ES2575710T3

ES2575710T3 - Derivados de pirrolopirimidina y purina

Info

Publication number: ES2575710T3
Application number: ES12780286.6T
Authority: ES
Inventors: Hengmiao Cheng; Theodore Otto JOHNSON JR.; John Charles Kath; Kevin Kun-Chin Liu; Elizabeth Ann Lunney; Asako Nagata; Sajiv Krishnan Nair; Simon Paul Planken; Scott Channing Sutton
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2012-09-10
Publication date: 2016-06-30
Anticipated expiration: 2032-09-10
Also published as: TW201313723A; JP2014526549A; MX2014003501A; JP5914667B2; CA2847540C; AU2012311184A1; EA201490673A1; CA2847540A1; TN2014000115A1; CL2014002726A1; BR112014006840A2; DOP2014000055A; IL231592A0; KR20140059246A; US9040547B2; US20150203502A1; AP2014007475A0; CL2014000566A1; UY34342A; US20130079324A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que X es N o CR7; Y está ausente, o es O, S o NR8; Q, T, V y W son cada uno, independientemente, C o N, a condición de que al menos dos de Q, T, V y W sean N y al menos uno de Q, T, V y W sea C, y a condición de que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R2 esté ausente, y además a condición de que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 esté ausente; R1 y R4 cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o N(R11)(R12); R2 y R3 cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 y R3 están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13, y además en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R14; o R1 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo C5-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13; el anillo A es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5; R6 es:**Fórmula** Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es -NR17- cuando el punto de unión de R6 del anillo A es un átomo de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3, y además pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14; R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3; cada R13 es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10),-CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14; cada R14 es, independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2,-NHCH3 o N(CH3)2; R15 y R16 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6, estando el alquilo C1-C6 de uno de R15 y R16 opcionalmente sustituido con -N(R9)(R10); R17 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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Derivados de pirrolopirimidina y purina Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirrolopirimidina y purina que son utiles en el tratamiento del crecimiento celular anomalo, tal como el cancer, en mairnferos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y a los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en mairnferos.

Antecedentes

El cancer de pulmon es la principal causa de fallecimiento por cancer en todo el mundo, con una estimacion de 1,2 millones de nuevos casos diagnosticados cada ano. En el adenocarcinoma de pulmon, que es la forma mas comun de cancer de pulmon, los pacientes que portan mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) constituyen entre el 10 y 30% de la poblacion total. Es este segmento de pacientes para los que los inhibidores del EGFR tales como erlotinib o gefitinib pueden ser mas eficaces (Paez y col. Science 2004; Lynch y col. NEJM 2004; Pao y col., PNAS 2004). Las mutaciones mas comunes asociadas con una buena respuesta a estos inhibidores son las deleciones en el exon 19 (por ejemplo, E740-A750) y las mutaciones puntuales en el bucle de activacion (exon 21, en particular, L858R). Las mutaciones somaticas adicionales identificadas hasta la fecha, pero en menor medida, incluyen las mutaciones puntuales: G719S, G719C, G719A, L861 y pequenas inserciones en el exon 20 (Shigematsu y col., JNCI 2005; Fukuoka y col., JCO 2003; Kris y col., JAmA 2003 y Shepherd y col., NEJM 2004).

Aunque estos agentes pueden ser tratamientos eficaces para la subpoblacion con mutaciones en el EGFR, la mayona de los pacientes que responden inicialmente desarrollan resistencia. El principal mecanismo de resistencia, observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes, se debe a una segunda mutacion (T790M) que se produce en el resto de treonina guardian (Kosaka y col., CCR 2006; Balak y col., CCR 2006 y Engelman y col., Science 2007).

El documento US 2010/144705 A1 describe inhibidores del EGFR para el tratamiento del cancer. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban la T790M del EGFR.

Sumario de la invencion

Cada una de las realizaciones descritas a continuacion se puede combinar con cualquier otra realizacion descrita en el presente documento que no sea incompatible con la realizacion con la que se combina. Ademas, cada una de las realizaciones descritas en el presente documento preve dentro de su ambito sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Por consiguiente, la expresion "o una de sus sales farmaceuticamente aceptables" esta implicita en la descripcion de todos los compuestos descritos en el presente documento.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de formula (I):

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en la que

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

Q, T, V y W son cada uno, independientemente, C o N, siempre que al menos dos de Q, T, V y W sean N y al menos uno de Q, T, V y W sea C, y siempre que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R2 este ausente, y ademas siempre que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 este ausente;

R1 y R4 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o N(R11)(R12);

R2 y R3 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; o

R1 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo C5-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13;

el anillo A es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5;

R6 es

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Z esta ausente cuando el punto de union de R6 en el anillo A es un atomo de nitrogeno, y Z es -NR17- cuando el punto de union de R6 del anillo A es un atomo de carbono;

R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3, y ademas pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6; o R9 y R10 junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

cada R es, independientemente, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R),-CON(R9)(R) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

cada R14 es, independientemente, halogeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2,-NHCH3 o N(CH3)2;

R15 y R16 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6, estando el alquilo C1-C6 de uno de R15 y R16 opcionalmente sustituido con -N(R9)(R10);

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, o

una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Y es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Y es NR8.

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno o ciano.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es fluor.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es cloro.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es ciano.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 0.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Q, T y V son N.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Q, V y W son N.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Q y T son N.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que T y V son N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con halogeno o hidroxi.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo o etilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es -CH2F o -C(CH3)2OH.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 esta ausente.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C4.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es metilo.

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y ademas en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y ademas en el que el morfolino esta opcionalmente sustituido con metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 y hidroxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 se pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 e hidroxi.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 es hidrogeno, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C7, y ademas en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6 o -N(R9)(R10).

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 es metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es hidrogeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5; y en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, - N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), que tiene la formula (la):

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en la que

G es CH o N; y p es 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es N.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 1.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 2.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH y p es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es N y p es 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es difluorometilo, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, -(CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.

5 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Ci- 10 C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo, -(cH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

15 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (lb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que m es 0, que tiene la formula (Ic):

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en la que

R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es trifluorometilo, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ic), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 5 en el que R5 es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ic), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ic), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

10 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (lc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (lc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es hidrogeno.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 15 en el que R17 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que m es 0, que tiene la formula (Id):

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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Id), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 5 en el que R6 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que m es 0, que tiene la formula (le):

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10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (le), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

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en la que

J es CH2, NR18 u O, siempre que cuando J sea NR18 u O, m no sea 0; y R18 es hidrogeno o alquilo C1-C3.

5 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (If), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (Ig):

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en la que

g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y

j es 0, 1 o 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ig), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ig), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (Ih):

10

en la que

cada J es, independientemente, CH o N, siempre que al menos un J sea CH, y que, ademas, no mas de un J sea N;

n es 0, 1 o 2;

15 p es 0, 1 o 2; y

c es 1,2, 3 o 4.

imagen13

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ih), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

20 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (li):

imagen14

en la que

el anillo B es cicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros; y x es 0, 1, 2 o 3; y 5 y es 0 o 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (li), en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

10 Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de formula (II):

imagen15

en la que

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

15 Q y V son cada uno, independientemente, C o N, siempre que al menos uno de Q y V sea N y, ademas, siempre

que cuando Q sea N, al menos uno de R1 y R2 este ausente;

R1 y R4 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o 20 N(R11)(R12);

R2 y R3 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6,

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50

cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; o

R6 es

imagen16

R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3 y, ademas, pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

cada R es, independientemente, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R), -CON(R9)(R) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

cada R14 es, independientemente, halogeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHCH3 o N(CH3)2;

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, o

una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que Y es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que Y es NR8.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7 e Y es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno o ciano.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es fluor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,

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45

en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es cloro.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es ciano.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 0.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 1.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Q y V son N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Q es N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que V es N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno o alquilo C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 pueden estar opcionalmente sustituidos con halogeno o hidroxi.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo o etilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es alcoxi C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es -CH2F o -C(CH3)2OH.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 esta ausente.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C4.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es etilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y ademas en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y ademas en el que el morfolino esta opcionalmente sustituido con metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 e hidroxi.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.

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35

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 e hidroxi.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 es hidrogeno, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C7, y ademas en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6 o -N(R9)(R10).

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 esta ausente.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es hidrogeno.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es alquilo C1-C3.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo C3-C5, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o ciclopropilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (II), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3,

alcoxi C1-C3, ciclopropilo C3-C5, en el que el alquilo C1- trifluorometilo o ciclopropilo C3-C5; y en el que R13 es,

N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14

-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), que tiene la formula (IIa):

en la que

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G es CH o N; y p es 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es N.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 1.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH y p es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es N y p es 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente

aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es difluorometilo, trifluorometilo,

alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente

aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es trifluorometilo, alquilo C1-C3,

-(cH2)-trifluorometilo o cicloalquilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, ciclopropilo, -(CH2)- trifluorometilo o -(CH2)-OCH3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en la que m es 1, que tiene la formula (IIb):

imagen18

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, - (CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, o 10 heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

15 Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que m es 0, que tiene la formula (IIc):

imagen19

en la que

R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es metilo.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en 10 el que R5 esta ausente.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es hidrogeno.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es metilo.

15 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que m es 0, que tiene la formula (IId):

imagen20

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IId), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

20 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IId), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen21

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que m es 0, que tiene la formula (IIe):

imagen22

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lie), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las 5 realizaciones de los compuestos de formula (II), que tiene la formula (Ilf):

imagen23

en la que

10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilf), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen24

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IIg):

imagen25

en la que

g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2;

5 i es 1 o 2; y

j es 0, 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

10 Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen26

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (llh):

en la que

imagen27

cada J es, independientemente, CH o N, siempre que al menos un J sea CH y que, ademas, no mas de un J sea

N;

n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y 5 c es 1,2, 3 o 4.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIh), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las 10 realizaciones de los compuestos de formula (II), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IIi):

en la que

imagen28

el anillo B es cicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros; y x es 0, 1, 2 o 3; y 15 y es 0 o 1.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIi), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de formula (III):

imagen29

en la que

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

R1 y R4 cada uno, independientemente, es hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6,

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alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o N(R11)(R12);

R2 es alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; o

R1 y R2 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo C5-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13;

el anillo A es -cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

R6 es

imagen30

R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi C1-C3 y, ademas, pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

cada R13 es, independientemente, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C6; y m es 0, 1 o 2, o

una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Y es O.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Y es NR8.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7 e Y es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno o ciano.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno.

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el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es fluor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es cloro.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es ciano.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 0.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 1.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno o alquilo C1-C3, pudiendo estar el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con halogeno o hidroxi.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es hidrogeno.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo o etilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es alcoxi C1-C3.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R1 es -CH2F o -C(CH3)2OH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula aceptables, en el que R2 esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C4.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula aceptables, en el que R2 es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es etilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, -N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y ademas en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

(III),: o una de sus sales farmaceuticamente

(III),: o una de sus sales farmaceuticamente

(III),: o una de sus sales farmaceuticamente

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o morfolino, y ademas en el que el morfolino esta opcionalmente sustituido con metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 y hidroxi.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3 e hidroxi.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo.

5

10

15

20

25

30

35

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es alquilo C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (III), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5; y, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), que tiene la formula (IIIa):

imagen31

en la que

G es CH o N; y p es 1 o 2.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es N.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 2.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es CH y p es 1.

5

10

15

20

25

30

en el que G es N y p es 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilia), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilia), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Ilia), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, -(CH2)- trifluorometilo o ciclopropilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, ciclopropilo, - (CH2)-trifluorometilo o -(CH2)-OCH3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), en el que m es 1, que tiene la formula (IIIb):

imagen32

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, - (CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (Illb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (Ill), en el que m es 0, que tiene la formula (lllc):

imagen33

en la que

10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 15 en el que R5 y R5a estan ausentes.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es hidrogeno.

20 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (lllc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (lll), en el que m es 0, que tiene la formula (llld):

imagen34

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (llld), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (llld), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 5 en el que R6 es

imagen35

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), en el que m es 0, que tiene la formula (llle):

imagen36

10 Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (llle), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), que tiene la formula (lllf):

imagen37

en la que

5 Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllf), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen38

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (lllg):

10

en la que

imagen39

g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y 15 j es 0, 1 o 2.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

imagen40

Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las 5 realizaciones de los compuestos de formula (III), en el que Y esta ausente ym es 0, que tiene forma de la (lllh):

imagen41

en la que

N;

10 n es 0, 1 o 2;

p es 0, 1 o 2; y c es 1,2, 3 o 4.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (lllh), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi 15 C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (III), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IIIi):

imagen42

en la que

el anillo B es cicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros; y x es 0, 1, 2 o 3; e 5 y es 0 o 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IIIi), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de formula (IV):

10

15

imagen43

en la que:

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

R1 esta ausente, o es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R2 esta ausente, o es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o

heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; siempre que al menos uno de R1 o R2 este ausente;

R3 esta ausente, o es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, en el que el alquilo C1-C6 y el alcoxi C1-C6 de R3 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13;

R4 es hidrogeno, ciano o alquilo C1-C3;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R6 es

imagen44

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6; o R9 y R10 junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, en el que el anillo de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

R15 y R16 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 de uno de R15 y R16 esta opcionalmente sustituido con -N(R9)(R10);

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, o

una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que Y es O.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que Y es NR8.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7 e Y es O.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R7 es hidrogeno, halogeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno, halogeno o ciano.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrogeno.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es fluor.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es halogeno, y ademas en el que el halogeno es cloro.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es ciano.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

5

10

15

20

25

30

35

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que m es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-C5; y, en el que R13 es, independientemente, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 -N(R9)(R10), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 de R13 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), que tiene la formula (IVa):

imagen45

en la que

G es CH o N; y p es 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que G es CH.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es N.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 1.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 2.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es CH y p es 1.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), en el que G es N y p es 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), en el que R5 y R5a cada uno,

5

10

15

20

25

30

35

independientemente, esta ausente o es metilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

independientemente, esta ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVa), en el que R5 y R5a cada uno,

independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, - (CH2) -trifluorometilo o ciclopropilo.

independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3, ciclopropilo, - (CH2)- trifluorometilo o - (CH2)- OCH3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVa), en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o - C(CH3)2OH.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que m es 1, que tiene la formula (IVb):

imagen46

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, - (CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (la), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo, - (CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es -CH2OH, -CH(CH3)OH o -C(CH3)2OH.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVb), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las

realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que m es 0, que tiene la formula (IVc):

imagen47

en la que

5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es metilo.

Mas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a es metilo.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente 10 aceptables, en el que R5 y R5a estan ausentes.

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5a esta ausente.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es hidrogeno.

15 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVc), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R17 es metilo.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que m es 0, que tiene la formula (IVd):

imagen48

Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de formula (IVd), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVd), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 5 en el que R6 es

imagen49

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que m es 0, que tiene la formula (IVe):

imagen50

10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVe), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 es fluor.

5

10

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), que tiene la formula (IVf):

imagen51

J es CH2, NR18 u O, siempre que cuando J sea NR10 u O, m no sea 0; y R18 es hidrogeno o alquilo C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVf), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen52

Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IVg):

5

10

imagen53

en la que

g es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; i es 1 o 2; y j es 0, 1 o 2.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R6 es

imagen54

Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IVh):

imagen55

en la que

5 n es 0, 1 o 2;

p es 0, 1 o 2; y c es 1,2, 3 o 4.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVh), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi 10 C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (IV), en el que Y esta ausente y m es 0, que tiene la formula (IVi):

imagen56

en la que

15 el anillo B es cicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monodclico de 3 a 6 miembros; y

x es 0, 1, 2 o 3; e y es 0 o 1.

Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula (IVi), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es fluor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

C1-C3, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3.

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:

W-[3-({5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida;

1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-

en-1-ona;

1- {(3R,4R)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-

2- en-1-ona;

W-[c/s-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-9H-punn-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-

1-il}prop-2-en-1-ona;

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-[(1S)-1-

hidroxietil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

W-[(3R)-1-{5-cloro-2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piperidin-3-il]prop-2-enamida;

W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(pindin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-

enamida;

W-metil-W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

W-[frans-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

1-{frans-3-etil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-

1-ona;

1-{3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]azetidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

1-{(2R)-2-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]morfolin-4-il}prop-2-en-1-ona;

1-{(2S)-2-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]morfolin-4-il}prop-2-en-1-ona;

1-[(3S,4S)-3-[({2-[(1-metil-1w-pirazol-4-il)amino]-7w-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-

1-il]prop-2-en-1-ona;

4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo;

W-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

1-[(3R,4R)-3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-

1-il]prop-2-en-1-ona;

W-[3-({2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-(3-{[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

1-[4-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]prop-2-en-1-

ona;

W-[3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

4-[(1-acriloil-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonitrilo;

1-[4-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]prop-2-en-1-

ona;

W-{3-[(2-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

4-{[frans-1-acriloil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]metoxi}-2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-

carbonitrilo;

4-{[frans-1-acriloil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-5-carbonitrilo;

W-{3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]fenil}prop-2-enamida;

4-{[1-(etenilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]oxi}-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina;

W-{3-[(2-{[3-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(3-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

W-[3-fluoro-5-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida;

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W-(3-{[2-({l-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il]oxi}feml)prop-2-enamida;

W-{3-[(2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]amino}-9H-punn-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida;

W-(3-{[2-({l-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-9H-punn-6-I]oxi}fenil)prop-2-enamida;

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-9H-purin-6-il}oxi)feml]prop-2-enamida;

W-[(c/s)3-({2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-9H-punn-6-il}oxi)ddobutil]prop-2-enamida;

W-[(frans)3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-9H-punn-6-il}oxi)ddobutil]prop-2-enamida;

W-[3-({5-dano-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)feml]prop-2-enamida;

W-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-lH-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}feml)prop-2-

enamida;

W-[2-fluoro-3-({2-[(1-metiMH-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}oxi)feml]prop-2-enamida;

W-[3-({5-(1-metil-1w-pirazol-4-il)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-

enamida;

W-[3-({5-dano-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ddobutil]-W-metilprop-2-

enamida;

W-[frans-3-({5-doro-2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)ddobutil]-W-metilprop-

2- enamida;

W-[frans-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ddobutil]prop-2-enamida;

1-{(3R)-3-[({5-doro-2-[(-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-

1-ona;

1-[(3R)-3-({5-doro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-

ona;

1-[(1R,5S,6s)-6-({5-doro-2-[(-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-azabiddo[3.1.0]hex-

3- il]prop-2-en-1-ona;

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d/pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-

metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

1-{(3R,4R)-3-[({2-[(3-etiM-metiMH-pirazol-4-il)amino]-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-

metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

W-[c/s-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3-metilddobutil]prop-2-

enamida;

1-{(3R,4R)-3-[({5-doro-2-[(3-metoxM-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-

metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

1-[(3aR,6aS)-5-{5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}hexahidropirrolo[3,4-

c]pirrol-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3R,4R)-3-({[5-doro-2-({1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-{(3R,4R)-3-[({5-doro-2-[(-metil-lH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-hidroxipirrolidin-

1-il}prop-2-en-1-ona;

1-[(3R,4R)-3-[({5-doro-2-[(-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)metil]-4-

(metoximetil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

W-(frans-3-{[5-doro-2-({1-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il]oxi}ddobutil)-W-metilprop-2-enamida;

1- (2-{5-doro-2-[(-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}-6-oxa-2,9-diazaspiro[4.5]dec-9-il)prop-

2- en-1-ona;

W-[(1S,3R)-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ddopentil]prop-2-

enamida;

4- {[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]amino}-2-[(-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbomtrilo; 1-[3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; W-[frans-3-({5-doro-2-[(3-dano-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)ddobutil]-A/- metilprop-2-enamida;

W-[frans-3-({2-[(1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)amino]-5-(pindin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ddobutil]-A/-

metilprop-2-enamida;

1-[(3S,4R)-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}amino)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-

il)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(frans)-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-fluoropirrolidin-1-

il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3aS,6aS)-5-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-3a-

hidroxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3R,4S)-3-({5-doro-2-[(1-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-

(difluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

W-metil-W-[frans-3-({5-(-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[5-{5-doro-2-[(-metiMH-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-3a-metoxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-il]prop-2-en-1 -ona

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

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1-[(3S,4R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-

il)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

5 W-metil-W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-fluoro-pirrolidin- 1-il}prop-2-en-1-ona; y

1-{(3R,4R)-3-metoxi-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 10 il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Algunas realizaciones se refieren a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), formula (II), formula (III) o formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un veldculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

15 Mas realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mamffero que comprende administrar al mamffero una cantidad de una composicion de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), formula (II), formula (III) o formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anomalo.

Otras realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un marnffero 20 que comprende administrar al mairnfero una cantidad de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de formula (I), formula (II), formula (III) o formula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anomalo.

Realizaciones adicionales se refieren al procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo, siendo el crecimiento celular anomalo cancer.

25 Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cancer, en el que el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de celulas basales, cancer de meduloblastoma, cancer de Idgado, rabdomiosarcoma, cancer de pulmon, cancer de huesos, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer ovarico, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de colon, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, 30 carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer de prostata, leucemia cronica o aguda, linfomas linfodticos, cancer de la vejiga, cancer del rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma 35 primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral y adenoma de la pituitaria, o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores.

Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cancer de pulmon, en el que el cancer de pulmon es cancer de pulmon no microdtico.

Descripcion detallada de la invencion

40 En el presente documento, se pueden usar las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); APCI (ionizacion qmmica a presion atomica); Boc (ferc-butoxicarbonilo); Boc2O (di-ferc-butil-dicarbonato); paladaciclo BrettPhos (cloro[2- (diciclohexilfosfin)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (ll)); DCC (1,3 diciclohexilcarbodiimida); DCM (diclorometano); Desoxo-Fluor® (bis(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro); DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo); DIEA (diisopropiletilamina); DIPEA (W,W-diisopropiletilamina); DMAP (445 dimetilaminopiridina); DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfoxido); DPPA (difenil-fosforazidato); eq (equivalentes); Et (etilo); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); Et2O (eter dietflico); FBS (suero bovino fetal); hAtU (hexaflurorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio); HMDS (bis(trimetilsilil)amina, que tambien se conoce como hexametildisilazano o hexametildisiloxano); HOAc (acido acetico); HPLC (cromatograffa lfquida de alta resolucion); iPr (isopropilo); iPrMgCI 50 (cloruro de isopropilmagnesio); iPrOH (alcohol isopropflico); KHMDS (bis(trimetilsilil)amida de potasio); LAH (hidruro de litio y aluminio); EMCL (espectrometna de masas para cromatograffa lfquida); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); Me (metilo); MeOH (metanol); MeCN (acetonitrilo); N (normal); N/A (no disponible); NaHMDS (bis(trimetilsilil)amida de sodio); N/D (no determinado); NIS (W-yodosuccinimida); NMM (W-metilmorfolina); RMN (resonancia magnetica nuclear); Pd2(dba)3 (Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)); GP (grupo protector); Ph (fenilo); 55 Phl(OAc)2 (diacetato de yodobenceno); kPa (kilopascales); Fr (factor de retencion); RPMI (Roswell Park Memorial Institute); TA (temperatura ambiente); sat. (saturada); SCX (intercambio cationico fuerte); SEM (2- (trimetilsilil)etoximetilo); SEM-CI (cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo); CFS (cromatograffa de fluidos supercriticos); TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio); TBDPS (ferc-butildifenilsililo); TBS (ferc-butildimetilsililo); t-BuXPhos paladaciclo (cloro[2-(di-ferc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (ll); TFA (trifluoroacetato); THF

5

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(tetrahidrofurano); CCF (cromatograffa en capa fina); tolueno (metilbenceno); tosilo (p-toluenosulfonilo); y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxanteno).

El termino "halogeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, o fluoro, cloro, bromo o yodo. Ademas, el termino "halogeno" se refiere a F, CI, Br o I. En el presente documento, se entiende que los terminos fluor, fluoro y F, por ejemplo, son equivalentes.

El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de uno a seis, o de uno a tres atomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El termino "alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis atomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El termino "alquilo C1-C6" incluye en su definicion los terminos "alquilo C1-C3" y "alquilo C1-C4". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2- metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo y similares.

El termino "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de dos a seis atomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los radicales alquenilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El termino "alquenilo C2-C6" se refiere a un radical alquenilo que contiene de dos a seis atomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El doble enlace puede o no puede ser el punto de union a otro grupo. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, butenilo, pentenilo, 3-hexenilo y similares.

El termino "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de dos a seis atomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los radicales alquinilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El termino "alquinilo C2-C6", se refiere a un radical alquinilo que contiene de dos a seis atomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El triple enlace puede o no puede ser el punto de union a otro grupo. Los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, butinilo, pentinilo, 3-hexinilo, y similares.

El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo que esta unido a un solo atomo de oxfgeno. El punto de union de un radical alcoxi a una molecula es a traves del atomo de oxfgeno. Un radical alcoxi puede representarse como alquil-O-. El termino "alcoxi C1-C6" se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a seis atomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares.

El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monodclicos, bidclicos condensados o con puente o tridclicos que contienen, en ciertas realizaciones, de tres a diez atomos de carbono. Como se usa en el presente documento, un anillo de grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces. El termino "cicloalquilo" tambien incluye grupos espirocicloalquilo, incluyendo sistemas de multiples anillos unidos por un solo atomo. Los terminos "cicloalquilo C3-C10", "cicloalquilo C3-C7", "cicloalquilo C3-C4", "cicloalquilo C3-C5" y "cicloalquilo C5-C7" contienen de tres a diez, de tres a siete, de tres a cuatro, de tres a cinco y de cinco a siete atomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[5.2.0]nonanilo, adamantilo y similares.

El termino "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillos monodclicos, bidclicos condensados o con puente, o tridclicos o espirodclicos, no aromaticos, que contiene, en ciertas realizaciones, un total de tres a diez atomos por anillo, en el que de uno a cuatro atomos del anillo son heteroatomos seleccionados, independientemente, entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y en el que el atomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado con uno o dos atomos de oxfgeno, siendo el resto de atomos del anillo carbono, con la condicion de que dichos sistemas de anillos pueden no contener dos atomos de oxfgeno adyacentes o dos atomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo tambien puede estar sustituido por un grupo oxo (=O) en cualquier atomo de carbono disponible. Los anillos tambien pueden tener uno o mas dobles enlaces. Ademas, dichos grupos pueden estar unidos al resto de los compuestos de realizaciones desveladas en el presente documento a traves de un atomo de carbono o un heteroatomo, si es posible. Los terminos "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" y "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" contienen de tres a diez, de tres a siete y de tres a seis atomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo saturados incluyen, pero sin limitacion:

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1.4-dioxepano

4-oxatiepano

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1.4-oxaazepano

(1,4-dioxepamlo)

1.4-oxatiepamlo)

(1.4-ditiepamlo)

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biciclo[3.2.1]octano

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1,4-diazepano

1.4-tieazepamlo)

(1,4-diazepamlo)

biciclo[2.2.1]heptano

Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturados adecuados incluyen, pero sin limitacion:

piperidina

1,4-dioxano

1.4-oxatiano

(piperidimlo)

(1.4-dioxamlo)

(1,4-oxatiamlo)

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tetrahidropirano

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(tetrahidropiranilo)

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5

10

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20

25

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35

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3,4-dihidro-2H-pirano

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2H-pirano

(5,6-dihidro-2H-piramlo)

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1,2,3.4-tetrahidropindina

1,2,5,6-tetrahidropiridina

(1,2,3,4-tetrahidropiridinilo)

(1,2,5,6-tetrahidropiridimlo)

El termino "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo aromatico que contiene, en ciertas realizaciones, de cinco a diez atomos de carbono. El termino "arilo C5-C10" contiene de cinco a diez atomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitacion, fenilo y naftilo. El termino "arilo" tambien incluye sistemas de anillos aromaticos polidclicos condensados en los que un anillo aromatico esta condensado a uno o mas anillos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, 1-naftilo, 2-naftilo, 1- antracilo y 2-antracilo. Tambien se incluye dentro del ambito del termino "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromatico esta condensado a uno o mas anillos no aromaticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en el que el radical o punto de union esta en el anillo aromatico.

El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterodclico monodclico o bidclico aromatico que tiene un total de 5 a 12 atomos en su anillo y que contiene de 2 a 9 atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos, cada uno seleccionado, independientemente, entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contenga dos atomos de oxfgeno adyacentes ni dos atomos de azufre adyacentes. Las expresiones "heteroarilo de 5 a 12 miembros" y "heteroarilo de 4 a 6 miembros" contienen de cinco a doce y de cuatro a seis atomos por anillo, respectivamente. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, furo[3,2-b]piridinilo, benzotiazolilo, benzofurazanilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirido[3,4- d]pirimidinilo, pteridinilo.

Tambien se incluye en el ambito de la expresion "heteroarilo de 5 a 12 miembros", como se usa en el presente documento, heterociclos de nitrogeno insaturados benzo-condensados, que se refieren a un grupo heterodclico en el que hay un anillo heteroaromatico condensado a uno o mas anillos aromaticos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.

