CN105916853A - 2,6-取代嘌呤衍生物及其在治疗增殖性疾病中的用途 - Google Patents

2,6-取代嘌呤衍生物及其在治疗增殖性疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、G、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和m在本文中定义。该新型嘌呤衍生物可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)。其它实施方案涉及包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。

Description

2,6-取代嘌呤衍生物及其在治疗增殖性疾病中的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)的新型嘌呤衍生物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。
发明背景
肺癌是世界上癌症死亡的主要原因，每年估计有120万新诊断病例。在肺腺癌(其为肺癌的最常见形式)中，具有表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者构成总人群的10-30％。对于该部分的患者，EGFR抑制剂(诸如厄洛替尼或吉非替尼)可能是最有效的(Paez等人,Science 2004；Lynch等人,NEJM 2004；Pao等人,PNAS 2004)。与对这些抑制剂的良好应答相关的最常见突变为外显子19(例如E740-A750)中的缺失以及活化环(外显子21，特别是L858R)中的点突变。迄今鉴定的其它体细胞突变(但是具有较小程度)包括点突变：外显子20中的G719S、G719C、G719A、L861和小插入(Shigematsu等人,JNCI 2005；Fukuoka等人,JCO2003；Kris等人,JAMA 2003和Shepherd等人,NEJM 2004)。
尽管这些药剂可有效治疗EGFR突变亚群体，但大部分最初应答的患者产生耐药性。在大约50％的患者中观察到的耐药性的最主要机制是由于发生在看门(gatekeeper)苏氨酸残基上的二次突变(T790M)(Kosaka等人,CCR 2006；Balak等人,CCR 2006和Engelman等人,Science 2007)。
因此，需要抑制EGFR T790M的化合物。
发明概述
下文描述的各实施方案可以与本文中描述的任意其它实施方案组合，只要相组合的实施方案不存在不一致。此外，本文中描述的各实施方案将本文中描述的化合物的药学上可接受的盐包括在其范围内。因此，短语“或其药学上可接受的盐”在本文中描述的所有化合物的描述中隐含。
本文中描述的实施方案涉及式(I)的化合物：
其中
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
环A为C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R2和R5各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
R4不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
其中R2和R3或者R3和R4可组合以形成C5-C7环烷基环或者5-7元杂环烷基环，并且其中所述C5-C7环烷基环和所述5-7元杂环烷基环各自独立地任选地被一个、两个或三个R14基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被C1-C3烷基取代的环丁基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、甲基、二氟甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或甲基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R5为氢。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或两个R14基团取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，其中所述氮杂环丁烷、所述吡咯烷和所述哌啶各自任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个或三个R15基团取代。
更多的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌啶。
更多的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌嗪。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被甲基取代的哌嗪。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为4-甲基哌嗪。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
更多的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素或C1-C3烷基。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q不存在。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为O。
更多的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为NR9。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
其它实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3-10元杂环烷基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
一些实施方案涉及式(I)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ia)：
其中
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
一些实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
其它实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
其它实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
其它实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1并且p为1。
更多的实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
更多的实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
其它实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(I)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ib)：
其它实施方案涉及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
更多的实施方案涉及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
其它实施方案涉及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ic)：
其中
J为C或N；
q为0、1、2或3；并且
v为0、1、2或3，
条件是q和v不能同时为0。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为C。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为N。
一些实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
一些实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
更多的实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
更多的实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1并且v为1。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2并且v为1。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3并且v为1。
更多的实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、卤素或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟或甲氧基。
更多的实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或C1-C3烷基。
其它实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或甲基。
一些实施方案涉及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(I)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0，其具有式(Id)：
其中
Q为O或NR9。
其它实施方案涉及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6不存在。
更多的实施方案涉及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
其它实施方案涉及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16、R17和R18为氢。
本文中描述的一些实施方案涉及式(II)的化合物：
其中
X为CH或N；
W为CR2或N，
条件是X和W之一为N，并且X和W不能同时为N，另外条件是当W为CR2时，则R3和R5中的至少一个为氢；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
更多的实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被C1-C3烷基取代的环丁基。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、甲基、二氟甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或甲基。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
更多的实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R5为氢。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或两个R14基团取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，其中所述氮杂环丁烷、所述吡咯烷和所述哌啶各自任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个或三个R15基团取代。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌啶。
更多的实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q不存在。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为O。
更多的实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为NR9。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
其它实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
更多的实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3-10元杂环烷基。
一些实施方案涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
一些实施方案涉及式(II)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIa)：
其中
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
一些实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
其它实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
其它实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
一些实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1并且p为1。
更多的实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
更多的实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
其它实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(II)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIb)：
其它实施方案涉及式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
其它实施方案涉及式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(II)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0，其具有式(IIc)：
其中
J为C或N；
q为0、1、2或3；并且
v为0、1、2或3，
条件是q和v不能同时为0。
一些实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为C。
更多的实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为N。
更多的实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
其它实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
其它实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
一些实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。
一些实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1并且v为1。
许多实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2并且v为1。
其它实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3并且v为1。
其它实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、卤素或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟或甲氧基。
一些实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或C1-C3烷基。
更多的实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或甲基。
更多的实施方案涉及式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(II)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0，其具有式(IId)：
其中
Q为O或NR9。
其它实施方案涉及式(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6不存在。
一些实施方案涉及式(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
更多的实施方案涉及式(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16、R17和R18为氢。
本文中描述的一些实施方案涉及式(III)的化合物：
其中
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
条件是R2或R5中的至少一个为氢；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被C1-C3烷基取代的环丁基。
更多的实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、甲基、二氟甲基或甲氧基。
更多的实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或甲基。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R5为氢。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或两个R14基团取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，其中所述氮杂环丁烷、所述吡咯烷和所述哌啶各自任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个或三个R15基团取代。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌啶。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q不存在。
更多的实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为O。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为NR9。
更多的实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
一些实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3-10元杂环烷基。
其它实施方案涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
一些实施方案涉及式(III)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIa)：
其中
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
更多的实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
其它实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
其它实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
其它实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1并且p为1。
更多的实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
更多的实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
一些实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
一些实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
更多的实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
更多的实施方案涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(III)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIb)：
更多的实施方案涉及式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
更多的实施方案涉及式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(III)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIc)：
其中
J为C或N；
q为0、1、2或3；并且
v为0、1、2或3，
条件是q和v不能同时为0。
一些实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为C。
一些实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为N。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。
更多的实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1并且v为1。
一些实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2并且v为1。
更多的实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3并且v为1。
一些实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、卤素或C1-C3烷氧基。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟或甲氧基。
一些实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或C1-C3烷基。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或甲基。
其它实施方案涉及式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(III)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0，其具有式(IIId)：
其中
Q为O或NR9。
其它实施方案涉及式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6不存在。
更多的实施方案涉及式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
其它实施方案涉及式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16、R17和R18为氢。
本文中描述的一些实施方案涉及式(IV)的化合物：
其中
Y为CR4或N：
Z为CH或N，
条件是Y和Z不能同时为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
R4为氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
其中R3和R4可组合以形成C5-C7环烷基环或5-7元杂环烷基环，并且其中所述C5-C7环烷基环和所述5-7元杂环烷基环各自独立地任选地被一个、两个或三个R14基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CR4。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CR4并且Z为CH。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CR4并且Z为N。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N并且Z为CH。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被C1-C3烷基取代的环丁基。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个或三个R15基团取代。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌啶。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被C1-C3烷基取代的哌嗪。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被甲基取代的哌嗪。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为4-甲基哌嗪。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素或C1-C3烷基。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q不存在。
更多的实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为O。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为NR9。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3-10元杂环烷基。
其它实施方案涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
一些实施方案涉及式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVa)：
其中
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
一些实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
更多的实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
更多的实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
一些实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1并且p为1。
一些实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
其它实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
其它实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
一些实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
其它实施方案涉及式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVb)：
更多的实施方案涉及式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
一些实施方案涉及式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
更多的实施方案涉及式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
其它实施方案涉及式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟或甲基。
其它实施方案涉及式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为甲基。
一些实施方案涉及式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVc)：
其中
J为C或N；
q为0、1、2或3；并且
v为0、1、2或3，
条件是q和v不能同时为0。
一些实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为C。
更多的实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为N。
更多的实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
一些实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
一些实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
其它实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。
