯、溴或碘。此外，術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。例如術語氟(fluorine)、氟(fluoro)及F在本文中應理解為等效的。
如本文所用，術語「烷基」係指具有直鏈或分支鏈部分之飽和單價烴基，在某些實施例中，其含有一至六個或一至三個碳原子。術語「C1-C6烷基」係指含有一至六個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烷基。術語「C1-C6烷基」在其定義內包括術語「C1-C3烷基」及「C1-C4烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基及其類似物。烷基可在直線或分支鏈烷基部分之任何可取代位置處經一或多個取代基取代。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵的飽和單價烴基，在某些實施例中，其含有二至六個碳原子。烯基包括直鏈與分支鏈部分。術語「C2-C6烯基」係指含有二至六個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烯基。雙鍵可為或可不為連至另一基團的連接點。烯基包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基及其類似物。
如本文所用，術語「烷氧基」係指單鍵鍵結至氧原子的烷基。烷氧基之連接點係經由氧原子連至分子。烷氧基可描繪為烷基-O-。術語「C1-C6烷氧基」係指含有一至六個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烷氧基。術語「C1-C6烷氧基」在其定義內包括術語「C1-C3烷氧基」。烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、己氧基及其類似物。
如本文所用，術語「環烷基」係指非芳族、單環、稠合或橋接 雙環或三環碳環基團，在某些實施例中，其含有三至十個碳原子。如本文所用，環烷基可視情況含有一或兩個雙鍵。術語「環烷基」亦包括螺環烷基，包括經單個原子接合的多環系統。術語「C3-C10環烷基」、「C3-C8環烷基」、「C3-C6環烷基」、「C3-C5環烷基」、「C3-C4環烷基」及「C5-C7環烷基」分別含有三至十個、三至七個、三至六個、三至五個、三至四個及五至七個碳原子。環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H-茚基、雙環[1.1.1]戊-1-基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[5.2.0]壬基、金剛烷基及其類似物。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指非芳族、單環、稠合或橋接雙環或三環，或螺環基團，在某些實施例中，其含有總共三至十個環原子，其中一至四個環原子為獨立地選自氮、氧及硫的雜原子，且其中硫原子可視情況經氧化而具有一或兩個氧原子，其餘環原子為碳，其限制條件為此類環系統可不含有兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子。雜環烷基環亦可在任何可用碳原子處經側氧基(=O)取代。環亦可具有一或多個雙鍵。此外，此類基團可經由碳原子或雜原子(若可能)鍵結至本文所揭示實施例之化合物之其餘部分。術語「3-10員雜環烷基」、「3-7員雜環烷基」、「4-8員雜環烷基」、「4-6員雜環烷基」及「4-5員雜環烷基」分別含有三至十個、三至七個、四至八個、四至六個碳原子及四至五個碳。飽和雜環烷基之實例包括(但不限於)：
適合之部分不飽和雜環烷基之實例包括(但不限於)：
如本文所用，術語「芳基」係指衍生自芳族烴的基團，在某些實施例中，該芳族烴含有六至十個碳原子。術語「C6-C10芳基」含有六至十個碳原子。此類基團之實例包括(但不限於)苯基及萘基。術語「芳基」亦包括其中芳族環與一或多個環稠合的稠合多環芳族環系 統。實例包括(但不限於)1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。術語「芳基」如其在本文中所用，其範疇內亦包括其中芳族環與一或多個非芳族環稠合的基團，諸如二氫茚基、啡啶基或四氫萘基，其中連接基團或連接點位於芳族環上。
如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族單環或雙環雜環基，其環中具有總共5至12個原子且含有2至9個碳原子及1至4個各自獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，其限制條件為該基團之環不含有兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子。術語「5-12員雜芳基」、「5-6員雜芳基」、「4-6員雜芳基」及「3-5員雜芳基」分別含有五至十二個、五至六個、四至六個環原子及三至五個環原子。雜芳基包括苯并稠合環系統。雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、呋呫基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋呫基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、啉基、酞嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、喋啶基及其類似物。
如本文所用，術語「5-12員雜芳基」之範疇內亦包括苯并稠合的不飽和氮雜環，其係指其中雜原子環與一或多個芳族環稠合的雜環基。實例包括(但不限於)二氫吲哚基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似物。
除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療(treating)」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」係指 治療行動(act of treating)，因為「治療(treating)」在上文剛剛定義。
如本文所用，「有效」量係指物質、藥劑、化合物或組合物單獨或與其他藥劑或物質組合之量，此量為足以降低疾病症狀之嚴重度、增加無疾病症狀期之頻率及持續時間，或預防因疾病罹患度所致之障礙或失能的量，其呈單次劑量形式或依據多次劑量療程。一般熟習此項技術者將能夠基於諸如個體尺寸、個體症狀之嚴重程度及所選特定組合物或投與途徑之因素來確定該等量。個體可為人類或非人類哺乳動物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其他低等靈長類動物)。
本文所揭示之實施例包括經同位素標記之化合物，其與式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(X)或(XI)中所述之彼等化合物相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示實施例之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所述化合物及該等化合物之醫藥上可接受之鹽屬於本發明實施例之範疇內。本文所揭示實施例之某些經同位素標記之化合物，例如併入放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由於代謝穩定性更大而產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在一些情況下可為較佳。本文所揭示實施例之經同位素標記之化合物一般可藉由實施以下流程及/或實例及製備中所揭示之程序、用容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
一些實施例係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
一些實施例亦關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。適合之酸加成鹽(亦即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽)之非限制性實例包括(但不限於)乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
額外實施例係關於本文所述化合物之鹼加成鹽。適合之鹼加成鹽由形成無毒鹽之鹼形成。適合鹼鹽之非限制性實例包括鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
本質上呈鹼性之本文所述化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用於製備本文所述之此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒性酸加成鹽的彼等酸，此類無毒性酸加成鹽例如含有藥理學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽。包括鹼性部分(諸如胺基)的本文所述化合物可與除上述酸之外的各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。
可作為試劑用於製備本文所述化合物之本質上呈酸性之彼等化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽的化學鹼為與該等化合物形成無毒性鹼鹽的彼等化學鹼。此類無毒性鹼鹽包括(但不限於)衍生自此類藥理學上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂))的彼等鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。
本文所述實施例之化合物包括本文所述化合物之所有立體異構體(例如順及反異構體)及所有光學異構體(例如R及S型對映異構體)，以及此類異構體之外消旋混合物、非對映異構性混合物及其他混合物。雖然吾等申請專利範圍之範疇內涵蓋所有立體異構體，但熟習此項技術者將認識到特定立體異構體可為較佳。
在一些實施例中，本文所述化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式，及酮及烯胺形式，及其幾何異構體及混合物。所有此類互變異構形式均包括於本發明實施例之範疇內。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體占主導。即使可描述一種互變異構體，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構體。
本發明實施例亦包括本文所述化合物之滯轉異構體。滯轉異構體係指可分離成旋轉受限型異構體的化合物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
欲回顧適合鹽，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。製備本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所已知。
術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本文所述化合物及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。
本文所述化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。因此，一些實施例係關於本文所述化合物之水合物及溶劑合物。
含有一或多個不對稱碳原子之本文所述化合物可以兩種或兩種以上立體異構體形式存在。當本文所述之化合物含有烯基或伸烯基時，可存在順/反(或Z/E)異構體。當結構異構體可經由低能量障壁互相轉化時，可存在互變異構現象(『互變現象』)。互變異構在含有例如亞胺基、酮基或肟基之本文所述化合物中可呈現質子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中可呈現所謂的價互變異構形式。單一化合物可展現超過一種異構類型。
本發明實施例之範疇內包括本文所述化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現超過一種異構類型之化合物，及其一或多者之混合物。本發明實施例之範疇內亦包括旋轉異構體。舉例而言，某些化合物(包括某些醯胺及胺基甲酸酯)在室溫下根據1H NMR為旋轉異構體。若在80℃下獲取NMR，則旋轉異構體峰合併。另外包括酸加成鹽或鹼鹽，其中相對離子具有光學活性，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸；或具有外消旋性，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)或SFC對外消 旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。
或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光活性化合物(例如醇，或在本文所述之化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方式使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
除非另外指明，否則如本文所用，「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制(例如接觸抑制喪失)的細胞生長。此情形包括以下之異常生長：(1)藉由表現突變酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增生的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)發生異常酪胺酸激酶活化之其他增生性疾病之良性及惡性細胞；(3)藉由受體酪胺酸激酶增生的任何腫瘤；(4)藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增生的任何腫瘤；及(5)發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化之其他增生性疾病之良性及惡性細胞。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。額外實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物。
在其他實施例中，異常細胞生長為癌症。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤，或前述癌症中之兩者或兩者以上之組合。
額外實施例係關於治療哺乳動物之癌症實體腫瘤的方法。一些實施例係關於治療哺乳動物之癌症實體腫瘤，包含向該哺乳動物投與有效治療該癌症實體腫瘤之量的本文所述化合物。
在其他實施例中，癌症實體腫瘤為乳房、肺、結腸、大腦、前列腺、胃、胰臟、卵巢、皮膚(黑色素瘤)、內分泌、子宮、睾九或膀胱實體腫瘤。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物與選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素及抗雄激素。
更多實施例係關於用於治療哺乳動物之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑。
額外實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在此方法之一個實施例中，異常細胞生長為癌症，包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體 腺瘤，或前述癌症中之一或多者之組合。在一個實施例中，該方法包含向哺乳動物投與有效治療該癌症實體腫瘤之量的本文所述化合物。在一個較佳實施例中，實體腫瘤為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌(黑色素瘤)、內分泌癌、子宮癌、睾九癌及膀胱癌。
在該方法之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素及抗雄激素。
額外實施例係關於用於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的醫藥組合物，包含有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及醫藥學上可接受之載劑。在該組合物之一個實施例中，該異常細胞生長為癌症，包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤，或前述癌症中之一或多者之組合。在該醫藥組合物之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生性疾病，包 括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與另一選自由以下組成之群的抗腫瘤劑之組合：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素及抗雄激素。一些實施例涵蓋用於治療異常細胞生長之醫藥組合物，其中該組合物包括有效治療異常細胞生長之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及另一選自由以下組成之群的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素及抗雄激素。
然而更多實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之與血管生成相關聯之病症的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療該病症之量的如上所定義之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與一或多種上列抗腫瘤劑之組合。此類病症包括癌性腫瘤，諸如黑色素瘤；眼病症，諸如年齡相關之黃斑變性、擬眼組織漿菌病症候群及增生性糖尿病性視網膜病變所致之視網膜新血管生成；類風濕性關節炎；骨質流失病症，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)、體液型惡性血鈣過多、腫瘤轉移至骨所致之高鈣血症，及糖皮質激素療法所誘發之骨質疏鬆症；冠狀動脈再狹窄；及某些微生物感染，包括與微生物病原體相關聯之感染，此等微生物病原體選自腺病毒、漢坦病毒(hantaviruses)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、耶爾森氏菌屬(Yersinia spp.)、百日咳博特氏桿菌(Bordetella pertussis)及A群鏈球菌。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法(及醫藥組合物)，其包含一定量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與一定量之一或多種選自以下之物質的組合：抗血管生成劑、信號轉導抑制劑(例如抑制該控管細胞生長、分化及存活之基本過程之調節性分子藉以在細胞內通信的手段)及抗增生劑，此等量合起來有效治療該異常細胞生長。
抗血管生成劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑，可聯合本文所述化合物用於本文所述之方法及醫藥組合物中。適用之COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(塞內昔布(celecoxib))、Bextra(伐地考昔(valdecoxib))、帕雷考昔(paracoxib)、Vioxx(羅非考昔(rofecoxib))及Arcoxia(依他昔布(etoricoxib))。適用之基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利 5,861,510(1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)，以上所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為彼等具有極小或無抑制MMP-1之活性者。更佳為彼等相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)而言會選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。