El termino "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o la afeccion al que se aplica dicho termino, o uno o mas smtomas de dicho trastorno o dicha afeccion. El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se acaba de definir "tratar".

Como se usa en el presente documento, una cantidad "eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia, agente, compuesto o composicion que es una cantidad suficiente para reducir la gravedad de smtomas de la enfermedad, aumentar la frecuencia y duracion penodos sin smtomas de la enfermedad o una prevencion de la deficiencia o discapacidad debido a la enfermedad - ya sea como una sola dosis o de acuerdo con una pauta de multiples dosis, solo o en combinacion con otros agentes o sustancias. Un experto habitual en la materia seria capaz de determinar dichas cantidades basandose en factores tales como el tamano del sujeto, la gravedad de los smtomas del sujeto y la composicion en particular o via de administracion seleccionada. El sujeto puede ser un mairnfero humano o no humano (por ejemplo, conejo, rata, raton, mono u otro primate de orden inferior).

Las realizaciones desveladas en el presente documento incluyen compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los indicados en la formula (I), formula (II), formula (III) o formula (IV), pero por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados con un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o del numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que

5

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se pueden incorporar en los compuestos de las realizaciones desveladas en el presente documento incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, ox^geno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como, pero sin limitacion, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del ambito de las presentes realizaciones. Ciertos compuestos marcados isotopicamente de las realizaciones desveladas en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion tisular de sustratos y/o farmacos. Los isotopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas debidas a una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, al aumento de la semivida in vivo o a menores requisitos de dosis y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de las realizaciones desveladas en el presente documento se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los siguientes esquemas y/o en los ejemplos y las preparaciones, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible con un reactivo no marcado isotopicamente.

Algunas realizaciones se refieren a las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las sales de adicion de acido y de adicion de base de los mismos.

Algunas realizaciones tambien se refieren a las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de adicion de acido adecuadas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables, incluyen, pero sin limitacion, sales de acetato, citrato acido, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bitartrato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogeno/fosfato de dihidrogeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, p-toluenosulfonato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Realizaciones adicionales se refieren a sales de adicion de base de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adicion de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de bases adecuadas se incluyen las de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y sales de cinc.

Los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. Los acidos que pueden usarse para preparar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos basicos descritos en el presente documento son aquellos que forman sales de adicion de acido no toxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato acido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen- bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en el presente documento que incluyen un resto basico, tal como un grupo amino pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con diversos aminoacidos, ademas de los acidos mencionados anteriormente.

Las bases qmmicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmaceuticamente aceptables de aquellos compuestos de los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza acida son las que forman sales de bases no toxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no toxicas incluyen, pero sin limitacion, las derivadas de cationes farmacologicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adicion de amina hidrosolubles tales como W-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas organicas farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen todos los estereoisomeros (por ejemplo, isomeros cis y trans) y todos los isomeros opticos de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, enantiomeros R y S), asf como mezclas racemicas, diastereomericas y otras mezclas de dichos isomeros. Aunque se incluyen todos los estereoisomeros dentro del ambito de las presentes reivindicaciones, un experto en la materia reconocera que se pueden preferir estereoisomeros particulares.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en varias formas tautomericas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isomeros geometricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautomericas se incluyen dentro del ambito de las presentes realizaciones. Los tautomeros existen como mezclas de un conjunto tautomerico en solucion. En forma solida, por lo general, predomina un tautomero. Aunque se puede describir un tautomero, las presentes realizaciones incluyen todos los

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tautomeros de los presentes compuestos.

Las presentes realizaciones tambien incluyen atropisomeros de los compuestos descritos en el presente documento. Los atropisomeros se refieren a compuestos que se pueden separar en isomeros rotacionalmente restringidos.

Tambien se pueden formar hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Para una revision de las sales adecuadas, vease "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los procedimientos de preparacion de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento son conocidos para un experto en la materia.

El termino "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.

Los compuestos descritos en el presente documento tambien pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Por consiguiente, algunas realizaciones se refieren a los hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.

Los compuestos descritos en el presente documento que contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos pueden existir como dos o mas estereoisomeros. Cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isomeros cis/trans (o Z/E) geometricos. Cuando los isomeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energfa, se puede producir isomena tautomerica (tautomena). Esto puede adoptar la forma de tautomena de protones en los compuestos descritos en el presente documento que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomena de valencia en compuestos que contienen un resto aromatico. Un solo compuesto puede mostrar mas de un tipo de isomena.

Se incluyen dentro del ambito de las presentes realizaciones todos los estereoisomeros, isomeros geometricos y formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo los compuestos que muestran mas de un tipo de isomena, y las mezclas de uno o mas de los mismos. Tambien se incluyen sales de adicion de acido o de base en las que el contraion es opticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racemico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.

Los isomeros cis/trans pueden separarse por tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatograffa y cristalizacion fraccionada.

Las tecnicas convencionales para la preparacion/el aislamiento de enantiomeros individuales incluyen la smtesis quiral a partir de un precursor opticamente puro adecuado o la resolucion del racemato (o el racemato de una sal o un derivado) usando, por ejemplo, cromatograffa ffquida de alta presion quiral (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racemico) puede hacerse reaccionar con un compuesto opticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que un compuesto descrito en el presente documento contiene un resto acido o basico, una base o un acido tal como 1 -feniletilamina o acido tartarico. La mezcla diastereomerica resultante puede separarse por cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada, y convertirse uno o ambos diastereoisomeros en el/los enantiomero/s puro/s correspondiente/s por medios bien conocidos para un experto.

"Crecimiento celular anomalo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, perdida de inhibicion de contacto). Esto incluye el crecimiento anomalo de: (1) celulas tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresion de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresion de una tirosina quinasa receptora; (2) celulas benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activacion aberrante de la tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifera por tirosina quinasas receptoras; (4) cualquier tumor que prolifera por la activacion de serina/treonina quinasa aberrante; y (5) celulas benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activacion de serina/treonina quinasa aberrante.

Otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairfffero. Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairfffero que comprende administrar al mairfffero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anomalo.

En otras realizaciones, el crecimiento celular anomalo es cancer.

En algunas realizaciones, el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de pulmon, cancer de huesos, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer ovarico, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de colon, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer intestino

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delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de uretra, cancer del pene, cancer de prostata, leucemia cronica o aguda, linfomas linfocfticos, cancer de vejiga, cancer del rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefalico, adenoma hipofisario, o una combinacion de dos o mas de los canceres anteriores.

Realizaciones adicionales se refieren a procedimientos de tratamiento de tumores solidos de cancer en un mairnfero. Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de tumores solidos de cancer en un mairnfero que comprende administrar al mairnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho de tumor solido canceroso.

En otras realizaciones, el tumor solido canceroso es cancer de mama, pulmon, colon, cerebro, prostata, estomago, pancreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular o de vejiga.

Otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero que comprende administrar a dicho mairnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiacion, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas y antiandrogenos.

Mas realizaciones se refieren a composiciones farmaceuticas para el tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo, y un vehroulo farmaceuticamente aceptable.

Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mairnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo. En una realizacion de este procedimiento, el crecimiento celular anomalo es cancer, incluyendo, pero sin limitacion, cancer de pulmon, cancer de huesos, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer de ovario, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de colon, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer de intestino delgado, cancer de sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene, cancer de prostata, leucemia cronica o aguda, linfomas linfocfticos, cancer de la vejiga, cancer del rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores. En una realizacion, el procedimiento comprende administrar a un mairnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho tumor solido canceroso. En una realizacion preferida, el tumor solido es de cancer de mama, pulmon, colon, cerebro, prostata, estomago, pancreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y vejiga.

En otra realizacion de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anomalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitacion, soriasis, hipertrofia prostatica benigna o restinosis.

Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero que comprende administrar a dicho mairnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en combinacion con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas y antiandrogenos.

Realizaciones adicionales se refieren a una composicion farmaceutica para el tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo, y un vehroulo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion de dicha composicion, dicho crecimiento celular anomalo es cancer, incluyendo, pero sin limitacion, cancer de pulmon, cancer de huesos, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer de ovario, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer de colon, cancer de mama, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene,

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cancer de prostata, leucemia cronica o aguda, linfomas linfocfticos, cancer de vejiga, cancer del rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores. En otra realizacion de dicha composicion farmaceutica, dicho crecimiento celular anomalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitacion, soriasis, hipertrofia prostatica benigna o restinosis.

Otras realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero, que comprende administrar a dicho mamnfero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en combinacion con otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas y antiandrogenos. Algunas realizaciones contemplan una composicion farmaceutica para tratar el crecimiento celular anomalo, composicion que incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anomalo, y otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas y antiandrogenos.

Otras realizaciones mas se refieren a un procedimiento de tratamiento de un trastorno asociado con la angiogenesis en un mamffero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha definido anteriormente, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno en combinacion con uno o mas agentes antitumorales mencionados anteriormente. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneracion macular relacionada con la edad, smdrome de presunta histoplasmosis ocular y neovascularizacion retinal por retinopatfa diabetica proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de perdida osea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastasicos de huesos y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patogenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia sp., Bordetella pertussis y estreptococos del grupo A.

Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de (y a una composicion farmaceutica de) tratamiento del crecimiento celular anomalo en un marnffero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, en combinacion con una cantidad de una o mas sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogenicos, inhibidores de la transduccion de senales (por ejemplo, que inhiben los medios mediante los cuales las moleculas reguladoras rigen los procesos fundamentales de crecimiento celular, la diferenciacion y la supervivencia comunicada dentro de la celula), y agentes antiproliferativos, cantidades que, en conjunto, son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anomalo.

Los agentes antiangiogenicos, tales como los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) se pueden usar en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento en los procedimientos y las composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II utiles incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Los ejemplos de inhibidores de las metaloproteinasas de matriz utiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de1996), el documento WO 96/27583 50 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea n.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), el documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento Wo 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento Wo 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicacion de patente europea 606.046 (publicado el 13 de julio de 1994), publicacion de patente europea 931.788 (publicado el 28 de julio de 1999), el documento WO 90/05719 (publicado el 34 de mayo de 1990), el documento wO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente britanica n.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de EE.UU. n.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos n.° 5.863.949 (emitida el 6 de enero de 1999), patente de Estados Unidos n.° 5.861.510 (emitida el 19 de enero de 1999) y la publicacion de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de

1997).

Los inhibidores de MMP-2 y de MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Mas preferentemente, son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto al resto de metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-

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11, MMP-12 y MMP-13).

Algunos ejemplos espedficos de inhibidores de MMP utiles en combinacion con los compuestos descritos en el presente documento son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los siguientes compuestos:

acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propionico;

hidroxamida de acido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-bicicio[3.2.1]octano-3-carboxflico;

hidroxamida de acido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidin-2-

carboxflico;

hidroxamida de acido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbox^lico;

acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propi6nico;

hidroxamida de acido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxflico;

hidroxamida de acido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosuIfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carbox^lico;

hidroxamida de acido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-

carbox^lico;

acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propi6nico; acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propi6nico; hidroxamida de acido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico; hidroxamida de acido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3- carbox^lico; y

hidroxamida de acido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxflico; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos.

Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, sutent y axitinib, tambien se pueden combinar con un compuesto descrito en el presente documento. Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), el documento wO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos n.° 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de Estados Unidos n.° 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.° 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.° 5.792.783 (expedida el 11 de agosto 1998), la patente de Estados Unidos n.° US 6.653.308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), el documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), el documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), el documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), el documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el documento Wo 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF espedficos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE.UU.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintetica de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).

Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinacion con una compuesto descrito en el presente documento. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen herceptina, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento Wo 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento wO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), el documento wO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente de Estados Unidos n.° 5.587.458 (emitida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de Estados Unidos n.° 5.877.305 (emitida el 2 de marzo de 1999). Los inhibidores del receptor ErbB2 utiles en las realizaciones descritas en el presente documento tambien se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 60/117346, presentada el 27 de enero de 1999. Otros inhibidores del receptor ErbB2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome).

Tambien se ha demostrado que otros diversos compuestos, tales como los derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa, y algunos de los inhibidores de tirosina quinasa han sido identificados como inhibidores del receptor erbB2. Mas recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, en concreto, EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bidclicos, en particular, a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades contra el cancer como resultado de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. Tambien, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monodclicos y bidclicos como inhibidores de tirosina quinasa que son utiles en la inhibicion de la proliferacion celular anomala. Las solicitudes de patente mundial WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), Wo 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de

1998) y WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), tambien se refieren a derivados heteroaromaticos

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bidclicos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa que son utiles para el mismo fin. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerosos son la solicitud de patente mundial WO00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), el documento EP 1029853A1 (publicado el 23 de agosto de 2000) y el documento WO01/98277 (publicado el 12 de diciembre de 2001).

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) se pueden administrar en combinacion con un compuesto de la presente invencion. Dichos inhibidores de EGFR incluyen gefinitib, erlotinib, icotinib, afatinib y dacomitinib. Los inhibidores de anticuerpos monoclonales de EGFR, tales como cetuximab, tambien se pueden combinar con un compuesto de la presente invencion.

Los inhibidores de c-Met se pueden administrar en combinacion con un compuesto de la presente invencion. Dichos inhibidores de c-Met incluyen crizotinib y ARQ-197. Los inhibidores de anticuerpo monoclonal de c-Met, tales como MetMAb, tambien se pueden combinar con un compuesto de la presente invencion.

Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento incluyen inhibidores de la enzima farnesil protema transferasa e inhibidores del receptor de tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos: 09/22l946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de

1999); y los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000).

Un compuesto descrito en el presente documento tambien se puede usar con otros agentes utiles en el tratamiento del crecimiento celular anomalo o cancer, incluyendo, pero sin limitacion, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antfgeno de linfocito citotoxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil protema transferasa, por ejemplo, los inhibidores de farnesil protema transferasa descritos en las referencias citadas en el apartado de "Antecedentes" anterior. Los anticuerpos de CTLA4 espedficos que se pueden usar en las presentes realizaciones incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 60/113 647 (presentada el 23 de diciembre de 1998).

Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como una terapia unica o puede implicar una o mas otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, entre inhibidores mitoticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, c/s-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina arabinosido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.° 239362, tal como acido N-(5-[N-(3,4- dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutamico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibioticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferon; y antihormonas, por ejemplo, antiestrogenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrogenos tales como Casodex (4-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3-

(trifluorometil)propionanilida).

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinacion con uno o mas de una variedad de agentes anticancerosos o agentes para el cuidado de apoyo. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes citotoxicos, por ejemplo, uno o mas seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, HCl de irinotecan (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), y combinaciones de los mismos. Algunas realizaciones tambien contemplan el uso de los compuestos descritos en el presente documento junto con la terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de los mismos. Ademas, algunas realizaciones proporcionan un compuesto descrito en el presente documento solo o en combinacion con uno o mas productos de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de los mismos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biologica. A este respecto, a continuacion, se presenta una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento.

Los agentes alquilantes incluyen, pero sin limitacion, N-oxido de mostaza de nitrogeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina,

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AP-5280, apaziquone, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino que incluyen, pero sin limitacion, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino.

Los antimetabolitos incluyen, pero sin limitacion, metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5- fluorouracilo (5-FU) solo o en combinacion con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinosido de citosina, hidroxiurea, TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disodico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n.° 239362 tal como acido W-(5-[W-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-A/-metilamino]-2-tenoil)-L- glutamico.

Los antibioticos incluyen, pero sin limitacion: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina.

Los agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, anti-estrogenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o antiandrogenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida) y combinaciones de los mismos.

Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, las seleccionadas entre inhibidores mitoticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel.

Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotoxica incluyen uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, HCl de irinotecan (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etoposido, exatecan, gimatecan, lurtotecano, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida y topotecan, y combinaciones de los mismos.

Los agente inmunologicos incluyen interferones y otros numerosos agentes potenciadores del sistema inmune. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a o interferon gamma-n1. Otros agentes incluyen PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge.

Los modificadores de respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biologicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex.

Otros agentes contra el cancer incluyen alitretinoma, ampligen, bexaroteno de atrasentan, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, acido ibandronico, miltefosina, mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoma.

Otros compuestos antiangiogenicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, acido zoledronico, angiostatina, aplidina, cilengtide, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucrama y Vitaxin.

Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitacion, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino.

Los derivados de la camptotecina incluyen, pero sin limitacion, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarina y topotecan.

Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, por ejemplo, Iressa y SU5416.

Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, Herceptin, Erbitux, Avastin y Rituximab.

Los interferones incluyen, por ejemplo, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a e interferon gamma-n1.

Los modificadores de respuesta biologica incluyen agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biologicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas

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de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, crestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex.

Otros agentes antitumorales incluyen, por ejemplo, mitoxantrona, l-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina y tretinoma. Ademas, los inhibidores de PI3K y los tratamientos contra el cancer dirigidos a RAS se pueden combinar con los compuestos descritos en el presente documento.

Algunas realizaciones tambien se refieren a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, formula II, formula III o formula IV, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, como se define en el presente documento anteriormente, en asociacion con un adyuvante, diluyente o vehuculo farmaceuticamente aceptables.

Otras realizaciones se refieren a una composicion farmaceutica que comprende mezclar un compuesto de formula I, formula II, formula III o formula IV, o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, como se define anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehuculo farmaceuticamente aceptables.

Para los usos terapeuticos mencionados anteriormente, como es evidente, la dosis administrada variara con el compuesto empleado, el modo de administracion, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de formula I, formula II, formula III o formula IV, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferentemente de 1 mg a 250 mg, mas preferentemente de 10 mg a 100 mg.

Las presentes realizaciones tambien engloban composiciones de liberacion sostenida.

La administracion de los compuestos descritos en el presente documento (de aqu en adelante "compuesto/s activos") se puede efectuar mediante cualquier procedimiento que permita la liberacion de los compuestos en el sitio de accion. Estos procedimientos incluyen las vfas oral, intraduodenal, inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusion), topica y rectal.

El compuesto activo se puede aplicar como una terapia unica o puede implicar una o mas otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitoticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, c/s-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5- fluorouracilo, arabinosido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.° 239362 tal como acido W-(5-[A/-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-A/- metilamin]-2-tenoil)-L-glutamico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibioticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferon; y antihormonas, por ejemplo, antiestrogenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrogenos tales como Casodex® (4'-ciano- 3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

La composicion farmaceutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administracion oral en forma de comprimido, capsula, pfldora, polvo, formulaciones de liberacion sostenida, solucion, suspension, para inyeccion parenteral en forma de una solucion, suspension o emulsion esteril, para administracion topica en forma de una pomada o crema, o para la administracion rectal en forma de un supositorio. La composicion farmaceutica puede estar en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de dosis exactas. La composicion farmaceutica incluira un vehfculo o excipiente farmaceutico convencional y un compuesto descrito en el presente documento como un principio activo. Ademas, puede incluir otros agentes medicinales o farmaceuticos, vehfculos, adyuvantes, etc.

Las formas de administracion parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas esteriles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Dichas formas de dosificacion pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea.

Los vehfculos farmaceuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes organicos. Las composiciones farmaceuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Asf pues, para la administracion oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como acido dtrico, junto con diversos disgregantes tales como almidon, acido algmico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Ademas, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sodico y talco suelen ser utiles para formar comprimidos. Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos, para ello, incluyen lactosa o azucar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administracion oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspension, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.

Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuacion ilustran y dan ejemplos de los compuestos descritos en el presente documento, asf como de los procedimientos de preparacion de dichos compuestos. El

ambito de las realizaciones descritas en el presente documento no se limita, en modo alguno, a los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moleculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racemica. Las moleculas con dos o mas centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racemica de diastereomeros. Los enantiomeros 5 individuales/diastereomeros pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.

En los ejemplos mostrados, en ocasiones, se aislaron formas de sal como consecuencia de los aditivos de la fase movil durante la purificacion cromatografica basada en la HPLC. En estos casos, se aislaron sales tales como formiato, trifluorooacetato y acetato, y se ensayaron sin mayor procesamiento. Se reconocera que un experto en la materia sera capaz de producir la forma de base libre mediante metodologfa convencional (tal como el uso de 10 columnas de intercambio ionico o realizando extracciones basicas sencillas usando una base acuosa suave).

En general, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en las tecnicas qmmicas, particularmente, a la luz de la descripcion contenida en el presente documento. Ciertos procedimientos de fabricacion de los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan como caractensticas adicionales de las realizaciones, y se ilustran en los esquemas de reaccion proporcionados a 15 continuacion y en el apartado experimental.

A menos que se indique lo contrario, las variables de los Esquemas A-J tienen los mismos significados definidos en el presente documento.

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Como se ilustra en el Esquema A, el nucleo A-1, que se protege adecuadamente en condiciones convencionales conocidas en la tecnica, tales como usando un grupo protector SEM, se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una 5 base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, K2CO3 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeCN, THF o DMF), proporcionando A-2. A continuacion, se trata A-2 en condiciones de aminacion de Buchwald conocidas en la literatura con un amino-heterociclo, proporcionando A-3. La reduccion de nitro en condiciones convencionales conocidas en la tecnica produce anilina A-4, que se acila con cloruro de acriloMo o se somete a la formacion de amida usando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como HATU) y un acido 10 carboxflico apropiado, dando A-5. La posterior desproteccion en condiciones convencionales conocidas en la tecnica proporciona A-6. Como alternativa, la especie de anilina A-4 primero se desprotege globalmente en A-7 y, a continuacion, se acila como se detalla anteriormente, proporcionando A-6.

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Como se ilustra en el Esquema B, el nucleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHDMS, K2CO3 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeCN, THF o 5 DMF), proporcionando el producto intermedio protegido B-1. La posterior aminacion de Buchwald en condiciones conocidas en la literatura con un amino-heterociclo ofrece B-2, que se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la tecnica en B-3. La acilacion proporciona B-4.

Como alternativa, la desproteccion selectiva de B-2 ofrece el producto intermedio adecuadamente protegido B-5, que se acila en B-6. La posterior eliminacion del grupo protector produce B-4.

El Esquema B ilustra una metodologfa general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en la materia entendera que esta metodolog^a se puede utilizar para producir analogos de derivados de amina secundaria, en los que un atomo de nitrogeno del anillo A sirva como el punto de union de la acrilamida.

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5 Como se ilustra en el Esquema C, el nucleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcoxido o fenoxido funcionalizado (usando derivados de alcohol o fenol precursores en presencia de una base adecuada {NaH o K2CO3, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como DMF), proporcionando C-1 intermedio. La aminacion de Buchwald con un amino-heterociclo adecuado produce C-2, a lo que le sigue la desproteccion en condiciones convencionales conocidas en la tecnica, proporcionando C-3.

10 El Esquema C ilustra una metodologfa general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en la materia entendera que esta metodologfa se puede utilizar para producir analogos de derivados de amina secundaria, en los que un atomo de nitrogeno del anillo A sirva como el punto de union de la acrilamida.

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Como se ilustra en el Esquema D, el nucleo adecuadamente protegido D-1 se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, K2CO3 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal 5 como iPrOH, MeCN, tHf o DMF), proporcionando D-2. Una reaccion de acoplamiento heteroaromatico (tal como una reaccion de Suzuki con el boronato heterodclico o acido boronico necesario) en condiciones convencionales conocidas en la tecnica proporciona el producto acoplado D-3, que luego se trata en condiciones de aminacion de Buchwald conocidas en la literatura con un amino-heterociclo, proporcionando D-4. La reduccion de nitro en condiciones convencionales conocidas en la tecnica proporciona anilina D-5, que se acila con cloruro de acriloMo, 10 dando D-6. La posterior desproteccion en condiciones convencionales conocidas en la tecnica proporciona D-7.

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Los electrofilos de la presente invencion se pueden sintetizar como se describe en el Esquema E. La amida E-2 se prepara a traves de la metodologfa de acilacion, tal como acilacion con cloruros de acilo en presencia de una base adecuada (tal como una base de Hunig o trietilamina). Como alternativa, la amida E-2 se prepara a traves de 5 acoplamiento de amida con un acido carboxflico adecuado en condiciones convencionales conocidas en la tecnica, tales como HATU o DCC en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. La sulfonamida E-3 se sintetiza mediante la reaccion de la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroetanosulfonilo en presencia de una base adecuada, proporcionando la sulfonamida insaturada E-3 directamente (ver, por ejemplo, Org Lett., 10 (14), 29512954, 2008). La reaccion de la amina o anilina E-1 con bromuro de cianogeno en presencia de una base proporciona 10 la cianamida E-4 (vease, por ejemplo, J. Med. Chem., 32 (8), 1754, 1989). El acoplamiento de la amina o anilina E-1 con acido cianoacetico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales (por ejemplo, HATU en presencia de base de Hunig) proporciona la cianoacetamida E-5 (vease, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1126-1129, 2006). La haloamida E-6 se puede sintetizar mediante la reaccion de la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroacetilo o cloruro de fluoroacetilo (vease, por ejemplo, Journal of Medicinal 15 Chemistry, 47(22), 5451-5466; 2004). Como alternativa, el acoplamiento de la amina o anilina E-1 con un acido carboxflico adecuado proporciona la haloamida E-6 (vease Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(22), 64246428, 2009). La preparacion del alquino E-7 se realiza mediante el acoplamiento de amida de la amina o anilina E-1 con un derivado de acido propargflico en condiciones convencionales conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Tett. Letts, 48(36), 6397-6400, 2007). La lactama E-9 se sintetiza a traves de cierre de anillo por metatesis (vease, 20 por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(6), 1924-1927, 2010) o, como alternativa, a traves de la condensacion con 2,5-dihidro-2,5-dimetoxifurano (vease, por ejemplo, Journal of the Brazilian Chemical Society, 18(4), 855-859, 2007).

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Como se ilustra en el Esquema F, el nucleo F-1 se trata con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {ferc-pentoxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), 5 proporcionando el producto intermedio protegido F-2. La posterior aminacion de Buchwald usando un paladaciclo preformado (vease Biscoe, M. R., y col., J. Am. Chem. Soc., 130:6686 (2008)) con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado F-3, que se desprotege en condiciones convencionales conocidas en la tecnica en F-4. La acilacion proporciona F-5.

El Esquema F ilustra una metodologfa general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en 10 la materia entendera que esta metodologfa se puede utilizar para producir analogos de derivados de amina secundaria, en los que un atomo de nitrogeno del anillo A sirva como el punto de union de la acrilamida.

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Como se ilustra en el Esquema G, el nucleo G-1 se trata con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {ferc-pentoxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como DMSO, 1,4-dioxano, iPrOH, THF o 5 DMF), proporcionando el producto intermedio protegido G-2. La posterior desproteccion en condiciones convencionales conocidas en la tecnica proporciona la amina G-3. La acilacion proporciona G-4.

El Esquema G ilustra una metodologfa general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en la materia entendera que esta metodolog^a se puede utilizar para producir analogos de derivados de amina secundaria, en los que un atomo de nitrogeno del anillo A sirva como el punto de union de la acrilamida.

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Como se ilustra en el Esquema H, el nucleo F-1 se trata con un alcoxido fenoxido o amina bis-protegido (es decir, un grupo hidroxi colgante se protege con un grupo protector adecuado tal como TBS o TBDPS) (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {ferc-pentoxido de potasio, NaH, 5 NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido H-2. La posterior aminacion de Buchwald usando un paladaciclo preformado (vease Biscoe, M. R., y col., J. Am. Chem. Soc, 130:6686 (2008)) con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado H-3, que se desprotege bien global o secuencialmente en condiciones convencionales conocidas en la tecnica en H-4. La acilacion proporciono H-5.

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Como se ilustra en el Esquema I, el nucleo D-1 adecuadamente protegido se somete a condiciones de acoplamiento de arilo de Suzuki o Negishi conocidas en la tecnica con un acido boronico apropiado (o ester) o zincato, respectivamente, proporcionando I-1. I-1 se trata con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, 5 fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {ferc-pentoxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido I-2. La posterior aminacion de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la tecnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado I-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la tecnica en I-4. La acilacion 10 proporciona el producto I-5.

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Como se ilustra en el Esquema J, el nucleo adecuadamente protegido D-1 se trata con un alcoxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {ferc-pentoxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente 5 adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido J-1. Las posteriores condiciones de acoplamiento de arilo de Suzuki o Negishi conocidas en la tecnica con un acido boronico apropiado (o ester) o zincato, respectivamente, proporcionan J-2. La aminacion de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la tecnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado J-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la tecnica en J-4. La acilacion 10 proporciona el producto J-5.

Ejemplos

Ejemplo 1 (Esquema A): Preparacion de N-r3-(l5-fluoro-2-r(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino1-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-il}oxi)fenillprop-2-enamida

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5 Etapa 1: Preparacion de 2.4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina

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Se disolvio 2,4-dicloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (vease Seela. y col., Helvetica Chimica Acta, 91(6):1083- 1105 (2008)) (654 mg. 3.2 mmol) en DMF (6.5 ml). Tras enfriar hasta 0 °C. se anadio NaH (254 mg. 6.35 mmol 60 % en aceite mineral). Tras la adicion completa. se calento la mezcla hasta la TA y se dejo agitar durante 30 min. Se

10 anadio una solucion de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (529 mg. 3.2 mmol) en DMF (2 ml) gota a gota a la mezcla y se continuo la agitacion durante 3 horas. Se inactivo la reaccion vertiendo la mezcla sobre agua con hielo (75 ml). A continuacion. se extrajo la capa acuosa resultante con Et2O (tres x 50 ml). Se lavaron los compuestos organicos combinados con agua (dos veces). salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgSO4. Tras concentrar. se purifico el solido marron por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 1 % al 10% en heptano.

