KR101919672B1 - 2,6-치환된 퓨린 유도체 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

2,6-치환된 퓨린 유도체 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016057789557-pct00204

상기 식에서 Q, G, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, 및 m은 본원에 정의되어 있다. 신규 퓨린 유도체는 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 추가 실시양태는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에서 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

2,6-치환된 퓨린 유도체 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도 {2,6-SUBSTITUTED PURINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규 퓨린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료에서 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
폐암은 매년 추정치 120만 건의 신규 진단 사례를 갖는 세계적인 암 사망의 주요 원인이다. 폐암의 가장 흔한 형태인 폐 선암종에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 돌연변이를 보유하는 환자는 전체 집단의 10-30% 사이를 구성한다. 이 부분에 속하는 환자에게는 EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙 또는 게피티닙이 가장 효과적일 수 있다 (Paez et al., Science 2004; Lynch et al., NEJM 2004; Pao et al., PNAS 2004). 이들 억제제에 대한 우수한 반응과 연관된 가장 흔한 돌연변이는 엑손 19 내의 결실 (예를 들어 E740-A750) 및 활성화 루프에서의 점 돌연변이 (엑손 21, 특히 L858R)이다. 지금까지, 그러나 보다 적은 정도로 확인된 추가의 체세포 돌연변이는 엑손 20에서의 점 돌연변이: G719S, G719C, G719A, L861 및 작은 삽입을 포함한다 (Shigematsu et al., JNCI 2005; Fukuoka et al., JCO 2003; Kris et al., JAMA 2003 및 Shepherd et al., NEJM 2004).
이들 작용제는 EGFR 돌연변이체 하위집단을 위한 유효 치료일 수 있지만, 초기 반응하는 환자 중 대부분에서 내성이 발생한다. 환자 중 대략 50%에서 관찰되는 내성의 주요 메카니즘은 게이트키퍼 트레오닌 잔기에서 발생하는 제2 돌연변이 (T790M)에 기인한다 (Kosaka et al., CCR 2006; Balak et al., CCR 2006 및 Engelman et al.,Science 2007).
따라서, EGFR T790M을 억제하는 화합물이 필요하다.
하기 기재된 각각의 실시양태는 그것과 조합되는 실시양태와 불일치하지 않는 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 실시양태 각각은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 그의 범위 내에 포괄한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016057789557-pct00001
상기 식에서
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 및 4-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
고리 A는 C6-C10 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
여기서 R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 조합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 추가로 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
Q는 부재하거나, O, S, 또는 NR9이고;
고리 B는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7은
Figure 112016057789557-pct00002
이고;
G는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 질소 원자인 경우에 부재하고, G는 고리 B가 부재하는 경우에 또는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에 -NR18-이고;
R9, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11이 각각 C1-C3 알킬인 경우에, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 조합되어 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 형성된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R19)(R20), -CON(R21)(R22), 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -N(R23)(R24)에 의해 임의로 치환되며,
단 R16 및 R17은 C3-C5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 단 고리 B가 부재하는 경우에, m은 2이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 시클로부틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 수소, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 C1-C6 알킬 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1 또는 2개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘이고, 여기서 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘은 각각 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라진인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 메틸에 의해 임의로 치환된 피페라진인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 4-메틸피페라진인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 수소, 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R4가 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q가 부재하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 NR9인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 고리 B가 3-10원 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 고리 B가
Figure 112016057789557-pct00003
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112016057789557-pct00004
상기 식에서
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태는 n이 0인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 n이 1인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 p가 1인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 n이 1이고 p가 1인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00005
인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure 112016057789557-pct00006
추가 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure 112016057789557-pct00007
상기 식에서
J는 C 또는 N이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이며,
단 q 및 v는 둘 다 0일 수는 없다.
추가 실시양태는 J가 C인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 J가 N인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 1인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 2인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 q가 3인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 v가 1인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q는 1이고 v가 1인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q는 2이고 v가 1인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q는 3이고 v가 1인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 또는 메톡시인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소 또는 메틸인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00008
인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Id를 갖는, m이 0인 화학식 I의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure 112016057789557-pct00009
상기 식에서
Q는 O 또는 NR9이다.
추가 실시양태는 R6이 부재하는 것인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00010
인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R16, R17 및 R18이 수소인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure 112016057789557-pct00011
상기 식에서
X는 CH 또는 N이고;
W는 CR2 또는 N이며,
단 X 및 W 중 하나는 N이고, X 및 W 둘 다가 N일 수는 없고, 추가로 단 W가 CR2인 경우에, R3 및 R5 중 적어도 하나는 수소이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 및 4-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
Q는 부재하거나, O, S, 또는 NR9이고;
고리 B는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7은
Figure 112016057789557-pct00012
이고;
G는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 질소 원자인 경우에 부재하고, G는 고리 B가 부재하는 경우에 또는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에 -NR18-이고;
R9, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11이 각각 C1-C3 알킬인 경우에, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 조합되어 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 형성된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R19)(R20), -CON(R21)(R22), 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -N(R23)(R24)에 의해 임의로 치환되며,
단 R16 및 R17은 C3-C5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 단 고리 B가 부재하는 경우에, m은 2이다.
추가의 실시양태는 R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 시클로부틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 또는 메톡시인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R5가 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R5가 수소, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R2 및 R5가 수소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 C1-C6 알킬 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1 또는 2개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘이고, 여기서 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘은 각각 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 메틸인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 부재하는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q가 O인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 NR9인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 0인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 고리 B가 3-10원 헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 고리 B가
Figure 112016057789557-pct00013
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIa를 갖는 화학식 II의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
Figure 112016057789557-pct00014
상기 식에서
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태는 n이 0인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 n이 1인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 p가 1인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 n은 1이고 p가 1인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00015
인 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIb를 갖는 화학식 II의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIb>
Figure 112016057789557-pct00016
추가 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIc를 갖는, m이 0인 화학식 II의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIc>
Figure 112016057789557-pct00017
상기 식에서
J는 C 또는 N이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이며,
단 q 및 v는 둘 다 0일 수는 없다.
일부 실시양태는 J가 C인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 J가 N인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 q가 1인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 2인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 3인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 v가 1인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 1이고 v가 1인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
많은 실시양태는 q가 2이고 v가 1인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 3이고 v가 1인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 또는 메톡시인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R8이 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 수소 또는 메틸인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00018
인 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IId를 갖는, m이 0인 화학식 II의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IId>
Figure 112016057789557-pct00019
상기 식에서
Q는 O 또는 NR9이다.
추가 실시양태는 R6이 부재하는 것인 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00020
인 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R16, R17 및 R18이 수소인 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112016057789557-pct00021
상기 식에서
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 및 4-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
단 R2 또는 R5 중 적어도 하나는 수소이고;
R3은 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
Q는 부재하거나, O, S, 또는 NR9이고;
고리 B는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7은
Figure 112016057789557-pct00022
이고;
G는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 질소 원자인 경우에 부재하고, G는 고리 B가 부재하는 경우에 또는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에 -NR18-이고;
R9, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11이 각각 C1-C3 알킬인 경우에, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 조합되어 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 형성된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R19)(R20), -CON(R21)(R22), 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -N(R23)(R24)에 의해 임의로 치환되며,
단 R16 및 R17은 C3-C5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 단 고리 B가 부재인 경우에, m은 2이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 시클로부틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 또는 메톡시인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 수소 또는 메틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R5가 수소, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2 및 R5가 수소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 C1-C6 알킬 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1 또는 2개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘이고, 여기서 아제티딘, 피롤리딘, 및 피페리딘은 각각 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 메틸인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Q가 부재하는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 O인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Q가 NR9인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 m이 0인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 고리 B가 3-10원 헤테로시클로알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 고리 B가
Figure 112016057789557-pct00023
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIa를 갖는 화학식 III의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIa>
Figure 112016057789557-pct00024
상기 식에서
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
추가의 실시양태는 n이 0인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 n이 1인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 p가 1인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 n이 1이고 p가 1인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00025
인 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIb를 갖는 화학식 III의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIb>
Figure 112016057789557-pct00026
추가의 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIIc를 갖는 화학식 III의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IIIc>
Figure 112016057789557-pct00027
상기 식에서
J는 C 또는 N이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이며,
단 q 및 v는 둘 다 0일 수는 없다.
일부 실시양태는 J가 C인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 J가 N인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 1인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 2인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 3인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 v가 1인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 q가 1이고 v가 1인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 2이고 v가 1인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 q가 3이고 v가 1인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 또는 메톡시인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R8이 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소 또는 메틸인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00028
인 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IIId를 갖는, m이 0인 화학식 III의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112016057789557-pct00029
상기 식에서
Q는 O 또는 NR9이다.
추가 실시양태는 R6이 부재하는 것인 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00030
인 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R16, R17 및 R18이 수소인 화학식 IIId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112016057789557-pct00031
상기 식에서
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이며,
단 Y 및 Z는 둘 다 N일 수는 없고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 및 4-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
여기서 R3 및 R4는 조합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 추가로 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
Q는 부재하거나, O, S, 또는 NR9이고;
고리 B는 부재하거나, C3-C10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R7은
Figure 112016057789557-pct00032
이고;
G는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 질소 원자인 경우에 부재하고, G는 고리 B가 부재하는 경우에 또는 고리 B 상의 R7의 부착 지점이 탄소 원자인 경우에 -NR18-이고;
R9, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 조합되어 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 4-7원 헤테로시클로알킬 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R19)(R20), -CON(R21)(R22), 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -N(R23)(R24)에 의해 임의로 치환되며,
단 R16 및 R17은 C3-C5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며, 단 고리 B가 부재하는 경우에, m은 2이다.
일부 실시양태는 Y가 CR4인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Z가 CH인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 Y가 CR4이고 Z가 CH인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Y가 CR4이고 Z가 N인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Y가 N이고 Z가 CH인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 시클로부틸인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라진인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R3이 메틸에 의해 임의로 치환된 피페라진인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R3이 4-메틸피페라진인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R2가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소, 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R2가 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R4가 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 부재하는 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 Q가 O인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 Q가 NR9인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 m이 0인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 m이 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 고리 B가 3-10원 헤테로시클로알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 고리 B가
Figure 112016057789557-pct00033
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVa를 갖는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVa>
Figure 112016057789557-pct00034
상기 식에서
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태는 n이 0인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 n이 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 p가 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 n이 1이고 p가 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00035
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVb를 갖는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVb>
Figure 112016057789557-pct00036
추가의 실시양태는 R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 플루오린인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 메틸인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVc를 갖는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVc>
Figure 112016057789557-pct00037
상기 식에서
J는 C 또는 N이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이며,
단 q 및 v는 둘 다 0일 수는 없다.
일부 실시양태는 J가 C인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 J가 N인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 q가 1인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 2인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 3인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 v가 1인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 1이고 v가 1인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 q가 2이고 v가 1인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 q가 3이고 v가 1인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알콕시인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R6이 수소, 플루오린, 또는 메톡시인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 R8이 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R8이 수소 또는 메틸인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00038
인 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 IVd를 갖는, m이 0인 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IVd>
Figure 112016057789557-pct00039
상기 식에서
Q는 O 또는 NR9이다.
추가 실시양태는 R6이 부재하는 것인 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R7이
Figure 112016057789557-pct00040
인 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 R16, R17 및 R18이 수소인 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트;
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
1-(3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-(tert-부틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-(tert-부틸)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-((트랜스)-3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)시클로부틸)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-시클로부틸-6-((4-(4-(메틸피페라진-1-일) 페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
1-((시스)-5-(9-에틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((시스)-5-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((시스)-5-(9-(tert-부틸)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((트랜스)-3-플루오로-4-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((트랜스)-3-플루오로-4-((9-메틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((시스)-5-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아제티딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드;
1-((시스)-5-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-1-(3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-1-(3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
N-((트랜스)-3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)시클로부틸)-N-메틸아크릴아미드;
N-((트랜스)-3-((9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)시클로부틸)-N-메틸아크릴아미드;
1-((트랜스*)-3-플루오로-4-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
N-(1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아제티딘-3-일)-N-메틸아크릴아미드;
1-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((시스)-5-(9-메틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((시스)-5-(9-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-N-(1-(9-에틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-메틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(6-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(6-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-이소프로필-6-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3S)-1-(9-이소프로필-6-((1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S)-N-(1-(9-(2-히드록시에틸)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((트랜스)-1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3S)-1-(9-(1-히드록시프로판-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4S)-1-(9-(tert-부틸)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((시스*)-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3S,4R)-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-(tert-부틸)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-(tert-부틸)-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(1-(9-에틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)아크릴아미드;
(R)-1-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
1-((트랜스)-3-플루오로-4-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-1-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S)-N-(1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-(1-메틸시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
1-((시스)-5-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
1-((3R,4R)-3-(((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
N-((3S,4S)-1-(6-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-(tert-부틸)-6-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((S)-1-(9-이소프로필-6-((1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-(tert-부틸)-6-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
1-(시스-3a-플루오로-5-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(R)-N-(4,4-디플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-에틸-6-((3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-에틸-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-에틸-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-에틸-6-((3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-메틸-6-((3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((1-(2-히드록시프로필)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((1-(2-히드록시프로필)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((5-메틸-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-에틸-6-((1-(2-히드록시프로필)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1-에틸-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드; 및
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드, 또는
그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(9-에틸-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-메틸-6-((3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((1-에틸-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드; 및
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드, 또는
그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태는 암의 치료를 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항종양제의 조합물에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물의 실시양태 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 비정상적 세포 성장은 암이다.
추가 실시양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 암은 기저 세포암, 수모세포종 암, 간암, 횡문근육종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태는 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다: aq. (수성); Boc (tert-부톡시카르보닐); Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트); ca. (대략); CBZ-Cl (카르보벤질옥시클로라이드); DAST ((디에틸아미노)황 트리플루오라이드); DBAD (디벤질 아조디카르복실레이트); DCM (디클로로메탄); DEA (디에틸아민); DIEA (디이소프로필에틸아민); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); dppf (1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센); EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드); ee (거울상이성질체 과잉률); eq (당량); Et (에틸); EtOH (에탄올); EtOAc (에틸 아세테이트); FBS (소 태아 혈청); HOAc (아세트산); HOBt (히드록시벤조트리아졸); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); hr (시간); iPrOH (이소프로필 알콜); iPrOAc (이소프로필 아세테이트); LAH (수소화알루미늄리튬); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); LRMS (저해상도 질량 분광측정법); mCPBA (메타-클로로퍼옥시벤조산); Me (메틸); MeOH (메탄올); min (분); MTBE (메틸 3급-부틸 에테르); N (노르말); N/A (입수가능하지 않음); nBuLi (n-부틸리튬); nBuOH (n-부틸 알콜); N/D (결정하지 않음); NMM (N-메틸모르폴린); NMR (핵 자기 공명); Pd/C (탄소 상 팔라듐); Ph (페닐); RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)); rt (실온); sat. (포화); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); TEA (트리에틸아민); tert-PentOH (tert-펜틸 알콜); TFA (트리플루오로아세테이트); THF (테트라히드로푸란); TLC (박층 크로마토그래피); TsOH (토실산); 및 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피).
