JP6166845B2

JP6166845B2 - ２，６−置換プリン誘導体および増殖性障害の治療におけるそれらの使用

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Publication number: JP6166845B2
Application number: JP2016532623A
Authority: JP
Inventors: カールビーヘナダグラス; チェングヘングミャオ; チョー−シュルツスージン; オットージョンソンジュニア．シオドアー; チャールズカスジョン; 永田　麻子; 麻子永田; クリシュナンナイルサジヴ; ポールプランケンシモン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2013-11-21
Filing date: 2014-11-10
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2034-11-10
Also published as: EA029842B1; JP2017214390A; MX2016006397A; KR101919672B1; CN105916853A; MA39043B1; HRP20181036T1; TN2016000188A1; RS57537B1; CY1120478T1; US9290496B2; AR098492A1; EP3071570B1; JP2016537382A; PE20160885A1; LT3071570T; PT3071570T; PL3071570T3; SI3071570T1; PH12016500911A1

Description

本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長の治療において有用な新規プリン誘導体に関する。本発明は、この化合物を含有する医薬組成物、ならびに哺乳動物における異常な細胞成長の治療においてこの化合物および組成物を使用する方法にも関する。

肺がんは、世界中でがんによる死亡原因の第一位であり、毎年推定１２０万の新たな症例が診断されている。肺がんの最も一般的な形態である肺線癌において、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に突然変異を有する患者は、全人口の１０〜３０％の間を構成する。エルロチニブまたはゲフィチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤が最も有効となり得るのは、この区分の患者である（Ｐａｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４；Ｌｙｎｃｈら、ＮＥＪＭ２００４；Ｐａｏら、ＰＮＡＳ２００４）。これらの阻害剤への良好な応答に関連する最も一般的な突然変異は、エクソン１９内の欠失（例えばＥ７４０−Ａ７５０）および活性化ループにおける点突然変異（エクソン２１、特にＬ８５８Ｒ）である。程度は低いがこれまでに同定されている追加の体細胞突然変異は、エクソン２０内の点突然変異：Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１および小挿入を含む（Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら、ＪＮＣＩ２００５；Ｆｕｋｕｏｋａら、ＪＣＯ２００３；Ｋｒｉｓら、ＪＡＭＡ２００３およびＳｈｅｐｈｅｒｄら、ＮＥＪＭ２００４）。

これらの作用物質はＥＧＦＲ突然変異体亜母集団の有効な治療となり得るが、最初応答する患者の大多数は耐性を生じる。患者のおよそ５０％において観察される耐性の一次機構は、ゲートキーパートレオニン残基において出現する第二の突然変異（Ｔ７９０Ｍ）によるものである（Ｋｏｓａｋａら、ＣＣＲ２００６；Ｂａｌａｋら、ＣＣＲ２００６およびＥｎｇｅｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２００７）。

故に、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍを阻害する化合物が必要である。

後述する実施形態のそれぞれは、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない、本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わされてもよい。さらに、本明細書に記載される実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩を想定している。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書に記載されるすべての化合物の記載に内在する。

本明細書に記載される実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは４〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび４〜６員ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
環Ａは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、存在しないか、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によってそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ^４は、存在しないか、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
ここで、Ｒ^２およびＲ^３またはＲ^３およびＲ^４は組み合わされて、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル環または５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、さらに、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル環および５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｑは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ^９であり、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、

であり、
Ｇは、環Ｂ上のＲ^７の結合点が窒素原子である場合、存在せず、Ｇは、環Ｂが存在しない場合、または環Ｂ上のＲ^７の結合点が炭素原子である場合、−ＮＲ^１８−であり、
Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれＣ_１〜Ｃ_３アルキルである場合、組み合わされて４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、ここで、形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１９）（Ｒ^２０）、−ＣＯＮ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、−Ｎ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル環を形成してよく、
Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ｂが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシによって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^２が、水素、メチル、ジフルオロメチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^２が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^５が、水素、メチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^５が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つまたは２つのＲ^１４基によって置換されていてもよく、さらに、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３が、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり、ここで、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによってそれぞれ置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペリジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペラジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３が、メチルによって置換されていてもよいピペラジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３が４−メチルピペラジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^２が、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^２が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^４が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｑが存在しない、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ＱがＯである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＱがＮＲ^９である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、環Ｂが３〜１０員ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、環Ｂが

である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（Ｉａ）：

［式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である］
を有する、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ｎが０である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｎが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｎが１であり、ｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（Ｉｂ）：

を有する、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｊは、ＣまたはＮであり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２または３であり、
但し、ｑおよびｖが両方とも０になることはない］
を有する、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

さらなる実施形態は、ＪがＣである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ＪがＮである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが１である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが２である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｑが３である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｖが１である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｑが１であり、ｖが１である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが２であり、ｖが１である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが３であり、ｖが１である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素またはメトキシである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｑは、ＯまたはＮＲ^９である］
を有する、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６が存在しない、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８が、水素である、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

本明細書に記載される一部の実施形態は、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＲ^２またはＮであり、
但し、ＸおよびＷの一方はＮであり、ＸおよびＷが両方ともＮになることはなく、さらに、ＷがＣＲ^２である場合、Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも一方は水素であり、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは４〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび４〜６員ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、存在しないか、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によってそれぞれ置換されていてもよく、
Ｑは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ^９であり、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、

であり、
Ｇは、環Ｂ上のＲ^７の結合点が窒素原子である場合、存在せず、Ｇは、環Ｂが存在しない場合、または環Ｂ上のＲ^７の結合点が炭素原子である場合、−ＮＲ^１８−であり、
Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｒ^１０およびＲ^１１がそれぞれＣ_１〜Ｃ_３アルキルである場合、組み合わされて４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、ここで、形成された４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１９）（Ｒ^２０）、−ＣＯＮ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、−Ｎ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル環を形成してよく、
Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ｂが存在しない場合、ｍは２である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシによって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^２が、水素、メチル、ジフルオロメチルまたはメトキシである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２が、水素またはメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^５が、水素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^５が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つまたは２つのＲ^１４基によって置換されていてもよく、さらに、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３が、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり、ここで、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによってそれぞれ置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペリジンである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｑが存在しない、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ＱがＯである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＱがＮＲ^９である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、環Ｂが３〜１０員ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、環Ｂが

である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩａ）：

［式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である］
を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｎが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｎが１であり、ｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩｂ）：

を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩｃ）：

［式中、
Ｊは、ＣまたはＮであり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２または３であり、
但し、ｑおよびｖが両方とも０になることはない］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ＪがＣである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＪがＮである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｑが１である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが２である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｑが３である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｖが１である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが１であり、ｖが１である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

多くの実施形態は、ｑが２であり、ｖが１である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｑが３であり、ｖが１である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素またはメトキシである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩｄ）：

［式中、
Ｑは、ＯまたはＮＲ^９である］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６が存在しない、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８が水素である、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

本明細書に記載される一部の実施形態は、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは４〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび４〜６員ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ^２またはＲ^５の少なくとも一方は水素であり、
Ｒ^３は、存在しないか、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によってそれぞれ置換されていてもよく、
Ｑは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ^９であり、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、

一部の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシによって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいシクロブチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^２が、水素、メチル、ジフルオロメチルまたはメトキシである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^２が、水素またはメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^５が、水素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２およびＲ^５が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つまたは２つのＲ^１４基によって置換されていてもよく、さらに、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３が、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり、ここで、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによってそれぞれ置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３が、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペリジンである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｑが存在しない、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＱがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ＱがＮＲ^９である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、環Ｂが３〜１０員ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、環Ｂが

である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩＩａ）：

［式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

その他の実施形態は、ｎが０である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｎが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｎが１であり、ｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）：

を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩＩｃ）：

［式中、
Ｊは、ＣまたはＮであり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２または３であり、
但し、ｑおよびｖが両方とも０になることはない］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ＪがＣである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ＪがＮである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｑが１である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが２である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが３である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｖが１である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｑが１であり、ｖが１である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが２であり、ｖが１である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｑが３であり、ｖが１である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素またはメトキシである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＩＩｄ）：

［式中、
Ｑは、ＯまたはＮＲ^９である］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６が存在しない、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８が水素である、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

本明細書に記載される一部の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：

［式中、
Ｙは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
但し、ＹおよびＺが両方ともＮになることはなく、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは４〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキルおよび４〜６員ヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によってそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
ここで、Ｒ^３およびＲ^４は組み合わされて、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル環または５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、さらに、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル環および５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
Ｑは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ^９であり、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、

であり、
Ｇは、環Ｂ上のＲ^７の結合点が窒素原子である場合、存在せず、Ｇは、環Ｂが存在しない場合、または環Ｂ上のＲ^７の結合点が炭素原子である場合、−ＮＲ^１８−であり、
Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わされて４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^１９）（Ｒ^２０）、−ＣＯＮ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）または３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^１５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、−Ｎ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル環を形成してよく、
Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ｂが存在しない場合、ｍは２である］、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ＹがＣＲ^４である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＺがＣＨである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ＹがＣＲ^４であり、ＺがＣＨである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＹがＣＲ^４であり、ＺがＮである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ＹがＮであり、ＺがＣＨである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシによって置換されていてもよく、さらに、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいシクロブチルである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペリジンである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよいピペラジンである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^３が、メチルによって置換されていてもよいピペラジンである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^３が４−メチルピペラジンである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^２が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２が、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^２が水素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^４が水素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｑが存在しない、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＱがＯである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ＱがＮＲ^９である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｍが１である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、環Ｂが３〜１０員ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、環Ｂが

である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＶａ）：

［式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２である］
を有する、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ｎが０である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｎが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｎが１であり、ｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＶｂ）：

を有する、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６がフッ素である、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８がメチルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＶｃ）：

［式中、
Ｊは、ＣまたはＮであり、
ｑは、０、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２または３であり、
但し、ｑおよびｖが両方とも０になることはない］
を有する、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

一部の実施形態は、ＪがＣである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ＪがＮである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、ｑが１である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが２である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが３である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、ｖが１である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが１であり、ｖが１である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、ｑが２であり、ｖが１である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、ｑが３であり、ｖが１である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^６が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^６が、水素、フッ素またはメトキシである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

その他の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^８が、水素またはメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、式（ＩＶｄ）：

［式中、
Ｑは、ＯまたはＮＲ^９である］
を有する、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。

追加の実施形態は、Ｒ^６が存在しない、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態は、Ｒ^７が

である、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

さらなる実施形態は、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８が水素である、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。

一部の実施形態において、化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
１−（３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−シクロブチル−６−（（４−（４−（メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−エチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｃｉｓ）−５−（６−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（（９−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−３−（（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
１−（（ｔｒａｎｓ＊）−３−フルオロ−４−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
１−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−エチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−イソプロピル−６−（（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（９−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（ｃｉｓ＊）−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチルピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−（９−エチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｒ）−１−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−（１−メチルシクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
１−（（ｃｉｓ）−５−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（９−イソプロピル−６−（（１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
１−（ｃｉｓ−３ａ−フルオロ−５−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−エチル−６−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−エチル−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−エチル−６−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−メチル−６−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（５−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−エチル−６−（（１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１−エチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド、または
薬学的に許容できるその塩から選択される。

ある特定の実施形態において、化合物は、
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（９−エチル−６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−メチル−６−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（１−エチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アクリルアミド、または
薬学的に許容できるその塩から選択される。

一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。

他の実施形態は、がんの治療のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、抗腫瘍剤との組合せに関する。

その他の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれか、または薬学的に許容できるその塩の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。

さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法に関する。

追加の実施形態は、異常な細胞成長を治療する方法であって、異常な細胞成長ががんである、方法に関する。

さらなる実施形態は、がんを治療する方法であって、がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマおよび下垂体腺腫、または上述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、方法に関する。

さらなる実施形態は、肺がんを治療する方法であって、肺がんが非小細胞肺がんである、方法に関する。

下記の略語が本明細書において使用される場合がある：ａｑ．（水溶液）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ_２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；ｃａ．（およそ）；ＣＢＺ−Ｃｌ（カルボベンジルオキシクロリド）；ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド）；ＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジベンジル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）；ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｈｒ（時間）；ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）；ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ＭＴＢＥ（メチルターシャリー−ブチルエーテル）；Ｎ（規定）；Ｎ／Ａ（計測不能）；ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｎＢｕＯＨ（ｎ−ブチルアルコール）；Ｎ／Ｄ（未決定）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；Ｐｈ（フェニル）；ＲＰＭＩ（ロズウェルパーク記念研究所）；ｒｔ（室温）；ｓａｔ．（飽和）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ｔｅｒｔ−ＰｅｎｔＯＨ（ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸塩）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴｓＯＨ（トシル酸）；およびＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）。

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを指す。加えて、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。例えば、フッ素、フルオロおよびＦという用語は、本明細書においては同等であると理解されている。