與本文所述化合物組合使用之MMP抑制劑的一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及以下化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環丁基)-胺基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-3-甲酸羥基醯胺；(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3- 甲酸羥基醯胺；3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥基醯胺；及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
VEGF抑制劑，例如舒癌特(sutent)及阿西替尼(axitinib)，亦可與本文所述之化合物組合。VEGF抑制劑描述於例如WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5,834,504(1998年11月10頒予)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5,883,113(1999年3月16日頒予)、美國專利5,886,020(1999年3月23日頒予)、美國專利5,792,783(1998年8月11日頒予)、美國專利第US 6,653,308號(2003年11月25日頒予)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)及WO 98/02437(1998年1月22日公開)，以上所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。一些特定VEGF抑制劑之其他實例為IM862(Cytran Inc.,Kirkland,Washington,USA)；阿瓦斯汀(Avastin)(Genentech,Inc.,South San Francisco,California之一種抗VEGF單株抗體)；及安吉酶(得自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)之一種合成核糖核酸酶)。
ErbB2受體抑制劑，諸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，及單株抗體AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.,The Woodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)可與本文所述之化合物組合投與。此類erbB2抑制劑包括赫賽汀(Herceptin)、2C4及帕妥珠單抗(pertuzumab)。此類 erbB2抑制劑包括以下文獻中所述之彼等物：WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5,587,458(1996年12月24日頒予)及美國專利5,877,305(1999年3月2日頒予)，以上各文獻以全文引用的方式併入本文中。適用於本文所述實施例中之ErbB2受體抑制劑亦描述於美國臨時申請案第60/117,341號(1999年1月27日申請)及美國臨時申請案第60/117,346號(1999年1月27日申請)中，兩案均以全文引用之方式併入本文中。其他erbb2受體抑制劑包括TAK-165(Takeda)及GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
各種其他化合物，諸如苯乙烯衍生物，亦已顯示具有酪胺酸激酶抑制特性，且一些酪胺酸激酶抑制劑已鑑定為erbB2受體抑制劑。最近，五個歐洲專利公開案，亦即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)及EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)，提及某些雙環衍生物，詳言之，喹唑啉衍生物，其具有由其酪胺酸激酶抑制特性所產生的抗癌特性。此外，世界專利申請案WO 92/20642(1992年11月26日公開)提及某些雙-單環及雙環芳基及雜芳基化合物，其為適用於抑制異常細胞增生的酪胺酸激酶抑制劑。世界專利申請案WO96/16960(1996年6月6日公開)、WO 96/09294(1996年3月6日公開)、WO 97/30034(1997年8月21日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)及WO 98/02438(1998年1月22日公開)亦提及經取代之雙環雜芳族衍生物，其為適用於相同目的之酪胺酸激酶抑制劑。提及抗癌化合物的其他專利申請案為世界專利申請案WO00/44728(2000年8 月3日公開)、EP 1029853A1(2000年8月23日公開)及WO01/98277(2001年12月12日公開)，以上所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類EGFR抑制劑包括吉非替尼(gefinitib)、埃羅替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib)。EGFR之單株抗體抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)，亦可與本發明化合物組合。
PI3K抑制劑，諸如PI3K β抑制劑，可與本發明化合物組合投與。
哺乳動物的雷帕黴素靶標(mTOR)抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類mTOR抑制劑包括雷帕黴素類似物及ATP競爭性抑制劑。
c-Met抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類c-Met抑制劑包括克卓替尼(crizotinib)及ARQ-197。c-Met之單株抗體抑制劑，諸如METMab，亦可與本發明化合物組合。
CDK抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類CDK抑制劑包括帕博西里(palbociclib)。
MEK抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類MEK抑制劑包括PD-325901。
PARP抑制劑可與本發明化合物組合投與。
JAK抑制劑可與本發明化合物組合投與。
漸進式死亡1蛋白質(PD-1)之拮抗劑可與本發明化合物組合投與。
可與本文所述化合物一起使用之其他抗增生劑包括法呢基蛋白質轉移酶抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr抑制劑，包括以下美國專利申請案中所揭示及所主張的化合物：09/221946(1998年12月28日申請)；09/454058(1999年12月2日申請)；09/501163(2000年2月9日申 請)；09/539930(2000年3月31日申請)；09/202796(1997年5月22日申請)；09/384339(1999年8月26日申請)；及09/383755(1999年8月26日申請)；及以下美國臨時專利申請案中所揭示及所主張的化合物：60/168207(1999年11月30日申請)；60/170119(1999年12月10日申請)；60/177718(2000年1月21日申請)；60/168217(1999年11月30日申請)及60/200834(2000年5月1日申請)。前述專利申請案及臨時專利申請案各以全文引用之方式併入本文中。
本文所述之化合物亦可與適用於治療異常細胞生長或癌症之其他藥劑一起使用，該等藥劑包括(但不限於)能夠增強抗腫瘤免疫反應的藥劑，諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體，及能夠阻斷CTLA4之其他藥劑；及抗增生劑，諸如其他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如上文「先前技術」部分中所引用之參考文獻中所述的法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明實施例中的特定CTLA4抗體包括美國臨時申請案60/113,647(1998年12月23日申請)中所述之彼等CTLA4抗體，該案以全文引用的方式併入本文中。
本文所述之化合物可作為單獨療法施用或可包括一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自例如以下之彼等抗腫瘤物質：有絲分裂抑制劑，例如長春鹼(vinblastine)；烷基化劑，例如順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥脲，或例如歐洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素(adriamycin)及博萊黴素(bleomycin)；酶，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，諸如諾瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬(tamoxifen))；或例如抗雄激素，諸如康士 得(Casodex)(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。
本文所述化合物可單獨或與多種抗癌劑或支援性照護劑中之一或多者組合使用。舉例而言，本文所述化合物可與細胞毒性劑一起使用，細胞毒性劑例如選自由以下組成之群的一或多者：喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康HCl(irinotecan HCl)(坎普土沙(Camptosar))、艾特咔林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(艾倫斯(Ellence))、多西他賽(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔單抗(rituximab)(美羅華(Rituxan))、貝伐單抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(格列衛(Gleevac))、艾必妥(Erbitux)、吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(Iressa))，及其組合。一些實施例亦涵蓋將本文所述化合物與激素療法一起使用，激素療法例如依西美坦(exemestane)(阿諾新(Aromasin))、抑那通(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(阿麗米克斯(Arimidex))、他莫昔芬檸檬酸鹽(諾瓦得士)、亮丙星(Trelstar)，及其組合。另外，一些實施例提供本文所述之化合物單獨或與一或多種支援性照護產品之組合，例如選自由以下組成之群的產品：非格司亭(Filgrastim)(雷普根(Neupogen))、昂丹司瓊(ondansetron)(樞複寧(Zofran))、法安明(Fragmin)、普羅克里特(Procrit)、阿樂喜(Aloxi)、止敏吐(Emend)，或其組合。此類聯合治療可以同時、依序或分別給予治療之個別組分的方式達成。
本文所述化合物可與以下一起使用：抗腫瘤劑、烷基化劑、抗代謝物、抗生素、植物源抗腫瘤劑、喜樹鹼衍生物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑。就此而言，以下為可與本文所述化合物一起使用之第二藥劑實例之非限制性清單。
烷基化劑包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺 (ifosfamide)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、布洛利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺、KW-2170、馬磷醯胺(mafosfamide)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑或薩特鉑(satrplatin)。
抗代謝物包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-FU)、喃氟啶(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、依諾他濱(enocitabine)、S-1、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥脲、TS-1、美法侖、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培美曲塞二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、特瑞平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)；或例如歐洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸。
抗生素包括(但不限於)：阿克拉黴素(aclarubicin)、放線菌素D (actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安納黴素(annamycin)、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(galarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔黴素(nemorubicin)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司他美(stimalamer)、鏈脲菌素(streptozocin)、伐柔比星(valrubicin)或淨司他丁(zinostatin)。
激素治療劑，例如依西美坦(exemestane)(阿諾新(Aromasin))、抑那通、阿那曲唑(阿麗米克斯)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)；抗雌激素，諸如他莫昔芬檸檬酸鹽(諾瓦得士)及氟維司群(fulvestrant)、亮丙星、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)(富馬樂(Femara))，或抗雄激素，諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯胺(nilutamide)、Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)及其組合。
植物源抗腫瘤物質包括例如選自有絲分裂抑制劑的彼等物，例如長春鹼、多西他賽(克癌易)及太平洋紫杉醇。
細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以下組成之群的藥劑：阿克拉黴素、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康HCl(坎普土沙)、艾特咔林、表柔比星(艾倫斯)、依託泊苷、依喜替康、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)及 拓朴替康(topotecan)，及其組合。
免疫藥物包括干擾素及許多其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a或干擾素γ-n1。其他藥劑包括PF3512676、非格司亭(filgrastim)、蘑菇多醣(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素(denileukin)、吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、布突默單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多醣、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索那明(tasonermin)、特克金(tecleukin)、西馬拉欣(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維力金(Virulizin)、Z-100、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、普羅旺(Provenge)。
生物反應調節劑為調節活生物之防禦機制或生物反應(諸如組織細胞之存活、生長或分化)以導引其具有抗腫瘤活性的藥劑。此類藥劑包括雲芝素(krestin)、蘑菇多醣、西索菲蘭(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)或烏苯美司(ubenimex)。
其他抗癌劑包括亞利崔托寧(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦+貝瑟羅汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)。波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄安(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、1-天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲(hydroxycarbamide)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀、撻紮羅坦 (tazarotne)、TLK-286、萬珂(Velcade)、特羅凱(Tarceva)或維甲酸(tretinoin)。
其他抗血管生成化合物包括阿曲汀(acitretin)、非瑞替尼(fenretinide)、沙立度胺(thalidomide)、唑來膦酸(zoledronic acid)、血管生長抑素、阿匹立定(aplidine)、希倫泰德(cilengtide)、康柏斯達汀A-4(combretastatin A-4)、內皮生長抑素、鹵夫酮(halofuginone)、瑞馬司他(rebimastat)、雷默伏(removab)、雷利米得(Revlimid)、角鯊胺(squalamine)、烏克瑞恩(ukrain)及維他欣(Vitaxin)。
鉑配位化合物包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。
喜樹鹼衍生物包括(但不限於)喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、艾特咔林及拓朴替康。
酪胺酸激酶抑制劑包括例如易瑞沙及SU5416。
抗體包括例如赫賽汀、艾必妥、阿瓦斯汀及利妥昔單抗。
干擾素包括例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1。
生物反應調節劑包括調節活生物之防禦機制或生物反應(諸如組織細胞之存活、生長或分化)以導引其具有抗腫瘤活性的藥劑。此類藥劑包括例如雲芝素、蘑菇多醣、西索菲蘭、畢西巴尼及烏苯美司。
其他抗腫瘤劑包括例如米托蒽醌、1-天冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他汀及維甲酸。此外，PI3K抑制劑及靶向RAS之癌症治療可與本文所述化合物組合。
一些實施例亦關於一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(X)或(XI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
其他實施例係關於一種醫藥組合物，其包含將如上文所定義之 式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(X)或(XI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
對於上述治療用途，所投與的劑量當然將隨所採用的化合物、投藥模式、所需治療及所指示的病症變化。式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(X)或(XI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量可在1mg至1g、較佳1mg至250mg、更佳1mg至100mg範圍內。