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 추가적으로, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 예를 들어 용어 플루오린, 플루오로 및 F는 본원에서 등가물인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C4 알킬"을 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, (R)-2-메틸부틸, (S)-2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,3-디메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 라디칼은 직쇄형 및 분지형 모이어티를 둘 다 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼을 지칭한다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착 지점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알케닐 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 3-헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 라디칼은 직쇄형 및 분지형 모이어티를 둘 다 포함한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼을 지칭한다. 삼중 결합은 또 다른 기에 대한 부착 지점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 3-헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착 지점은 산소 원자를 통한 것이다. 알콕시 라디칼은 알킬-O-로 도시될 수 있다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 그의 정의 내에 용어 "C1-C3 알콕시"를 포함한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 특정 실시양태에서, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족, 모노시클릭, 융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬 기는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 단일 원자에 의해 연결된 다중-고리계를 포함한 스피로 시클로알킬 기를 포함한다. 용어 "C3-C10 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C6 시클로알킬", "C3-C5 시클로알킬", "C3-C4 시클로알킬", 및 "C5-C7 시클로알킬"은 각각 3 내지 10개, 3 내지 7개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 아다만타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 특정 실시양태에서, 1 내지 4개의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자에 의해 임의로 산화될 수 있고, 나머지 고리 원자가 탄소이며, 단 이러한 고리계는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유하지 않을 수 있는 것인, 총 3 내지 10개 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 모노시클릭, 융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 고리는 또한 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 옥소 (=O) 기에 의해 치환될 수 있다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 또한, 가능한 경우에, 이러한 기는 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 본원에 개시된 실시양태의 화합물 중 나머지에 결합될 수 있다. 용어 "3-10원 헤테로시클로알킬", "3-7원 헤테로시클로알킬" 및 "4-6원 헤테로시클로알킬"은 각각 3 내지 10개, 3 내지 7개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112016057789557-pct00041
Figure 112016057789557-pct00042
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 특정 실시양태에서, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 용어 "C6-C10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 1개 이상의 고리에 융합된 것인, 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 1개 이상의 비-방향족 고리에 융합된 것인 기, 예컨대 인다닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸이 포함되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 그의 고리 내에 총 5 내지 12개의 원자를 갖고, 2 내지 9개의 탄소 원자, 및 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유하지 않는 것인, 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 용어 "5-12원 헤테로아릴", "4-6원 헤테로아릴", 및 "3-5원 헤테로아릴"은 각각 5 내지 12개, 4 내지 6개, 및 3 내지 5개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 프테리디닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한 본원에 사용된 용어 "5-12원 헤테로아릴"의 범위 내에는 헤테로원자 고리가 1개 이상의 방향족 고리에 융합된 것인 헤테로시클릭 기를 지칭하는 벤조-융합된 불포화 질소 헤테로사이클이 포함된다. 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 "효과적인" 양은 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 장애 또는 불능의 예방을 야기하기에 충분한 양의 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물의 - 단독 또는 다른 작용제 또는 물질과 조합한 단일 용량으로서의 또는 다중 용량 요법을 따르는 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체의 크기, 대상체의 증상의 중증도, 및 선택된 특정한 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물 (예를 들어 토끼, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 하등 영장류)일 수 있다.
본원에 개시된 실시양태는 1개 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV에서 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 실시양태의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위 원소, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 다른 원자의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 실시양태의 범위 내에 있다. 본원에 개시된 실시양태의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 동위원소-표지되지 않은 시약을 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적합한 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염의 비제한적 예는 아세테이트, 산 시트레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 적합한 염기 부가염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 적합한 염기 염의 비제한적 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
사실상 염기성인 본원에 기재된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 예를 들어 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다. 염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은, 상기 언급된 산 이외에도, 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
사실상 산성인 본원에 기재된 화합물의, 이들 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어 R 및 S 거울상이성질체), 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 라세미, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물을 포함한다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 청구범위의 범주 내에 포괄되지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 입체이성질체가 바람직할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 몇몇 호변이성질체 형태, 예컨대 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 실시양태의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염의 리뷰에 대해 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, 및 Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 기재된 화합물은 2종 이상 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에는, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우에는, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 기재된 화합물에서의 양성자 호변이성질현상, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 이성질현상의 1종 초과의 유형을 나타낼 수 있다.
본 발명의 실시양태의 범주 내에는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 1종 이상의 혼합물이 포함된다. 또한 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 본원에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체들 중 하나 또는 둘 다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은 달리 나타내지 않는 한, 정상적 조절 메카니즘에 독립적인 세포 성장 (예를 들어 접촉 억제의 상실)을 나타낸다. 이는 하기의 비정상적 성장을 포함한다: (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포.
추가 실시양태는 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 또는 상기 암 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태는 포유동물에서 암 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 포유동물에게 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 암 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 또는 방광이다.
다른 실시양태는 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태는 비소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 추가 실시양태는 게피티닙 또는 에를로티닙으로의 치료에 내성인 비소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 항종양제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태는 암의 치료를 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항종양제의 조합물에 관한 것이다. 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태는, 인간을 포함한 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암이다. 한 실시양태에서 방법은 포유동물에게 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 실시양태에서 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 및 방광 암이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재협착을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 양성 증식성 질환이다.
일부 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 항종양제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암이다. 상기 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재협착을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 양성 증식성 질환이다.
추가 실시양태는 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 또 다른 항종양제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 또 다른 항종양제를 포함하는, 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물을 고려한다. 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성, 항호르몬 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 추가의 실시양태는 인간을 포함한 포유동물에게 혈관신생과 연관된 장애를 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의된 바와 같은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 상기 열거된 1종 이상의 항종양제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 장애는 암성 종양, 예컨대 흑색종; 안구 장애, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 추정 안구 히스토플라스마증 증후군, 및 증식성 당뇨병성 망막병증으로부터의 망막 신생혈관화; 류마티스 관절염; 골 손실 장애, 예컨대 골다공증, 파제트병, 악성종양의 체액 고칼슘혈증, 골 전이성 종양으로부터의 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 처리에 의해 유도된 골다공증; 관상동맥 재협착; 및 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 예르시니아(Yersinia) 종, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 및 군 A 스트렙토코쿠스(Streptococcus)로부터 선택된 미생물 병원체와 연관된 것을 포함한 특정 미생물 감염을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 (예를 들어 세포 성장, 분화 및 생존의 근본적인 과정을 통제하는 조절 분자가 세포 내에서 소통하는 수단을 억제함), 및 항증식제로부터 선택된 1종 이상의 물질의 양과 조합으로 포함하며, 여기서 양은 비정상적 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 포유동물에서 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법 (및 이를 위한 제약 조성물)에 관한 것이다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제는 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에서 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (셀레콕시브), 벡스트라(Bextra) (발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스(Vioxx) (로페콕시브), 및 아르콕시아(Arcoxia) (에토리콕시브)를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개됨), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원됨), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개됨), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일 공개됨), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개됨), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원됨), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일 출원됨), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일 출원됨), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일 출원됨), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일 허여됨), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일 허여됨), 및 유럽 특허 공개 780,386 (1997년 6월 25일 공개됨)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것이다. 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉 MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이 보다 바람직하다.
본원에 기재된 화합물과의 조합에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 화합물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R, 3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드;
및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
VEGF 억제제, 예를 들어, 수텐트 및 악시티닙은 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개됨), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일 출원됨), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개됨), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개됨), 미국 특허 5,834,504 (1998년 11월 10일 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개됨), 미국 특허 5,883,113 (1999년 3월 16일 허여됨), 미국 특허 5,886,020 (1999년 3월 23일 허여됨), 미국 특허 5,792,783 (1998년 8월 11일 허여됨), 미국 특허 번호 US 6,653,308 (2003년 11월 25일 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개됨), 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구체적 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (미국 워싱턴주 커크랜드의 시트란 인크.(Cytran Inc.)); 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코의 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)의 항-VEGF 모노클로날 항체인 아바스틴(Avastin); 및 리보자임(Ribozyme) (콜로라도주 볼더) 및 키론(Chiron) (캘리포니아주 에머리빌)으로부터의 합성 리보자임인 안지오자임이다.
ErbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)), 및 모노클로날 항체 AR-209 (미국 텍사스주 우드랜드의 아로넥스 파마슈티칼즈 인크.(Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1 (키론)은 본원에 기재된 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 erbB2 억제제는 헤르셉틴(Herceptin), 2C4, 및 페르투주맙을 포함한다. 이러한 erbB2 억제제는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개됨), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개됨), 미국 특허 5,587,458 (1996년 12월 24일 허여됨) 및 미국 특허 5,877,305 (1999년 3월 2일 허여됨)에 기재된 것들을 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 실시양태에서 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일 출원된 미국 가출원 번호 60/117,341 및 1999년 1월 27일 출원된 미국 가출원 번호 60/117,346에 기재되어 있고, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 erbb2 수용체 억제제는 TAK-165 (다케다(Takeda)) 및 GW-572016 (글락소-웰컴)을 포함한다.
다양한 다른 화합물, 예컨대 스티렌 유도체는 또한 티로신 키나제 억제 특성을 보유하는 것으로 제시된 바 있고, 티로신 키나제 억제제 중 일부는 erbB2 수용체 억제제로 확인된 바 있다. 보다 최근에, 5개의 유럽 특허 공보, 즉 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일 공개됨), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일 공개됨), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일 공개됨), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일 공개됨) 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일 공개됨)은 티로신 키나제 억제 특성으로부터 유래하는 항암 특성을 보유하는 것으로서 특정 비시클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 언급하고 있다. 또한, 세계 특허 출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일 공개됨)는 비정상적 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로서 특정 비스-모노 및 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다. 세계 특허 출원 WO96/16960 (1996년 6월 6일 공개됨), WO 96/09294 (1996년 3월 6일 공개됨), WO 97/30034 (1997년 8월 21일 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개됨), 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개됨)은 또한 동일한 목적을 위해 유용한 티로신 키나제 억제제로서 치환된 비시클릭 헤테로방향족 유도체를 언급하고 있다. 항암 화합물을 언급하고 있는 다른 특허 출원은 세계 특허 출원 WO00/44728 (2000년 8월 3일 공개됨), EP 1029853A1 (2000년 8월 23일 공개됨) 및 WO01/98277 (2001년 12월 12일 공개됨)이며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제는 본 발명의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 EGFR 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 이코티닙, 아파티닙 및 다코미티닙을 포함한다. EGFR의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 세툭시맙은 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
c-Met 억제제는 본 발명의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 c-Met 억제제는 크리조티닙 및 ARQ-197을 포함한다. c-Met의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 METMab는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1) 억제제는 본 발명의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 항 PD-1 면역-종양학 작용제는 항-PD-1 모노클로날 항체, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙을 포함한다.
본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항증식제는 하기 미국 특허 출원: 09/221946 (1998년 12월 28일 출원됨); 09/454058 (1999년 12월 2일 출원됨); 09/501163 (2000년 2월 9일 출원됨); 09/539930 (2000년 3월 31일 출원됨); 09/202796 (1997년 5월 22일 출원됨); 09/384339 (1999년 8월 26일 출원됨); 및 09/383755 (1999년 8월 26일 출원됨)에 개시되고 청구된 화합물; 및 하기 미국 특허 가출원: 60/168207 (1999년 11월 30일 출원됨); 60/170119 (1999년 12월 10일 출원됨); 60/177718 (2000년 1월 21일 출원됨); 60/168217 (1999년 11월 30일 출원됨), 및 60/200834 (2000년 5월 1일 출원됨)에 개시되고 청구된 화합물을 포함한, 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr의 억제제를 포함한다. 상기 특허 출원 및 특허 가출원 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 증강시킬 수 있는 작용제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 및 항증식제, 예컨대 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 상기 "배경기술" 섹션에서 인용된 참고문헌에 기재된 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 특이적 CTLA4 항체는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 가출원 60/113,647 (1998년 12월 23일 출원됨)에 기재된 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 놀바덱스(Nolvadex) (타목시펜), 또는 예를 들어 항안드로겐, 예컨대 카소덱스(Casodex) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 수반할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다양한 항암제 또는 지지 요법제 중 1종 이상과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 세포독성제, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르(Camptosar)), 에도테카린, SU-11248, 에피루비신 (엘렌스(Ellence)), 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)), 파클리탁셀, 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)) 베바시주맙 (아바스틴), 이마티닙 메실레이트 (글리백(Gleevac)), 에르비툭스(Erbitux), 게피티닙 (이레사(Iressa)), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물을 호르몬 요법, 예를 들어 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)), 루프론(Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스), 트렐스타(Trelstar), 및 그의 조합과 함께 사용하는 것을 고려한다. 추가로, 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 지지 요법 제품, 예를 들어 필그라스팀(Filgrastim) (뉴포젠(Neupogen)), 온단세트론 (조프란(Zofran)), 프라그민(Fragmin), 프로크리트(Procrit), 알록시(Aloxi), 에멘드(Emend), 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제품과 조합으로 제공한다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 항종양제, 알킬화제, 항대사물, 항생제, 식물-유래 항종양제, 캄프토테신 유도체, 티로신 키나제 억제제, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 조절제와 함께 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 2차 작용제의 예의 비제한적 목록이다.
알킬화제는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 미토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 마포스파미드, 및 미토락톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 백금-배위 알킬화 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 또는 사트라플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항대사물은 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메르캅토퓨린, 단독의 또는 류코보린과 조합된 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 디소듐 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈; 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항생제는 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신 또는 지노스타틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호르몬 요법제, 예를 들어, 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)), 루프론(Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스), 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스) 및 풀베스트란트, 트렐스타(Trelstar), 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸 (페마라(Femara)), 또는 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드) 및 그의 조합.
식물 유래 항종양 물질은 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 도세탁셀 (탁소테레) 및 파클리탁셀로부터 선택된 것을 포함한다.
세포독성 토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl (캄프토사르), 에도테카린, 에피루비신 (엘렌스), 에토포시드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 및 토포테칸, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함한다.
면역물질은 인터페론 및 다수의 다른 면역 증강제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1을 포함한다. 다른 작용제는 PF3512676, 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스(TheraCys), 우베니멕스, WF-10, 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카르바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코릭사(Corixa)), 몰그라모스팀, 온코박스-CL(OncoVAX-CL), 사르그라모스팀, 타소네르민, 테크류킨, 티말라신, 토시투모맙, 비룰리진(Virulizin), Z-100, 에프라투주맙, 미투모맙, 오레고보맙, 펨투모맙, 프로벤지(Provenge)를 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생물학적 반응, 예컨대 생존, 성장 또는 분화를 그들이 항종양 활성을 갖는 방향으로 조절하는 작용제이다. 이러한 작용제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스를 포함한다.
다른 항암제는 알리트레티노인, 앰플리겐, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄, 칼시트리올, 엑시술린드, 피나스테리드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로틴, TLK-286, 벨케이드(Velcade), 타르세바(Tarceva), 또는 트레티노인을 포함한다.