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、１から６個までの、または１から３個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分岐鎖状部分を有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１から６個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分岐鎖状部分を有する、アルキルラジカルを指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、その定義内に、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」および「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）−２−メチルブチル、（Ｓ）−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，３−ジメチルプロピル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルは、直鎖状および分岐鎖状部分の両方を含む。用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分岐鎖状部分を有する、アルケニルラジカルを指す。二重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヘキセニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルキニルラジカルは、直鎖状および分岐鎖状部分の両方を含む。用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」は、２から６個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分岐鎖状部分を有する、アルキニルラジカルを指す。三重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヘキシニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子と単結合しているアルキルラジカルを指す。アルコキシラジカルと分子との結合点は、酸素原子を介する。アルコキシラジカルは、アルキル−Ｏ−として描写され得る。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、１から６個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分岐鎖状部分を有する、アルコキシラジカルを指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、その定義内に、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ」を含む。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、３から１０個までの炭素原子を含有する、非芳香族、単環式、縮合または架橋二環式または三環式炭素環式環基を指す。本明細書で使用される場合、シクロアルキル基は、１つまたは２つの二重結合を含有していてもよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によって結合した多環系を含む、スピロシクロアルキル基も含む。用語「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル」および「Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、３から６個まで、３から５個まで、３から４個まで、および５から７個までの炭素原子をそれぞれ含有する。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、アダマンタニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、合計３から１０個の環原子を含有し、ここで、１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、硫黄原子は、１または２個の酸素原子で酸化されていてもよく、残りの環原子は炭素であり、但し、そのような環系は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接する硫黄原子を含有していなくてもよい、非芳香族、単環式、縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式、またはスピロ環式環基を指す。ヘテロシクロアルキル環は、任意の利用可能な炭素原子において、オキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてもよい。環は、１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。さらに、そのような基は、可能な場合、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して、本明細書に開示される実施形態の化合物の残りと結合していてよい。用語「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクロアルキル」および「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、および３から６個までの炭素原子をそれぞれ含有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、

を含むがこれらに限定されない。

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態において、６から１０個までの炭素原子を含有する、芳香族炭化水素から誘導される基を指す。用語「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」は、６から１０個までの炭素原子を含有する。そのような基の例は、フェニルおよびナフチルを含むがこれらに限定されない。用語「アリール」は、芳香族環が１つまたは複数の環と縮合している、縮合多環式芳香族環系も含む。例は、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルを含むがこれらに限定されない。用語「アリール」の範囲内には、本明細書で使用される場合、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルの場合のように芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環と縮合している基も含まれ、その場合、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、その環中に合計５から１２個までの原子を有し、２から９個までの炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される１から４個までのヘテロ原子を含有し、但し、前記基の環は、２個の隣接する酸素原子も２個の隣接する硫黄原子も含有しない、芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基を指す。用語「５〜１２員ヘテロアリール」、「４〜６員ヘテロアリール」および「３〜５員ヘテロアリール」は、５から１２個、４から６個までの環原子、および３から５個までの環原子をそれぞれ含有する。ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系を含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラザニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、プテリジニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「５〜１２員ヘテロアリール」の範囲内には、本明細書で使用される場合、ベンゾ縮合不飽和窒素ヘテロ環も含まれ、これは、ヘテロ原子環が１つまたは複数の芳香族環と縮合している、ヘテロ環式基を指す。例は、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「治療すること」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、その用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、回復させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、すぐ上で「治療すること」が定義された通りの治療する行為を指す。

本明細書で使用される場合、「有効」量は、単回用量としてまたは複数回用量レジメンに従って、単独でまたは他の作用物質もしくは物質と組み合わせてのいずれかで、病状の重症度における減少、無病状期間の頻度および持続時間における増大、または、疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすために十分な分量である、物質、作用物質、化合物または組成物の量を指す。当業者ならば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路等の要因に基づき、そのような量を決定することができるであろう。対象は、ヒトであっても非ヒト哺乳動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたは他の下等霊長類）であってもよい。

本明細書に開示される実施形態は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという点を除いては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）において列挙されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される実施形態の化合物に取り入れることができる同位体の例は、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。本明細書に記載される化合物、ならびに、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の実施形態の範囲内である。本明細書に開示される実施形態のある特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本明細書に開示される実施形態の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって、スキームにおいて、ならびに／または以下の実施例および調製において開示されている手順を行うことにより、調製することができる。

一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基付加塩を含む。

一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩の非限定的な例は、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含むがこれらに限定されない。

追加の実施形態は、本明細書に記載される化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。

性質が塩基性である本明細書に記載される化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書に記載されるそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本明細書に記載される化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。

性質が酸性である本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のそのような薬理学的に許容できるカチオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩から誘導されるものを含むがこれらに限定されない。

本明細書に記載される実施形態の化合物は、すべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および本明細書に記載される化合物のすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を含む。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に包括されるが、当業者ならば、特定の立体異性体が好ましい場合があることを認識するであろう。

一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、数種の互変異性形態で存在することができる。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載され得るとしても、本発明の実施形態は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。

本発明の実施形態は、本明細書に記載される化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。

好適な塩についての総説は、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。

用語「溶媒和物」は、本明細書において、本明細書に記載される化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子とを含む、分子錯体、例えば、エタノールを記載するために使用される。

本明細書に記載される化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在していてもよい。したがって、一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物の水和物および溶媒和物に関する。

１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する、本明細書に記載される化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。本明細書に記載される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が出現し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本明細書に記載される化合物におけるプロトン互変異性、または、芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物は、複数種の異性化を呈し得る。

本発明の実施形態の範囲内に、複数種の異性化、およびその１つまたは複数の混合物を呈している化合物を含む、本明細書に記載される化合物の、すべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が含まれる。対イオンが光学活性、例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加または塩基塩も含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離され得る。

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本明細書に記載される化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と、反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。

「異常な細胞成長」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これは、（１）突然変異チロシンキナーゼを発現することまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を含む。

さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を投与するステップを含む、方法に関する。

他の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。

一部の実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。

追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍を治療する方法に関する。一部の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む治療に関する。

他の実施形態において、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣または膀胱である。

他の実施形態は、肺がんを治療する方法に関する。さらなる実施形態は、非小細胞肺がんを治療する方法に関する。その上さらなる実施形態は、ゲフィチニブまたはエルロチニブによる治療に耐性がある、非小細胞肺がんを治療する方法に関する。

さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、抗腫瘍剤と組み合わせて異常な細胞成長を治療するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を投与するステップを含む、方法に関する。抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択され得る。

他の実施形態は、がんの治療のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、抗腫瘍剤との組合せに関する。抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択され得る。

その他の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物に関する。

追加の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法に関する。この方法の一実施形態において、異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの１つもしくは複数の組合せを含むがこれらに限定されないがんである。一実施形態において、方法は、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療するのに有効な量の本明細書に記載される化合物を投与するステップをを含む。１つの好ましい実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣および膀胱のがんである。

前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、前立腺肥大症または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を含むがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。

一部の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択され得る。

追加の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの１つもしくは複数の組合せを含むがこれらに限定されないがんである。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、前立腺肥大症または再狭窄を含むがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。

さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、別の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択され得る。一部の実施形態は、異常な細胞成長を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞成長を治療するのに有効な、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、別の抗腫瘍剤とを含む、組成物を企図している。抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択され得る。

さらにその他の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における血管新生に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害を治療するのに有効な量の、上記で定義した通りの本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、上記に挙げた１つまたは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。そのような障害は、黒色腫等のがん性腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜血管新生等の眼障害；関節リウマチ；骨粗しょう症、ページェット病、悪性液性高カルシウム血症、骨への転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗しょう症等の骨量減少障害；冠動脈再狭窄；ならびに、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａｓｐｐ．）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）およびＡ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される微生物病原体に関連するものを含む、ある特定の微生物感染を含む。

一部の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法（およびそのための医薬組成物）であって、ある量の、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、ある量の、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内で伝えられる、細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを司る分子を調節する手段を阻害する）および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせて含み、その量は、一緒になって、前記異常な細胞成長を治療するのに有効である、方法（および医薬組成物）に関する。

ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤等の抗血管新生剤を、本明細書に記載される化合物と併せて、本明細書に記載される方法および医薬組成物において使用してよい。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）およびアルコキシア（エトリコキシブ）を含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）において記載されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。

本明細書に記載される化合物と組み合わせて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。

ＶＥＧＦ阻害剤、例えばスーテントおよびアクシチニブを、本明細書に記載される化合物と組み合わせてもよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）において記載されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡのＣｙｔｒａｎＩｎｃ．）；アバスチン、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムである。

ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅｐｌｃ）等のＥｒｂＢ２受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ハーセプチン、２Ｃ４およびパーツズマブを含む。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）において記載されているものを含み、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される実施形態において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４６号においても記載されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤は、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業株式会社）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）を含む。

スチレン誘導体等の種々の他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。ごく最近では、５つの欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗がん特性を保有するものとして、ある特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願第ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）も、異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある特定のビス単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願第ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、同第ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、同第ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）および同第ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願第ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブおよびダコミチニブを含む。セツキシマブ等のＥＧＦＲのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。

ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、クリゾチニブおよびＡＲＱ−１９７を含む。ＭＥＴＭａｂ等のｃ−Ｍｅｔのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。

プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのような抗ＰＤ−１癌免疫治療剤（ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙａｇｅｎｔ）は、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体、ニボルマブおよびペンブロリズマブを含む。

本明細書に記載される化合物とともに使用することができる他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）において開示され特許請求されている化合物；ならびに下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）において開示され特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を含む。上述の特許出願および仮特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される化合物を、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体等の抗腫瘍免疫応答を強化することができる作用物質、およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の作用物質；ならびに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記の「背景技術」の項に列挙されている参考文献において記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等の抗増殖剤を含むがこれらに限定されない、異常な細胞成長またはがんを治療するのに有用な他の作用物質とともに使用してもよい。本発明の実施形態において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）において記載されているものを含み、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロフォスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばノルバデックス（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばカソデックス（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。

本明細書に記載される化合物を、単独で、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の１つまたは複数と組み合わせて使用してよい。例えば、本明細書に記載される化合物を、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アバスチン）、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖａｃ））、エルビタックス、ゲフィチニブ（イレッサ）およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数とともに使用してよい。一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物を、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスターおよびそれらの組合せと一緒に使用することも企図している。さらに、一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物を、単独で、または１つもしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ノイポジン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドもしくはそれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。そのような共同治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の、同時、順次または別個の投薬によって、到達することができる。

本明細書に記載される化合物を、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答修飾物質とともに使用してよい。これに関して、下記は、本明細書に記載される化合物とともに使用され得る二次的作用物質の例の非限定的な一覧である。

アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトールを含むがこれらに限定されず、白金配位アルキル化化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）を含むがこれらに限定されない。

代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、単独で、または、ロイコボリン、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメトレキセド二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；もしくは、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等、欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つと組み合わせて含むがこれらに限定されない。

抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンを含むがこれらに限定されない。

ホルモン療法剤は、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）およびフルベストラント等の抗エストロゲン物質、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ）、または、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）およびそれらの組合せ等の抗アンドロゲン物質である。

植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）およびパクリタキセルから選択されるものを含む。

細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｎ）、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含む。

免疫学は、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１ａまたはインターフェロンガンマｎ１を含む。他の作用物質は、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、オンコＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジを含む。

生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質である。そのような作用物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスを含む。

他の抗がん剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、ベルケード、タルセバまたはトレチノインを含む。

他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンを含む。

白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンを含むがこれらに限定されない。

カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンを含むがこれらに限定されない。

チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、イレッサおよびＳＵ５４１６を含む。

抗体は、例えば、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチンおよびリツキシマブを含む。

インターフェロンは、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１を含む。

生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質を含む。そのような作用物質は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを含む。

他の抗腫瘍剤は、例えば、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンおよびトレチノインを含む。加えて、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＲＡＳ標的がん治療を、本明細書に記載される化合物と組み合わせてよい。

一部の実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と会合させて含む、医薬組成物にも関する。

さらなる実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と混合することを含む、医薬組成物に関する。

上述の治療的使用について、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物、投与モード、所望される治療および指示されている障害によって変動することになる。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の１日投薬量は、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲内となり得る。

本発明の実施形態は、持続放出組成物も包括する。

本明細書に記載される化合物（以後、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成できる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。

活性化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロフォスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。そのような共同治療は、治療の個々の成分の、同時、順次または別個の投薬によって、到達することができる。

医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤、および活性成分として本明細書に記載される化合物を含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬品、担体、アジュバント等を含んでよい。

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。

好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。そのために、好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味または香味剤、着色物質または染料、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。

以下で提供する実施例および調製は、本明細書に記載される化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本明細書に記載される実施形態の範囲は、下記の実施例および調製によっていかようにも限定されない。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得することができる。

示される実施例において、塩形態は、ＨＰＬＣベースのクロマトグラフィー精製中の移動相添加物の結果として時に単離されることもあった。これらの事例においては、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏａｃｅｔａｔｅ）および酢酸塩等の塩が単離され、さらに処理することなく試験した。当業者であれば、標準的な方法論（イオン交換カラムを使用すること、または弱塩基水溶液を使用する単純な塩基性抽出を実施すること等）によって遊離塩基形態を実現できることが、認識されるであろう。

概して、本明細書に記載される化合物は、化学技術分野において公知のプロセスによって、特に本明細書に含有される記載を考慮して調製することができる。本明細書に記載される化合物の製造のためのある特定のプロセスを、実施形態のさらなる特色として提供し、以下で提供される反応スキームおよび実験の項において例証する。

別段の定めがない限り、スキームＡ〜Ｆにおける変数は、本明細書において定義されているのと同じ意味を有する。

スキームＡにおいて例示されている通り、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン誘導体Ａ−１を、求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ）芳香族置換に供し、これは、求核試薬による反応性芳香族ハロゲン化物の置換として定義され、本明細書においては、概してＳ_ｎＡｒ条件と称する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−クロロプリンＡ−２が生じる。パラジウム媒介方法論を介するその後の塩素置換またはＳ_ｎＡｒ条件下での処理により、置換プリンＡ−３が生じる。当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護（保護基の除去）により、Ａ−４を提供する。適切な酸を用いるアシル塩化物またはアミドカップリング方法論のいずれかによるアシル化により、Ａ−５が生じる。