其它实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1并且v为1。
其它实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2并且v为1。
一些实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3并且v为1。
一些实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、卤素或C1-C3烷氧基。
更多的实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢、氟或甲氧基。
更多的实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或C1-C3烷基。
其它实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢或甲基。
其它实施方案涉及式(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
一些实施方案涉及式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或药学上可接受的盐，其中m为0，其具有式(IVd)：
其中
Q为O或NR9。
其它实施方案涉及式(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6不存在。
一些实施方案涉及式(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
其它实施方案涉及式(IVd)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16、R17和R18为氢。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐；
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
1-(3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-(叔丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-(叔丁基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((反式)-3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-环丁基-6-((4-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
1-((顺式)-5-(9-乙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((顺式)-5-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((顺式)-5-(9-(叔丁基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((反式)-3-氟-4-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((反式)-3-氟-4-((9-甲基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((顺式)-5-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺；
1-((顺式)-5-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-((反式)-3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺；
N-((反式)-3-((9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺；
1-((反式*)-3-氟-4-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-(1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基丙烯酰胺；
1-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((顺式)-5-(9-甲基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((顺式)-5-(9-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-N-(1-(9-乙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-甲基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(6-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(6-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-异丙基-6-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3S)-1-(9-异丙基-6-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(9-(2-羟乙基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((反式)-1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3S)-1-(9-(1-羟基丙-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4S)-1-(9-(叔丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((顺式*)-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3S,4R)-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-(叔丁基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-(叔丁基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-(1-(9-乙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酰胺；
(R)-1-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((反式)-3-氟-4-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-N-(1-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-(1-甲基环丙基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
1-((顺式)-5-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
1-((3R,4R)-3-(((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
N-((3S,4S)-1-(6-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-(叔丁基)-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((S)-1-(9-异丙基-6-((1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-(叔丁基)-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
1-(顺式-3a-氟-5-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-N-(4,4-二氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-乙基-6-((3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-乙基-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-乙基-6-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-甲基-6-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((1-(2-羟丙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((1-(2-羟丙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((5-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-乙基-6-((1-(2-羟丙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；和
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺，或
其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(9-乙基-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-甲基-6-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((3-甲氧基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；和
N-((3R,4R)-1-(6-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-氟吡咯烷-3-基)丙烯酰胺，或
其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
其它实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂的组合，其用于治疗癌症。
更多的实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物的任意实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
其它实施方案涉及治疗异常细胞生长的方法，其中所述异常细胞生长是癌症。
其它实施方案涉及治疗癌症的方法，其中所述癌症选自基底细胞癌、髓母细胞瘤、肝癌、横纹肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。
其它实施方案涉及治疗肺癌的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
发明详述
本文中可使用以下缩写：aq.(水性/含水)；Boc(叔丁氧羰基)；Boc2O(二叔丁基二碳酸酯)；ca.(大约)；CBZ-Cl(苄氧甲酰氯，carbobenzyloxychloride)；DAST((二乙基氨基)三氟化硫)；DBAD(偶氮二甲酸二苄酯)；DCM(二氯甲烷)；DEA(二乙胺)；DIEA(二异丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)；EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；ee(对映体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；FBS(胎牛血清)；HOAc(乙酸)；HOBt(羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱法)；hr(小时)；iPrOH(异丙醇)；iPrOAc(乙酸异丙酯)；LAH(氢化铝锂)；LCMS(液相色谱法-质谱法)；LRMS(低分辨率质谱法)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；min(分钟)；MTBE(甲基叔丁基醚)；N(标准的)；N/A(不可用)；nBuLi(正丁基锂)；nBuOH(正丁醇)；N/D(未测量)；NMM(N-甲基吗啉)；NMR(核磁共振)；Pd/C(钯/碳)；Ph(苯基)；RPMI(Roswell Park Memorial Institute)；rt(室温)；sat.(饱和的)；SFC(超临界流体色谱法)；TEA(三乙胺)；tert-PentOH(叔戊醇)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱法)；TsOH(对甲苯磺酸))；和UPLC(超高效液相色谱法)。
如本文中所使用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子或者氟代、氯代、溴代或碘代。另外，术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。例如术语氟、氟代和F在本文中应理解为等同的。
如本文中所使用，术语“烷基”是指饱和的一价烃基，在某些实施方案中其包含一至六个或者一至三个碳原子，其具有直链或支链基团。术语“C1-C6烷基”是指包含一至六个碳原子，具有直链或支链基团的烷基。术语“C1-C6烷基”在其定义中包括术语“C1-C3烷基”和“C1-C4烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。
如本文中所使用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的饱和的一价烃基，在某些实施方案中其包含二至六个碳原子。烯基包括直链或支链基团。术语“C2-C6烯基”是指包含二至六个碳原子，具有直链或支链基团的烯基。所述双键可以是或者可以不是另一基团的连接点。烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的饱和的一价烃基，在某些实施方案中其包含二至六个碳原子。炔基包括直链或支链基团。术语“C2C6炔基”是指包含二至六个碳原子，具有直链或支链基团的炔基。所述三键可以是或者可以不是另一基团的连接点。炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”是指单键连接至氧原子的烷基。烷氧基与分子的连接点是通过氧原子。烷氧基可被描述为烷基-O-。术语“C1-C6烷氧基”是指包含一至六个碳原子，具有直链或支链基团的烷氧基。术语“C1-C6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-C3烷氧基”。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。
如本文中所使用，术语“环烷基”是指非芳族的单环、稠合或桥连的双环或三环碳环基团，在某些实施方案中，其包含三至十个碳原子。如本文中所使用，环烷基可任选地包含一或两个双键。术语“环烷基”还包括螺环烷基，其包含通过单个原子连接的多环体系。术语“C3-C10环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C5环烷基”、“C3-C4环烷基”和“C5-C7环烷基”分别包含三至十、三至七、三至六、三至五、三至四以及五至七个碳原子。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1H-茚基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[5.2.0]壬烷基、金刚烷基等。
如本文中所使用，术语“杂环烷基”是指非芳族的单环、稠合或桥连双环或三环或螺环基团，在某些实施方案中，其总共包含三至十个环原子，其中一至四个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述硫原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，其余的环原子为碳，条件是这样的环系不可包含两个相邻的氧原子或者两个相邻的硫原子。所述杂环烷基环还可被氧代基(＝O)在任意可用的碳原子上取代。所述环还可具有一个或多个双键。此外，这样的基团可以通过碳原子或者杂原子(如果可能)键连至本文中公开的实施方案的化合物的其余部分。术语“3-10元杂环烷基”、“3-7元杂环烷基”和“4-6元杂环烷基”分别包含三至十、三至七以及三至六个碳原子。杂环烷基的实例包括但不限于：
如本文中所使用，术语“芳基”是指得自芳香烃的基团，在某些实施方案中，其包含六至十个碳原子。术语“C6-C10芳基”包含六至十个碳原子。这样的基团的实例包括但不限于苯基和萘基。术语“芳基”还包括稠合的多环芳族环系，其中芳族环稠合至一个或多个环。实例包括但不限于1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。如本文中所使用，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，诸如茚满基、菲啶基或四氢萘基，其中连接基团或连接点在芳族环上。
如本文中所使用，术语“杂芳基”是指芳族单环或双环杂环基，其在其环中总共具有5-12个原子，并且包含2-9个碳原子和一至四个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，条件是所述基团的环不包含两个相邻的氧原子或者两个相邻的硫原子。术语“5-12元杂芳基”、“4-6元杂芳基”和“3-5元杂芳基”分别包含五至十二、四至六个环原子以及三至五个环原子。所述杂芳基包括苯并稠合环系。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、呋咱基(furazanyl)、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋咱基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、蝶啶基等。
如本文中所使用，还包括在术语“5-12元杂芳基”的范围内的是苯并稠合的不饱和氮杂环，其是指其中杂芳族环稠合至一个或多个芳族环的杂环基。实例包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制应用该术语的病症或病状或者这样的病症或病状的一种或多种症状的进展，或预防所述病症或病状或者这样的病症或病状的一种或多种症状。除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treatment)”指上文所限定的“治疗”行为。
如本文中所使用，“有效”量是指物质、药剂、化合物或组合物的量，其为足以导致疾病症状的严重性降低、无疾病症状时期的频率和持续时间增加或者防止由于疾病折磨导致的病损或残疾的量，其为单剂量，或者根据多剂量方案，其单独地或者与其它药剂或物质组合。本领域普通技术人员能够基于如个体大小、个体症状的严重性以及所选择给药的具体组合物或途径的因素来确定这样的量。所述个体可为人或非人哺乳动物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其它低等级灵长类动物)。
本文中公开的实施方案包括同位素标记的化合物，其与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中所记载的相同，但是一个或多个原子被具有与自然中通常存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本文中公开的实施方案的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如但不限于分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述提及的同位素和/或其它原子的其它同位素的本文中所述的化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐在本实施方案的范围内。本文中公开的实施方案的某些同位素标记的化合物(例如向其中掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。由于它们易于制备和可检测性，特别优选氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素。此外，用较重的同位素(例如氘，即2H)取代可以提供某些由更高的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下可以是优选的。本文中公开的实施方案的同位素标记的化合物通常可通过实施下文中路线和/或实施例和制备中公开的操作，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
一些实施方案涉及本文中所述的化合物的药学上可接受的盐。本文中所述的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
一些实施方案还涉及本文中所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐。适合的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。适合的酸加成盐(即包含药学上可接受的阴离子的盐)的非限制性实例包括但不限于乙酸盐、酸性柠檬酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate,ethanesulfonate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate,methanesulfonate)、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
其它实施方案涉及本文中所述的化合物的碱加成盐。适合的碱加成盐由形成无毒性盐的碱形成。适合的碱盐的非限制性实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
性质上为碱性的本文中所述的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备本文中所述这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒性酸加成盐(例如包含药学上可接受的阴离子的盐)的那些，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。除了上述提及的酸，包含碱性基团(诸如氨基)的本文中所述的化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。
可用作用于制备性质上为酸性的本文中所述的化合物的那些化合物的药学上可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒性碱性盐的那些。这样的无毒性碱性盐包括但不限于得自此类药学上可接受的阳离子(诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)以及碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵盐或水溶性胺加成盐(诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺))以及低级烷醇铵和其它药学上可接受的有机胺的碱性盐)的那些。
本文中所述实施方案的化合物包括本文中所述的化合物的所有立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如R和S对映异构体)，以及这样的异构体的外消旋物、非对映异构体和其它混合物。尽管所有立体异构体涵盖在我们请求保护的范围内，但本领域技术人员会认识到可优选特定立体异构体。
在一些实施方案中，本文中所述的化合物可以数种互变异构形式存在，其包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有这样的互变异构形式均包括在本实施方案的范围内。互变异构体在溶液中以互变异构组的混合物的形式存在。在固体形式中，通常主要是一种互变异构体。尽管可描述一种互变异构体，但本实施方案包括本化合物的所有互变异构体。
本实施方案还包括本文中所述的化合物的阻转异构体。阻转异构体是指可分离为旋转受限的异构体的化合物。
还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于适合的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备本文中所述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本文中所述的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。
本文中所述的化合物还可以未溶剂化和溶剂化形式存在。因此，一些实施方案涉及本文中所述的化合物的水合物和溶剂合物。
包含一个或多个不对称碳原子的本文中所述的化合物可以两个或更多个立体异构体的形式存在。当本文中所述的化合物包含烯基或亚烯基时，可能是几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当结构异构体可通过低能垒互相转化时，可发生互变异构现象("互变异构")。这可为包含例如亚氨基、酮基或肟基的本文中所述的化合物的质子互变异构，或者包含芳族基团的化合物中所谓价互变异构。单个化合物可表现多于一种类型的异构现象。
包括在本实施方案的范围内的是本文中所述的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，其包括表现多于一种类型的异构现象的化合物，即其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐和碱加成盐，其中平衡离子为旋光的，例如d-乳酸盐或者l-赖氨酸盐，或者为外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术分离，例如色谱法和分步结晶。
用于单一对映异构体的制备/分离的常规技术包括由适合的光学纯前体手性合成或者外消旋物(或者盐或衍生物)的拆分，例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)。
或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适合的旋光化合物(例如醇)反应，或者在本文中所述的化合物包含酸性或碱性基团的情况中，与碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。可将所得的非对映异构体混合物通过色谱法和/或分步结晶分离，并且通过本领域技术人员公知的手段将非对映异构体之一或二者转化为相应的纯对映异构体。
除非另外说明，如本文中所使用，“异常细胞生长”是指不受正常调节机制支配(例如丢失接触抑制)的细胞生长。其包括下列的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或者受体酪氨酸激酶的过表达增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任意肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活增殖的任意肿瘤；以及(5)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。其它实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物。
在其它实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤或者两种或更多种上述癌症的组合。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症实体瘤的方法。一些实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症实体瘤的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗所述癌症实体瘤有效量的本文中所述的化合物。
在其它实施方案中，所述癌症实体瘤是乳腺癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌癌、子宫癌、睾丸癌或膀胱癌。
其它实施方案涉及治疗肺癌的方法。其它实施方案涉及治疗非小细胞肺癌的方法。其它实施方案涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述非小细胞肺癌是对于用吉非替尼或厄洛替尼治疗耐药的。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物与抗肿瘤剂的组合。所述抗肿瘤剂可选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
其它实施方案涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂的组合，其用于治疗癌症。所述抗肿瘤剂可选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