15 proporcionando el compuesto del tttulo (0.45 g. rendimiento del 42 %) en forma de un solido blanco. de bajo punto de fusion. RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 6 ppm - 0.03 (s. 9H). 0.87-0.97 (m. 2H). 3.48-3.58 (m. 2H). 5.57 (s. 2H). 7.14 (d. J = 2.78 Hz. 1H). APCI (MH+). m/z (APCI+) para H-^ChFNaOSi = 336.2 (M+H)+.

Etapa 2: Preparacion de 2-cloro-5-fluoro-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina

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A un vial que contenia 2,4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (389.5 mg.

1.2 mmol) se anadieron m-nitrofenol (161 mg. 1 0.2 mmol). DMF (5 ml) y K2CO3 (320 mg. 2.3 mmol). La mezcla de 5 reaccion se calento hasta 60 °C durante 1 h. La reaccion se diluyo con EtOAc (120 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo. se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. dando un aceite. El aceite se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos al 100%. Se retiro el disolvente. proporcionando el compuesto del tftulo (505 mg. rendimiento del 99 %) en forma de un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 8.34 (t. J = 2.27 Hz. 1H). 8.22-8.28 (m. 1H). 7.90-7.96 (m. 1H). 7.86 (d. J = 8.31 Hz. 10 1H). 7.78-7.84 (m. 1H). 5.59 (s. 2H). 3.54-3.66 (m. 2H). 0.84-0.99 (m. 2H). 0.00 (s. 9H). m/z (APCI+) para

C-i8H20ClFN4O4Si = 439.1 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de 5-fluoro-A/-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2.3-d1pirimidin-2-amina

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15 A una solucion de 2-cloro-5-fluoro-4-(3-mtrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d]pmmidina (483 mg.

1.1 mmol). en 1.4- dioxano (12 ml). se anadio 1-metil-1H-pirazol-3-amina (128 mg. 1.32 mmol). Cs2CO3 (717 mg.

2.2 mmol). Xantphos (66 mg. 0.1 1 mmol) y Pd2(dba)3 (101 mg. 0.1 1 mmol). El vial de reaccion se lavo con nitrogeno. se tapo. se agito y se calento hasta 140 °C en un reactor de microondas durante 45 min. Tras retirar el disolvente de reaccion. el residuo se dividio en EtOAc (120 ml) y agua (20 ml). Se separo la capa organica. se lavo

20 con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida con un gradiente de EtOAc del 0 % al 50 % en heptano proporciono el compuesto del tftulo (523 mg. rendimiento del 95 %) en forma de un aceite espeso. RMN de 1H (400 Mhz. DMSO-dg) 8 ppm 9.62 (s. 1H). 8.28-8.32

(m, 1H), 8,26 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,45 (sa, 1H) 7,32 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,66 (m, 2H), 0,94 (t, J = 8,18 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H), m/z (APCI+) para C22H26FNyO4Si = 500,1 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de 4-(3-aminofenoxi)-5-fluoro-A/-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- 5 pirrolo[2,3-cnpirimidin-2-amina

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Se cargo un vial de reaccion con 5-fluoro-W-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (520 mg, 1,04 mmol), polvo de cinc (340 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (279 mg,

5,2 mmol), agua (4 ml) y EtOAc (20 ml). Se tapo la mezcla de reaccion y se agito a TA durante 20 horas. Se diluyo la 10 reaccion con EtOAc (100 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Se retiro el material insoluble por filtracion a traves de Celite. El filtrado se separo, y se lavo la capa organica con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando el compuesto del tttulo (394 mg, rendimiento del 81 %) en forma de una espuma. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,49-6,59 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 7,93; 1,38 Hz, 1H), 6,30-6,43 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,75 15 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). m/z (APCI+) para C22H2sFN7O2Si = 470,1 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de M-(3-[(5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino1-7-([2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolo[2,3- d1pirimidin-4-il)oxi1fenil)prop-2-enamida

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A una solucion de 4-(3-aminofenoxi)-5-fluoro-A/-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-amina, pirimidin-2-amina (197 mg, 0,42 mmol) en DCM (20 ml), se anadio cloruro de acrilono (34 pi, 0,42 mmol) y se agito la reaccion a TA durante 45 min. Se anadio mas cloruro de acriloflo (34 pi, 0,42 mmol) y, tras otras 2 horas, se anadio una carga final de cloruro de acriloilo (34 pi, 0,42 mmol). Tras 30 min, la reaccion se habfa completado, y se repartio entre DCM (30 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a sequedad. La purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0% al 80% en heptano proporciono el compuesto del titulo (123 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un solido. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,18; 2,14 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,30-6,48 (m, 3H), 5,76 (dd, J = 9,44; 2,14 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 8,06 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H). m/z (APCI+) para C25H30FNyO3Si = 524,2 (M+H)+.

Etapa 6: Preparacion de M-[3-((5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)oxi)fenil1prop- 2-enamida

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A una solucion de W-{3-[(5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (120 mg, 0,23 mmol) en DCM (10 ml), se anadio TfA (0,7 ml, 6,7 mmol). La solucion de reaccion se agito a TA durante 4 horas. La reaccion se evaporo a sequedad, y se anadieron EtOH (5 ml), agua (1 ml) y K2CO3 (158 mg, 1 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas y se concentro a sequedad, se suspendio en EtOAc y se filtro. El filtrado se concentro a sequedad y despues se suspendio en EtOAc (20 ml), y se calento hasta 70 °C con agitacion durante 30 min. Luego se enfrio la mezcla hasta la temperatura ambiente con agitacion durante la noche. Un solido amarillo claro precipito durante este tiempo, y se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc (5 ml) y se seco, proporcionando el compuesto del titulo (50,2 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 6 ppm 11,25 (sa,1H), 10,27 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,60 (m,1H), 7,41 (t, J = 8,06 Hz,1H), 7,28 (d, J = 1,26 Hz,1H),

7,02 (dd, J = 7,93; 1,89 Hz,1H), 6,99 (s, 1H), 6,38-6,48 (m,1H), 6,05 (sa,1H), 5,77 (dd, J = 10,07; 1,51 Hz,1H), 3,65 (s, 4H). m/z (APCI+) para C19H16FN7O2 = 394,1 (M+H)+.

Ejemplo 2 (Esquema B): Preparacion de N-(3-ir2-(l1-r2-(dimetilamino)etM1-1H-pirazol-4-il}amino)-7H- pirrolor2.3-dlpirimidin-4-illoxi}fenil)prop-2-enamida

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Etapa 1: Preparacion de 2.4-dicloro-7-([2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-cnpirimidina

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En un matraz de 1000 ml. se diluyo LiHMDS (140 ml. 140 mmol) en THF seco (100 ml) y se enfrio hasta -78 °C. Se suspendio la 2.4-dicloro-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidina (25.0 g. 133 mmol) en THF (200 ml) usando un calentamiento suave y sonicacion. Se anadio esta suspension gota a gota a la solucion de base durante 30 min. Se usaron 50 ml mas de THF para disolver cualquier residuo y tambien se anadio esta suspension gota a gota. Una vez completada 10 la adicion. se dejo la mezcla en agitacion a -78 °C durante 30 min. Se anadio SEM-CI (25 ml. 140 mmol) gota a gota a la mezcla y se continuo agitando a -78 °C durante 30 min. A continuacion. se dejo calentar el bano de hielo lentamente hasta la TA durante la noche. Se inactivo la reaccion mediante la adicion de agua fria (150 ml). Se anadio EtOAc (200 ml) y se separaron las capas. Luego. se extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (dos x 200 ml). Se lavaron los compuestos organicos combinados con salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgSO4. se 15 filtraron y se concentraron. El aceite naranja se purifico mediante cromatograffa de "lecho corto" por gravedad eluyendo con eluyente de heptanos al 80 %/DCM al 20 %. proporcionando el compuesto del tttulo (33.4 g. rendimiento del 79%) en forma de un aceite naranja que solidifico al dejarlo en reposo. RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-D) 8 ppm -0.03 (s. 9H). 0.85-0.99 (m. 2H). 3.50-3.59 (m. 2H). 5.61 (s. 2H). 6.67 (d. J = 3.53 Hz. 5H). 7.38 (d. J = 3.78 Hz. 1H). m/z (APCI+) para C^H-i/ChNsOSi = 318.00/320.05 (M+H)+ para los isotopos de Cl.

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A una solucion de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1.470 mg. 4.62 mmol) en 5 acetonitrilo (10 ml). se anadieron (3-hidroxifenil)carbamato ferc-butilico (966 mg. 4.62 mmol) y K2CO3 (1.280 mg. 9.24 mmol). y se calento la mezcla a 80 °C con agitacion durante la noche. Despues. se enfrio la reaccion a TA. se anadio EtOAc (20 ml). se lavo con agua (50 ml). se extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 20 ml). se seco con MgSO4. se filtro y se concentro a un aceite ligero. Tras reposar. el aceite ligero solidifico. proporcionando el compuesto del titulo (2.052 mg. rendimiento del 90%) en forma de un solido de color castano. RMN de 1H 10 (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 9.38-9.83 (m. 1H). 7.73 (d. J = 3.78 Hz. 1H). 7.41-7.46 (m. 2H). 7.51 (s. 1H). 6.97 (dt. J

= 5.98; 2.68 Hz. 1H). 6.58 (d. J = 3.78 Hz. 1H). 5.64 (s. 2H). 3.54-3.67 (m. 2H). 1.54 (s. 9H). 0.91-0.96 (m. 2H). 0.00 (s. 9H). EMCL (ESI. pos): m/z (ESI+) para C2aHa1ClN4O4Si = 491.20 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de (3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}amino)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H- pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il1oxi}fenil)carbamato terc-butilico

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A una solucion de {3-[(2-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}carbamato terc- butflico (300 mg, 0,61 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en un vial de microondas, se anadio 1-[2-(dimetilamino)etil]-1H- pirazol-4-amina (94,1 mg, 0,61 mmol) seguido de Cs2CO3 (298 mg, 0,915 mmol), Pd2(dba)3 (8,2 mg, 0,009 mmol) y Xantphos (5,4 mg, 0,009 mmol), y se calento la mezcla en el microondas a 140 °C durante 45 min . La reaccion se 5 enfrio hasta la TA y se anadio salmuera (20 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 10 ml). Se secaron los extractos combinados sobre MgSO4, se filtrarib y se separaron, proporcionando el compuesto del tttulo en forma de un aceite oscuro que se tomo en el siguiente etapa sin purificacion. m/z (ESI+) para C30H44NsO4Si = 609,25 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de [4-(3-aminofenoxi)-2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-

dlpirimidin-7-illmetanol

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A una solucion de (3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)carbamato terc-butilico en DCM (5 ml), se anadio TFA (3 ml) y se agito a TA durante 4 h. Esto se concentro, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite oscuro que se tomo en la siguiente etapa sin purificacion. m/z (ESI+) para C20H24N8O2 = 409,1 (M+H)+.

15 Etapa 5: Preparacion de 4-(3-aminofenoxi)-N-{1-r2-(dimetilamino)etill-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2- amina

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A una solucion de [4-(3-aminofenoxi)-2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]metanol en MeOH (10 ml) y agua (2 ml), se anadio K2CO3 hasta que el pH de la mezcla de reaccion era de 20 aproximadamente 12. Entonces, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio

agua y se extrajo con EtOAc (tres x 20 ml), se seco con MgSO4, se filtro y evaporo hasta obtenerse un aceite oscuro, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite oscuro que se tomo en la siguiente etapa sin purificacion. m/z (ESI+) para C19H22N8O = 379,15 (M+H)+.

Etapa 6: Preparacion de N-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil1-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-cnpirimidin-4- 5 Il1oxi}fenil)prop-2-enamida

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A una solucion de 4-(3-aminofenoxi)-A/-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina en THF (5 ml) que se enfrio hasta 10 °C, se anadio cloruro de prop-2-enoflo (47,8 mg, 0,528 mmol) y se agito a 10 °C durante 3 horas. Se retiraron las sustancias volatiles al vacfo y el residuo se purifico por HPLC (Phenominex Gemini 10 C18, 21,2 x 100 mm, columna de 5 pm usando agua/acetonitrilo con acetato de amonio 10 mM, con un caudal de

40 ml/min con gradiente del 55 % al 67 % de acetonitrilo en 6 min) que despues se liofilizo, proporcionando el compuesto del titulo (28,5 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color castano. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,06-11,23 (m, 1H), 9,96-10,08 (m, 1H), 8,56-8,64 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,18-6,30 (m, 2H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,89-4,04 (m, 2H), 15 2,57-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 6H). m/z (ESI+) para C22H24N8O2 = 433,2 (M+H)+.

Ejemplos 3 y 4 (Esquema B): Preparacion de 1-l(3S.4S)-3-metil-4-r(l2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7H- pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil1pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona y 1-l(3R4ffl-3-metil-4-r(l2-r(1-metil-1H-

pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il}oxi)metil1pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

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A una solucion agitada de frans-3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato ferc-butilico (0.58 g. 2.7 mmol) in DMF 5 (15 ml). se anadio NaH (60 % en aceite. 162 mg. 4.05 mmol) a 0 °C. Tras agitar a TA durante 30 min. se anadio 2,4-

dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0.85 g. 2.7 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agito a TA durante 1 h. La CCF (eter de petroleo/EtOAc = 5:1) mostro que la reaccion se ha^a completado. Se inactivo la mezcla de reaccion con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 ml). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. proporcionando 10 el compuesto del tftulo (0.34 1 g. rendimiento del 100 %) en forma de un aceite marron.

Etapa 2: Preparacion de frans-3-metil-4-{[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-

pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi1metil}pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico

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A una mezcla de fr^ans-3-{[(2-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi1metil}-4-

metilpirrolidin-1 -carboxilato ferc-butilico (1,34 g, 2,7 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (0,397 g, 4,05 mmol), CS2CO3 (2,7 g, 8,4 mmol) y Xantphos (138 mg, 0,27 mmol) in 1,4-dioxano (30 ml), se anadio Pd2(dba)3 (247 mg, 0,27 mmol). La reaccion se irradio a 140 °C en tres tubos de microondas durante 1 h. La CCF (eter de petroleo/EtOAc = 5:1) mostro que la reaccion se habfa completado. Se concentro la mezcla y se diluyo con agua (20 ml), despues se 5 extrajo con EtOAc (dos x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida Biotage (eter de petroleo/EtOAc = 1:1, Rf: 0,3), proporcionando el compuesto del tftulo (0,9 g, rendimiento del 59 %) en forma de un aceite marron. m/z (APCI+) para C27H43NyO4Si = 558,3 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{[frans-4-metilpirrolidin-3-il1metoxi}-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}- 10 7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina

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A una solucion de frans-3-metil-4-{[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato ferc-butilico (0,9 g, 1,61 mmol) en DCM (20 ml), se anadio TFA (1,0 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF (eter 15 de petroleo/EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion no se habfa completado, por lo que se anadio TFA (1,0 ml) gota a gota a la mezcla a TA. La mezcla se agito a TA durante 2 horas. La CCF (eter de petroleo/EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion se habfa completado. Se concentro la mezcla, proporcionando la sal de TFA del compuesto del tftulo (0,9 g, rendimiento del 100 %) en forma de un jarabe marron. m/z (APCI+) para C22H35NzO2Si = 458,1 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de 1-[frans-3-metil-4-{[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7-{[2-(trimetilsilil)etoxil1metil}-7H- 20 pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)oxi1metil}pirrolidin-1-il1prop-2-en-1-ona

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A una solucion

de la sal

de TFA de W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{[frans-4-metilpirrolidin-3-il1metoxi}-7-{[2-

(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (0,9 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 ml), se anadieron DIPEA (1,25 g, 9,7 mmol) y cloruro de acrilofto (144,9 mg, 0,61 mmol 1) a TA. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. La CCF (CH2Ch/MeOH = 10:1) mostro que la reaccion se habfa completado. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (10 ml), se lavo con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se seco 5 sobre Na2SO4 y se concentro, proporcionando el compuesto del tftulo (0,82 g, rendimiento del 100 %) en forma de un solido marron.

Etapa 5: Preparacion de 1-{frans-3-[({7-(hidroximetil)-2-[(metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

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10 A una mezcla de 1-[frans-3-metil-4-{[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona (0,82 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 ml), se anadio BF3^Et2O (2 ml) gota a gota a 0 °C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1,5 h. La CCF (eter de petroleo/EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO y se concentro, proporcionando el compuesto 15 del tftulo en bruto (0,66 g, rendimiento del 100 %) en forma de un solido amarillo. m/z (APCI+) para C20H25N7O3 = 433,9 (M+H)+.

Etapa 6: Preparacion de 1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona y 1-{(3R4R)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo[2,3- d1pirimidin-4-il}oxi)metil1pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

Se agito una mezcla de 1-{frans-3-[({7-(hidroximetil)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona (0,66 g, 1,61 mmol) y KOH (1 g, 16,1 mmol) en THF (10 ml) y agua (1 ml) a tA durante una noche. La EMCL mostro que la reaccion casi se habfa completado. Se concentro la mezcla y se anadio DCM (20 ml). Se lavo la mezcla con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se

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concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa quiral, dando una mezcla limpia de isomeros como sales de acido formico (200 mg, rendimiento del 32,6 %) en forma de un solido amarillo. La separacion de los isomeros de la HPLC preparativa quiral secundaria produjo isomeros individuales trans:

Isomero 1: 1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-

il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,564,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H). m/z (APCI+) para C19H23N7O2 = 404,0 (M+Na)+.

Isomero 2: 1-{(3R,4R)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-

Ejemplo 5 (Esquema B): Preparacion de N-[c/s-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2.3- rflpirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida

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Etapa 1: Preparacion de 2.4-dicloro-5-vodo-7-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidina

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A un vial de reaccion, se anadieron 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,55 g, 8,0 mmol), NIS (2,2 g, 9,6 mmol, 1,2 eq mol) y DMF (14 ml), como se preparo en el Ejemplo 2, etapa 1. Se agito la solucion resultante y se calento hasta 80 °C (temperatura del bloque) durante 6 h. Se retiraron las sustancias volatiles, proporcionando un residuo. El residuo se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y EtOAc (200 ml), y se separo la capa organica, se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un residuo oscuro (3,9 g). Se anadio agua (30 ml), y la suspension resultante se agito a tA durante 16 h. El solido de color rosa claro se recogio por filtracion, se lavo con agua (30 ml) y se seco, dando el compuesto del tttulo (3,33 g, rendimiento del 94 %) en forma de un solido de color rosa claro. rMn de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,22 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 0,86-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). m/z (APCI+) para C12H16Cl2lN3OSi = 443,9 (M+H)+.

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A una solucion de LiCl (seco. 5.3 g. 126 mmol) en THF (150 ml). se anadio iPrMgCI (63 ml de 2 M en THF. 126 mmol). Tras agitar durante 15 min. se enfrio la mezcla hasta -78 °C y se anadio 2.4-dicloro-5-yodo-7-{[2- 5 (trimetilsilil)etoxi]metil}7H-pirrolo[2.3-d]pirimidina (31 g. 4.5 mmol) gota a gota como una solucion en tHf (50 ml).

Tras agitar durante 20 min. se anadio gota a gota una solucion de cianuro de tosilo (19.8 g. 100 mmol) en THF (50 ml). Se agito la mezcla a -78 °C durante 30 min. Se inactivo la reaccion con HOAc (20 ml) y tras agitar a -78 °C durante 15 min. se anadieron agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Se separo la capa organica. y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con EtOAc (dos x 150 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con 10 salmuera. se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. proporcionando el producto en bruto. Tras sedimentar como un concentrado en EtOAc durante la noche. se formaron cristales que se recogieron. proporcionando 3.8 gramos de pureza del 90 %. El filtrado se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida. proporcionando el compuesto del titulo (12 g). El rendimiento combinado fue de 15.8 gramos (rendimiento del 66 %) en forma de un solido blanco RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 0.00 (s. 9H). 0.91-1.01 (m. 2H). 3.53-3.66 (m. 2H). 15 5.65 (s. 2H). 7.94 (s. 1H).

Etapa 3: Preparacion de {3-[(2-cloro-5-ciano-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-

il)oxi1ciclobutil}carbamato terc-butilico

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A una solucion de 2.4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-5-carbonitrilo (481 mg. 1.4 mmol) 20 en THF (12 ml). se anadio una mezcla cis.trans 1:1 de (3-hidroxiciclobutil)carbamato terc-butilico (vease Radchenko y col., Journal of Organic Chemistry. 75(17):5941-5952 (2010)) (288 mg. 1.54 mmol) y KHMDS (419 mg. 2.1 mmol). Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se inactivo la reaccion con salmuera (5 ml). despues se repartio entre EtOAc (120 ml) y agua (30 ml). Se separo la capa organica. se lavo con salmuera (20 ml).

se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando una goma de color amarillo claro. La goma se purifico usando cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 40 % en heptanos. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del t^tulo (508 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un solido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,64 (s, 1H), 7,27-7,52 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,04-5,60 5 (m, 1H), 3,73-4,32 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 2H), 2,88 (m, J = 9,35; 6,91; 6,91; 3,02 Hz, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H) 2,13

2,28 (m, 1H), 1,46 (d, J = 4,78 Hz, 9H), 0,92 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 0,00 (d, J = 1,51 Hz, 9H). m/z (APCI+) para C22H32ClN5O4Si = 440,0 (M-*Bu+H)+.

Etapa 4: Preparacion de {3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2,3- d1pmmidin-4-il)oxi1ciclobutil}carbamato terc-butilico

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A un vial de reaccion para microondas, se anadio {3-[(2-cloro-5-ciano-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato terc-butilico ((508 mg, 1 0,0 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (1 10 mg, 1,1 mmol), 1,4-dioxano (10 ml), Cs2CO3 (670 mg, 2,1 mmol, 2 eq mol), Xantphos (62 mg, 0,1 mmol) y Pd2(dba)3 (94 mg, 0,1 mmol). Se lavo abundantemente el vial de reaccion con nitrogeno, se tapo, se agito y se calento hasta 15 140 °C en un reactor de microondas Biotage durante 1 hora y 45 min. Se diluyo la reaccion con EtOAc (120 ml) y

agua (20 ml). Se separo la capa organica, se lavo con agua (20 ml), salmuera (10 ml), y se seco sobre Na2SO4. Tras concentrar el extracto a sequedad, se purifico el producto mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 60 % en heptano, proporcionando el compuesto del titulo (480 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un solido de color amarillo claro. mezcla de cis.trans de 1:1: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 20 ppm 9,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,20-7,46 (m, 1H), 5,53 (sa, 2H), 4,11-5,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,54 Hz, 9H), 0,84 (t, J = 8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H). m/z (APCI+) para C26H38NsO4Si = 555,1 (M+H)+.

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A una solucion de {3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-

5 d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato terc-butilico (cis.trans (1:1), 470 mg. 0.85 mmol) en DCM (20 ml), se anadio

HCl (0.85 ml de 4 M en 1. 4-dioxano, 3.4 mmol). Tras 20 horas, se retiraron las sustancias volatiles y se repartio la mezcla de reaccion entre DCM (50 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando el compuesto del tftulo (380 mg. rendimiento del 99 %) como una mezcla isomerica de cis:trans de 1:1. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 9.41 (d. J = 12,59 Hz. 1H). 8.10 (s. 1H). 7.96 10 (sa. 1H). 7,55 (s. 1H). 5,53 (sa. 2H). 3,82 (s. 3H). 3,61-3,73 (m. 1H). 3,52-3,60 (m. 4H). 3,04 (sa. 1H). 2,71-2,85 (m. 1H). 2,15-2,40 (m. 2H). 1,76-1,92 (m. 1H). 0,76-0,91 (m. 1H). -0,12 (sa. 9H). m/z (APCI+) para C21H30NsO2Si = 455,1 (M+H)+.

Etapa 6: Preparacion de N-{3-r(5-ciano-2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7-{r2-(trimetilsilil)etoxilmetil}-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-il)oxi1ciclobutil}prop-2-enamida

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A una solucion de 4-[(3-aminociclobutil)oxi]-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (cis.trans 1:1) ((380 mg, 0,84 mmol) en DCM (10 ml), se anadio cloruro de acrilofio (68 pi, 0,84 mmol) y DIPEA (146 pi, 0,84 mmol). Se agito la solucion de reaccion a TA durante 10 min. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM (50 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0% al100% en heptano, proporcionando el compuesto del titulo (317 mg, rendimiento del 75 %) como una mezcla isomerica de cis:trans de 1:1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 9,43 (s, 1H), 8,42-8,63 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,43-7,62 (m, 1H), 6,00-6,31 (m, 2H), 5,61 (ddd, J = 9,69; 7,05; 2,64 Hz, 3H), 4,07-5,26 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,79 Hz, 3H), 3,56 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 2,84-2,99 (m, 1H), 2,512,58 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 1H), 0,84 (t, J = 8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H). m/z (APCI+) para C24H32NsO3Si = 509,1 (M+H)+.

Etapa 7: Preparacion de N-[cis-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida

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A una solucion de una mezcla isomerica 1:1 de cis.trans W-{3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}prop-2-enamida en DCM (10 ml), se anadio TFA (1,9 ml). La solucion se agito a TA durante 5 horas y se eliminaron los disolventes. Se anadieron EtOH (20 ml), agua (5 ml) y K2CO3 (424 mg), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 min. Se retiraron las sustancias volatiles, dando un solido de color amarillo palido. Se anadio agua (20 ml) y el solido que precipito se recogio por filtracion, se lavo con agua (5 ml) y se seco, proporcionando (185,6 mg, rendimiento del 80 %) de W-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida en forma de un solido amarillo palido (mezcla de cis:trans 1:1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,66-9,47 (m, 1H), 8,58 (sa, 1H), 7,84-8,08 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 5,99-6,34 (m, 2H), 5,40-5,71 (m, 2H), 4,06-5,20 (m, 2H) 3,713,90 (m, 3H), 2,90 (sa, 1H), 2,12 (sa, 1H). m/z (APCI+) para C18H18N8O2 = 379,1 (M+H)+. Se sometio la mezcla de cis/trans (148 mg, 0,39 mmol) a una purificacion adicional usando cromatograffa de fluidos supercnticos para separar los isomeros: de esta separacion, se extrajeron 64 mg del pico 1 y 60 mg del pico 2. El analisis de RMN de 1H de ambos picos revelo que el pico 1 correspondfa al isomero cis: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m, 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J = 7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H). m/z (APCI+) para C18H18N8O2 = 379,1 (M+H)+.

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Etapa 1: Preparacion de ((frans)-3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-4-

5 il)amino)ciclobutil)carbamato terc-butilico

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A una mezcla de 2.4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidina (342 mg. 1.07 mmol). preparada como en el Ejemplo 2. etapa 1. y ((frans)-3-aminociclobutil)carbamato terc-butilico (200 mg. 1.07 mmol) en iPrOH (4 ml). se anadio DIPEA (0.5 ml). Se anadio una varilla de agitacion al recipiente de reaccion. se tapo y se calento en 10 un bloque de reaccion a 70 °C durante 2 horas. Se retiro el disolvente y el producto se purifico por cromatogratia ultrarrapida. eluyendo con un gradiente de EtOAc del 12 % al 100 % en heptanos. proporcionando el compuesto del titulo (260 mg. rendimiento del 52 %) en forma de un solido de color rosa.

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Se cargo un tubo de microondas dotado de una varilla de agitacion con ((frans)-3-((2-cloro-7-((2- 5 (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato ferc-butilico (260 mg. 0.55 mmol).

1,4-dioxano (3 ml). CS2CO3 (452 mg. 1.4 mmol). Pd2(dba)3 (16 mg. 0.03 mmol). Xantphos (34 mg. 0.056 mmol) y 1- metil-1H-pirazol-4-amina (60 mg. 0.58 mmol). Se lavo abundantemente el tubo con gas nitrogeno y se calento hasta 140 °C en un reactor de microondas Biotage durante 40 min. El producto se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 30% al 100% en heptanos. proporcionando el compuesto del tftulo 10 (115 mg. rendimiento del 39 %) en forma de una espuma naranja.