スキームＢにおいて例示されている通り、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン誘導体Ａ−１を、Ｓ_ｎＡｒ条件に供する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−クロロプリンＡ−２が生じる。パラジウム媒介方法論を介するアニリン、またはフェノキシド（ＴＨＦ中、水素化ナトリウム等の好適な塩基を使用することによって生成したもの）によるその後の塩素置換により、置換プリンＢ−１が生じる。当技術分野において公知の標準的な条件下でのニトロ還元により、Ｂ−２を提供する。適切な酸を用いるアシル塩化物またはアミドカップリング方法論のいずれかによるアシル化により、Ｂ−３が生じる。

スキームＣにおいて例示されている通り、２−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−プリン誘導体Ｃ−１を、Ｓ_ｎＡｒ条件に供する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−フルオロプリンＣ−２が生じる。その後のＳ_ｎＡｒ条件下での処理により、置換プリンＡ−３が生じる。当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護（保護基の除去）により、Ａ−４を提供する。適切な酸を用いるアシル塩化物またはアミドカップリング方法論のいずれかによるアシル化により、Ａ−５が生じる。

スキームＤにおいて例示されている通り、２−フルオロ−６−クロロ−９Ｈ−プリン誘導体Ｃ−１を、Ｓ_ｎＡｒ条件に供する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−フルオロプリンＣ−２が生じる。スルホンの形態のマスクされたアクリルアミドを用いるその後のＳ_ｎＡｒにより、置換プリンＤ−１が生じる。あるいは、Ｃ−２の環Ａは、保護アミンまたはアルコールを含有し、これは、当技術分野において公知の標準的な条件下で脱保護され、ある特定の事例において、第二のＳ_ｎＡｒステップの前にアルキル化または還元的アミノ化を介して修飾され得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の好適な塩基による処理により、スルホン脱離を達成し、これにより、Ａ−５が生じる。

スキームＥにおいて例示されている通り、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン誘導体Ａ−１を、Ｓ_ｎＡｒ条件に供する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−フルオロプリンＡ−２が生じる。適切なボロン酸エステルまたは酸との反応等、パラジウム媒介方法論を介するその後の塩素置換により、置換プリンＥ−１が生じる。当技術分野において公知の標準的な条件を介する中間体の還元により、炭素環Ｅ−２を提供し、続いて、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護（保護基の除去）および適切な酸を用いるアシル塩化物またはアミドカップリング方法論のいずれかによるアシル化により、Ｅ−３が生じる。

スキームＦにおいて例示されている通り、６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリンＦ−１を、Ｓ_ｎＡｒ条件に供する。Ｓ_ｎＡｒ条件は、アミノヘテロ環のＴＦＡもしくはＨＣｌ塩等の好適な酸の存在下、ｉＰｒＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、酸媒介性であるか、または、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、ｎＢｕＯＨ等の好適な溶媒中での適切なアミノヘテロ環による処理等、塩基媒介性であるかのいずれかであり、２−フルオロプリン誘導体Ｆ−２が生じる。ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルのいずれかによるプリンコアのアルキル化により、Ｃ−２が生じる。スルホンの形態のマスクされたアクリルアミドを用いるその後のＳ_ｎＡｒにより、置換プリンＤ−１が生じる。あるいは、Ｃ−２の環Ａは、保護アミンまたはアルコールを含有し、これは、当技術分野において公知の標準的な条件下で脱保護され、ある特定の事例において、第二のＳ_ｎＡｒステップの前にアルキル化または還元的アミノ化を介して修飾され得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の好適な塩基による処理により、スルホン脱離を達成し、これにより、Ａ−５が生じる。

（実施例１）
（スキームＡ）：（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ステップ１：２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリンの調製

５００ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（ポリスチレン結合型、約３ｍｍｏｌ／ｇ、６．７ｇ、または約２０ｍｍｏｌロード）を投入し、得られた混合物を撹拌し、窒素下、水浴中で冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（４．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介し、３０分間かけて滴下添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２０時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて薄黄色の固体を得て、これを、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ／ＤＣＭを使用して乾燥ロードしたもの）を介して精製して、次のものを得た：
１．表題生成物：２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（２．８１ｇ、ＤＢＡＤ副産物を含有、０．９ｍｏｌ当量、^１ＨＮＭＲによって決定）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.86 (s, 1 H) 4.71 - 4.94 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 6 H)および1.39 (s, DBAD副生成物の16H). m/z (APCI+): C₈H₈Cl₂N₄
231.1 (M+H)⁺ Cl同位体パターン。
２．他の副位置異性体：２，６−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−プリン（２２９ｍｇ、１０％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.06 (s, 1 H) 5.13 (dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 1.59 (d, J=6.72
Hz, 6 H). m/z (APCI+): C₈H₈Cl₂N₄
231.1 (M+H)⁺ Cl同位体パターン。

ステップ２：２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

反応バイアルに、２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（６．３ｍｍｏｌを含有する）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３２ｍＬ、０．２Ｍ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、撹拌し、７８℃（ブロック温度）で２０時間にわたって加熱した。揮発物を除去して、暗色の残留物を得た。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を添加した。凝結した暗色のガム状固体があった。酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×８０ｍＬ）を使用して、生成物を抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて暗色の残留物を得て、これを、１００％酢酸エチルから１０％アンモニア（メタノール中７Ｎ）−９０％酢酸エチルの勾配を用いるシリカ上で精製して、表題生成物を薄黄色の固体（２．１ｇ、８６％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.04 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 6.93 (d,
J=8.93 Hz, 2 H) 4.71 (dt, J=13.39, 6.63 Hz, 1 H) 3.10 (br. s., 4 H) 2.45 (m,
J=4.16 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCI+): C₁₉H₂₄ClN₇
386.2 (M+H)⁺ Cl同位体パターン。生成物の位置化学も低分子Ｘ線結晶学によって確認した。

ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製

ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（６０ｍＬ、０．１Ｍ）中の、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．８２ｇ、２４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）の混合物を、窒素で脱気した。クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号６１４７５３−５１−４、３７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を追加で１分間にわたって脱気した。バイアルに蓋をし、撹拌し、１００℃（ブロック温度）で２０時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をさらなる酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを、５０％ヘプタン−５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル、次いで１０％アンモニア（メタノール中７Ｎ）−９０％酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題生成物を薄黄色の固体（３．２０ｇ、９９％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO d6)δppm 9.14 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.14 (d,
J=5.01 Hz, 1H) 6.87 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.61 (五重線,
J=6.72 Hz, 1 H) 4.05 - 4.27 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 2 H) 3.50 (dt, J=10.55,
7.08 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=10.82, 4.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 4 H) 2.40 - 2.48
(m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.40 (s, 9
H). m/z (APCI+): C₂₈H₄₁N₉O₂
536.4 (M+H)⁺.

ステップ４：（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．４０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、３時間にわたって撹拌した。次いで、揮発物を除去し、メタノール（５０ｍＬ）およびＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間にわたって撹拌した。揮発物を除去して、白色の固体残留物を得た。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を音波破砕して、白色の懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題生成物を白色の固体（１．２６ｇ、１１１％収率、約９０％純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.10 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.94 (m, 3 H) 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H)
4.60 (dt, J=13.33, 6.66 Hz, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.51 (dd, J=10.64, 5.99
Hz, 2 H) 3.06 (br. s., 4 H) 2.45 (br. s., 4 H) 2.22 (s, 3 H) 1.95 - 2.10 (m, 2
H) 1.58 - 1.73 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCI+): C₂₃H₃₃N₉
436.4 (M+H)⁺.

ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（１５ｍＬ：１．５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を一度に添加した。二相混合物を激しく撹拌し、塩化アクリロイル（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、生成物をさらなるＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（９：１、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを、１００％酢酸エチルから１００％エタノールの勾配を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、約９０％の粗製物純度を得た。この粗製物を酢酸エチル：ヘプタン（４：１、１５ｍＬ）で粉砕した。得られた白色の固体を濾過によって収集し、酢酸エチル：ヘプタン（４：１、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題生成物を白色の固体（１１８ｍｇ、３３％収率、約９５％純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.16 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d,
J=8.80 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.93 Hz, 2 H) 6.18 - 6.34 (m, 1 H) 6.03 - 6.15 (m, 1
H) 5.59 (dd, J=9.96, 2.02 Hz, 1 H) 4.62 (dt, J=13.33, 6.54 Hz, 1 H) 4.43 (d,
J=5.14 Hz, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 1 H) 3.63 (dt, J=12.62, 6.46 Hz, 2 H) 3.43 (dd,
J=11.25, 3.30 Hz, 1 H) 3.07 (m, J=4.65 Hz, 4 H) 2.45 (m, J=4.40 Hz, 4 H) 2.22
(s, 4 H) 1.89 (dd, J=11.37, 5.87 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). m/z
(APCI+): C₂₆H₃₅N₉O 490.2 (M+H)⁺.

（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの代替的調製
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．３ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）およびアクリル酸（７３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｍｏｌ当量）を添加して、懸濁液を得た。プロピルホスホン酸無水物（ＣＡＳ６８９５７−９４−８、ＤＭＦ中５０％、０．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を一度に添加した。反応混合物をわずかに加温すると、溶液が生じた。１５分後、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて薄黄色の泡状固体を得て、これを、ＳＦＣ（カラムザイマースフィア（ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ）ＨＡＤＰ内径１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒子。修飾物質：エタノール。勾配１分当たり１．５％で２１％（２分間保持）から２４％（１分間保持）。流速（５８ｍＬ／分））によって精製して、表題生成物（１６７ｍｇ、３４％収率、９５％超純度）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.17 (s, 1 H) 8.36 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.85 (d,
J=9.05 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.19 - 6.32 (m, 1 H) 6.05 - 6.16 (m, 1
H) 5.59 (dd, J=10.09, 2.38 Hz, 1 H) 4.62 (五重線, J=6.72
Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 3.76 (dd, J=11.31, 6.30 Hz, 1 H) 3.54 - 3.70 (m,
2 H) 3.43 (dd, J=11.19, 3.85 Hz, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 4 H) 2.39 - 2.47 (m, 4 H)
2.22 (s, 3 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6
H). m/z (APCI+): C₂₆H₃₅N₉O 490.4 (M+H)⁺.

（実施例２）
（スキームＡ）：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ステップ１：２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

実施例１のステップ１において調製された通りの２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＯＨ（３３ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチルピラゾール（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と混合し、撹拌し、１００℃（ブロック温度）で１時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、揮発物を真空下で除去して、暗色の残留物を得た。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、暗色の残留物を得た。この残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの薄いパッドに通し、９０％酢酸エチル−１０％アンモニア（メタノール中７Ｎ）で溶離した。溶離液を蒸発させると、表題化合物が暗色の固体（１．４３ｇ、９８％収率）として生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.41 (br. s., 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H)
4.71 (五重線, J=6.72 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 1.52 (d,
J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCI+): C₁₂H₁₄ClN₇
292.1 Cl同位体パターン(M+H)⁺.

ステップ２：２−（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ｔｅｒｔ−ペンタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびベンジル［（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメート（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間にわたって脱気し、次いで、触媒クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号６１４７５３−５１−４、６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、撹拌し、１００℃（ブロック温度）で２０時間にわたって加熱した。エタノール（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、あらゆる不溶性材料を濾過によって除去した。次いで、濾液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）および水素バルーンを使用する水素化に、２０時間にわたって供した。触媒を濾過除去し、濾液を蒸発させて暗色の残留物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−５０％ヘプタンから１００％酢酸エチル、次いで、メタノール中１０％アンモニア（７Ｎ）−９０％酢酸エチルまでの勾配を用いる）を介して精製した。表題生成物を含有する画分を蒸発させて粗残留物を得て、これを、後続ステップにおいて使用した。

ステップ３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

粗製の２−（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（推定およそ１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とに分配し、激しく撹拌した。塩化アクリロイル（１２１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて暗色の残留物を得て、これを、キラルＳＦＣ精製に供して、２つのトランス鏡像異性体を分離した（キラルパックＡＤ−Ｈ２１．２×２５０ｍｍ５μカラム。３８℃、１００バールに保持してＣＯ_２中３０％ＥｔＯＨ（２００プルーフ）で溶離、約６０．０ｍＬ／分、λ＝２６０ｎｍにおけるＵＶ検出。ピーク１（−）は３．９９〜４．６８分溶離する。ピーク２（＋）は５．８０〜６．３８分溶離する）。以下を産出した：

Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド；（重要中間体の低分子結晶学によって後に決定された絶対立体化学）、３０．２６ｍｇ、７％収率（３ステップで）、約９９％ｅｅ、９０％純粋。旋光度：［α］Ｄ_２２＝＋２８．９°（ｃ０．０９、ＥｔＯＨ）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-17mm)δppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92
(s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.08 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d,
J=10.82 Hz, 1 H) 5.03 - 5.25 (m, 1 H) 4.43 - 4.70 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H)
3.82 (s, 3 H) 3.70 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.50 (d, J=6.42 Hz, 6 H). m/z
(APCI+): C₁₉H₂₄FN₉O 414.1 (M+H)⁺.

Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド、３６．７ｍｇ、９％収率（３ステップで）、９９％超ｅｅ、９５％純粋。旋光度：［α］Ｄ_２２＝−１９．０６°（ｃ０．０８、ＥｔＯＨ）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-17mm)δppm 9.65 (br. s., 1 H) 8.50 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.92
(s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 6.19 - 6.29 (m, 1 H) 6.11 - 6.18 (m, 1 H) 5.63 (d,
J=11.92 Hz, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 2 H) 3.88 (br. s., 2 H)
3.82 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 2 H) 1.50 (d, J=6.79 Hz, 6 H). m/z (APCI+):
C₁₉H₂₄FN₉O 414.1 (M+H)⁺.