更多的实施方案涉及用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物和药学上可接受的载体。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物(包括人)中异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。在该方法的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，其包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。在一个实施方案中，所述方法包括向哺乳动物给药治疗所述癌症实体瘤有效量的本文中所述的化合物。在一个优选的实施方案中，所述实体瘤是乳腺、肺、结肠、脑、前列腺、胃、胰腺、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌、子宫、睾丸和膀胱癌症。
在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄。
一些实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与抗肿瘤剂的组合。所述抗肿瘤剂可选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
其它实施方案涉及用于治疗哺乳动物(包括人)的异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药以及药学上可接受的载体。在所述组合物的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，其包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干胶质瘤和垂体腺瘤或者一种或多种上述癌症的组合。在所述药物组合物的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与另一抗肿瘤剂的组合。所述抗肿瘤剂可选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。一些实施方案涵盖药物组合物，其用于治疗异常细胞生长，其中所述组合物包含可有效治疗异常细胞生长的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及另一抗肿瘤剂。所述抗肿瘤剂可选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
更多的实施方案涉及治疗哺乳动物(包括人)的与血管发生相关的病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗所述病症有效量的如上述定义的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与一种或多种抗肿瘤剂的组合。所述病症包括癌性肿瘤，诸如黑色素瘤；眼部病症，诸如年龄相关的黄斑变性、眼假组织胞浆菌病综合征和来自增生型糖尿病性视网膜病变的视网膜新生血管化；类风湿性关节炎；骨丢失病症，诸如骨质疏松症、佩吉特病、恶性肿瘤的体液高钙血症、来自转移至骨的肿瘤的高钙血症以及由糖皮质激素治疗诱导的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄；以及某些微生物感染，其包括与选自腺病毒、汉坦病毒、伯氏疏螺旋体、耶尔森菌属、百日咳博德特菌以及A类群链球菌属的微生物病原体相关的那些。
一些实施方案涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法(并且涉及用于所述治疗的药物组合物)，其包含一定量的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一定量的一种或多种选自下列的物质的组合：抗血管发生剂、信号转导抑制剂(例如抑制支配在细胞中传递的细胞生长、分化和存活的基础过程的调节分子的手段)以及抗增殖剂，其量一起可有效治疗所述异常细胞生长。
在本文中所述的方法和药物组合物中，可将抗血管发生剂(诸如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂)与本文中所述的化合物结合使用。可用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来昔布)、Bextra(伐地考昔)、帕瑞考昔、Vioxx(罗非昔布)和Arcoxia(依托考昔)。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例在WO 96/33172(1996年十月24日公开)、WO 96/27583(1996年三月7日公开)、第97304971.1号欧洲专利申请(1997年七月8日提交)、第99308617.2号欧洲专利申请(1999年十月29日提交)、WO 98/07697(1998年二月26日公开)、WO 98/03516(1998年二月29日公开)、WO 98/34918(1998年八月13日公开)、WO 98/34915(1998年八月13日公开)、WO 98/33768(1998年八月6日公开)、WO 98/30566(1998年七月6日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年七月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年七月28日公开)、WO 90/05719(1990年五月331日公开)、WO 99/52910(1999年十月21日公开)、WO 99/52889(1999年十月21日公开)、WO 99/29667(1999年六月17日公开)、第PCT/IB98/01113号PCT国际申请(1998年七月21日提交)、第99302232.1号欧洲专利申请(1999年三月25日提交)、第9912961.1号英国专利申请(1999年六月3日提交)、第60/148,464号美国临时申请(1999年八月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年一月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年一月19日授权)以及欧洲专利公开780,386(1997年六月25日公开)中描述，将其全部以其整体援引加入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是在抑制MMP-1上几乎无活性或无活性的那些。更优选的是相对于其它基质-基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可与本文中所述的组合物组合使用的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830和以下化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；
(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；以及
3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；
以及所述化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。
还可将VEGF抑制剂(例如舒尼替尼和阿昔替尼)与本文中描述的化合物组合。VEGF抑制剂在例如WO 99/24440(1999年5月20日公布)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO 95/21613(1995年8月17日公布)、WO 99/61422(1999年12月2日公布)、美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO 98/50356(1998年11月12日公布)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、第US 6,653,308号美国专利(2003年11月25日授权)、WO99/10349(1999年3月4日公布)、WO 97/32856(1997年9月12日公布)、WO 97/22596(1997年6月26日公布)、WO 98/54093(1998年12月3日公布)、WO 98/02438(1998年1月22日公布)、WO99/16755(1999年4月8日公布)和WO 98/02437(1998年1月22日公布)中描述，将其全部以其整体援引加入本文。一些具体VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，美国)；Avastin(抗VEGF的单克隆抗体)(Genentech，Inc.of South SanFrancisco，California)；和血管酵素(angiozyme)，其为来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。
可将ErbB2受体抑制剂(诸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc))和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands,Texas,USA)和2B-1(Chiron)与本文中所述的化合物联合给药。这样的erbB2抑制剂包括赫赛汀、2C4和培妥珠单抗。这样的erbB2抑制剂包括在WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO 99/35146(1999年7月15日公布)、WO 99/35132(1999年7月15日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)、WO 97/13760(1997年4月17日公布)、WO 95/19970(1995年7月27日公布)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)中描述的那些，将其各自以其整体援引加入本文。在本文中所述实施方案中可用的ErbB2受体抑制剂还在1999年1月27日提交的第60/117,341号美国临时申请和1999年1月27日提交的第60/117,346号美国临时申请中描述，将其二者以其整体援引加入本文。其它erbb2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
也已表明其它多种化合物(如苯乙烯衍生物)具有酪氨酸激酶抑制性质，并且一些酪氨酸激酶抑制剂已经被鉴定为erbB2受体抑制剂。最近，五个欧洲专利公布(即EP 0 566226A1(1993年10月20日公布)、EP 0 602 851 A1(1995年6月22日公布)、EP 0 635 507A1(1995年1月25日公布)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公布)及EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公布))提到了某些双环衍生物，特别是喹唑啉衍生物，其具有来自其酪氨酸激酶抑制性质的抗癌性质。此外，在国际专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公布)提到了某些双-单及双环芳基及杂芳基化合物作为可用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请WO 96/16960(1996年6月6日公布)、WO 96/09294(1996年3月6日公布)、WO97/30034(1997年8月21日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)及WO 98/02438(1998年1月22日公布)也提到了取代的双环杂芳族衍生物作为可用于相同目的的酪氨酸激酶抑制剂。其它提到抗癌化合物的专利申请为国际专利申请WO 00/44728(2000年8月3日公布)、EP 1029853A1(2000年8月3日公布)及WO01/98277(2001年12月12日公布)，将其全部以其整体援引加入本文。
可将表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂与本发明的化合物组合给药。这样的EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefinitib)、厄洛替尼、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)及达克替尼。还可将EGFR的单克隆抗体抑制剂(诸如西妥昔单抗)与本发明的化合物组合。
可将c-Met抑制剂与本发明的化合物组合给药。这样的c-Met抑制剂包括克里唑替尼(crizotinib)及ARQ-197。还可将c-Met的单克隆抗体抑制剂(诸如METMab)与本发明的化合物组合。
可将程序性细胞死亡1(PD-1)抑制剂与本发明的化合物组合给药。这样的抗PD-1免疫-肿瘤药剂包括抗PD-1单克隆抗体、nivolumab和pembrolizumab。
可与本文中所述的化合物使用的其它抗增殖药剂包括法呢基蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，其包括以下美国专利申请中所公开和请求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日提交)；09/454058(1999年12月2日提交)；09/501163(2000年2月9日提交)；09/539930(2000年3月31日提交)；09/202796(1997年5月22日提交)；09/384339(1999年8月26日提交)；及09/383755(1999年8月26日提交)；以及以下美国临时专利申请中所公开和请求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日提交)；60/170119(1999年12月10日申提交)；60/177718(2000年1月21日提交)；60/168217(1999年11月30日提交)及60/200834(2000年5月1日提交)。将各个上述专利申请和临时专利申请以其整体援引加入本文。
还可将本文中所述的化合物与可用于治疗异常细胞生长或癌症的其它药剂一起使用，所述其它药剂包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，以及能够阻断CTLA4的其它药剂；以及抗增殖药剂，诸如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如上文“背景技术”部分中所引用的参考文献中所述法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本实施方案中的具体CTLA4抗体包括美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交)中所述的那些，将其整体援引加入本文。
可将本文中所述的化合物作为单一疗法施用或可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下的那些：例如有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂及环磷酰胺；抗代谢药，例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷及羟基脲，或例如在第239362号欧洲专利申请中公开的优选的抗代谢药之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素及博来霉素；酶，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素，诸如诺瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬)，或例如抗雄激素，诸如康士得(Casodex)(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
本文中所述的化合物可单独或者与多种抗癌药剂或支持性护理药剂中的一种或多种组合使用。例如，可将本文中所述的化合物与细胞毒性剂一起使用，所述细胞毒性剂例如选自下列的一种或多种：喜树碱、伊立替康HCl(开普拓(Camptosar))、艾特咔林、SU-11248、表柔比星(艾伦斯(Ellence))、多西他赛(泰索帝(Taxotere))、紫杉醇、利妥昔单抗(Rituxan)、贝伐珠单抗(Avastin)、甲磺酸伊马替尼(Gleevac)、爱必妥、吉非替尼(易瑞莎(Iressa))及其组合。一些实施方案还涵盖本文中所述的化合物与激素疗法一起使用，所述激素疗法例如依西美坦(阿诺新(Aromasin))、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(瑞宁得(Arimidex))、枸橼酸他莫昔芬(诺瓦得士)、曲普瑞林(Trelstar)及其组合。此外，一些实施方案提供单独的本文中所述的化合物或本文中所述的化合物与一种或多种支持性护理产品的组合，所述支持性护理产品例如选自下列的产品：非格司亭(优保津(Neupogen))、昂丹司琼(枢复宁(Zofran))、法安明(Fragmin)、促红素α(Procrit)、Aloxi、止敏吐(Emend)或其组合。这样的联合治疗可通过同时、顺序或分别给药单个治疗组分来实现。
可将本文中所述的化合物与抗肿瘤药剂、烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物来源的抗肿瘤药剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素和/或生物反应修饰剂一起使用。就此而言，以下为可与本文中所述的化合物一起使用的第二药剂的实例的非限制性列表。
烷化剂，包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺及二溴卫矛醇；铂配位型烷化化合物，其包括但不限于顺铂、卡铂、艾铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂或沙铂(satrplatin)。
抗代谢药，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸组合、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷奥克福斯(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉宾(fludarabin)、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉立滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、奥克福斯(ocfosfate)、佩美曲塞二钠(disodiumpremetrexed)、喷司他汀、吡利曲索、雷替曲塞、三艾平(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨；或例如在第239362号欧洲专利申请中公开的优选抗代谢药之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸。
抗生素，包括但不限于阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、奈柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、斯替玛拉(stimalamer)、链佐星、戊柔比星或净司他丁。
激素治疗剂，例如依西美坦(阿诺新(Aromasin))、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞宁得(Arimidex))、度骨化醇、法罗唑、福美坦；抗雌激素，诸如枸橼酸他莫昔芬(诺瓦得士)及氟维司群、特雷斯他(Trelstar)、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑(弗隆(Femara))；或抗雄激素，诸如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合。
植物来源的抗肿瘤物质，包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如长春碱、多西他赛(泰索帝)及紫杉醇。
细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括选自下列的一种或多种药剂：阿柔比星(aclarubicn)、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康HCl(Camptosar)、艾特咔林、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、芦比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷和托泊替康及其组合。
免疫药物，包括干扰素和多种其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其它药剂包括PF3512676、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、WF-10、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达克珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗奥加米星、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫德、来格司亭、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、OncoVAX-CL、沙格司亭、他索纳明、泰克鲁金(tecleukin)、胸腺素(thymalasin)、托西莫单抗、维鲁利嗪、Z-100、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗(pemtumomab)、普罗文(Provenge)。
生物反应修饰剂，其为修饰活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(诸如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。这些药剂包括云芝胞内糖肽、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼或乌苯美司。
其它抗癌剂，包括阿利维A酸、安普利根、阿曲生坦、贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、非那雄胺、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、l-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀(tazarotne)、TLK-286、万珂、特罗凯或维A酸。
其它抗血管生成化合物，包括阿维A、芬维A胺、沙利度胺、唑来膦酸、血管生成抑制因子、海洋环肽(aplidine)、西仑吉肽(cilengtide)、考布他汀A-4、内皮他丁、卤夫酮、瑞马司他、瑞姆瓦(removab)、雷米德(Revlimid)、司夸胺、乌克润(ukrain)及Vitaxin。
铂配位化合物，包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。
喜树碱衍生物，包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾特咔林及托泊替康。
酪氨酸激酶抑制剂，包括例如易瑞莎及SU5416。
抗体，包括例如赫赛汀、爱必妥、阿瓦斯丁及利妥昔单抗。
干扰素，包括例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。
生物反应修饰剂，包括调节活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(诸如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。这样的药剂包括例如云芝胞内糖肽、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼及乌苯美司。
其它抗肿瘤药剂，包括例如米托蒽醌、l-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁及维A酸。另外，可将PI3K抑制剂及靶向RAS的癌症疗法与本文中所述的化合物组合。
一些实施方案还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体联合的如上文中所定义的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
其它实施方案涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上文中所定义的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述治疗用途，所给药的剂量当然会随所用的化合物、给药方式、所期望的治疗及适应症而变。式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量可为1mg至1g，优选为1mg至250mg，更优选为10mg至100mg。
本发明的实施方案还涵盖缓释组合物。
给药本文中所述的化合物(下文中称“活性化合物”)可通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药和直肠给药。
可将所述活性化合物作为单一疗法施用或可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下的那些：例如有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂及环磷酰胺；抗代谢药，例如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷及羟基脲，或例如在第239362号欧洲专利申请中公开的优选的抗代谢药之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素及博来霉素；酶，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素，诸如诺瓦得士(他莫昔芬)，或例如抗雄激素，诸如康士得(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这样的联合治疗可通过同时、顺序或分别给药单个治疗组分来实现。
所述药物组合物可呈例如适合用于口服给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂；适合用于胃肠外注射的形式，如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适合用于局部给药的形式，如软膏剂或乳膏剂；或适合用于直肠给药的形式，如栓剂。所述药物组合物可为适合用于单次给药精确剂量的单位剂型。所述药物组合物会包含常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本文中所述的化合物。另外，其可包含其它医学或药学物质、载体、辅剂等。
示例性胃肠外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，可将这样的剂型适合地缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和多种有机溶剂。如果需要，所述药物组合物可含有另外的成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，包含多种赋形剂(如柠檬酸)的片剂可与多种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合的硅酸盐)和粘合剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，为了压片的目的，经常使用润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。相似类型的固体组合物还可应用于软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂。为此，优选的物质包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望水性混悬剂或酏剂用于活性化合物的口服给药时，可将活性化合物与多种甜味剂或芳香剂、着色剂或染料以及(如果需要)乳化剂或助悬剂，连同稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
下文提供的实施例及制备进一步说明且例示本文中所述的化合物及制备这样的化合物的方法。本文中所述实施方案的范围绝不受以下实施例及制备的限制。在以下实施例中，除非另外说明，否则具有单一手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另外说明，否则具有两个或更多个手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物的形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可由本领域技术人员已知的方法获得。