Etapa 3: Preparacion de N4-((frans)-3-aminociclobutil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2.3-dlpirimidin-2.4-diamina

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A ((frans)-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-

il)amino)ciclobutil)carbamato ferc-butilico (115 mg, 0,218 mmol) en DCM (5 ml), se anadio HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,3 ml, 1,2 mmol). Se dejo la reaccion en agitacion a temperatura ambiente durante 3,5 horas y despues se inactivo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml). Se anadio DCM (10 ml) y se seco el extracto de DCM sobre 5 MgSO4, se filtro y se concentro, proporcionando el compuesto del tttulo (87 mg, rendimiento del 93 %) en forma de

una espuma de color castano.

Etapa 4: Preparacion de N-(frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7-([2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2,3- d1pirimidin-4-il)aminolciclobutil}prop-2-enamida

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10 Se disolvio N4-((frans)-3-aminociclobutil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-2,4-diamina (87 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 ml). Se anadio DIPEA (53 pl, 0,3 mmol) y se enfrio la reaccion hasta 0 °C. Se anadio cloruro de acriloilo (16 pi, 0,2 mmol) a traves de una jeringa de 10 pi, y se dejo la reaccion en agitacion a 0 °C durante 1 h. Se concentro la reaccion y se purifico por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con un gradiente del 1 % al 20 % de EtOH en DCM. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se secaron, 15 proporcionando el compuesto del titulo en forma de un solido de color castano (confirmado como el producto por EMCL). Este solido de color castano se llevo directamente a la etapa final.

Etapa 5: Preparacion de M-[frans-3-((2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-

il)amino)ciclobutil1prop-2-enamida

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Se disolvio W-{frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}prop-2-enamida (18 mmol) en DCM (5 ml), y se anadio TFA (0,5 ml). Tras agitar durante 3 horas, se retiraron los disolventes y se cromatografio eluyendo con un gradiente del 2 % al 20 % de EtOH en DCM, proporcionando A/-[frans-3-({7-(hidroximetil)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}amino)ciclobutil]prop-2-enamida. A este producto intermedio de N-hidroximetilo, se anadieron EtOH (5 ml) y K2CO3 (100 mg) disuelto en agua (2,5 ml). Se dejo la reaccion en agitacion durante 6 horas y se retiraron los disolventes. Se anadio agua (3 ml) y se extrajo el producto en 2-metil-THF (cuatro x 3 ml). Tras secar el extracto organico sobre MgSO4, filtrar y concentrar, se precipito el residuo blanco cuidadosamente en DCM/MeOH/heptano (1:1:1), proporcionando el compuesto del tttulo (16 mg, rendimiento del 26 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-oy 8 ppm 10,8 (sa, 1H), 8,52 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 (sa, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,18-6,29 (m, 1H), 6,12 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,07; 2,01 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 2,37 (sa, 3H), 2,18 (s, 2H). m/z (APCI+) para C17H20N8O = 353,1 (M+H)+.

Ejemplo 7 (Esquema C): Preparacion de N-f3-r(2-rf1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-Mlamino}-9H-purin-6- il)oxilfenil}prop-2-enamida

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Etapa 1: Preparacion de 2,6-dicloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi1meti}-9H-purina

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Se enfrio una solucion de 2,6-dicloropurina (4,0 g, 21 mmol) en DMF (100 ml) hasta 0 °C. Se anadio NaH (0,69 g, 42,3 mmol, dispersion al 60 % en aceite mineral), y se agito la mezcla a TA durante 30 min. Se volvio a enfriar la reaccion hasta 0 °C, y se anadio SEM-CI (5,29 g, 31,7 mmol). La reaccion se agito a TA durante 1 h, momento en el que la EMCL mostro el consumo completo del material de partida. Se anadio agua lentamente, y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres veces). Se lavaron los compuestos organicos combinados con agua (tres veces) y salmuera, se secaron sobre Mg2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro, y el material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida en una columna Biotage 40M; eluida con EtOAc del 0 % al 20 %/heptano, proporcionando el compuesto del titulo (3,82 g, rendimiento del 57 %) en forma de un aceite amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,26 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).

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Etapa 2: Preparacion de A/-{3-[(2-cloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil}-9H-purin-6-il)oxilfenil}prop-2-enamida

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A una solucion de 2,6-dicloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil}-9H-purina (1,78 g, 5,58 mmol) y A/-(3-hidroxifenil)prop-2- enamida (1,00 g, 6,13 mmol) en DMF (28 ml), se anadio K2CO3 (2,34 g, 16,7 mmol). Se calento la reaccion hasta 60 °C durante 30 min, momento en el que la EMCL mostro el consumo del material de partida. Se enfrio la mezcla hasta la TA, y se repartio entre agua y EtOAc. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc dos veces mas. Se lavaron los compuestos organicos combinados con agua (tres veces) y salmuera, se secaron sobre Mg2SO4, y se filtraron. El filtrado se concentro, y el material bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida en una columna Biotage 40M; se eluyo el producto con EtOAc del 0 % al 40 %/heptano, proporcionando el compuesto del titulo (2,10 g, rendimiento del 85 %) en forma de un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,35 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,74 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 7,96; 2,27; 0,88 Hz, 1H), 6,39-6,50 (m, 1H), 6,22-6,32 (m, 1H), 5,75-5,81 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,57-3,66 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), - 0,05 (s, 9H). m/z (APCI+) para C20H24ClN5OaSi = 446,00 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de 1-(1-metilpirrolidin-3-il)1H-pirazol-4-amina

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Se vacio un matraz de reaccion que contema una suspension de LAH (499 mg, 13,2 mmol) en THF (22 ml) y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. Se anadio una solucion de 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1- carboxilato ferc-butilico (830 mg, 3,3 mmol) en THF (11 ml) gota a gota, a traves de un embudo de adicion, y se agito la mezcla de reaccion a TA bajo nitrogeno durante la noche. Se inactivo la reaccion secuencialmente con agua (1 ml), NaOH 1 N (1 ml) y agua (3 ml), proporcionando una suspension. Se separo el precipitado por filtracion y se lavo con acetato de etilo. Se diluyeron los filtrados combinados con una pequena cantidad de agua y se transfirieron a un embudo de decantacion. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron los compuestos organicos y se concentraron, proporcionando el material en bruto (137 mg). Para recuperar el producto de la capa acuosa, se liofilizaron los extractos acuosos, dando un residuo solido. Este se suspendio en EtOAc y se filtro. Se evaporo el filtrado, dando material en bruto adicional (287 mg). El producto en

bruto combinado se purifico por cromatograffa ultrarrapida Biotage (columna 25S, eluyendo con NH3 7 N/MeOH en DCM (1 %-4 %)), dando el compuesto del titulo (279 mg, rendimiento del 51 %). m/z (APCI+) para C8H14N4 = 167,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,89-2,00 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,42 (td, J = 8,40; 6,19 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9,60; 4,80 Hz, 1H), 2,64-2,77 (m, 2H), 3,79 (sa, 2H), 4,67 (m, J = 9,44; 7,23; 4,67; 5 4,67 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

Etapa 4: Preparacion de N-{3-[(2-{[1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il1amino}-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-9H- purin-6-il)oxi1fenil}prop-2-enamida

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A una mezcla de W-{3-[(2-cloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (210 mg, 10 0,471 mmol) y 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (93,9 mg, 0,565 mmol) en 1,4-dioxano (7,85 ml), se

anadieron Pd2(dba)3 (43,0 mg, 10% molar), Xantphos (27,2 mg, 10% molar) y carbonato de cesio (460 mg, 1,41 mmol). Se cerro hermeticamente el vial de reaccion, luego se vacio y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. Se sometio la mezcla a irradiacion de microondas a 140 °C durante 1 hora a la absorcion normal. Tras enfriar hasta la TA, se diluyo la reaccion con EtOAc y se filtro a traves de un conjunto de filtros de fibra de vidrio. Se 15 concentro el filtrado y se seco, proporcionando el compuesto del tttulo, que se empleo sin purificacion adicional, asumiendo un rendimiento cuantitativo. m/z (APCI+) para C28H37NgO3Si = 576,20 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de M-{3-[(2-{[1-(1-metilipirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il1amino}-9H-purin-6-il)oxi1fenil}prop-2- enamida

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A una mezcla de W-{3-[(2-{[1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9H-purin-6- il)oxi]fenil}prop-2-enamida (271 mg, 0,471 mmol) en DCM (5,89 ml), se anadio TFA (1,81 ml, 23,6 mmol). Se agito la solucion resultante a TA durante una noche, despues se concentro y se seco al vado. Se recogio el residuo resultante en agua y se neutralizo con NaHCO3, obteniendose una suspension ligeramente pegajosa. Se separo el 5 solido por filtracion, se lavo con agua, se seco y se recogio, dando el producto en bruto, que se purifico por CFS, proporcionando el compuesto del tftulo (21 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un solido liofilizado. rMn de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,80 (sa, 1H), 10,37 (sa, 1H), 9,20 (sa, 1H), 8,01-8,11 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,37 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 6,36-6,59 (m, 1H), 6,20-6,34 (m, 1H), 5,77 (dd, J = 10,23; 1,89 Hz, 1H), 4,57 (sa, 1H), 3,99-4,27 (m, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 3,00 (sa, 2H), 2,79 (m, J = 15,66 Hz, 1H), 10 2,00 (sa, 1H), 1,23 (s, 1H). m/z (APCI+) para C22H23N9O2 = 446,05 (M+H)+.

Ejemplo 8 (Esquema D): Preparacion de N-r3-(l2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-il}oxi)fenillprop-2-enamida

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Etapa 1: Preparacion de 2-cloro-5-yodo-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina

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A un vial de reaccion, se anadio 2,4-dicloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,50 g, 7,9 mmol), preparada en el Ejemplo 5, etapa 1, 3-nitrofenol (1,1 g, 7,9 mmol), DMF (26 ml) y K2CO3 (2,18 g, 16 mmol, 2 eq mol). Se agito la mezcla de reaccion y se calento hasta 60 °C (temperatura del bloque) durante 1 h. Se retiraron las sustancias volatiles y se anadio agua (30 ml). Se anadio acetato de etilo (120 ml) y se separo la 20 capa organica, se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf = 0,6 (principal) y 0,4 (menor) en acetato de etilo al 20 %-heptano al 80 %). Se purifico el producto sobre silice, proporcionando un aceite de color amarillo claro, que solidifico en un solido (3,65 g, rendimiento del 85 %) de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 8,28-8,31 (m, 1H), 8,26 (d, J =

8,06 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 0,84-0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). m/z (APCI+) para CisH20CNN4O4Si = 547,0(M+H)+.

Etapa 2: Preparacion de 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2(trimetilsilil)etoxil1metil}-7H-pirrolo[2,3-

dlpirimidina

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Se anadieron a un vial 2-cloro-5-yodo-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (333,7 mg, 0,61 mmol), acido piridin-3-ilboronico (79 mg, 0,64 mmol, 0,05 eq mol), 1,4-dioxano (4 ml), agua (1 ml), Na2CO3 (78 mg, 0,73 mmol, 1,2 eq mol) y Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0,05 eq mol). Se tapo el vial de reaccion, se agito a TA durante 1 h y luego se calento hasta 60 °C (temperatura del bloque) durante 2 dfas (nota: se controlo el progreso 10 de la reaccion por EMCL tras un par de horas y se anadio mas acido piridin-3-ilboronico segun fue necesario). Se diluyo la reaccion con acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml), y se separo la capa organica, se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf = 0,3 en acetato de etilo al 50 %-heptano al 50 %). Se purifico el producto en bruto sobre gel de sflice, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un solido (266 mg, rendimiento del 88 %) de color amarillo claro (266 mg, 15 rendimiento del 88%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,01 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,14 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,06; 2,01 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,86-7,93 (m, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,93; 4,66 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,58-3,74 (m, 2H), 0,83-1,02 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). m/z (APCI+) para C23H24ClNsO4Si = 498,0 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de M-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxil1metil}-7H- 20 pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina

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A un vial de reaccion apto para microondas;

se anadieron 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-

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(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (130 mg, 0,26 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (28 mg,

0,29 mmol, 1,1 eq mol), 1,4-dioxano ( 5 ml), CS2CO3 (aprox. 170 mg), Xantphos (16 mg) y Pd2(dba)3 (24 mg). Se lavo abundantemente el vial de reaccion con nitrogeno, se tapo, se agito y se calento hasta 140 °C usando microondas a nivel de absorcion alta durante 45 min. Se diluyo la reaccion con EtOAc (120 ml) y agua (20 ml). Se separo la capa organica, se lavo con agua (20 ml) y con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf = 0,2 en acetato de etilo al 100%). El producto en bruto se purifico sobre silice, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma verde (290 mg, rendimiento del 100 %). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 8,48 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 8,18-8,32 (m, 3H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 3H), 0,94-1,06 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). m/z (APCI+) para C27H30NsO4Si = 559,1 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de 4-(3-aminofenoxi)-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina

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A una solucion de W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (290 mg, aprox. 0,52 mmol) en EtOAc (20 ml), se anadieron agua (5 ml), cloruro de amonio (139 mg, 2,6 mmol, 5 eq mol) y polvo de cinc (170 mg, 2,6 mmol, 5 eq mol). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite. Se diluyo el filtrado con EtOAc (100 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Se retiro el material insoluble por filtracion a traves de Celite. Se separo la capa organica del filtrado, se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un residuo (195 mg) que despues se disolvio en metanol y se trato con una resina SCX (2 g), y se lavo con metanol. El producto se eluyo con amomaco metanolico (3,5 N). Se retiraron las sustancias volatiles, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma de color verde claro (227 mg, rendimiento del 83 %). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 8,94 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,04; 1,51 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,06; 1,51 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,70 (sa, 2H), 3,60-3,68 (m, 3H), 0,92 (t, J = 8,06 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H). m/z (APCI+) para C2yH32NaO2Si = 529,1 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de N-{3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H- pirrolo[2.3-cnpirimidin-4-il)oxi1fenil}prop-2-enamida

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A una solucion de 4-(3-aminofenoxi)-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- 5 pirrolo[2.3-d]pirimidin-2-amina (227 mg. 0.43 mmol) en DCM (10 ml). se anadio cloruro de acriloMo (35 pi. 0.43 mmol.

1 eq mol) y se agito a TA durante 1 h. Se anadio solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). y se retiraron las sustancias volatiles. proporcionando un solido de color amarillo claro. Se anadio agua (30 ml). y se recogio el precipitado resultante por filtracion. se lavo con agua y se seco. proporcionando el compuesto del tttulo en bruto en forma de un solido amarillo claro (CCF. Rf = 0.3 en acetato de etilo al 100 %). El material en bruto se purifico sobre 10 sflice. proporcionando el compuesto del titulo (123 mg. rendimiento del 49 %) en forma de una goma incolora. RMN de 1H (400 MHz. metanol-d4) 8 ppm 8.93 (d. J = 1.77 Hz. 1H). 8.38 (dd. J = 5.05; 1.52 Hz. 1H). 8.19 (dt. J = 8.08; 1.77 Hz. 1H). 7.65 (t. J = 1.89 Hz. 1H). 7.61 (sa. 0H). 7.42 (dd. J = 8.08; 4.29 Hz. 2H). 7.39 (s. 1H). 7.17-7.37 (m. 1H). 7.00 (dd. J = 7.96; 1.14 Hz. 1H). 6.30-6.48 (m. 2H). 5.72-5.81 (m. 1H). 5.56 (sa. 2H). 3.65 (t. J = 7.96 Hz. 5H). 0.92 (t. J = 7.96 Hz. 2H). -0.07 (s. 9H). m/z (APCI+) para Csc^NaOsSi = 583.1 (M+H)+.

15 Etapa 6: Preparacion de M-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-

il}oxi)fenil1prop-2-enamida

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A una solucion de W-{3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3- d1pirimidin-4-il)oxi1fenil}prop-2-enamida (123 mg. 0.21 mmol) en DCM (10 ml). se anadio TFA (0.6 ml ). Se agito la

solucion de reaccion a TA durante 3 horas. Se retiraron las sustancias volatiles, proporcionando un residuo. Se anadieron al residuo etanol (20 ml), agua (2 ml) y K2CO3 (142 mg), y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h. Se retiraron las sustancias volatiles y se anadio agua (10 ml). Se recogio el solido resultante por filtracion, se lavo con agua (10 ml) y se seco, proporcionando el producto del tttulo (92,8 mg, rendimiento del 100 %) en forma de 5 un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,80 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1H), 8,99-9,14 (m, 1H), 8,95 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,64 (sa, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,21 (sa, 1H), 7,04 (sa, 1H), 6,34-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 3,58 (sa, 3H). m/z (APCI+) para C24H20N8O2 = 453,0 (M+H)+.

Ejemplo 9 (Esquema F): Preparacion de trifluoroacetato de 1-l(3R4ff)-3-r5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4- 10 ilamino)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-iloximetill-4-metoxi-pirrolidin-1-il propenona

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Etapa 1: Preparacion de metilester de acido (3S.4ffl-1-bencil-4-metoxi-pirrolidin-3-carboxilico

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A una solucion de metilester de acido (E)-3-metoxi-acnlico (50 g, 430,6 mmol) in 2-Me-THF (600 ml) y TFA (6,7 ml) a 15 0 °C, se anadio A/-(metoximetil)-W-(trimetilsililmetil)-bencilamina (204 g, 2 eq) gota a gota. Tras la adicion, se dejo

que la reaccion se calentara a TA y se agito durante 2 horas. Se transfirio la reaccion a un embudo de decantacion y se lavo con NaHCO3 sat. y NaCl sat., se seco luego sobre Na2SO4 y se retiro el disolvente, dejando el producto racemico en bruto en forma de un aceite de color amarillo que se purifico en SO2 (EtOAc al 10 %-35 %/heptano), dando el producto trans racemico en forma de un aceite amarillo (82,7 g). La separacion de enantiomeros por CFS 20 quiral (Chiralpak AD-H, columna de 4,6 x 250 mm, MeOH al 4 % p/dietilamina al 0,1 %, 14.000 kPa, 3,0 ml/min) dio el producto de isomero individual deseado que se verifico comparandolo con un patron conocido (34 g, rendimiento del 31,7 %). Rotacion espedfica [a]o27 = +23,8° (C=1,3, MeOH). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,55-2,63 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 9,95; 6,42 Hz, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,07-4,12 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H). m/z (APCI+) para (C14H19NO3) = 250,0 (M+H)+.

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Se purgo con nitrogeno una solucion de metilester de acido (3S.4R)-1-bencil-4-metoxi-pirrolidin-3-carbox^lico (35 g. 140.4 mmol) en etanol (500 ml). y despues se anadio Pd(OH)2 (2 g. 0.1 eq) y la mezcla de agito durante la noche 5 bajo una atmosfera de gas hidrogeno a aproximadamente 103.421 kPa (a traves de un globo de hidrogeno). Despues. se filtro la reaccion a traves de Celite y se anadio di-terc-butildicarbonato (30.9 g. 1 eq) al filtrado resultante lentamente con agitacion. Tras una h. se concentro la reaccion y se purifico el material en bruto a traves de una columna corta de silice eluyendo con EtOAc al 10 %/heptano para 2 volumenes. y luego EtOAc/heptano 1:1 hasta que el producto se eluyo completamente. Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron. dando 10 el compuesto del tttulo en forma de un aceite claro (35.81 g. rendimiento del 98 %). RMN de 1H (400 MHz. DMSO- de) 8 ppm 1.39 (s. 9H). 3.17 (sa. 1H). 3.23-3.28 (m. 4H). 3.35-3.53 (m. 3H). 3.65 (s. 3H). 4.06 (d. J = 4.78 Hz. 1H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C7H13NO3) = 160.1 (M+H)+. Rotacion espedfica: [a]D= -12.5 grados (C=0.87. MeOH).

Etapa 3: Preparacion de terc-butilester de acido (3R4ffl-3-hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxilico

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Se anadio borohidruro de litio (12.7 g. 4 eq) en porciones a una solucion de 1-terc-butilester-3-metilester de acido (3S,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,3-dicarbox^lico (35.81 g. 138.1 mmol) en THF (600 ml). despues se calento la reaccion hasta 60 °C durante 4 horas. Se inactivo la reaccion con agua a 0°C y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaCl sat. y se seco sobre Na2SO4. Se retiro el disolvente y el residuo se purifico a traves de un lecho 20 corto de SiO2 (EtOAc/heptano 3:1). proporcionando el compuesto del tftulo en forma de un aceite claro (29.35 g. rendimiento del 92%). RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 8 ppm 1.46 (s. 9H). 2.37-2.47 (m. 1H). 3.19 (dd. J = 11.08; 5.29 Hz. 1H). 3.33 (d. J = 4.03 Hz. 4H). 3.50-3.66 (m. 4H). 3.77-3.83 (m. 1H). m/z (APCI+) para el producto menos Boc (C6H13NO2) = 132.2 (M+H)+. Rotacion espedfica: [a]D= +9.3 grados (C=0.86. MeOH).

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Procedimiento A: (usando calentamiento con microondas)

A una solucion de 2.4.5-tricloro-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina (940 mg. 4.1 mmol) y ferc-butilester de acido (3R,4R)-3- hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1-carbox^lico (940 mg. 4.1 mmol) en 1.4-dioxano (15 ml) en un vial de microondas. se anadio ferc-pentoxido de potasio (25% p/p en tolueno. 1.6 ml. 3.5 mmol). Se agito la solucion resultante a temperatura ambiente durante 15 min. La EMCL mostro una formacion cuantitativa de ferc-butilester de acido (3R. 4R)-3-(2.5-dicloro-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-iloximetil)-4-metoxi-pirrolidin-carbox^lico. A esta solucion de reaccion resultante. se anadio 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (474 mg. 4.9 mmol) y paladaciclo de t-BuXPhos (110 mg. 0.04 eq mol). Se agito la mezcla de reaccion y se calento hasta 100 °C usando microondas a nivel de absorcion normal durante 45 min. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y el filtrado se evaporo. proporcionando un residuo de color oscuro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 100 % en heptano. proporcionando el compuesto del titulo (0.78 1 g. rendimiento del 76 %). RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 11.50 (sa. 1H). 9.06 (s. 1H). 7.85 (s. 1H). 7.52 (s. 1H). 7.05 (d. J = 2.27 Hz. 1H). 4.304.53 (m. 2H). 3.86-3.96 (m. 1H). 3.80 (s. 3H). 3.55-3.68 (m. 1H). 3.43-3.53 (m. 1H). 3.24-3.31 (m. 3H). 2.71 (sa. 1H). 1.39 (sa. 9H). m/z (APCI+) para el producto menos Boc; C-i6H20ClN7O2 = 378.1 (M+H)+con patron de isotopos de Cl.

Procedimiento B: usando calentamiento termico

A una solucion de 2.4.5-tricloro-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina (9.28 g. 41.7 mmol) y ferc-butilester de acido (3R.4R)-3- hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxflico (9.65 g. 41 0.7 mmol) en 1.4-dioxano (100 ml) en un matraz de fondo redondo. se anadio ferc-pentoxido de potasio (25% p/p en tolueno. 80 ml. 167 mmol). La solucion de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La EMCL mostro una formacion cuantitativa de ferc- butilester de acido (3R,4R)-3-(2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloximetil)-4-metoxi-pirrolidin-1-carbox^lico. A la solucion de reaccion resultante. se anadio 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (4.86 g. 50.1 mmol) y paladaciclo de t- BuXPhos (1.1 g. 1 0.67 mmol. 0.04 eq mol). Se agito la mezcla de reaccion y se calento hasta 90 °C en un bano de aceite durante 1 h. Despues. se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y se evaporo el filtrado para eliminar las sustancias volatiles. dando una goma oscura que luego se disolvio en acetato de etilo (300 ml) y se filtro a traves de un lecho corto de gel de silice. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptano. dando el compuesto del titulo (12.4 g. rendimiento del 62 %). RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 11.51 (sa. 1H). 9.07 (s. 1H). 7.86 (s. 1H). 7.52 (s. 1H). 7.06 (d. J = 2.20 Hz. 1H). 4.31-4.54 (m. 2H). 3.92 (sa. 1H). 3.80 (s. 3H). 3.55-3.68 (m. 1H). 3.44-3.55 (m. 1H). 3.30 (d. J = 18.34 Hz. 3H). 2.72 (sa. 1H). 1.39 (sa. 9H). m/z (APCI+) para C21H28ClNyO4 = 378.2 (M+H)+con patron de isotopos de Cl.

Etapa 5: Preparacion de trifluoroacetato de [5-cloro-4-((3R.4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-7H-pirrolo[2.3- d1pirimidin-2-il1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-amina

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A una solucion de rerc-butilester de acido (3R.4R)-3-[5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2.3- 5 cd1pirimidin-4-iloximetil1-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxilico (12,40 g. 26 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C. se anadio TFA

(10.1 ml. 208 mmol) y se agito la solucion resultante a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se retiraron las sustancias volatiles y se anadio al residuo eter etflico (150 ml). Se agito la suspension resultante durante 2 horas y despues se filtro. proporcionando un solido de color rosa claro. Este se lavo con eter etilico (30 ml) y se seco. proporcionando el compuesto del tttulo (15.69 g. cuant) en forma de una sal TFA. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 10 6 ppm 11.56 (sa. 1H). 9.09 (s. 3H). 7.85 (s. 1H). 7.54 (s. 1H). 7.09 (d. J = 2.32 Hz. 1H). 4.48 (d. J = 6.48 Hz. 2H).

4.11 (sa. 1H). 3.81 (s. 3H). 3.46-3.60 (m. 1H). 3.35-3.45 (m. 2H). 3.32 (s. 3H). 3.15 (dc. J = 12.01; 6.02 Hz. 1H) 2.88 (m. J = 6.42; 6.42 Hz. 1H). m/z (APCI+) para la molecula precursora C-i6H20ClN7O2 = 378.2 (M+H)+ con patron de isotopos de Cl.

Etapa 6: Preparacion de trifluoroacetato de 1-((3R.4R)-3-[5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2.3- 15 d1pirimidin-4-iloximetil1-4-metoxi-pirrolidin-1-il}propenona

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Se agito una mezcla de [5-cloro-4-((3R.4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-2-il1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-amina (15.0 g (2 sal TFA)). 24.7 mmol). acetato de etilo (200 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) a 0 °C durante 10 min . Se anadio cloruro de acriloflo (2.3 ml. 29 mmol. 1.1 eq mol) gota a gota y se agito la

20 mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio acetato de etilo (150 ml) y se separo la capa organica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (150 ml) y se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporaron. dando un solido que se purifico por CFS (ZymorSPHER HAP 5 p. 21.2 x 150 mm de columna eluyendo con EtOH al 35 % en CO2 a 12.000 kPa. caudal de 64 ml/min). dando el compuesto del tttulo en forma de un solido blanquecino (8.3 g. rendimiento del 78 %). RMN de 1H (400 mHz. DMSO-dg) 6 ppm 11.51 (s. 1H).

25 9.07 (s. 1H). 7.86 (s. 1H). 7.52 (s. 1H). 7.05 (s. 1H) .6.59 (ddd. J = 16.75; 10.27. 1.34 Hz. 1H). 6.14 (dd. J = 16.75;

2.32 Hz. 1H). 5.68 (dt. J = 10.27; 2.32 Hz. 1H). 4.44 (d. J = 6.24 Hz. 2H). 3.82-4.09 (m. 2H). 3.80 (s. 3H). 3.57-3.76 (m. 2H). 3.47-3.54 (m. 1H). 3.31 (d. J = 4.65 Hz. 3H). 2.67-2.92 (m. 1H). m/z (APCI+) para la molecula precursora C1gH22ClN7O3 = 431.9 (M+H)+ con patron de isotopos de Cl.

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Etapa 1: Preparacion de etilester de acido (3.4-trans)-1-bencil-4-r(S)-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil1-pirrolidin-3- carboxilico

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A una solucion de etilester de acido (E)-(S)-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-pent-2-enoico (vease. Org. Lett. 7 (11). 2266. 27.79 g. 73.1 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (400 ml). se anadio acido trifluoroacetico (1.14 ml. 0.2 eq). y se enfrio la solucion hasta 0 °C. A esta solucion. se anadio A/-(metoximetil)-A/-(trimetilsililmetil)bencilamina (37.4 ml. 2 10 eq) gota a gota. Tras completar la adicion. se dejo calentar la reaccion a TA y se agito durante 2 horas. Se transfirio la reaccion a un embudo de decantacion y se lavo con NaHCO3 sat. y NaCl sat.. se seco sobre Na2SO4. y se retiro el disolvente dejando el producto en forma de un aceite amarillo que se purifico en un lecho corto de SiO2 (EtOH al 1 %/EtOAc al 5 %/heptano). dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite claro (35.9 g). que se tomo directamente para la siguiente reaccion.