実施例２の代替的方法（スキームＣ）：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ステップ１：６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリンの調製

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（６１６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、氷水浴中で冷却し、ｉＰｒＯＨ（８５８ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン、ポリマー担持型（２．３８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、約３ｍｍｏｌ／ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、１６時間にわたって撹拌した。固体樹脂を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を真空で濃縮して、薄黄色の固体残留物を得た。次いで、これをシリカにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルで溶離する）を介して精製して、表題生成物を白色の固体（４４５ｍｇ、５８％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.83 (s, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.85 Hz, 6 H). m/z
(APCI+): C₈H₈FN₄Cl 217.10, 215.10 (M+H)⁺.

ステップ２：２−フルオロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ、０．２Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の、６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｍ＋１＝２７６．２原子質量単位の主要表題生成物を示した。この粗生成物を、単離することなく後続ステップにおいて使用した。

ステップ３：ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製

粗製の２−フルオロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの上記溶液に、ベンジル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメート（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃（ブロック温度）で加熱し、１４時間にわたって撹拌した。冷却した後、揮発物を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから１００％酢酸エチル、次いで１０％アンモニア（メタノール中７Ｎ−９０％酢酸エチル）までの勾配で溶離する）を介して精製して、表題化合物を薄黄色の固体（４０２ｍｇ、８２％収率（２ステップにわたって））として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.62 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.80 (d, J=5.75 Hz, 1
H) 7.71 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H) 4.98 - 5.30 (m, 3 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H)
4.16 - 4.34 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 1.50 (d, J=6.72
Hz, 6 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm
-178.93 (br. s., 1 F). m/z (APCI+): C₂₄H₂₈FN₉O₂
494.2 (M+H)⁺.キラル純度は以下の通りに決定した（比較するためにラセミ試料を使用した）：
１２０バール、４ｍＬ／分で３分間かけてＣＯ_２中５〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡの勾配を用いる、キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×１００ｍｍカラム。表題試料は、約８８（２．５０分）：１２（２．７５分）比、約７６％ｅｅ．［α］Ｄ_２２＝＋１５．６°（ｃ０．１７、ＥｔＯＨ）を示す。

ステップ４：２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

エタノール（２０ｍＬ）中の、ベンジル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（３９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５１４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間にわたって脱気し、次いで、１０％−Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応物を撹拌し、４５分間にわたって緩やかに加熱還流した。触媒を濾過によって除去し、エタノール（４０ｍＬ）でよく洗浄した。合わせた液を濃縮して残留物を得て、これを水（５ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ−イソプロパノール（９：１、２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を薄黄色の固体（２７２ｍｇ、９６％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.58 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.90 (s, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 4.89 -
5.08 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H)
3.58 - 3.80 (m, 3 H) 3.53 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 1.51 (d, J=6.72 Hz, 6 H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm -177.42 (s, 1 F). m/z
(APCI+): C₁₆H₂₂FN₉ 360.2 (M+H)⁺.キラル純度は以下の通りに決定した（比較するためにラセミ試料を使用した）：
１２０バール、４ｍＬ／分で３分間かけてＣＯ_２中５〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡの勾配を用いる、キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×１００ｍｍカラム。表題試料は、約８６（２．０４分）：１４（２．２１分）比、約７２％ｅｅ．［α］Ｄ_２２＝＋４．５°（ｃ０．１４、ＥｔＯＨ）を示した。

ステップ５：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ＰｅｎｔＯＨ（２０ｍＬ：２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６０ｍｇ、８５％純度、補正された０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で５分間にわたって撹拌した。塩化アクリロイル（６０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を添加し、撹拌を３０分間にわたって続けた。有機層を分離し、水性層をさらなるＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ＰｅｎｔＯＨ（２×２０ｍＬ：２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、キラル純度を以下の通りに決定した：
キラルパックＡＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム、１４０バール、３ｍＬ／分で３０％ＥｔＯＨ（約８０％ｅｅ、［α］Ｄ_２２＝＋１７．１°（ｃ１．０、ＥｔＯＨ））。

表題生成物を、キラルＳＦＣ（調製方法：キラルパックＡＤ−Ｈ（５μ）２１．２×２５０ｍｍカラム、３６℃、１００バール、６０．０ｍＬ／分で保持したＣＯ_２中、３０％ＥｔＯＨ（ＨＰＬＣグレード、２００プルーフ）で溶離する）を使用してさらに精製して、表題化合物を白色の固体（１２４ｍｇ、４９％収率）として、９９％超ｅｅ、旋光度［α］Ｄ_２２＝＋４７．８°（ｃ０．１３ＥｔＯＨ）で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.65 (s, 1 H) 8.48 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.93 (s, 1
H) 7.71 (s, 1 H) 6.09 - 6.30 (m, 2 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 - 5.25 (m, 1 H)
4.63 (五重線, J=6.76 Hz, 1 H) 4.50 (dt, J=11.65, 5.85 Hz,
1 H) 3.85 - 3.96 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.71 (d, J=11.86 Hz, 2 H) 1.51 (d,
J=6.72 Hz, 6 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm -177.73 (s, 1 F). m/z (APCI+): C₁₉H₂₄FN₉O
414.1 (M+H)⁺.

（実施例３）
（スキームＢ）：Ｎ−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

ステップ１：９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ニトロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ニトロ−フェノール（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。実施例２のステップ１において調製された通りの２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。添加後、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１８％収率）を薄黄色の油状物として得た。

ステップ２：２−（３−アミノフェノキシ）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ニトロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（４６ｍｇ、１００％収率）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。

ステップ３：Ｎ−（３−（（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩の調製

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（３−アミノフェノキシ）−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（１５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２６％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.63 (d, 2H),
7.44-7.49 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 6.41-6.45 (t,
1H), 6.23-6.27 (d, 1H), 5.75-5.78 (d, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 3.56 (s, 3H),
1.53-1.54 (d, 6H). m/z: C₂₁H₂₂N₈O₂
419.0 (M+H)+.

（実施例４）
（スキームＤ）：（Ｓ）−Ｎ−（１−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ｎＢｕＯＨ（４．６６ｍＬ）中の、実施例２の代替方法のステップ１において調製された通りの６−クロロ−２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間にわたって撹拌して、粗製の２−フルオロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを産出した。次いで、（Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）プロパンアミド塩酸塩（２８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１６時間にわたって加熱した。ＬＣＭＳが未反応の中間体を示したため、反応物を１１０℃でもう２４時間にわたって加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７３ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。水を添加し、反応物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカにロードし、０〜２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、７８％収率）を桃色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.56 (s, 1 H) 8.38 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s, 1
H) 7.75 (s, 1 H) 6.20 - 6.34 (m, 1 H) 6.05 - 6.18 (m, 1 H) 5.60 (dd, J=10.03,
2.32 Hz, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.76 - 3.92 (m, 4 H) 3.68
(d, J=5.14 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1
H) 1.51 (d, J=6.85 Hz, 6 H). m/z: C₁₉H₂₅N₉O
397.25および396.30 (M+H)+.

（実施例５）
（スキームＤ）：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ピロリジン−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（理論上０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例４において例示されている一般的方法論を使用して調製したもの）の溶液に添加した。１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ＭｅＯＨ中の上記で生成したアミンの溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．８１ｍｍｏｌ、２．８７当量）およびホルムアルデヒド水溶液（１５０μＬ、２．０２ｍｍｏｌ、３．２１当量、３７重量％）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１５分後、ＮａＢＨ_４（６５．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．７２当量）を添加し、反応混合物を１１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応が不完全であることを示し、追加分のホルムアルデヒド水溶液（５００μＬ、６．７３ｍｍｏｌ、１０．７当量、３７重量％）およびＮａＢＨ_４（２５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１０．５当量）を添加した。追加で１時間後、反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の上記で生成した粗製のＮ−メチルアゼチジンの撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、３．９７当量、１Ｍ）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸（２００μＬ）で処理し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに懸濁し、水中５％アセトニトリル（０．１％ＨＯＡｃ）から水中２５％アセトニトリル（０．１％ＨＯＡｃ）の勾配で溶離する、クロスブリッジ分取Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）を使用する逆相クロマトグラフィーを介して精製し、凍結乾燥して、表題化合物（５３．７ｍｇ、１６％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.20 (br. s., 1H) 8.14 (br. s., 1H) 7.71 (br. s., 1H) 6.24 (dd,
J=10.0, 16.0 Hz, 1H) 6.14 (d, J=16.0 Hz, 1H) 5.60 (d, J=9.3 Hz, 1H) 5.16 (d,
J=51.0 Hz, 1H) 4.80 (br. s., 1H) 4.58 - 4.41 (m, 1H) 3.99 - 3.77 (m, 7H) 3.72 -
3.55 (m, 6H). m/z (APCI+): C₂₁H₂₈FN₁₀O₂
471.2 (M+H)⁺.

（実施例６）
（スキームＥ）：（−）−１−（３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、実施例２のステップ１において調製された通りの２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）、リン酸三カリウム（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ当量）の混合物を脱気し、撹拌し、８０℃（マイクロ波を正常吸収レベルで使用する）で３０分間にわたって加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを、５０％酢酸エチル−５０％ヘプタンから１００％酢酸エチル、次いで１０％アンモニア（メタノール中７Ｎ）−９０％酢酸エチルまでの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題生成物を赤色の固体（９０１ｍｇ、１００％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.89 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.79 (br. s., 1
H) 7.22 (br. s., 1 H) 4.77 (dt, J=13.39, 6.76 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 2 H) 3.84
(s, 3 H) 3.50 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.36 (d, J=3.18 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=6.72 Hz,
6 H) 1.44 (s, 9 H). m/z (APCI+): C₂₂H₃₀N₈O₂
439.3 (M+H)⁺.

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製

エタノール（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８２１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、これに、１０％−Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で３時間にわたって加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて残留物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れ、溶液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを、１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製すると、表題化合物（６２０ｍｇ）が生じ、これを、後続ステップにおいて使用した。

ステップ３：９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間にわたって撹拌した。揮発物を除去して粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ステップ４：（−）−１−（３−（９−イソプロピル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製

前反応からの９−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンに、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、塩化アクリロイル（１４８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１５分間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて泡状固体（６００ｍｇ）を得て、これをキラルＳＦＣ精製に供して、２つの鏡像異性体を分離した（キラルセルＯＪ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％ＥｔＯＨ、１４０バール、３．０ｍＬ／分）。ピーク１（＋）は３．１８分において溶離した。ピーク２（−）は表題生成物として５．０３分において溶離した）（８６．４ｍｇ、約９８％ｅｅ、３ステップで１６％収率）。［α］Ｄ_２２＝−７６．０°（ｃ０．１４、ＥｔＯＨ）。¹H NMR (700 MHz, DMSO-17mm)δppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.96 - 8.13 (m, 1 H) 7.74
(d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.76 - 6.91 (m, 1 H) 5.99 - 6.17 (m, 1 H) 5.53 - 5.75 (m, 1
H) 4.69 - 4.84 (m, 2 H) 4.03 - 4.30 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 2.74 - 3.02 (m, 2 H)
2.11 - 2.28 (m, 1 H) 1.75 - 2.01 (m, 2 H) 1.54 (d, J=2.64 Hz, 7 H). m/z
(APCI+): C₂₀H₂₆N₈O 395.1 (M+H)⁺.

（実施例７）
（スキームＦ）：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ステップ１：２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

ＤＭＳＯ（３１．８ｍＬ）中の、６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（５．４９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６．６０ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ、１．２６当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液を、周囲温度で１９時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃にて真空で濃縮し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、０℃で１時間にわたって激しく撹拌した。得られた固体を濾過除去し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間にわたって乾燥させて、表題化合物（７．２６ｇ、８７％収率、９６％純度）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74
(br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). m/z (APCI+): C₁₀H₁₁FN₇O
264.2 (M+H)⁺.

ステップ２：２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

１，４−ジオキサン（９２．０ｍＬ）中の、２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７．２５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（７．６１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、２．００当量）の激しく撹拌した懸濁液に、硫酸ジメチル（２．９０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下方式で３分間かけて添加した。４時間後、追加分の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および硫酸ジメチル（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、０．３０当量）を、反応混合物に添加した。さらに１６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１６時間にわたって乾燥させて、表題化合物（６．４２ｇ、８４％収率、９５％超純度）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3
H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). m/z (APCI+): C₁₁H₁₃FN₇O
278.2 (M+H)⁺.

ステップ３：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（５５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱し、周囲温度に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．００当量）で処理した。１時間後、追加分のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５当量）を反応混合物に添加した。さらに１時間後、反応混合物をリン酸緩衝液（５０ｍＬ、ｐＨ＝７）および水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。次いで、この粗生成物を６０℃の酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、その後、ヘプタン（２０ｍＬ）で処理し、その時点で、溶液は混濁し、周囲温度に、次いで０℃に冷却させた。０℃で１６時間後、得られた固体を濾過し、周囲温度で乾燥させて、表題化合物（６２０．５ｍｇ、７５％収率）を白色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1
H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd,
J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H)
3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s,3 H) 3.62 (s, 3 H). m/z (APCI+): C₁₈H₂₃FN₉O₂
416.3 (M+H)⁺.

（実施例７Ａ）
（スキームＦ）：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの調製

調製ステップ１Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンの調製

キシレン（１．２Ｌ）、ベンジルアミン（１２０ｇ、１．１０ｍｏｌ、１．０当量）およびＬ−（＋）−酒石酸（１７３ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を、１３５℃で１２時間にわたって加熱した（フラスコジャケット温度）。反応完了時に、混合物を６５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ、１倍量）を添加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌し、得られた懸濁液を２０℃に冷却し、続いて、ＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）を添加した。撹拌を１０℃で２時間にわたって続けた。粗生成物を濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）に溶かし、１時間にわたって緩やかに加熱還流し、その後、２０℃に冷却し、１時間にわたって顆粒化した。懸濁液を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１９１ｇ、８６４ｍｍｏｌ、７９％）を白色の顆粒状固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.38 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.22 (m, 3 H) 6.32 (br. s., 1 H)
4.59 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.40 (br. D., J=4.3 Hz, 2 H).
m/z (EI+): C₁₁H₁₁NO₄ 221.0 (M)⁺.