在所示实施例中，在基于HPLC的色谱法纯化期间，由于流动相添加剂的缘故，偶而以盐的形式分离。在这些情况下，分离盐(诸如甲酸盐、三氟乙酸盐及乙酸盐)并在不进一步处理下测试。会认识到，本领域普通技术人员能够通过标准方法(诸如使用离子交换柱或使用弱碱性水溶液进行简单的碱性萃取)获得游离碱形式。
一般而言，本文中所述的化合物可通过化学技术中已知的方法制备，特别是根据本文中所含的说明加以制备。提供用于制备本文中所述的化合物的某些方法作为实施方案的其它特征，并在下文提供的反应路线和实验部分提供的反应路线中说明。
除非另外说明，否则路线A-F中的变量具有如本文中所定义的相同含义。
路线A：
如路线A中所示例，将2,6-二氯-9H-嘌呤衍生物A-1进行亲核芳族取代，其定义为用亲核体将反应性芳族卤离子置换，并且在本文中通常称作SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氯嘌呤A-2。随后通过钯介导的方法或者在SnAr条件下处理的氯置换得到取代的嘌呤A-3。在本领域已知的标准条件下脱保护(移除保护基)得到A-4。用酰氯或者用适合的酸的酰胺偶联方法的酰化得到A-5。
路线B：
如路线B中所示例，将2,6-二氯-9H-嘌呤衍生物A-1暴露于SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氯嘌呤A-2。随后用苯胺通过钯介导的方法或者酚盐(通过使用适合的碱(诸如THF中的氢化钠)生成)的氯置换得到取代的嘌呤B-1。在本领域已知的标准条件下的硝基还原得到B-2。用酰氯或者用适合的酸的酰胺偶联方法的酰化得到B-3。
路线C：
如路线C中所示例，将2-氟-6-氯-9H-嘌呤衍生物C-1暴露于SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氟嘌呤C-2。在SnAr条件下的随后处理得到取代的嘌呤A-3。在本领域已知的标准条件下脱保护(移除保护基)得到A-4。用酰氯或者用适合的酸的酰胺偶联方法的酰化得到A-5。
路线D：
如路线D中所示例，将2-氟-6-氯-9H-嘌呤衍生物C-1暴露于SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氟嘌呤C-2。随后用砜形式的掩蔽的丙烯酰胺的SnAr得到取代的嘌呤D-1。作为另外的选择，C-2的环A包含受保护的胺或醇，将其在本领域已知的标准条件下脱保护，并且在某些情况下，在第二个SnAr步骤之前，可通过烷基化或还原胺化修饰。用适合的碱(诸如叔丁醇钾)处理实现砜消除，得到A-5。
路线E：
如路线E中所示例，将2,6-二氯-9H-嘌呤衍生物A-1暴露于SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氟嘌呤A-2。随后通过钯介导的方法的氯置换(诸如与适合的硼酸酯或硼酸反应)得到取代的嘌呤E-1。通过本领域已知的标准条件的中间体的还原得到碳环E-2，随后通过在本领域已知的标准条件下脱保护(保护基的移除)以及用适合的酸的酰氯或酰胺偶联方法的酰化得到E-3。
路线F：
如路线F中所示例，将6-氯-2-氟-9H-嘌呤F-1暴露于SnAr条件。所述SnAr条件是酸介导的(诸如在适合的溶剂(诸如iPrOH)中，于适合的酸的存在下用合适的氨基杂环(如氨基杂环的TFA盐或HCl盐)处理)，或者碱介导的(诸如在适合的溶剂(诸如nBuOH)中，于适合的碱(诸如DIPEA)的存在下用适合的氨基杂环处理)，以得到2-氟嘌呤衍生物F-2。用烷基卤化物或二烷基硫酸酯将嘌呤核心烷基化得到C-2。随后用砜形式的掩蔽的丙烯酰胺的SnAr得到取代的嘌呤D-1。作为另外的选择，C-2的环A包含受保护的胺或醇，将其在本领域已知的标准条件下脱保护，并且在某些情况下，在第二个SnAr步骤之前，可通过烷基化或还原胺化修饰。用适合的碱(诸如叔丁醇钾)处理实现砜消除，得到A-5。
实施例
实施例1(路线A)：(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤的制备
向500mL圆底烧瓶中装入2,6-二氯-9H-嘌呤(1.89g,10mmol)、异丙醇(3.1mL,40mmol,4mol eq)、THF(150mL)和三苯基膦(聚苯乙烯结合的,约3mmol/g,6.7g,或者约20mmol负载)，并将所得的混合物在氮气下搅拌并在水浴中冷却。将DBAD(4.85g,20mmol)在THF(50mL)中的溶液通过加料漏斗在30分钟内滴加，并将所得的反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将树脂通过过滤移除，并用乙酸乙酯充分洗涤。将合并的滤液蒸发以得到淡黄色固体，将其通过快速柱色谱法(使用二氧化硅/DCM干燥装载)，用庚烷中0–50％乙酸乙酯的梯度纯化，以得到：
1.标题产物：2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.81g,包含DBAD副产物,通过1H NMR测定，0.9mol eq)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H)4.71-4.94(m,1H)1.55(d,J＝6.85Hz,6H)with 1.39(s,16H,DBAD副产物)。对于C8H8Cl2N4的m/z(APCI+)231.1(M+H)+，具有Cl同位素模式。
2.其它少量区域异构体：2,6-二氯-7-异丙基-7H-嘌呤(229mg,10％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H)5.13(dt,J＝13.36,6.71Hz,1H)1.59(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C8H8Cl2N4的m/z(APCI+)231.1(M+H)+，具有Cl同位素模式。
步骤2：2-氯-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
向反应小瓶中加入2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(含有6.3mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.2g,6.3mmol)、异丙醇(32mL,0.2M)和TFA(1mL,13mmol)。将反应小瓶加盖，搅拌并在78℃(阻隔温度)下加热20小时。将挥发物移除以得到暗色残渣。加入NaHCO3饱和水溶液(40mL)。有暗色粘性固体沉淀出。使用乙酸乙酯(2x120mL)和DCM(2x80mL)来萃取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到暗色残渣，将其在二氧化硅上用100％乙酸乙酯至10％氨水(在甲醇中7N)-90％乙酸乙酯的梯度纯化，以得到淡黄色固体形式的标题产物(2.1g,86％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H)8.38(s,1H)7.61(d,J＝8.56Hz,2H)6.93(d,J＝8.93Hz,2H)4.71(dt,J＝13.39,6.63Hz,1H)3.10(br.s.,4H)2.45(m,J＝4.16Hz,4H)2.22(s,3H)1.52(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C19H24ClN7的m/z(APCI+)386.2(M+H)+，具有Cl同位素模式。还通过小分子X射线晶体学确证产物的区域化学。
步骤3：(S)-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2- 基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-胺(2.32g,6mmol)、(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.45g,7.8mmol,1.3mol eq)和Cs2CO3(7.82g,24mmol,4mol eq)在叔戊醇(60mL,0.1M)中的混合物用氮气脱气。加入氯化(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨甲基二茂铁-1-基)钯(II)(CAS#614753-51-4,375mg,0.6mmol,0.1moleq)，并将混合物再脱气1分钟。将小瓶加盖，搅拌并在100℃(阻隔温度)下加热20小时。将反应物冷却，用水(25mL)和乙酸乙酯(150mL)稀释，并将有机层分离。将水层用更多的乙酸乙酯(50mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣，将其通过二氧化硅快速色谱法，用50％庚烷-50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯，然后至10％氨水(在甲醇中7N)-90％乙酸乙酯的梯度纯化，以得到淡黄色固体形式的标题产物(3.20g,99％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm 9.14(s,1H)7.90(s,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)7.14(d,J＝5.01Hz,1H)6.87(d,J＝9.17Hz,2H)4.61(quin,J＝6.72Hz,1H)4.05-4.27(m,2H)3.60-3.80(m,2H)3.50(dt,J＝10.55,7.08Hz,1H)3.35(dd,J＝10.82,4.83Hz,1H)3.02-3.11(m,4H)2.40-2.48(m,4H)2.22(s,3H)1.79-1.92(m,1H)1.50(d,J＝6.85Hz,6H)1.40(s,9H)。对于C28H41N9O2的m/z(APCI+)536.4(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)- 9H-嘌呤-6-胺的制备
向(S)-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g,2.61mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入TFA(2.11mL,21mmol)。将反应小瓶加盖并搅拌3小时。然后将挥发物移除，并加入甲醇(50mL)和LiOH水溶液(2M,20mL)，将混合物搅拌16小时。将挥发物移除以得到白色固体残渣。加入水(30mL)，并将混合物进行超声处理，以得到白色悬浮液。将固体通过过滤收集并干燥以得到白色固体形式的标题产物(1.26g,111％收率,约90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(br.s.,1H)7.76-7.94(m,3H)6.87(d,J＝8.80Hz,2H)4.60(dt,J＝13.33,6.66Hz,1H)3.58-3.72(m,2H)3.51(dd,J＝10.64,5.99Hz,2H)3.06(br.s.,4H)2.45(br.s.,4H)2.22(s,3H)1.95-2.10(m,2H)1.58-1.73(m,3H)1.50(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C23H33N9的m/z(APCI+)436.4(M+H)+。
步骤5：(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2- 基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
将(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-胺(315mg,0.7mmol)在DCM:叔戊醇(15mL:1.5mL)中溶解，并一次性加入NaHCO3饱和水溶液(6mL)。将两相混合物剧烈地搅拌，并一次性加入丙烯酰氯(90μL,1.1mmol,1.5moleq)，将所得的混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应物用DCM(30mL)稀释，并将有机层分离，将产物用更多的DCM:叔戊醇(9:1,30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣，将其通过二氧化硅快速色谱法用100％乙酸乙酯至100％乙醇的梯度纯化，以得到约90％的粗品纯度。将该粗品用乙酸乙酯:庚烷(4:1,15mL)研磨。将所得的白色固体通过过滤收集，用乙酸乙酯:庚烷(4:1,10mL)洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题产物(118mg,33％收率,约95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H)8.36(d,J＝6.72Hz,1H)7.91(s,1H)7.85(d,J＝8.80Hz,2H)6.87(d,J＝8.93Hz,2H)6.18-6.34(m,1H)6.03-6.15(m,1H)5.59(dd,J＝9.96,2.02Hz,1H)4.62(dt,J＝13.33,6.54Hz,1H)4.43(d,J＝5.14Hz,1H)3.71-3.87(m,1H)3.63(dt,J＝12.62,6.46Hz,2H)3.43(dd,J＝11.25,3.30Hz,1H)3.07(m,J＝4.65Hz,4H)2.45(m,J＝4.40Hz,4H)2.22(s,4H)1.89(dd,J＝11.37,5.87Hz,1H)1.51(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C26H35N9O的m/z(APCI+)490.2(M+H)+。
(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡 咯烷-3-基)丙烯酰胺的其它供选择的制备法
将(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-胺(436mg,1mmol)在DMF(3.3mL)中悬浮。加入DIPEA(0.53mL,3mmol,3mol eq)和丙烯酸(73μL,1.05mmol,1.05mol eq)以得到悬浮液。一次性加入丙基膦酸酐(CAS 68957-94-8,DMF中50％,0.7mL,1.2mmol,1.2mol eq)。将反应混合物稍微温热以得到溶液。15分钟后，加入Na2CO3水溶液(1M,2mL,2mmol)，并搅拌30分钟。加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用水(3x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到淡黄色泡沫状固体，将其通过SFC(柱ZymorSpher HADP 150x21.2mm I.D.,5μm颗粒。改性剂：乙醇。梯度21％(保持2min)至24％(保持1min)，以1.5％/min流速(58mL/min)纯化，以得到标题产物(167mg,34％收率,>95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(s,1H)8.36(d,J＝6.85Hz,1H)7.91(s,1H)7.85(d,J＝9.05Hz,2H)6.87(d,J＝9.05Hz,2H)6.19-6.32(m,1H)6.05-6.16(m,1H)5.59(dd,J＝10.09,2.38Hz,1H)4.62(quin,J＝6.72Hz,1H)4.34-4.48(m,1H)3.76(dd,J＝11.31,6.30Hz,1H)3.54-3.70(m,2H)3.43(dd,J＝11.19,3.85Hz,1H)2.93-3.14(m,4H)2.39-2.47(m,4H)2.22(s,3H)2.12-2.20(m,1H)1.83-1.95(m,1H)1.51(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C26H35N9O的m/z(APCI+)490.4(M+H)+。
实施例2(路线A)：N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨 基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-氯-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将如实施例1步骤1中制备的2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(1.16g,5mmol)与nBuOH(33mL)中的4-氨基-1-甲基吡唑(1.02g,10mmol)和DIPEA(1.74mL,10mmol)混合，并将其在100℃(阻隔温度)下加热和搅拌1小时。将反应物冷却，并将挥发物在真空下移除以得到暗色残渣。加入乙酸乙酯(120mL)，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液(3x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到暗色残渣。将该残渣在乙酸乙酯中溶解，使其通过硅胶的薄垫，用90％乙酸乙酯-10％氨水(在甲醇中7N)洗脱。将洗脱液蒸发以得到暗色固体形式的标题化合物(1.43g,98％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(br.s.,1H)8.38(s,1H)8.00(s,1H)7.68(s,1H)4.71(quin,J＝6.72Hz,1H)3.84(s,3H)1.52(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C12H14ClN7的m/z(APCI+)292.1具有Cl同位素模式(M+H)+。
步骤2：2-((反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
向2-氯-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(292mg,1.00mmol)和[(3,4-反式)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(357mg,1.5mmol)在叔戊醇(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(1.32g,4mmol)。将反应混合物用氮气脱气2分钟，然后加入催化剂氯化(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨甲基二茂铁-1-基)钯(Ⅱ)(CAS#614753-51-4,60mg,0.1mmol)。将反应小瓶加盖，搅拌并在100℃(阻隔温度)下加热20小时。向反应混合物中加入乙醇(40mL)，并通过过滤移除任何不溶性物质。然后将滤液使用10％Pd/C(120mg)和氢气球氢化20小时。将催化剂滤出，并将滤液蒸发以得到暗色残渣，将其通过快速柱色谱法(用50％乙酸乙酯-50％庚烷至100％乙酸乙酯，然后至甲醇中10％氨(7N)-90％乙酸乙酯的梯度)纯化。将包含标题产物的部分蒸发以得到粗品残渣，将其在下一步骤中使用。
步骤3：N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌 呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
将粗品2-((反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(假设大约1mmol)在DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配，并剧烈搅拌。一次性加入丙烯酰氯(121μL,1.5mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后将混合物用DCM(50mL)稀释，并使有机层分离，用Na2SO4干燥并蒸发以得到暗色残渣，将其进行手性SFC纯化以分离两个反式对应异构体(Chiralpak AD-H 21.2x250mm 5μ柱.在CO2中保持在38℃，100bar下，用30％EtOH(200相对响度)洗脱，约60.0mL/min，在λ＝260nm下进行UV检测峰1(-)洗脱3.99-4.68min。峰2(+)洗脱5.80-6.38min)。得到：
N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；(绝对立体化学稍后通过关键中间体的小分子晶体学测定),30.26mg,7％收率(3步),约99％ee,90％纯度。旋光度：[α]D22＝+28.9°(c 0.09,EtOH).1HNMR(600MHz,DMSO-17mm)δppm 9.65(br.s.,1H)8.50(d,J＝6.97Hz,1H)8.00(s,1H)7.92(s,1H)7.69(s,1H)6.20-6.29(m,1H)6.08-6.18(m,1H)5.63(d,J＝10.82Hz,1H)5.03-5.25(m,1H)4.43-4.70(m,2H)3.88(br.s.,2H)3.82(s,3H)3.70(d,J＝10.45Hz,2H)1.50(d,J＝6.42Hz,6H)。对于C19H24FN9O的m/z(APCI+)414.1(M+H)+。
N-((3S,4S)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺,36.7mg,9％收率(3步),>99％ee,95％纯度。旋光度：[α]D22＝-19.06°(c 0.08,EtOH).1H NMR(600MHz,DMSO-17mm)δppm9.65(br.s.,1H)8.50(d,J＝6.42Hz,1H)8.00(s,1H)7.92(s,1H)7.69(s,1H)6.19-6.29(m,1H)6.11-6.18(m,1H)5.63(d,J＝11.92Hz,1H)5.08-5.22(m,1H)4.46-4.69(m,2H)3.88(br.s.,2H)3.82(s,3H)3.64-3.79(m,2H)1.50(d,J＝6.79Hz,6H)。对于C19H24FN9O的m/z(APCI+)414.1(M+H)+。
实施例2的其它供选择的方法(路线C)：N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲 基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
步骤1：6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤的制备
在氮气下，将6-氯-2-氟-9H-嘌呤(616mg,3.57mmol)在THF(18mL)中的溶液在冰水浴中冷却，并加入iPrOH(858mg,14.3mmol)、聚合物结合的三苯基膦(2.38g,7.14mmol,约3mmol/g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.730g,7.14mmol)。使反应混合物温热至环境温度，并搅拌16小时。将固体树脂移除，并用乙酸乙酯(50mL)充分洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到淡黄色固体残渣。然后将其装载至二氧化硅上，并通过快速色谱法(用庚烷中的30-50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题产物(445mg,58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(s,1H)4.72-4.92(m,1H)1.57(d,J＝6.85Hz,6H)。对于C8H8FN4Cl的m/z(APCI+)217.10,215.10(M+H)+。
步骤2：2-氟-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(215mg,1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(116mg,1.2mmol)在nBuOH(5mL,0.2M)中的混合物和DIPEA(0.7mL,4mmol)在环境温度下搅拌2天。LCMS表明具有M+1＝276.2amu的主要标题产物。将该粗产物在未分离下在下一步骤中使用。
步骤3：((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌 呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯的制备
向粗品2-氟-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺的上述溶液中加入[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(238mg,1mmol)。将所得的溶液在100℃(阻隔温度)下加热，并搅拌14小时。冷却后，将挥发物移除，并将残渣通过快速色谱法(用100％庚烷至100％乙酸乙酯，然后至10％氨水(甲醇中7N)-90％乙酸乙酯的梯度)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(402mg,82％收率(2步))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H)7.98(s,1H)7.91(s,1H)7.80(d,J＝5.75Hz,1H)7.71(s,1H)7.27-7.41(m,5H)4.98-5.30(m,3H)4.55-4.68(m,1H)4.16-4.34(m,1H)3.76-3.96(m,6H)3.64-3.71(m,1H)1.50(d,J＝6.72Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-178.93(br.s.,1F)。对于C24H28FN9O2的m/z(APCI+)494.2(M+H)+。如下测定手性纯度(使用外消旋样品以对比)：
Chiralcel OD-H 4.6x100mm柱，在CO2中5-60％MeOH/DEA的梯度，在120bar下持续3分钟，4mL/min。标题样品表现出约88(2.50min):12(2.75min)比率,约76％ee。[α]D22＝+15.6°(c 0.17,EtOH)。
步骤4：2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(390mg,0.8mmol)、甲酸铵(514mg,8mmol)在乙醇(20mL)中的混合物脱气3分钟，然后加入10％-Pd/C(50mg)。将反应物搅拌并加热至轻微回流，持续45分钟。将催化剂通过过滤移除，并用乙醇(40mL)充分洗涤。将合并的液体浓缩以得到残渣，将残渣放入水(5mL)中，并用DCM-异丙醇(9:1,2x70mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到淡黄色固体形式的标题化合物(272mg,96％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.58(s,1H)8.00(s,2H)7.90(s,2H)7.73(s,1H)4.89-5.08(m,1H)4.56-4.66(m,1H)3.86-4.00(m,1H)3.81-3.85(m,3H)3.58-3.80(m,3H)3.53(d,J＝11.13Hz,1H)1.51(d,J＝6.72Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-177.42(s,1F)。对于C16H22FN9的m/z(APCI+)360.2(M+H)+。如下测定手性纯度(使用外消旋样品以对比)：
Chiralcel OD-H 4.6x100mm柱，在CO2中5-60％MeOH/DEA的梯度，在120bar下持续3分钟，4mL/min。标题样品表现出约86(2.04min):14(2.21min)比率,约72％ee。[α]D22＝+4.5°(c 0.14,EtOH)。
步骤5：N-((3R,4R)-4-氟-1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌 呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
将2-((3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(260mg,85％纯度,校正0.62mmol)在DCM:叔戊醇(20mL:2mL)中的混合物和饱和NaHCO3水溶液(6mL)在环境温度下搅拌。加入丙烯酰氯(60μL,0.74mmol,1.2moleq)，并继续搅拌30分钟。将有机层分离，并将水层用更多的DCM:叔戊醇(2x20mL:2mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣；如下测定手性纯度：
Chiralpak AD-H 4.6x250mm柱,在140bar下30％EtOH,3mL/min(约80％ee,[α]D22＝+17.1°(c 1.0,EtOH))。
将标题产物使用手性SFC(制备方法：Chiralpak AD-H(5μ)21.2x250mm柱,36℃,在CO2中保持在100bar下用30％EtOH(HPLC级,200相对强度)洗脱,60.0mL/min)进一步纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(124mg,49％收率)，>99％ee，旋光度[α]D22＝+47.8°(c0.13EtOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.65(s,1H)8.48(d,J＝6.48Hz,1H)8.00(s,1H)7.93(s,1H)7.71(s,1H)6.09-6.30(m,2H)5.59-5.66(m,1H)5.06-5.25(m,1H)4.63(quin,J＝6.76Hz,1H)4.50(dt,J＝11.65,5.85Hz,1H)3.85-3.96(m,2H)3.83(s,3H)3.71(d,J＝11.86Hz,2H)1.51(d,J＝6.72Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-177.73(s,1F)。对于C19H24FN9O的m/z(APCI+)414.1(M+H)+。