本發明實施例亦涵蓋持續釋放型組合物。
投與本文所述化合物(下文中稱「活性化合物」)可藉由能夠遞送化合物至作用位點的任何方法實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部及直腸投與。
活性化合物可作為單獨療法施用或可包括一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自例如以下之彼等抗腫瘤物質：有絲分裂抑制劑，例如長春鹼；烷基化劑，例如順鉑、卡鉑及環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥脲，或例如歐洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素及博萊黴素；酶，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，諸如Nolvadex®(他莫昔芬)；或例如抗雄激素，諸如Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。此類聯合治療可以同時、依序或分別給予治療之個別組分的方式達成。
醫藥組合物可呈例如適於經口投藥之形式(如錠劑、膠囊、九劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液或懸浮液)；適於非經腸注射之 形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適於局部投藥之形式(如軟膏或乳膏)，或適於直腸投藥之形式(如栓劑)。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及本文中描述為活性成分的化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。
適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若需要，醫藥組合物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複雜矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟性及硬性填充之明膠膠囊形式使用。其較佳材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)合併在一起。
如下提供的實例及製備進一步說明且例示本文所述化合物及製備該等化合物之方法。本文所述實施例之範疇無論如何不受以下實例及製備限制。在以下實例中，除非另外說明，否則具有單個對掌性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另外說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心的彼等分子以非對映異構體之外消旋混合物形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
在所示實例中，在基於HPLC之層析純化期間，間或由於移動相添加劑而分離出鹽形式。在此等情況下，分離出鹽，諸如甲酸鹽、三氟乙酸鹽及乙酸鹽，且在不進一步加工的情況下加以測試。應認識到，一般熟習此項技術者能夠藉由標準方法(諸如使用離子交換管柱，或使用溫和水性鹼進行簡單的鹼性萃取)獲得游離鹼形式。
一般而言，本文所述化合物可藉由化學技術中已知的方法製備，尤其根據本文所含的描述製備。用於製造本文所述化合物的某些方法作為實施例之其他特徵提供且說明於如下提供的反應流程及實驗部分中。
除非另外說明，否則流程A及B中之變數具有如本文所定義的相同含義。
流程A：
如流程A中所例示，嘧啶A-1在適合之鹼(諸如DIPEA、NaH、K2CO3或CsF)存在下在適合之溶劑(諸如DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中用胺A-2進行氯置換，得到A-3。A-3接著在此項技術中已知的去甲基化條件下用含碘化鈉及TMS-Cl之乙腈處理，得到A-4。A-4用POCl3(純的或在適合之溶劑(諸如乙腈)中)處理，得到A-5。A-5在正丁基鋰存在下使用1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物進行烷基化，得到A-6。A-6在適合之鹼(諸如DIPEA、CsF或NaH)存在下在適合之溶 劑(諸如DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中用胺A-7進行氯置換，得到A-8。A-8接著在DMAP存在下在適合之溶劑(諸如DCM)中用含甲磺醯氯之適合之鹼(諸如TEA或DIPEA)處理，接著在適合之溶劑(諸如DMF、THF)中用鹼(諸如DBU)處理，得到A-9。A-9接著在鈴木交叉偶合條件(Suzuki cross-coupling condition)下用酸或酸酯處理，得到式(I)。以類似方式製備式(X)化合物。
此外，若式(I)或式(X)之R4-R8基團含有N-Boc基團，則NBoc基團可在酸性條件(諸如HCl或TFA)下脫除保護基且所得胺可進行醯胺、胺基甲酸酯、脲、磺醯胺、硫醯胺或次膦醯胺形成。醯胺形成可使用適合之醯胺偶合劑(諸如CDI、EDCI、HATU)在適合之鹼(諸如DIPEA、TEA)及適當羧酸存在下實現。胺基甲酸酯形成可使用適當氯甲酸酯在適合之鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下實現。脲形成可藉由使用適當異氰酸酯在適合之鹼(諸如TEA)存在下或在三光氣或光氣存在下，及胺在適合之鹼(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉或TEA)存在下實現。 磺醯胺形成可使用磺醯氯在適合之鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下實現。硫醯胺形成可使用胺磺醯氯或胺磺醯基胺基甲酸酯在適合之鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下實現。次膦醯胺形成可使用次膦醯氯在適合之鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下實現。此等胺官能化可在鈴木交叉偶合步驟之前或之後進行。
流程B：
如流程B中所例示，嘧啶B-1在正丁基鋰存在下使用1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物進行烷基化，得到B-2。B-2在適合之鹼(諸如DIPEA、CsF或NaH)存在下在適合之溶劑(諸如DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中用胺A-7進行氯置換，得到B-3。B-3接著在DMAP存在下在適合之溶劑(諸如DCM)中用含甲磺醯氯之適合之鹼(諸如TEA或DIPEA)處理，接著在適合之溶劑(諸如DMF或THF)中用鹼(諸如DBU)處理，得到B-4。B-4接著在此項技術中已知的鈴木交叉偶合條件下用酸或酸酯處理，隨後在間氯過苯甲酸存在下在適合之溶劑(諸如DCM)中氧化，得到B-5。B-5在適合之鹼(諸如CsF、NaH、K2CO3或 DIPEA)存在下在適合之溶劑(諸如DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中用胺A-2進行亞碸置換，得到式(I)。以類似方式製備式(X)化合物。此外，若式(I)或式(X)之R4-R8基團含有N-Boc基團，則其可在酸性條件(諸如HCl或TFA)下脫除保護基且在流程A中在如上所述這鈴木交叉偶合步驟之前或之後進行醯胺、胺基甲酸酯、脲、磺醯胺、硫醯胺或次膦醯胺形成。
實例 實例1(流程A)：製備5-{2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-[1-(丙-2-基磺醯基)氮雜環丁-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
步驟1：製備3-({6-氯-5-(2-羥乙基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
2-{4,6-二氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基}乙醇(如製法2中所製備)(0.652g，2.23mmol)及3-胺基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.5g，2.9mmol)於DMSO(10.0mL)中之溶液用DIPEA(0.7mL，4mmol)處理且在密封管中在75℃下加熱5天。將混合物倒入含有水之燒瓶中，且藉由過濾收集所得固體並用水沖洗。將固體溶解於DCM中，經MgSO4乾燥且過濾。藉由矽膠層析法，使用25-100% EtOAc/庚 烷之梯度作為溶離劑直接純化濾液，得到0.823g(86%)呈易碎泡沫狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.30(d,J=5.6Hz,1 H),4.71(t,J=5.2Hz,1 H),4.62-4.53(m,1 H),4.47-4.40(m,1 H),4.13-4.04(m,3 H),3.89-3.78(m,3 H),3.66(d,J=11.4Hz,1 H),3.55-3.44(m,3 H),3.36(dt,J=11.7,2.9Hz,1 H),3.04(dt,J=12.9,3.7Hz,1 H),2.69(t,J=6.9Hz,2H),1.39(s,9 H),1.14(d,J=6.7Hz,3 H)。
步驟2：製備3-{4-氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
3-({6-氯-5-(2-羥乙基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.1g，0.234mmol)於DCM(4mL)中之溶液在0℃下用TEA(0.08mL，0.57mmol)及甲烷磺醯氯(0.026mL，0.34mmol)處理，接著添加催化量之DMAP。攪拌反應混合物2小時，使冰浴緩慢升溫至約15℃。使反應混合物分配於DCM(2×10mL)與水(10mL)之間。有機層經MgSO4乾燥且減小至最小體積。將殘餘物溶解於DMF(5mL)中且添加DBU(0.13mL，0.85mmol)。壓蓋密封所得混合物且在75℃下加熱4小時。將粗物質混合物倒入鹽水溶液(50mL)中，且藉由過濾收集所得白色固體並用水沖洗。在真空烘箱中在50℃下乾燥固體隔夜，得到(80mg，83%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.74-4.65(m,1 H),4.49-4.41(m,1 H),4.18-3.98(m,5 H),3.84(dd,J=11.3,3.4Hz,1 H),3.71(t,J=8.7Hz,2 H),3.66-3.61(m,1 H),3.51(dd,J=11.4,3.1Hz,1 H),3.36(dt,J=11.8,3.0 Hz,1 H),3.05(dt,J=12.9,3.7Hz,1 H),2.85(t,J=8.3Hz,2 H),1.38(s,9 H),1.13(d,J=6.7Hz,3 H)。
步驟3：製備3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，向3-{4-氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(8.33g，20.32mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(9.88g，44.7mmol)及CsF(9.26g，61mmol)於1,4-二噁烷(250mL)及水(50mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(2.23g，3.05mmol)。在回流下加熱混合物18小時。混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水(300mL)、鹽水(300mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/EtOAc(1：1至0：1)之梯度溶離純化殘餘物，得到9.52g(100%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,2 H),6.97(s,2 H),4.75-4.67(m,1 H),4.63-4.56(m,1 H),4.26-4.13(m,3 H),4.08-4.00(m,2 H),3.90-3.84(m,1 H),3.71-3.64(m,3 H),3.56(dd,J=11.3,3.0Hz,1 H),3.40(dt,J=11.7,2.7Hz,1 H),3.17-3.02(m,3 H),1.39(s,9 H),1.15(d,J=6.7Hz,3 H)。
步驟4：製備5-{7-(氮雜環丁-3-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺二鹽酸鹽
向3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(760mg，1.62mmol)於甲醇(8mL)中之溶液中添加含4N HCl之1,4-二噁烷(8mL，32mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。用甲苯稀釋混合物且在減壓下移除溶劑，得到泡沫狀殘餘物。在丙酮中濕磨殘餘物，得到自由流動的茶色固體，其藉由過濾收集，以定量產率得到標題化合物。該物質未經純化即直接進入下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(br s,2 H),5.32(br s,1 H),4.62(br s,3 H),4.34(br s,2 H),4.19-3.99(m,4 H),3.85-3.72(m,2 H),3.64-3.46(m,2 H),3.23(br s,2 H),1.41(d,J=5.5Hz,3 H)。
步驟5：製備5-{2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-[1-(丙-2-基磺醯基)氮雜環丁-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
向5-{7-(氮雜環丁-3-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺二鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)於DCM(5.0mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.2mL，1.15mmol)。數分鐘之後，混合物變得幾乎均勻，且開始形成微細沈澱。將反應混合物冷卻至0℃且添加異丙磺醯氯(0.023mL，0.21mmol)。在0℃下攪拌混合物45分鐘，產生琥珀色溶液。將混合物濃縮至最小體積且藉由SFC 管柱純化殘餘物，得到50.4mg(51%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,2 H),6.98(s,2 H),4.80(p,J=7.2Hz,1 H),4.68-4.59(m,1 H),4.29-4.21(m,3 H),3.98(dt,J=7.9,4.4Hz,2 H),3.88(dd,J=11.1,3.0Hz,1 H),3.72-3.65(m,3 H),3.56(dd,J=11.3,2.9Hz,1 H),3.40(dt,J=11.7,2.8Hz,1 H),3.28-3.21(m,1 H,與水部分重疊)，3.15(t,J=8.2Hz,2 H),3.07(dt,J=12.9,3.7Hz,1 H),1.24(d,J=6.8Hz,6 H),1.16(d,J=6.7Hz,3 H)。C21H30N8O3S m/z(APCI+)475.2(M+H)+。
實例2(流程A)：製備(3R)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N,3-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：製備3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在10℃下，向2-[4,6-二氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]乙醇(製法1)(3.47g，12.5mmol)及3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(市售來源之外消旋體或製法3之對掌性純對映異構體)(5.00g，24.97mmol)於NMP(40mL)中之溶液中添加DIPEA(8.07g，62.44mmol)。在130℃ 下攪拌所得混合物30小時。用EtOAc(30mL)稀釋混合物且用鹽水(20mL×3)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物，其藉由矽膠層析，用石油醚/EtOAc(1：1)溶離純化，得到呈淡黃色膠狀之標題化合物(4.40g，80%)。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 6.48(s,1 H),4.76(t,J=5.0Hz,1 H),3.76(d,J=11.1Hz,1 H),3.68-3.53(m,10 H),3.45-3.28(m,3 H),2.69(t,J=6.24Hz,2 H),2.35-2.26(m,1 H),2.01-1.92(m,1 H),1.49(s,3 H),1.40(s,9 H)。C20H32ClN5O4 m/z(APCI+)442.2(M+H)+。
步驟2：製備(3R)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1760mg，3.982mmol)、TEA(1210mg，11.9mmol)及DMAP(29.2mg，0.239mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(778mg，6.79mmol)，且在10℃下攪拌混合物4小時。混合物用20mL DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10mL×2)及鹽水(10mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到2070mg淡黃色油狀物。在60℃下攪拌含此油狀物及DBU(1820mg，11.9mmol)之DMF(20mL)18小時。用EtOAc(20mL)稀釋混合物且用鹽水(30mL×3)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且在減壓下濃縮得到殘餘物，其藉由矽膠層析，用石油醚/EtOAc(1：1)溶離純化， 得到呈淡黃色固體狀之標題化合物之外消旋體(1560mg，92%)。藉由對掌性SFC管柱(管柱：OJ 300mm×50mm，10μm，移動相：20% EtOH NH3/H2O，200mL/min，波長：220nm)分離外消旋體，得到R-對映異構體(滯留時間：5.29min)及S-對映異構體(滯留時間：5.86min)。R-對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.84-3.81(m,1 H),3.71-3.70(m,8 H),3.60-3.53(m,1 H),3.51-3.49(m,2 H),3.49-3.34(m,1 H),2.89(t,J=8.8Hz,2 H),2.47-1.99(m,3 H),1.46(s,9 H),1.32(d,J=11.6Hz,3 H)。C20H30ClN5O3 m/z(APCI+)424.2(M+H)+；[α]20D=25.0°(c=mg/mL,EtOH)；S-對映異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.84-3.81(m,1 H),3.71-3.70(m,8 H),3.60-3.51(m,3 H),3.49-3.35(m,1 H),2.90(t,J=8.0Hz,2 H),2.44-2.28(m,2 H),2.06-1.99(m,1 H),1.46(s,9 H),1.32(d,J=11.6Hz,3 H)；C20H30ClN5O3 m/z(APCI+)424.2(M+H)+；[α]20D=-22.62°(c=mg/mL,EtOH)