調製ステップ２Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオールの調製

２０℃（ベッセルジャケット温度）の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（４４ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１７６ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ、４．０当量）中のボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、温度を２０℃から２５℃の間に維持する速度で添加した。１時間かけてジャケット温度を６０℃に上昇させ、次いで、１時間保持した。完了したら、反応物を３０℃に冷却し、混合物にＭｅＯＨ（９７ｍＬ、１２当量）を、ガス抜きを制御する速度でゆっくり滴下添加することによってクエンチした。次いで、反応混合物を加熱還流し、濃縮して撹拌体積を小さくした。次いで、反応溶媒ＴＨＦを、一定体積置換によってＭｅＯＨ（合計１．５Ｌ）で置きかえた。ＴＨＦ含有量が１ｗｔ％未満に低減したら、ＭｅＯＨを一定体積置換によってＥｔＯＡｃ（合計１．５Ｌ）で置きかえて、ＭｅＯＨ含有量を１ｗｔ％未満に低減させた。次いで、ＥｔＯＡｃの総体積を約２５０ｍＬ（６倍量）に再調整し、次いで、５℃に冷却して、生成物を結晶化した。所望生成物を濾過によって単離し、冷ＥｔＯＡｃ（８８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２７．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、７０％）を得た。生成物の第二収穫物を、合わせた濾液およびケーキ洗浄液の半分の体積への濃縮によって単離し、次いで、これを５℃に冷却し、濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄すると、追加の表題化合物（４．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１２％）が生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2
H) 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 3.57 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 2.74
(dd, J=9.4, 5.9 Hz, 2 H) 2.30 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 2 H). m/z (EI+): C₁₁H₁₅NO₂
194.2 (M+H)⁺.

調製ステップ３Ａ：（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−２，２−ジオキソ−テトラヒドロ−１−オキサ−２λ^６−チア−３−５−ジアザ−ペンタレン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製

５Ｌのジャケット型反応器（反応器１）に、１，４−ジオキサン（１．８Ｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール（１８０ｇ、０．９３２ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（７９２ｍＬ、５．６８ｍｏｌ、６．１当量）を添加し、得られた混合物を１０℃で撹拌した。

２Ｌのジャケット型反応器（反応器２）に、１，４−ジオキサン（１．６Ｌ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（５９６ｇ、２．８０ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた溶液を１０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（２１１ｇ、２．８５ｍｏｌ、３．０５当量）の溶液を、温度を１０℃から２０℃の間に維持しながら、４５分間かけて添加し、次いで、得られた溶液を、１０℃で１５分間にわたって撹拌した。

反応器２内の溶液を反応器１に、反応器１の内部温度を１０℃から２０℃までに制御しながら、５０分間かけて移した。添加が完了したら、ジャケット温度を２０℃で加温し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌した。ＵＰＬＣ分析により、ビス−アルキル化中間体が完全に形成されたこと（標的＜３％モノ−アルキル化中間体）を確認したら、バッチ全体を濾過し、濾液を清浄な反応器に送給した。残留ＴＥＡ−ＨＣｌケーキをジオキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。次いで、得られたジオキサン溶液を８０℃に加熱し、３時間にわたって保持した。反応完了のために試料採取した後（１％未満の中間体が残っている）、バッチを部分真空（４００ｍｂａｒ）下で半分未満の体積に蒸留（温位＝８０℃）した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、混合物を０．５Ｎ重炭酸ナトリウム（２Ｌ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム（３６０ｇ、２ｗｔ当量）で乾燥させ、清浄な乾燥した反応器内に濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を部分真空下で約４００ｍＬの総体積に濃縮すると、濃厚なスラリーの形成をもたらした。混合物を０℃に冷却し、１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、真空オーブン内、４０℃で乾燥させて、１７３ｇの表題化合物を得た。濾液を濃縮し、次いで、冷却し、顆粒化し、濾過することによって、生成物の第二収穫物を単離して、追加の２８．４ｇの所望生成物を得た。合計して、表題化合物が６１％収率（２０１ｇ、５６８ｍｍｏｌ）で単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.23 (m, 1 H) 5.36 (dd, J=7.3, 3.8
Hz, 1 H) 4.79 - 4.73 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.38 - 3.31 (m, 2 H),
3.70 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.13 - 2.99 (m, 2 H) 2.48 -
2.40 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H). m/z (EI+): C₁₆H₂₂N₂O₅S
355.2 (M+H)⁺.

調製ステップ４Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−３−アミンビス−トシレートの調製

ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．２７Ｌ、１．２７ｍｏｌ、２．５当量）および（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−２，２−ジオキソ−テトラヒドロ−１−オキサ−２λ^６−チア−３−５−ジアザ−ペンタレン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｇ、０．５０８ｍｏｌ、１．０当量）を、６０℃（ジャケット温度）で２時間にわたって加熱した。反応完了時に、混合物を真空下で部分的に蒸留して、ＴＨＦを除去した。濃縮して撹拌体積を小さくした後、ＴＨＦをＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で置きかえた。再度小さい撹拌体積に低減させた後、ＥｔＯＡｃ（３．６Ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３９６ｇ、２．１０ｍｏｌ、４．１当量）を投入し、８０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を１．５時間かけて１０℃に冷却し、次いで、１０℃で２時間にわたって顆粒化した。固体生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×９００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内、５０℃で１２時間にわたって乾燥させた。表題化合物が、空気安定性結晶性固体として８３％収率（２３１ｇ、４１９ｍｍｏｌ）で単離された。¹H NMR (400 MHz, D₂O)δppm 7.69 - 7.61 (m, 4 H) 7.56 - 7.42 (m, 5 H) 7.36 - 7.29 (m, 4 H)
5.65 - 5.49 (m, 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.37 - 4.23 (m, 1 H) 4.15 (ddd, J=12.8,
8.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=19.1, 1.2 Hz, 1 H), 3.74 (ddd, J=33.2, 14.0, 5.5
Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.8, 8.2 Hz, 1 H) 2.34 (s, 6 H). m/z (EI+): C₁₁H₁₅FN₂
194.8 (M+H)⁺.

調製ステップ５Ａ：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド

アセトニトリル（３．３Ｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３．０ｇ、４４１ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を、透明な溶液が取得されるまで、２０℃で撹拌した。次いで、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（６７．０ｇ、４４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−３−アミンビス−トシレート（２２０ｇ、４００ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、微細な白色のスラリーをもたらした。固体を濾過除去し、副産物ケーキをアセトニトリル（６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、アセトニトリル溶液を濃縮して撹拌体積を小さくし、その後、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）に溶かし、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１．３Ｌ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１．０Ｌ）で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を蒸留して、約２．０Ｌの蒸留物を除去し、次いで、２Ｌの総体積を維持しながら、内部温度が７８℃に上がるまで、大気条件下、２−プロパノールで置きかえた。次いで、バッチを２０℃に冷却し、２０℃で１２時間にわたって顆粒化し、生成物結晶化をもたらした。所望生成物を濾過によって単離し、ケーキを２−プロパノール（６００ｍＬ）で洗浄し、次いで、オーブン内、４０℃で１２時間にわたって減圧下で乾燥させた。表題化合物（１０８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）が７７％収率で単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.36 (br.d., J=7.0 Hz, 1 H) 7.37 - 7.29 (m, 4 H) 7.29 - 7.23 (m,
1 H) 4.90 (ddt, J=53.4, 5.3, 2 X 1.7 Hz, 1 H) 4.25 (dddd, J=26.4, 13.9, 7.0,
1.4 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.36 - 3.28 (m,
2 H) 3.03 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, J=24.0, 11.6 Hz, 1
H) 2.66 (ddd, J=30.6, 11.6, 5.3 Hz, 1 H) 2.57 (td, 2 X 7.7, 1.4 Hz, 2 H) 2.18
(dd, J=9.4, 6.7 Hz, 1 H). m/z (EI+): C₁₅H₂₁FN₂O₃S
329.7 (M+H)⁺.

調製ステップ６Ａ：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド

Ｐａｒｒ反応器に、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（８６．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、水酸化パラジウム（炭素上２０％、２．５９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３ｗｔ／ｗｔ％）およびＭｅＯＨ（４３０ｍＬ）を添加した。反応器を、窒素（５０ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、水素（２０ｐｓｉ）で３回パージした。反応器を５０℃で加熱し、次いで、１２００ｒｐｍで撹拌しながら、５０ｐｓｉに加圧した。材料を７時間にわたって水素化し、次いで、２０℃に冷却し、窒素でパージした。混合物を濾過して触媒を除去し、ケーキをＭｅＯＨ（１７３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を約２００ｍＬに濃縮し、続いて、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、次いで、濃縮して撹拌体積を小さくした。追加のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを、２０℃で１６時間にわたって顆粒化した。所望生成物を濾過によって単離し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、オーブン内、４０℃で１２時間にわたって乾燥させた。表題化合物が、９０％収率（５３．３ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で白色の結晶性固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.15 (br. d., J=6.8 Hz, 1 H) 4.96 - 4.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.01
(m, 1 H) 3.32 (dd, J=8.0, 7.3 Hz, 2 H) 3.13 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1 H) 3.01 -
2.93 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.5 7-
2.52 (m, 3 H). m/z (EI+): C₈H₁₅FN₂O₃S
239.1 (M+H)⁺.

ＥｔＯＡｃ（１０６Ｌ）中の、６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（８８％効力、５．９０ｋｇ、３０．２０ｍｏｌ、１．００当量）、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（９８％効力、５．５５ｋｇ、３３．２２ｍｏｌ、１．１０当量）および重炭酸ナトリウム（１０．１ｋｇ、１２０．８１ｍｏｌ、４．００当量）の懸濁液を、５０℃で１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、１時間にわたって顆粒化し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。粗生成物を反応器に再度投入し、水（１０６Ｌ）に懸濁し、３５℃で２時間にわたって撹拌した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、所望生成物を濾過によって単離し、ケーキを、水（３０Ｌ）で、次いでＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）で洗浄し、５０℃で１６時間にわたって乾燥させて、表題化合物（６．２６ｋｇ、２３．８ｍｏｌ、７９％収率）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 13.03 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.74
(br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 3 H) 3.71 (s, 3 H). m/z (APCI+): C₁₀H₁₁FN₇O
264.2 (M+H)⁺.

腐食性スクラバー（ｃａｕｓｔｉｃｓｃｒｕｂｂｅｒ）が装着された１００Ｌの反応器に、２−メチルテトラヒドロフラン（４４．０Ｌ）、２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．２０ｋｇ、８．３６ｍｏｌ、１．００当量）および三塩基性リン酸カリウム（７．１０ｋｇ、３３．４３ｍｏｌｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた混合物を５℃で撹拌し、硫酸ジメチル（１．４２ｋｇ、１１．２８ｍｏｌ、１．３５当量）を添加し、得られた混合物を５℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を２時間かけて５℃から１５℃に加温し、次いで、１５℃で２０時間にわたって保持した。反応混合物を５℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、水（４４．０Ｌ）でクエンチした。次いで、混合物を５０℃で２時間にわたって加熱し、次いで、１０℃に冷却し、２時間にわたって顆粒化した。生成物を濾過によって単離し、水（１１．０Ｌ）で、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（１１．０Ｌ）で洗浄した。ケーキを、真空下、４０℃で８時間にわたって乾燥させて、表題化合物（１．９９ｋｇ、７．１８ｍｏｌ、８６％収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.23 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 1 H) 3.78 (s, 3
H) 3.70 (s, 3 H) 3.69 (br. s., 3 H). m/z (APCI+): C₁₁H₁₃FN₇O
278.2 (M+H)⁺.

４０℃に加熱した２００Ｌのハステロイ反応器に、スルホラン（２２．４Ｌ）およびＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（４．０３ｋｇ、１６．９ｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、得られた混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。この溶液に、２−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（４．４７ｋｇ、１６．１ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５０Ｌ、４８．７ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を１１５℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物を３０℃に冷却し、水（４４．７Ｌ）中の水酸化カリウム（２．２６ｋｇ、４０．３ｍｏｌ、２．５当量）の溶液を添加した。４時間にわたって撹拌した後、反応混合物を２０℃に冷却し、水（４４．７Ｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間にわたって顆粒化した。粗生成物をヌッチェフィルター上で単離し、水（２７Ｌ）で洗浄し、次いで、窒素下、フィルター上で乾燥させた。反応器を清浄化し、次いで、水（３５．８Ｌ）およびアセトン（５３．６Ｌ）を投入した。粗生成物ケーキを反応器に再度投入し、固体のすべてが溶解するまで６０℃に加熱した。次いで、バッチを４０℃に冷却し、その後、インライン１０μｍフィルターを介してスペックフリー１００Ｌの反応器に移した。２００Ｌの反応器、ラインおよびフィルターをアセトン（５Ｌ）ですすぎ、１００Ｌの反応器に送り込んだ。バッチを、部分真空下、７０℃に設定したジャケット温度で、ガスクロマトグラフィーヘッドスペースによって決定した際にアセトン含有量が５ｗｔ％に低減するまで濃縮した。次いで、バッチを２０℃に冷却し、４時間にわたって顆粒化した。生成物を濾過し、水（１８Ｌ）で洗浄し、真空オーブン内、５５℃で８時間にわたって乾燥させた。表題化合物（３．９４２ｋｇ、９．４９ｍｏｌ、５９％）が白色の結晶性固体として単離された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.78 (s, 1
H) 6.23 (dd, J=10.0, 17.0 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J=2.8, 17.0 Hz, 1 H) 5.62 (dd,
J=2.8, 10.0 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=51.0 Hz, 1 H) 4.46 (td, J=6.0, 11.9 Hz, 1 H)
3.88-3.6 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H). m/z (APCI+): C₁₈H₂₃FN₉O₂
416.3 (M+H)⁺.