实施例3(路线B)：N-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤- 2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的制备
步骤1：9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-硝基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺 的制备：
向3-硝基苯酚(143mg,1.03mmol)在DMF(15mL)中的溶液缓慢加入氢化钠(56mg,1.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。缓慢加入如实施例2步骤1中制备的2-氯-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg,0.69mmol)。加入后，将混合物在110℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，并将残渣通过快速柱色谱法(MeOH:EtOAc＝1:10)纯化，以得到淡黄色油形式的标题化合物(50mg,18％收率)。
步骤2：2-(3-氨基苯氧基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺 的制备
将9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-硝基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺(50mg,0.14mmol)、Fe(39mg,0.7mmol)、NH4Cl(75mg,1.4mmol)在EtOAc(10mL)和水(10mL)中的混合物在室温下搅拌。将混合物过滤并将滤液用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗产物(46mg,100％收率)，将其未经进一步纯化在下一步骤中使用。
步骤3：N-(3-((9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氧 基)苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的制备
向2-(3-氨基苯氧基)-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(46mg,0.14mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后滴加丙烯酰氯(15.2mg,0.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取，并将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(15mg,26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.38(s,1H),10.18(s,1H),8.23(s,1H),7.62-7.63(d,2H),7.44-7.49(t,2H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),6.94-6.96(d,1H),6.41-6.45(t,1H),6.23-6.27(d,1H),5.75-5.78(d,1H),4.67-4.70(m,1H),3.56(s,3H),1.53-1.54(d,6H)。对于C21H22N8O2的m/z 419.0(M+H)+。
实施例4(路线D)：(S)-N-(1-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌 呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
向实施例2的其它供选择方法的步骤1中制备的6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(200mg,0.932mmol)在nBuOH中的溶液(4.66mL)加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(109mg,1.12mmol)和DIPEA(482mg,3.73mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌6小时，以得到粗品2-氟-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺。然后将(S)-3-(甲基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(289mg,1.12mmol)加入至反应混合物中，并在100℃下加热16Hr。LCMS显示未反应的中间体，因此将反应物在110℃下加热另外24小时。然后将反应物冷却至环境温度，并加入叔丁醇钾(3.73mL,3.73mmol)，将所得的混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入水，并将反应物用DCM(3X50mL)萃取，然后将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，装载至二氧化硅上，并通过快速色谱法使用0-20％EtOH/EtOAc纯化，以得到粉色固体形式的标题化合物(290mg,78％收率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(s,1H)8.38(d,J＝6.72Hz,1H)7.97(s,1H)7.89(s,1H)7.75(s,1H)6.20-6.34(m,1H)6.05-6.18(m,1H)5.60(dd,J＝10.03,2.32Hz,1H)4.56-4.73(m,1H)4.43(br.s.,1H)3.76-3.92(m,4H)3.68(d,J＝5.14Hz,2H)3.43-3.51(m,1H)2.15-2.28(m,1H)1.87-1.99(m,1H)1.51(d,J＝6.85Hz,6H)。对于C19H25N9O的m/z 397.25和396.30(M+H)+。
实施例5(路线D)：N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3- 基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
将TFA(4mL)加入至粗品3-(4-((2-((3R,4R)-3-氟-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰氨基)吡咯烷-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(理论上0.63mmol,1.00eq)(使用实施例4中示例的一般方法制备)在DCM(50mL)中的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩至干燥，并未经进一步纯化在下一步骤中使用。
向上述生成的胺在MeOH(15mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(300μL,1.81mmol,2.87eq)，并将甲醛水溶液(150μL,2.02mmol,3.21eq,37重量％)和反应混合物在环境温度下搅拌。15分钟后，加入NaBH4(65.0mg,1.72mmol,2.72eq)，并将反应混合物搅拌11小时。LCMS显示反应不完全，加入另外部分的甲醛水溶液(500μL,6.73mmol,10.7eq,37重量％)和NaBH4(250mg,6.61mmol,10.5eq)。另外1小时后，将反应混合物浓缩，并未经进一步纯化在下一步骤中使用。
向上述生成的粗品N-甲基氮杂环丁烷在THF(25mL)中的搅拌的溶液加入叔丁醇钾的溶液(2.50mL,2.50mmol,3.97eq,1M)。2小时后，将反应混合物用乙酸(200μL)处理并浓缩。将残渣在DMSO中悬浮，通过反相色谱法(使用Xbridge Prep C18柱(250mmx30mmx5μm)用水中5％乙腈(0.1％HOAc)至水中25％乙腈(0.1％HOAc)洗脱)纯化，并冻干以得到白色固体形式的标题化合物(53.7mg,16％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.20(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)7.71(br.s.,1H)6.24(dd,J＝10.0,16.0Hz,1H)6.14(d,J＝16.0Hz,1H)5.60(d,J＝9.3Hz,1H)5.16(d,J＝51.0Hz,1H)4.80(br.s.,1H)4.58-4.41(m,1H)3.99-3.77(m,7H)3.72-3.55(m,6H)。对于C21H28FN10O2的m/z(APCI+)471.2(M+H)+。
实施例6(路线E)：(-)-1-(3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌 呤-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1：3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-5,6-二 氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将如实施例2步骤1中制备的2-氯-9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(600mg,2mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(700mg,2.3mmol,1.1mol eq)、磷酸三钾(1.11g,5.1mmol,2.5moleq)、PdCl2(dppf)(75mg,0.1mmol,0.05mol eq)在二氧六环(10mL)和水(5mL)中的混合物脱气，搅拌并在80℃下加热(使用在正常吸收水平下的微波)，持续30分钟。然后将反应物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣，将其通过快速色谱法(用50％乙酸乙酯-50％庚烷至100％乙酸乙酯，然后至10％氨水(在甲醇中7N)-90％乙酸乙酯的梯度)纯化，以得到红色固体形式的标题产物(901mg,100％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(s,1H)8.29(s,1H)8.00(br.s.,1H)7.79(br.s.,1H)7.22(br.s.,1H)4.77(dt,J＝13.39,6.76Hz,1H)4.45(br.s.,2H)3.84(s,3H)3.50(t,J＝5.38Hz,2H)2.36(d,J＝3.18Hz,2H)1.57(d,J＝6.72Hz,6H)1.44(s,9H)。对于C22H30N8O2的m/z(APCI+)439.3(M+H)+。
步骤2：3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
将3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(821mg,1.87mmol)在乙醇(35mL)中的溶液用氮气脱气，并向其中加入10％-Pd/C(150mg)和甲酸铵(650mg,10mmol)。将所得的混合物搅拌并在60℃下加热3小时。将反应物冷却至环境温度，并通过过滤移除催化剂。将滤液蒸发以得到残渣，将其放入乙酸乙酯(100mL)中，并将溶液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣，将其通过快速色谱法(用100％庚烷至100％乙酸乙酯的梯度)纯化，以得到标题化合物(620mg)，将其在下一步骤中使用。
步骤3：9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺的制 备
向3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg)在DCM(15mL)中的溶液加入TFA(1.2mL)。将所得的溶液在环境温度下搅拌1小时。将挥发物移除以得到粗品标题化合物，将其未经进一步纯化在下一步骤中使用。
步骤4：(-)-1-(3-(9-异丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
向由之前反应得到的9-异丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺中加入饱和NaHCO3水溶液(12mL)和乙酸乙酯(30mL)。将混合物搅拌10分钟，加入丙烯酰氯(148μL,1.8mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并蒸发以得到泡沫状固体(600mg)，将其进行手性SFC纯化以分离两个对应异构体(Chiralcel OJ-H 4.6x250mm柱,20％EtOH,140bar,3.0mL/min)。峰1(+)在3.18min洗脱。峰2(-)(标题产物)在5.03min洗脱)(86.4mg,约98％ee,3步16％收率)。[α]D22＝-76.0°(c 0.14,EtOH).1H NMR(700MHz,DMSO-17mm)δppm 9.87(br.s.,1H)8.28(br.s.,1H)7.96-8.13(m,1H)7.74(d,J＝7.26Hz,1H)6.76-6.91(m,1H)5.99-6.17(m,1H)5.53-5.75(m,1H)4.69-4.84(m,2H)4.03-4.30(m,2H)3.84(s,3H)2.74-3.02(m,2H)2.11-2.28(m,1H)1.75-2.01(m,2H)1.54(d,J＝2.64Hz,7H)。对于C20H26N8O的m/z(APCI+)395.1(M+H)+。
实施例7(路线F)：N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨 基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将6-氯-2-氟-9H-嘌呤(5.49g,31.8mmol,1.00eq)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(6.60g,40.34mmol,1.26eq)和N,N-二异丙基乙胺(16.6mL,95.5mmol,3.00eq)在DMSO(31.8mL)中的悬浮液在环境温度下搅拌19小时。然后将混合物在真空中于50℃下浓缩，将其倒入水(250mL)中，并在0℃下剧烈搅拌1小时。将所得的固体滤出，用冰冷的水(20mL)洗涤，并在50℃下干燥16小时，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(7.26g,87％收率,96％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.03(br.s.,1H)9.21(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)7.74(br.s.,1H)3.81(br.s.,3H)3.71(s,3H)。对于C10H11FN7O的m/z(APCI+)264.2(M+H)+。
步骤2：2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺的制备
向2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.25g,27.5mmol,1.00eq)和碳酸钾(7.61g,55.1mmol,2.00eq)在1,4-二氧六环(92.0mL)中的剧烈地搅拌的悬浮液中在3分钟内滴加硫酸二甲酯(2.90mL,30.3mmol,1.10eq)。4小时后，向反应混合物中加入另外部分的1,4-二氧六环(50.0mL)、碳酸钾(3.80g,27.5mmol,1.00eq)和硫酸二甲酯(1.00mL,10.4mmol,0.30eq)。16小时后，将反应混合物在真空中浓缩，用水(120mL)稀释，并在环境温度下搅拌1小时。将所得的固体过滤，用水(20mL)洗涤，并在60℃下干燥16小时，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(6.42g,84％收率,95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(br.s.,1H)8.13(br.s.,1H)7.67(s,1H)3.78(s,3H)3.70(s,3H)3.69(br.s.,3H)。对于C11H13FN7O的m/z(APCI+)278.2(M+H)+。
步骤3：N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲 基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
向2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺(554mg,2.00mmol,1.00eq)和N-((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(500mg,2.10mmol,1.05eq)在DMSO(4.2mL)中搅拌的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.83mL,5.00mmol,2.50eq)。然后将反应物在100℃下加热16小时，冷却至环境温度，用THF(4mL)稀释，并用叔丁醇钾(4.00mL,在THF中1M,2.00eq)处理。1小时后，向反应混合物中加入另外部分的叔丁醇钾(0.50mL,在THF中1M,0.25eq)。另外1小时后，将反应混合物倒入磷酸盐缓冲液(50mL,pH＝7)和水(50mL)中，并用乙酸乙酯(5x40mL)萃取。将合并的有机层合并，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。然后将该粗产物在60℃下于乙酸乙酯(40mL)中溶解，并用庚烷(20mL)处理，此时溶液变得浑浊，并使其冷却至环境温度，然后至0℃。在0℃下16小时后，将所得的固体过滤并在环境温度下干燥以得到白色粉末形式的标题化合物(620.5mg,75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(d,J＝6.5Hz,1H)7.97(s,1H)7.82(s,1H)7.78(s,1H)6.23(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H)6.14(dd,J＝2.8,17.0Hz,1H)5.62(dd,J＝2.8,10.0Hz,1H)5.12(d,J＝51.0Hz,1H)4.46(td,J＝6.0,11.9Hz,1H)3.88-3.6(m,4H)3.82(s,3H)3.71(s,3H)3.62(s,3H)。对于C18H23FN9O2的m/z(APCI+)416.3(M+H)+。
实施例7A(路线F)：N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基) 氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
制备步骤1A：(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基吡咯烷-2,5-二酮的制备
将二甲苯(1.2L)、苄胺(120g,1.10mol,1.0eq)和L-(+)-酒石酸(173g,1.15mol,1.05eq)的混合物在135℃下加热12Hr(烧瓶夹套温度)。反应完成后，将混合物冷却至65℃，并加入MeOH(120mL,1vol)。将所得的混合物搅拌1小时，并将所得的悬浮液冷却至20℃，然后加入EtOAc(480mL)。在10℃下继续搅拌2小时。将粗产物通过过滤分离，并用EtOAc(120mL)洗涤，并在滤器上干燥。然后将粗产物在MeOH(480mL)中溶解，并在轻微回流下加热1小时，然后冷却至20℃并制粒1小时。将悬浮液过滤，并将沉淀物用MeOH(240mL)洗涤，干燥以得到白色颗粒状固体形式的标题化合物(191g,864mmol,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38-7.30(m,2H)7.30-7.22(m,3H)6.32(br.s.,1H)4.59(d,J＝14.8Hz,1H)4.53(d,J＝14.8Hz,1H)4.40(br.D.,J＝4.3Hz,2H)。对于C11H11NO4的m/z(EI+)221.0(M)+。
制备步骤2A：(3S,4S)-1-苄基吡咯烷-3,4-二醇的制备
在20℃(容器夹套温度)下，向(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基吡咯烷-2,5-二酮(44g,199mmol,1.0eq)和THF(176mL)的混合物中以维持温度为20℃-25℃的速率加入THF中的硼烷-四氢呋喃复合物(1.0mol/L)(800mL,800mmol,1.0mol/L,4.0eq)。在1小时内，将夹套温度升高至60℃，然后保持1小时。完成后，将反应冷却至30℃，并通过向混合物中以控制停止析气的速率缓慢滴加MeOH(97mL,12eq)来终止反应。然后将反应混合物加热至回流，并浓缩至低搅拌体积。然后将反应溶剂THF用MeOH(总计1.5L)通过恒定体积置换来代替。一旦THF含量已降低至小于1wt％，将MeOH用EtOAc(总计1.5L)通过恒定体积置换来代替，以将MeOH含量降低至小于1wt％。然后将EtOAc的总体积调节至约250mL(6vol)，然后冷却至5℃，以使产物结晶。将期望的产物通过过滤分离，用冷EtOAc(88mL)洗涤，并干燥以得到标题化合物(27.0g,140mmol,70％)。产物的第二次收获通过以下来分离：将合并的滤液浓缩并饼洗涤至一半体积，然后将其冷却至5℃，过滤并用冷EtOAc(50mL)洗涤，以得到另外的标题化合物(4.5g,23mmol,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.33-7.26(m,4H)7.25-7.20(m,1H)4.48(d,J＝4.8Hz,2H)3.38-3.31(m,2H),3.57(d,J＝13.0Hz,1H)3.46(d,J＝13.0Hz,1H)2.74(dd,J＝9.4,5.9Hz,2H)2.30(dd,J＝9.4,4.4Hz,2H)。对于C11H15NO2的m/z(EI+)194.2(M+H)+。
制备步骤3A：(3aR,6aS)-5-苄基-2,2-二氧代-四氢-1-氧杂-2λ 6 -硫杂-3-5-二氮 杂-并环戊二烯-3-羧酸叔丁酯的制备
向5L的夹套反应器(反应器1)中加入1,4-二氧杂环己烷(1.8L)、(3S,4S)-1-苄基吡咯烷-3,4-二醇(180g,0.932mol,1.0eq)和TEA(792mL,5.68mol,6.1eq)，并将所得的混合物在10℃下搅拌。
向2L的夹套反应器(反应器2)中加入1,4-二氧杂环己烷(1.6L)和氯磺酰基异氰酸酯(596g,2.80mol,3.0eq)，并将所得的溶液冷却至10℃。将叔丁醇(211g,2.85mol,3.05eq)在1,4-二氧杂环己烷(180mL)中的溶液在45min内加入，同时维持温度为10℃-20℃，然后将所得的溶液在10℃下搅拌15分钟。
将反应器2中的溶液在50分钟内转移入反应器1中，同时控制反应器1的内部温度为10℃-20℃。一旦加入完成，将夹套温度在20℃下温热，并将所得的混合物搅拌16小时。当UPLC分析确证完全形成双烷基化中间体(目标<3％单烷基化中间体)时，将整个批次过滤，并将滤液放入清洁的反应器中。将残留的TEA-HCl饼用二氧杂环己烷(300mL)洗涤，并将洗涤液与滤液合并。然后将所得的二氧杂环己烷溶液加热至80℃，并保持3小时。在反应完全(<1％中间体剩余)的取样后，将批次在部分真空(400mbar)下蒸馏(锅温度＝80℃)至小于一般体积。将反应混合物用EtOAc(2L)稀释，并用水(2x2L)洗涤两次。然后将混合物用0.5N碳酸氢钠(2L)洗涤，然后用硫酸钠(360g,2wt eq)干燥，并过滤入清洁的干燥反应器。将EtOAc溶液在部分真空下浓缩至约400mL总体积，导致稠浆液的形成。将混合物冷却至0℃，并搅拌1小时，然后过滤并用冷EtOAc(200mL)洗涤，然后在真空干燥箱中于40℃下干燥，得到173g的标题化合物。产物的第二次收获通过以下分离：将滤液浓缩然后冷却，制粒并过滤以得到另外的28.4g的期望的产物。总计，以61％(201g,568mmol)的收率分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.37-7.29(m,4H)7.29-7.23(m,1H)5.36(dd,J＝7.3,3.8Hz,1H)4.79-4.73(m,1H)4.48(d,J＝4.8Hz,2H)3.38-3.31(m,2H),3.70(d,J＝13.4Hz,1H)3.62(d,J＝13.4Hz,1H)3.13-2.99(m,2H)2.48-2.40(m,2H)1.46(s,9H)。对于C16H22N2O5S的m/z(EI+)355.2(M+H)+。
制备步骤4A：(3R,4R)-1-苄基-4-氟吡咯烷-3-胺双甲苯磺酸盐的制备
将1M氟化四丁铵在THF中的溶液(1.27L,1.27mol,2.5eq)和(3aR,6aS)-5-苄基-2,2-二氧代-四氢-1-氧杂-2λ6-硫杂-3-5-二氮杂-并环戊二烯-3-羧酸叔丁酯(180g,0.508mol,1.0eq)在60℃(夹套温度)下加热2Hr。反应完成后，将混合物在真空下部分蒸馏以移除THF。浓缩至低搅拌体积后，将THF用EtOAc(2X500mL)置换。再次降低至低搅拌体积后，装入EtOAc(3.6L)和对甲苯磺酸一水合物(396g,2.10mol,4.1eq)，并在80℃下加热2小时。将混合物在1.5小时内冷却至10℃，然后在10℃下制粒2小时。将固体产物过滤并用EtOAc(2X900mL)洗涤，在50℃下于真空干燥箱中干燥12小时。将标题化合以空气稳定的结晶固体的形式以83％收率(231g,419mmol)分离。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 7.69-7.61(m,4H)7.56-7.42(m,5H)7.36-7.29(m,4H)5.65-5.49(m,1H)4.47(br.s.,2H)4.37-4.23(m,1H)4.15(ddd,J＝12.8,8.2,1.4Hz,1H)3.88(dd,J＝19.1,1.2Hz,1H),3.74(ddd,J＝33.2,14.0,5.5Hz,1H)3.44(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H)2.34(s,6H)。对于C11H15FN2的m/z(EI+)194.8(M+H)+。
制备步骤5A：N-((3R,4R)-1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
将1,1’-羰基二咪唑(73.0g,441mmol,1.1eq)在乙腈(3.3L)中的悬浮液在20℃下搅拌，直至获得澄清的溶液。然后加入3-(甲基磺酰基)丙酸(67.0g,440mmol,1.1eq)，并将混合物在25℃搅拌3小时。加入(3R,4R)-1-苄基-4-氟吡咯烷-3-胺双甲苯磺酸盐(220g,400mmol,1.0eq)，并将混合物在25℃下搅拌16小时，得到精细白色浆液。将固体滤出，并将副产物饼用乙腈(600mL)洗涤。然后将乙腈溶液浓缩至低搅拌体积，然后将其在EtOAc(2.0L)中溶解，并用1N碳酸氢钠水溶液(1.3L)洗涤。将水层用EtOAc(500mL)反萃取，并将合并的EtOAc层用水(1.0L)洗涤。将所得的EtOAc溶液蒸馏以移除约2.0L的滤出液，然后在大气条件下用2-丙醇置换，直至内部温升至78℃，同时维持总体积为2L。然后将批次冷却至20℃，并在20℃下制粒12小时，使得产物结晶。将期望的产物通过过滤分离，并将滤饼用2-丙醇(600mL)洗涤，然后在烘箱中于40℃、减压下干燥12小时。标题化合物以77％的收率(108g,308mmol)分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(br.d.,J＝7.0Hz,1H)7.37-7.29(m,4H)7.29-7.23(m,1H)4.90(ddt,J＝53.4,5.3,2X1.7Hz,1H)4.25(dddd,J＝26.4,13.9,7.0,1.4Hz,1H)3.61(d,J＝13.2Hz,1H)3.57(d,J＝13.2Hz,1H)3.36-3.28(m,2H)3.03(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H)2.97(s,3H)2.80(dd,J＝24.0,11.6Hz,1H)2.66(ddd,J＝30.6,11.6,5.3Hz,1H)2.57(td,2X7.7,1.4Hz,2H)2.18(dd,J＝9.4,6.7Hz,1H)。C15H21FN2O3S的m/z(EI+)329.7(M+H)+。
制备步骤6A：N-((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