다른 항혈관신생 화합물은 아시트레틴, 펜레티니드, 탈리도미드, 졸레드론산, 안지오스타틴, 아플리딘, 실렌그티드, 콤브레타스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로푸기논, 레비마스타트, 레모밥, 레블리미드(Revlimid), 스쿠알라민, 우크라인 및 비탁신(Vitaxin)을 포함한다.
백금-배위 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다,
캄프토테신 유도체는 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린 및 토포테칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신 키나제 억제제는, 예를 들어, 이레사 및 SU5416을 포함한다.
항체는, 예를 들어, 헤르셉틴, 에르비툭스, 아바스틴 및 리툭시맙(Rituximab)을 포함한다.
인터페론은, 예를 들어, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 및 인터페론 감마-n1을 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생물학적 반응, 예컨대 생존, 성장 또는 분화를 그들이 항종양 활성을 갖는 방향으로 조절하는 작용제이다. 이러한 작용제는, 예를 들어, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, 및 우베니멕스를 포함한다.
다른 항종양제는, 예를 들어, 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 및 트레티노인을 포함한다. 추가적으로, PI3K 억제제 및 RAS-표적화 암 치료는 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다.
일부 실시양태는 또한 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태는 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 혼합한 것을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다,,
상기 언급된 치료 용도에 대해, 투여되는 투여량은, 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 명시된 장애에 따라 달라질 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량은 1 mg 내지 1g, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위 내에 있을 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 지속 방출 조성물을 포괄한다.
본원에 기재된 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물이 작용 부위에 전달될 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 놀바덱스® (타목시펜), 또는 예를 들어 항안드로겐, 예컨대 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 수반할 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 경우에, 이러한 투여 형태는 적합하게는 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 그에 대해 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 기재된 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본원에 기재된 실시양태의 범주는 하기 실시예 및 제조예에 의해 어떤 방식으로도 제한되지 않는다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
제시된 실시예에서, 염 형태는 때때로 HPLC 기반 크로마토그래피 정제 동안 이동상 첨가제로 인해 단리되었다. 이들 경우에, 염, 예컨대 포르메이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트는 단리되고, 추가 가공 없이 시험된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 표준 방법론에 의해 (예컨대 이온 교환 칼럼을 사용하거나, 또는 온화한 수성 염기를 사용한 단순 염기성 추출을 실행함으로써) 유리 염기 형태를 실현 가능할 것으로 인식될 것이다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법에 의해, 특히 본원에 포함된 설명을 고려하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 제조를 위한 특정한 방법은 실시양태의 추가 특색으로서 제공되고, 하기 제공되는 반응식 및 실험 섹션에서 설명된다.
달리 언급되지 않는 한, 반응식 A-F에서의 가변기는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<반응식 A>
Figure 112016057789557-pct00043
반응식 A에 예시된 바와 같이, 2,6-디클로로-9H-퓨린 유도체 A-1는 친핵성 방향족 치환에 적용되며, 이는 친핵체에 의한 반응성 방향족 할라이드의 치환으로 정의되고, 일반적으로 본원에서 SnAr 조건으로 지칭된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-클로로 퓨린 A-2를 제공한다. 팔라듐 매개 방법론 또는 SnAr 조건 하의 처리를 통한 후속 염소 치환은 치환된 퓨린 A-3을 제공한다. 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하의 탈보호 (보호기의 제거)는 A-4를 제공한다. 적절한 산을 사용한 아실 클로라이드 또는 아미드 커플링 방법론에 의한 아실화는 A-5를 제공한다.
<반응식 B>
Figure 112016057789557-pct00044
반응식 B에 예시된 바와 같이, 2,6-디클로로-9H-퓨린 유도체 A-1은 SnAr 조건에 적용된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-클로로 퓨린 A-2를 제공한다. 팔라듐 매개 방법론을 통한 아닐린 또는 페녹시드 (THF 중 수소화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 생성됨)로의 후속 염소 치환은 치환된 퓨린 B-1을 제공한다. 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하의 니트로 환원은 B-2를 제공한다. 적절한 산을 사용한 아실 클로라이드 또는 아미드 커플링 방법론에 의한 아실화는 B-3을 제공한다.
<반응식 C>
Figure 112016057789557-pct00045
반응식 C에 예시된 바와 같이, 2-플루오로-6-클로로-9H-퓨린 유도체 C-1은 SnAr 조건에 적용된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-클로로 퓨린 C-2를 제공한다. SnAr 조건 하의 후속 처리는 치환된 퓨린 A-3을 제공한다. 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하의 탈보호 (보호기의 제거)는 A-4를 제공한다. 적절한 산을 사용한 아실 클로라이드 또는 아미드 커플링 방법론에 의한 아실화는 A-5를 제공한다.
<반응식 D>
Figure 112016057789557-pct00046
반응식 D에 예시된 바와 같이, 2-플루오로-6-클로로-9H-퓨린 유도체 C-1은 SnAr 조건에 적용된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-플루오로 퓨린 C-2를 제공한다. 술폰의 형태의 마스킹된 아크릴아미드로의 후속 SnAr은 치환된 퓨린 D-1을 제공한다. 대안적으로, C-2의 고리 A는 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하에 탈보호되는 보호된 아민 또는 알콜을 함유하고, 특정 경우에, 제2 SnAr 단계 전에 알킬화 또는 환원성 아미노화를 통해 개질될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로의 처리는 술폰 제거를 초래하며, 이는 A-5를 제공한다.
<반응식 E>
Figure 112016057789557-pct00047
반응식 E에 예시된 바와 같이, 2,6-디클로로-9H-퓨린 유도체 A-1은 SnAr 조건에 적용된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-플루오로 퓨린 A-2를 제공한다. 팔라듐 매개 방법론을 통한 후속 염소 치환, 예컨대 적절한 보론산 에스테르 또는 보론산과의 반응은 치환된 퓨린 E-1을 제공한다. 관련 기술분야에 공지된 표준 조건에 의한 중간체의 환원은 카르보사이클 E-2를 제공하고, 이어서 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하의 탈보호 (보호 기의 제거) 및 적절한 산을 사용한 아실 클로라이드 또는 아미드 커플링 방법론에 의한 아실화는 E-3을 제공한다.
<반응식 F>
Figure 112016057789557-pct00048
반응식 F에 예시된 바와 같이, 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 F-1은 SnAr 조건에 적용된다. SnAr 조건은 적합한 용매, 예컨대 iPrOH 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 아미노헤테로 사이클의 HCl 염의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 산 매개되거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 nBuOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적절한 아미노헤테로사이클로의 처리와 같이 염기 매개되어, 2-플루오로 퓨린 유도체 F-2를 제공한다. 알킬 할라이드 또는 디알킬 술페이트로의 퓨린 코어의 알킬화는 C-2를 제공한다. 술폰 형태의 마스킹된 아크릴아미드로의 후속 SnAr은 치환된 퓨린 D-1을 제공한다. 대안적으로, C-2의 고리 A는 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하에 탈보호되는 보호된 아민 또는 알콜을 함유하고, 특정 경우에, 제2 SnAr 단계 전에 알킬화 또는 환원성 아미노화를 통해 개질될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로의 처리는 술폰 제거를 초래하며, 이는 A-5를 제공한다.
실시예
실시예 1 (반응식 A): (S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00049
단계 1: 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린의 제조
Figure 112016057789557-pct00050
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디클로로-9H-퓨린 (1.89 g, 10 mmol), 이소프로판올 (3.1 mL, 40 mmol, 4 mol 당량), THF (150 mL), 및 트리페닐포스핀 (폴리스티렌-결합됨, ~3 mmol/g, 6.7 g, 또는 약 20 mmol 로드)을 채우고, 생성된 혼합물을 교반하고, 수조에서 질소 하에 냉각시켰다. THF (50 mL) 중 DBAD (4.85 g, 20 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켜 담황색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 (실리카/DCM을 사용하여 건식 로딩함) 헵탄 중 0 - 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
1. 표제 생성물: 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린 (2.81 g, DBAD 부산물 함유, 1H NMR에 의해 결정 시 0.9 mol 당량).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 4.71 - 4.94 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 6 H)와 1.39 (s, DBAD 부산물에 대한 16 H). C8H8Cl2N4에 대한 m/z (APCI+) 231.1 (M+H)+, Cl 동위원소 패턴 포함.
2. 다른 부차 위치이성질체: 2,6-디클로로-7-이소프로필-7H-퓨린 (229 mg, 10% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H) 5.13 (dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C8H8Cl2N4에 대한 m/z (APCI+) 231.1 (M+H)+, Cl 동위원소 패턴 포함.
단계 2: 2-클로로-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00051
반응 바이알에 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린 (6.3 mmol 함유), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (1.2 g, 6.3 mmol), 이소프로판올 (32 mL, 0.2 M), 및 TFA (1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 교반하고, 20시간 동안 78℃ (블록 온도)에서 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하여 암색 잔류물을 수득하였다. 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)을 첨가하였다. 암색 점착성 고체가 침전되었다. 에틸 아세테이트 (2 x 120 mL) 및 DCM (2 x 80 mL)을 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 100% 에틸 아세테이트에서 10% 암모니아 (메탄올 중 7 N) - 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 담황색 고체 (2.1 g, 86% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.93 Hz, 2 H) 4.71 (dt, J=13.39, 6.63 Hz, 1 H) 3.10 (br. s., 4 H) 2.45 (m, J=4.16 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C19H24ClN7에 대한 m/z (APCI+) 386.2 (M+H)+, Cl 동위원소 패턴 포함. 생성물의 위치화학은 또한 소분자 X선 결정학에 의해 확인하였다.
단계 3: (S)-tert-부틸 (1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00052
tert-펜틸 알콜 (60 mL, 0.1 M) 중 2-클로로-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민 (2.32 g, 6 mmol), (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.45 g, 7.8 mmol, 1.3 mol 당량), 및 Cs2CO3 (7.82 g, 24 mmol, 4 mol 당량)의 혼합물을 질소로 탈기하였다. 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2-디메틸아미노메틸페로센-1-일)팔라듐(II) (CAS # 614753-51-4, 375 mg, 0.6 mmol, 0.1 mol 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 마개를 막고, 교반하고, 20시간 동안 100℃ (블록 온도)에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 50% 헵탄-50% 에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 10% 암모니아 (메탄올 중 7 N)-90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 담황색 고체 (3.20 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 9.14 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=5.01 Hz, 1H) 6.87 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.61 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 4.05 - 4.27 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 2 H) 3.50 (dt, J=10.55, 7.08 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=10.82, 4.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 4 H) 2.40 - 2.48 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.40 (s, 9 H). C28H41N9O2에 대한 m/z (APCI+) 536.4 (M+H)+.
단계 4: (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00053
DCM (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.40 g, 2.61 mmol)의 용액에 TFA (2.11 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 제거하고, 메탄올 (50 mL) 및 수성 LiOH (2 M, 20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체 잔류물을 수득하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 백색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체 (1.26 g, 111% 수율, ~90% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.94 (m, 3 H) 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.60 (dt, J=13.33, 6.66 Hz, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.51 (dd, J=10.64, 5.99 Hz, 2 H) 3.06 (br. s., 4 H) 2.45 (br. s., 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C23H33N9에 대한 m/z (APCI+) 436.4 (M+H)+.
단계 5: (S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00054
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민 (315 mg, 0.7 mmol)을 DCM:tert-펜틸 알콜 (15 mL:1.5 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (6 mL)을 1 부분으로 첨가하였다. 2상 혼합물을 격렬히 교반하고, 아크릴로일 클로라이드 (90 μL, 1.1 mmol, 1.5 mol 당량)를 1 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 생성물을 추가의 DCM:tert-펜틸 알콜 (9:1, 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% 에틸 아세테이트에서 100% 에탄올의 구배를 사용하여 정제하여 ~90%에서의 조 순도를 수득하였다. 이 조 물질을 에틸 아세테이트:헵탄 (4:1, 15 mL)으로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트:헵탄 (4:1, 10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체 (118 mg, 33% 수율, ~ 95% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.93 Hz, 2 H) 6.18 - 6.34 (m, 1 H) 6.03 - 6.15 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=9.96, 2.02 Hz, 1 H) 4.62 (dt, J=13.33, 6.54 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 1 H) 3.63 (dt, J=12.62, 6.46 Hz, 2 H) 3.43 (dd, J=11.25, 3.30 Hz, 1 H) 3.07 (m, J=4.65 Hz, 4 H) 2.45 (m, J=4.40 Hz, 4 H) 2.22 (s, 4 H) 1.89 (dd, J=11.37, 5.87 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C26H35N9O에 대한 m/z (APCI+) 490.2 (M+H)+.
(S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 대안적 제조
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민 (436 mg, 1 mmol)을 DMF (3.3 mL) 중에 현탁시켰다. DIPEA (0.53 mL, 3 mmol, 3 mol 당량) 및 아크릴산 (73 μL, 1.05 mmol, 1.05 mol 당량)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 프로필포스폰산 무수물 (CAS 68957-94-8, DMF 중 50%, 0.7 mL, 1.2 mmol, 1.2 mol 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약간 가온하여 용액을 수득하였다. 15분 후, 수성 Na2CO3 (1 M, 2 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 담황색 발포성 고체를 수득하였으며, 이를 SFC (칼럼 지모르스페르(ZymorSpher) HADP 150 x 21.2 mm I.D., 5 μm 입자. 개질제: 에탄올. 분당 1.5%에서 구배 21% (2분 체류)에서 24% (1분 체류). 유량 (58 mL/분))에 의해 정제하여 표제 생성물 (167 mg, 34% 수율, >95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.19 - 6.32 (m, 1 H) 6.05 - 6.16 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=10.09, 2.38 Hz, 1 H) 4.62 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 3.76 (dd, J=11.31, 6.30 Hz, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 2 H) 3.43 (dd, J=11.19, 3.85 Hz, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 4 H) 2.39 - 2.47 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C26H35N9O에 대한 m/z (APCI+) 490.4 (M+H)+.
실시예 2 (반응식 A): N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00055
단계 1: 2-클로로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00056
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린 (1.16 g, 5 mmol)을 nBuOH (33 mL) 중 4-아미노-1-메틸피라졸 (1.02 g, 10 mmol) 및 DIPEA (1.74 mL, 10 mmol)와 혼합하고, 교반하고, 1시간 동안 100℃ (블록 온도)에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 암색 잔류물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (120 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카 겔의 얇은 패드를 통과시키고, 90% 에틸 아세테이트-10% 암모니아 (메탄올 중 7 N)로 용리시켰다. 용리액을 증발시켜 표제 화합물을 암색 고체 (1.43 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (br. s., 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 4.71 (quin, J=6.72 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6 H). C12H14ClN7에 대한 m/z (APCI+) 292.1 (M+H)+, Cl 동위원소 패턴 포함.