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A una solucion de etilester de acido fra^s-1-bencil-4-[(S)-1-(ferc-butil-difenil-silaniloxi)-etil1-pirrolidin-3-carboxilico 5 (35.9 g. 69.6 mmol) en EtOH (200 ml) purgado con nitrogeno. se anadio Pd(OH)2, y despues se dispuso la mezcla

en el agitador Parr a 50 °C bajo 344.738 kPa de H2 durante la noche. A continuacion. se filtro la reaccion a traves de un lecho de Celite y se concentro. El aceite resultante se purifico en SO2 (EtOAc al 10 %/heptano) y el compuesto del titulo se aislo en forma de un aceite claro (14.45 g. rendimiento del 39 %). RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 8 ppm 0.98-1.08 (m. 12H). 1.19-1.25 (m. 3H). 1.47 (d. J = 6.80 Hz. 9H). 2.44-2.69 (m. 1H). 2.93-3.94 (m. 6H). 4.0510 4.17 (m. 2H). 7.33-7.48 (m. 6H). 7.60-7.72 (m. 4H). m/z (APCI+) para el producto menos Boc (C25H35NO3SO = 426.1

(M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de terc-butilester de acido (3.4-frans)-3-[(S)-1-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil1-4-hidroximetil- pirrolidin-1-carboxilico

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15 A una solucion de 1-ferc-butilester-3-etilester de acido frans-4-[1-((S)-ferc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-pirrolidin-1.3- dicarbox^lico (14.45 g. 27.5 mmol) en THF (200 ml). se anadio LiBH (3.15 g. 5 eq) en porciones. La reaccion se calento hasta 60 °C durante 2 horas. despues se enfrio hasta 0 °C y se inactivo mediante la adicion gota a gota de agua. Se extrajo la reaccion con EtOAc y se lavaron los compuestos organicos con NaCl sat.. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite resultante se purifico sobre SiO2 (EtOAc/heptano 1:1) y el compuesto del tftulo 20 se aislo en forma de un aceite claro (11.6 g. rendimiento del 87 %). RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 8 ppm 1.021.10 (m. 12H). 1.46 (d. J = 4.04 Hz. 9H). 2.20-2.32 (m. 1H). 2.34-2.47 (m. 1H). 2.96-3.30 (m. 2H). 3.38-3.60 (m. 4H). 3.88 (dc. J = 6.19; 6.02 Hz. 1H). 3.95 (cd. J = 6.27; 2.91 Hz. 1H). 7.36-7.49 (m. 6H). 7.66-7.72 (m. 4H). m/z (APCI+) para producto menos Boc (C23H33NO2S0 = 384.1 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de ((3,4-frans)-ferc-butil-3-((S)-1-((ferc-butildilfenilsilil)oxi)etil)-4-(((5-cloro-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato)

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A una solucion de ferc-butilester de acido frans-3-[(S)-1-(ferc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-4-hidroximetil-pirrolidin-1- 5 carboxflico (413 mg. 0.85 mmol) y 2,4.5-tricloro-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidina (950 mg. 1 eq) en 1,4-dioxano, se anadio f-pentoxido de potasio (4 eq de una solucion 1.7 M en tolueno) y se agito la reaccion durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadieron 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (152 mg. 1.2 eq) y paladaciclo de t-BuXPHOS (48 mg. 0.015 eq) y se calento la reaccion en un microondas durante 1 hora a 140 °C. Se diluyo la reaccion con EtOAc y se lavo con agua, NaCl sat. y se seco sobre Na2SO4. Se retiraron las sustancias volatiles al vacfo y el residuo se 10 purifico en SiO2 (EtOH al 5 %/EtOAc), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo (575 mg. rendimiento del 55 %). m/z (APCI+) para el producto menos Boc (C33H3gClN7O2Si) = 731,1; 733,1 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de 3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi)metil)-((S)-1- hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato (3,4-frans)-ferc-butilico

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15 Se trato 3-((S)-1-((ferc-butildifenilsilil)oxi)etil)-4-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato) (3.4-frans)-ferc-but^lico (575 mg. 0,784 mmol) con tBaF (1 M en ThF 2.36 ml. 3 eq) a 50 °C hasta que se completo la retirada de TBDPS. despues se concentro, y el residuo se purifico en SiO2 (EtOH al 5 %/EtOAc), proporcionando el compuesto del tftulo que se uso tal cual en la siguiente etapa.

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La adicion de TFA/DCM 1:1 a 3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi)metil)-4- 5 ((S)-1-hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato (3.4-frans)-ferc-butilico para eliminar el grupo Boc produjo (S)-1-((3.4-trans)-

4-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)oxi)metil)pirrolidin-3-il)etanol en bruto. Se retiraron las sustancias volatiles al vacfo y despues se disolvio el residuo en DMF y base de Hunig (0.54 ml. 4 eq) seguido de la adicion de cloruro de acriloflo (64 pl. 1.0 eq). La reaccion se filtro y se purifico por CFS quiral (columna Chiralcel OD-H 4.6 x 100 mm 5 p. EtOH al 20 %. 12.000 kPa. 5.0 ml/min). proporcionando los dos diastereomeros 10 individuales en forma de solidos blancos. Pico 1: 48 mg. (13.8 %) RMN de 1H (400 MHz. DMSO-17 mm) 6 ppm 1.09 (d. J = 6.10 Hz. 3H). 2.05-2.23 (m. 1H). 2.57-2.75 (m. 1H). 3.17 (dd. J = 12.46; 7.88 Hz. 1H). 3.30-3.39 (m. 1H). 3.703.90 (m. 7H). 4.30-4.39 (m. 1H). 4.94 (dd. J = 8.14; 4.83 Hz. 1H). 5.66 (dd. J = 10.30; 2.16 Hz. 1H). 6.11 (dd. J = 16.66; 2.16 Hz. 1H). 6.48-6.62 (m. 1H). 7.01 (d. J = 2.29 Hz. 1H). 7.50 (s. 1H). 7.87 (sa. 1H). 9.05 (s. 1H). 11.46 (sa. 1H). m/z (APCI+) para ^c^ClNyOa) 446.1 (M+H)+. Pico 2: 42 mg. (12 %) RMN de 1H (600 MHz. DMSO-17 mm) 6 15 ppm 1.10 (dd. J = 6.36; 3.56 Hz. 3H). 2.07-2.24 (m. 1H). 2.54-2.73 (m. 1H). 3.28-3.45 (m. 2H). 3.69-4.07 (m. 7H). 4.34-4.41 (m. 1H). 4.83-4.92 (m. 1H). 5.62-5.70 (m. 1H). 6.11 (ddd. J = 16.78; 2.29; 2.03 Hz. 1H). 6.49-6.63 (m. 1H). 7.01 (s. 1H). 7.51 (s. 1H). 7.86 (sa. 1H). 9.04 (s. 1H). 11.47 (sa. 1H). m/z (APCI+) para ^c^ClNyOa) = 446.1 (M+H)+.

Ejemplo 11 (Esquema G): Preparacion de N-r(3ff)-1-f5-cloro-2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-7H-pirrolor2.3- 20 d1pirimidin-4-il}piperidin-3-il1prop-2-enamida

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A una solucion de (Boc)2O (61 g, 0,28 mol) en THF (1 l), se anadio DMAP (17 g, 0,14 mol) y Et3N (42 g, 0,42 mol). Tras agitar durante 30 min, se anadio clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboximidamida (20 g, 0,14 mol) y la mezcla se 5 agito a 20 °C durante 20 horas. Despues, se concentro la reaccion al vado y se disolvio el residuo en EtOAc (500 ml). Se lavo la solucion con NH4CI ac. (250 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo se recristalizo en EtOAc (200 ml), proporcionando el compuesto del titulo (22 g, rendimiento del 74,8 %) en forma de un solido blanco que se uso tal cual en la siguiente etapa.

Etapa 2: Preparacion de [(Z)-1H-pirazol-1-ilmetiliden1biscarbamato di-terc-butilico

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Se anadio una solucion en THF (50 ml) de (1H-pirazol-1-ilcarbonoimidoil)carbamato terc-butilico (17 g, 0,08 mol) a una suspension en THF (50 ml) de NaH al 60 % (6,4 g, 0,16 mol) durante 1 h mientras se mantema la temperatura en el intervalo de -5 °C ~ 0 °C. A continuacion, se anadio BoC2O (34,6 g, 0,16 mol) en THF (60 ml), y se agito la mezcla a 80 °C durante 20 horas. Se anadio acido acetico (10 ml) y se agito durante 20 min. Tras la eliminacion de 15 las sustancias volatiles, se disolvio el residuo en EtOAc (200 ml) y se lavo la solucion con NaHCO3 ac. (100 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vado, proporcionando el compuesto del titulo (17,5 g, rendimiento del 70 %) en forma de un aceite amarillo. El material en bruto se uso en la siguiente etapa.

Etapa 3: Preparacion de ((E)-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1metililiden}bicarbamato di-terc-butilico

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20 Se anadio 1-metil-1H-pirazol-4-amina (11,7 g, 0,12 mol) en porciones a una solucion de [(Z)-1H-pirazol-1- ilmetililiden]biscarbamato di-terc-butilico (17,5 g, 0,056 mol) en MeCN (100 ml). Se agito la mezcla durante 20 horas y despues se filtro, proporcionando el compuesto del titulo (17,5 g, rendimiento del 91 %) en forma de un solido en bruto que se uso tal cual en la siguiente etapa.

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A una solucion de {(EH(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1metilliliden}biscarbamato di-ferc-butilico (17,5 g, 50 mmol) en DCM (50 ml), se anadio TFA (50 ml) a 0 °C. Se dejo calentar la reaccion a TA y se agito durante 20 h. Se concentro 5 la mezcla de reaccion a sequedad, proporcionando el compuesto del titulo en bruto (17,5 g, cuant) en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 7,81-7,82 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,89 (s,3H).

Etapa 5: Preparacion de 2-ciano-4.4-dietoxibutanoato etilico

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Se calento una mezcla de 2-cianoacetato etnico (1.000 g, 8,84 mol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (400 g, 2,03 mol), Kl 10 (33,4 g, 0,201 mol) y K2CO3 (280 g, 2,03 mol) a reflujo durante 12 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con CH2O2

(1.000 ml) y se separo el precipitado resultante por filtracion, y se lavo el filtrado con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Se retiro el disolvente al vado y se destilo el residuo, dando el compuesto del titulo (136 g, rendimiento del 29,2 %) en forma de un aceite de color amarillo claro que se uso tal cual en la siguiente etapa.

Etapa 6: Preparacion de 2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-cnpirimidin-4-ol

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A una solucion de 1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)guanidina en bruto (17,5 g, en bruto) y 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato etilico (13,08 g, 0,06 mol) en EtOH (50 ml), se anadio C^ONa/CHsOH (150 ml, 0,06 mol) a 20 °C, y se agito la mezcla de reaccion a 100 °C durante 20 h. Se ajusto el pH a 2 mediante HCl (6 M) y se agito durante 30 min. A continuacion, se ajusto el pH a 7-8 mediante NaOH acuoso (1 M). Se filtro la mezcla de reaccion y se seco la torta 20 del filtro al vado, proporcionando un primer lote de producto puro. Se concentro el filtrado al vado y el residuo se purifico por cromatogratia en columna eluida con CH2Ch:MeOH = 13:1, proporcionando el compuesto del titulo (los lotes combinados produjeron 5 g, rendimiento del 43,5 % en dos etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm

11,21 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 6,22-6,24 (m, 1H), 3,79 (s. 3H).

Etapa 7: Preparacion de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina

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5 Se agito una solucion de 2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (5 g, 0,02 mol) en POCl3 (50 ml) a 120 °C durante 4 h. Tras la eliminacion del POCl3 por evaporacion rotatoria, se anadio agua (37 ml). Se ajusto el pH a 10 con NaOH ac. (2 mol/l, 30 ml) y despues se extrajo con EtOAc/THF (2:1, tres x 200 ml). Se concentraron las capas organicas combinadas a sequedad, proporcionando el compuesto del titulo (2,8 g, rendimiento del 56 %) en forma de un solido marron, que se uso tal cual en la siguiente etapa.

10 Etapa 8: Preparacion de 4,5-dicloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina

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A una solucion de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (2 g, 8 mmol) en DMF (35 ml), se anadio N-clorosuccinimida (1,28 g, 9,6 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante la noche. Se anadio agua (50 ml) y se extrajo la solucion con EtOAc (tres x 25 ml), y se secaron las capas organicas combinadas 15 sobre Na2SO4, y se concentro a sequedad. El residuo se purifico por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del titulo (0,5 g, rendimiento del 22 %) en forma de un solido gris. RmN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 6 ppm 11,99 (sa, 1H), 9,62 (sa, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,35 (s, 3H). m/z para C^HaC^ = 283,0 (M+H)+.

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Se calento una solucion de 4.5-dicloro-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-2-amina (85 mg. 0.30 mmol). piperidin-3-ilcarbamato (R)-ferc-butilico (90 mg. 0.45 mmol) y DIEA (75 pl. 0.45 mmol) en DMSO (0.60 ml) a 120 °C en un microondas durante 10 min. Se vertio la solucion de reaccion en agua y se filtro. Se extrajo el filtrado con EtOAc y se seco la capa organica sobre MgSO4. se filtro y se concentro al vado. Se combinaron y se purificaron los solidos mediante cromatograffa ultrarrapida. eluyendo con un gradiente del 1 % al 5 % de (NH4OH al 10% en MeOH) en DCM. dando el compuesto del tttulo (59 mg. rendimiento del 44%). RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 11.38 (sa. 1H). 8.74 (s. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.49 (s. 1H). 7.04 (d. J = 2.69 Hz. 1H). 6.89 (d. J = 7.83 Hz. 1H). 3.96-4.11 (m. 2H). 3.78 (s. 3H). 3.51 (sa. 1H). 2.85 (t. J = 11.25 Hz. 1H). 2.75 (t. J = 11.13 Hz. 1H). 1.85-1.94 (m. 1H). 1.75-1.84 (m. 1H). 1.70 (t. J = 12.10 Hz. 1H). 1.38 (s. 9H). 1.31 (sa. 1H). m/z (APCI+) para C20H27ClNsO2 = 447.2 (M+H)+.

Etapa 10: Preparacion de N-[(3ffl-1-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-4-il}piperidin- 3-illprop-2-enamida

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Se anadio una solucion de HCl 4 M en 1.4-dioxano (0.31 ml. 1.3 mmol) a una solucion de (1-{5-cloro-2-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-4-il}piperidin-3-il)carbamato ferc-butilico (56 mg. 0.12 mmol) en metanol (1.3 ml). Tras 24 h. se concentro la mezcla a sequedad por evaporacion rotatoria. El residuo resultante se suspendio en EtOAc (2.5 ml) y solucion acuosa saturada de bicarcarbonato de sodio (1 0.3 ml). Se anadio cloruro de acriloilo (13 pl. 0.16 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se separo la capa organica. se seco sobre MgSO4 y se evaporo. dando el compuesto del titulo (39 mg. rendimiento del 69 %). RmN de ^H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 11.40 (sa. 1H). 8.76 (s. 1H). 8.14 (d. J = 7.82 Hz. 1H). 7.83 (s. 1H). 7.47 (s. 1H). 7.05 (d. J = 2.45 Hz. 1H). 6.19-6.31 (m. 1H). 6.07-6.16 (m. 1H). 5.60 (dd. J = 10.03; 2.45 Hz. 1H). 4.13 (d. J = 12.23 Hz. 1H). 4.03 (d. J = 12.72 Hz. 1H). 3.85-3.98 (m. 1H). 3.77 (s. 3H). 2.96 (t. J = 11.25 Hz. 1H). 2.80 (t. J = 11.13 Hz. 1H). 1.89-2.00 (m. 1H). 1.79-1.88 (m. 1H). 1.67-1.79 (m. 1H). 1.40-1.57 (m. 1H). m/z (APCI+) para C18H21ClNsO = 401.2 (M+H)+.

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Etapa 1: Preparacion de 2.4-dicloro-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina

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A una solucion de 2.4-dicloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidina (1.0 g. 2.25 mmol). como la preparada en el Ejemplo 5. etapa 1. en THF (11 ml). se anadio (trifenilfosfin)paladio (0) (131 mg. 0.113 mmol) y bromuro de piridin-2-il-cinc (II) (9 ml. 4.5 mmol. solucion 0.5 M en THF). que despues se calento hasta 65 °C y se agito durante 3 horas. Se anadio EtOAc (10 ml) y se lavo la mezcla resultante con agua (20 ml). Se 10 extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 10 ml). y luego se lavaron las capas organicas combinadas con solucion acuosa de Na2SO3 1 M (20 ml). solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). salmuera (20 ml). se seco sobre Na2SO4. se filtro y se concentro al vacfo. A continuacion. se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 20 %-50 %/heptano). dando el compuesto del titulo en forma de un aceite claro (378 mg. rendimiento del 43 %). RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 8.59-8.71 (m. 1H) 8.21 (s. 1H) 7.89 (td. J = 7.77; 1.89 Hz. 1H) 7.70 (d. J = 15 7.83 Hz. 1H) 7.39 (ddd. J = 7.52; 4.86; 1.01 Hz. 1H) 5.67 (s. 2H) 3.50-3.67 (m. 2H) 0.79-0.95 (m. 2H) -0.17-0.00 (m.

9H). m/z (APCI+) para C-iy^Q^OChSi = 395.00/397.00 (M+H)+.

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A una solucion de 2,4-dicloro-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (318 mg. 5 0.804 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml). se anadio (frans-3-hidroxiciclobutil)carbamato ferc-butilico y

hexametildisilizano de potasio (642 mg. 3.2 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (10 ml) y se lavo con agua (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 10 ml) y se secaron los compuestos organicos combinados sobre MgSO4. se filtraron y se separaron. dando el compuesto del titulo (485 mg. rendimiento del 110%). El material en bruto se uso para el siguiente etapa. m/z 10 (APCI+) para C1yH33N5O4ClSi = 546.2 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de {frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H- pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)oxi1ciclobutil}carbamato terc-butilico

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A una solucion de (frans-3-{[2-cloro-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-

15 il1oxi}ciclobutil)carbamato ferc-butilico (439 mg. 0.804 mmol) en 1.4-dioxano (8 ml) en un vial apto para microondas. se anadieron 1-metil-1H-pirazol-4-amina (78.1 mg. 0.804 mmol) seguida de carbonato de cesio (524 mg. 1.61 mmol). tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (73.3 mg. 0.08 mmol) y 9.9-dimetil-4.5-bis(difenilfosfin)xanteno (46.3 mg. 0.08 mmol). y se calento la mezcla resultante en el microondas a 140 °C durante 45 minutos. Se enfrio la reaccion a TA. se filtro a traves de un lecho corto de celite y se separo en un aceite oscuro que se purifico mediante 20 cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 20 %-100 %/heptano. a continuacion. metanol al 10% en EtOAc).

proporcionando el compuesto del t^tulo en forma de un solido de color castano (365 mg, rendimiento del 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,03-9,14 (m, 1H), 8,44-8,55 (m, 1H), 8,00-8,09 (m, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,747,80 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 5,45-5,53 (m, 2H), 5,355,42 (m, 1H), 4,02-4,15 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 4H), 1,31 (s, 9H), 0,74-0,81 (m, 2H), - 5 0,20 (s, 9H). m/z (APCI+) para C30H42NsO4Si = 607,2 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de {4-[(frans-3-aminociclobutil)oxi1-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7H-

pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il}metanol

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A una solucion de {frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- 10 pirrolo[2,3-alpirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato ferc-butilico (359 mg, 0,592 mmol) in DCM (3 ml), se anadio acido trifluoroacetico (2 ml), y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentro la reaccion hasta obtenerse un aceite oscuro, dando el compuesto del titulo que se uso como tal para la siguiente etapa. m/z (ESI+) para C20H22N8O2 = 407,0 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de N-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4- 15 il}oxi)ciclobutil1prop-2-enamida

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A una solucion de {4-[(frans-3-aminociclobutil)oxi1-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d1pirimidin-7-il}metanol en acetato de etilo (5 ml), se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), y se agito a temperatura ambiente durante 15 min, y luego se anadio cloruro de acrilono (53,6 mg, 20 0,592 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron las sustancias volatiles, dando N-

(frans-3-{[7-(hidroximetil)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4- il1oxi}ciclobutil)prop-2-enamida. A continuacion, se anadio etanol (10 ml) al residuo, seguido de carbonato de potasio hasta que el pH de la mezcla de reaccion fue de aproximadamente 12. A continuacion, se agito la mezcla de

reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Despues, se separo el solido y se concentraron las sustancias volatiles al vado y se purificaron mediante el procedimiento de CFS preparativa usando una columna Zymor, Inc. Pyr/diol, 150 x 21,2 mm, de 5 pm usando el etanol/CO2 con caudal de 50,0 ml/min usando gradiente de rampa de etanol del 20 %-40 % a 4 %/min, mantenido el etanol al 40 % durante 0,5 min, que despues se liofilizo, 5 proporcionando el compuesto del titulo (18,8 mg, rendimiento del 7,4 %) en forma de un solido blanco. RMN de 1H (700 MHz, DMSO) 8 ppm 11,41-11,96 (m, 1H), 8,88-9,01 (m, 1H), 8,57-8,63 (m, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,21-6,32 (m, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, 1H), 5,52-5,60 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 3H), 2,52-2,56 (m, 4H). m/z (ESI+) para C22H22NsO2 = 431,1 (M+H)+.

10 Ejemplo 13 (Esquema J): Preparacion de N-metil-N-rfr'ans-3-(l2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)- 7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il}oxi)ciclobutillprop-2-enamida

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Etapa 1: Preparacion de {trans-3-[(2-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-

il)oxi1ciclobutil}metilcarbamato terc-butilico

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A una solucion de 2,4-dicloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (416 mg, 0,94 mmol), tal como se preparo en el Ejemplo 5, etapa 1, en THF (10 ml), se anadio (trans-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato terc- butflico (175 mg, 0,94 mmol) y hexametildisilazano de potasio (560 mg, 2,8 mmol, 3,0 eq mol), y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 20 h. Despues, se inactivo la reaccion con salmuera (3 ml) y se agito durante 10 20 min, y se diluyo con acetato de etilo (60 ml) y agua (10 ml). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo, dando un aceite que se purifico por cromatograffa ultrarrapida

(eluyendo con un gradiente de diacetato de yodobenceno 0 EtOAc al 100 % en heptano), dando el compuesto del titulo (452 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,80 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,38 (t, J = 6,54 Hz, 1H), 4,86 (sa, 1H), 3,44-3,59 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,272,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,71-0,97 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). m/z (APCI+) para C22Hs4CNN4O4Si = 509,0 (M+H)+.

5 Etapa 2: Preparacion de (frans-3-{[2-cloro-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4- il1oxi}ciclobutil)metilcarbamato terc-butilico

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Se agito una mezcla de {frans-3-[(2-cloro-5-iodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4

il)oxi]ciclobutil}metilcarbamato terc-butilico (450 mg, 0,7 mmol), acido piridin-3-ilboronico (95 mg, 0,8 mmol), 1,410 dioxano (10 ml), agua (3 ml), carbonato de sodio (94 mg, 0,9 mmol), PdCh(dppf) (54 mg, 0,07 mmol) y se calento hasta 70 °C durante 1 h. Se diluyo la reaccion con acetato de etilo (60 ml) y agua (15 ml). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un residuo que se purifico por cromatogratia ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptano), dando el compuesto del titulo (304 mg, rendimiento del 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,90 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,53 (dd, J 15 = 4,71; 1,41 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,01; 1,86 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,82; 4,89 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,40

(t, J = 6,60 Hz, 1H), 4,67 (sa, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,21-2,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,82-0,93 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). m/z (APCI+) para C27H3sClN5O4Si = 560,2 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de metil{frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino1-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}- 7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)oxi1ciclobutil}carbamato terc-butilico

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A un vial de reaccion apto para microondas, se anadieron (frans-3-{[2-cloro-5-(piridin-3-il)-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-alpirimidin-4-il]oxi}ciclobutil)metilcarbamato ferc-butflico (300 mg, 0,54 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (57 mg, 0,59 mmol), 1,4-dioxano (5 ml), Cs2CO3 (349 mg, 1,1 mmol), Xantphos (32 mg, 0,1 eq mol) y Pd2(dba)3 (50 mg, 0,1 eq mol). Se lavo el vial de reaccion abundantemente con nitrogeno, se tapo, se agito y se calento hasta 140 °C usando microondas durante 45 min. Despues, se enfrio la reaccion y se diluyo con acetato de etilo (40 ml) y agua (8 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un residuo que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%-100% en heptano), dando el compuesto del titulo (255 mg, rendimiento del 77 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 9,17 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,77; 1,59 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 7,98; 1,88 Hz, 1H), 7,93 (sa, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,76; 4,83 Hz, 1H), 5,54 (sa, 2H), 5,42 (sa, 1H), 4,66 (sa, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,22-2,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,78-0,94 (m, 2H), -0,10 (s, 9H). m/z (APCI+) para C3-iH44NaO4Si = 621,3 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de 4-{[frans-3-(metilamino)ciclobutil1oxi}-M-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-amina

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A una solucion de metil{frans-3-[(2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato ferc-butilico (250 mg, 0,4 mmol) en DCM (10 ml), se anadio TFA (0,33 ml). Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 20 h. Se retiraron las sustancias volatiles al vado, dando un residuo, que se disolvio en metanol (8 ml). Se anadieron agua (4 ml) y K2CO3 solido (223 mg), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron las sustancias volatiles al vado, dando el compuesto del tftulo que se uso como material en bruto en la siguiente etapa.

Etapa 5: Preparacion de N-metil-A/-rfrans-3-({2-r(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminol-5-piridin-3-il)-7H-pirrolor2.3-

d1pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil1prop-2-enamida

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Se repartio 4-{[frans-3-(metilamino)ciclobutil]oxi}-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- amina en bruto (0,4 mmol) entre agua (8 ml) y acetato de etilo (15 ml). Se anadio cloruro de acriloflo (36 pl, 0,44 mmol), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando un residuo que se purifico por CFS (columna ZymorSpher Diol Monol, 150 x

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21,2 mm, 5 pm a 35 °C, eluyendo con un gradiente de EtOH al 20 %-50 % a 5 %/min en CO2 a 14.000 kPa con un caudal de 60 ml/min), dando el compuesto del t^tulo (7,4 mg, rendimiento del 4 %). RMN de 1H (700 MHz, DMSO-17 mm) 8 ppm 11,64 (sa, 1H), 8,87-9,00 (m, 2H), 8,43 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (sa, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,59-6,80 (m, 1H), 5,95-6,15 (m, 1H), 5,65 (sa, 2H), 5,47 (sa, 1H), 3,74-3,88 (m, 3H), 3,07 (sa, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 2,72 (sa, 2H), 2,29-2,46 (m, 2H). m/z (APCI+) para C23H24N8O2 445,2 (M+H)+.

Procedimientos experimentales para productos intermedios clave

Preparacion 1. Preparacion de 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-amina

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A una solucion de 4-nitropirazol (1 g, 8,8 mmol), 3-hidroxi-tetrahidrofurano (779 mg, 8,8 mmol) y trifenilfosfina (2,81 g, 10,56 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C, se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (2,27 g, 1 mmol) gota a gota, y se dejo que la reaccion se calentara hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se concentro la reaccion y se purifico sobre SO2 (EtOAc al 30 %/heptano), dando 4-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol en forma de un aceite claro. Se disolvio el aceite en EtOH (30 ml) y se hidrogeno a traves de un cubo H con Pd/C al 10% a 206,843 kPa de H2 durante 3 horas. Se retiro el disolvente y se purifico el residuo sobre SiO2 (EtOH al 1 %- 10 %/EtOAc), dando el compuesto del titulo (1,0 g, rendimiento del 42 %) en forma de un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,10-2,21 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 3,72-3,85 (m, 4H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). m/z (APCI+) para C7H11N3O 154,1 (M+H)+.

Preparacion 2. Preparacion de 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

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Se cargo un matraz de fondo redondo de 250 ml con 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (2,0 g, 18 mmol). Se anadio DCM (60 ml), seguido de EtsSiCI (3,4 ml, 20 mmol) y luego NMM (3 ml, 27 mmol) y se agito la reaccion a TA durante 36 horas. Se anadieron agua (50 ml) y DCM (50 ml), y se extrajo la capa acuosa con DCM (dos x 30 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con agua y se secaron sobre MgSO4. Tras la filtracion, se retiraron los disolventes al vado, manteniendo la temperatura del bano a 22 °C. Se dispuso el producto intermedio bajo un vado de 1,33 kPa durante 15 min, proporcionando (aprox. 18 mmol, rendimiento del 100%) de ((1-cloro-2-metilpropan-2- il)oxi)trietilsilano en forma de un aceite amarillo palido. Este material se uso tal cual en la siguiente etapa.