步驟3：製備(3R)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3R)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.354mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(104mg，0.471mmol)及1M Na2CO3水溶液(1.3mL，51.3mmol)。氮氣鼓泡通過懸浮液數分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)2-DCM(24mg， 0.029mmol)。壓蓋密封小瓶且在微波反應器中在120℃下加熱反應物30分鐘。將混合物分配於EtOAc與NaHCO3水溶液之間。用EtOAc(2×)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0-10%(具有10% NH4OH之MeOH)/(EtOAc/DCM，1：1)之梯度純化殘餘物，得到150mg(88%)呈易碎泡沫狀之標題化合物(約85%純)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.72(s,2 H),6.60(br s,2 H),3.80-3.62(m,11 H),3.54(q,J=8.9Hz,1 H),3.42-3.34(m,1 H),3.33-3.23(m,1 H),3.09(t,J=8.1Hz,2 H),2.44-2.34(m,1 H),2.08-1.99(m,1 H),1.42(s,9 H),1.31(s,3 H)。
步驟4：製備(3R)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N,3-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺
向(3R)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.311mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中添加含4N HCl之二噁烷(1.5mL，6mmol)，且在室溫下攪拌混合物45分鐘。用甲苯稀釋混合物且在減壓下濃縮。再次用甲苯濕磨殘餘物，得到黃色泡沫。向此殘餘物於DMSO(3mL)中之溶液中添加DIPEA(0.25mL，1.43mmol)及異氰酸甲酯(0.021mL，0.342mmol)，且攪拌混合物45分鐘。添加另一份異氰酸甲酯(0.005mL)且在室溫下攪拌混合物18小時。將混合物滴入50%飽和NaHCO3(30mL)中且用EtOAc(3×)萃取。合併之有機層經 MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析，使用0-10%(具有10% NH4OH之MeOH)/(EtOAC/DCM，1：1)之梯度作為溶離劑純化殘餘物。將所需溶離份濃縮至最小體積且將殘餘物溶解於MeOH/水中並凍乾，得到93mg(68%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(600MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.72(s,2 H),6.59(br s,2 H),5.72(br d,J=3.7Hz,1 H),3.75(d,J=10.6Hz,1 H),3.71-3.50(m,11 H),3.41-3.24(m,2 H),3.08(t,J=8.2Hz,2 H),2.60(d,J=4.5Hz,3 H),2.48-2.43(m,1 H,與DMSO部分重疊)，2.14-2.05(m,1 H),1.34(s,3 H)。C21H29N9O2 m/z(APCI+)440.2(M+H)+。
實例3(流程B)：製備{(3R)-4-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]嗎啉-3-基}甲醇
步驟1：製備2-[4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]乙醇
在-78℃下，向含有含4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶(200mg，0.102mmol)之THF(10mL)的小瓶中添加正丁基鋰(0.554mL，1.38mmol，2.5M於己烷中)且攪拌所得混合物30分鐘。在-78℃下添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(172mg，1.39mmol)且繼續攪拌2小時。自乾冰浴移出反應小瓶，添加6N HCl(3.5mL，21mmol)且在室溫下攪 拌混合物18小時。添加2-甲基四氫呋喃(20mL)且溶液用鹽水/水之1：1混合物且隨後用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且經由矽膠層析，使用EtOAC/庚烷(30-50%)之梯度純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(185mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.84(t,J=5.4Hz,1 H),3.61(q,J=6.3Hz,2 H),2.93(t,J=6.8Hz,2 H),2.52(s,3 H)。C7H8Cl2N2OS m/z(APCI+)239.0(M+H)+。
步驟2：製備2-{4-氯-6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基}乙醇
在室溫下，向含有含2-[4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]乙醇(600mg，2.51mmol)及3,3-二氟環丁胺(540mg，3.76mmol)之乙腈(12.5mL)的小瓶中添加DIPEA(2.21mL，12.5mmol)，且在油浴中在100℃下攪拌混合物6.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，且經由矽膠層析，使用EtOAc/庚烷(20-40%)之梯度純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(722.5mg，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(d,J=5.5Hz,1 H),4.82(br s,1 H),4.38-4.26(m,1 H),3.56-3.47(m,2 H),3.03-2.87(m,2 H),2.83-2.65(m,4 H),2.42(s,3 H)。C11H14ClF2N3OS m/z(APCI+)310.1(M+H)+。
步驟3：製備2-{4-氯-6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基}甲烷磺酸乙酯
在0℃下，向2-{4-氯-6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基}乙醇(714mg，2.31mmol)於DCM(38.5mL)中之溶液中添加TEA(1.12mL，8.06mmol)、甲烷磺醯氯(0.455mL，5.76mmol)及DMAP(17mg，0.138mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌1小時。用水(3×)洗滌反應混合物且乾燥(Na2SO4)有機層並在減壓下濃縮，得到925mg(>99%)呈黃色固體狀之標題化合物。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=5.7Hz,1 H),4.40-4.29(m,1 H),4.26(t,J=6.8Hz,2 H),3.14(s,3 H),3.05(t,J=6.8Hz,2 H),3.02-2.89(m,2 H),2.85-2.68(m,2 H),2.44(s,3 H)。C12H16ClF2N3O3S2 m/z(APCI+)388.0(M+H)+。
步驟4：製備4-氯-7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲基硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向2-{4-氯-6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基}甲烷磺酸乙酯(922mg，2.38mmol)於DMF(23mL)中之溶液中添加DBU(0.725mL，4.75mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時，接著反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到649mg(94%)呈黃色固體狀之標題化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.44-4.33(m,1 H),3.75(t,J=8.5Hz,2 H),3.13-2.99(m,2 H),2.98-2.92(m,2 H),2.91-2.81(m,2 H),2.42(s,3 H)。C11H12ClF2N3S m/z(APCI+)292.0(M+H)+。
步驟5：製備5-[7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲基硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-胺
在室溫下，向4-氯-7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲基硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(844mg，2.89mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(920mg，4.20mmol)於1,4-二噁烷(24mL)中之懸浮液中添加1M Na2CO3水溶液(9mL，8.68mmol)。用氮氣吹掃反應物數分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)-DCM(354mg，0.434mmol)。在微波反應器中在120℃下加熱反應物1小時。混合物冷卻至室溫且經由Celite®用EtOAc沖洗過濾。濃縮濾液且添加DCM，產生沈澱，經過濾以得到粗物質標題化合物(768mg，約80%純度)。經由矽膠層析，使用EtOAc/庚烷之梯度純化母液，得到額外250mg呈白色固體狀之標題化合物(95%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(s,2 H),7.08(s,2 H),4.51-4.36(m,1 H),3.71(t,J=8.2Hz,2 H),3.22(t,J=8.2Hz,2 H),3.13-2.94(m,2 H),2.94-2.80(m,2 H),2.47(s,3 H)。C15H16F2N6S m/z(APCI+)351.1(M+H)+。
步驟6：製備5-[7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲亞磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-胺
在0℃下，向粗物質5-[7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲基硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-胺(約80%純度)(768mg，2.63mmol)於DCM(87mL)中之懸浮液中經1分鐘分三份添加間氯過苯甲酸(844mg，3.42mmol，70%純度)在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著其用DCM稀釋且用飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。濃縮有機層且經由HPLC逆相管柱純化(經25分鐘之0-50%梯度A至B；A：具有0.1%乙酸之水，B：具有0.1%乙酸之乙腈)，得到標題化合物(251mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,2 H),7.19(s,2 H),4.61-4.48(m,1 H),3.83(t,J=8.4Hz,2 H),3.38-3.31(m,2 H),3.14-2.98(m,2 H),2.97-2.85(m,2 H),2.83(s,3 H)。C15H16F2N6OS m/z(APCI+)367.1(M+H)+。
步驟7：製備{(3R)-4-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二氟環丁基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]嗎啉-3-基}甲醇
向5-[7-(3,3-二氟環丁基)-2-(甲亞磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-胺(35mg，0.096mmol)於乙腈(0.3mL)中之溶液中添加(3R)-嗎啉-3-基甲醇(68mg，0.576mmol)及CsF(56mg，0.288mmol)，且密封反應混合物並在120℃下加熱96小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由HPLC逆相管柱(Waters CSH C18.3.5μm，10 mM NH4OAc，2.25mL/min，140巴)純化所得混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.44mg 8.5%)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.96(s,2 H),4.46-4.40(m,1 H),4.36-4.25(m,2 H),4.05(d,J=11.2Hz,1 H),3.85(dd,J=11.1,3.4Hz,1 H),3.72-3.65(m,1 H),3.64-3.57(m,2 H),3.42-3.39(m,1 H),3.38-3.33(m,4 H),3.14-3.08(m,2 H),3.05-2.95(m,2 H),2.90-2.79(m,2 H)。C19H23F2N7O2 m/z(APCI+)420.2(M+H)+。
實例4(流程A)：製備2-胺基-1-{(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮
步驟1：製備3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-(S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在15℃下，向2-[4,6-二氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]乙醇(製法1)(7.8g，28.0mmol)及(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(製法4)(8.4g，42.1mmol)於NMP(58mL)中之溶液中添加DIPEA(18.1g， 140mmol)，且在130℃下攪拌所得混合物60小時。混合物用EtOAc(100mL)稀釋且用水(100mL)洗滌。用EtOAc(100mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100mL×5)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到16g棕色膠狀物。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/EtOAc(20：1至8：1)之梯度溶離純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.1g，73%)。C20H32N5O4Cl m/z(APCI+)442.0[M+H]+。
步驟2：製備(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯
在5-10℃下，向3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-(S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.1g，20.59mmol)、TEA(6.2g，61.8mmol)及DMAP(252mg，2.06mmol)於無水DCM(125mL)中之攪拌棕色溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(3.54g，30.9mmol)。在15℃下攪拌混合物3小時，接著將其轉移至分液漏斗且用飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)洗滌。用DCM(100mL)萃取合併之水層。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到10.6g淡黃色固體，其溶解於DMF(90mL)中。添加DBU(9.2g，60.4mmol)且在80℃下加熱混合物5小時。添加水且用EtOAc(150mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100mL×5)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到9g黃色膠狀物。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/EtOAc(30：1至5：1)之梯度溶離純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.5g，88%)。C20H30N5O3 m/z(APCI+)424.0[M+H]+。
步驟3：製備3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-(3S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
製備兩個單獨的含有(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(由2-[4,6-二氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]乙醇(製法1)及(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(製法4)製備)(3500mg，8.256mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(2.37g，10.7mmol)及Na2CO3(2630mg，24.8mmol)於1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)中之黃色混合物的反應容器。在15℃下，在氮氣氛圍下，向各反應混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2-DCM(362mg，0.495mmol)，且在120℃下加熱反應混合物16小時。合併反應混合物且濃縮，得到16g黑色膠狀物。藉由矽膠管柱層析，用30-75% EtOAc/石油醚之梯度，接著用0-1% MeOH/EtOAc之梯度溶離純化該物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.0g，87%)。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.61(br s,2 H),3.80-3.63(m,11 H),3.54(q,J=8.7Hz,1 H),3.42-3.35(m,1 H),3.33-3.25(m,1 H),3.09(t,J=8.2Hz,2 H),2.44-2.35(m,1 H),2.07-2.00(m,1 H),1.42(s,9 H),1.32(s,3 H)。C24H34N8O3 m/z(APCI+)483.2[M+H]+。