上記一般的スキームの代替的条件：
スキームＡ：ＨＣｌ塩を用いる酸媒介性Ｓ_ｎＡｒ。２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製

２０ｍＬのマイクロ波ベッセル内、ｉＰｒＯＨ（９ｍＬ）中の、実施例１のステップ１において調製された通りの２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（４２１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中、１３０℃で１．５時間にわたって加熱した。反応バイアル内に形成された白色の沈殿物を収集して、表題化合物（４２４ｍｇ、７２％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.87 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 4.62 - 4.85
(m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.53 (d,J=6.72 Hz, 6 H). m/z (APCI+): C₁₃H₁₆ClN₇
306.2 (M+H)⁺.

スキームＡ：塩基媒介性Ｓ_ｎＡｒ。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−イソプロピル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製

密封管内、ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の、実施例１のステップ２において調製された通りの２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（２９０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、出発材料の一部が残っていることを示した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５０／１から１０／１）によって精製すると、表題化合物（２５０ｍｇ、９０％収率）が褐色のガム状物として生じた。

調製１：２，６−ジクロロ−９−シクロブチル−９Ｈ−プリンの調製

ステップ１：２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製

ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のシクロブタンアミン（０．４８５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（１．２９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、添加漏斗を介して滴下添加した。添加完了後、混合物を３０分間かけて室温に加温させ、次いで、ＤＩＥＡ（０．９４０ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させて、表題化合物を淡黄色の油状物として得て、これを、精製することなく使用した。

ステップ２：２，６−ジクロロ−Ｎ^４−シクロブチルピリミジン−４，５−ジアミンの調製

Ｆｅ粉末（６３１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロブチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（粗製物、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得て、これを、精製することなく使用した。C₈H₁₀Cl₂N₄のm/z (APCI+) 233.15/235.10 (M+H)⁺。

ステップ３：２，６−ジクロロ−９−シクロブチル−９Ｈ−プリンの調製

酢酸ジエトキシメチル（８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ^４−シクロブチルピリミジン−４，５−ジアミン（粗製物、５．６５ｍｍｏｌ）を撹拌し、８０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（７２７ｍｇ、５３％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 8.95 (1 H, s) 5.07 (1 H, 五重線, J=8.56 Hz)
2.59 - 2.77 (2 H, m) 2.42 - 2.50 (2 H, m) 1.71 - 1.96 (2 H, m); m/z (APCI+): C₉H₈Cl₂N₄
243.10 (M+H)⁺.

調製２：９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンの調製

ｔｅｒｔ−ブタノール（３８０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（８．００ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａ_２ＳＯ_４（９６．２ｇ、６７７ｍｍｏｌ、１６．０当量）の懸濁液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１１．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を、還流冷却器下、激しく撹拌しながら１２０℃で加熱した［ガス発生に注意］。その後１０時間の間に、追加のＨ_２ＳＯ_４（２６ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（７５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３５０ｍＬ）を反応混合物に数回に分けて添加した。さらに６時間加熱した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、小分けにして添加したＮａＨＣＯ_３（ｓ）によってクエンチし［ガス発生に注意］、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（４．０９ｇ、４０％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.73 (s, 1H) 1.73 (s, 9H). m/z (APCI+): C₉H₁₀Cl₂N₄
245.1/247.1 (M+H)⁺.

調製３：ベンジル［（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートの調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１３０ｇ、０．７７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２３３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を５℃で小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。得られた固体を濾過除去し、濾液を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄してｐＨ＝７〜８とし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２００ｍＬ）およびブライン（０．２Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、表題化合物（１１０ｇ、７７％収率）を薄黄色の液体として得た。次のステップにおいてそのまま使用した。

ステップ２：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＭｅＯＨ／水（１２００ｍＬ／２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１１０ｇ、０．５９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ_３（７７．６ｇ、１．１９ｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３２ｇ、０．５９８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濃縮して、表題化合物を黄色の液体（定量的収率）として得た。次のステップにおいてそのまま使用した。

ステップ３：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

−７８℃のＤＣＭ（１．２Ｌ）中の（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４ｍｏｌ、５／６純度、ＤＣＭを含有する）の溶液に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１４１ｇ、０．８８ｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｌ）にゆっくり注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ相を、水（１Ｌ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０／１〜１０／１）を介して精製して、表題化合物（４８ｇ、４８％収率）を薄黄色の油状物として得た。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（６７．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０〜５℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、得られた混合物を終夜加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮して揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）で希釈し、飽和クエン酸（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨを７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、次いで、真空で乾燥させて、表題化合物（２２．２８ｇ、５６％収率）を薄黄色の油状物として得て、これを静置して凝固させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 4.65-4.45 (d, 1H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H),
3.21-3.12 (d, 1H), 1.73 (brs, 2H), 1.39 (s, 9H). m/z (APCI+): C₉H₁₇FN₂O₂
149.07 (M+H-56)+.

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＣＢＺ−Ｃｌ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液に蓋をし、冷浴中で撹拌し、２時間かけて徐々に室温に加温した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて無色の残留物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから５０％酢酸エチル−５０％ヘプタンの勾配）を介して精製して、表題生成物を無色の油状物（６３５ｍｇ、９４％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.27 - 7.47 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2
H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.31 - 3.79 (m, 3 H) 1.47 (s, 9 H). m/z (APCI+): C₁₇H₂₃FN₂O₄
239.2 (M+H)⁺ (Boc基が失われた親MW).

ステップ６：ベンジル［（ｔｒａｎｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートの調製

ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）を添加し、得られた反応物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。揮発物を除去して無色の残留物を得て、次いで、これをＤＣＭ（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）中に分配した。有機層を分離し、生成物をさらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、表題生成物を無色の油状物（４２７ｍｇ、９６％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 4.92 - 5.19 (m,
3 H) 4.06 - 4.34 (m, 1 H) 3.46 (dd, J=11.68, 6.54 Hz, 1 H) 3.04 - 3.30 (m, 2 H)
2.80 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 2 H). ¹⁹F NMR (376
MHz, クロロホルム-d)δppm -75.62 (s, 1
F). m/z (APCI+): C₁₂H₁₅FN₂O₂
239.1 (M+H)⁺.

調製４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートの調製

ステップ１：（ｔｒａｎｓ）−３−アジド−４−フルオロピロリジンの調製

ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の、調製３のステップ３において調製された通りの（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を０〜５℃で添加した。次いで、混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１、４０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１８ｇ）を灰色の固体として得て、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：（ｔｒａｎｓ）−ベンジル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン（１８ｇ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５ｇ、０．２７ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、ＣＢＺ−Ｃｌ（２２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、カラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（２ステップで３０ｇ、約１００％収率、残留ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを含有する）を薄黄色の油状物として得た。

ステップ３：（ｔｒａｎｓ）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦ（０．３Ｌ）中の（ｔｒａｎｓ）−ベンジル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（３３ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を０〜５℃で小分けにして添加した。次いで、得られた混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を添加し、得られた混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（０．２Ｌ）で希釈し、飽和クエン酸（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、次いで、真空で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の油状物として得て、これを静置して凝固させると、オフホワイトの固体（１６ｇ、５９％収率）が生じた。

ステップ４：（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＤＣＭ（０．１５Ｌ）中の（ｔｒａｎｓ）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）を介して精製して、ラセミ生成物（１９．４０ｇ、８６％収率）を薄黄色の油状物として得た（静置して凝固させて、白色の固体を得た）。C₁₇H₂₃FN₂O₄のm/z (APCI+) 361.01 (M+23)⁺。鏡像異性体を、キラルセルＯＪ−Ｈ２１．２×２５０ｍｍ５μカラム（３６℃）を使用して分割した。溶離液１４％ＭｅＯＨＣＯ_２中１００バールで保持流量６０ｍＬ／分ＭｅＯＨ中試料約３５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍＬ／ｉｎｊ．；
（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート；９９％超ｅｅ（＋）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H)
4.91 - 5.12 (m, 1 H) 4.10 - 4.72 (m, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 3 H) 3.38 - 3.55 (m,
1 H) 1.45 (s, 9 H);［α］Ｄ＝＋２２．３°（ｃ０．２６、ＭｅＯＨ）。
（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート；約９９％ｅｅ（−）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H)
4.92 - 5.13 (m, 1 H) 4.12 - 4.62 (m, 2 H) 3.57 - 3.86 (m, 3 H) 3.38 - 3.54 (m,
1 H) 1.45 (s, 9 H).［α］Ｄ＝−２９．４°（ｃ０．１６、ＭｅＯＨ）。

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートの調製

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物を、水素バルーン下、室温で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、表題化合物（１．６ｇ、８８％収率）が薄黄色の油状物として生じ、これを静置して凝固させた。

調製５：ベンジル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートの調製

ステップ１：（２Ｓ）−２−フェニルブタン二酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１：１）の調製

エタノール（２４．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（トランスラセミ、５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−フェニルコハク酸（９９％超（ＣＡＳ４０３６−３０−０、４８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８０℃（ブロック温度）で３０分間にわたって加熱した。得られた溶液をホットプレートから除去し、周囲温度で静置させた。１６時間後、得られた結晶を濾過によって収集し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題生成物（５００ｍｇ、５１％収率）を、９５％のｅｅを持つ白色の固体として得た（キラルパックＡＹ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム、６％イソプロパノール、１４０バール、４ｍＬ／分）。この生成物は、逆の鏡像異性体（Ｓ，Ｓ）のＸ線構造に基づいて、（Ｒ，Ｒ）鏡像異性体であると決定され、これを、（Ｒ）−（−）−フェニルコハク酸で分割した。［α］Ｄ_２２＝＋９６．５°（ｃ０．０８、ＥｔＯＨ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.50 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 5 H) 4.76 - 4.95 (m, 1 H)
3.86 (dd, J=9.90, 4.89 Hz, 1 H) 3.32 - 3.71 (m, 4 H) 3.15 (d, J=10.88 Hz, 1 H)
2.91 (dd, J=16.75, 9.90 Hz, 1 H) 2.54 (dd, J=16.75, 4.89 Hz, 1 H) 1.40 (s, 9
H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm
-178.71 -178.28 (m, 1 F). m/z (APCI+): C₁₉H₂₇FN₂O₆
105.3、親アミン(M+H)⁺.

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−フェニルブタン二酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１：１）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、４ｍｍｏｌ、３．３ｍｏｌ当量）、続いて、ＣＢＺ−Ｃｌ（１８５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０５ｍｏｌ当量）を添加した。得られた反応溶液に蓋をし、冷浴中で撹拌し、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて無色の残留物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから５０％酢酸エチル−５０％ヘプタンの勾配で溶離する）を介して精製して、表題化合物を無色の油状物（３８８ｍｇ、９６％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 5.12 (br. s., 2
H) 4.74 - 5.04 (m, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 3.28 - 3.80 (m, 4 H) 1.47 (s, 9
H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -180.76 - -178.52 (m, 1 F). m/z (APCI+): C₁₇H₂₃FN₂O₄
239.2 (M+H)⁺.キラル純度は以下の通りに決定した（比較するためにラセミ材料を使用した）：
キラルセルＯＪ−Ｈ４．６×２５０ｍｍカラム；１０％ＭｅＯＨ１４０バール、３ｍＬ／分、約７６％ｅｅ；［α］Ｄ_２０＝＋１４．３°（ｃ０．４、ＥｔＯＨ）。

ステップ３：ベンジル［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバメートの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）を添加した。得られた反応物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．３４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ当量）を添加し、撹拌を周囲温度でもう２時間にわたって続けた。揮発物を除去して、無色の残留物で得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、さらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を無色のガム状物（２４６ｍｇ、９２％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.29 - 7.43 (m, 5 H) 4.80 - 5.21 (m,
4 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 3.46 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.30 (m, 2 H) 2.74 (br. s.,
1 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -72.38 (s, 1 F). m/z (APCI+): C₁₂H₁₅FN₂O₂
239.2 (M+H)⁺.キラル純度は以下の通りに決定した（比較するためにラセミ試料を使用した）：
キラルパックＡＤ−Ｈ４．６×１００ｍｍカラム；４０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１２０バール、４ｍＬ／分約７５％ｅｅ［α］Ｄ_２２＝−３．３°（Ｃ０．２４、ＭｅＯＨ）。

調製６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの調製

ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、調製４のステップ４において調製された通りの（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、３．１０当量）を添加した。２．５時間後、追加分のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、６．６３当量）を添加した。さらに３時間後、反応混合物を真空（１ｍｍＨｇ）で濃縮してシロップとし、この粗製のトリフルオロ酢酸塩を、さらに精製することなく持ち越した。

上記で取得した材料をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（３．０ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、４．６１当量）、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（１．２０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．３４当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．１５当量）で処理した。周囲温度で２０時間にわたって撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中３〜１０％ＥｔＯＨの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（１．５６ｇ、７０．９％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.43 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.4 Hz, 4 H) 7.37 - 7.28 (m,
1 H) 5.10 (s, 2 H) 5.08 - 4.91 (m, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.50 (m, 3 H)
3.40 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1 H) 3.36 - 3.30 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.60 - 2.53
(m, 2 H). m/z (APCI+): C₁₆H₂₂FN₂O₅S
373.2 (M+H)⁺.