向Parr反应器中加入N-((3R,4R)-1-苄基-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(86.5g,263mmol,1.0eq)、氢氧化钯(20％在碳上,2.59g,3.69mmol,3wt/wt％)和MeOH(430mL)。将反应器用氮气(50psi)吹洗三次，然后用氢(20psi)吹洗三次。将反应器在50℃下加热，然后在1200rpm搅拌下加压至50psi。将物质氢化7小时，然后冷却至20℃并用氮气吹洗。将混合物过滤以移除催化剂，并将滤饼用MeOH(173mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至约200mL，然后加入MTBE(200mL)，然后浓缩至低搅拌体积。加入另外的MTBE(200mL)，并将所得的浆液在20℃下制粒16小时。将期望的产物通过过滤分离，用MTBE(300mL)洗涤，然后在烘箱中于40℃下干燥12小时。标题化合物以90％收率(53.3g,224mmol)以白色结晶固体的形式分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(br.d.,J＝6.8Hz,1H)4.96-4.78(m,1H)4.14-4.01(m,1H)3.32(dd,J＝8.0,7.3Hz,2H)3.13(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H)3.01-2.93(m,1H)2.98(s,3H)2.88(d,J＝3.0Hz,1H)2.60(br.s.,1H)2.57-2.52(m,3H)。对于C8H15FN2O3S的m/z(EI+)239.1(M+H)+。
步骤1：2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
将6-氯-2-氟-9H-嘌呤(88％效力,5.90kg,30.20mol,1.00eq)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(98％效力,5.55kg,33.22mol,1.10eq)和碳酸氢钠(10.1kg,120.81mol,4.00eq)在EtOAc(106L)中的悬浮液在50℃下搅拌12Hr。然后将反应混合物冷却至20℃，造粒1小时，过滤并将固体用EtOAc(18L)洗涤，并在滤器上干燥。将粗产物装回入反应器，并在水(106L)中悬浮，并在35℃下搅拌2小时。将所得的浆液冷却至20℃，并将期望的产物通过过滤分离，经滤饼用水(30L)然后用EtOAc(30L)洗涤，在50℃下干燥16小时，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(6.26kg,23.8mol,79％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.03(br.s.,1H)9.21(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)7.74(br.s.,1H)3.81(br.s.,3H)3.71(s,3H)。对于C10H11FN7O的m/z(APCI+)264.2(M+H)+。
步骤2：2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺的制备
向装配有碱洗涤器的100L反应器中加入2-甲基四氢呋喃(44.0L)、2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.20kg,8.36mol,1.00eq)和磷酸钾(7.10kg,33.43mol mmol,4.00eq)。将所得的混合物在5℃下搅拌，加入硫酸二甲酯(1.42kg,11.28mol,1.35eq)，并将所得的混合物在5℃下搅拌1小时。将混合物在2小时内从5℃温热至15℃，然后在15℃下保持20小时。将反应混合物冷却至5℃，并用水(44.0L)终止反应，同时维持内部温度低于10℃。然后将混合物在50℃下加热2小时，然后冷却至10℃，并制粒2小时。将产物通过过滤分离，并用水(11.0L)然后用2-甲基四氢呋喃(11.0L)洗涤。将滤饼在真空下，于40℃下干燥8小时，以得到灰白色固体形式的标题化合物(1.99kg,7.18mol,86％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(br.s.,1H)8.13(br.s.,1H)7.67(s,1H)3.78(s,3H)3.70(s,3H)3.69(br.s.,3H)。对于C11H13FN7O的m/z(APCI+)278.2(M+H)+。
步骤3：N-((3R,4R)-4-氟-1-(6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9-甲 基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的制备
向加热至40℃的200L Hastelloy反应器中加入环丁砜(22.4L)和N-((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(4.03kg,16.9mol,1.05eq)，并搅拌所得的混合物，直至所有固体溶解。向该溶液中加入2-氟-N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺(4.47kg,16.1mol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(8.50L,48.7mol,3.0eq)，并将混合物在115℃下加热16Hr。将反应混合物冷却至30℃，加入氢氧化钾(2.26kg,40.3mol,2.5eq)在水(44.7L)中的溶液。搅拌4小时后，将反应混合物冷却至20℃，加入水(44.7L)，并将所得的混合物制粒12小时。将粗产物在Nutsche滤器上分离并用水(27L)洗涤，然后在氮气下于滤器上干燥。将反应器清洁，然后装入水(35.8L)和丙酮(53.6L)。将粗产物饼装回入反应器中，并加热至60℃，直至所有固体溶解。然后将批次冷却至40℃，然后通过在线10μm滤器转移入无污点100L反应器。将200L反应器、线路和滤器用丙酮(5L)润洗，并送至100L反应器。将批次用设置在70℃的夹套温度在部分真空下浓缩，直至丙酮含量降至5wt％(如通过气相顶空色谱法测定)。然后将批次冷却至20℃，并制粒4小时。将产物过滤，用水(18L)洗涤，并在真空干燥箱中于55℃下干燥8小时。标题化合物(3.942kg,9.49mol,59％)以白色结晶固体的形式分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.44(d,J＝6.5Hz,1H)7.97(s,1H)7.82(s,1H)7.78(s,1H)6.23(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H)6.14(dd,J＝2.8,17.0Hz,1H)5.62(dd,J＝2.8,10.0Hz,1H)5.12(d,J＝51.0Hz,1H)4.46(td,J＝6.0,11.9Hz,1H)3.88-3.6(m,4H)3.82(s,3H)3.71(s,3H)3.62(s,3H)。对于C18H23FN9O2的m/z(APCI+)416.3(M+H)+。
上述一般路线的其它供选择的条件：
路线A：酸介导的S n Ar(用HCl盐)。2-氯-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-异丙 基-9H-嘌呤-6-胺的制备
向在20mL微波容器中的如实施例1的步骤1中制备的2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(421mg,1.82mmol)在iPrOH(9mL)中的溶液中加入1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(300mg,2.19mmol)，将混合物在微波中于130℃下加热1.5小时。将反应小瓶中形成的白色沉淀物收集，以得到标题化合物(424mg,72％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.87(br.s.,1H)8.65(br.s.,1H)7.82(s,1H)4.62-4.85(m,1H)3.79(s,3H)2.12(s,3H)1.53(d,J＝6.72Hz,6H)。对于C13H16ClN7的m/z(APCI+)306.2(M+H)+。
路线A：碱介导的S n Ar。(S)-(1-(9-异丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将在密封管中的如实施例1的步骤2中制备的2-氯-9-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg,0.52mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(290g,1.56mmol)在nBuOH(10mL)中的混合物在120℃下搅拌48小时。TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)表明一些原料剩余。将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH＝50/1-10/1)纯化，以得到褐色胶形式的标题化合物(250mg,90％收率)。
制备1：2,6-二氯-9-环丁基-9H-嘌呤的制备
步骤1：2,6-二氯-N-环丁基-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
将iPrOH(20mL)中的环丁胺(0.485mL,5.68mmol)在-78℃下通过加料漏斗滴加至2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(1.29g,5.65mmol)在iPrOH(40mL)中的溶液。加入完成后，使混合物在30分钟内温热至室温，然后加入DIEA(0.940mL,5.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将溶剂在减压下移除，并干燥以得到淡黄色油形式的标题化合物，将其在未纯化下使用。
步骤2：2,6-二氯-N 4 -环丁基嘧啶-4,5-二胺的制备
将Fe粉末(631mg,11.3mmol)加入至2,6-二氯-N-环丁基-5-硝基嘧啶-4-胺(粗品,5.65mmol)在HOAc(5mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物通过过滤，并将挥发物在减压下移除。将所得的残渣用EtOAc(80mL)稀释，并用水(80mL)、饱和NaHCO3(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩以得到褐色油形式的标题化合物，将其在未纯化下使用。对于C8H10Cl2N4的m/z(APCI+)233.15/235.10(M+H)+。
步骤3：2,6-二氯-9-环丁基-9H-嘌呤的制备
将在二乙氧基甲基乙酸酯(8mL)中的2,6-二氯-N4-环丁基嘧啶-4,5-二胺(粗品,5.65mmol)搅拌，并在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(80mL)稀释，并用水(80mL)、饱和NaHCO3(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(用20-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到灰白色固体形式的标题化合物(727mg,53％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(1H,s)5.07(1H,quin,J＝8.56Hz)2.59-2.77(2H,m)2.42-2.50(2H,m)1.71-1.96(2H,m)；对于C9H8Cl2N4的m/z(APCI+)243.10(M+H)+。
制备2：9-(叔丁基)-2,6-二氯-9H-嘌呤的制备
向2,6-二氯-9H-嘌呤(8.00g,40mmol,1.00eq)和Na2SO4(96.2g,677mmol,16.0eq)在叔丁醇(380mL)中的悬浮液加入浓H2SO4(11.3mL,211mmol,5eq)。在回流冷凝器下在剧烈搅拌下，将反应混合物在120℃下加热[注意：气体产生]。在随后10小时期间，向反应混合物中分数次加入另外的H2SO4(26mL)、Na2SO4(75g)和叔丁醇(350mL)。加热另外6小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用分批加入的NaHCO3(s)[注意：气体产生]终止反应，并用水(300mL)和EtOAc(300mL)稀释。分层，并将水层用EtOAc(2x300mL)进一步萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将粗品反应混合物通过快速色谱法(用庚烷中0–50％EtOAc的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(4.09g,40％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H)1.73(s,9H)。对于C9H10Cl2N4的m/z(APCI+)245.1/247.1(M+H)+。
制备3：[(3,4-反式)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯的制备
步骤1：6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在5℃下，向2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(130g,0.77mol)在CH2Cl2(0.8L)中的搅拌的溶液中分批加入mCPBA(233g,1.15mol)。加入后，将所得的混合物温热至室温，并搅拌过夜。将所得的固体滤出，并将滤液用饱和Na2SO3水溶液洗涤至pH＝7-8，然后用饱和NaHCO3水溶液(3x200mL)和盐水(0.2L)洗涤。将有机层浓缩，并将残渣在减压下蒸馏，以得到淡黄色液体形式的标题化合物(110g,77％收率)。以该形式在下一步骤中使用。
步骤2：(反式)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
向6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(110g,0.595mol)在MeOH/水(1200mL/200mL)中的搅拌的溶液加入NaN3(77.6g,1.19mol)和NH4Cl(32g,0.598mol)。将所得的混合物在60℃下搅拌过夜。加入NaOH(0.5N,200mL)，并将混合物浓缩以移除MeOH。将残渣用CH2Cl2(3x400mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到黄色液体形式的标题化合物(定量收率)。以该形式在下一步骤中使用。
步骤3：(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在-78℃下，向(反式)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120g,0.44mol,5/6纯度,包含DCM)在DCM(1.2L)中的溶液滴加在DCM(200mL)中的DAST(141g,0.88mol)。加入后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入饱和Na2CO3(2L)中，然后将DCM相用水(1L)、饱和NaCl洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩并通过快速色谱法纯化(石油醚/EtOAc 20/1～10/1)，以得到淡黄色油形式的标题化合物(48g,48％收率)。
步骤4：(3,4-反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在0-5℃下，向(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45g,0.196mol)在THF(0.5L)中的搅拌的溶液分批加入PPh3(67.5g,0.25mol)。将所得的混合物温热至室温并搅拌2小时。加入50mL水，并将所得的混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物冷却并浓缩以移除挥发物。将残渣用EtOAc(0.2L)稀释，并用饱和柠檬酸(200mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x50mL)洗涤，然后用饱和K2CO3水溶液调节pH至7-8，并用EtOAc(5x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后真空干燥以得到淡黄色油(放置时固化)形式的标题化合物(22.28g,56％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.65-4.45(d,1H),3.65-3.49(m,1H),3.48-3.35(m,3H),3.21-3.12(d,1H),1.73(brs,2H),1.39(s,9H)。对于C9H17FN2O2的m/z(APCI+)149.07(M+H-56)+。
步骤5：(3,4-反式)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将(3,4-反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(408mg,2mmol)在DCM(20mL)中的溶液在冰/水浴中冷却。加入DIPEA(0.38mL,2.2mmol)和CBZ-Cl(0.3mL,2mmol)，并将所得溶液加盖、在冰浴中搅拌，并使其在2小时内逐渐温热至室温。将反应物用DCM(30mL)稀释，并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发以得到无色残渣，将其通过快速色谱法(100％庚烷至50％乙酸乙酯-50％庚烷的梯度)纯化，以得到无色油形式的标题产物(635mg,94％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27-7.47(m,5H)5.12(br.s.,2H)4.28(br.s.,1H)3.31-3.79(m,3H)1.47(s,9H)。对于C17H23FN2O4的m/z(APCI+)239.2(M+H)+(母体MW具有损失的Boc基团)。
步骤6：[(反式)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯的制备
向(3,4-反式)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(630mg,1.9mmol)在DCM(19mL)中的溶液加入TFA(0.56mL,5.6mmol,3mol eq)，并将所得的反应物在环境温度下搅拌2小时。将挥发物移除以得到无色残渣，然后将其在DCM(80mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)中分配。将有机层分离，并将产物用更多的DCM(30mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发以得到无色油形式的标题产物(427mg,96％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.30-7.42(m,5H)4.92-5.19(m,3H)4.06-4.34(m,1H)3.46(dd,J＝11.68,6.54Hz,1H)3.04-3.30(m,2H)2.80(d,J＝10.88Hz,1H)2.33(br.s.,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-75.62(s,1F)。对于C12H15FN2O2的m/z(APCI+)239.1(M+H)+。
制备4：((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤1：(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷的制备
在0-5℃下，向如制备3的步骤3中制备的(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25g,109mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液加入HCl/EtOAc(50mL)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。将固体过滤并用石油醚/EtOAc(2:1,40mL)洗涤，以得到灰色固体形式的标题化合物(18g)，将其在下一步骤中直接使用。
步骤2：(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备
向(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷(18g)在CH2Cl2(120mL)中的搅拌的混合物加入DIPEA(35g,0.27mol,2.5eq)，然后在0-5℃下滴加CBZ-Cl(22g,0.13mol)。加入后，将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(3x40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层浓缩，并通过柱(石油醚/EtOAc＝10:1～5:1)纯化，以得到淡黄色油形式的标题化合物(30g,两步约100％收率,包含残留EtOAc和DCM)。
步骤3：(反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备
在0-5℃下，向(反式)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯(30g,0.114mol)在THF(0.3L)中的搅拌的溶液分批加入PPh3(33g,0.126mol)。然后将所得的混合物温热至室温，并搅拌2小时。然后加入30mL水，并将所得的混合物加热至回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残渣用EtOAc(0.2L)稀释，并用饱和柠檬酸(4x100mL)萃取。将合并的水性萃取物用EtOAc(3x50mL)洗涤，然后用K2CO3饱和水溶液调节pH至8，并用DCM(4x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后真空干燥以得到淡黄色油形式的标题化合物，其在放置时固化，以得到灰白色固体(16g,59％收率)。
步骤4：(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备
在0-5℃下，向(反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯(16g,0.067mol)在DCM(0.15L)中的溶液加入DIPEA(16g,0.124mol)和Boc2O(18g,0.083mol)，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用饱和NH4Cl(3x50mL)、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶快速色谱法(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以得到淡黄色油(在放置时固化以得到白色固体)形式的外消旋产物(19.40g,86％收率)。对于C17H23FN2O4的m/z(APCI+)361.01(M+23)+。将对映异构体使用以下拆分：Chiralcel OJ-H 21.2x250mm 5μ柱(36℃)洗脱液14％MeOH在CO2中保持在100bar下，流速60mL/min样品在MeOH中约35mg/mL,1.0mL/inj.；
(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯；>99％ee(+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.30-7.43(m,5H)5.15(s,2H)4.91-5.12(m,1H)4.10-4.72(m,2H)3.57-3.84(m,3H)3.38-3.55(m,1H)1.45(s,9H)；[α]D＝+22.3°(c 0.26,MeOH)。
(3S,4S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯；约99％ee(-)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.30-7.43(m,5H)5.15(s,2H)4.92-5.13(m,1H)4.12-4.62(m,2H)3.57-3.86(m,3H)3.38-3.54(m,1H)1.45(s,9H)。[α]D＝-29.4°(c 0.16,MeOH)。
步骤5：((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下，向(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.0g,8.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入湿Pd/C(0.3g,10％)。将悬浮液在真空下脱气，并用氢气吹洗三次。将所得的混合物在室温下于氢气球下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以得到淡黄色油(在放置时固化)形式的标题化合物(1.6g,88％收率)。
制备5：[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯的制备
步骤1：(2S)-2-苯基丁二酸-(3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1:1)的 制备
将(3,4-反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式外消旋物,500mg,2.45mmol)和(S)-(+)-苯基琥珀酸(>99％(CAS 4036-30-0,480mg,2.45mmol)在乙醇(24.5mL,0.1M)中的混合物搅拌，并在80℃(阻隔温度)下加热30分钟。将所得的溶液从热板移除，并使其在环境温度下放置。16小时后，将所得的晶体通过过滤收集，用乙醇(2mL)洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题产物(500mg,51％收率)，ee为95％(Chiralpak AY-H4.6x250mm柱,6％异丙醇，在140bar下,4mL/min)。基于用(R)-(-)-苯基琥珀酸拆分的相反的对映异构体(S,S)的X射线结构，测定该产物为(R,R)对映异构体。[α]D22＝+96.5°(c0.08,EtOH).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.50(br.s.,2H)7.19-7.36(m,5H)4.76-4.95(m,1H)3.86(dd,J＝9.90,4.89Hz,1H)3.32-3.71(m,4H)3.15(d,J＝10.88Hz,1H)2.91(dd,J＝16.75,9.90Hz,1H)2.54(dd,J＝16.75,4.89Hz,1H)1.40(s,9H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-178.71-178.28(m,1F)。对于C19H27FN2O6的m/z(APCI+)105.3(对于母体胺)(M+H)+。
步骤2：(3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2S)-2-苯基丁二酸-(3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1:1)(500mg,1.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液在冰/水浴中冷却。加入DIPEA(0.69mL,4mmol,3.3mol eq)，随后加入CBZ-Cl(185μL,1.26mmol,1.05mol eq)。将所得的反应溶液加盖，在冰浴中搅拌，并使其温热至室温，并搅拌2小时。将反应物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。经有机层分离，用Na2SO4干燥，并蒸发以得到无色残渣，将其通过快速色谱法(用100％庚烷至50％乙酸乙酯-50％庚烷的梯度洗脱)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(388mg,96％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.30-7.42(m,5H)5.12(br.s.,2H)4.74-5.04(m,1H)4.28(br.s.,1H)3.28-3.80(m,4H)1.47(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-180.76--178.52(m,1F)。对于C17H23FN2O4的m/z(APCI+)239.2(M+H)+。如下测定手性纯度(使用外消旋材料以对比)：
Chiralcel OJ-H 4.6x250mm柱；10％MeOH，在140bar下,3mL/min～76％ee；[α]D20＝+14.3°(c 0.4,EtOH).