步驟4：製備5-{7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在0℃下，向3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-(3S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5600mg，11.6mmol)於DCM(30mL)中之攪拌黃色溶液中逐滴添加含HCl(g)之EtOAc(80mL，4M)，且在10℃下攪拌溶液2.5小時。藉由過濾收集所得黃色固體，且真空乾燥濾餅，得到黃色固體(6.5g)。將黃色固體溶解於水(50mL)中且凍乾48小時，得到呈黃色膠狀之標題化合物(5.085g，88%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.60-8.57(m,2 H),4.10(d,J=12.4Hz,1 H),3.88-3.70(m,10 H),3.54(d,J=12.5Hz,1 H),3.41(t,J=7.4Hz,2 H),3.03-2.98(m,2 H),2.63-2.55(m,1 H),2.24-2.17(m,1 H),1.47(s,3H)。C19H26N8O m/z(APCI+)383.0[M+H]+。
步驟5：製備(1-{(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向實例4步驟2之產物5-{7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽(約1.0g， 約1.77mmol)、2-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-丙酸(504mg，2.48mmol)及DIEA(2.16mL，12.4mmol)於10mL NMP中之混合物中添加HATU(1.0g，2.67mmol)。反應物用箔覆蓋且在室溫下攪拌18小時。將反應混合物滴入NaHCO3水溶液中且藉由過濾收集所得沈澱。用DCM萃取濾液(3次)。合併濾液及固體，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由Biotage(40+M濾筒)，使用0-10% MeOH/EtOAc之梯度作為溶離劑純化殘餘物，得到呈泡沫固體狀之標題化合物(771mg，76%)。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.71-6.54(m,3 H),4.06-3.83(m,2 H),3.70-3.41(m,12 H),3.08(t,J=8.1Hz,2 H),2.47-2.35(m,1 H，與DMSO部分重疊)，2.10-2.01(m,1 H),1.39-1.28(m,18 H)。C28H41CN9O4 m/z(APCI+)568.3(M+H)+。
步驟6：製備2-胺基-1-{(3 S )-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7 H -吡咯并[2,3- d ]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮
在箔覆蓋之燒瓶中，用HCl(3mL，4N於二噁烷中)處理(1-{(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(369mg，0.65mmol)於MeOH(3mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物18小時。用甲苯稀釋混合物且濃縮。將殘餘物溶解於最少量MeOH中，滴入NaHCO3水溶液且用含15% i-PrOH之DCM(4×)萃取。用鹽水 洗滌萃取物，經MgSO4乾燥且濃縮。將油性殘餘物懸浮於數毫升乙腈中且簡單音波處理，誘導結晶。藉由過濾收集所得固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(206mg，68%)。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.68(br s,2 H),4.40-4.00(m,2 H),3.73-3.50(m,12 H),3.12-3.07(m,2 H，與水部分重疊)，2.41-2.30(m,1 H),2.06-1.97(m,1 H),1.74(br s,2 H),1.31(s,3 H),1.27(s,6 H)。C23H33CN9O2 m/z(APCI+)468.3(M+H)+。
鹽形成：製備2-胺基-1-{(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮半反丁烯二酸鹽
在60℃下，向反丁烯二酸(136mg，1.07mmol)於丙酮(20mL)中之懸浮液中添加水(0.4mL)且攪拌混合物直至均勻為止。將反丁烯二酸溶液添加至新鮮製備的2-胺基-1-{(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮(500mg，1.07mmol)於丙酮(20mL)中之混合物，產生稠密漿料。在60℃下攪拌懸浮液1小時且使其緩慢冷卻至室溫隔夜。藉由用丙酮沖洗過濾收集固體。使固體抽吸乾燥約5分鐘，接著將其懸浮於10%水/丙酮(20mL)中。在60℃下攪拌懸浮液1小時且使其靜置並逐漸冷卻18小時。藉由用丙酮沖洗過濾收集固體且在真空烘箱中在約50℃下乾燥1小時，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(390mg， 69%)。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.68(s,2 H),6.54(s,1 H),4.38-4.02(m,2 H),3.72-3.47(m,12 H),3.10(t,J=8.2Hz,2 H，與水部分重疊)，2.41-2.34(m,1 H，與DMSO部分重疊)，2.08-1.99(m,1 H),1.32(s,9 H)。
實例5(流程A)：製備2-胺基-1-[(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
步驟1：製備3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]胺基}-(3S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在15℃下，向2-{4,6-二氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基}乙醇(製法2)(4.8g，16.43mmol)及(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(製法4)(4.94g，24.6mmol)於DMSO(27mL)中之溶液中添加DIPEA(10.6g，82.1mmol)。在110℃下攪拌所得混合物60小時。用EtOAc(50mL)稀釋混合物且用水(50mL)洗滌。用EtOAc(50mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50mL×5)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾 且濃縮，得到9.5g棕色膠狀物。重複以上步驟且合併2×9.5g棕色膠狀物，並藉由矽膠管柱層析，用石油醚/EtOAc(10：1至8：1)之梯度溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.0g，60%)。C21H34N5O4Cl m/z(APCI+)456.2[M+H]+。
步驟2：製備(3S)-3-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基)]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯
在5-10℃下，向3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基)]嘧啶-4-基]胺基}-(S)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.0g，19.74mmol)、TEA(5.99g，59.2mmol)及DMAP(193mg，1.58mmol)於無水DCM(200mL)中之攪拌棕色溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(3.39g，29.6mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時，接著將其用DCM(80mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)洗滌。用DCM(100mL)萃取合併之水層。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到10.5g淡黃色固體，將其溶解於DMF(100mL)中。添加DBU(9.02g，59.2mmol)且在80℃下加熱混合物5小時。添加水(300mL)且用EtOAc(150mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100mL×5)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到8.5g黃色膠狀物。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/EtOAc(8：1至7：1)之梯度溶離純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.1g，82%)。C21H32N5O3 m/z(APCI+)438.0[M+H]+。
步驟3：製備(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向含有含(3S)-3-{4-氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(3796mg，8.68mmol)之1,4-二噁烷(41.2mL)的小瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(2492mg，11.28mmol)及1M Na2CO3水溶液(26mL)。氮氣鼓泡通過懸浮液數分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)-DCM(516mg，0.632mmol)且在微波反應器中在120℃下加熱混合物30分鐘。經由Celite®墊用EtOAc沖洗過濾混合物且濃縮濾液。藉由ISCO(80g濾筒)，使用25-100% EtOAc/庚烷之梯度純化殘餘物，得到呈黃色泡沬固體狀之標題化合物(3.94g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.60(s,2 H),4.64-4.54(m,1 H),4.23(dd,J=13.5,2.3Hz,1 H),3.89(dd,J=11.2,3.4Hz,1 H),3.79-3.35(m,8 H),3.33-3.24(m,1 H),3.19-3.05(m,3 H),2.44-2.30(m,1 H),2.10-1.95(m,1 H),1.42(s,9 H),1.32(s,3 H),1.21(d,J=6.7Hz,3 H)。C25H36N8O3 m/z(APCI+)497.6(M+H)+。
步驟4：製備5-{2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在0℃下，向含有含(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3290mg，6.625mmol)之31mL MeOH的燒瓶中逐滴添加含4N HCl之二噁烷(33mL，132mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用甲苯稀釋混合物且濃縮。再添加甲苯且濃縮溶液，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(3.73g，>99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.62(br s,2 H),8.69(s,2 H),7.33-7.11(m,2 H),4.63-4.52(m,1 H),4.20(d,J=11.5Hz,1 H),4.03-3.89(m,2 H),3.83-3.18(m,10 H),3.14-3.03(m,2 H),2.71-2.55(m,1 H),2.20-2.04(m,1 H),1.48(s,3 H),1.28(d,J=6.7Hz,3 H)。C20H28N8O m/z(APCI+)397.5(M+H)+。
步驟5：製備{1-[(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基-1-側氧基丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向2-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-丙酸(728mg，3.58mmol)於無水DMF(13.8mL)中之溶液中逐份添加HATU(1570mg，4.13mmol)，且在0℃下攪拌混合物40分鐘。添加5-{2-[(3S)-3-甲基嗎 啉-4-基]-7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽(1294mg，2.757mmol)及TEA(1.92ml，13.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水，用EtOAc萃取混合物(3次)，用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。經由ISCO矽膠層析(40g管柱)，使用0-100%含有10% MeOH之EtOAc/EtOAc之梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1247mg，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.59(br s,3 H),4.67-4.54(m,1 H),4.23(d,J=11.5Hz,1 H),3.92(d,J=14.2Hz,1 H),3.83(d,J=11.4Hz,1 H),3.70-3.40(m,7 H),3.22-3.05(m,6 H),2.12-2.02(m,1 H),1.37(s,9 H),1.35(s,6 H),1.31(s,3 H)。C29H43N9o4 m/z(APCI+)582.7(M+H)+。
步驟6：製備2-胺基-1-[(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮
在0℃下，向{1-[(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基-1-側氧基丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(778mg，0.1mmol)於MeOH(6.5mL)中之溶液中逐滴添加含4N HCl之二噁烷(6.7mL，26.8mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。添加甲苯且濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由SFC/ZymorSpher HAP管柱(150×21.2mm)，在120巴及100mL/min流量下經6分鐘用15-35% CO2/MeOH溶離純化，得到 468mg呈白色固體狀之標題化合物。用含氫氧化物樹脂之MeOH處理固體15分鐘或直至pH達到約8為止。藉由用MeOH及含7N氨之MeOH洗滌數次過濾移除樹脂。在減壓下濃縮濾液，在高度真空下乾燥且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(387.8mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,80℃)δ 8.73(s,2 H),6.60(br s,2 H),4.63(d,J=6.6Hz,1 H),4.36-4.16(m,2 H),4.00(d,J=11.6Hz,1 H),3.94-3.85(m,1 H),3.75-3.37(m,7 H),3.22-3.05(m,3 H),2.44-2.29(m,1 H),2.08-1.95(m,1 H),1.69(br s,2 H),1.32(s,3 H),1.28(s,6 H),1.22(d,J=6.72Hz,3 H)。C24H35N9O2 m/z(APCI+)482.6(M+H)+。
實例6及7(流程A)：製備(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-1,3'-聯吡咯啶-2'-酮
在25℃下，向實例4步驟2之產物5-{7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽(320mg，0.764mmol)及TEA(232mg，2.29mmol)於DCM(16mL)中之攪拌溶液中添加3-溴-吡咯啶-2-酮(188mg，1.15mmol)。在40℃下攪拌混合物3天，接著添加水(10mL)。用DCM(20mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(400mg)。藉由製備型TLC(矽膠，10：1 DCM/MeOH)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之外消旋標題化合 物(170mg，48%)。此物質藉由製備型SFC管柱(AS，250mm×30mm，10μm)，移動相：45% MeOH及NH3/H2O，流動速率為80mL/min)分離，得到標題化合物：呈黃色固體狀之對映異構體1(實例6)，滯留時間6.23分鐘(50mg，29%)及呈黃色固體狀之對映異構體2，滯留時間6.21分鐘(19mg)。對映異構體1：SFC滯留時間：6.23min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,2 H),3.76-3.68(m,10 H),3.43-3.33(m,5 H),3.14-3.12(m,2 H),3.05-3.00(m,1 H),2.89-2.85(m,1 H),2.56-2.53(m,1 H),2.35-2.30(m,1 H),2.14-2.10(m,1 H),2.00-1.95(m,1 H),1.44(s,3 H)。C23H31N9O2 m/z(APCI+)466.2(M+H)+。對映異構體2(實例7)：SFC滯留時間6.21min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,2 H),3.82-3.68(m,12 H),3.46-3.40(m,1 H),3.36-3.33(m,1 H),3.14-3.10(m,3 H),3.03-3.00(m,1 H),2.95-2.90(m,1 H),2.54-2.51(m,1 H),2.40-2.35(m,1 H),2.14-2.11(m,1 H),2.04-2.02(m,1 H),1.44(s,3 H)。C23H31N9O2 m/z(APCI+)466.2(M+H)+。
實例8(流程A)：製備5-{7-[(3S)-1-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
步驟1：製備(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基吡咯啶-1-硫代碳醯胺