단계 2: 2-((트랜스)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00057
tert-펜탄올 (10 mL) 중 2-클로로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (292 mg, 1.00 mmol) 및 벤질 [(3,4-트랜스)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트 (357 mg, 1.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.32 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 탈기한 다음, 촉매 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2-디메틸아미노메틸페로센-1-일)팔라듐(II) (CAS # 614753-51-4, 60 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 교반하고, 20시간 동안 100℃ (블록 온도)에서 가열하였다. 에탄올 (40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 임의의 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여과물을 10% Pd/C (120 mg) 및 수소 풍선을 사용하여 20시간 동안 수소화 처리하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (50% 에틸 아세테이트-50% 헵탄에서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올 중 10% 암모니아 (7 N)-90% 에틸 아세테이트의 구배 사용) 정제하였다. 표제 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00058
조 2-((트랜스)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (대략 1 mmol로 가정)을 DCM (30 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하고, 격렬히 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드 (121 μL, 1.5 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 정제 처리하여 2종의 트랜스 거울상이성질체를 분리하였다 (키랄팩(Chiralpak) AD-H 21.2 x 250mm 5μ 칼럼. 100 bar에서 38℃ 유지된 CO2 중 30% EtOH (200 프루프), ~60.0 mL/분으로 용리, λ=260 nm에서 UV 검출. 피크 1(-) 용리물 3.99-4.68분. 피크 2(+) 용리물 5.80-6.38분). 하기를 수득하였다:
N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드; (절대 입체화학은 주요 중간체의 소분자 결정학에 의해 이후에 결정함), 30.26 mg, 7% 수율 (3 단계에서), ~99% ee, 90% 순수. 광회전: [α]D22 = +28.9° (c 0.09, EtOH).
1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.08 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d, J=10.82 Hz, 1 H) 5.03 - 5.25 (m, 1 H) 4.43 - 4.70 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.70 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.50 (d, J=6.42 Hz, 6 H). C19H24FN9O에 대한 m/z (APCI+) 414.1 (M+H)+.
N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드, 36.7 mg, 9% 수율 (3 단계에서), >99% ee, 95% 순수. 광회전: [α]D22 = -19.06° (c 0.08, EtOH).
1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.19 - 6.29 (m, 1 H) 6.11 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 2 H) 1.50 (d, J=6.79 Hz, 6 H). C19H24FN9O에 대한 m/z (APCI+) 414.1 (M+H)+.
실시예 2 (반응식 C)에 대한 대안적 방법: N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
단계 1: 6-클로로-2-플루오로-9-이소프로필-9H-퓨린의 제조
Figure 112016057789557-pct00059
THF (18 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 (616 mg, 3.57 mmol)의 용액을 빙수조에서 질소 하에 냉각시키고, iPrOH (858 mg, 14.3 mmol), 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (2.38 g, 7.14 mmol, ~3 mmol/g), 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.730 g, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 고체 수지를 제거하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 잘 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 담황색 고체 잔류물을 수득하였다. 이어서, 이것을 실리카 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 30-50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체 (445 mg, 58% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.85 Hz, 6 H). C8H8FN4Cl에 대한 m/z (APCI+) 217.10, 215.10 (M+H)+.
단계 2: 2-플루오로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00060
nBuOH (5 mL, 0.2 M) 및 DIPEA (0.7 mL, 4 mmol) 중 6-클로로-2-플루오로-9-이소프로필-9H-퓨린 (215 mg, 1 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (116 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. LCMS는 M+1 = 276.2 amu인 주요 표제 생성물을 나타내었다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 단리 없이 사용하였다.
단계 3: 벤질 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00061
조 2-플루오로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 상기 용액에 벤질 [(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트 (238 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃ (블록 온도)에서 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헵탄에서 100% 에틸 아세테이트에 이어서 10% 암모니아 (메탄올 중 7 N)-90% 에틸 아세테이트의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (402 mg, 82% 수율 (2 단계에 걸쳐))로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.80 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H) 4.98 - 5.30 (m, 3 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.16 - 4.34 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.72 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -178.93 (br. s., 1 F). C24H28FN9O2에 대한 m/z (APCI+) 494.2 (M+H)+. 키랄 순도는 하기와 같이 (비교를 위해 라세미 샘플을 사용하여) 결정하였다:
120 bar에서 3분에 걸쳐 CO2 중 5-60% MeOH/DEA의 구배, 4 mL/분의 키랄셀(Chiralcel) OD-H 4.6 x 100 mm 칼럼. 표제 샘플은 ~88 (2.50분):12 (2.75분) 비, ~76% ee. [α]D22 = +15.6° (c 0.17, EtOH)를 나타내었다.
단계 4: 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00062
에탄올 (20 mL) 중 벤질 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (390 mg, 0.8 mmol), 포름산암모늄 (514 mg, 8 mmol)의 혼합물을 3분 동안 탈기하고, 이어서 10%-Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 완만한 환류 하에 45분 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에탄올 (40 mL)로 잘 세척하였다. 합한 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 (5 mL)에 녹이고, DCM-이소프로판올 (9:1, 2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (272 mg, 96% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.90 (s, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 4.89 - 5.08 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 3.58 - 3.80 (m, 3 H) 3.53 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -177.42 (s, 1 F). C16H22FN9에 대한 m/z (APCI+) 360.2 (M+H)+. 키랄 순도는 하기와 같이 (비교를 위해 라세미 샘플을 사용하여) 결정하였다:
120 bar에서 3분에 걸쳐 CO2 중 5-60% MeOH/DEA의 구배, 4 mL/분의 키랄셀 OD-H 4.6 x 100 mm 칼럼. 표제 샘플은 ~86 (2.04분) :14 (2.21분) 비, ~72% ee. [α]D22 = +4.5° (c 0.14, EtOH)를 나타내었다.
단계 5: N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00063
DCM:tert-PentOH (20 mL: 2 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (6 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (260 mg, 85% 순도, 보정치 0.62 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드 (60 μL, 0.74 mmol, 1.2 mol 당량)를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM:tert-PentOH (2 x 20 mL: 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다; 키랄 순도는 하기와 같이 결정하였다:
키랄팩 AD-H 4.6 x 250 mm 칼럼, 140 bar에서 30% EtOH, 3 mL/분 (~80% ee, [α]D22 = +17.1° (c 1.0, EtOH)).
표제 생성물을 키랄 SFC (정제용 방법: 키랄팩 AD-H (5μ) 21.2 x 250 mm 칼럼, 36℃, 100 bar에서 유지한 CO2 중 30% EtOH (HPLC 등급, 200 프루프), 60.0 mL/분으로 용리)를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (124 mg, 49% 수율)로서 광회전 [α]D22 = +47.8° (c 0.13 EtOH)인 >99% ee로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (s, 1 H) 8.48 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 6.09 - 6.30 (m, 2 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 - 5.25 (m, 1 H) 4.63 (quin, J=6.76 Hz, 1 H) 4.50 (dt, J=11.65, 5.85 Hz, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.71 (d, J=11.86 Hz, 2 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -177.73 (s, 1 F). C19H24FN9O에 대한 m/z (APCI+) 414.1 (M+H)+.
실시예 3 (반응식 B): N-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00064
단계 1: 9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-니트로페녹시)-9H-퓨린-6-아민의 제조:
Figure 112016057789557-pct00065
DMF (15 mL) 중 3-니트로-페놀 (143 mg, 1.03 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (56 mg, 1.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 2의 단계 1에서 제조한 2-클로로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (200 mg, 0.69 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : EtOAc = 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 18% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아미노페녹시)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00066
EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-니트로페녹시)-9H-퓨린-6-아민 (50 mg, 0.14 mmol), Fe (39 mg, 0.7 mmol), NH4Cl (75 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (46 mg, 100% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: N-(3-((9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)옥시)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00067
EtOAc (10 mL) 중 2-(3-아미노페녹시)-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (46 mg, 0.14 mmol)의 용액에 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아크릴로일 클로라이드 (15.2 mg, 0.17 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.63 (d, 2H), 7.44-7.49 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 6.41-6.45 (t, 1H), 6.23-6.27 (d, 1H), 5.75-5.78 (d, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.53-1.54 (d, 6H). C21H22N8O2에 대한 m/z 419.0 (M+H)+.
실시예 4 (반응식 D): (S)-N-(1-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00068
nBuOH (4.66 mL) 중 실시예 2의 대안적 방법의 단계 1에서 제조한 6-클로로-2-플루오로-9-이소프로필-9H-퓨린 (200 mg, 0.932 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (109 mg, 1.12 mmol) 및 DIPEA (482 mg, 3.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하여 조 2-플루오로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민을 수득하였다. 이어서, (S)-3-(메틸술포닐)-N-(피롤리딘-3-일)프로판아미드 히드로클로라이드 (289 mg, 1.12 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS가 미반응 중간체를 나타내어, 반응을 110℃에서 추가 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (3.73 mL, 3.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 DCM (3 X 50 mL)으로 추출한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOH/EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 78% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 8.38 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.20 - 6.34 (m, 1 H) 6.05 - 6.18 (m, 1 H) 5.60 (dd, J=10.03, 2.32 Hz, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.76 - 3.92 (m, 4 H) 3.68 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.85 Hz, 6 H). C19H25N9O에 대한 m/z 397.25 및 396.30 (M+H)+.
실시예 5 (반응식 D): N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00069
TFA (4 mL)를 DCM (50 mL) 중 조 tert-부틸 3-(4-((2-((3R,4R)-3-플루오로-4-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)피롤리딘-1-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (이론적 0.63 mmol, 1.00 당량)(실시예 4에 예시된 일반적 방법론을 사용하여 제조함)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MeOH (15 mL) 중 상기 생성된 아민의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (300 μL, 1.81 mmol, 2.87 당량), 및 수성 포름알데히드 용액 (150 μL, 2.02 mmol, 3.21 당량, 37 중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 15분 후, NaBH4 (65.0 mg, 1.72 mmol, 2.72 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 11시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 불완전하였음을 나타내었고, 추가 부분의 수성 포름알데히드 용액 (500 μL, 6.73 mmol, 10.7 당량, 37 중량%) 및 NaBH4 (250 mg, 6.61 mmol, 10.5 당량)를 첨가하였다. 추가 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (25 mL) 중 상기 생성된 조 N-메틸 아제티딘의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (2.50 mL, 2.50 mmol, 3.97 당량, 1 M)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 아세트산 (200 μL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 현탁시키고, 엑스브리지(Xbridge) 정제용 C18 칼럼 (250 mm x 30 mm x 5 μm)을 사용하여 물 (0.1% HOAc) 중 5% 아세토니트릴에서 물 (0.1% HOAc) 중 25% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (53.7 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br. s., 1H) 8.14 (br. s., 1H) 7.71 (br. s., 1H) 6.24 (dd, J=10.0, 16.0 Hz, 1H) 6.14 (d, J=16.0 Hz, 1H) 5.60 (d, J=9.3 Hz, 1H) 5.16 (d, J=51.0 Hz, 1H) 4.80 (br. s., 1H) 4.58 - 4.41 (m, 1H) 3.99 - 3.77 (m, 7H) 3.72 - 3.55 (m, 6H). C21H28FN10O2에 대한 m/z (APCI+) 471.2 (M+H)+.
실시예 6 (반응식 E): (-)-1-(3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112016057789557-pct00070
단계 1: tert-부틸 3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00071
디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 실시예 2의 단계 1에서 제조한 2-클로로-9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (600 mg, 2 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (700 mg, 2.3 mmol, 1.1 mol 당량), 인산삼칼륨 (1.11 g, 5.1 mmol, 2.5 mol 당량), PdCl2(dppf) (75 mg, 0.1 mmol, 0.05 mol 당량)의 혼합물을 탈기하고, 교반하고, 80℃에서 (정상 흡수 수준에서 마이크로웨이브를 사용하여) 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트-50% 헵탄에서 100% 에틸 아세테이트, 이어서 10% 암모니아 (메탄올 중 7 N)-90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 적색 고체 (901 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 4.77 (dt, J=13.39, 6.76 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.50 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.36 (d, J=3.18 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.44 (s, 9 H). C22H30N8O2에 대한 m/z (APCI+) 439.3 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00072
에탄올 (35 mL) 중 tert-부틸 3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (821 mg, 1.87 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 여기에 10%-Pd/C (150 mg), 및 포름산암모늄 (650 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 용액을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (620 mg)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-3-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00073
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg)의 용액에 TFA (1.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (-)-1-(3-(9-이소프로필-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112016057789557-pct00074
이전 반응으로부터의 9-이소프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-3-일)-9H-퓨린-6-아민에 포화 수성 NaHCO3 (12 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 아크릴로일 클로라이드 (148 μL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 발포성 고체 (600 mg)를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 정제 처리하여 2종의 거울상이성질체를 분리하였다 (키랄셀 OJ-H 4.6 x 250 mm 칼럼, 20% EtOH, 140 bar, 3.0 mL/분). 피크 1(+)은 3.18분에서 용리되었다. 표제 생성물로서의 피크 2 (-)는 5.03분에서 용리되었다 (86.4 mg, ~98% ee, 3 단계에서 16% 수율). [α]D22 = -76.0° (c 0.14, EtOH).
1H NMR (700 MHz, DMSO-17mm) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.96 - 8.13 (m, 1 H) 7.74 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.76 - 6.91 (m, 1 H) 5.99 - 6.17 (m, 1 H) 5.53 - 5.75 (m, 1 H) 4.69 - 4.84 (m, 2 H) 4.03 - 4.30 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 2.74 - 3.02 (m, 2 H) 2.11 - 2.28 (m, 1 H) 1.75 - 2.01 (m, 2 H) 1.54 (d, J=2.64 Hz, 7 H). C20H26N8O에 대한 m/z (APCI+) 395.1 (M+H)+.
실시예 7 (반응식 F): N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00075
단계 1: 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00076
DMSO (31.8 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 (5.49 g, 31.8 mmol, 1.00 당량), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (6.60 g, 40.34 mmol, 1.26 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.6 mL, 95.5 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 50℃에서 농축시키고, 물 (250 mL)에 붓고, 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 빙냉수 (20 mL)로 세척하고, 16시간 동안 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (7.26 g, 87% 수율, 96% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). C10H11FN7O에 대한 m/z (APCI+) 264.2 (M+H)+.
단계 2: 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00077
1,4-디옥산 (92.0 mL) 중 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (7.25 g, 27.5 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨 (7.61 g, 55.1 mmol, 2.00 당량)의 격렬히 교반하는 현탁액에 디메틸 술페이트 (2.90 mL, 30.3 mmol, 1.10 당량)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 4시간 후에, 추가 부분의 1,4-디옥산 (50.0 mL), 탄산칼륨 (3.80 g, 27.5 mmol, 1.00 당량), 및 디메틸 술페이트 (1.00 mL, 10.4 mmol, 0.30 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 16시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (120 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 16시간 동안 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 (6.42 g, 84% 수율, >95% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). C11H13FN7O에 대한 m/z (APCI+) 278.2 (M+H)+.