Se disolvio 4-nitro-1H-pirazol (2,1 g, 18,4 mmol) en DMF (30 ml, 0,61 M). Se enfrio esta solucion a 0 °C en atmosfera de N2 y se anadio NaH (810 mg, 20 mmol) en porciones. Se retiro el bano de hielo y se dejo agitar la solucion durante 30 min a TA. Se anadio ((1-cloro-2-metilpropan-2-il)oxi)trietilsilano (aprox. 18 mmol) gota a gota como una solucion en DMF (10 ml) durante 15 min y se controlo la reaccion por CCF. A TA durante una noche, no se observo reaccion mediante CCF ni mediante EMCL. Se calento la reaccion hasta 110 °C durante 1 hora y despues hasta 126 °C durante 1 h. La EMCL mostro la formacion de un producto de Rf superior, que se cree que es el producto basado en un fragmento observado a M+H = 186. Se enfrio la reaccion hasta la TA y se vertio sobre hielo (20 g) y salmuera (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (cuatro veces). Se lavo el extracto organico combinado con salmuera (una vez). Tras secar sobre MgSO4, se concentro el material, proporcionando un aceite ambar. La RMN en bruto de la mezcla indico que el producto principal era 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, y no el silileter. Se purifico el producto por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 12%-60% en heptano, proporcionando el compuesto del titulo (2,0 g, rendimiento del 60 % en 2 etapas) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,24 (s, 6H), 4,13 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H); m/z (APCI+) para C7H11N3O3 = 186 (M+H)+.

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Se disolvio 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (2,0 g, 10,8 mmol) en MeOH (50 ml), y se anadio Pd/C al 10 % (240 mg). Se ajusto un globo de hidrogeno sobre la reaccion, y se dejo la reaccion en agitacion a temperatura 5 ambiente durante 16 horas. Se comprobo la reaccion mediante el procedimiento APCI polar, y la EMCL mostro un avance del 70 %, quedando un 30 % del material de partida. Se anadieron otros 200 mg de Pd/C al 10 % y se volvio a cargar el globo con hidrogeno nuevo. Tras 4 h, la reaccion se completo. Se filtro la reaccion a traves de Celite, lavando con MeOH (tres x 50 ml), y se concentro el filtrado combinado a sequedad. Se realizo la purificacion por cromatogratia ultrarrapida eluyendo con un gradiente de MeOH al 3 %-20 % en DCM. Se combinaron las fracciones 10 puras y se concentraron, proporcionando el compuesto del titulo (1,4 g, rendimiento del 84 %) en forma de un solido purpura. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,14 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (s, 1H); m/z (APCI+) para C7H13N3O = 156,0 (M+H)+.

Preparacion 4. Preparacion de (trans)-3-(hidroximetih-4-(2.2.2-tnfluoroetihpirrolidin-1-carboxilato terc- butilico

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Etapa 1: Preparacion de (2E)-5,5.5-trifluoropent-2-enoato etilico

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A una suspension agitada de NaH (60 % en aceite, 2,15 g, 53,5 mmol) en THF seco (50 ml), se anadio acetato de etil(dietoxifosforilo) gota a gota (11 g, 49 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2. Se agito la mezcla resultante a 0 °C 20 durante 10 min y despues se enfrio hasta -70 °C. Se anadio una solucion de 3,3,3-trifluoropropanal (5,0 g, 44,5 mmol) en THF seco (50 ml) a la mezcla a -70 °C. Tras la adicion, se dejo la mezcla agitada calentandose hasta -20 °C durante 2 h. Se inactivo la mezcla de reaccion mediante la adicion de NH4Cl acuoso al 5 % (100 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (300 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatogratia en columna (gel de sflice, eter de petroleo: EtOAc = 25 100:1), dando el compuesto del titulo (3,0 g, 37 %) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2: Preparacion de ti'ans-1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato etilico

A una solucion agitada de (2E)-5,5,5-trifluoropent-2-enoato etilico (3,0 g, 16,5 mmol) y TFA (0,38 g, 3,3 mmol) en DCM (40 ml), se anadio {bencil[(trimetilsilil)metil]amino}metanol gota a gota (7,8 g, 33 mmol) a 0 °C durante un periodo de 30 min. Tras la adicion, se sometio la mezcla a reflujo durante la noche. La CCF (eter de petroleo: EtOAc 30 10:1) indico que el (2E)-5,5,5-trifluoropent-2-enoato etilico se habfa consumido. Se lavo la mezcla de reaccion con

NaHCO3 sat. (40 ml) y salmuera (40 ml), se seco sobre Na2SO y se concentro al vado. El residuo se purifico por

cromatograffa de columna (gel de silice, eter de petroleo: EtOAc = 100:1 a 10:1), dando el compuesto del titulo (5,1 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 3: Preparacion de frans-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(2.2.2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato etilico

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5 Se agito una mezcla de frans-1-bencil-4-(2.2.2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato etilico (5.1 g. 16.5 mmol). Pd(OH)2 (1.5 g) y Boc2O (5.4 g. 24.8 mmol) en EtOH (100 ml) a 50 °C bajo atmosfera de H2 (344,738 kPa) durante la noche. La CCF (eter de petroleo: EtOAc 5:1) indico que la reaccion se habfa completado. Se filtro la mezcla y la torta se lavo con EtOH (100 ml). Se combino el filtrado y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatogratia en columna (gel de silice, eter de petroleo: EtOAc = 50:1 a 10:1), dando el compuesto del titulo (3.9 g. rendimiento del 10 73 %) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 4: Preparacion de (ti'ans)-3-hidroximetil)-4-2.2.2-trifluoroetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico

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Se sometio a reflujo una mezcla de frans-1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato etilico (3.9 g. 12 mmol) y LiBH4 (1.26 g. 60 mmol) en THF seco (75 ml) durante la noche. La CcF (eter de petroleo:EtOAc 15 5:1) indico que la reaccion de habfa completado. Se inactivo la mezcla de reaccion mediante la adicion de agua

(75 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (75 ml). se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo por cromatogratia en columna (gel de silice, eter de petroleo:EtOAc = 20:1 a 3:1), dando el compuesto del titulo (1.7 g. rendimiento del 50%) en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 4,75-4,73 (m. 1H). 3,55-3,44 (m. 2H). 3,42-3,33 (m. 2H). 3,05-2,97 (m. 2H). 2,66-2,59 20 (m. 1H). 2,32-2,20 (m. 1H). 2,17-2,11 (m. 1H). 2,01-1,98 (m. 1H). 1.38 (s. 9H). m/z (APCI+) para C12H20F3NO3 =

227,9 (M-*Bu+H)+.

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Etapa 1: Preparacion de (2E)-3-ciclopropilacrilato etilico

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5 A una suspension agitada de NaH (60 % en aceite, 2,1 g, 51,5 mmol) en THF seco (50 ml), se anadio acetato de etil(dietoxifosforilo) gota a gota (10,6 g, 47,1 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2. Se agito la mezcla resultante a 0 °C durante 0,5 horas y se anadio gota a gota una solucion de ciclopropanocarbaldettido (3,0 g, 42,9 mmol) en THF seco (50 ml). Tras la adicion, se agito la mezcla a TA durante 16 h. A continuacion, se inactivo la mezcla de reaccion mediante la adicion de NH4Cl al 5 % (100 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavo la capa organica con 10 salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo:EtOAc = 30:1), ando el compuesto del titulo (5,3 g, rendimiento del 88,3 %) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2: Preparacion de fr'ans-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato etilico

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15 A una solucion agitada de (2E)-3-ciclopropilacrilato etilico (5,3 g, 37,9 mmol) y TFA (0,43 g, 3,79 mmol) en DCM (100 ml), se anadio gota a gota {bencil[(trimetilsilil)metil]amino}metanol (13,5 g, 56,8 mmol) a 0 °C. Tras la adicion, se sometio la mezcla a reflujo durante la noche. La CCF (eter de petroleo:EtOAc 10:1) indico el consumo de la mayor parte del (2E)-3-ciclopropilacrilato etilico. Se inactivo la mezcla de reaccion con una NaHCO3 sat. (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en 20 columna (gel de silice, eter de petroleo:EtOAc = 50:1 a 30:1), dando el compuesto del titulo (5,8 g, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite amarillo.

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Se agito una mezcla de frans-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato etilico (4,5 g, 15,9 mmol), Pd(OH)2 (1,2 g) y Boc2O (5,2 g, 23,9 mmol) en EtOH (100 ml ) a 5o °C en atmosfera de H2 (344,738 kPa) durante la noche. La cCF 5 (eter de petroleo:EtOAc 5:1) indico que la reaccion se ha^a completado. Se filtro la mezcla y se lavo la torta con EtOH (1O0 ml). Se combino el filtrado y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice. eter de petroleo:EtOAc = 100:1 a 50:1), dando el compuesto del titulo (3,7 g, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 4: Preparacion de (frans)-3-ciclopropil-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico

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Se sometio a reflujo una mezcla de 3-etil(frans)-4-ciclopropilpirrolidin-1,3-dicarboxilato 1-terc-butilico (9,2 g, 13 mmol) y LiBH4 (1,37 g, 65 mmol) en THF seco (75 ml) durante la noche. La CCF (eter de petroleo:EtoAc 5:1) indico que la reaccion se habfa completado. Se inactivo la mezcla de reaccion mediante la adicion de agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (75 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro 15 al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, eter de petroleo:EtOAc = 20:1 a 3:1), dando el compuesto del titulo (2,4 g, 76%) en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,80-3,78 (d, 1H), 3,64-3,49 (m, 3H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,94-1,81 (d, 1H), 1,44-1,42 (d, 9H), 1,14-1,23 (m, 1H), 0,67-0,62 (m, 1H), 0,50-0,48 (d, 2H), 0,14-0,08 (m, 2H). m/z (APCI+) para C13H23NO3 = 186,0 (M-Bu+H)+.

Preparacion 6. Preparacion de terc-butilester de acido (3-hidroxi-3-metil-ciclobutil)-carbamico

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Se enfrio una solucion de ferc-butilester de acido (3-metilen-ciclobutil)-carbamico (4.27 g. 23.3 mmol) en diclorometano (95 ml) hasta 0 °C en un bano de agua con hielo. Se anadio acido 3-cloroperbenzoico (grado tecnico 5 al 77 %. 5.84 g. 26 mmol) en pequenas porciones. Tras agitar a 0 °C durante 1.5 horas. se transfirio la mezcla a un embudo de decantacion y se lavo secuencialmente con Na2SO3 acuoso al 10 % (50 ml). solucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y solucion acuosa saturada de NaCl (30 ml). Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio. se filtro. se concentro y se purifico mediante cromatograffa de gel de silice (eluyendo con acetato de etilo al 30-100 % en heptano). proporcionando el compuesto del fftulo (2 84 g. 61 %) en forma de un solido blanco. La 10 RMN mostro una mezcla ~ 1:1 de isomeros N.O-cis/trans. RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 8 ppm 1.46 (d. J = 1.26 Hz. 9H). 2.35-2.45 (m. 2H). 2.67-2.83 (m. 4H). 3.97-4.36 (m. 1H). 4.77 (sa. 1H).

Etapa 2: Preparacion de ferc-butilester de acido (3-hidroxi-3-metil-ciclobutil)-carbamico

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Se disolvio ferc-butilester de acido (1-oxa-espiro[2.3]hex-5-il)-carbamico (mezcla cis/trans ~1:1. 3.93 g. 19.7 mmol) 15 en THF anhidro (100 ml) y se enfrio hasta 0 °C en un bano de agua con hielo. A esto se anadio una solucion 1 M de trietilborohidruro de litio en THF (25 ml) mediante un embudo de adicion. durante 10 min. y luego se agito la mezcla a 0 °C durante 3.5 horas. Cuando todavfa estaba enfriada a 0 °C. se anadieron 30 ml de agua desionizada gota a gota durante 5 minutos para inactivar la reaccion. Tras calentar hasta la TA. se anadio carbonato de potasio solido para saturar la fase acuosa. lo que permitio la separacion de las capas. Se extrajo la capa acuosa adicionalmente 20 con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron las capas organicas combinadas (THF y EtOAc) sobre sulfato de magnesio. se filtraron. se concentraron y se purificaron por cromatograffa en gel de sflice (eluyendo con acetato de etilo al 40-80 % en heptanos). proporcionando el compuesto del titulo (3.16 g. 80 %) en forma de un solido blanco. La RMN mostro una proporcion de 55:45 de isomeros N.O-cis/trans. RMN de 1H (400 MHz. cloroformo-d) 8 ppm [1.37 (s) y 1.41 (s). 3 H conjuntamente] 1.44 (s. 9H). 1.66 (sa. 1H). 1.89-2.03 (m. 2H). 2.42-2.54 (m. 2H).

25 Preparacion 7. Preparacion de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-(dimetil amino)propan-2-ol

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Etapa 1: Preparacion de 1-(dimetilamino)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

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A una solucion de 3-(dimetilamino)propan-1,2-diol (934 mg, 7,84 mmol) en CH2CI2 (8 ml), se anadieron Bu2SnO (42 mg, 0,16 mmol), cloruro de tosilo (1,49 g, 7,84 mmol) y Et3N (1,10 ml, 7,92 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h. Se inactivo la mezcla con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 30 ml). Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron, proporcionando 3-dimetilamino-2-hidroxipropil-4- 5 metilbencenosulfonato; [m/z (APCI+) = 274,10 (M+H)+]. Se disolvio el residuo en THF (10 ml), luego se anadieron DBU (2,56 ml, 16,6 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (602 mg, 5,32 mmol) y se agito la mezcla resultante a TA durante 30 min. Despues, se inactivo la mezcla con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 30 ml). Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron, dando el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (526 mg, rendimiento del 46 %) que se uso sin purificacion. m/z (APCI+) para C8H14N4O3 = 215,10 10 (M+H)+.

Etapa 2: Preparacion de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3-(dimetilamino)propan-2-ol

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Se anadio Pd(OH)2 (25 mg) a una solucion de 1-(dimetilamino)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (526 mg,

2,46 mmol) en EtOH (3 ml) y se agito la mezcla a TA bajo un globo de H2 durante 5 h. Se filtro la mezcla a traves de 15 Celite. Se concentro el filtrado, dando el compuesto del titulo en bruto en forma de un aceite naranja (452 mg, 100 %) que se uso en bruto en etapas posteriores. m/z (APCI+) para C8H16N4O = 185,10 (M+H)+.

Preparacion 8. Preparacion de terc-butil-3-(hidroximetin-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato

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Etapa 1: Preparacion de (2E)-4-titerc-butil(dimetil)silil1oxi}but-2-enoato etilico

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Se anadieron DIEA (2,75 ml, 16,6 mmol) y LiCl (5,54 g, 129 mmol) a una solucion de terc- butildimetilsiMloxiacetaldehfdo (3,22 g, 18,5 mmol) y dietilmetilfosfonoacetato (4,66 g, 22,2 mmol) en CH3CN (40 ml), y se agito la mezcla a TA durante 24 h. Se inactivo la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Se seco la capa organica sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida 25 eluyendo con EtOAc al 25 %/heptano, dando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (3,27 g, rendimiento del 72 %). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 6,91 (dt, J = 15,42; 3,49 Hz, 1H), 6,01 (dt, J = 15,61; 2,27 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 3,27; 2,27 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 7,22 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,18 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

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A una solucion de (2£)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-enoato etilico (3,27 g, 13,4 mmol) y N-bencil-1-metoxi-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (4,14 g, 17,5 mmol) en CH2Ch (30 ml), se anadio TFA (0,280 ml, 3,64 mmol) a 0 °C. 5 Se agito la reaccion a TA durante una noche. Se inactivo la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 50 ml). Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida eluyendo con EtOAc al 20 %/heptano, dando el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (2,61 g, rendimiento del 53 %). RMN de 1H (400 mHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,08-7,41 (m, 5H), 4,10 (c, J = 7,13 Hz, 2H), 3,42-3,73 (m, 4H), 2,37-2,90 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 10 (d, J = 1,26 Hz, 6H).

Etapa 3: Preparacion de trans-1-terc-butil 3-etil-4-({[terc-butil(dimetil)silil1oxi}metil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato

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A una solucion de trans-etil-1-bencil-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-3-carboxilato (mezcla trans) (3,25 g, 8,61 mmol) en EtOH (40 ml), se anadieron Pd(OH)2 (300 mg) y Boc2O (1,90 g, 8,61 mmol). Se agito la mezcla bajo 15 H2 (344,738 kPa, 50 °C) durante una noche. Se filtro la mezcla a traves de Celite y se concentro el filtrado. El residuo

se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida eluyendo con EtOAc al 5 %-10 %/heptano, dando el compuesto del fftulo en forma de un aceite incoloro (3,08 g, rendimiento del 92 %). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 4,134,25 (m, 2H), 3,65 (m, 5H), 3,14-3,29 (m, 1H), 2,84-3,00 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (td, J = 7,11; 2,64 Hz, 3H), 0,85-0,92 (m, 9H), 0,05 (s, 6H).

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Se anadio LiBH4 (911 mg, 39,7 mmol) a una solucion de frans-1-ferc-butil-3-etil-4-({[ferc-

butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (3,08 g, 7,95 mmol) en THF (25 ml). Se calento la mezcla a 5 reflujo durante 3 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la TA, luego se inactivo con agua (15 ml) y se agito a TA durante 1 h. Se diluyo la mezcla con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (dos x 80 ml). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado, dando un aceite incoloro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida eluyendo con EtOAc al 30 %/heptano, dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (2,34 g, rendimiento del 86 %). RMN de 1H (400 MHz, 10 cloroformo-d) 8 ppm 3,73 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 2H), 2,04-2,32 (m, 2H),

1,46 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (d, J = 1,01 Hz,6H).

Etapa 5: Preparacion de frans-terc-butil-3-({[terc-butil(dimetil)silil1oxi}metil)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato

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Se anadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,110 g, 0,28 mmol), NaOH acuoso al 50% (20 ml) y dimetilsulfato 15 (0,325 ml, 3,41 mmol) a una solucion de frans-ferc-butil-3-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-

carboxilato (0,982 g, 2,84 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Se agito la reaccion a TA durante una noche. La CCF mostro que quedaba parte del material de partida, por lo que se anadio mas dimetilsulfato (0,150 ml) a la mezcla de reaccion y se agito a TA durante 3 h. Se anadio NH3OH acuoso (30 ml) a la mezcla de reaccion y se agito a TA durante 1 h. Se diluyo la mezcla con agua (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (dos x 30 ml). Se seco la capa organica 20 sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida eluyendo con EtOAc al 10 %/heptano, dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (451 mg, rendimiento del 44 %). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 3,60-3,70 (m, 1H), 3,55 (sa, 2H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,05-3,23

(m, 2H), 2,22-2,40 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Etapa 6: Preparacion de trans-terc-butil-3-(hidroximetil-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato

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Se anadio TBAF (1,0 M en THF, 2,45 ml, 2,45 mmol) a una solucion de trans-terc-butil-3-({[terc- 5 butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(metoximetil)pirrolidin-1 -carboxilato (290 mg, 0,81 mmol) en THF (5 ml). Se agito la mezcla a TA durante 1 h. Se inactivo la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se seco la capa organica sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se uso sin purificacion en etapas posteriores.

Preparacion alternativa de 4.5-dicloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2-amina

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10 Etapa 1: Preparacion de 5-cloro-A/-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-feniletoxi)-7H-pirrolo[2,3-cnpirimidin-2-amina

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A una solucion de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 13,4 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml), se anadio t- pentoxido de potasio (31,2 ml, 1,7 M en tolueno) seguido de 1 -feniletanol (1,62 ml, 13,4 mmol). Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 0,5 h. Al mismo recipiente de reaccion, se anadieron 1-metil-1H-pirazol- 15 4-amina (1,96 g, 20,2 mmol) y paladaciclo BrettPhos (214 mg, 0,020 mmol), y se burbujeo gas de nitrogeno a traves

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de la mezcla de reaccion durante 5 min. Luego se cerro hermeticamente la mezcla de reaccion y se calento hasta 80 °C durante 2 h. Se separo un precipitado de color negro por filtracion y se lavo con EtOAc. Se combinaron los filtrados combinados y se diluyeron con agua (75 ml), se extrajeron en EtOAc (2 x 75 ml), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo en bruto se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 30 %-100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo (1,76 g, 34 %) en forma de una espuma verde. m/z (APCI+) para CisHi7ClN6O = 369,1/370,2 (M+H)+.

Etapa 2: Preparacion de 4,5-dicloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina

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Se suspendio 5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-feniletoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (1,65 g,

4,47 mmol) en POCh (9 ml) y se calento la reaccion hasta 70 °C durante 40 min, luego se siguio calentando hasta 100 °C durante 0,5 h. Se enfrio la mezcla de reaccion, se concentro al vado y se diluyo con agua (50 ml). Se anadio NH4OH hasta ajustar el pH ~ 8 y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 75 ml), y se concentro bajo presion reducida. Al concentrar, se formo un precipitado que se separo por filtracion, y se concentro el filtrado y el residuo resultante se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 30 %-100 % en heptanos, proporcionando el compuesto del titulo (282 mg, rendimiento del 22%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,96 (sa, 1H), 9,58 (sa, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). m/z (APCI+) para C-k^bC^N = 283,15 (M+H)+.

Preparacion 9. Preparacion de 3-r2-(dimetilamino)etoxi1-1-metil-1H-pirazol-5-amina

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Etapa 1: Preparacion de 3-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato etilico

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A una solucion de but-2-inedioato dietilico (100 g, 0,588 mol) en una mezcla de EtOH (600 ml) y agua (600 ml), se anadio una solucion de clorhidrato de 1,1-dimetilhidrazina (68 g, 0,705 mol) y NaOH (28,2 g, 0,705 mol) en agua (150 ml) gota a gota a 0°C durante un periodo de 20 min. Se agito la mezcla a 0°C durante 30 min y a 20 °C durante 60 min. A la mezcla de reaccion, se anadio EtOAc (800 ml) y se agito. Se separo la mezcla y se concentro la capa acuosa. Se disolvio el residuo en HCl 1 N (1 l) y se agito a TA durante 90 min. Se anadio CH2Cl2 (500 ml) y se agito la mezcla, se separo y se concentro la capa acuosa. El residuo se purifico por cromatogratia (eter de petroleo/EtOAc 10:1 ~3:1), dando el compuesto del titulo (17 g, rendimiento del 17 %) en forma de un solido blanco.

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A una solucion agitada de 3-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato etilico (10 g, 58,8 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (5,76 g, 64,7 mmol) y PPh3 (21,6 g, 82,3 mmol) en THF anhidro (200 ml), se anadio DIAD (16,6 g, 82,3 mmol) gota a 5 gota a 0 °C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a TA durante una noche. Se concentro la mezcla de reaccion al vado y el residuo se purifico mediante cromatogratia de columna en gel de silice (CH2Cl2/MeOH 30:1), dando el compuesto del titulo (5,6 g, rendimiento del 40 %) en forma de un aceite marron.

Etapa 3: Preparacion de acido 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilico

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10 Se disolvio KOH (2,09 g, 37,4 mmol) en EtOH (30 ml) y, a esta solucion, se anadio 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilato etilico (4,5 g, 18,7 mmol) y se agito la mezcla a TA durante una noche. A la mezcla de reaccion, se anadio HCl concentrado (3,1 ml) con agitacion, y se filtro la suspension resultante y se lavo la torta con EtOH (dos x 20 ml). Se concentro el filtrado, dando el compuesto del titulo (3,3 g, rendimiento del 83 %) en forma de una goma marron.

15 Etapa 4: Preparacion de bencil(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato

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A una solucion agitada de acido 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxflico (3,3 g, 15,5 mmol) y trietilamina (2,35 g, 23,2 mmol) en tolueno seco (50 ml), se anadio DPPA (4,69 g, 17 mmol) bajo N2 y se sometio la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras la adicion de alcohol bendlico (3,35 g, 31 mmol), se sometio la mezcla a reflujo 20 durante una noche. Se concentro la mezcla al vado, dando el producto en bruto, que se purifico mediante cromatogratia en columna (gel de silice, CH2Cl2/MeOH 30:1), dando el compuesto del titulo (1,42 g, rendimiento del 29 %) en forma de un aceite incoloro.

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Se hidrogeno una mezcla de (3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato bendlico (1,42 g, 4,46 mmol) y Pd/C al 10 % (0,2 g) en MeOH (40 ml) con un globo de H2 completamente inflado a TA durante una 5 noche. Se filtro la mezcla y se concentro el filtrado al vado, dando el compuesto del titulo (0,65 g, rendimiento del 79 %) en forma de un solido palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 5,04 (s, 1H), 4,19-4,16 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (sa, 2H), 2,67-2,64 (t, 2H), 2,32 (s, 6H). m/z para C8H16N4O = 185,14 (M+H)+.

Preparacion 10. Preparacion de (fr'ans-3-aminociclobutil)metilcarbamato terc-butflico

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10 Etapa 1: Preparacion de acido 3-metilidenciclobutanocarboxilico

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A una solucion de 3-metilidenciclobutancarbonitrilo (110 g, 1,18 mol) en etanol (500 ml) y agua (500 ml), se anadio hidroxido de potasio (264 g, 4,7 mol), y se sometio la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Se retiro el etanol bajo presion reducida, y luego se enfrio la solucion hasta una temperatura inferior a 10 °C y se acidifico con 15 HCl concentrado hasta pH 1. Se extrajo la mezcla con EtOAc (dos x 500 ml) y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vado, proporcionando el compuesto del tttulo (132 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 2: Preparacion de (3-metilidenciclobutil)carbamato terc-butilico

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20 A una solucion de acido 3-metilidenciclobutanocarboxflico (132 g, 1,17 mol) y Et3N (178 g, 1,76 mol) en alcohol terc- butilico (1 l), se anadio gota a gota DPPA (574 g, 1,41 mol) y se sometio la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Despues, se inactivo la mezcla con agua (100 ml). Tras retirar el alcohol terc-butilico, se trato el residuo con NH4Cl sat. (500 ml), y se recogio el precipitado solido resultante, se lavo con NH4Cl sat. y NaHCO3 sat., dando el compuesto del titulo (165 g, rendimiento del 77 %) en forma de un solido blanco.

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A una solucion de (3-metilidenciclobutil)carbamato ferc-butilico (165 g, 0,91 mol) en CH2Cl2 (1000 ml) y MeOH (1000 ml), se burbujeo O3 a -78 °C hasta que la solucion se volvio de color azul. La CCF (eter de petroleo: EtOAc = 10:1) mostro que el material de partida se ha^a consumido por completo. Luego se burbujeo gas nitrogeno a traves de la reaccion para retirar el exceso de O3, y despues se inactivo la mezcla con Me2S (200 ml) y se agito durante una hora. Se concentro la solucion, dando un residuo, que se lavo con NaHCO3 sat. y agua, proporcionando el compuesto del titulo (118 g, rendimiento del 70 %) en forma de un solido blanco.

Etapa 4: Preparacion de (c/s-3-hidroxiciclobutil)carbamato ferc-butilico

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A una solucion de (3-oxociclobutil)carbamato ferc-butilico (100 g, 54 mmol) en THF (2000 ml) a -72 °C, se anadio gota a gota una solucion de trisec-butilhidridoborato de litio (648 ml, 1 M) en THF durante 1,5 h. Se dejo calentar la solucion resultante hasta la TA y se agito durante otra 1 h. La CCF (eter de petroleo: EtOAc = 2:1) mostro que el material de partida se habfa consumido por completo. Se inactivo la reaccion con NH4Cl acuoso. Se anadieron agua (1000 ml) y EtOAc (2000 ml) a la mezcla. Se separo la capa organica, se seco sobre MgSO4 y se concentro, dando el material en bruto, que se purifico mediante cromatogratia en columna con eter de petroleo: EtOAc de 10:1 a 1:2, proporcionando el compuesto del tftulo (62 g, rendimiento del 61 %) en forma de un solido blanco.

Etapa 5: Preparacion de (c/s-3-r1-metil-1-(trimetilsilil)etoxi1ciclobutil}carbamato ferc-butilico

HnC

H,C-pi

HjC

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A una solucion de (c/s-3-hidroxiciclobutil)carbamato ferc-butilico (62 g, 0,33 mol) en piridina (1 l), se anadio TBSCI (159 g, 1,056 mol). Tras la adicion, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La CCF (eter de petroleo: EtOAc = 2:1) mostro que el material de partida se habfa consumido por completo. Luego se concentro la reaccion y se diluyo con EtOAc (1 l), y se separo la capa organica y se lavo con agua (tres x 300 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad, dando el compuesto del titulo en bruto (108 g), que se uso para la siguiente etapa directamente sin purificacion adicional.

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A una solucion de {c/s-3-[1-metil-1-(trimetilsilil)etoxi1ciclobutil}carbamato terc-butilico en bruto (108 g) en THF (1 l), se anadio NaH (60 % en aceite, 39,6 g, 0,99 mol) en porciones, y se agito la mezcla resultante a TA durante 30 min. Luego se enfrio la mezcla hasta 0 °C y se anadio yodometano (140,58 g, 0,99 mol) gota a gota. Tras la adicion, se agito la mezcla de 0 °C hasta la TA durante una noche. Se inactivo la mezcla con NH4Cl sat., y se anadio agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4, luego se evaporo, dando el producto en bruto que se purifico mediante cromatogratia de gel de sflice, dando el compuesto del titulo (68,9 g, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite.