在室溫下，將4M鹽酸於二噁烷中之溶液(5mL)添加至實例4步驟2之產物(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(424mg，1.00mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，且攪拌混合物20小時。濃縮反應混合物，得到4-氯-7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽(550mg)。將此物質溶解於DCM(10mL)及飽和Na2CO3水溶液(20mL)之兩相混合物中且冷卻至0℃。添加硫光氣(383μL，5.00mmol)且在攪拌10分鐘後，分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-碳硫醯氯(429mg)。在室溫下，向含一半此物質(201mg，0.50mmol)之DCM(5mL)中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(66.9mg，0.75mmol)及三乙胺(36.1μL，0.50mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液，且攪拌混合物20.5小時。濃縮反應混合物，將殘餘物懸浮於THF(5mL)中，接著添加三乙胺(36.1μL，0.50mmol)。在室溫下攪拌22小時後，將反應混合物分配於DCM與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用含20%乙醇之乙酸乙酯及庚烷之0-100%梯度溶離純化殘餘物，得到標題化合物(62mg，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.66(br s,1 H),4.56(s,1 H),4.09(br s,1 H),3.93(d,J=1.3Hz,1 H),3.75-3.64(m,2 H),3.59(d,J=4.7Hz,9 H),3.57-3.49(m,3 H),3.46(br s,1 H),2.82(t,J=8.3Hz,2 H),2.10(br s,1 H),1.30(s,3 H),1.08(s,6 H)。C20H31N6O2SCl m/z(APCI+)455.2(M+H)+。
步驟2：製備5-{7-[(3S)-1-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
在室溫下，向(3S)-3-[4-氯-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基吡咯啶-1-硫代碳醯胺(62mg，0.14mmol)於乙醇(1.36mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(52.2μL，0.30mmol)及碘代甲烷(28.1μL，0.45mmol)，接著添加DCM(1.36mL)，且攪拌混合物24小時。再添加二異丙基乙胺(52.2μL，0.30mmol)且繼續攪拌1.5小時，接著再添加碘代甲烷(20.0μL，0.32mmol)。在攪拌25小時後，將反應混合物分配於二氯甲烷與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到4-氯-7-[(3S)-1-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(86mg)，其未經純化直接用於下一步驟中。將此物質(86mg，0.14mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(45.4mg，0.21mmol)懸浮於乙腈(2.74mL)中且將氬氣鼓泡至混合物中。在室溫下添加1M氟化銫水溶液(0.21mL)及二氯化1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀(8.9mg，0.014mmol)。移除氬氣管線且密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物4小時且使其冷卻至室溫。接著，在微波反應器中在100℃下加熱反應混合物30分鐘，且隨後在微波反應器中加熱至120℃持續15分鐘。冷 卻至室溫後，將氬氣鼓泡至反應混合物中且添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(20.0mg，0.092mmol)及二氯化1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀(5mg，0.0079mmol)。移除氬氣管線且密封反應容器。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。再添加二氯化1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀(5mg，0.0079mmol)且在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。將反應混合物分配於DCM(含有約5%乙醇)與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18 150×21.2mm，5μm，100A管柱)，用18-50%含有10mM乙酸銨之乙腈在40mL/min之流動速率下溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(14mg，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.60(s,2 H),3.80(d,J=10.7Hz,1 H),3.67(s,8 H),3.52-3.65(m,3 H),3.30-3.44(m,4 H),3.06-3.11(m,2 H),2.41-2.48(m,1 H),2.08(ddd,J=12.4,7.2,5.1Hz,1 H),1.34(br s,3 H),1.34(s,3 H),1.33(s,3 H)。C24H33N9O4 480.2 m/z(APCI+)(M+H)+。
實例9(流程A)：製備5-{7-[(3S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
步驟1：製備4-甲氧基苯甲酸2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙酯
在室溫下，向(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.95g，5.0mmol)及二異丙基乙胺(0.87mL，5.0mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲醯氯(0.69mL，5.0mmol)，且攪拌混合物4小時。將反應混合物分配於DCM與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用0.5M鹽酸洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯/庚烷(0-25%)之梯度溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.55g，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-7.90(m,2 H),7.04-6.81(m,2 H),4.65(br s,1 H),4.35(s,2 H),3.88(s,3 H),1.44(s,9 H),1.40(s,6 H)。C17H25NO5 m/z(APCI+)224.1(M-tBuCO2- +H)+。
步驟2：製備4-甲氧基苯甲酸2-胺基-2-甲基丙酯鹽酸鹽
將鹽酸於二噁烷中之溶液(5.0mL，20.0mmol)添加至4-甲氧基苯甲酸2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙酯(0.32g，1.0mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.26g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(br s,3 H),8.11(m,J=8.9Hz,2 H),7.06(m,J=8.9Hz,2 H),4.24(s,2 H),3.85(s,3 H),1.35(s,6 H)。C12H17NO3 m/z(APCI+)224.0(M+H)+。
步驟3：製備4-甲氧基苯甲酸2-異硫氰基-2-甲基丙酯
將4-甲氧基苯甲酸2-胺基-2-甲基丙酯鹽酸鹽(0.24g，0.92mmol)、DCM(9.2mL)及飽和Na2CO3水溶液(18.5mL)之兩相混合物冷卻至0℃。添加硫光氣(0.35mL，4.62mmol)且攪拌混合物15分鐘。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(0.24g，99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-7.92(m,2 H),7.06-6.81(m,2 H),4.27(s,2 H),3.89(s,3 H),1.50(s,6 H)。
步驟4：製備4-甲氧基苯甲酸2-[({(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}碳硫醯基)胺基]-2-甲基丙酯
在室溫下，向實例4步驟2之產物5-{7-[(3S)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺鹽酸鹽(45.2mg，0.092mmol)、4-甲氧基苯甲酸2-異硫氰基-2-甲基丙酯(24.5mg，0.092mmol)及二異丙基乙胺(19.4μL，0.11mmol)於DCM(0.92mL)中之溶液中添加異丙醇(0.10mL)，且攪拌混合物24小時。添加二異丙基乙胺(19.4μL，0.11mmol)且攪拌混合物1.5小時，接著將反應 混合物分配於DCM與鹽水之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(59.9mg，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.78-8.66(m,2 H),7.96-7.85(m,2 H),7.05-6.94(m,2 H),6.62(s,2 H),6.03(s,1 H),4.81-4.62(m,2 H),4.33(s,1 H),4.20(d,J=11.9Hz,1 H),3.95(d,J=11.4Hz,1 H),3.84-3.79(m,3 H),3.74-3.60(m,8 H),3.60-3.44(m,2 H),3.16-3.03(m,2 H),2.65-2.54(m,1 H),2.13(dt,J=12.4,6.3Hz,1 H),1.59(d,J=6.2Hz,6 H),1.50(s,3 H),1.28(br s,9 H)。C32H41N9O4S m/z(APCI+)647.8(M+H)+。
步驟5：製備(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲基吡咯啶-1-硫代碳醯胺
將氫氧化鋰於水中之1M溶液(86.4μL)添加至4-甲氧基苯甲酸2-[({(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-基}碳硫醯基)胺基]-2-甲基丙酯(56.0mg，0.086mmol)於四氫呋喃(0.43mL)及甲醇(0.22mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物20小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題 化合物(41.0mg，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,2 H),6.62(br s,2 H),5.94(s,1 H),4.25(s,1 H),4.13(d,J=11.7Hz,1 H),3.95(d,J=10.9Hz,1 H),3.68(br s,10 H),3.60-3.49(m,4 H),3.13-3.08(m,3 H),2.16-2.08(m,1 H),1.47(s,6 H),1.35(s,3 H)。C24H35N9O2S m/z(APCI+)513.8(M+H)+。
步驟6：製備5-{7-[(3S)-1-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嘧啶-2-胺
將碘代甲烷(15.2μL，0.24mmol)添加至(S)-3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲基吡咯啶-1-硫代碳醯胺(38.0mg，0.074mmol)及二異丙基乙胺(28.3μL，0.16mmol)於DCM(0.74mL)及乙醇(0.74mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物23小時。將反應混合物分配於DCM與50%鹽水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型SFC(Cosmosil 3-羥基苯基黏結的150×21.2mm，5μm，100A管柱)，用15%-50% CO2/MeOH在80mL/min之流動速率、100巴下溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.9mg，36%)。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,2 H),6.99(s,2 H),3.94-3.86(m,2 H),3.74(d,J=10.4Hz,1 H),3.68-3.59(m,8 H),3.55-3.52(m,1 H),3.11-3.06(m,2 H),2.41(dt,J=12.4,7.9Hz, 1 H),2.10(ddd,J=12.4,7.3,5.0Hz,1 H),1.29(s,3 H),1.17-1.10(m,6 H)。C24H33N9O2 m/z(APCI+)479.9(M+H)+。
實例10(流程B)：製備(S)-2-胺基-1-(3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮鹽酸鹽
步驟1：製備(3S)-3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向2-[4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]乙醇(1.25g，5.23mmol)及(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.57g，7.84mmol)於DMSO(13mL)中之溶液中添加DIEA(4.6mL，26.1mmol)。在110℃下攪拌反應混合物42小時，接著將混合物倒入EtOAc中且用水洗滌。用EtOAc萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經由ISCO正相矽膠層析(80g管柱)，用EtOAc/庚烷之0-100%梯度溶離純化殘餘物，得到呈淡黃色-白色泡沫固體狀之標題化合物(1.37g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.96(d,J=17.0Hz,1 H),5.06(br s,1 H),3.75(dd,J=20.6,11.2Hz,1 H),3.54(br s,2 H),3.50-3.33(m,3 H),2.77(t,J=6.3Hz,2 H),2.44(s,3 H),2.40-2.23(m,1 H),2.03-1.93(m,1 H),1.47(d,J=11.1Hz,3 H),1.38(d,J=13.4Hz,9 H)。C17H27ClN4O3S m/z(APCI+)403.9(M+H)+。
步驟2：製備(3S)-3-{[6-氯-2-(甲基硫基)-5-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3S)-3-{[6-氯-5-(2-羥乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.37g，3.40mmol)於DCM(57mL)中之溶液中添加TEA(1.66mL，11.9mmol)、甲烷磺醯氯(0.7mL，8.5mmol)及DMAP(25mg，0.204mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時且隨後在室溫下攪拌1小時。藉助於DCM將反應混合物轉移至分液漏斗。用水洗滌溶液(3次)，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到1.86g(>99%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.90(d,J=18.5Hz,1 H),4.28-4.19(m,2 H),3.82-3.61(m,1 H),3.60-3.42(m,1 H),3.41-3.36(m,1 H),3.32-3.23(m,1 H),3.13(s,3 H),3.12-3.06(m,2 H),2.45(s,3 H),2.41-2.26(m,1 H),2.07-1.97(m,1 H),1.46(d,J=11.4Hz,3 H),1.38(s,9 H)。C18H29ClN4O5S2 m/z(APCI+)481.1(M+H)+。
步驟3：製備(3S)-3-[4-氯-2-(甲基硫基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S)-3-{[6-氯-2-(甲基硫基)-5-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1635mg，3.4mmol)於DMF(34mL)中之溶液中添加DBU(1.1mL，6.8mmol)，且在80℃下攪拌混合物90分鐘。反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淡黃色-白色固體狀之標題化合物(1.24g，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.80-3.57(m,4 H),3.40-3.35(m,1 H),3.28-3.19(m,1 H),2.91(t,J=8.9Hz,2 H),2.42(s,3 H),2.39-2.24(m,1 H),2.07-1.94(m,1 H),1.39(d,J=5.4Hz,9 H),1.28(s,3 H)。C17H25ClN4O2S m/z(APCI+)385.1(M+H)+。
步驟4：製備(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(甲基硫基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向(3S)-3-[4-氯-2-(甲基硫基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.24g，3.22mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(1.0g，4.6mmol)於二噁烷(16mL)中之懸浮液中添加1M Na2CO3溶液(13mL，12.9mmol)。用氮氣吹掃反應混合物數分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)-DCM(395mg， 0.484mmol)。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物40小時。經由Celite®墊，用EtOAc沖洗數次過濾混合物，濃縮且經由ISCO正相矽膠層析(40g管柱)，用0-100%梯度之EtOAc/庚烷純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(828mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=4.6Hz,2 H),7.06(s,2 H),3.79-3.64(m,3 H),3.63-3.51(m,1 H),3.39-3.34(m,2 H),3.21-3.14(m,2 H),2.45(s,3 H),2.41-2.27(m,1 H),2.10-1.99(m,1 H),1.40(s,9 H),1.28(s,3 H)。C21H29N7O2S m/z(APCI+)444.2(M+H)+。
步驟5：製備(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(甲亞磺醯基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，經1分鐘向(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(甲基硫基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(352mg，0.794mmol)於DCM(8mL)中之懸浮液中分三份添加間氯過氧苯甲酸(254mg，1.03mmol，70%純度)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加四滴DMSO且攪拌反應混合物5分鐘。經由HPLC逆相管柱(XBridge C18 30×250mm，移動相：經30分鐘0%-50%具有0.1% EtOAc之水至具有0.1% EtOAc之乙腈，流動速率80mL/min)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200mg，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,2 H),7.18(s,2 H),3.89-3.75(m,2 H),3.73-3.62(m,3 H),3.42-3.34(m,3 H),2.82(s,3 H),2.41(br s,1 H),2.15-2.01(m,1 H),1.41(s,9 H),1.33(s,3 H)。C21H29N7O3S m/z(APCI+)460.6(M+H)+。