단계 3: N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00078
DMSO (4.2 mL) 중 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-아민 (554 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량) 및 N-((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (500 mg, 2.10 mmol, 1.05 당량)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.83 mL, 5.00 mmol, 2.50 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, THF (4 mL)로 희석하고, 포타슘 tert-부톡시드 (4.00 mL, THF 중 1 M, 2.00 당량)로 처리하였다. 1시간 후, 추가 부분의 포타슘 tert-부톡시드 (0.50 mL, THF 중 1 M, 0.25 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가 1시간 후, 반응 혼합물을 인산염 완충액 (50 mL, pH = 7) 및 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이 조 생성물을 60℃에서 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해시킨 다음 헵탄 (20 mL)으로 처리하였으며, 이때 용액은 탁해졌고 이를 주위 온도 및 이어서 0℃로 냉각되도록 하였다. 0℃에서 16시간 후, 생성된 고체를 여과하고, 주위 온도에서 건조시켜 표제 화합물 (620.5 mg, 75% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H) 3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s,3 H) 3.62 (s, 3 H). C18H23FN9O2에 대한 m/z (APCI+) 416.3 (M+H)+.
실시예 7A (반응식 F): N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00079
제조예 단계 1A: (3R,4R)-1-벤질-3,4-디히드록시피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00080
크실렌 (1.2 L), 벤질아민 (120 g, 1.10 mol, 1.0 당량) 및 L-(+)-타르타르산 (173 g, 1.15 mol, 1.05 당량)의 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 가열하였다 (플라스크 재킷 온도). 반응 완결 후, 혼합물을 65℃로 냉각시키고, MeOH (120 mL, 1 부피)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 이어서 EtOAc (480 mL)를 첨가하였다. 교반을 10℃에서 2시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 여과에 의해 단리시키고, EtOAc (120 mL)로 세척하고, 필터 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 MeOH (480 mL)에 녹이고, 완만한 환류에서 1시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 MeOH (240 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (191 g, 864 mmol, 79%)을 백색 과립상 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.22 (m, 3 H) 6.32 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.40 (br. D., J=4.3 Hz, 2 H). C11H11NO4에 대한 m/z (EI+) 221.0 (M)+.
제조예 단계 2A: (3S,4S)-1-벤질피롤리딘-3,4-디올의 제조
Figure 112016057789557-pct00081
20℃ (용기 재킷 온도)에서 (3R,4R)-1-벤질-3,4-디히드록시피롤리딘-2,5-디온 (44 g, 199 mmol, 1.0 당량) 및 THF (176 mL)의 혼합물에, THF (800 mL, 800 mmol, 1.0 mol/L, 4.0 당량) 중 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 mol/L)을 20℃ 내지 25℃의 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 1시간에 걸쳐, 재킷 온도를 60℃로 상승시킨 후, 1시간 동안 유지하였다. 완결된 후, 반응물을 30℃로 냉각시키고, MeOH (97 mL, 12 당량)를 오프 가스를 제어하기 위한 속도로 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 낮은 교반 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응 용매 THF를 MeOH (총 1.5 L)로의 일정한 부피 치환에 의해 대체하였다. THF 함량이 1 중량% 미만으로 감소되면, MeOH를 EtOAc (총 1.5 L)로의 일정한 부피 치환에 의해 대체하여 MeOH 함량을 1 중량% 미만으로 감소시켰다. 이어서, EtOAc의 총 부피를 약 250 mL (6 부피)로 재조정한 다음, 5℃로 냉각시켜 생성물을 결정화하였다. 목적 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 차가운 EtOAc (88 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (27.0 g, 140 mmol, 70%)을 수득하였다. 생성물의 제2 수확물을 합한 여과물 및 케이크 세척액의 절반 부피로의 농축에 의해 단리시켰으며, 이어서 이를 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 EtOAc (50 mL)로 세척하여 추가의 표제 화합물 (4.5 g, 23 mmol, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 2 H) 2.30 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 2 H). C11H15NO2에 대한 m/z (EI+) 194.2 (M+H)+.
제조예 단계 3A: (3aR,6aS)-5-벤질-2,2-디옥소-테트라히드로-1-옥사-2λ6-티아-3-5-디아자-펜탈렌-3-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112016057789557-pct00082
5L 재킷 반응기 (반응기 1)에 1,4-디옥산 (1.8 L), (3S,4S)-1-벤질피롤리딘-3,4-디올 (180 g, 0.932 mol, 1.0 당량) 및 TEA (792 mL, 5.68 mol, 6.1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 교반하였다.
2L 재킷 반응기 (반응기 2)에 1,4-디옥산 (1.6 L) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (596 g, 2.80 mol, 3.0 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 10℃로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 (180 mL) 중 tert-부탄올 (211 g, 2.85 mol, 3.05 당량)의 용액을 10℃ 내지 20℃의 온도를 유지하면서 45분에 걸쳐 첨가한 다음, 생성된 용액을 10℃에서 15분 동안 교반하였다.
반응기 1의 내부 온도를 10℃에서 20℃로 제어하면서 반응기 2 중 용액을 50분에 걸쳐 반응기 1로 옮겼다. 첨가가 완결되면, 재킷 온도를 20℃에서 가온하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. UPLC 분석이 비스-알킬화 중간체가 완전히 형성된 것 (표적 < 3% 모노-알킬화 중간체)을 확인하면, 전체 배치를 여과하고, 여과물을 깨끗한 반응기로 보냈다. 잔류 TEA-HCl 케이크를 디옥산 (300 mL)으로 세척하고, 세척액을 여과물과 합하였다. 이어서, 생성된 디옥산 용액을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 유지시켰다. 반응 완결 (<1% 중간체 잔류)을 위한 샘플링 후, 배치를 부분 진공 (400 mbar) 하에 절반 부피 미만으로 증류하였다 (포트 온도 = 80℃). 반응 혼합물을 EtOAc (2 L)로 희석하고, 물 (2 x 2 L)로 2회 세척하였다. 이어서, 혼합물을 0.5 N 중탄산나트륨 (2 L)으로 세척한 다음, 황산나트륨 (360 g, 2 중량 당량) 상에서 건조시키고, 깨끗한 건조 반응기 안으로 여과하였다. EtOAc 용액을 부분 진공 하에 약 400 mL 총 부피로 농축시켜 농후한 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 차가운 EtOAc (200 mL)로 세척한 다음, 40℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 173 g을 수득하였다. 생성물의 제2 수확물을 여과물을 농축시킨 다음 냉각시키고, 과립화하고, 여과함으로써 단리시켜 추가로 목적 생성물을 추가로 28.4 g 수득하였다. 전체적으로, 표제 화합물을 61% 수율로 단리시켰다 (201 g, 568 mmol).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.23 (m, 1 H) 5.36 (dd, J=7.3, 3.8 Hz, 1 H) 4.79 - 4.73 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.70 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.13 - 2.99 (m, 2 H) 2.48 - 2.40 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H). C16H22N2O5S에 대한 m/z (EI+) 355.2 (M+H)+.
제조예 단계 4A: (3R,4R)-1-벤질-4-플루오로피롤리딘-3-아민 비스-토실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00083
THF (1.27 L, 1.27 mol, 2.5 당량) 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 및 (3aR,6aS)-5-벤질-2,2-디옥소-테트라히드로-1-옥사-2λ6-티아-3-5-디아자-펜탈렌-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 (180 g, 0.508 mol, 1.0 당량)를 60℃ (재킷 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 진공 하에 부분적으로 증류하여 THF를 제거하였다. 낮은 교반 부피로 농축시킨 후, THF를 EtOAc (2 X 500 mL)로 대체하였다. 다시 낮은 교반 부피로 감소시킨 후, EtOAc (3.6 L) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (396 g, 2.10 mol, 4.1 당량)을 충전하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨 다음 10℃에서 2시간 동안 과립화하였다. 고체 생성물을 여과하고, EtOAc (2 X 900 mL)로 세척하고, 12시간 동안 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 공기 안정성 결정질 고체로서 83% 수율 (231 g, 419 mmol)로 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.69 - 7.61 (m, 4 H) 7.56 - 7.42 (m, 5 H) 7.36 - 7.29 (m, 4 H) 5.65 - 5.49 (m, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.37 - 4.23 (m, 1 H) 4.15 (ddd, J=12.8, 8.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=19.1, 1.2 Hz, 1 H), 3.74 (ddd, J=33.2, 14.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.8, 8.2 Hz, 1 H) 2.34 (s, 6 H). C11H15FN2에 대한 m/z (EI+) 194.8 (M+H)+.
제조예 단계 5A: N-((3R,4R)-1-벤질-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure 112016057789557-pct00084
아세토니트릴 (3.3 L) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (73.0 g, 441 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 투명한 용액이 수득될 때까지 20℃에서 교반하였다. 이어서, 3-(메틸술포닐)프로판산 (67.0 g, 440 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. (3R,4R)-1-벤질-4-플루오로피롤리딘-3-아민 비스-토실레이트 (220 g, 400 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 미세한 백색 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과하고, 부산물 케이크를 아세토니트릴 (600 mL)로 세척하였다. 이어서, 아세토니트릴 용액을 낮은 교반 부피로 농축시킨 다음, EtOAc (2.0 L)에 녹이고, 1 N 수성 중탄산나트륨 (1.3 L)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 역추출하고, 합한 EtOAc 층을 물 (1.0 L)로 세척하였다. 생성된 EtOAc 용액을 증류하여 약 2.0 L의 증류물을 제거한 다음, 내부 온도가 78℃로 상승할 때까지 2 L의 총 부피를 유지하면서 대기압 조건 하에 2-프로판올로 대체하였다. 이어서, 배치를 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 12시간 동안 과립화하여 생성물을 결정화하였다. 목적 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 케이크를 2-프로판올 (600 mL)로 세척한 다음, 오븐 중에서 40℃에서 감압 하에 12시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물 (108 g, 308 mmol)을 77% 수율로 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br.d., J=7.0 Hz, 1 H) 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.23 (m, 1 H) 4.90 (ddt, J=53.4, 5.3, 2 X 1.7 Hz, 1 H) 4.25 (dddd, J=26.4, 13.9, 7.0, 1.4 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.36 - 3.28 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, J=24.0, 11.6 Hz, 1 H) 2.66 (ddd, J=30.6, 11.6, 5.3 Hz, 1 H) 2.57 (td, 2 X 7.7, 1.4 Hz, 2 H) 2.18 (dd, J=9.4, 6.7 Hz, 1 H). C15H21FN2O3S에 대한 m/z (EI+) 329.7 (M+H)+.
제조예 단계 6A: N-((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure 112016057789557-pct00085
파르(Parr) 반응기에 N-((3R,4R)-1-벤질-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (86.5 g, 263 mmol, 1.0 당량), 수산화팔라듐 (탄소 상 20%, 2.59 g, 3.69 mmol, 3 중량/중량%) 및 MeOH (430 mL)를 첨가하였다. 반응기를 질소 (50 psi)로 3회 퍼징한 다음, 수소 (20 psi)로 3회 퍼징하였다. 반응기를 50℃에서 가열한 다음, 1200 rpm에서 교반하면서 50 psi로 가압하였다. 물질을 7시간 동안 수소화한 다음, 20℃로 냉각시키고, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 케이크를 MeOH (173 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척액을 약 200 mL로 농축시킨 다음, MTBE (200 mL)를 첨가하고, 이어서 낮은 교반 부피로 농축시켰다. 추가의 MTBE (200 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 20℃에서 16시간 동안 과립화하였다. 목적 생성물을 여과에 의해 단리시키고, MTBE (300 mL)로 세척한 다음, 12시간 동안 40℃에서 오븐 중에 건조시켰다. 표제 화합물을 90% 수율 (53.3 g, 224 mmol)로 백색 결정질 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (br. d., J=6.8 Hz, 1 H) 4.96 - 4.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.01 (m, 1 H) 3.32 (dd, J=8.0, 7.3 Hz, 2 H) 3.13 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1 H) 3.01 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.5 7- 2.52 (m, 3 H). C8H15FN2O3S에 대한 m/z (EI+) 239.1 (M+H)+.
단계 1: 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00086
EtOAc (106 L) 중 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 (88% 효력, 5.90 kg, 30.20 mol, 1.00 당량), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (98% 효력, 5.55 kg, 33.22 mol, 1.10 당량), 및 중탄산나트륨 (10.1 kg, 120.81 mol, 4.00 당량)의 현탁액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하고, 여과하고, 고체를 EtOAc (18 L)로 세척하고, 필터 상에 건조시켰다. 조 생성물을 반응기에 역 충전하고, 물 (106 L) 중에 현탁시키고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 목적 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 케이크를 물 (30 L), 이어서 EtOAc (30 L)로 세척하고, 16시간 동안 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (6.26 kg, 23.8 mol, 79% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). C10H11FN7O에 대한 m/z (APCI+) 264.2 (M+H)+.
단계 2: 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00087
가성 스크러버가 장착된 100 L 반응기에 2-메틸테트라히드로푸란 (44.0 L), 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (2.20 kg, 8.36 mol, 1.00 당량) 및 삼염기성 인산칼륨 (7.10 kg, 33.43 mol mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 교반하고, 디메틸 술페이트 (1.42 kg, 11.28 mol, 1.35 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5℃에서 15℃로 2시간에 걸쳐 가온한 다음, 15℃에서 20시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물 (44.0 L)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 과립화하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (11.0 L), 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (11.0 L)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 40℃에서 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.99 kg, 7.18 mol, 86% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). C11H13FN7O에 대한 m/z (APCI+) 278.2 (M+H)+.
단계 3: N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9-메틸-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00088
40℃로 가열된 200 L 하스텔로이(Hastelloy) 반응기에 술폴란 (22.4 L) 및 N-((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (4.03 kg, 16.9 mol, 1.05 당량)를 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 이 용액에 2-플루오로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-메틸-9H-퓨린-6-아민 (4.47 kg, 16.1 mol, 1.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.50 L, 48.7 mol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 물 (44.7 L) 중 수산화칼륨 (2.26 kg, 40.3 mol, 2.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (44.7 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 과립화하였다. 조 생성물을 누체(Nutsche) 필터 상에서 단리시키고, 물 (27 L)로 세척한 다음, 질소 하에 필터 상에서 건조시켰다. 반응기를 세정한 다음, 물 (35.8 L) 및 아세톤 (53.6 L)으로 충전하였다. 조 생성물 케이크를 반응기에 역 충전하고, 모든 고체가 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 이어서, 배치를 40℃로 냉각시킨 다음, 티끌 없는 100 L 반응기에 인-라인 10 μm 필터를 통해 옮겼다. 200 L 반응기, 라인 및 필터를 아세톤 (5 L)으로 헹구고, 100 L 반응기로 보냈다. 기체 크로마토그래피 헤드 스페이스에 의해 결정 시 아세톤 함량이 5 중량%로 감소될 때까지 배치를 70℃에서 설정된 재킷 온도를 사용하여 부분 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 배치를 20℃로 냉각시키고, 4시간 동안 과립화하였다. 생성물을 여과하고, 물 (18 L)로 세척하고, 8시간 동안 진공 오븐 중에서 55℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 (3.942 kg, 9.49 mol, 59%)을 백색 결정질 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H) 3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H). C18H23FN9O2에 대한 m/z (APCI+) 416.3 (M+H)+.