Etapa 7: Preparacion de (c/s-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato terc-butilico

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A una solucion de metil{c/s-3-[1-metil-1-(trimetilsilil)etoxi]ciclobutil}carbamato terc-butilico (68,9 g, 0,217 30 mol) en piridina (800 ml), se anadio TBAF (62 g, 0,24 mol) en porciones. Tras la adicion, se agito la mezcla a TA durante 2 h. Se evaporo la mezcla a sequedad, y se disolvio el residuo en 1000 ml de acetato de etilo, y se lavo con NH4Cl conc. (tres x 200 ml). Se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro, dando el producto en bruto, que se purifico mediante cromatogratia en columna con EtOAc/eter de petroleo de 1/20 a 1/5, proporcionando el compuesto del titulo (26,3 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido blanco.

Etapa 8: Preparacion de metanosulfonato de c/s-3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino1ciclobutilo

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Se anadio trietilamina (4,14 ml, 29,79 mmol) a la solucion de (c/s-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato terc-butilico (2,0 g, 9,93 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), y se enfrio la mezcla resultante hasta -30 °C agitando vigorosamente. Se anadio cloruro de mesilo (1,36 g, 11,91 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. Luego se dejo calentar la mezcla hasta la TA y se agito durante una hora hasta que el analisis de CCF (MeOH/CH2Cl2 = 1/15) mostro que la reaccion se habfa completado. Despues se lavo la mezcla de reaccion con agua (dos x 10 ml), NH4Cl ac. (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro, dando el compuesto del titulo (2,5 g, rendimiento del 91 %) en forma de un solido amarillo, que se uso directamente para la siguiente etapa.

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Se disolvio metanosulfonato de c/s-3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutilo (2,5 g, 8,94 mmol) en DMF (25 ml) y se anadio NaN3 (2,84 g, 43,69 mmol). Luego se calento la mezcla resultante hasta 70 °C y se agito durante una 5 noche. Tras enfriar, se anadio agua (150 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (tres x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, luego se concentraron al vado, dando el compuesto del titulo (1,8 g, rendimiento del 89 %) en forma de un lfquido amarillo, que se uso sin mayor purificacion.

Etapa 10: Preparacion de (frans-3-aminociclobutil)metilcarbamato terc-butilico

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H,N

10 ■

A la mezcla de (frans-3-azidociclobutil)metilcarbamato terc-butilico (1,8 g, 7,95 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (5 ml) bajo atmosfera de hidrogeno (globo de hidrogeno), se anadio NH3(g)/MeOH (saturado, 50 ml) con jeringa. Se agito la mezcla resultante a TA durante tres horas, hasta que el analisis de CCF (EtOAc:eter de petroleo = 1:2) mostro que la reaccion se habfa completado. Se separo el Pd/C por filtracion, y se concentro la solucion resultante y 15 se seco al vacfo, proporcionando el compuesto del tftulo en bruto (1,6 g), que se uso para las siguientes etapas sin mayor purificacion.

Preparacion 11. Preparacion de (4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo

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Etapa 1: Preparacion de (3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo

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Se agito una mezcla de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (7 g, 0,055 mol), bromoacetonitrilo (13,2 g, 0,11 mol) y K2CO3 (23 g, 0,165 mol) en DMF (120 ml) a 80 °C durante 2 h. La CCF (eter de petroleo: EtOAc = 2:1) mostro que la reaccion se ha^a completado. Se filtro la mezcla, se concentro y se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo: EtOAc = 4:1), dando el compuesto del tftulo (3,5 g, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite de 5 color amarillo claro.

Etapa 2: Preparacion de (4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo

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Se agito una mezcla de (3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo (2,6 g, 15,7 mmol), NH4Cl (3,4 g, 62,7 mmol) y Fe en polvo (3,5 g, 62,7 mmol) en MeOH (60 ml) y agua (12 ml) a 80 °C durante 2 dfas. Se filtro la mezcla, se concentro 10 y el residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (MeOH:CH2Cl2, 20:1), dando el compuesto del tftulo (440 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite marron.

Preparacion 12: Preparacion de (3.4-frans)-3-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butflico

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Etapa 1: Preparacion de (1Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il-benzoato

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A una suspension de acido benzoico (24,4 g, 200 mmol), hexafluorofosfato de plata (V) (253 mg, 1 mmol), clorotrifenilfosfina de oro (I) (495 mg, 1 mmol) en tolueno (125 ml), se anadio prop-2-inoato de etilo (5,1ml, 50 mmol). Se agito la mezcla de reaccion y se calento hasta 60 °C durante 16 h. Se retiraron las sustancias volatiles, dando un residuo que se disolvio en acetato de etilo (200 ml), retirandose algun material insoluble minoritario por 20 filtracion. Se lavo el filtrado con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (generandose gas-PRECAUCION) hasta que dejo de generarse gas, y se evaporo, dando un aceite de color marron claro. El aceite se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%-100% en heptanos), dando el compuesto del tftulo (10,96 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro, que se solidifico, proporcionando cristales en forma de aguja. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,24-8,32 (m, 2H) 7,85 (d, J = 7,09 Hz, 1H), 7,63-7,72 25 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 5,44 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 7,21 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,15 Hz, 3H). RMN de 13C

(101 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 164,15 (s, 1 C), 162,55 (s, 1 C), 144,54 (s, 1 C), 134,31 (s, 1 C), 130,66 (s, 2 C), 128,74 (s, 2 C), 127,90 (s, 1 C), 103,38 (s, 1 C), 60,30 (s, 1 C), 14,28 (s, 1 C).

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Se enfrio una solucion de (1Z)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il-benzoato (6,6 g, 30 mmol) en 2-MeTHF (80 ml) hasta 0 °C en un bano de agua con hielo. y se anadio TFA (605 pl, 6 mmol). Se anadio una solucion de N-bencil-1-metoxi-N- [(trimetilsilil)metil]metanamina (11.5 ml. 45 mmol) en 2-MeTHF (20 ml) gota a gota y se agito la solucion resultante a temperature ambiente durante 20 h. Se diluyo la reaccion con acetato de etilo (100 ml) y solucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un aceite de color amarillo claro, que se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %- 100 % en heptanos), dando el compuesto del fftulo (10,48 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,95-8,03 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 1H), 5,72 (ddd, J = 7,58; 5,87; 3,91 Hz, 1H), 3,97-4,17 (m, 2H), 3,73 (d, J = 3,30 Hz, 2H), 3,323,47 (m, 2H), 3,01-3,17 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 10,88; 3,91 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,15 Hz, 3H). m/z (APCI+) para C21H23NO4 = 354,2 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de 3-etil (3.4-c/s)-4-(benzoiloxi)-4-(benzoiloxi)pirrolidin-1.3-dicarboxilato 1-terc-butilico

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Se desgasifico una solucion de (3,4-c/s)-4-(benzoiloxi)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato etflico (7,78 g, 22 mmol) en acetato de etilo (200 ml) con nitrogeno y dicarbonato di-ferc-butilico (5,3 g, 24 mmol), luego se anadio Pd(OH)2 (20% en peso sobre carbono, 1 g). Se agito la mezcla de reaccion resultante bajo atmosfera de nitrogeno (globo) durante 20 h. Se retiro el catalizador por filtracion, y se evaporo el filtrado, dando un aceite incoloro. Se purifico este aceite mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%-100% en heptanos), dando el compuesto del fftulo en forma de un aceite incoloro, que solidifico formandose un solido blanco (6,85 g, rendimiento del 86 %). Se confirmo la configuracion c/s del compuesto del fftulo mediante cristalograffa de rayos X de moleculas pequenas. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,98 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 5,76 (sa, 1H), 4,00-4,23 (m, 2H), 3,57-3,99 (m, 4H), 3,35 (sa, 1H), 1,47 (d, J = 10,15 Hz, 9H), 1,13 (t, J = 7,09 Hz, 3H). m/z (APCI+) para C19H25NO6 = 264,2 (M+H)+.

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Se enfrio una solucion de 3-etil(3,4-c/s)-4-(benzoiloxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato 1-ferc-butilico (3,5 g, 9,6 mmol) en THF (60 ml) en un bano de agua con hielo bajo atmosfera de nitrogeno, y se anadio dimetilsulfuro de borano (3,7 ml, 39 mmol). Se agito la solucion de reaccion resultante y se calento hasta 50 °C (temperatura del bano de aceite) durante 20 h. Luego se enfrio la reaccion en un bano de agua con hielo y se inactivo cuidadosamente con metanol (primero con un par de gotas, 20 ml en total) bajo atmosfera de nitrogeno. Se retiraron las sustancias volatiles, dando un residuo incoloro, que se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (1,88 g, rendimiento del 90 %) que solidifico en reposo, formandose un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 4,48 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 3,90 (sa, 2H), 3,40-3,56 (m, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 1H), 2,73-2,99 (m, 1H), 2,34 (sa, 1H), 1,46 (s, 9H). m/z (APCI+) para C10H19NO4 = 118,2 (M+H)+.

Etapa 5: Preparacion de (3.4-c/s)-3-^(acetiloxi)metil1-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato terc-butilico

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Se enfrio una solucion de (3,4-c/s)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico (1,4 g, 6,4 mmol) en THF (30 ml) en un bano de agua con hielo, y se anadio 2,6-dimetilpiridina (1,50 ml, 13 mmol). Se anadio cloruro de acetilo (0,47 ml, 6,4 mmol) lentamente durante unos cuantos minutos. Se enturbio la mezcla de reaccion y se agito en el bano frio y se dejo calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron mas 2,6-dimetilpiridina (1,5 ml, 13 mmol) y luego cloruro de acetilo (0,47 ml, 6,4 mmol) mientras se enfriaba en un bano de agua con hielo. Se siguio agitando a temperatura ambiente durante otras 2 h. Se enfrio la reaccion en un bano de agua y se inactivo con agua (2 ml) y salmuera (5 ml) y se diluyo con acetato de etilo (30 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando un aceite incoloro, que se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo (1,64 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 mHz, cloroformo-d) 8 ppm 4,48 (c, J = 11,33 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 11,13 Hz, 1H), 3,41-3,65 (m, 3H), 3,15 (t, J = 10,76 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,41 (sa, 1H), 2,11 (s, 4H), 1,46 (s, 9H). m/z (APCI+) para C12H21NO5 = 160,1 (M+H)+.

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A una solucion de (3,4-c/s)-3-[(acetiloxi)metil]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato terc-butilico (1.20 g. 4.6 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0 °C. se anadio Deoxo-Fluor® (1.29 ml. 6.9 mmol). Se agito la 5 mezcla a 0°C durante 1 h. Se anadio mas Deoxo-Fluor® (0.7 ml) y se siguio agitando durante otros 15 min. Se inactivo cuidadosamente la reaccion con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). Se separo la capa organica. se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. dando un residuo. que se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptanos). dando un aceite incoloro (718 mg). La RMN y EMCL mostraron una mezcla del compuesto del titulo y del producto de 3-[(acetiloxi)metil]-2.5-dihidro-1H-pirrol-1- 10 carboxilato terc-butilico en una proporcion de aproximadamente 6:4. Este material se uso en bruto en la siguiente etapa.

Etapa 7: Preparacion de (3.4-frans)-3-fluoro-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico

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A una solucion en bruto de (3.4-frans)-3-[(acetiloxi)metil]-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato terc-butilico (en bruto. aprox.

15 4.5 mol) en THF (10 ml). se anadieron agua (5 ml) y LiOH solido (269 mg. 11.2 mmol). Se agito la mezcla de

reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. luego se diluyo la reaccion con eter etilico (20 ml). Se separo la capa organica. se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. dando un aceite incoloro. La EMCL y NMR indicaron una mezcla del compuesto del titulo y de 3-(hidroximetil)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato ferc-butilico en una proporcion de aproximadamente 6:4. Esto se uso como tal en las siguientes etapas.

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Etapa 1: Preparacion de 1-metil-3-metilidenciclobutancarbonitrilo

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A una solucion de 3-metilenciclobutanocarbonitrilo (4,96 g, 53,3 mmol) en THF (30 ml), se anadio diisopropilamida de litio (solucion 2,0 M en hexano/THF, 30 ml, 60 mmol) lentamente a -78 °C. Se agito la mezcla a -78 °C durante 45 min, y luego se anadio yodometano (4,05 ml, 63,9 mmol). Se agito la solucion resultante a -78 °C durante 40 min, y luego se dejo calentar hasta la TA. Se inactivo la reaccion con NH4Cl (sat. 50 ml) y se separo la capa organica. Se 10 extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml) y se lavaron los compuestos organicos combinados con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron que se uso sin purificacion.

Etapa 2: Preparacion de acido 1-metil-3-metilidenciclobutancarboxilico

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15 A una solucion de KOH (12,0 g, 213 mmol) en agua (10 ml) y EtOH (10 ml), se anadio 1-metil-3- metilidenciclobutancarbonitrilo (53,3 mmol, en bruto), y la solucion resultante se calento a reflujo durante 2,5 h. Se enfrio la mezcla hasta la TA y se elimino el disolvente al vado. Se diluyo el residuo con agua (30 ml) y se lavo con EtOAc (30 ml). Se acidifico la capa acuosa con HCl concentrado hasta pH~1 en bano de hielo, y luego se extrajo con EtOAc (dos x 30 ml). Se secaron los compuestos organicos combinados sobre MgSO4 y se concentraron, dando el 20 compuesto acido del tftulo en forma de un ftquido de color marron palido. RMN de rH (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 4,90 (quin, J = 2,41 Hz, 2H), 3,16-3,34 (m, 2H), 2,54 (cd, J = 2,10; 16,57 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H).

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A una solucion agitada de acido 1-metil-3-metilidenciclobutanocarbox^lico (2,60 g, 20,6 mmol) en tolueno (30 ml), se anadio Et3N (4,30 ml, 30,9 mmol), seguido de azida difenilfosfonica (6,10 ml, 28,3 mmol). Se agito la mezcla a TA 5 durante 45 min, luego se anadio alcohol bendlico (7,60 ml, 73,4 mmol), y se calento la mezcla hasta 80 °C durante una noche. Despues se enfrio la mezcla hasta la TA, se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con NH4Cl sat. (tres x 40 ml) y salmuera (40 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro, dando el compuesto del titulo en bruto en forma de un aceite de color amarillo palido. m/z (APCI+) para C14H17NO2 = 232,20 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de (1-metil-3-oxociclobutil)carbamato bencilico

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Se disolvio (1-metil-3-metilidenciclobutil)carbamato bendlico en bruto (20,6 mmol) en THF (10 ml), luego se anadieron agua (0,100 ml), 2,6-dimetilpiridina (0,400 ml, 3,4 mmol), OsO4 (2,5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0,340 ml, 0,027 mmol) y Phl(OAc)2 (1,0 g, 3,07 mmol), y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 3 h. Se inactivo la reaccion con tiosulfato de sodio sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 30 ml). Se lavaron los productos 15 organicos combinados con sulfato de cobre acuoso sat. (tres x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con EtOAc al 10 %-20 %/heptanos), dando el compuesto del titulo (558 mg, rendimiento del 12%) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,31-7,47 (m, 5H), 5,12 (s, 3H), 3,36-3,64 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 2H), 1,63 (s, 3H)); m/z (APCI+) para C13H15NO3 = 234,20 (M+H)+.

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Se anadio NaBH4 (46 mg, 1,22 mmol) a una solucion de (1-metil-3-oxociclobutil)carbamato bencilico (571 mg, 5 2,45 mmol) en EtOH (5 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla a TA durante 2 h y luego se inactivo con agua (0,5 ml). Se

evaporo el disolvente bajo presion reducida, y se diluyo el residuo con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (dos x 60 ml). Se secaron los compuestos organicos combinados sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyendo con EtOAc al 20 %-30 %/heptanos), dando una mezcla de c/s/trans de los compuestos del titulo en forma de un aceite incoloro (543 mg, rendimiento del 94 %) que se separo mediante 10 CFS quiral (columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 250 mm, MeOH al 20%, 14.000 kPa, 3,0 ml/min), dando (trans-3- hidroxi-1-metilciclobutil)carbamato bencilico en forma de aceite incoloro (202 mg, rendimiento del 35 %), RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,29-7,43 (m, 5H), 5,08 (sa, 2H), 4,75-4,87 (m, 1H), 4,45 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 2,562,79 (m, 2H), 1,88-2,09 (m, 2H), 1,50 (s, 3H); m/z (APCI+) para C13H17NO3 = 236,00 (M+H)+, y (c/s-3-hidroxi-1- metilciclobutil)carbamato bendlico (confirmado mediante rayos X de moleculas pequenas) en forma de un solido 15 blanco (271 mg, 47%), RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,30-7,47 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,93 (sa, 1H),4,12 (quin, J = 6,74 Hz, 1H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,44 (sa, 1H), 1,37-1,37 (m, 2H), 1,28-1,41 (m, 3H).

Preparacion 14: Preparacion 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R4S)-terc-butflico

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Etapa 1: Preparacion de 1-etoxi-2,2-difluoroetanol

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A una solucion de 2,2-difluoroacetato etilico (200 g, 1,59 mol) en metileter terc-butflico (1.200 ml), se anadio LiAlH4 (33 g, 0,78 mol) en porciones a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. Una vez completada la adicion, se siguio agitando la mezcla de reaccion durante 6 ha -78 °C. Se anadio EtOH (75 ml, 98 %) gota a gota para inactivar la

reaccion a -78 °C, y se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta la TA. Se vertio la mezcla en agua con hielo, y se anadio lentamente H2SO4 (100 ml) concentrado con agitacion. Se extrajo la mezcla con metileter terc-butilico (dos x 1 l) y se lavaron las capas organicas combinadas con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando material en bruto que se sometio a destilacion bajo presion reducida. Se recogio la fraccion a 455 55 °C/-0,1 MPa, proporcionando el compuesto del tftulo (75 g, rendimiento del 37 %) en forma de un ftquido incoloro.

Etapa 2: Preparacion de 1.1-difluoro-3-nitropropan-2-ol

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Se agito una mezcla de 1-etoxi-2,2-difluoroetanol (60 g, 0,47 mol), CH3NO2 (32,9 g, 0,56 mol) y Na2CO3 (3 g) a 60 °C durante 3 h, luego a TA durante una noche. Se diluyo la mezcla con agua (40 ml), se extrajo con metileter terc- 10 butflico (200 ml) y se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a baja temperatura, dando el compuesto del tftulo, que se uso directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3: Preparacion de (E)-3.3-difluoro-1-nitroprop-1-eno

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Se sometio a reflujo una mezcla de 1,1-difluoro-3-nitropropan-2-ol (20 g, 0,14 mol) y P2O5 (25 g) durante 2 h y luego 15 se destilo la mezcla a presion atmosferica, dando el compuesto del tftulo (5 g, rendimiento del 29 %) en forma de aceite verde.

Etapa 4: Preparacion de trans-1-bencil-3-(difluorometil)-4-nitropirrolidina

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A una solucion de W-bencil-1-metoxi-A/-((trimetilsilil)metil)metanamina (56,6 g, 0,24 mol) en CH2Cl2 seco (160 ml), se 20 anadieron (E)-3,3-difluoro-1-nitroprop-1-eno (25 g, 0,2 mmol) y unas cuantas gotas de TFA a 0 °C. Se agito la mezcla resultante a TA durante una noche. Se concentro la mezcla y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida de columna (eter de petroleo:EtOAc=100:1 a 25:1), dando el compuesto del tftulo (25 g, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite amarillo.

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Se dispuso una mezcla de frans-1-bencil-3-(difluorometil)-4-nitropirrolidina (25 g, 0,097 mol) y Pd(OH)2/C (4 g) en MeOH (200 ml) bajo atmosfera de hidrogeno (344,738 kPa) a TA durante una noche. Se filtro la mezcla, 5 proporcionando frans-4-(difluorometil)pirrolidin-3-amina en solucion. Se anadio Boc2O a 0 °C y se agito la mezcla resultante a 0 °C durante 4 h, luego se concentro y se purifico mediante cromatograffa de columna (EtOAc al 100 %), dando el compuesto del tttulo (14 g, rendimiento del 61 %) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 6: Preparacion de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3R4S)-terc-butilico y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3S.4ffl-terc-butilico

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A una solucion de 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato frans-terc-butilico (14 g, 0,059 mol) en CH2Cl2 (200 ml), se anadio cloroformiato de bencilo (10,9 g , 0,07 mol) gota a gota a 0 °C. Se agito la mezcla resultante a 0 °C durante 3 h, luego se concentro y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida de columna (eter de petroleo:EtOAc=100:1 a 25:1), dando una mezcla racemica (20 g, rendimiento del 92%), que se separo mediante 15 CFS quiral, dando los compuestos del tftulo.

Etapa 7: Preparacion de 3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3R4S)-terc-butilico y 3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3S,4^)-ferc-butilico

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Se dispusieron en matraces separados (3R,4S)-ferc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1- carboxilato y (3S,4R)-ferc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (6 g, 0,016 mol). Se anadio a cada uno Pd/C (1 g) en MeOH (50 ml), y se agitaron las mezclas bajo H2 (344,738 kPa) a TA durante 4 h. Se filtraron las reacciones y se concentro el filtrado, dando el compuesto del tftulos (3,2 g, rendimiento del 84,2 %) 5 en forma de aceites. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 6,0-6,1 (t, 1H), 3,46-3,49 (s, 3H), 3,23-3,25 (s, 1H), 2,902,93 (s, 1H), 2,51-2,52 (s, 1H), 1,79 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). m/z para C10H18F2N2O2 = 137 [M-100]+ + 181 [M-56]+.

Preparacion 15: Preparacion de 3-amino-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3R4S)-terc-butflico y 3- amino-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3S.4ffl-terc-butflico

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10 Etapa 1: Preparacion de frans-etil-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato

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A una solucion de (£)-etil-4,4,4-trifluorobut-2-enoato (100 g, 0,6 mol) en DCM (1,8 l), se anadio gota a gota TFA (20,52 g, 0,18 mol) a 0 °C, y luego se anadio W-bencil-1-metoxi-W-((trimetilsilil)metil)metanamina (170,64 g, 0,72 mol) y se agito la mezcla resultante a TA durante una noche. Se lavo la mezcla de reaccion con NaHCO3 acuoso sat. (dos 15 x 500 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo, y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de silice eluida con eter de petroleo/EtOAc = 100:1, dando el compuesto del tftulo (142 g, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 2: Preparacion de frans-1-terc-butil-3-etil-4-(trifluorometil)pirrolidin-1.3-dicarboxilato

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Se agito una mezcla de frans-etil-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato (53 g, 0,176 mol), B0C2O (42,3 g, 0,194 mol) y Pd/C (11 g, 10%) en EtOH (1000 ml) bajo hidrogeno a 344,738 kPa a 25 °C durante 8 h y se dejo reposar durante una noche. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho corto de Celite y se concentro el filtrado al vado, dando el compuesto del tttulo (61 g, >100 %) en forma de aceite incoloro. Se uso como tal para las siguientes etapas .

Etapa 3: Preparacion de acido frans-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilico

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Se agito una mezcla de frans-1-ferc-butil-3-etil 4-(trifluorometil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (61,2 g, 0,19 mol), LiOH (39,9 g, 0,95 mol) en un disolvente mixto de agua (300 ml), THF (300 ml) y MeOH (150 ml) a TA durante una noche. Se concentro la mezcla de reaccion al vado, luego se acidifico con HCl 1 N a pH = 1, y se extrajo con EtOAc (tres x 300 ml). Se secaron los compuestos organicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el compuesto del titulo (47 g, rendimiento del 87 %) en forma de un solido amarillo.

Etapa 4: Preparacion de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3R4S)-terc-butilico y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3S.4ffl-terc-butilico

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Se agito una mezcla de acido frans-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxflico (50 g, 0,177 mol), DPPA (53,4 g, 0,195 mol) y Et3N (21,4 g, 0,212 mol) en xileno (750 ml) a 130 °C bajo N2 durante 1 h. Luego se anadio alcohol bendlico (21,06 g, 0,195 mol) gota a gota y se agito la solucion resultante a 130 °C durante 3 h. Se vertio la mezcla de reaccion en NaOH 1 N (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (tres x 500 ml). Se lavaron los compuestos organicos combinados con agua (300 ml), solucion dtrica al 10% (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna de sflice eluida con PE:EA = 20:1, dando el material en bruto, que se purifico ademas mediante HPLC preparativa y luego mediante CFS quiral, dando los compuestos del tttulo (14,3 g, rendimiento del 34%) en forma de aceites marrones.

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En matraces separados. se dispusieron 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3R.4S)-terc-butilico y 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (3S.4R)-terc-butilico (29.7 g. 0.08 mol) y Pd/C (9 g. 10%) en acetato de etilo (500 ml). Se agitaron las reacciones a 25 °C bajo 206.843 kPa de H2 durante una noche. Se filtraron las mezclas de reaccion a traves de un lecho corto de Celite y se concentraron los filtrados al vado. dando los compuestos del titulo (16 g. rendimiento del 79 %) en forma de solidos amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz. CDCla) 8 ppm 3.73-3.80 (m. 3H). 3.47 45 (a. 1H). 3.09 (a. 1H). 2.64-2.65 (a. 1H). 1.47 (s. 9H); m/z para C10H17F3N2O2 = 254 [M-56]+.

Preparacion 16: Preparacion de (c/s)-3a-metoxihexahidropirrolor3.4-clpirrol-2(1ffl-carboxilato terc-butilico

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Etapa 1: Preparacion de (c/s)-5-bencil-3a-metotetrahidropirrolo[3.4-c]pirrol-1.3(2H.3aH)-diona

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A una solucion a 0 °C de 3-metoxi-1H-pirrol-2.5-diona ({vease M. Couturier. J. L. Tucker. B. M. Andresen. P. Dube. J. T. Negri. Org. Lett. 2001. 3. 465-467}. 950 mg. 7.47 mmol) y TFA (0.070 ml. 0.897 mmol) en DCM (70 ml). se anadio lentamente una solucion de W-bencil-1-metoxi-W-[(trimetilsilil)metil]metanamina (3.06 ml. 12.0 mmol) en DCM (30 ml) a una velocidad para mantener la temperatura de reaccion interna < 2 °C. Se calento la solucion de color amarillo brillante resultante lentamente hasta la temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Despues se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se anadio una solucion de W-bencil-1-metoxi-W-[(trimetilsilil)metil]metanamina (0.956 ml. 3.74 mmol) en DCM (1 ml) gota a gota. y se calento hasta la TA y se agito durante 3 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con solucion saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). se separaron las capas y se seco la solucion organica (sulfato de magnesio). se filtro y se concentro a presion reducida. dando un aceite de color amarillo espeso. El residuo en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna eluyendo con EtOAc al 5 %-50 %/heptano y de nuevo con EtOAc al 0 %-25 %/Heptano. proporcionando el compuesto del titulo (1.19 g. rendimiento del 61 %.

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pureza del 70 %) en forma de un aceite transparente que se utilizo en la siguiente etapa sin mayor purificacion. Etapa 2: Preparacion de (c/s)-2-bencil-3a-metoxioctahidropirrolo[3.4-c1pirrol

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A una solucion agitada de (c/s)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3.4-c1pirrol-1.3(2H.3aH)-diona (400 mg. 1.54 mmol) en eter dietilico (7 ml). bajo nitrogeno. se anadio LAH (7.92 ml. 1.0 M en eter dietilico). formandose una suspension blanca que se agito a temperatura ambiente durante 21 h. Luego se enfrio la reaccion hasta 0 °C y se inactivo mediante la adicion de agua (0.3 ml). NaOH al 15 % (0.3 ml) y agua (0.9 ml). segun lo descrito por Fieser. L. F.; Fieser. M."Reagents for Organic Synthesis" Vol. 1. Wiley. Nueva York 1967. pag. 581-595. Se filtro la mezcla y se lavo con EtOAc (100 ml). Se concentro el filtrado con tolueno. dando el compuesto del tftulo en bruto en forma de un aceite transparente que se utilizo en la siguiente etapa sin mayor purificacion. asumiendo un rendimiento cuantitativo. m/z (APCI+) para C14H20N2O = 233.20 (M+H)+.