步驟6：製備(S)-3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S)-3-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-(甲亞磺醯基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(98.9mg，0.215mmol)於乙腈(0.8mL)中之溶液中添加嗎啉-d8(61.4mg，0.646mmol)及DIEA(0.2mL，0.131mmol)，且在110℃下加熱反應混合物144小時。經由HPLC逆相管柱(XBridge C18 30×250mm，移動相：經25分鐘0%-40%具有0.1% EtOAc之水至具有0.1% EtOAc之乙腈，流動速率80mL/min)直接純化粗物質，得到標題化合物(70.6mg，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,2 H),6.96(s,2 H),3.83(d,J=10.9Hz,1 H),3.67(dd,J=24.2,15.0Hz,3 H),3.55-3.45(m,1 H),3.41-3.34(m,1 H),3.13-3.04(m,2 H),2.36-2.23(m,1 H),2.08-1.96(m,1 H),1.40(s,9 H),1.29-1.21(m,3 H)。C24H26D8N8O3 m/z(APCI+)491.6(M+H)+。
步驟7：製備(S)-5-(7-(3-甲基吡咯啶-3-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在0℃下，向(S)-3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-5,6-二 氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29.6mg，0.060mmol)於MeOH(0.3mL)中之溶液中逐滴添加含4N HCl之二噁烷(0.3mL，1.21mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物用甲苯稀釋，濃縮，再次用甲苯稀釋且濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物(37.2mg)，其未經進一步純化即直接使用。C19H18D8N8O m/z(APCI+)391.5(M+H)+。
步驟8：製備(S)-(1-(3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向1-甲基-環丙烷甲酸(49mg，0.243mmol)於無水DMF(1.9mL)中之溶液中添加HATU(110mg，0.279mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著在0℃下添加(S)-5-(7-(3-甲基吡咯啶-3-基)-2-((N-嗎啉基)-d 8 )-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(72.4mg，0.097mmol)及DIEA(0.161mL，0.927mmol)，且攪拌混合物15分鐘。經由製備型逆相HPLC(管柱：XBridge C18 30×250mm，移動相：經25分鐘0%-40%具有0.1% EtOAc之水至具有0.1% EtOAc之乙腈，流動速率80mL/min)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(53.8mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(s,2 H),6.98(s,2 H),3.80-3.56(m,3 H),3.58-3.38(m,3 H),3.14-3.00(m,2 H),2.26-1.93(m,2H),1.36(s,9 H),1.32-1.24(m,9 H)。 C28H33D8N9O4 m/z(APCI+)576.7(M+H)+。
步驟9：製備2-胺基-1-[(3S)-3-{4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-[(~2~H_8_)嗎啉-4-基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮鹽酸鹽
在0℃下，向(S)-(1-(3-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((N-嗎啉基)-d8)-5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(48.9mg，0.085mmol)於MeOH(0.4mL)中之溶液中逐滴添加含4N HCl之二噁烷(0.5mL，1.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。混合物用甲苯稀釋，濃縮，再次用甲苯稀釋且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其經由製備型SFC(管柱：ZymorSpher HADP 150×21.2mm)，使用10-20% CO2/MeOH經6分鐘在120巴、100mL/min之流動速率下純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.1mg，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,2 H),6.63(s,2 H),4.26-4.11(m,1 H),4.04-3.91(m,1 H),3.80-3.49(m,5 H),3.16-3.06(m,2 H),2.09(br s,1 H),1.53(d,J=11.5Hz,6 H),1.36(s,3 H)。C23H25D8N9O2 m/z(APCI+)476.6(M+H)+。
製法1：製備2-[4,6-二氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]乙醇
在-78℃下，向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(468mg，2.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.56mL，1.6M)。攪拌30分鐘後，添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(336mg，2.71mmol)，且再攪拌40分鐘後，添加6N HCl(6.67mL)。反應物在室溫下攪拌18小時且隨後在40℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠層析，使用EtOAc/庚烷(25-75%)之梯度純化所得殘餘物，得到標題化合物(231mg，42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.84(t,J=7.0Hz,2 H),3.80-3.76(m,4 H),3.76-3.72(m,4 H),3.04(t,J=7.0Hz,2 H)。C10H13Cl2N3O2 m/z(APCI+)277.9(M+H)+。
製法2：製備2-{4,6-二氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基}乙醇 步驟1：製備(3S)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉
在密封燒瓶中，在100℃下加熱(S)-3-甲基嗎啉(4.86g，48.0mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(6.98g，40mmol)及DIPEA(8.36mL，48.0mmol)於DMSO(40mL)中之溶液22小時，且隨後使其冷卻至室溫。將反應混合物置於冰浴中且逐滴添加水(120mL)。傾析混合物且將膠狀沈澱物溶解於乙酸乙酯中。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經 MgSO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物(8.58g，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.40(s,1 H),4.69(qd,J=6.8,3.1Hz,1 H),4.33(dd,J=13.7,2.9Hz,1 H),4.01-3.93(m,1 H),3.86(s,6 H),3.78-3.73(m,1 H),3.73-3.66(m,1 H),3.54(ddd,J=12.2,11.4,3.1Hz,1 H),3.25(ddd,J=13.5,12.4,3.8Hz,1 H),1.29(d,J=6.8Hz,3 H)。C11H17N3O3 m/z(APCI+)240.0(M+H)+。
步驟2：製備2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4,6-二醇
將(3S)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉(6.3g，26.3mmol)溶解於乙腈(88mL)中。將氬氣鼓泡至溶液中且添加碘化鈉(11.8g，79.0mmol)及TMS-Cl(10.3mL，79.0mmol)。在回流下加熱反應物2小時，且隨後使其冷卻至室溫。添加水(50mL)及硫酸氫鈉(2.74g，26.3mmol)。藉由旋轉蒸發移除乙腈且過濾所得漿料。將沈澱物懸浮於乙醇中且藉由旋轉蒸發濃縮至乾，得到標題化合物(3.81g，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.61(br s,2 H),4.80(br s,1 H),4.40(d,J=5.9Hz,1 H),3.98(d,J=12.7Hz,1 H),3.85(dd,J=11.3,3.5Hz,1 H),3.68-3.62(m,1 H),3.56-3.50(m,1 H),3.38(td,J=11.8,3.0Hz,1 H),3.16-3.04(m,1 H),1.16(d,J=6.7Hz,3 H)。
步驟3：製備(3S)-4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉
將2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4,6-二醇(4.06g，19.2mmol)懸 浮於乙腈(38.4mL)中且添加氧氯化磷(14.3mL，154mmol)。反應混合物在密封小瓶中加熱2小時且隨後藉由旋轉蒸發濃縮。在攪拌下，逐滴添加乙腈及水之1：1混合物(10mL)，保持溫度在40℃以下。再添加水(20mL)且藉由旋轉蒸發移除乙腈。將所得漿料冷卻至0℃且過濾。將沈澱物溶解於DCM中，經Na2SO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物(4.38g，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.56(s,1 H),4.68(qd,J=6.8,3.1Hz,1 H),4.33(dd,J=13.7,2.9Hz,1 H),3.97(dd,J=11.5,3.7Hz,1 H),3.79-3.73(m,1 H),3.69-3.64(m,1 H),3.51(td,J=11.9,3.0Hz,1 H),3.30(ddd,J=13.6,12.4,3.8Hz,1 H),1.32(d,J=6.5Hz,3 H)。C9H11Cl2N3O m/z(APCI+)247.9(M+H)+。
步驟4：製備2-{4,6-二氯-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-基}乙醇
在-78℃下，向(3S)-4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉(992mg，4.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.56mL，1.6M)，且攪拌混合物30分鐘。添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(672mg，5.41mmol)且繼續攪拌30分鐘，接著添加6N HCl(13.3mL)。攪拌反應混合物18小時且隨後在40℃下加熱4小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠層析，使用EtOAc/庚烷(0-50%)之梯度純化所得殘餘物，得到標題化合物(991mg，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.62(qd,J=6.7,3.4Hz,1 H),4.26(dd,J=13.7,2.8Hz,1 H),3.97(dd,J=11.4,3.7Hz,1 H),3.87-3.82(m,2 H),3.78-3.74(m,1 H),3.68-3.63(m,1 H),3.50(td,J=11.9,3.0Hz,1 H),3.28(ddd,J=13.5,12.4,3.8Hz,1 H),3.03(t,J=7.0Hz,2 H),1.31(d,J=6.8Hz,3 H)。C11H15Cl2N3O2 m/z(APCI+)291.9(M+H)+。
製法3：製備(3R)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 步驟1：製備N-[(3R)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺(+)-二-對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸鹽
在氮氣氛圍下，向(+)-二-對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸(25.2g，60.3mmol)於EtOH(400mL)中之攪拌溶液中添加N-(1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基)乙醯胺(20.0g，86.1mmol)。混合物在10℃下攪拌15分鐘，接著在70℃下攪拌10分鐘，接著將反應混合物冷卻至室溫且攪拌48小時。藉由過濾收集所得固體，用EtOH(100mL×2)洗滌濾餅且在減壓下乾燥，得到29g灰白色固體。將固體溶解於EtOH(200mL)中且在100℃下加熱混合物30分鐘。將溶液冷卻至室溫且過濾所得白色漿料，得到25g白色固體。此舉重複兩次，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.9g，37%)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：製備(3R)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-胺
在10℃下，攪拌N-[(3R)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺(+)-二-對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸鹽(39.6g，60.9mmol)及K2CO3(25.3g，183mmol)於水(500mL)中之混合物2小時。用EtOAc(200mL×3)萃取溶液，用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在減 壓下濃縮，得到14g黃色油狀物。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。在回流下加熱此黃色油狀物(28.0g，120.5mmol)於6N HCl(400mL)中之溶液18小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(150mL)稀釋。用10N NaOH將水層之pH調節至pH~12，且用EtOAc(200mL×3)萃取。用鹽水(250mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色液體狀之標題化合物(20.7g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.34-7.16(m,5 H),3.58-3.48(m,2 H),2.63(dt,J=6.1,8.6Hz,1 H),2.45(dt,J=6.0,8.6Hz,1 H),2.33-2.26(m,2 H),1.86(br s,2 H),1.71-1.54(m,2 H),1.15(s,3 H)。C12H18N2 m/z(APCI+)191.1(M+H)+。
步驟3：製備(3R)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3R)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-胺(20.7g，108.8mmol)於EtOH(800mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH)2/碳(9.17g)。在70℃下，在50psi氫氣下攪拌所得混合物12小時。將混合物冷卻至室溫且在室溫下，在2小時之時段期間逐滴添加(Boc)2O(23.8g，109mmol)於EtOH(50mL)中之溶液。在添加後，在室溫下攪拌所得混合物12小時。經由Celite®墊用EtOH(50mL×3)洗滌過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用DCM/甲醇(含有10% NH4OH之甲醇)(10：1)之梯度溶離純化，得到8.50g(39%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)δ 3.42-3.34(m,1 H),3.32-3.24(m,1 H),3.05(s,2 H，與H2O部分重疊)，1.71-1.64(m,2 H),1.51(br s,2 H),1.41(s,9 H),1.18(s,3 H)。C10H20N2O2 m/z(APCI+)145.1(M-第三丁基CO2)。
製法4：製備(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 步驟1：製備(2R)-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-(乙氧羰基)-2-甲基丁酸
在1L圓底燒瓶中，將[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基](甲基)丙二酸二乙酯(Banerjee,S.；Wiggins,W.J.；Geoghegan,J.L.；Anthony,C.T.；Woltering,E.A.；Masterson,D.S.Org.Biomol.Chem., 2013 ,11,6307-6319)(9.56g，27.5mmol)懸浮於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)(784mL)及乙醇(16mL)中。接著添加豬肝酯酶(0.90mL，工業級，2.8千單位/毫升)且在室溫下迅速攪拌反應物17小時。音波處理混合物，再添加豬肝酯酶(0.1mL)且用1.0M NaOH水溶液將pH調節至約7-8並繼續攪拌7小時。再添加豬肝酯酶(0.05mL)，用1.0M NaOH水溶液將pH調節至約7-8且繼續攪拌16小時。將混合物轉移至分液漏斗且用第三丁基甲醚(2×300mL)萃取。水相用濃HCl酸化至pH 1且用第三丁基甲醚(3×300mL)及EtOAc(3×300mL)萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥、過濾、用鹽水洗滌、經MgSO4再次乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析，用15-50% EtOAc/庚烷溶離純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.29g，72%)，其光譜特性與先前報導一致。