상기 반응식에 대한 대안적 조건:
반응식 A: HCl 염에 의한 산 매개 SnAr. 2-클로로-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-6-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00089
20 mL 마이크로웨이브 용기 중의 iPrOH (9 mL) 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,6-디클로로-9-이소프로필-9H-퓨린 (421 mg, 1.82 mmol)의 용액에 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 히드로클로라이드 (300 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 바이알 중 형성된 백색 침전물을 수집하여 표제 화합물 (424 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.53 (d,J=6.72 Hz, 6 H). C13H16ClN7에 대한 m/z (APCI+) 306.2 (M+H)+.
반응식 A: 염기 매개 SnAr. (S)-tert-부틸 (1-(9-이소프로필-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00090
밀봉된 튜브 중의 nBuOH (10 mL) 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 2-클로로-9-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-아민 (200 mg, 0.52 mmol) 및 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (290 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1)는 출발 물질 중 일부가 남아있는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 50/1에서 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 90% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
제조예 1: 2,6-디클로로-9-시클로부틸-9H-퓨린의 제조
Figure 112016057789557-pct00091
단계 1: 2,6-디클로로-N-시클로부틸-5-니트로피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00092
iPrOH (20 mL) 중 시클로부탄아민 (0.485 mL, 5.68 mmol)을 iPrOH (40 mL) 중 2,4,6-트리클로로-5-니트로피리미딘 (1.29 g, 5.65 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 한 다음, DIEA (0.940 mL, 5.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2,6-디클로로-N4-시클로부틸피리미딘-4,5-디아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00093
Fe 분말 (631 mg, 11.3 mmol)을 HOAc (5 mL) 중 2,6-디클로로-N-시클로부틸-5-니트로피리미딘-4-아민 (조 물질, 5.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (80 mL), 포화 NaHCO3 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
C8H10Cl2N4에 대한 m/z (APCI+) 233.15/235.10 (M+H)+.
단계 3: 2,6-디클로로-9-시클로부틸-9H-퓨린의 제조
Figure 112016057789557-pct00094
디에톡시메틸 아세테이트 (8 mL) 중 2,6-디클로로-N4-시클로부틸피리미딘-4,5-디아민 (조 물질, 5.65 mmol)을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (80 mL), 포화 NaHCO3 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20-50% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (727 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (1 H, s) 5.07 (1 H, quin, J=8.56 Hz) 2.59 - 2.77 (2 H, m) 2.42 - 2.50 (2 H, m) 1.71 - 1.96 (2 H, m); C9H8Cl2N4에 대한 m/z (APCI+) 243.10 (M+H)+.
제조예 2: 9-(tert-부틸)-2,6-디클로로-9H-퓨린의 제조
Figure 112016057789557-pct00095
tert-부탄올 (380 mL) 중 2,6-디클로로-9H-퓨린 (8.00 g, 40 mmol, 1.00 당량) 및 Na2SO4 (96.2 g, 677 mmol, 16.0 당량)의 현탁액에 진한 H2SO4 (11.3 mL, 211 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 응축기 하에 격렬하게 교반하면서 120℃에서 가열하였다 [주의: 기체 발생]. 이후 10시간 동안, 추가의 H2SO4 (26 mL), Na2SO4 (75 g), 및 tert-부탄올 (350 mL)을 반응 혼합물에 여러 분량으로 첨가하였다. 추가로 6시간 가열 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 조금씩 첨가한 NaHCO3(들)으로 켄칭하고 [주의: 기체 발생], 물 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.09 g, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H) 1.73 (s, 9H). C9H10Cl2N4에 대한 m/z (APCI+) 245.1/247.1 (M+H)+.
제조예 3: 벤질 [(3,4-트랜스)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00096
단계 1: tert-부틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00097
CH2Cl2 (0.8 L) 중 tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (130 g, 0.77 mol)의 교반 용액에 5℃에서 mCPBA (233 g, 1.15 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 포화 수성 Na2SO3으로 pH=7-8까지 세척한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 200 mL) 및 염수 (0.2 L)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 증류하여 표제 화합물 (110 g, 77% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: (트랜스)-tert-부틸 3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00098
MeOH/물 (1200 mL/200 mL) 중 tert-부틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (110 g, 0.595 mol)의 교반 용액에 NaN3 (77.6 g, 1.19 mol) 및 NH4Cl (32 g, 0.598 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. NaOH (0.5 N, 200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 x 400 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 황색 액체 (정량적 수율)로서 수득하였다. 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: (트랜스)-tert-부틸 3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00099
-78℃에서 DCM (1.2 L) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 g, 0.44 mol, 5/6 순도, DCM 함유)의 용액에 DCM (200 mL) 중 DAST (141 g, 0.88 mol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 (2 L)에 천천히 부은 다음, DCM 상을 물 (1 L), 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 20/1~10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 g, 48% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00100
THF (0.5 L) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (45 g, 0.196 mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 PPh3 (67.5 g, 0.25 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 50 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (0.2 L)로 희석하고, 포화 시트르산 (200 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 포화 수성 K2CO3으로 pH를 7-8로 조정하고, EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (22.28 g, 56% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65-4.45 (d, 1H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.21-3.12 (d, 1H), 1.73 (brs, 2H), 1.39 (s, 9H). C9H17FN2O2에 대한 m/z (APCI+) 149.07 (M+H-56)+.
단계 5: tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00101
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (408 mg, 2 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol) 및 CBZ-Cl (0.3 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 마개를 막고, 냉각 조에서 교반하고, 실온으로 서서히 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트-50% 헵탄의 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 (635 mg, 94% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.27 - 7.47 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2 H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.31 - 3.79 (m, 3 H) 1.47 (s, 9 H). C17H23FN2O4에 대한 m/z (APCI+) 239.2 (M+H)+ (Boc 기가 상실된 모 MW).
단계 6: 벤질 [(트랜스)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00102
DCM (19 mL) 중 tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TFA (0.56 mL, 5.6 mmol, 3 mol 당량)를 첨가하고, 생성된 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 무색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이어서 DCM (80 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 중에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 생성물을 추가의 DCM (30 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 무색 오일 (427 mg, 96% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 4.92 - 5.19 (m, 3 H) 4.06 - 4.34 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=11.68, 6.54 Hz, 1 H) 3.04 - 3.30 (m, 2 H) 2.80 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 2 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -75.62 (s, 1 F). C12H15FN2O2에 대한 m/z (APCI+) 239.1 (M+H)+.
제조예 4: tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00103
단계 1: (트랜스)-3-아지도-4-플루오로피롤리딘의 제조
Figure 112016057789557-pct00104
EtOAc (100 mL) 중 제조예 3의 단계 3에서 제조한 (트랜스)-tert-부틸 3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 109 mmol)의 용액에 0-5℃에서 HCl/EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 석유 에테르 /EtOAc (2:1, 40 mL)로 세척하여 표제 화합물 (18 g)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: (트랜스)-벤질 3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00105
CH2Cl2 (120 mL) 중 (트랜스)-3-아지도-4-플루오로피롤리딘 (18 g)의 교반 혼합물에 DIPEA (35 g, 0.27 mol, 2.5 당량)에 이어서 CBZ-Cl (22 g, 0.13 mol)을 0-5℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (150 mL), 포화 수성 NaHCO3 (3 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 10:1~5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 g, 2 단계에서 ~100% 수율, 잔류 EtOAc 및 DCM 함유)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (트랜스)-벤질 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00106
THF (0.3 L) 중 (트랜스)-벤질 3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 g, 0.114 mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 PPh3 (33 g, 0.126 mol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 30 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (0.2 L)로 희석하고, 포화 시트르산 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척한 다음, 포화 수성 K2CO3으로 pH를 8로 조정하고, DCM (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되어 회백색 고체 (16 g, 59% 수율)를 수득하였다.
단계 4: (3R,4R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00107
DCM (0.15 L) 중 (트랜스)-벤질 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (16 g, 0.067 mol)의 용액에 0-5℃에서 DIPEA (16 g, 0.124 mol) 및 Boc2O (18 g, 0.083 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl (3 x 50 mL), 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 라세미 생성물 (19.40 g, 86% 수율)을 담황색 오일 (정치 시 응고되어 백색 고체를 수득함)을 수득하였다. C17H23FN2O4에 대한 m/z (APCI+) 361.01 (M+23)+. 거울상이성질체를 키랄셀 OJ-H 21.2 x 250 mm 5μ 칼럼 (36℃) 용리액 100 bar에서 유지된 CO2 중 14% MeOH 유량 60 mL/분 샘플 MeOH 중 ~35 mg/mL, 1.0 mL/주입을 사용하여 분해하였다;
(3R,4R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트; >99% ee (+);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 4.91 - 5.12 (m, 1 H) 4.10 - 4.72 (m, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 3 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H); [α]D = +22.3° (c 0.26, MeOH).
(3S,4S)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트; ~99% ee (-);
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 4.92 - 5.13 (m, 1 H) 4.12 - 4.62 (m, 2 H) 3.57 - 3.86 (m, 3 H) 3.38 - 3.54 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H). [α]D = -29.4° (c 0.16, MeOH).
단계 5: tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00108
MeOH (50 mL) 중 (3R,4R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 8.8 mmol)의 용액에 질소 하에 습윤 Pd/C (0.3 g, 10%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1.6 g, 88% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다.
제조예 5: 벤질 [(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00109
단계 1: (2S)-2-페닐부탄디오산 -tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1:1)의 제조
Figure 112016057789557-pct00110
에탄올 (24.5 mL, 0.1 M) 중 tert-부틸 (3,4-트랜스)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스-라세미, 500 mg, 2.45 mmol) 및 (S)-(+)-페닐숙신산 (> 99% (CAS 4036-30-0, 480 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 교반하고, 80℃ (블록 온도)에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 핫플레이트로부터 제거하고, 주위 온도에서 정치되도록 하였다. 16시간 후, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (500 mg, 51% 수율)을 95% ee를 함유하는 백색 고체로서 수득하였다 (키랄팩 AY-H 4.6 x 250 mm 칼럼, 140 bar에서 6% 이소프로판올, 4 mL/분). 이 생성물은 반대 거울상이성질체 (S,S)의 X선 구조에 기초하여 (R,R) 거울상이성질체인 것으로 결정되었으며, 이는 (R)-(-)-페닐숙신산으로 분해되었다. [α]D22 = + 96.5° (c 0.08, EtOH).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 4.76 - 4.95 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=9.90, 4.89 Hz, 1 H) 3.32 - 3.71 (m, 4 H) 3.15 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=16.75, 9.90 Hz, 1 H) 2.54 (dd, J=16.75, 4.89 Hz, 1 H) 1.40 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -178.71 -178.28 (m, 1 F). C19H27FN2O6에 대한 m/z (APCI+) 모 아민에 대해 105.3 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00111
DCM (20 mL) 중 (2S)-2-페닐부탄디오산 -tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1:1) (500 mg, 1.2 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. DIPEA (0.69 mL, 4 mmol, 3.3 mol 당량)를 첨가하고, 이어서 CBZ-Cl (185 μL, 1.26 mmol, 1.05 mol 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응물 용액을 마개를 막고, 냉각 조에서 교반하고, 실온에서 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트-50% 헵탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (388 mg, 96% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2 H) 4.74 - 5.04 (m, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.28 - 3.80 (m, 4 H) 1.47 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -180.76 - -178.52 (m, 1 F). C17H23FN2O4에 대한 m/z (APCI+) 239.2 (M+H)+. 키랄 순도는 하기와 같이 (비교를 위해 라세미 물질을 사용하여) 결정하였다:
키랄셀 OJ-H 4.6 x 250 mm 칼럼; 140 bar에서 10% MeOH, 3 mL/분 ~ 76% ee; [α]D20 = +14.3° (c 0.4, EtOH).
단계 3: 벤질 [(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00112
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.2 mmol)의 용액에 TFA (0.34 mL, 3.4 mmol, 3 mol 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (0.34 mL, 3.4 mmol, 3 mol 당량)를 첨가하고, 주위 온도에서 교반을 추가 2시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 제거하여 무색 잔류물을 수득하였다. DCM (30 mL) 및 수성 K2CO3 (1 M, 5 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 DCM (30 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 검 (246 mg, 92% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.29 - 7.43 (m, 5 H) 4.80 - 5.21 (m, 4 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 3.46 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.30 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -72.38 (s, 1 F). C12H15FN2O2에 대한 m/z (APCI+) 239.2 (M+H)+. 키랄 순도는 하기와 같이 (비교를 위해 라세미 물질을 사용하여) 결정하였다:
키랄팩 AD-H 4.6 x 100 mm 칼럼; 120 bar에서 40% MeOH/DEA, 4mL/분 ~75% ee [ α ]D22 = - 3.3° (C 0.24, MeOH).
제조예 6: N-((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00113
단계 1: (3R,4R))-벤질 3-플루오로-4-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00114
디클로로메탄 (30 mL) 중 제조예 4의 단계 4에서 제조한 (3R,4R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 5.91 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.3 mmol, 3.10 당량)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 추가 부분의 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 39.2 mmol, 6.63 당량)을 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응 혼합물을 진공 (1 mm Hg) 하에 시럽으로 농축시키고, 이 조 트리플루오로아세테이트 염을 추가 정제 없이 사용하였다.
상기-수득된 물질을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸 모르폴린 (3.0 mL, 27.2 mmol, 4.61 당량), 3-(메틸술포닐)프로판산 (1.20 g, 7.89 mmol, 1.34 당량), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.30 g, 6.78 mmol, 1.15 당량)로 처리하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 3-10% EtOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.56 g, 70.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.4 Hz, 4 H) 7.37 - 7.28 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 5.08 - 4.91 (m, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.50 (m, 3 H) 3.40 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1 H) 3.36 - 3.30 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.60 - 2.53 (m, 2 H). C16H22FN2O5S에 대한 m/z (APCI+) 373.2 (M+H)+.
단계 2: N-((3R,4R))-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드의 제조
Figure 112016057789557-pct00115
에탄올 (250 mL) 중 (3R,4R)-벤질 3-플루오로-4-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.80 g, 7.52 mmol, 1.00 당량) 및 10% Pd/C (300 mg)의 질소 폭기된 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 추가의 에탄올 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.75 g, 98% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 4.73 - 5.02 (m, 1 H) 3.99 - 4.20 (m, 1 H) 3.32 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.14 (dd, J=11.7, 6.8 Hz, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 4 H) 2.87 - 2.91 (m, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 3 H). C8H16FN2O3S에 대한 m/z (APCI+) 239.2 (M+H)+.
제조예 7: 3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00116
단계 1: tert-부틸-3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00117
THF (60 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (3.0 g, 23.6 mmol, 1.00 당량), tert-부틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.42 g, 23.6 mmol, 1.00 당량), 및 트리페닐포스핀 (6.19 g, 23.6 mmol, 1.00 당량)의 용액에 THF (10 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.34 mL, 23.6 mmol, 1.00 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 반복된 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 헵탄 중 0-35% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.48 g, 35% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 2종의 구조 이성질체의 초기 용리물이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 4.80 (quin, J=5.7 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1 H) 3.79 - 3.45 (m, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H). C13H21N4O4에 대한 m/z (APCI+) 197.2 (M+H)+.