步骤3：[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯的制备
向(3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(380mg,1.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(0.34mL,3.4mmol,3mol eq)。将所得的反应物在环境温度下搅拌2小时。加入更多的TFA(0.34mL,3.4mmol,3mol eq)，并在环境温度下继续搅拌另外2小时。将挥发物移除以得到无色残渣。加入DCM(30mL)和K2CO3水溶液(1M,5mL)。将有机层分离，用更多的DCM(30mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发以得到无色胶形式的标题化合物(246mg,92％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.29-7.43(m,5H)4.80-5.21(m,4H)4.07-4.28(m,1H)3.46(br.s.,1H)2.96-3.30(m,2H)2.74(br.s.,1H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-72.38(s,1F)。对于C12H15FN2O2的m/z(APCI+)239.2(M+H)+。如下测定手性纯度(使用外消旋样品以对比)：
Chiralpak AD-H 4.6x100mm柱；40％MeOH/DEA，在120bar下,4mL/min约75％ee[α]D22＝-3.3°(C 0.24,MeOH)。
制备6：N-((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
步骤1：(3R,4R))-3-氟-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备
向如制备4的步骤4中制备的(3R,4R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.00g,5.91mmol,1.00eq)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入三氟乙酸(1.4mL,18.3mmol,3.10eq)。2.5小时后，加入另外部分的三氟乙酸(3.0mL,39.2mmol,6.63eq)。另外3小时后，将反应混合物真空(1mm Hg)浓缩为浆液，并未经进一步纯化使用该粗品三氟乙酸盐。
将上述获得的材料在二氯甲烷(20mL)中溶解，并用4-甲基吗啉(3.0mL,27.2mmol,4.61eq)、3-(甲基磺酰基)丙酸(1.20g,7.89mmol,1.34eq)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.30g,6.78mmol,1.15eq)处理。在环境温度下搅拌20小时后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。分层，并将水层用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层合并，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗品反应混合物通过快速色谱法(用EtOAc中3-10％EtOH的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.56g,70.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.43(d,J＝6.2Hz,1H)7.38(d,J＝4.4Hz,4H)7.37-7.28(m,1H)5.10(s,2H)5.08-4.91(m,1H)4.29(br.s.,1H)3.72-3.50(m,3H)3.40(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H)3.36-3.30(m,2H)2.97(s,3H)2.60-2.53(m,2H)。对于C16H22FN2O5S的m/z(APCI+)373.2(M+H)+。
步骤2：N-((3R,4R))-4-氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
将(3R,4R)-3-氟-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.80g,7.52mmol,1.00eq)和10％Pd/C(300mg)在乙醇(250mL)中的氮气喷射的悬浮液在氢气气氛(1atm)下搅拌16小时。然后将反应混合物用氮气喷射，并通过的垫过滤。将用另外的乙醇(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到白色固体形式的标题化合物(1.75g,98％收率,95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,J＝6.7Hz,1H)4.73-5.02(m,1H)3.99-4.20(m,1H)3.32(t,J＝7.6Hz,2H)3.14(dd,J＝11.7,6.8Hz,2H)2.94-3.01(m,4H)2.87-2.91(m,1H)2.52-2.59(m,3H)。对于C8H16FN2O3S的m/z(APCI+)239.2(M+H)+。
制备7：3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺的制备
步骤1：3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在30分钟内，向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(3.0g,23.6mmol,1.00eq)、3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.42g,23.6mmol,1.00eq)和三苯基膦(6.19g,23.6mmol,1.00eq)在THF(60mL)中的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.34mL,23.6mmol,1.00eq)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后浓缩。将粗品反应混合物通过硅胶上的重复的快速色谱法(用庚烷中0-35％EtOAc的梯度洗脱)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(2.48g,35％收率)，其为两个结构异构体的较早的洗脱物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.15(s,1H)4.80(quin,J＝5.7Hz,1H)3.83(dd,J＝6.0,12.0Hz,1H)3.79-3.45(m,3H)2.52(s,3H)2.38(q,J＝7.0Hz,2H)1.46(s,9H)。对于C13H21N4O4的m/z(APCI+)197.2(M+H)+。
步骤2：3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺的制备
向氮气冲洗的圆底烧瓶中装入3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(980mg,3.31mmol,1.00eq)、10％Pd/C(400mg)和甲醇(35mL)。将反应混合物用氢气吹洗5分钟，然后在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。然后将反应混合物用氮气吹洗，通过过滤，浓缩并与甲苯(2x20mL)共沸，以得到淡红色油，将其未经进一步纯化于下一步骤中使用。
在5分钟内，向上述获得的胺在THF(13mL)中的溶液中滴加LAH(13.0mL,13.0mmol,4.00eq,THF中1M)的溶液。15分钟后加入另外的THF(20mL)，以便于搅拌。24小时后，将反应混合物置于环境温度浴中，随后用水(1mL)、1M NaOH水溶液(1mL)和水(3mL)处理。搅拌30分钟后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将所得的固体用另外部分的EtOAc(20mL)洗涤，并将合并的固体浓缩。将粗品反应混合物通过硅胶上的快速色谱法(用0-5％7N甲醇氨/DCM)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(113mg,19％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00(s,1H)4.59(tdd,J＝4.8,7.3,9.5Hz,1H)3.55(br.s.,2H)2.74-2.61(m,2H)2.57(dd,J＝5.0,9.5Hz,1H)2.41(dt,J＝6.2,8.4Hz,1H)2.25(s,3H)2.24-2.17(m,1H)1.97(s,3H)1.96-1.85(m,1H)。对于C9H17N4的m/z(APCI+)181.2(M+H)+。
制备8：N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺盐酸盐的制备
步骤1：2,2-二氟乙烯基-4-甲基苯磺酸酯的制备
向具有搅拌棒(烘箱干燥)、水冷却冷凝器和内部温度计的三颈烧瓶中加入2,2,2-三氟乙基-4-甲基苯磺酸酯(25.4g,100mmol)，随后加入THF(333mL,0.3M)。将混合物搅拌并在丙酮/干冰浴(内部温度为-78℃)中冷却。在10分钟内在内部温度为约-65℃下通过注射器加入nBuLi(己烷中10M,20mL,200mmol)。反应混合物变成暗色，将其在-78℃下搅拌20分钟。通过加料漏斗滴加水(50mL)和THF(50mL)的混合物，以终止反应(维持内部温度为约-70℃)。将混合物温热至环境温度，并加入乙酸乙酯(400mL)。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发以得到暗色油(29.3g)，将其在二氧化硅(220g柱,60mL/min)上用100％庚烷至40％乙酸乙酯-60％庚烷的梯度纯化，以得到无色油形式的标题产物(22.73g,97％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.83(d,J＝8.31Hz,2H)7.39(d,J＝8.19Hz,2H)6.09(dd,J＝14.31,3.91Hz,1H)2.48(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-92.88--88.40(m,1F)-110.58--107.12(m,1F)。标题产物在LCMS中未离子化。
步骤2：1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯的制备
向250mL烧瓶中加入2,2-二氟乙烯基-4-甲基苯磺酸酯(14.0g,60mmol)和纯N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(61mL,240mmol,4mol eq)。将烧瓶用氮气吹洗，将其置于氮气气氛下，配备水冷却冷凝器，然后置于预热浴(130℃)，并搅拌5分钟。在约5分钟内小心加入TFA(0.6mL,6mmol,0.1mol eq)。注意：在TFA加入期间有烟和挥发性物质生成。继续搅拌并加热30分钟。将挥发物移除以得到残渣。加入TEA(0.6mL,约6mmol)以确保游离碱。将粗品物质在二氧化硅(220g,60mL/min)上用100％庚烷至20％乙酸乙酯-80％庚烷的梯度纯化，以得到淡黄色油形式的标题产物(21.85g,100％收率,>85％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.81(d,J＝8.31Hz,2H)7.29-7.36(m,5H)7.23-7.26(m,2H)4.76-4.92(m,1H)3.61(d,J＝9.66Hz,2H)3.20(dd,J＝10.39,6.72Hz,1H)2.97-3.12(m,1H)2.71-2.84(m,1H)2.66(ddd,J＝10.45,6.30,1.47Hz,1H)2.45(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-100.41--97.15(m,1F)-111.60--107.32(m,1F)。对于C18H19F2NO3S的m/z(APCI+)368.1(M+H)+。
步骤3：1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-醇的制备
向装备有搅拌棒、水冷却冷凝器和内部温度计的250mL三颈烧瓶中加入1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(10.6g,纯度校正后25mmol)和甲醇(80mL)。将混合物在氮气气氛下搅拌，并在冰/水浴(内部温度为约10℃)中冷却。分小部分加入镁屑(3g,123mmol,5mol eq)。加入Mg后，将烧瓶从浴中移出，并使内部温度温热至20℃。反应混合物的LCMS表明主要原料仍剩余。将反应物搅拌，1小时后，内部温度为30℃(短时间内内部温度达到40℃，然后反应开始冷却)。4小时后，内部温度降至约23℃，并且LCMS表明反应完全，有少量固体Mg剩余。将反应物在水浴中冷却，并缓慢加入水(5mL)。数分钟内内部温度升至约30℃。混合物固化。缓慢加入HCl水溶液(6N,30mL总计)。固体变得可溶(pH为约6)。将挥发物移除至最小体积，并加入KOH水溶液以调节pH 8，并将混合物用DCM(3x200mL)萃取。有机层是浑浊的，并将其蒸发为残渣。加入乙酸乙酯(300mL)，得到精细悬浮液，将其在室温下搅拌过夜。将不溶性物质用过过滤移除，并将滤液蒸发以得到褐色油(7.9g)。TLC表明在50％庚烷-50％乙酸乙酯中Rf 0.6(主要的)。将粗品物质在二氧化硅(120g)上用100％庚烷至30％乙酸乙酯-70％庚烷的梯度纯化，以得到淡黄色油形式的标题产物(4.64g,89％收率,约90％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.27-7.39(m,5H)4.17-4.29(m,1H)3.56-3.75(m,2H)3.08(ddd,J＝10.15,5.93,0.79Hz,1H)2.86-3.02(m,2H)2.62(ddd,J＝10.15,4.89,2.45Hz,1H)2.31(br.s.,1H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-102.24--98.98(m,1F)-115.46--111.80(m,1F)。对于C11H13F2NO的m/z(APCI+)214.3(M+H)+。
步骤4：33-二氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
向500mL烧瓶中加入1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(4.6g,21.6mmol)、乙醇(200mL)和Boc酸酐(5.65g,26mmol,1.2mol eq)。将所得的溶液用氮气脱气5分钟。加入碳上的20％Pd(OH)2，并将所得的混合物在氢气气氛(使用2个气球)下于环境温度下搅拌20小时。将反应物用氮气脱气。将催化剂通过过滤移除。将滤液蒸发以得到无色油，将其在二氧化硅(40g)上用100％庚烷至30％乙酸乙酯-70％庚烷的梯度纯化，以得到无色油形式的标题产物(3.97g,82％收率,约95％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.20-4.32(m,1H)3.63-3.82(m,3H)3.39-3.58(m,1H)2.52(d,J＝3.67Hz,1H)1.47(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-110.98--107.93(m,1F)-125.43--121.77(m,1F)。对于C9H15F2NO3的m/z(APCI+)124.3(M+H)+。
步骤5：3,3-二氟-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下将3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.4g,15.2mmol)在DCM(152mL)中的溶液冷却至-10℃(浴温度,甲醇/冰)，并加入吡啶(6.2mL,76mmol,5mol eq)。在30分钟内通过加料漏斗加入三氟甲磺酸酐(在DCM中1M,38mL,38mmol,2.5mol eq)。溶液变成无色至淡褐色/黄色，并将其在冰浴中搅拌另外30分钟。将反应物用柠檬酸水缓冲液(0.5M,使用约30mL)终止，以得到pH 4.5。将有机层分离，用更多的DCM(50mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到红色油形式的标题产物(5.56g,96％收率,约95％纯度)。1H NMR表明吡啶(0.3mol eq)存在)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.18(d,J＝1.96Hz,1H)3.65-4.01(m,4H)1.49(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-75.59--72.94(m,2F)-78.39(s,1F)-109.56--105.09(m,1F)-122.17--117.49(m,1F)。在LCMS条件下标题产物不够稳定。
步骤6：4-叠氮基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将3,3-二氟-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.56g,15.2mmol)在DMF(20mL)中溶解，并在氮气气氛下于冰浴中冷却。在15分钟内，通过加料漏斗缓慢加入在DMF(15mL)中的叠氮化四丁基铵(TBA-N3,4.8g,17mmol,1.1mol eq)。将反应混合物在冰浴中搅拌，并使其逐渐温热至环境温度。16小时后，将反应物用MTBE(300mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发以得到残渣。将该粗品物质在二氧化硅(40g)上用100％庚烷至20％乙酸乙酯-80％庚烷的梯度纯化，以得到无色油形式的标题产物(3.02g,80％收率,>95％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.06(dtd,J＝8.86,5.41,5.41,3.91Hz,1H)3.65-3.83(m,3H)3.36-3.57(m,1H)1.47(s,9H)。19FNMR(376MHz,氯仿-d)δppm-106.10--102.44(m,1F)-120.14--116.68(m,1F)。对于C9H14F2N4O2的m/z(ESI+)149(小)/123(M+H)+。
步骤7：4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-叠氮基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.01g,12.1mmol)在乙醇(300mL)中的溶液用氮气脱气，并加入20％Pd/C(300mg)。将所得的混合物在氢气气氛下搅拌16小时。将催化剂通过过滤移除。将滤液蒸发以得到油形式的标题产物(2.63g,98％收率,>85％纯度)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δppm 3.73-3.87(m,2H)3.69(d,J＝10.64Hz,1H)3.50-3.62(m,1H)3.13(d,J＝6.85Hz,1H)1.45-1.48(m,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-115.05--110.78(m,1F)-120.95--117.90(m,1F)。对于C9H16F2N2O2m/z(APCI+)123(M+H)+.
步骤8：3,3-二氟-4-{[3-(甲基磺酰基)丙酰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制 备
向反应烧瓶中加入4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.36g,6.12mmol)、3-(甲基磺酰基)丙酸(1.02g,6.73mmol,1.1mol eq)、DCM(31mL,0.4M)、NMM(1.35mL,12.2mmol,2mol eq)、HOBt(1.31g,9.2mmol,1.5mol eq)和EDC-HCl(1.85g,9.2mmol,1.5moleq)。将所得的悬浮液在氮气气氛、于环境温度下搅拌2小时。将反应物用DCM(80mL)稀释，用NaHCO3水溶液(2x30mL)洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发以得到残渣，将其通过二氧化硅快速色谱法(用100％庚烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到白色泡沫状固体形式的标题产物(1.65g,76％收率,>95％纯度)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δppm 6.45(br.s.,1H)4.68-4.89(m,1H)3.94(dd,J＝10.70,8.62Hz,1H)3.62-3.86(m,2H)3.43(t,J＝7.15Hz,2H)3.18(br.s.,1H)2.97(s,3H)2.84(td,J＝7.15,1.96Hz,2H)1.47(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-112.79--110.52(m,1F)-114.51--113.30(m,1F)。对于C13H22F2N2O5S的m/z(APCI+)257.1(M+H)+。
步骤9：N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺盐酸盐的制备
向3,3-二氟-4-{[3-(甲基磺酰基)丙酰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.60g,4.5mmol)在乙腈(45mL)中的溶液加入HCl(二氧杂环己烷中4M,4.5mL,18mmol,4mol eq)。1小时后，所得的溶液变成白色悬浮液，将其在环境温度下搅拌3小时。将挥发物移除至干燥以得到白色固体，将其在乙酸乙酯(100mL)中悬浮。将白色固体通过过滤收集，用乙醚(20mL)洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题产物(1.26g,96％收率,>95％纯度，假设其为1HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.99(br.s.,2H)8.75(br.s.,1H)4.71-4.95(m,1H)3.58-3.89(m,3H)3.28-3.43(m,2H)3.16(t,J＝10.88Hz,2H)2.99(s,3H)2.67(t,J＝7.58Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-108.27--107.26(m,1F)-109.70--108.82(m,1F)。对于C8H14F2N2O3S的m/z(APCI+)257.2(M+H)+。
制备9：(+/-)-顺式-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制 备
步骤1：3,3-二甲氧基吡咯烷-2,5-二酮的制备
在0℃下将溴(24.8g,154mmol)滴加至顺丁烯二酰亚胺(10g,103mmol)在MeOH(400mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。在0℃下将钠(9.6g,412mmol)加入至MeOH(400mL)中。一旦甲醇溶解，滴加MeOH(200mL)中的粗品物质。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过缓慢滴加6M HCl来中和，然后将其在水和EtOAc(100mL)之间分离。将水层用EtOAc(2x100mL)洗涤，然后将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(12.3g,75％收率)。
步骤2：3-甲氧基-1H-吡咯-2,5-二酮的制备
向3,3-二甲氧基吡咯烷-2,5-二酮(12.3g,77mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加入TsOH·水(1.46g,7.7mmol)。连接Dean Stark疏水器，并将反应混合物回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)表明反应完全。将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化(由石油醚/EtOAc＝2/1至石油醚/EtOAc＝1/1)，以得到橙色固体形式的3-甲氧基-1H-吡咯-2,5-二酮(6.9g,70％收率)。
步骤3：(+/-)-顺式-5-苄基-3a-甲氧基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二 酮的制备
注意：制备以平行的5个批次完成。
向3-甲氧基-1H-吡咯-2,5-二酮(3g,24mmol)和TFA(0.34g,3mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液以能够维持内部反应温度<2℃的速率缓慢加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(14.2g,48mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。将所得的溶液缓慢温热至环境温度并搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)表明反应完全。将反应混合物的合并的五个批次用饱和碳酸氢钠(100mL)稀释，并将有机层用MgSO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(由石油醚/EtOAc＝10/1至石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到淡黄色油形式的标题产物(18g,对于5个批次,58％收率)，将其通过制备型HPLC进一步纯化，以得到油形式的纯标题产物(4.5g,14.6％收率)。
步骤4：(+/-)-顺式-2-苄基-3a-甲氧基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备
在0℃下向(+/-)-顺式-5-苄基-3a-甲氧基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(4.5g,17mmol)在THF(200mL)中的溶液加入LAH溶液(35mL,35mmol,THF中1M)。将所得的混合物在45℃下搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)表明反应完全。将混合物通过水(3mL)终止反应，并过滤。将滤液浓缩以得到粗品标题化合物(3.7g,粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤5：(+/-)-顺式-5-苄基-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁 酯的制备
向(+/-)-顺式-2-苄基-3a-甲氧基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(3.7g,粗品)在CH3CN(150mL)中的溶液加入Boc2O(7.63g,35mmol)、Et3N(7.07g,70mmol)和DMAP(0.43g,3.5mmol)。将所得的混合物在45℃下搅拌三天。将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化(由石油醚/EtOAc＝20/1至石油醚/EtOAc＝2/1)，以得到红色油形式的标题化合物(1.5g,26％收率通过两步)。
步骤6：(+/-)-顺式-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制 备