步驟2：製備[(3S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
在室溫下，向4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-L-異纈胺酸乙酯(根據Banerjee,S.；Wiggins,W.J.；Geoghegan,J.L.；Anthony,C.T.；Woltering,E.A.；Masterson,D.S.Org.Biomol.Chem., 2013 ,11,6307-6319由以上(2R)-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-(乙氧羰基)-2-甲基丁酸製備)(3.64g，8.01mmol)於甲醇(40mL)中之溶液中添加肼(0.27mL，8.81mmol)，且在回流下加熱反應物23小時。將非均質反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液且將殘餘物懸浮於水及DCM中，分離各層且用DCM(3×20mL)萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析，用60-100% EtOAc/庚烷溶離純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.66g，75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.27(m,2 H),6.91-6.83(m,2 H),5.74(br s,1 H),5.31(br s,1 H),5.06-4.97(m,2 H),3.81(s,3 H),3.47-3.37(m,1 H),3.35-3.25(m,1 H),2.61-2.50(m,1 H),2.40-2.32(m,1 H),1.41(s,3 H)。C14H18N2O4Na+ m/z(HRMS)計算值301.1159，實驗值301.1164。
步驟3：製備(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向[(3S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(504mg，1.81mmol)於甲醇(2.04mL)中之溶液中逐份添加10%鈀/碳(50mg)，且在氫氣(1atm)下攪拌混合物2小時。經由Celite®墊過濾混合物且濃縮。用THF(4mL)稀釋殘餘物且冷卻至0℃。在氮氣下，經由注射器添加氫化鋰鋁(18.0mL，18.0mmol，1.0M於THF中)且使反應容器升溫至室溫。在70℃下加熱反應混合物17小時，接 著藉由LCMS完成還原。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加2mL 5.0M KOH且添加4mL乙醚以破壞乳液。將反應混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘且過濾。在0℃下，經3.5小時向濾液中逐份添加二異丙胺(1.58mL)及Boc-酸酐(370mg，1.67mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌混合物15小時。經由Celite®墊用甲醇洗滌過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠層析，用0-10% MeOH(含有10% NH4OH)/EtOAc溶離純化殘餘物，得到呈蠟質固體狀之標題化合物(226mg，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.54-3.35(m,2 H),3.27-3.09(m,2 H),1.85-1.67(m,2 H),1.46(s,9 H),1.28(s,3 H)。C6H13N2O2 m/z(APCI)145.1(M+H)+。藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD-34.6×100mm 3μ管柱，10% MeOH+10mM NH3，120巴，4mL/min)測定對映異構體過量為95%，對映異構體之滯留時間為0.84分鐘(R，次要)及1.35分鐘(S，主要)。
熟習此項技術者應瞭解，以下實例係在對例示之程序進行非關鍵性改變或取代的情況下得到。
表1
*化合物為單一對映異構體；然而，絕對立體化學為未知的。
**化合物為外消旋體
***化合物為非對映異構體混合物
表2之化合物根據流程A中所示之通用程序來製備，其應為一般熟習此項技術者所理解。
*化合物為單一對映異構體；然而，絕對立體化學為未知的。
**化合物為外消旋體
表3之化合物根據流程A中所示之通用程序來製備，其應為一般熟習此項技術者所理解。
表3
*化合物為單一對映異構體；然而，絕對立體化學為未知的。
**化合物為外消旋體
用於生物化學分析之酶產生： 1)PI3Kα複合物(全長p110α及p85α)(「PI3KA_FL」)
使用標準選殖程序將編碼PI3Kα複合物之全長p110α及p85α次單位的基因自現有構築體次選殖於pFASTBAC雙重載體(Life Technologies,Carlsbad,CA)中。將編碼p110α次單位之基因次選殖於多角體蛋白啟動子中，而將編碼p85α次單位之基因次選殖於p10啟動子中。此外，編碼組胺酸標籤及菸草蝕刻病毒(「TEV」)裂解位點之序列在p110α ORF(開放閱讀框架)之前。使用Bac-to-Bac方案(Life Technologies,Carlsbad,CA)生成重組桿狀病毒且在Sf21(Life Technologies,Carlsbad,CA)細胞中以感染倍率(「MOI」)=1進行大規模表現72小時。在50mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、5%甘油、0.25mM TCEP及20mM咪唑中溶解細胞。使用固定化金屬親和層析(「IMAC」)自澄清的清液層純化PI3Kα複合物。使用50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、5%甘油、0.25mM TCEP及200mM咪唑自管柱溶離蛋白質，且在負載於MonoQ瓊脂糖(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上之前，進一步脫鹽進入50mM Tris pH 8.0、20mM NaCl及0.25mM TCEP中。使用0-30%梯度之緩衝液B(50mM Tris pH 8.0、1M NaCl及0.25mM TCEP)經20個管柱體積自MonoQ瓊脂糖溶離PI3Kα複合物。將峰值溶離份抽吸在一起且裝載於在50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl及0.5mM TCEP中平衡之Superdex 200 26/60 SEC管柱上。在SEC後，將層析峰值溶離份抽吸且濃縮至1.87mg/mL。使用LCMS、分析型SEC及SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳)分析確認複合物之純度及完整性。
2)p110α-iSH2 p85α複合物(全長p110α及p85α iSH2)(「PI3KA_Act」)
使用標準選殖程序將編碼PI3Kα複合物之全長p110α及p85α nSH-iSH2=niSH2(p85α胺基酸322-600)次單位之基因自現有構築體次選殖於pFASTBAC雙重載體(Life Technologies,Carlsbad,CA)中。將編碼p110α次單位之基因次選殖於多角體蛋白啟動子中，而將編碼p85α niSH2域之基因次選殖於p10啟動子中。此外，使用標準QuickChange突變誘發方案(Agilent Technologies,CA)將人類鼻病毒3C蛋白酶(「HRV 3C」)位點引入nSH2與iSH2之間，用LEVLFQGP HRV 3C識別序列置換p85a之胺基酸431-438。使用Bac-to-Bac方案(Life Technologies,Carlsbad,CA)生成重組桿狀病毒。在Sf21(Life Technologies,Carlsbad,CA)細胞中以感染倍率(「MOI」)=1進行大規模表現48小時。在50mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、5%甘油、0.25mM TCEP及20mM咪唑中溶解細胞。使用固定化金屬親和層析(「IMAC」)自澄清的清液層純化p110α-niSH2 p85α複合物。使用50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.25mM TCEP及200mM咪唑自管柱溶離蛋白質。在溶離後，在4℃下在PreScission蛋白酶(1：70莫耳比之蛋白酶與蛋白質)及TEV蛋白酶(1：40莫耳比之蛋白酶與蛋白質)存在下，相對於4公升50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.25mM TCEP及40mM咪唑透析p110a-niSH2 p85α複合物16小時。使用反向IMAC進一步純化蛋白質以移除裂解的組胺酸標籤及在初始IMAC純化期間捕捉的污染物。在反向IMAC 40mM咪唑流通物及60mM咪唑洗滌溶離份中回收p110α-iSH2 p85α複合物及裂解nSH2之混合物。將彼等溶離份抽吸在一起且裝載於在25mM Tris pH 8.0、100mM NaCl、2%甘油及2mM TCEP中平衡之Superdex 200 26/60 SEC管柱上。在SEC後，將含有p110α-iSH2 p85α複合物之層析峰值溶離份抽吸且濃縮至4.3mg/mL。使用LCMS、分析型SEC及SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳)分析確認複合物之純度及完整性。
生物化學分析
使用與Yuan J.等人，(2011)「PF-04691502,a Potent and Selective Oral Inhibitor of PI3K and mTOR Kinases with Antitumor Activity」,Mol Cancer Ther. 10,2189-2199之程序類似的螢光偏振格式進行全長PI3Kα(全長p110α/p85α)或截短PI3Kα(p110α/iSH2 p85α)之激酶活性的生物化學分析。在96孔培養盤之50μL體積中進行酶促反應。反應物含有人類重組PI3Kα(2nM全長p110α/p85α或0.5nM p110α/iSH2 p85)及30μM磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(「PIP2」)(Cayman Chemical Company,Ann Arbor,MI)，且音波處理1分鐘，隨後添加PI3Kα酶 (PI3KA_Act或PI3KA_FL)、DMSO或測試化合物(12個點3倍連續稀釋，3μM最高劑量，2% DMSO最終濃度)、5mM MgCl2、50mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、1mM DTT((2S,3S)-1,4-雙(硫基)丁烷-2,3-二醇)及0.05% 3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸鹽(「CHAPS」)。在15分鐘預培育後，藉由添加ATP(對於全長p110α/p85，41μM，約Km水準或對於p110α/iSH2 p85，1mM ATP)起始反應。在室溫下培育反應物30分鐘，用EDTA pH 8(10mM最終濃度)停止。在偵測培養盤中，將在分析緩衝液中含有480nM GST-Grp1PH域蛋白質(University of Dundee,Dundee,UK)及12nM加羧基四甲基若丹明(「TAMRA」)標籤的螢光磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(「PIP3」)(Echelon Biosciences,Inc.,Salt Lake City,UT)之15μL偵測劑/探針混合物與15μL激酶反應混合物混合。培養盤震盪30分鐘且在LJL Analyst HT板讀取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上量測螢光偏振值。由動力學及結晶學研究顯示抑制劑為ATP競爭性的。使用非線性回歸方法(GraphPad Prism,GraphPad Software,San Diego,CA)，藉由將相當於初始反應速率之螢光偏振值擬合至緊密結合競爭性抑制劑之莫里森方程式(Morrison equation)(Morrison,J.F.(1969)Kinetics of the reversible inhibition of enzyme catalysed reactions by tight-binding inhibitors.Biochim.Biophys.Acta 185,269-286)計算抑制常數(Ki)。
所測試化合物之生物學分析的結果在表4中列出。

Claims (19)

  1. 一種式(II)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、甲基、-CH2OH或-CH2F；y為0或1；R2為氫、氰基、C1-C3烷基或-CF3；R3為氫或C1-C3烷基；環A為C3-C8環烷基或4-8員雜環烷基；Q為-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或-O-；x為0、1、2、3或4；各R4a獨立地選自由以下組成之群：氟、氰基、側氧基、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、羥基及甲氧基；R9為氫，氟，氰基，羥基，C1-C3烷氧基， -S(O)R32，-O-S(O)2R33，-[N(R26)]h-C(O)R34，-[N(R27)]i-C(O)[N(R35)(R36)]，-[N(R28)]j-C(O)OR37，-[N(R29)]k-S(O)2R38，-[N(R30)]l-S(O)2[N(R39)(R40)]，或-[N(R31)]o-P(O)(CH3)2；R10為氫、氟或C1-C3烷基；R11為氫，-(CH2)p-C(O)R41，-(CH2)q-C(O)[N(R42)(R43)]，-(CH2)r-C(O)OR44，-(CH2)s-S(O)2R45，-(CH2)t-S(O)2[N(R46)(R47)]，-(CH2)u-R48，或-P(O)(CH3)2；R26、R27、R28、R29、R30及R31各自獨立地為氫或甲基；h、i、j、k、l、o、p、q、r、s、t及u各自獨立地為0或1；R32為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2；R33為C1-C4烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C3-C5環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2； R34及R41各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基或5員雜芳基，其中該C1-C4烷基、該C3-C6環烷基及該4-6員雜環烷基各自獨立地視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-[N(R49)]-C(O)R50、C3-C4環烷基及4-5員雜環烷基，另外其中該5員雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-NH2及-NHCH3；R35及R42各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R36及R43各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R35及R36與其所連接之氮一起以及R42及R43與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、側氧基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R37及R44各自獨立地為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NHCH3及-NH-S(O)2N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-5員雜環烷基各自視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基及-C(O)CH3；R38及R45各自獨立地為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、- (CH2)v-(C3-C4環烷基)、4-5員雜環烷基或5-6員雜芳基，其中該C1-C4烷基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基及甲氧基，另外其中該4-5員雜環烷基及該5-6員雜芳基各自獨立地視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基、甲氧基、-C(O)(C1-C4烷基)及-C(O)[O-(C1-C4烷基)]；v為0或1；R39及R46各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-5員雜環烷基；R40及R47各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或R39及R40與其所連接之氮一起以及R46及R47與其所連接之氮一起，各自獨立地形成4-5員雜環烷基環，其中所形成之4-5員雜環烷基環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、C1-C4烷基、羥基及甲氧基；R48為C1-C4烷基、C3-C4環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、羥基、甲氧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2，另外其中該C3-C4環烷基及該4-6員雜環烷基各自視情況經一個、兩個、三個或四個選自由以下組成之群的取代基取代：氟、氰基、甲基、羥基、甲氧基、側氧基、-CF3及-C(O)CH3；R49為氫或甲基；且R50為C1-C4烷基、-CF3、C1-C4烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中R1為氫或甲基。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中y為0。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中x為0、1或2。
  5. 如請求項1之化合物或鹽，其中R4a為甲基且x為1或2。
  6. 如請求項1之化合物或鹽，其中R4a為側氧基且x為1。
  7. 如請求項1之化合物或鹽，其中Q為-C(R9)(R10)-。
  8. 如請求項1之化合物或鹽，其中Q為-N(R11)-。
  9. 如請求項8之化合物或鹽，其中R11為氫。
  10. 如請求項8之化合物或鹽，其中R11為-(CH2)p-C(O)R41。
  11. 如請求項10之化合物或鹽，其中p為0。
  12. 如請求項10之化合物或鹽，其中R41為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基視情況經-NH2取代。
  13. 如請求項1至6及9至12中任一項之化合物或鹽，其具有式(VI)： 其中w為1、2或3。
  14. 如請求項1至2、4至6及9至12中任一項之化合物或鹽，其具有式(VIII)：
  15. 如請求項1至2、5至6及9至12中任一項之化合物或鹽，其具有式(VIIIa)： 其中x為0、1或2。
  16. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑或放射療法之組合，其用於治療癌症。
  19. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 之用途，其係用於製造用於治療哺乳動物之異常細胞生長的藥劑。
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