ステップ２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ））−４−フルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの調製

エタノール（２５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）プロパンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の窒素スパージした懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下、１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を追加のエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．７５ｇ、９８％収率、９５％純度）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 4.73 - 5.02 (m, 1 H) 3.99 - 4.20 (m, 1
H) 3.32 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.14 (dd, J=11.7, 6.8 Hz, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 4 H)
2.87 - 2.91 (m, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 3 H). m/z (APCI+): C₈H₁₆FN₂O₃S
239.2 (M+H)⁺.

調製７：３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフェニルホスフィン（６．１９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（４．３４ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、滴下方式で３０分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間にわたって撹拌させ、次いで、濃縮した。粗反応混合物を、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル上での反復フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（２．４８ｇ、３５％収率）を無色の油状物として得て、これが２つの構造異性体の初期溶離であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 8.15 (s, 1 H) 4.80 (五重線, J=5.7 Hz, 1 H)
3.83 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1 H) 3.79 - 3.45 (m, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.38 (q,
J=7.0 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H). m/z (APCI+): C₁₃H₂₁N₄O₄
197.2 (M+H)⁺.

ステップ２：３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製

窒素フラッシュした丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）およびメタノール（３５ｍＬ）を投入した。反応混合物を５分間にわたって水素でパージし、次いで、水素雰囲気下、１２時間にわたって激しく撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）から共沸させて淡赤色の油状物を得て、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

ＴＨＦ中の上記で取得したアミンの溶液（１３ｍＬ）に、ＬＡＨの溶液（１３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、４．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、滴下方式で５分間かけて添加した。１５分後、追加のＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して、撹拌を容易にした。２４時間後、反応混合物を周囲温度浴に入れ、水（１ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）で順次に処理した。３０分間にわたって撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた固体を追加分のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた固体を濃縮した。粗反応混合物を、０〜５％７Ｎメタノール性アンモニア／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、１９％収率）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.00 (s, 1 H) 4.59 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.5 Hz, 1 H) 3.55 (br. s.,
2 H) 2.74 - 2.61 (m, 2 H) 2.57 (dd, J=5.0, 9.5 Hz, 1 H) 2.41 (dt, J=6.2, 8.4
Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.24 - 2.17 (m, 1 H) 1.97 (s, 3 H) 1.96 - 1.85 (m, 1 H).
m/z (APCI+): C₉H₁₇N₄ 181.2 (M+H)⁺.

調製８：Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド塩酸塩の調製

ステップ１：２，２−ジフルオロエテニル−４−メチルベンゼンスルホネートの調製

撹拌子（炉乾燥させたもの）、水冷式冷却器および内部温度計付きの三口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホネート（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＨＦ（３３３ｍＬ、０．３Ｍ）を添加した。混合物を撹拌し、アセトン／ドライアイス浴（−７８℃の内部温度）中で冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１０Ｍ、２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、約−６５℃の内部温度で、１０分間かけてシリンジを介して添加した。反応混合物が暗色になり、−７８℃で２０分間にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、添加漏斗を介して滴下添加して、反応物をクエンチした（内部温度を約−７０℃に維持した）。混合物を周囲温度に加温し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて暗色の油状物（２９．３ｇ）を得て、これを、１００％ヘプタンから４０％酢酸エチル−６０％ヘプタンの勾配を用いるシリカ（２２０ｇカラム、６０ｍＬ／分）上で精製して、表題生成物を無色の油状物（２２．７３ｇ、９７％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.39 (d,
J=8.19 Hz, 2 H) 6.09 (dd, J=14.31, 3.91 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm
-92.88 - -88.40 (m, 1 F) -110.58 - -107.12 (m, 1 F).ＬＣＭＳにおいて、表題生成物はイオン化しなかった。

ステップ２：１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネートの調製

２５０ｍＬのフラスコに、２，２−ジフルオロエテニル−４−メチルベンゼンスルホネート（１４．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）および未希釈のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン（６１ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、窒素雰囲気下に置き、水冷式冷却器を備え、次いで、予熱した浴（１３０℃）に入れ、５分間にわたって撹拌した。ＴＦＡ（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ当量）を約５分間かけて慎重に添加した。ＴＦＡ添加中に煤煙および揮発性材料が生じたことに注意されたい。撹拌および加熱を３０分間にわたって続けた。揮発物を除去すると、残留物が生じた。ＴＥＡ（０．６ｍＬ、約６ｍｍｏｌ）を添加して、遊離塩基を確実にした。粗材料を、１００％ヘプタンから２０％酢酸エチル−８０％ヘプタンの勾配を用いるシリカ（２２０ｇ、６０ｍＬ／分）上で精製して、表題生成物を薄黄色の油状物（２１．８５ｇ、１００％収率、８５％超純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.81 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.29 - 7.36
(m, 5 H) 7.23 - 7.26 (m, 2 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 3.61 (d, J=9.66 Hz, 2 H)
3.20 (dd, J=10.39, 6.72 Hz, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 2.66
(ddd, J=10.45, 6.30, 1.47 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H). ¹⁹F NMR (376
MHz, クロロホルム-d)δppm -100.41 -
-97.15 (m, 1 F) -111.60 - -107.32 (m, 1 F). m/z (APCI+): C₁₈H₁₉F₂NO₃S
368.1 (M+H)+.

ステップ３：１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オールの調製

撹拌子、水冷式冷却器および内部温度計を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（純度補正後、１０．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（８０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、氷／水浴（約１０℃の内部温度）中で冷却した。削状マグネシウム（３ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を少量ずつ添加した。Ｍｇを添加した後、フラスコを浴から除去して、内部温度を２０℃に加温させた。反応混合物のＬＣＭＳは、主要な出発材料が依然として残っていることを示した。反応物を撹拌させておき、１時間後、内部温度は３０℃であった（内部温度は短期間だけ４０℃に到達し、次いで、反応物は冷却し始めた）。４時間後、内部温度は約２３℃に降下し、ＬＣＭＳは、反応が完了し、少量の固体Ｍｇが残っていることを示した。反応物を水浴中で冷却し、水（５ｍＬ）をゆっくり添加した。内部温度は３０℃に数分間上がった。混合物は凝固した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、合計３０ｍＬ）をゆっくり添加した。固体は可溶性になった（ｐＨは約６であった）。揮発物を除去して最小体積とし、ＫＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ８に調整し、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層が混濁し、蒸発させて残留物とした。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、微細な懸濁液を得て、これを、室温で終夜撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、褐色の油状物（７．９ｇ）を得た。ＴＬＣは、５０％ヘプタン−５０％酢酸エチル中でＲｆ０．６（主要）を示した。粗材料を、１００％ヘプタンから３０％酢酸エチル−７０％ヘプタンの勾配を用いるシリカ（１２０ｇ）上で精製して、表題生成物を薄黄色の油状物（４．６４ｇ、８９％収率、約９０％純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.27 - 7.39 (m, 5 H) 4.17 - 4.29 (m,
1 H) 3.56 - 3.75 (m, 2 H) 3.08 (ddd, J=10.15, 5.93, 0.79 Hz, 1 H) 2.86 - 3.02
(m, 2 H) 2.62 (ddd, J=10.15, 4.89, 2.45 Hz, 1 H) 2.31 (br. s., 1 H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm
-102.24 - -98.98 (m, 1 F) -115.46 - -111.80 (m, 1 F). m/z (APCI+): C₁₁H₁₃F₂NO
214.3 (M+H)+.

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製

５００ｍＬのフラスコに、１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（４．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（５．６５ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を添加した。得られた溶液を窒素で５分間にわたって脱気した。炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（５００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気（２つのバルーンを使用した）下、周囲温度で２０時間にわたって撹拌した。反応物を窒素で脱気した。触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて無色の油状物を得て、これを、１００％ヘプタンから３０％酢酸エチル−７０％ヘプタンの勾配を用いるシリカ（４０ｇ）上で精製して、表題生成物を無色の油状物（３．９７ｇ、８２％収率、９５％超純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 3.63 - 3.82 (m,
3 H) 3.39 - 3.58 (m, 1 H) 2.52 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 1.47 (s, 9 H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm
-110.98 - -107.93 (m, 1 F) -125.43 - -121.77 (m, 1 F). m/z (APCI+): C₉H₁₅F₂NO₃
124.3 (M+H)+.

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ＤＣＭ（１５２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−１０℃（浴温度、メタノール／氷）に冷却し、ピリジン（６．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ当量）を添加した。トリフリック無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ当量）を、添加漏斗を介して３０分間かけて添加した。溶液が無色から薄褐色／黄色になり、冷浴中でもう３０分間にわたって撹拌した。反応物をクエン酸緩衝水溶液（０．５Ｍ、約３０ｍＬを使用した）でクエンチして、ｐＨ４．５にした。有機層を分離し、さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、表題生成物を赤色の油状物（５．５６ｇ、９６％収率、約９５％純度）として得た。^１ＨＮＭＲは、ピリジン（０．３ｍｏｌ当量）が存在することを示した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 5.18 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.65 - 4.01
(m, 4 H) 1.49 (s, 9 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -75.59 - -72.94 (m, 2 F) -78.39 (s,
1 F) -109.56 - -105.09 (m, 1 F) -122.17 - -117.49 (m, 1 F).表題生成物は、ＬＣＭＳ条件下で十分に安定ではなかった。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（５．５６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムアジド（ＴＢＡ−Ｎ_３、４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）を、添加漏斗を介して１５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を冷浴中で撹拌し、周囲温度に徐々に加温させた。１６時間後、反応物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。この粗材料を、１００％ヘプタンから２０％酢酸エチル−８０％ヘプタンの勾配を用いるシリカ（４０ｇ）上で精製して、表題生成物を無色の油状物（３．０２ｇ、８０％収率、９５％超純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 4.06 (dtd, J=8.86, 5.41, 5.41, 3.91
Hz, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 3 H) 3.36 - 3.57 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm
-106.10 - -102.44 (m, 1 F) -120.14 - -116.68 (m, 1 F). m/z (ESI+): C₉H₁₄F₂N₄O₂
149(小)/123 (M+H)+.

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製

エタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、２０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間にわたって撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、表題生成物を油状物（２．６３ｇ、９８％収率、８５％超純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 3.69 (d,
J=10.64 Hz, 1 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.13 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 1.45 - 1.48 (m,
9 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -115.05 - -110.78 (m, 1 F) -120.95 - -117.90 (m, 1 F). m/z
(APCI+): C₉H₁₆F₂N₂O₂ 123
(M+H)⁺.

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製

反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（１．０２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ当量）、ＤＣＭ（３１ｍＬ、０．４Ｍ）、ＮＭＭ（１．３５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ当量）、ＨＯＢｔ（１．３１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．８５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）を添加した。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを、１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題生成物を白色の泡状固体（１．６５ｇ、７６％収率、９５％超純度）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 6.45 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.89 (m, 1
H) 3.94 (dd, J=10.70, 8.62 Hz, 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 (t, J=7.15 Hz, 2
H) 3.18 (br. s., 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.84 (td, J=7.15, 1.96 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9
H). ¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δppm -112.79 - -110.52 (m, 1 F) -114.51 - -113.30 (m, 1 F). m/z
(APCI+): C₁₃H₂₂F₂N₂O₅S
257.1 (M+H)+.

ステップ９：Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド塩酸塩の調製

アセトニトリル（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロパノイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ当量）を添加した。得られた溶液は、１時間後に白色の懸濁液になり、周囲温度で３時間にわたって撹拌した。揮発物を除去乾固して白色の固体を得て、これを、エチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁した。白色の固体を濾過によって収集し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題生成物を白色の固体（１．２６ｇ、９６％収率、９５％超純度、推定１ＨＣｌ塩）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.99 (br. s., 2 H) 8.75 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.95 (m, 1 H) 3.58
- 3.89 (m, 3 H) 3.28 - 3.43 (m, 2 H) 3.16 (t, J=10.88 Hz, 2 H) 2.99 (s, 3 H)
2.67 (t, J=7.58 Hz, 2 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δppm -108.27 - -107.26 (m, 1 F) -109.70 - -108.82 (m, 1 F). m/z
(APCI+): C₈H₁₄F₂N₂O₃S
257.2 (M+H)+.

調製９：ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−ｃｉｓ−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

ステップ１：３，３−ジメトキシピロリジン−２，５−ジオンの調製

臭素（２４．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のマレイミド（１０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、真空で濃縮した。ナトリウム（９．６ｇ、４１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に０℃で添加した。ナトリウムが溶解したら、ＭｅＯＨ中の粗材料（２００ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。６ＭＨＣｌをゆっくり添加することによって混合物を中和し、次いで、水とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１２．３ｇ、７５％収率）が黄色の固体として生じた。

ステップ２：３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製

トルエン（５００ｍＬ）中の３，３−ジメトキシピロリジン−２，５−ジオン（１２．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ水（１．４６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスタークトラップを付着させ、反応混合物を終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（６．９ｇ、７０％収率）が橙色の固体として生じた。

ステップ３：（＋／−）−ｃｉｓ−５−ベンジル−３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンの調製

注記：調製は、５つのバッチで並行して行った。
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１４．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度を２℃未満に維持するような速度でゆっくり添加した。得られた溶液を周囲温度にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。合わせた５つのバッチの反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、表題生成物（１８ｇ、５つのバッチで、５８％収率）が薄黄色の油状物として生じ、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、純粋な表題生成物（４．５ｇ、１４．６％収率）が油状物として生じた。

ステップ４：（＋／−）−ｃｉｓ−２−ベンジル−３ａ−メトキシオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−５−ベンジル−３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ溶液（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。得られた混合物を４５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（３ｍＬ）によってクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗表題化合物（３．７ｇ、粗製物）が生じ、これを、次のステップに直接使用した。

ステップ５：（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−２−ベンジル−３ａ−メトキシオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３．７ｇ、粗製物）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（７．６３ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７．０７ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃で３日間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製すると、表題化合物（２ステップを介して１．５ｇ、２６％収率）が赤色の油状物として生じた。

ステップ６：（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（４５ｐｓｉ）下、４０〜５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製すると、表題化合物（４５４ｍｇ、４１％収率）が黄色のガム状物として生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.95 (brs., 2 H), 3.51-3.78 (m, 3 H), 3.36-3.50 (m, 2 H), 3.14 -3.35
(m, 4 H), 2.83-3.08 (m, 2 H), 2.75 (brs., 1 H), 1.45 (s, 9 H). m/z (APCI+): C₁₂H₂₂N₂O₃
[M-56+H]⁺.