단계 2: 3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00118
질소-플러싱된 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (980 mg, 3.31 mmol, 1.00 당량), 10% Pd/C (400 mg) 및 메탄올 (35 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 수소로 5분 동안 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시키고, 톨루엔 (2 x 20 mL)으로부터 공비혼합하여 연적색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (13 mL) 중 상기 수득된 아민의 용액에 LAH (13.0 mL, 13.0 mmol, 4.00 당량, THF 중 1 M)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 15분 후, 추가의 THF (20 mL)를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도 조에 두고, 순차적으로 물 (1 mL), 수성 1 M NaOH (1 mL) 및 물 (3 mL)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 생성된 고체를 추가 부분의 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 합한 고체를 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% 7 N 메탄올성 암모니아 / DCM의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 19% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 1 H) 4.59 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.5 Hz, 1 H) 3.55 (br. s., 2 H) 2.74 - 2.61 (m, 2 H) 2.57 (dd, J=5.0, 9.5 Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=6.2, 8.4 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.24 - 2.17 (m, 1 H) 1.97 (s, 3 H) 1.96 - 1.85 (m, 1 H). C9H17N4에 대한 m/z (APCI+) 181.2 (M+H)+.
제조예 8: N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112016057789557-pct00119
단계 1: 2,2-디플루오로에테닐-4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00120
교반용 막대 (오븐 건조됨), 수냉 응축기, 및 내부 온도계가 구비된 3구 플라스크에 2,2,2-트리플루오로에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (25.4 g, 100 mmol)에 이어서 THF (333 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 아세톤/드라이-아이스 조 (내부 온도 -78℃에서)에서 냉각시켰다. nBuLi (헥산 중 10 M, 20 mL, 200 mmol)를 시린지를 통해 10분에 걸쳐 약 -65℃의 내부 온도 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 암색이 되었고, -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 THF (50 mL)의 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 적가하여 반응물을 켄칭하였다 (약 -70℃에서 내부 온도 유지). 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 암색 오일 (29.3 g)을 수득하였으며, 이를 실리카 (220 g 칼럼, 60 mL/분) 상에서 100% 헵탄에서 40% 에틸 아세테이트-60% 헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 (22.73 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 6.09 (dd, J=14.31, 3.91 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -92.88 - -88.40 (m, 1 F) -110.58 - -107.12 (m, 1 F). 표제 생성물은 LCMS에서 이온화되지 않았다.
단계 2: 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일-4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00121
250 mL 플라스크에 2,2-디플루오로에테닐-4-메틸벤젠술포네이트 (14.0 g, 60 mmol) 및 순수한 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (61 mL, 240 mmol, 4 mol 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 질소 분위기 하에 두고, 수냉 응축기를 구비한 다음, 예열된 조 (130℃에서)에 두고, 5분 동안 교반하였다. TFA (0.6 mL, 6 mmol, 0.1 mol 당량)를 ~5분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 주의: TFA 첨가 동안 연기 및 휘발성 물질이 생성되었다. 교반 및 가열은 30분 동안 계속하였다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물을 수득하였다. TEA (0.6 mL, ~6 mmol)를 첨가하여 유리 염기를 보장하였다. 조 물질을 실리카 (220 g, 60 mL/분) 상에서 100% 헵탄에서 20% 에틸 아세테이트-80% 헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 담황색 오일 (21.85 g, 100% 수율, >85% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.81 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 5 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 3.61 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 3.20 (dd, J=10.39, 6.72 Hz, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 2.66 (ddd, J=10.45, 6.30, 1.47 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -100.41 - -97.15 (m, 1 F) -111.60 - -107.32 (m, 1 F). C18H19F2NO3S에 대한 m/z (APCI+) 368.1 (M+H)+.
단계 3: 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-올의 제조
Figure 112016057789557-pct00122
교반용 막대, 수냉 응축기, 및 내부 온도계가 구비된 250 mL 3구 플라스크에 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일-4-메틸벤젠술포네이트 (10.6 g, 순도 보정 후 25 mmol) 및 메탄올 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하고, 빙수조 (내부 온도 약 10℃에서)에서 냉각시켰다. 마그네슘 터닝 (3 g, 123 mmol, 5 mol 당량)을 조금씩 첨가하였다. Mg를 첨가한 후, 플라스크를 조로부터 제거하여 내부 온도를 20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물의 LCMS는 주요 출발 물질이 여전히 남아있음을 나타내었다. 반응물을 교반하게 두고, 1시간 후, 내부 온도를 30℃로 설정하였다 (내부 온도는 단기간 동안 40℃에 도달하였고, 이어서 반응물이 냉각되기 시작했음). 4시간 후, 내부 온도를 약 23℃로 강하시켰고, LCMS는 반응이 완결되었으며, 소량의 고체 Mg가 잔류하는 것을 나타내었다. 반응물을 수조에서 냉각시키고, 물 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 내부 온도는 약 30℃로 수분 동안 상승하였다. 혼합물이 응고되었다. 수성 HCl (6 N, 총 30 mL)을 천천히 첨가하였다. 고체는 가용성이 되었다 (pH는 약 6이었음). 휘발성 물질을 최소 부피까지 제거하고, 수성 KOH을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층은 탁하였고, 잔류물에 이르기까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 미세 현탁액을 수득하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜 갈색 오일 (7.9 g)을 수득하였다. TLC는 50% 헵탄-50% 에틸 아세테이트 중 Rf 0.6 (주요)을 나타내었다. 조 물질을 실리카 (120 g) 상에서 100% 헵탄에서 30% 에틸 아세테이트-70% 헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 담황색 오일 (4.64 g, 89% 수율, ~90% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.27 - 7.39 (m, 5 H) 4.17 - 4.29 (m, 1 H) 3.56 - 3.75 (m, 2 H) 3.08 (ddd, J=10.15, 5.93, 0.79 Hz, 1 H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H) 2.62 (ddd, J=10.15, 4.89, 2.45 Hz, 1 H) 2.31 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -102.24 - -98.98 (m, 1 F) -115.46 - -111.80 (m, 1 F). C11H13F2NO에 대한 m/z (APCI+) 214.3 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00123
500 mL 플라스크에 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 (4.6 g, 21.6 mmol), 에탄올 (200 mL) 및 Boc 무수물 (5.65 g, 26 mmol, 1.2 mol 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 탄소 상 20% Pd(OH)2 (500 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기 (2개 풍선 사용함) 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 탈기하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 (40 g) 상에서 100% 헵탄에서 30% 에틸 아세테이트-70% 헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 (3.97 g, 82% 수율, >95% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 3.63 - 3.82 (m, 3 H) 3.39 - 3.58 (m, 1 H) 2.52 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -110.98 - -107.93 (m, 1 F) -125.43 - -121.77 (m, 1 F). C9H15F2NO3에 대한 m/z (APCI+) 124.3 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00124
DCM (152 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 15.2 mmol)의 용액을 -10℃ (조 온도, 메탄올/얼음)로 질소 분위기 하에 냉각시키고, 피리딘 (6.2 mL, 76 mmol, 5 mol 당량)을 첨가하였다. 트리플산 무수물 (DCM 중 1 M, 38 mL, 38 mmol, 2.5 mol 당량)을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 용액은 무색에서 담갈색/황색이 되었고, 냉각 조에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 완충제 (0.5 M, 약 30 mL 사용함)로 켄칭하여 pH 4.5를 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 추가의 DCM (50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물을 적색 오일 (5.56 g, 96% 수율, ~95% 순도)로서 수득하였다. 1H NMR은 피리딘 (0.3 mol 당량)이 존재함을 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.18 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.65 - 4.01 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -75.59 - -72.94 (m, 2 F) -78.39 (s, 1 F) -109.56 - -105.09 (m, 1 F) -122.17 - -117.49 (m, 1 F). 표제 생성물은 LCMS 조건 하에 충분히 안정하지 않았다.
단계 6: tert-부틸 4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00125
tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.56 g, 15.2 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 질소 분위기 하에 냉각시켰다. DMF (15 mL) 중 테트라부틸암모늄 아지드 (TBA-N3, 4.8 g, 17 mmol, 1.1 mol 당량)를 15분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 조 중에서 교반하고, 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 16시간 후, 반응물을 MTBE (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL), 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 (40 g) 상에서 100% 헵탄에서 20% 에틸 아세테이트-80% 헵탄의 구배를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 (3.02 g, 80% 수율, >95% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.06 (dtd, J=8.86, 5.41, 5.41, 3.91 Hz, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 3 H) 3.36 - 3.57 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -106.10 - -102.44 (m, 1 F) -120.14 - -116.68 (m, 1 F). C9H14F2N4O2에 대한 m/z (ESI+) 149(적음)/123 (M+H)+.
단계 7: tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00126
에탄올 (300 mL) 중 tert-부틸 4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.01 g, 12.1 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 20% Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 표제 생성물을 오일 (2.63 g, 98% 수율, >85% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 3.69 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.13 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 1.45 - 1.48 (m, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -115.05 - -110.78 (m, 1 F) -120.95 - -117.90 (m, 1 F). C9H16F2N2O2에 대한 m/z (APCI+) 123 (M+H)+.
단계 8: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[3-(메틸술포닐)프로파노일] 아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00127
반응 플라스크에 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.36 g, 6.12 mmol), 3-(메틸술포닐)프로판산 (1.02 g, 6.73 mmol, 1.1 mol 당량), DCM (31 mL, 0.4 M), NMM (1.35 mL, 12.2 mmol, 2 mol 당량), HOBt (1.31 g, 9.2 mmol, 1.5 mol 당량) 및 EDC-HCl (1.85 g, 9.2 mmol, 1.5 mol 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (80 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 백색 발포성 고체 (1.65 g, 76% 수율, >95% 순도)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.45 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.89 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=10.70, 8.62 Hz, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.18 (br. s., 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.84 (td, J=7.15, 1.96 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -112.79 - -110.52 (m, 1 F) -114.51 - -113.30 (m, 1 F). C13H22F2N2O5S에 대한 m/z (APCI+) 257.1 (M+H)+.
단계 9: N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112016057789557-pct00128
아세토니트릴 (45 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-{[3-(메틸술포닐)프로파노일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 4.5 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 4.5 mL, 18 mmol, 4 mol 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액은 1시간 후 백색 현탁액이 되었고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거 건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 에테르 (100 mL) 중에 현탁시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체 (1.26 g, 96% 수율, >95% 순도, 1 HCl 염으로 가정함)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (br. s., 2 H) 8.75 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.95 (m, 1 H) 3.58 - 3.89 (m, 3 H) 3.28 - 3.43 (m, 2 H) 3.16 (t, J=10.88 Hz, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 2.67 (t, J=7.58 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -108.27 - -107.26 (m, 1 F) -109.70 - -108.82 (m, 1 F). C8H14F2N2O3S에 대한 m/z (APCI+) 257.2 (M+H)+.
제조예 9: tert-부틸 (+/-)-시스-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00129
단계 1: 3,3-디메톡시피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00130
브로민 (24.8 g, 154 mmol)을 MeOH (400 mL) 중 말레이미드 (10 g, 103 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 나트륨 (9.6 g, 412 mmol)을 0℃에서 MeOH (400 mL)에 첨가하였다. 나트륨이 용해되면, MeOH 중 조 물질 (200 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 6 M HCl의 느린 첨가에 의해 중화시킨 다음, 물과 EtOAc (100 mL) 사이에 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척한 다음, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (12.3 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-메톡시-1H-피롤-2,5-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00131
톨루엔 (500 mL) 중 3,3-디메톡시피롤리딘-2,5-디온 (12.3 g, 77 mmol)의 용액에 TsOH·물 (1.46 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 부착하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ EtOAc = 2/1에서 석유 에테르/ EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 3-메톡시-1H-피롤-2,5-디온 (6.9 g, 70% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (+/-)-시스-5-벤질-3a-메톡시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00132
주: 제조를 5개의 배치에서 병행으로 행하였다.
CH2Cl2 (300 mL) 중 3-메톡시-1H-피롤-2,5-디온 (3 g, 24 mmol) 및 TFA (0.34 g, 3 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (100 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (14.2 g, 48 mmol)의 용액을 내부 반응 온도 < 2℃를 유지하도록 하는 속도로 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 합한 5개 배치를 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 희석하고, 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ EtOAc = 10/1에서 석유 에테르/ EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (18 g, 5개 배치에 대해, 58% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 생성물 (4.5 g, 14.6% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 4: (+/-)-시스-2-벤질-3a-메톡시옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤의 제조
Figure 112016057789557-pct00133
THF (200 mL) 중 (+/-)-시스-5-벤질-3a-메톡시테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (4.5 g, 17 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH 용액 (35 mL, 35 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (3 mL)에 의해 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물 (3.7 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: (+/-)-시스-tert-부틸 5-벤질-3a-메톡시헥사히드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00134
CH3CN (150 mL) 중 (+/-)-시스-2-벤질-3a-메톡시옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (3.7 g, 조 물질)의 용액에 Boc2O (7.63 g, 35 mmol), Et3N (7.07 g, 70 mmol) 및 DMAP (0.43 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ EtOAc = 20/1에서 석유 에테르/ EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 2 단계에 걸쳐 26% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 6: (+/-)-시스-tert-부틸 3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00135
MeOH (100 mL) 중 (+/-)-시스-tert-부틸 5-벤질-3a-메톡시헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.5 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd(OH)2/C (300 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 (45 psi) 하에 40-50℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 2/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (454 mg, 41% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (brs., 2 H), 3.51-3.78 (m, 3 H), 3.36-3.50 (m, 2 H), 3.14 -3.35 (m, 4 H), 2.83-3.08 (m, 2 H), 2.75 (brs., 1 H), 1.45 (s, 9 H). C12H22N2O3에 대한 m/z (APCI+) [M-56+H]+.
제조예 10: (+/-)-시스-2-벤질-3a-플루오로옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤의 제조
Figure 112016057789557-pct00136
단계 1: 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016057789557-pct00137
iPrOAc (23 mL) 중 2,2-디플루오로숙신산 (2.15 g, 14.0 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물 (2.34 mL, 16.7 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙조에서 5℃로 냉각되도록 하였다. 반응물 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 벤질 아민 (2.29 mL, 20.9 mmol)을 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)에 이어서 포화 Na2CO3으로 pH 8-9로 켄칭하였다. 분리된 유기 상을 버렸다. 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 N HCl, 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 중간체를 추가 정제 없이 사용하였다 (2.89 g, 56.8% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.42 (m, 5 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 4.54 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=14.18 Hz, 2 H).
단계 2: 1-벤질-3,3-디플루오로피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00138
iPrOAc (40 mL) 중 조 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로-4-옥소부탄산의 용액에 주위 온도에서, SOCl2 (2.04 mL, 27.9 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각시켰다. 반포화 염수 (50 mL)를 천천히 첨가하여 과량의 SOCl2를 켄칭하였다. 유기 상을 염수 (70 mL) 및 2 M Na2CO3 (약 50 mL)으로 pH=8-9까지 세척하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 농축 여과물을 2-20% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제 화합물을 투명한 오일 (1.74 g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 4.76 (s, 2 H) 3.18 (t, J=12.53 Hz, 2 H).