在氮气下向(+/-)-顺式-5-苄基-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g,4.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(300mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用氢气吹洗三次。将混合物在氢气(45psi)下，于40-50℃下搅拌过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝2/1)表明反应完全。将混合物过滤，浓缩并通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝15/1)纯化，以得到黄色胶形式的标题化合物(454mg,41％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(brs.,2H),3.51-3.78(m,3H),3.36-3.50(m,2H),3.14-3.35(m,4H),2.83-3.08(m,2H),2.75(brs.,1H),1.45(s,9H)。对于C12H22N2O3的m/z(APCI+)[M-56+H]+。
制备10：(+/-)-顺式-2-苄基-3a-氟八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备
步骤1：4-(苄基氨基)-3,3-二氟-4-氧代丁酸的制备
在环境温度下，向2,2-二氟琥珀酸(2.15g,14.0mmol)在iPrOAc(23mL)中的溶液一次性加入三氟乙酸酐(2.34mL,16.7mmol)。将反应溶液在50℃下搅拌2小时。使反应溶液在冰浴中冷却至5℃。滴加苄胺(2.29mL,20.9mmol)，同时维持反应温度低于20℃。将溶液在环境温度下搅拌2小时。将反应用水(10mL)终止，随后通过饱和Na2CO3至pH 8-9。将分离的有机相丢弃。将水相用6N HCl酸化至pH 1，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用2NHCl、盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将中间体(2.89g,56.8％收率)未经进一步纯化带入下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28-7.42(m,5H)7.14-7.21(m,1H)6.77(br.s.,1H)4.54(d,J＝5.87Hz,2H)3.39(t,J＝14.18Hz,2H)。
步骤2：1-苄基-3,3-二氟吡咯烷-2,5-二酮的制备
在环境温度下，向粗品4-(苄基氨基)-3,3-二氟-4-氧代丁酸在iPrOAc(40mL)中的溶液加入SOCl2(2.04mL,27.9mmol,2eq)。将反应溶液在55℃下搅拌4小时。将反应物冷却至0-5℃。缓慢加入半饱和盐水(50mL)以猝灭过量的SOCl2。将有机相用盐水(70mL)洗涤，并用2M Na2CO3(约50mL)调至pH＝8-9，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残渣用CH2Cl2稀释，并过滤以移除沉淀物。将浓缩的滤液通过柱色谱法(用2-20％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以获得澄清油形式的标题化合物(1.74g,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.43(m,5H)4.76(s,2H)3.18(t,J＝12.53Hz,2H)。
步骤3：(+/-)-顺式-2,5-二苄基-3a-氟四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二 酮的制备
向1-苄基-3,3-二氟吡咯烷-2,5-二酮(325mg,1.44mmol)在乙腈(3.6mL)中的溶液加入LiF(56mg,1.50eq)和搅拌棒。将反应混合物在室温下超声处理2.5小时。加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(0.4mL,1.59mmol,1.10eq)和LiF(37mg,1.44mmol,1eq)，并继续超声处理0.5小时。将反应混合物浓缩，并将盐通过过滤移除。将粗品残渣通过柱色谱法纯化，并用2-20％EtOAc/庚烷洗脱，并将其进一步用2-10％EtOAc/庚烷纯化。期望的部分为微弱紫外活性的，但用KMNO4染色可见。标题化合物(196mg,40％收率)以黄色油的形式分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.10-7.43(m,10H)4.57-4.75(m,2H)3.63(s,2H)3.56-3.65(m,1H)3.33-3.41(m,1H)3.13(d,J＝9.29Hz,1H)2.74(dd,J＝9.35,7.03Hz,1H)2.57-2.70(m,1H)。对于C20H20FN2O2的m/z(APCI+)339.20(M+H)+。
步骤4：(+/-)-顺式-5-苄基-3a-氟-4,6-二氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)- 羧酸叔丁酯的制备
向(+/-)-顺式-2,5-二苄基-3a-氟四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(195mg,0.576mmol)在EtOH(3mL)中的氮气吹洗的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(60mg)。将反应抽成真空，并用氢气再填充三次，然后加入Boc2O(151mg,0.691mmol,1.2eq)。将反应抽成真空，并用氢气再次再填充三次，然后在氢气气氛(气球)下进行。1.5小时后，加入另外的20％Pd(OH)2/C(40mg)，并搅拌18小时。将反应混合物过滤，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并放在用2-25％EtOAc/庚烷洗脱的柱上，以获得标题化合物(160mg,80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.25-7.39(m,3H)7.21(d,J＝7.34Hz,2H)4.62(s,2H)3.89-4.08(m,2H)3.60-3.83(m,3H)1.37(s,9H)。对于C18H21FN2O4-C2H9O5的m/z(APCI+)249.20(M+H-Boc)+。
步骤5：(+/-)-顺式-2-苄基-3a-氟八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备
将(+/-)-顺式-5-苄基-3a-氟-4,6-二氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(160mg,0.459mmol)在THF(4.5mL)中溶解，并在环境温度下加入BH3·Me2S(0.174mL,1.84mmol,4.00eq)。将反应混合物在55℃下搅拌1.5小时。在反应期间形成稀浆液。然后将反应物冷却至0℃，并用滴加的干燥MeOH(2mL)终止反应，随后通过浓HCl直至pH＝4。将反应溶液在0-10℃下搅拌1小时。将温度升高至55℃，持续1.5小时，然后冷却至室温，并搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩，用MeOH稀释，由通过SCX柱用MeOH然后用7N NH3/MeOH中和，并获得游离胺。将标题产物(100mg,粗品)未经进一步纯化带入下一步。对于C13H17FN2的m/z(APCI+)221.25(M+H)+。
3-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
步骤1：3-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
在3分钟内，向3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g,6.99mmol,1.00eq)、3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.12g,12.2mmol,1.75eq)和聚苯乙酸结合的三苯基膦(4.06g,12.2mmol,1.75eq,3mmol/克)在THF(45mL)中的冷却(0℃)的悬浮液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.42mL,13.0mmol,1.90eq)。使反应混合物温热至环境温度，并搅拌15小时。然后将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩。将粗品反应混合物通过硅胶上的快速色谱法(用庚烷中0–60％EtOAc的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.52g,72.9％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H)4.87(tt,J＝5.6,7.5Hz,1H)4.40-4.28(m,4H)4.09(s,3H)1.48(s,9H)。对于C7H11N4O3的m/z(APCI+)198.9(M-Boc+H)+。
步骤2：3-(4-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
向氮气冲洗的圆底烧瓶中装入3-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(188mg,0.63mmol,1.00eq)、10％Pd/C(100mg)和甲醇(10mL)。将反应混合物用氢气喷射5分钟，然后在氢气气氛下剧烈搅拌18小时。然后将反应混合物用氮气喷射，通过过滤，浓缩并与甲苯(2x20mL)共沸，以得到油，将其未经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.04(s,1H),4.82(tt,J＝5.4,7.9Hz,1H),4.15(t,J＝8.3Hz,2H),4.04-3.95(m,2H),3.79(s,3H),3.44(br.s.,2H),1.40(s,9H)。对于C7H13N4O的m/z(APCI+)169.2(M-Boc+H)+。
制备11：1-(3-甲氧基-4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的制备
步骤1：1-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的制备
向3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(2.00g,14.0mmol,1.00eq)和碳酸铯(13.7g,41.9mmol,3.0eq)的悬浮液中加入1-溴-2-丙醇(2.70mL,22.4mmol,1.60eq,70％纯度)，并将反应混合物在60℃下加热。3.5小时后，加入另外部分的1-溴-2-丙醇(2.70mL,22.4mmol,1.60eq,70％纯度)。另外12小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并用水(100mL)和EtOAc(50mL)稀释。分层，并将水相用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并通过硅胶上的快速色谱法(用庚烷中的0–50％EtOAc的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(945mg,34％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(s,1H),4.32-4.22(m,1H),4.06(s,3H),4.05(dd,J＝5.0,13.0Hz,1H),3.87(dd,J＝8.0,13.0Hz,1H),2.60(br.s.,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。对于C7H12N3O4的m/z(APCI+)201.9(M+H)+。
步骤2：1-(3-甲氧基-4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的制备
向氮气冲洗的圆底烧瓶中装入1-(3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(345mg,1.72mmol,1.00eq)、10％Pd/C(200mg)和甲醇(20mL)。将反应混合物用氢气喷射10分钟，然后在氢气气氛下剧烈搅拌14小时。然后将反应混合物用氮气喷射，通过过滤，并浓缩以得到油形式的标题化合物，将其未经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.92(s,1H)4.70(d,J＝4.9Hz,1H)3.89-3.77(m,1H)3.74(s,3H)3.73-3.55(m,2H)0.97(d,J＝6.2Hz,3H)。对于C7H14N3O2的m/z(APCI+)172.3(M+H)+。
制备12：(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺的制备
步骤1：(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑的制备
在5分钟内，向3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(2.00g,14.0mmol,1.00eq)、(R)-1-甲基-吡咯烷-3-醇(1.56g,15.4mmol,1.10eq)和聚苯乙烯结合的三苯基膦(6.53g,19.6mmol,1.40eq,3mmol/gram)在THF(140mL)中的悬浮液滴加THF(25mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(4.51g,19.6mmol,1.40eq)。将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩。将粗品反应混合物通过硅胶上的快速色谱法(用庚烷中50–100％EtOAc，然后至10％7N甲醇氨/EtOAc的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.39g,80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(s,1H),4.84-4.72(m,1H),3.94(s,3H),2.86-2.75(m,2H),2.72(dd,J＝7.0,10.0Hz,1H),2.40(dt,J＝6.2,8.4Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.28(s,3H),2.16-2.06(m,1H)。对于C9H15N4O3的m/z(APCI+)227.2(M+H)+。
步骤2：(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺的制备
向氮气冲洗的圆底烧瓶中装入(S)-3-甲氧基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(300mg,1.33mmol,1.00eq)、10％Pd/C(200mg)和甲醇(20mL)。将反应混合物用氢气喷射10分钟，然后在氢气气氛下剧烈搅拌16小时。然后将反应混合物用氮气喷射，通过过滤，并浓缩以得到油，将其未经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.99(s,1H),4.51(tdd,J＝4.8,7.3,9.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.36(br.s.,2H),2.71-2.61(m,2H),2.57(dd,J＝4.8,9.5Hz,1H),2.40(dt,J＝6.5,8.3Hz,1H),2.25(s,3H),2.23-2.14(m,1H),1.94-1.84(m,1H)。对于C9H17N4O的m/z(APCI+)197.3(M+H)+。
本领域技术人员会理解，在与示例性操作无关键变化或代替的情况下制备以下实施例。
表1
pEGFR Y1068 ELISA测定法：
为了表征EGFR T790M抑制剂在具有不同EGFR突变状况的细胞中的效果，在具有野生型EGFR或多种EGFR突变体(EGFR单突变体(L858R、E746-A750缺失)或EGFR双重突变体(L858R+I790M、缺失+I790M)的细胞中测定Tyrl068(Y1068)处的EGFR的磷酸化的抑制。
通过磷酸化-EGF受体(Tryl068)夹心式ELISA试剂盒(Phospho-EGF Receptor(Try1068)Sandwich ELISA kit，#7240,Cell SignalingDanvers，MA)测量Y1068处的EGFR的磷酸化。磷酸化-EGF受体(Tryl068)夹心式ELISA试剂盒为固相夹心式酶联免疫吸附测定法(ELISA)，其检测磷酸化-EGF受体(Tyrl068)蛋白的内源性水平。在该测定法中评估了以下非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系：A549(EGFR野生型，内源)、NCI-H1975(EGFR L858R+I790M，内源)、NCI-H3255(EGFRL858R)、PC9(EGFR del)和PC9-DRH(EGFR del/T790M)。A549和NCI-H1975细胞购自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)。Pc9细胞购自RIKENBioResouce Center(Japan)。NCI-H3255细胞由NCI许可。PC9-DRH细胞通过长期在达克替尼存在下维持以取得对达克替尼的耐药性并获得T790M突变而产生。将所有细胞根据ATCC的建议进行培养。使A549、NCI-H1975、PC9和NCI-H3255细胞在用10％FBS(Sigma,St Louis,MO)和1％Penn/Strep(Invitrogen)补充的RPMI培养基(Invitrogen，Carlsbad,CA)中生长。使PC9-DRH细胞在含10％FBS和1μM达克替尼的RPMI中生长。
在经组织培养物处理的透明微量滴定板(#3595，Corning Inc，Corning，NY)的底部上将细胞以40,000/孔铺在完全培养基中(50μL/孔)，并且使其在37℃，5％CO2下过夜附着。次日，在96孔透明V形底的0.5mL聚丙烯阻断板(#3956,Corning，Inc)中制备化合物稀释板。将各化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。将各板上的化合物以11点连续稀释曲线(1:3稀释)一式两份地测试。将化合物处理液(50μL)由化合物稀释板添加至细胞板中。化合物最高浓度为1μM或10μM(最终浓度)，具有0.3％的DMSO(#D-5879,Sigma)最终浓度。然后将板在37℃、5％C02下孵育2小时。对于A549(EGFR野生型)测定法，在化合物处理之前，将细胞平铺在全血清(10％)培养基中24小时；将细胞在所述全血清培养基中处理，然后用EGF(40ng/mL/饥饿培养基，Invitrogen)刺激10分钟。在孵育即将结束之前，制备冰冷的溶胞缓冲液(在纯水中的lx细胞溶解缓冲液(#9803,Cell Signaling Technology)、1mM原钒酸钠(Na3VO4,#96508,Sigma)、1mM苯基甲磺酰氟(PMSF，52332,CalBiochem/EMD Chemicals)、完全小型无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(Cocktail)片剂(1片/l0mL，#11836170001，Roche,Indianapolis,IN)及PhosSTOP磷酸酶抑制剂混合物片剂(1片/10mL，#04906837001，Roche))。在2小时结束时，轻轻抖掉培养基并将细胞用PBS中冰冷的1mM Na3VO4(100μL/孔，Invitrogen)清洗一次。然后轻轻抖掉清洗液并将冰冷的溶胞缓冲液(50μL/孔)添加至细胞中。将板在4℃下振荡20-30分钟，以使细胞完全溶解。将样品稀释剂(50μL/孔)添加至ELISA板中，并将溶胞产物(50μL)稀释至ELISA板的各孔中的样品稀释剂中。将板密封并在4℃下于振荡下孵育过夜。次日，将孔用lx清洗缓冲液清洗四次；在最后清洗之后用无绒纸包裹板，随后将Add检测抗体(绿色，100μL/孔)添加至各孔中并在37℃下孵育1小时。在孵育后，将孔如所述清洗。将连结HRP的二次抗体(红色，100μL/孔)添加至各孔中，并在37℃下培育30分钟。在孵育后，将孔如所述清洗。将TMB底物(100μL/孔)添加至各孔中，并将板在37℃下孵育10分钟或在最高的室温下孵育30分钟。在孵育结束时，将终止溶液(100μL/孔)添加至各孔中，并将板温和振荡数秒。在添加终止溶液后30分钟内，在检测吸光度的PerkinElmerEnVision Excite Multilabel Reader Method上或在检测吸光度的Molecular DevicesSpectraMax384Reader上读取在450nm下的吸光度。使用Microsoft Excel中的四参数拟合分析数据。
对于所测试化合物的pEGFR Y1068ELISA测定的结果在表2中列出。
表2

Claims (26)

1.式(I)的化合物：
其中
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
环A为C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R2和R5各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
R4不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
其中R2和R3或者R3和R4可组合以形成C5-C7环烷基环或者5-7元杂环烷基环，并且其中所述C5-C7环烷基环和所述5-7元杂环烷基环各自独立地任选地被一个、两个或三个R14基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被羟基取代，并且其中所述C3-C6环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或盐，其中R2为氢、甲基、二氟甲基或甲氧基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或盐，其中R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或盐，其中R5为氢、甲基或甲氧基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R3为C1-C6烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或两个R14基团取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被C1-C3烷基取代。
8.权利要求1-3中任一项的化合物或盐，其中R3为甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或盐，其中Q不存在。
10.权利要求1-8中任一项的化合物或盐，其中Q为O。
11.权利要求1-8中任一项的化合物或盐，其中Q为NR9。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或盐，其中m为0。
13.权利要求1-9的化合物或盐，其中B为3-10元杂环烷基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或盐，其具有式(II)：
其中
X为CH或N；
W为CR2或N，
条件是X和W之一为N，并且X和W不能同时为N，另外条件是当W为CR2时，则R3和R5中的至少一个为氢；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或盐，其具有式(III)：
其中
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或4-6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代，并且其中所述C3-C6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述4-6元杂芳基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自C1-C3烷基、羟基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
R2和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R10)(R11)、C3-C5环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和-N(R12)(R13)的取代基取代；
条件是R2或R5中的至少一个为氢；
R3不存在或者为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6烷氧基各自任选地被一个、两个或三个R14基团取代，并且其中所述C3-C7环烷基和所述3-7元杂环烷基各自任选地被一个、两个或三个R15基团取代；
Q不存在或者为O、S或NR9；
环B不存在或者为C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
R6和R8各自独立地不存在或者为氢、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R7为
当R7在环B上的连接点为氮原子时，则G不存在，并且当环B不存在或者当R7在环B上的连接点为碳原子时，则G为-NR18-；
R9、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者当R10和R11各自为C1-C3烷基时，R10和R11连同它们所连接的氮可组合以形成4-7元杂环烷基环，其中所形成的4-7元杂环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R14各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R19)(R20)、-CON(R21)(R22)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R15基团取代；
R15各自独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；
R16和R17各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被-N(R23)(R24)取代，
条件是R16和R17可形成C3-C5环烷基环；
R18为氢或C1-C3烷基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地为氢或C1-C3烷基；并且
m为0、1或2，条件是当环B不存在时，m为2；或
其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的化合物或盐，其具有式(IIIa)：
其中
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
17.权利要求16的化合物或盐，其中n为0。
18.权利要求15或16的化合物或盐，其中R6和R8各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
19.权利要求15或16的化合物或盐，其中R6为氢、氟、甲基或甲氧基。
20.权利要求15或16的化合物或盐，其中R6为氟。
21.权利要求15或16的化合物或盐，其中R8为氢、氟或甲基。
22.权利要求16-21中任一项的化合物或盐，其具有式(IIIb)：
23.化合物，其为
其药学上可接受的盐。
24.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
25.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂的组合，其用于治疗癌症。
26.治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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