調製１０：（＋／−）−ｃｉｓ−２−ベンジル−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製

ステップ１：４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸の調製

ｉＰｒＯＡｃ（２３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロコハク酸（２．１５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．３４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で一度に添加した。反応溶液を５０℃で２時間にわたって撹拌した。反応溶液を、氷浴中、５℃に冷却させた。反応温度を２０℃未満に維持しながら、ベンジルアミン（２．２９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチして、ｐＨ８〜９にした。分離した有機相を廃棄した。水性相を６ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２ＮＨＣｌ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体をさらに精製することなく持ち越した（２．８９ｇ、５６．８％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 7.28 - 7.42 (m, 5 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H)
4.54 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=14.18 Hz, 2 H).

ステップ２：１−ベンジル−３，３−ジフルオロピロリジン−２，５−ジオンの調製

ｉＰｒＯＡｃ（４０ｍＬ）中の粗製の４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．０４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ、２当量）を周囲温度で添加した。反応溶液を５５℃で４時間にわたって撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却した。半飽和ブライン（５０ｍＬ）をゆっくり添加して、過剰ＳＯＣｌ_２をクエンチした。有機相をブライン（７０ｍＬ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（約５０ｍＬ）で洗浄してｐＨ＝８〜９にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、沈殿物を除去した。濃縮した濾液を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、表題化合物を透明な油状物（１．７４ｇ、６５％）として取得した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 4.76 (s, 2 H) 3.18 (t, J=12.53 Hz, 2 H).

ステップ３：（＋／−）−ｃｉｓ−２，５−ジベンジル−３ａ−フルオロテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンの調製

アセトニトリル（３．６ｍＬ）中の１−ベンジル−３，３−ジフルオロピロリジン−２，５−ジオン（３２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＦ（５６ｍｇ、１．５０当量）および撹拌子を添加した。反応混合物を室温で２．５時間にわたって音波破砕した。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＬｉＦ（３７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、０．５時間にわたって音波破砕し続けた。反応混合物を濃縮し、塩を濾過によって除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離し、２から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでさらに精製した。所望の画分は、かすかに紫外活性であったが、ＫＭＮＯ_４染色剤で視覚化した。表題化合物を黄色の油状物（１９６ｍｇ、４０％収率）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 7.10 - 7.43 (m, 10 H) 4.57 - 4.75 (m, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.56 -
3.65 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.74 (dd, J=9.35,
7.03 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H). m/z (APCI+): C₂₀H₂₀FN₂O₂
339.20 (M+H)⁺.

ステップ４：（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−３ａ−フルオロ−４，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（＋／−）−ｃｉｓ−２，５−ジベンジル−３ａ−フルオロテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１９５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。反応物を排気し、水素で３回再充填し、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を排気し、水素でもう一度再充填し、次いで、水素雰囲気（バルーン）下で実行した。１．５時間後、追加の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、２から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラム上に置いて、表題化合物（１６０ｍｇ、８０％収率）を取得した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 3.89
- 4.08 (m, 2 H) 3.60 - 3.83 (m, 3 H) 1.37 (s, 9 H). m/z (APCI+): C₁₈H₂₁FN₂O₄-C₂H₉O₅
249.20 (M+H-Boc)⁺.

ステップ５：（＋／−）−ｃｉｓ−２−ベンジル−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製

（＋／−）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ベンジル−３ａ−フルオロ−４，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（０．１７４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）を周囲温度で添加した。反応混合物を５５℃で１．５時間にわたって撹拌した。薄いスラリーが反応中に形成された。次いで、反応物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）滴下、続いて、濃ＨＣｌで、ｐＨ＝４になるまでクエンチした。反応溶液を、０〜１０℃で１時間にわたって撹拌した。温度を１．５時間にわたって５５℃に上昇させ、次いで、室温に冷却し、２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨ、次いで７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨを用いるＳＣＸカラムに通すことによって中和し、遊離アミンを取得した。表題生成物をさらに精製することなく持ち越した（１００ｍｇ、粗製物）。C₁₃H₁₇FN₂のm/z
(APCI+) 221.25 (M+H)⁺。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の、３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７５当量）およびポリスチレン担持型トリフェニルホスフィン（４．０６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７５当量、３ｍｍｏｌ／グラム）の冷（０℃）懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．４２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１．９０当量）を滴下方式で３分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、１５時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗反応混合物を、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（１．５２ｇ、７２．９％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 8.12 (s, 1H) 4.87 (tt, J=5.6, 7.5 Hz, 1H) 4.40 - 4.28 (m, 4H)
4.09 (s, 3H) 1.48 (s, 9H). m/z (APCI+): C₇H₁₁N₄O₃
198.9 (M-Boc+H)⁺.

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製

窒素フラッシュした丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を水素で５分間にわたってスパージし、次いで、水素雰囲気下で１８時間にわたって激しく撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）から共沸させて油状物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.04 (s, 1H), 4.82 (tt, J=5.4, 7.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=8.3 Hz,
2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (br. s., 2H), 1.40 (s, 9H). m/z
(APCI+): C₇H₁₃N₄O 169.2 (M-Boc+H)⁺.

調製１１：１−（３−メトキシ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製

ステップ１：１−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製

３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸セシウム（１３．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に、１−ブロモ−２−プロパノール（２．７０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、１．６０当量、７０％純度）を添加し、反応混合物を６０℃で加熱した。３．５時間後、追加分の１−ブロモ−２−プロパノール（２．７０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、１．６０当量、７０％純度）を添加した。さらに１２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（９４５ｍｇ、３４％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 8.09 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (dd, J=5.0,
13.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=6.4
Hz, 3H). m/z (APCI+): C₇H₁₂N₃O₄
201.9 (M+H)⁺.

ステップ２：１−（３−メトキシ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製

窒素フラッシュした丸底フラスコに、１−（３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を投入した。反応混合物を水素で１０分間にわたってスパージし、次いで、水素雰囲気下で１４時間にわたって激しく撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を油状物として得て、これを、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.92 (s, 1H) 4.70 (d, J=4.9 Hz, 1H) 3.89 - 3.77 (m, 1H) 3.74 (s,
3H) 3.73 - 3.55 (m, 2H) 0.97 (d, J=6.2 Hz, 3H). m/z (APCI+): C₇H₁₄N₃O₂
172.3 (M +H)⁺.

調製１２：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製

ステップ１：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製

ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の、３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびポリスチレン担持型トリフェニルホスフィン（６．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．４０当量、３ｍｍｏｌ／グラム）の懸濁液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．４０当量）の溶液を、滴下方式で５分間かけて添加した。反応混合物を１８時間にわたって撹拌させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗反応混合物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％７Ｎメタノール性アンモニア／ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物（２．３９ｇ、８０％収率）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.69 (s, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m,
2H), 2.72 (dd, J=7.0, 10.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.29
(m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H). m/z (APCI+): C₉H₁₅N₄O₃
227.2 (M+H)⁺.

ステップ２：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製

窒素フラッシュした丸底フラスコに、（Ｓ）−３−メトキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を投入した。反応混合物を水素で１０分間にわたってスパージし、次いで、水素雰囲気下で１６時間にわたって激しく撹拌した。次いで、反応混合物を窒素でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して油状物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.99 (s, 1H), 4.51 (tdd, J=4.8, 7.3, 9.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H),
3.36 (br. s., 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (dd, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 2.40 (dt,
J=6.5, 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H). m/z
(APCI+): C₉H₁₇N₄O 197.3 (M+H)⁺.

下記の実施例は、例示されている手順に、当業者によって理解されるであろう重大でない変更または代用を加えて行った。

ｐＥＧＦＲＹ１０６８ＥＬＩＳＡアッセイ：
異なるＥＧＦＲ突然変異状態を持つ細胞におけるＥＧＦＲＴ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、Ｔｙｒ１０６８（Ｙ１０６８）におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を、野生型ＥＧＦＲまたは種々のＥＧＦＲ突然変異−ＥＧＦＲ単一突然変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重突然変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを持つ細胞において決定した。

Ｙ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｒｙ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（７２４０番、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）によって測定した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）タンパク質の内因性レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。下記の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株を、このアッセイにおいて評価した：Ａ５４９（ＥＧＦＲ野生型、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ３２５５（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ）、ＰＣ９（ＥＧＦＲ欠失）およびＰＣ９−ＤＲＨ（ＥＧＦＲ欠失／Ｔ７９０Ｍ）。Ａ５４９およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。ＰＣ９細胞は、理化学研究所バイオリソースセンター（日本）から購入した。ＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞は、ＮＣＩからライセンスを受けた。ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、ダコミチニブへの耐性をつけ、Ｔ７９０Ｍ突然変異を獲得するために、ダコミチニブの存在下での長期的な維持によって生成した。すべての細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養した。Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＰＣ９およびＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させた。ＰＣ９−ＤＲＨ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１μＭダコミチニブを加えたＲＰＭＩ中で成長させた。

細胞を、透明な組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３５９５番、ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（５０μＬ／ウェル）中４０，０００／ウェルで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ_２で終夜接着させた。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）中で調製した。各化合物を、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートにおいて２連で試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２で２時間にわたってインキュベートした。Ａ５４９（ＥＧＦＲ野生型）アッセイでは、細胞を、化合物処理前に、完全血清（１０％）培地中、２４時間にわたって平板培養し、細胞を完全血清培地中で記載した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ／飢餓培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１０分間にわたって刺激した。インキュベーション終了の直前に、氷冷融解緩衝液（１×細胞融解緩衝液（９８０３番、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｎａ_３ＶＯ_４、９６５０８番、Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ、５２３３２、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、完全ミニ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、１１８３６１７０００１番、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、０４９０６８３７００１番、Ｒｏｃｈｅ）を純水中で調製した。２時間の終わりに、培地を払い落とし、細胞をＰＢＳ中の氷冷した１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４（１００μＬ／ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。次いで、洗浄液を払い落とし、氷冷融解緩衝液を細胞に添加した（５０μＬ／ウェル）。プレートを４℃で２０〜３０分間にわたって振とうして、細胞を完全に溶解させた。試料希釈物（５０μＬ／ウェル）をＥＬＩＳＡプレートに添加し、溶解物（５０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートの各ウェル内で試料希釈物中に希釈した。プレートを密封し、振とうしながら４℃で終夜インキュベートした。翌日、ウェルを１×洗浄緩衝液で４回洗浄し、最終洗浄後にプレートをリントフリー紙にテープで貼った後、検出抗体（緑色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で１時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記載した通りに洗浄した。ＨＲＰ結合二次抗体（赤色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記載した通りに洗浄した。ＴＭＢ基質（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１０分間または最大室温で３０分間にわたってインキュベートした。インキュベーションの終わりに停止溶液（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを数秒間にわたって穏やかに振とうした。４５０ｎｍにおける吸光度を、停止溶液の添加後３０分以内に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー吸光度法で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックス^３８４吸光度リーダーで読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルにおいて４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。

試験された化合物についてのｐＥＧＦＲＹ１０６８ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、表２に収載する。

Claims

式（Ｉａ）の化合物：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、さらに、前記Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２または３つの置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
環Ａは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはピラゾリルであり、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、存在しないか、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、または、環原子として１または２個の窒素原子を含有し残りの環原子は炭素である４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、存在しないか、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^８は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシであり、
Ｒ^７は、

であり、
Ｇは、−ＮＲ^１８−であり、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^１４は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたは、−Ｎ（Ｒ^１９）（Ｒ^２０）であり、各Ｒ^１５は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１８は、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、および
ｐは０、１または２である］、または
薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシによって置換されていてもよく、さらに、前記Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
Ｒ^２が、水素、メチルまたはメトキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ^５が、水素、メチルまたはメトキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つまたは２つのＲ^１４基によって置換されていてもよく、さらに、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルによって置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
Ｒ^３がメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
式（ＩＩａ）を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩：

［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＲ^２またはＮであり、
但し、ＸおよびＷの一方はＮであり、ＸおよびＷが両方ともＮになることはなく、さらに、ＷがＣＲ^２である場合、Ｒ ²およびＲ^５の少なくとも一方は水素であり、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、または、環原子として１または２個の窒素原子を含有し残りの環原子は炭素である４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい］、または
薬学的に許容できるその塩。
式（ＩＩＩａ）を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩：

［式中、
Ｒ^２およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ^２およびＲ^５の少なくとも一方は水素であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、または、環原子として１または２個の窒素原子を含有し残りの環原子は炭素である４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１、２または３つのＲ^１４基によってそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、１、２または３つのＲ^１５基によって置換されていてもよい、
］、または
薬学的に許容できるその塩。
ｎが０である、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
ｎが１である、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
ｐが１である、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
ｎが１であり、ｐが１である、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
Ｒ^６およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
Ｒ^６が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
Ｒ^６がフッ素である、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
Ｒ^８が、水素、フッ素またはメチルである、請求項１、９または１０に記載の化合物または塩。
式（ＩＩＩｂ）を有する、請求項１０または１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩：
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
がんの治療のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、抗腫瘍剤との組合せ医薬組成物。
がんの治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。