단계 3: (+/-)-시스-2,5-디벤질-3a-플루오로테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온의 제조
Figure 112016057789557-pct00139
아세토니트릴 (3.6 mL) 중 1-벤질-3,3-디플루오로피롤리딘-2,5-디온 (325 mg, 1.44 mmol)의 용액에, LiF (56 mg, 1.50 당량) 및 교반용 막대를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 초음파처리하였다. N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (0.4 mL, 1.59 mmol, 1.10 당량) 및 LiF (37 mg, 1.44 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 0.5시간 동안 초음파처리를 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염을 여과에 의해 제거하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 2에서 20% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하고, 추가로 2에서 10% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획은 약간 자외선 활성이었으나, KMNO4 염색에 의해 가시화하였다. 표제 화합물을 황색 오일 (196 mg, 40% 수율)로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.43 (m, 10 H) 4.57 - 4.75 (m, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J=9.35, 7.03 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H). C20H20FN2O2에 대한 m/z (APCI+) 339.20 (M+H)+.
단계 4: (+/-)-시스-tert-부틸 5-벤질-3a-플루오로-4,6-디옥소헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00140
EtOH (3 mL) 중 (+/-)-시스-2,5-디벤질-3a-플루오로테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (195 mg, 0.576 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 20% Pd(OH)2/C (60 mg)를 첨가하였다. 반응물을 배기시키고, 수소 3회로 재충전한 다음, Boc2O (151 mg, 0.691 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 배기시킨 다음, 수소 분위기 (풍선) 하에 수소로 다시 재충전하였다. 1.5시간 후, 추가의 20% Pd(OH)2/C (40 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 2에서 25% EtOAc/헵탄으로 용리되는 칼럼 상에 두어 표제 화합물 (160 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 3.89 - 4.08 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 3 H) 1.37 (s, 9 H). C18H21FN2O4-C2H9O5에 대한 m/z (APCI+) 249.20 (M+H-Boc)+.
단계 5: (+/-)-시스-2-벤질-3a-플루오로옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤의 제조
Figure 112016057789557-pct00141
(+/-)-시스-tert-부틸-5-벤질-3a-플루오로-4,6-디옥소헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (160 mg, 0.459 mmol)를 THF (4.5 mL) 중에 용해시키고, BH3·Me2S (0.174 mL, 1.84 mmol, 4.00 당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 동안 담색 슬러리가 형성되었다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 건조 MeOH (2 mL) 적가에 이어서 pH=4까지 진한 HCl에 의해 켄칭하였다. 반응 용액을 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 55℃로 1.5시간 동안 상승시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH로 희석하고, MeOH에 이어서 7 N NH3/MeOH로 SCX 칼럼을 통과시킴으로써 중화시켜 유리 아민을 수득하였다. 표제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (100 mg, 조물질). C13H17FN2에 대한 m/z (APCI+) 221.25 (M+H)+.
tert-부틸 3-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00142
단계 1: tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00143
THF (45 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸 (1.00 g, 6.99 mmol, 1.00 당량), tert-부틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.12 g, 12.2 mmol, 1.75 당량), 및 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 (4.06 g, 12.2 mmol, 1.75 당량, 3 mmol/그램)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.42 mL, 13.0 mmol, 1.90 당량)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 60% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.52 g, 72.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H) 4.87 (tt, J=5.6, 7.5 Hz, 1H) 4.40 - 4.28 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 1.48 (s, 9H). C7H11N4O3에 대한 m/z (APCI+) 198.9 (M-Boc+H)+.
단계 2: tert-부틸 3-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112016057789557-pct00144
질소-플러싱된 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (188 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), 10% Pd/C (100 mg) 및 메탄올 (10 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 수소로 5분 동안 폭기한 다음, 수소 분위기 하에 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시키고, 톨루엔 (2 x 20 mL)으로부터 공비혼합하여 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04 (s, 1H), 4.82 (tt, J=5.4, 7.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 1.40 (s, 9H). C7H13N4O에 대한 m/z (APCI+) 169.2 (M-Boc+H)+.
제조예 11: 1-(3-메톡시-4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure 112016057789557-pct00145
단계 1: 1-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure 112016057789557-pct00146
3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸 (2.00 g, 14.0 mmol, 1.00 당량) 및 탄산세슘 (13.7 g, 41.9 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 1-브로모-2-프로판올 (2.70 mL, 22.4 mmol, 1.60 당량, 70% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 3.5시간 후, 추가 부분의 1-브로모-2-프로판올 (2.70 mL, 22.4 mmol, 1.60 당량, 70% 순도)을 첨가하였다. 추가 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (945 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (dd, J=5.0, 13.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H). C7H12N3O4에 대한 m/z (APCI+) 201.9 (M+H)+.
단계 2: 1-(3-메톡시-4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올의 제조
Figure 112016057789557-pct00147
질소-플러싱된 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (345 mg, 1.72 mmol, 1.00 당량), 10% Pd/C (200 mg) 및 메탄올 (20 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 수소로 10분 동안 폭기한 다음, 수소 분위기 하에 14시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (s, 1H) 4.70 (d, J=4.9 Hz, 1H) 3.89 - 3.77 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.73 - 3.55 (m, 2H) 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H). C7H14N3O2에 대한 m/z (APCI+) 172.3 (M +H)+.
제조예 12: (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00148
단계 1: (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
Figure 112016057789557-pct00149
THF (140 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸 (2.00 g, 14.0 mmol, 1.00 당량), (R)-1-메틸-피롤리딘-3-올 (1.56 g, 15.4 mmol, 1.10 당량), 및 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 (6.53 g, 19.6 mmol, 1.40 당량, 3 mmol/그램)의 현탁액에 THF (25 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (4.51 g, 19.6 mmol, 1.40 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 50 - 100% EtOAc에 이어서 10% 7 N 메탄올성 암모니아 / EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.39 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.72 (dd, J=7.0, 10.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H). C9H15N4O3에 대한 m/z (APCI+) 227.2 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure 112016057789557-pct00150
질소-플러싱된 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-니트로-1H-피라졸 (300 mg, 1.33 mmol, 1.00 당량), 10% Pd/C (200 mg) 및 메탄올 (20 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 수소로 10분 동안 폭기한 다음, 수소 분위기 하에 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (s, 1H), 4.51 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (br. s., 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (dd, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=6.5, 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H). C9H17N4O에 대한 m/z (APCI+) 197.3 (M+H)+.
하기 실시예는 예시된 절차에 대한 비결정적 변화 또는 치환에 의해 이루어졌고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
<표 1>
Figure 112016057789557-pct00151
Figure 112016057789557-pct00152
Figure 112016057789557-pct00153
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Figure 112016057789557-pct00191
pEGFR Y1068 ELISA 검정:
다양한 EGFR 돌연변이 상태를 갖는 세포에서 EGFR T790M 억제제의 효과를 프로파일링하기 위해, Tyr1068 (Y1068)에서의 EGFR의 인산화의 억제는 야생형 EGFR 또는 다양한 EGFR 돌연변이를 갖는 세포에서 결정하였다 - EGFR 단일 돌연변이체 (L858R, E746-A750 결실) 또는 EGFR 이중 돌연변이체 (L858R+T790M, 결실+T790M).
Y1068에서의 EGFR의 인산화는 패스스캔(PathScan)® 포스포-EGF 수용체 (Try1068) 샌드위치 ELISA 키트 (# 7240, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)® (매사추세츠주 댄버스))에 의해 측정하였다. 패스스캔® 포스포-EGF 수용체 (Tyr1068) 샌드위치 ELISA 키트는 포스포-EGF 수용체 (Tyr1068) 단백질의 내인성 수준을 검출하는 고체 상 샌드위치 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)이다. 하기 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포주를 본 검정에서 평가하였다: A549 (EGFR 야생형, 내인성), NCI-H1975 (EGFR L858R+T790M, 내인성), NCI-H3255 (EGFR L858R), PC9 (EGFR del) 및 PC9-DRH (EGFR del/T790M). A549 및 NCI-H1975 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (버지니아주 마나사스)으로부터 구입하였다. PC9 세포는 리켄 바이오리소스 센터(RIKEN BioResouce Center) (일본)로부터 구입하였다. NCI-H3255 세포는 NCI로부터 허가되었다. PC9-DRH 세포는 다코미티닙에 대한 내성을 달성하고 T790M 돌연변이를 획득하기 위해 다코미티닙의 존재 하에서의 장기간 유지에 의해 생성되었다. 모든 세포는 ATCC 권고에 따라 배양되었다. A549, NCI-H1975, PC9 및 NCI-H3255 세포는 10% FBS (시그마(Sigma), 미주리주 세인트 루이스) 및 1% Penn/Strep (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)으로 보충한 RPMI 매질 (인비트로젠)에서 성장시켰다. PC9-DRH 세포는 10% FBS 및 1 μM 다코미티닙을 갖는 RPMI에서 성장시켰다.
세포를 투명한 조직 배양 처리된 마이크로타이터 플레이트 (#3595, 코닝 인크(Corning Inc), 뉴욕주 코닝)의 바닥 위의 완전 배양 배지 (50 μL/웰)에 40,000/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되도록 하였다. 다음날, 화합물 희석 플레이트를 96 웰의 투명한 V-바닥 0.5 mL 폴리프로필렌 블록 플레이트 (#3956, 코닝, 인크)에서 제조하였다. 각각의 화합물을 DMSO 원액 (10 mM)으로서 제조하였다. 화합물을 11-포인트 연속 희석 곡선 (1:3 희석)을 사용하여 각각의 플레이트에서 이중으로 시험하였다. 화합물 처리물 (50 μl)을 화합물 희석 플레이트에서부터 세포 플레이트로 첨가하였다. 가장 높은 화합물 농도는 1 또는 10 μM (최종)이었으며, 0.3% 최종 DMSO (#D-5879, 시그마) 농도를 가졌다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. A549 (EGFR 야생형) 검정에 대해서는, 세포를 화합물 처리 전 24시간 동안 완전-혈청 (10%) 배지에 플레이팅하고; 세포를 기재된 바와 같은 완전 혈청 배지 중에서 처리하고, 이어서 EGF (40 ng/mL/고갈 배지, 인비트로젠)로 10분 동안 자극시켰다. 인큐베이션 종료 직전에, 순수한 물 중 빙냉 용해 완충제 (1x 세포 용해 완충제 (#9803, 셀 시그널링 테크놀로지), 1 mM 오르토바나듐산나트륨 (Na3VO4, #96508, 시그마), 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF, 52332, 칼바이오켐(CalBiochem)/EMD 케미칼스(EMD Chemicals)), 완전 미니 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (1 정제/10 mL, #11836170001, 로슈(Roche), 인디애나주 인디애나폴리스) 및 포스스톱(PhosSTOP) 포스파타제 억제제 칵테일 정제 (1개 정제/10 mL, #04906837001, 로슈)를 제조하였다. 2시간 종료 시, 배지를 털어 내고, 세포를 PBS (100 μL/웰, 인비트로젠) 중 빙냉 1 mM Na3VO4로 1회 세척하였다. 이어서, 세척액을 털어내고, 빙냉 용해 완충제를 세포에 첨가하였다 (50 μL/웰). 플레이트를 4℃에서 20-30분 동안 진탕하여 세포를 완전히 용해시켰다. 샘플 희석액 (50 μL/웰)을 ELISA 플레이트에 첨가하고, 용해물 (50 μL)을 ELISA 플레이트의 각 웰에서 샘플 희석액으로 희석하였다. 플레이트를 밀봉하고, 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 웰을 1x 세척 완충제로 4회 세척하고; 플레이트를 최종 세척 후 보풀 없는 종이 상에 테이핑한 다음, 부가 검출 항체 (녹색, 100 μL/웰)를 각각의 웰에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 기재된 바와 같이 세척하였다. HRP-연결된 2차 항체 (적색, 100 μL/웰)를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 기재된 바와 같이 세척하였다. TMB 기질 (100 μL/웰)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 또는 최대 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 정지 용액 (100 μL/웰)을 인큐베이션 종료 시 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 몇 초 동안 온화하게 진탕하였다. 흡광도를 위한 퍼킨엘머 엔비전 익사이트 멀티라벨(PerkinElmer EnVision Excite Multilabel) 판독기 방법 또는 흡광도를 위한 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스(Molecular Devices SpectraMax)384 판독기 상에서 정지 용액 첨가 후 30분 내에 450nm에서 흡광도를 판독하였다. 마이크로소프트 엑셀에서 4-파라미터 피트를 사용하여 데이터를 분석하였다.
시험된 화합물에 대한 pEGFR Y1068 ELISA 검정의 결과를 표 2에 열거하였다.
<표 2>
Figure 112016057789557-pct00192
Figure 112016057789557-pct00193
Figure 112016057789557-pct00194

Claims (26)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112018062922510-pct00205

    상기 식에서
    R1은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    고리 A는 페닐 또는 피라졸릴이고;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 부재하거나, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이고,
    여기서 R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 조합되어 C5-C7 시클로알킬 고리 또는 5-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 추가로 여기서 C5-C7 시클로알킬 고리 및 5-7원 헤테로시클로알킬 고리는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 히드록시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 또는 C3-C5 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R7은
    Figure 112018062922510-pct00206
    이고;
    G는 -NR18-이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11이 각각 C1-C3 알킬인 경우에, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 조합되어 4-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 형성된 4-7원 헤테로시클로알킬 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -N(R19)(R20), -CON(R21)(R22), 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 R15 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -N(R23)(R24)에 의해 임의로 치환되며,
    단 R16 및 R17은 C3-C5 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R18은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 tert-부틸인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 또는 메톡시인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸, 또는 메톡시인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1 또는 2개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 3-7원 헤테로시클로알킬은 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa을 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure 112018062922510-pct00207

    상기 식에서
    X는 CH 또는 N이고;
    W는 CR2 또는 N이며,
    단 X 및 W 중 하나는 N이고 X 및 W 둘 다가 N일 수는 없고, 추가로 단 W가 CR2인 경우에, R2 및 R5 중 적어도 하나는 수소이고;
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa을 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112018062922510-pct00208

    상기 식에서
    R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -N(R10)(R11), C3-C5 시클로알킬, 또는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 및 -N(R12)(R13)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
    단 R2 및 R5 중 적어도 하나는 수소이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 또는 3-7원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 1, 2 또는 3개의 R14 기에 의해 임의로 치환되고, 추가로 여기서 C3-C7 시클로알킬 및 3-7원 헤테로시클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 R15 기에 의해 임의로 치환된다.
  11. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 염.
  12. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 염.
  13. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 염.
  14. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고 p가 1인 화합물 또는 염.
  15. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인 화합물 또는 염.
  16. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 플루오린, 메틸, 또는 메톡시인 화합물 또는 염.
  17. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 플루오린인 화합물 또는 염.
  18. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 플루오린, 또는 메틸인 화합물 또는 염.
  19. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIb를 갖는 화합물 또는 염.
    <화학식 IIIb>
    Figure 112018062922510-pct00209
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018062922510-pct00210
  21. 제1항 내지 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112018062922510-pct00211
  23. 제1항 내지 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항종양제의, 암의 치료를 위한 조합물.
  24. 암을 치료하는데 효과적인 양의 제1항 내지 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
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