Etapa 3: Preparacion de (c/s)-5-bencil-3a-metoxihexahidropirrolo[3.4-c1pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butilico

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A una solucion de (c/s)-2-bencil-3a-metoxioctahidropirrolo[3.4-c]pirrol (357 mg. 3.53 mmol) en acetonitrilo (9 ml). se anadio bicarbonato di-ferc-butilico en porciones (0.770 mmol) y se agito la mezcla resultante durante 18 ha TA. Todavfa se observaba material de partida. por lo que se anadieron 200 mg de dicarbonato di-ferc-butilico. Tras 4 h. se anadieron bicarbonato di-ferc-butilico (300 mg). DMAP (43.1 mg. 0.353 mmol) y trietilamina (0.492 ml. 3.53 mmol) y se agito durante 20 h. Se retiraron las sustancias volatiles a presion reducida y el material en bruto se purifico mediante cromatogratia de columna con gel de snice. eluyendo con EtOAc al 2 %-30 %/heptano (visualizado mediante CCF con tincion de KMnO4). proporcionando el compuesto del tftulo (187 mg. rendimiento del 16 % para 2 etapas. incluyendo la reduccion de LaH). RMN de 1H (400 mHz. DMSO-cfe) 5 ppm 7.17-7.39 (m. 5H). 3.50-3.69 (m. 4H). 3.33 (s. 1H). 3.15 (s. 3H). 3.08 (dd. J = 11.37; 4.29 Hz. 1H). 2.53-2.72 (m. 4H). 2.36 (dd. J = 8.97; 3.66 Hz. 1H). 1.40 (s. 9H); m/z (APCI+) para C19H28N2O3 = 333.20 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de (c/s)-3a-metoxihexahidropirrolo[3.4-c1pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butilico

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0,556 mmol) en EtOH (5,5 ml) purgada con nitrogeno, se anadio Pd(OH)2/C (78 mg) y se agito bajo H2 (globo) durante 18 h. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro a presion reducida, proporcionando el compuesto del titulo (128 mg, rendimiento del 95 %). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 3,83-4,02 (m, 1H), 3,38-3,80 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,14-3,33 (m, 2H), 2,78-3,05 (m, 2H), 1,47 (s, J = 2,57 Hz, 9H); m/z (APCI+) para C12H22N2O3 = 5 243,20 (M+H)+.

Preparacion 17: Preparacion de (c/s)-3a-r(terc-butoxicarboninoxMlhexahidropirrolor3.4-clpirrol-

2(1H)carboxilato terc-butflico

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Etapa 1: Preparacion de (c/s)-5-bencil-3a-hidroxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona

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A una solucion enfriada a -78 °C de (c/s)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona (403 mg, 1,55 mmol) en DCM (5,15 ml), se anadio BBr3 (0,293 ml, 3,10 mmol). Tras 1 h, se calento la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se agito durante 1 h mas y finalmente se calento hasta la TA y se agito durante 24 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0 °C, se inactivo con MeOH hasta que ceso la evolucion de gas. Se concentro la mezcla y 15 se volvio a disolver el residuo en MeOH (4 ml). Se anadio Pd/C (40 mg) y se agito bajo nitrogeno para retirar el borano (org letters, 2001, pag. 465-467) durante 72 h. Se filtro la mezcla y se concentro, proporcionando el compuesto del titulo en bruto que se empleo en la siguiente etapa sin mayor purificacion. m/z (APCI+) para C13H14N2O3 = 247,10 (M+H)+.

Etapa 2: Preparacion de (c/s)-2-bencilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-3a(1H)-ol

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A una solucion agitada de (c/s)-5-bencil-3a-hidroxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona (450 mg, 1,83 mmol) en THF (9 ml) bajo nitrogeno, se anadio LAH (9,42 ml, 1,0 M en eter dietilico), formandose una suspension de color blanco. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 21 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se inactivo mediante la adicion de agua (0,3 ml), NaOH al 15 % (0,3 ml) y agua (0,9 ml), 25 segun lo descrito por Fieser, L. F.; Fieser, M. "Reagents for Organic Synthesis" Vol. 1, Wiley, Nueva York 1967, pag.

Etapa 3: Preparacion de (c/s)-5-bencil-3a-[(terc-butoxicarbonil)oxi1hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato terc- 5 butilico

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A una solucion de (c/s)-2-bencilhexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-3a(1H)-ol (188 mg. 0.861 mmol) en acetonitrilo (2.15 ml). se anadio dicarbonato di-terc-butilico en porciones (207 mg. 0.947 mmol). y se agito la mezcla a TA durante 18 h. Se anadieron dicarbonato di-terc-butilico (100 mg). DMAP (10.5 mg. 0.0860 mmol) y trietilamina (0.120 ml. 0.861 mmol) 10 y se agito la mezcla a TA durante 5 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (50 ml). se extrajo con EtOAc (tres x 60 ml). se seco sobre MgSO4. se filtro y se concentro. proporcionando el compuesto del titulo en bruto que se empleo sin mayor purificacion. m/z (APCI+) para C23H34N2O5 = 419.20 (M+H)+.

Etapa 4: Preparacion de (c/s)-3a-[(terc-butoxicarbonil)oxi1hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butilico

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15 A una solucion de (c/s)-5-bencil-3a-[(terc-butoxicarbonil)oxi]hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato terc- butilico (274 mg. 0.861 mmol) en EtOH (8.61 ml) purgada con nitrogeno. se anadio Pd(OH)2/C (27 mg) y se agito la mezcla resultante bajo un globo de H2 durante 18 h. Se filtro la mezcla de reaccion y luego se concentro a presion reducida. obteniendose el compuesto del titulo en bruto que se empleo en la siguiente etapa sin mayor purificacion. m/z (APCI+) para C16H28N2O = 429.20 (M+H)+.

20 Los siguientes ejemplos se realizaron sin cambios o sustituciones fundamentales en los procedimientos ilustrativos que el experto en la materia entenderia.

Tabla 1

1 (Esquema A)

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394,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 11,25 (sa, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,41 (t, J =

8,06 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,93; 1,89 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,38-6,48 (m, 1H), 6,05 (sa, 1H), 5,77 (dd, J = 10,07; 1,51 Hz, 1H), 3,65 (s, 4H).

W-[3-({5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

2 (Esquema B)

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433,2

RMN de 'H (600 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 11,0611,23 (m, 1H), 9,96-10,08 (m, 1H), 8,56-8,64 (m, 1H),

7.56- 7,66 (m, 2H), 7,39

7,47 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,186,30 (m, 2H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,89-4,04 (m, 2H),

2.57- 2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 6H).

W-(3-{[2-({1-[2-(dimetilammo)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}feml)prop-2-enamida

3* (Esquema B)

imagen244

404,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s,1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,695,65 (m, 1H), 4,56-4,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,121,11 (d, 3H).

1-{(3S,4S)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-

7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-

il}prop-2-en-1-ona

Ejemplo n.° (Esquema): Estructura y nombre del compuesto EMBR m/z RMN de 1H

4* (Esquema B): T\ HM^N^q ch3 C^V 1-{(3R,4R)-3-metil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona 404,0 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,56-4,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,283,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H).

5 (Esquema B): T"\ A 1 HN N O A <i> N-N Y HNY^ch2 0 W-[c/s-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida 379,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m, 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J = 7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H).

6 (Esquema B): xY HN N^NH r» 6 N-N Y h3c7 HN^O W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]prop-2- enamida 353,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,8 (sa, 1H), 8,52 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 (sa, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,18-6,29 (m, 1H), 6,12 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,07; 2,01 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 2,37 (sa, 3H), 2,18 (s, 2H).

7 (Esquema C)

imagen245

446,05

RMN de nH (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,80 (sa, 1H), 10,37 (sa, 1H), 9,20 (sa, 1H), 8,01-8,11 (m, 1H), 7,617,78 (m, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,37 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 6,36-6,59 (m, 1H), 6,20-6,34 (m, 1H), 5,77 (dd, J = 10,23; 1,89 Hz, 1H), 4,57 (sa, 1H), 3,99-4,27 (m, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 3,00 (sa, 2H), 2,79 (m, J = 15,66 Hz, 1H), 2,00 (sa, 1H), 1,23 (s, 1H).

N-{3-[(2-{[1-(1-metMpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4- il]amino}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida

8 (Esquema D)

imagen246

453,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,80 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1H), 8,99-9,14 (m, 1H), 8,95 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,64 (sa, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,21 (sa, 1H), 7,04 (sa, 1H), 6,34-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 3,58 (sa, 3H).

N-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

9 (Esquema F)

imagen247

431,9

RMN de nH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,51 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (ddd, J = 16,75; 10,27;

1,34 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,75; 2,32 Hz, 1H), 5,68 (dt, J = 10,27; 2,32 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 3,82-4,09 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,573,76 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,31 (d, J = 4,65 Hz, 3H), 2,67-2,92 (m, 1H).

trifluoroacetato de 1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-

1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

10 (Esquema H)

imagen248

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-

il)amino]-7H-pin'olo[2,3-d]pinmidin-4-il}oxi)metil]-4-[(1S)-

1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

446,1

11 (Esquema G)

imagen249

401,2

W-[(3R)-1-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piperidin-3-il]prop-2-enamida

12 (Esquema

I)

imagen250

431,1

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-17 mm) 8 ppm 1,10 (dd, J = 6,36; 3,56 Hz, 3H), 2,07-2,24 (m, 1H), 2,54-2,73 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 2H), 3,69-4,07 (m, 7H), 4,34-4,41 (m, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 5,62-5,70 (m, 1H), 6,11 (ddd, J = 16,78; 2,29; 2,03 Hz, 1H), 6,49-6,63 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,47 (sa, 1H).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,40 (sa, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H), 6,07-6,16 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 10,03; 2,45 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,23 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (t, J = 11,25 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 11,13 Hz, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,791,88 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,40-1,57 (m, 1H).

RMN de 1H (700 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,4111,96 (m,1H), 8,88-9,01 (m, 1H), 8,57-8,63 (m, 1H), 8,528,55 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 1H), 7,807,85 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,216,32 (m, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, 1H), 5,525,60 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 3H), 2,522,56 (m, 4H).

W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-

2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-

enamida

13 (Esquema

J)

imagen251

445,2

RMN de 1H (700 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,64 (sa, 1H), 8,87-9,00 (m, 2H), 8,43 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (sa, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,59-6,80 (m, 1H), 5,95-6,15 (m, 1H), 5,65 (sa, 2H), 5,47 (sa, 1H), 3,74-3,88 (m, 3H), 3,07 (sa, 1H), 2,91-3,00 (m, 1H), 2,72 (sa, 2H), 2,29-2,46 (m, 2H).

W-metil-W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5- (piridin-3-il)-7W-pirrolo[2,3-^]pirimidin-4- il}oxi)ciclobutillprop-2-enamida

14 (Esquema B)

imagen252

379,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m, 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J = 7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H).

W-[frans-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-

enamida

15* (Esquema B)

imagen253

396,1

1-{frans-3-etil-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-

en-1-ona

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,27 (sa, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,87-6,98 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 1H), 6,21-6,31 (m, 1H), 6,13 (dd, J = 16,7; 2,5 Hz, 1H), 5,66 (ddd, J = 10,4; 4,4; 2,4 Hz, 1H), 4,50-4,63 (m, 1H), 4,354,50 (m, 1H), 3,66-3,98 (m, 5H), 3,01-3,29 (m, 1H), 2,272,47 (m, 1H), 1,91-2,16 (m, 1H), 1,58-1,78 (m, 1H), 1,271,46 (m, 1H), 0,74-1,00 (m, 4H).

16 (Esquema A): “V hn^n^q A ^ hj/" N N^° CH2 ■TFA trifluoroacetato de 1-{3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- N}oxi)metil]azetidin-1-N}prop-2-en-1-ona 354,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,24 (sa, 1H), 8,89 (sa, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,87 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 6,24-6,33 (m, 1H), 6,18 (dd, J = 3,27; 2,01 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 17,00; 2,14 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,32; 2,27 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,55 Hz, 3H), 4,32 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,06; 6,04 Hz, 2H), 3,98-4,10 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,04 Hz, 1H).

17 (Esquema B): H J? him A Vt H3C 1 A ch2 ■TFA trifluoroacetato de 1-{(2R)-2-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]morfolin-4-il}prop-2-en-1-ona 384,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,30 (sa, 1H), 8,93 (sa, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (sa, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 16,62; 10,32 Hz, 1H), 6,28 (sa, 1H), 6,14 (dd, J = 16,74; 2,14 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 10,32; 2,27 Hz, 2H), 4,40-4,60 (m, 4H), 4,01-4,22 (m, 1H), 3,874,00 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,20 (m, 2H).

18 (Esquema B)

imagen254

1-{(2S)-2-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-a]pirimidin-4-M}oxi)metM]morfolin-4-il}prop-2-

en-1-ona

19 (Esquema B)

imagen255

1-[(3S,4S)-3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona

20 (Esquema B)

imagen256

384,2

RMN de 1H (700 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,29 (sa, 1H), 8,92 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 7,89 (sa, 1H), 7,52(d, J = 10,12 Hz, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 10,56; 16,51 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 1,98;

16,73 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 1,98; 10,56 Hz, 1H), 4,384,56 (m, 2H), 3,88-4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 4H), 3,50 (m, 3H) 3,13-3,29 (m, 1H).

458,0

[M+Na]+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,29 (sa, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,926,91 (s, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 6,24-6,13 (m, 2H), 5,72-5,67 (m, 1H), 4,574,44 (m, 2H), 4,05-3,56 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,04-2,94 (m, 2H).

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,28 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,08 (sa, 1H), 6,48-6,68 (m, 1H),

5,98-6,23 (m, 1H), 5,545,83 (m, 2H), 3,84-4,06 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,78 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 2,13-2,40 (m, 2H).

4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-2-[(1-metil-1H-

pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-

carbonitrilo

21 (Esquema A)

imagen257

410,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,71 (sa, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J =

8.06 Hz, 1H), 7,41 (t, J =

8.06 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 6,37-6,50 (m, 1H), 6,19-6,32 (m, 1H), 6,04 (sa, 1H), 5,70-5,83 (m, 1H), 3,66 (s, 3H).

N-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil]prop-2-enamida

22 (Esquema A)

imagen258

389,9

RMN de 1H (400 MHz,

DMSO-de) 8 ppm 11,492 (s, 1H), 10,306 (s, 1H), 9,171 (s, 1H), 7,620 (s, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 7,41-7,38 (t, 1H), 7,329 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,99-6,97 (d, 1H), 6,456,38 (m, 1H), 6,26-6,21 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,77-5,74 (d, 1H), 3,953,90 (m, 2H), 1,30-1,26 (t, 3H).

N-[3-({2-[(1-etil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida__________

23 (Esquema B)

imagen259

458,0

[M+Na]+

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,29 (sa, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,92-6,91 (s, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 6,24-6,13 (m, 2H), 5,72-5,67 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,05-3,56 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,04-2,94 (m, 2H).

1-[(3R,4R)-3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona

24 (Esquema B)

imagen260

390,3

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,38 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1H), 7,58-7,70 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 7,30 (sa, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 17,00; 10,20 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 17,00; 1,89 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 3,02 Hz, 1H), 5,68-5,85 (m, 1H), 3,58-3,77 (m, 3H) ,2,07 (s, 3H).

N-[3-({2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

25 (Esquema B)

imagen261

434,2

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,42 (sa, 1H), 10,37 (sa, 1H), 8,94 (sa, 1H), 7,63 (sa, 1H), 7,58 (sa, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 16,39 Hz, 1H) ,6,98 (dd, J = 8,19; 2,05 Hz, 1H), 7,02 (sa, 1H), 6,41 (dd, J = 17,41; 10,24 Hz, 1H), 6,176,33 (m, 2H), 5,68-5,84 (m, 1H), 4,64 (sa, 1H), 3,76 (sa, 2H), 0,98 (sa, 6H).

N-{3-[(2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-

il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-

enamida

26 (Esquema A)

imagen262

390,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,60 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,65 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,53; 2,27 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,68; 1,89 Hz, 1H), 6,38-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 2H), 5,745,81 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).

N-[3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

imagen263

27 (Esquema A)

imagen264

imagen265

imagen266

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56-7,52 383 8 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H),

[M+Na]+ 7,32-7,28 (s, 1H), 7,09-7,03

(m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,46-6,38 (m, 1H), 6,27-6,2 (m, 2H), 5,79-5,72 (m, 1H).

imagen267

ch2

N-(3-{[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida

28 (Esquema B)

imagen268

imagen269

imagen270

376,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,48 (sa, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,13 (sa, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,06; 1,76 Hz, 1H), 6,36-6,48 (m, 1H), 6,22-6,31 (m, 1H), 6,10-6,21 (m, 2H), 5,65-5,85 (m, 1H), 3,66 (s, 3H).

CHj

N-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-N)amino]-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

29 (Esquema B)

imagen271

402,3

1-[4-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-N)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]prop-2-en- 1-ona

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,49 (sa, 1H), 9,16 (sa, 1H), 8,10 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,05 (sa, 1H), 6,96 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,61-6,77 (m, 1H), 6,32 (d, J = 16,62 Hz, 1H), 6,23 (sa, 1H), 6,06 (sa, 1H), 5,83 (d, J = 11,71 Hz, 1H), 4,18 (sa, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,93 Hz, 2H).

30 (Esquema B)

imagen272

390,1

RMN de nH (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,41 (sa, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,27 (sa, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 17,00; 10,20 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 17,00; 1,89 Hz, 2H), 5,675,82 (m, 1H), 3,53 (sa, 3H), 2,06 (s, 3H).

N-[3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

31 (Esquema B)

imagen273

404,3

RMN de 'H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,3611,47 (m, 1H), 10,27-10,48 (m, 1H), 8,90-9,01 (m, 1H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,12-7,34 (m, 1H), 7,02-7,07 (m,1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,30-6,36 (m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 5,73-5,81 (m, 1H), 4,01-4,35 (m,1H), 0,97-1,50 (m, 6H).

N-{3-[(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]amino}-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida

32 (Esquema B)

imagen274

444,1

RMN de nH (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,3511,61 (m, 1H), 10,28-10,46 (m, 1H), 8,06-8,24 (m, 1H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,21-6,31 (m, 2H), 5,66-5,85 (m, 1H), 3,68-3,79 (m, 3H).

N-{3-[(2-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-

il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-

enamida

33 (Esquema B): r> x JL HN N 0 A f\ N-N ^ A 0 H3C CH2 W-{3-[(2-{[1-(1-metNpiperidin-4-N)-1H-pirazol-4-N]amino}- 7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida 459,1 RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 6 ppm 7,61-7,69 (m, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,26-6,38 (m, 3H), 5,71 (dd, J = 9,5; 2,4 Hz, 1H), 3,68-3,88 (m, 1H), 2,90 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,21 (m, 2H), 1,76-1,95 (m, 4H).

34 (Esquema B): J> X X. HN N 0 A N-N A 0A ___/ NH 0 A CH,< CH* W-{3-[(2-{[1-(1-metNpin'oNdin-3-N)-1H-pirazol-4-N]amino}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N)oxi]fenN}prop-2-enamida 445,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,17 (sa, 1H), 10,05 (sa, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,33-7,46 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 6,35-6,49 (m, 1H), 6,21-6,30 (m, 2H), 5,67-5,81 (m, 1H), 4,55-4,66 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 9,57; 7,30 Hz, 1H), 2,59-2,74 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 1,962,11 (m, 1H).

35 (Esquema B)

imagen275

376,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,41 (sa, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,57-7,70 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (sa, 1H), 7,04 (sa, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 6,37-6,48 (m, 1H), 6,31 (sa, 1H), 6,21-6,28 (m, 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,60 (sa, 3H).

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

36 (Esquema A)

imagen276

401,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 12,45 (sa, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,59 (s, 0H), 8,01 (s, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,36 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (sa, 1H), 7,00 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,31-6,44 (m, 1H), 6,14-6,26 (m, 1H), 5,97 (sa, 1H), 5,71 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H).

W-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

37 (Esquema B)

imagen277

427,2

RMN de 1H (700 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,20-9,51 (m, 1H), 8,11-8,27 (m, 1H), 8,01-8,10 (m, 1H), 7,31-7,62 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 1H), 6,50-6,91 (m, 2H), 6,22-6,43 (m, 1H), 5,80-5,94 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H).

4-[(1-acriloil-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]-2-[(1-metil-

1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-

carbonitrilo

38 (Esquema B)

imagen278

imagen279

402,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de), 8 ppm 11,38-11,54 (m, 1H), 8,89-9,08 (m, 1H), 8,08-8,32 (m, 1H), 7,29-7,50 (m, 2H), 7,167,28 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 6,66-6,80 (m, 1H), 6,28-6,39 (m, 2H), 5,775,88 (m, 1H), 4,16-4,32 (m, 2H), 3,48-3,81 (m, 3H), 2,88-3,13 (m, 2H).

39 (Esquema B)

1-[4-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1 H- indol-1-il]prop-2-en-1-ona_______________

imagen280

CH

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,43 (sa, 1H), 10,35 (sa, 1H), 8,99 (sa, 1H), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,46 (sa, 1H), 7,30 (sa, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,12; 1,70 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,00; 10,20 Hz, 1H), 6,32 (sa, 1H), 6,25 (dd, J = 17,00; 1,89 Hz, 1H), 5,68-5,85 (m, 1H), 4,65 (sa, 1H), 3,89 (sa, 2H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,69 (sa, 1H), 2,19-2,32 (m, 1H), 2,08 (d, J = 13,22 Hz, 1H).

W-{3-[(2-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4- il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]fenil}prop-2-enamida_______________

40 (Esquema B)

imagen281

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,61 (sa, 1H), 10,41 (sa, 1H), 9,81 (sa, 1H), 7,66 (sa, 2H), 7,51 (t, J = 8,31 Hz, 1H), 7,12 (sa, 1H), 7,03 (dd, J = 8,69; 1,51 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,62; 10,20 Hz, 1H), 6,35 (sa, 1H), 6,26 (dd, J = 17,00;

1,89 Hz, 1H), 5,67-5,86 (m, 1H), 3,78 (sa, 3H).

N-[3-({2-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

imagen282

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 9,27 (d, J = 6,36 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,45-6,69 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,564,86 (m, 1H), 4,33-4,48 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 7,63; 11,95 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,16; 11,95 Hz, 1H), 2,52-2,74 (m, 1H), 1,43-1,75 (m, 1H), 0,690,91 (m, 1H), 0,47-0,58 (m, 1H), 0,35-0,45 (m, 1H), 0,08-0,29 (m, 2H).

^2***

(Esquema B)

imagen283

475,0

RMN de 'H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 9,00 (d, J = 11,27 Hz, 1H), 7,90 (s,1H), 7,80 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,456,69 (m,1H), 6,04-6,27 (m,1H), 5,58-5,80 (m,1H), 4,45-4,73 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 4H), 3,11-3,28 (m, 1H), 2,733,01 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 3H).

4-{[frans-1-acriloil-4-(2,2,2-tnfluoroetil)pirrolidin-3- il]metoxi}-2-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo___________

43

(Esquema B)

imagen284

390,10

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,31 (sa, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,92 (sa, 1H), 7,85 (sa, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,53; 2,27 Hz, 1H), 6,38-6,50 (m, 1H), 6,18-6,33 (m, 2H), 5,72-5,79 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

clorhidrato de N-{3-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]fenil}prop-2-enamida

44 (Esquema B)

imagen285

438,1

N/A

4-{[1-(etenilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il ]oxi}-A/-(1 - metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina

45 (Esquema A)

imagen286

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,487,45 (m, 2H), 7,09-6,95 (m,

420,1

2H), 6,45-6,41 6,20 (m, 2H), 5,78-5,75 (m, 2H), 3,57 (s, 3H).

(m, 1H), 6,256,00 (s, 1H), 1H), 4,14 (s, 3H), 3,19 (s,

N-{3-[(2-{[3-(metoximetil)-1-metil- 1H-pirazol-5-

il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-

enamida

46 (Esquema A)

imagen287

438,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 11,60 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 6,96-6,98 (m, 1H), 6,39-6,46 (m, 1H), 6,22-6,27 (m, 1H), 5,68-5,78 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 0,70-0,74 (m, 2H), 0,46-0,47 (m, 2H).

47 (Esquema A)

imagen288

404,1

RMN de 1 DMSO-de) 8 1H), 10,31 (s, 1H), 7,64 (s, (d, 1H), 7,41 7,08-7,07 (m, (m, 1H), 6,456,27-6,22 (m, (m, 2H), 3,53 2,32 (c, 2H), 3H).

H (400 MHz, ppm 11,60 (s,

, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,55-7,53 -7,37 (t, 1H), 1H), 6,98-6,96 -6,38 (m, 1H), 2H), 5,78-5,75 (s, 3H), 2,371,07-1,03 (t,

N-[3-({2-[(3-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

48 (Esquema A)

imagen289

398,0

RMN de nH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,44 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,417,30 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,436,31 (m, 1H), 6,25-6,05 (m, 3H), 5,80-5,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H).

N-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

49 (Esquema A)

imagen290

394,0

RMN de nH (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,53 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,60-7,57 (d, 1H), 7,347,30 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,00-6,98 (d, 1H), 6,38-6,17 (m, 4H), 5,82-5,80 (d, 1H), 3,66 (s, 3H).

N-[3-fluoro-5-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

50 (Esquema C)

imagen291

N-{3-[(2-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-

il1amino}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enamida

51 (Esquema B)

imagen292

N-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-3- il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il1oxi}fenil)prop-2-enamida

52 (Esquema C)

imagen293

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 12,79 (sa, 1H), 10,42 (sa, 1H), 9,23 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1H), 7,58 (sa, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,36 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,38-6,57 (m, 1H), 6,27 (dd, J = 17,05; 1,64 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,11; 1,77 Hz, 1H), 3,79 (sa, 2H), 3,62 (m, J = 11,87 Hz, 2H), 2,93 (sa, 1H), 2,65-2,82 (m, 2H), 1,81-2,14 (m, 3H), 1,18-1,31 (m, 1H), 0,75-0,92 (m, 1H).

RMN de 1H (700 MHz, DMSO- de) 8 ppm 9,11 (sa, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,14 Hz, 1H),

7.41 (t, J = 8,14 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,52 Hz, 1H),

6.98 (dd, J = 8,03; 1,65 Hz, 1H),

6.42 (dd, J = 17,06; 10,23 Hz,

1H), 6,25 (dd, J = 16,95;

1,76 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 6,11 (sa, 1H), 5,76 (dd, J = 10,12; 1,76 Hz, 1H),

3.98 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,532,57 (m, 2H), 2,12 (s, 6H).

435,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 12,56 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,00 (ddd, J = 8,12; 2,20; 1,01 Hz, 1H), 6,38-6,49 (m, 1H), 6,21-6,32 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 10,07; 2,01 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).

N-{3-[(2-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-

il1amino}-9H-purin-6-il)oxi1fenil}prop-2-enamida

53 (Esquema C)

imagen294

W-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}amino)-

9H-purin-6-l]oxi}fenil)prop-2-enamida

434,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,57 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,88 (sa, 1H), 8,01 (sa, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,27-7,57 (m, 3H), 6,94-7,08 (m, 1H), 6,37-6,52 (m, 1H), 6,23-6,30 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 10,20; 1,89 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,34-2,43 (m, 2H)

54 (Esquema A)

imagen295

W-[3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-9H-purin-6-

il}oxi)fenil]prop-2-enamida

55**

(Esquema B)

imagen296

377,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,57 (sa, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,977,04 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 17,08; 10,07 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 16,84; 2,01 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,20, 1,89 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H).

355,2

N/A

56**

(Esquema B)

imagen297

355,2

N/A

W-[(frans)3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-9H-

punn-6-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida

57 (Esquema A)

imagen298

W-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

58

(Esquema B)

imagen299

401,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,597,64 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,94-7,09 (m, 1H), 6,36-6,50 (m, 1H), 6,196,31 (m, 1H), 5,61-5,78 (m, 1H), 3,64 (s, 3H).

447,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,42 (sa, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,65 (m, J = 12,63 Hz, 1H), 7,55 (sa, 1H), 7,17-7,48 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 2H), 6,42 (m, J = 10,11 Hz, 1H), 6,17-6,32 (m, 2H), 5,76 (d, J = 9,85 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).

W-(3-{[2-({1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-1H-pirazol-4-

il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-

enamida

59 (Esquema A)

imagen300

394,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,57 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,646,60 (c, 1H), 6,38-6,29 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,82-5,79 (d, 1H), 3,65 (s, 3H).

60 (Esquema D)

N-[2-fluoro-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida

imagen301

456,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,45 (sa, 1H), 10,34 (sa, 1H), 8,97 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (sa, 2H), 7,50 (sa, 1H), 7,25 (sa, 2H), 7,06 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 6,35-6,56 (m, 1H), 6,21-6,33 (m, 1H), 5,78 (d, J = 10,32 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (sa, 3H).

N-[3-({5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-[(1-metil-1H-pirazol-

4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-

2-enamida

imagen302

61 (Esquema B)

imagen303

393,1

RMN de 1H (600 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 9,17 (m), 7,76-8,00 (m), 7,44-7,61 (m), 6,75 (m), 6,09 (m), 5,69 (m), 5,47 (m), 4,96-5,24 (m), 4,63 (m), 4,41 (m), 3,81 (m), 3,80 (m), 2,64-2,87 (m), 2,54 (s), 2,37 (m), 2,26 (m)

imagen304

62 (Esquema F): HN-A HN^N^O /rCH:‘<> N-N Y / = H*c h/v° Yhj N-[trans-3-({5-cloro-2-[(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4- il}oxi)ciclobutil]-A/-metilprop-2-enamida 415,2/ 417,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,46 (sa, 1H), 8,21 (sa, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,71 (sa, 1H), 6,07 (sa, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,43 (sa, 1H), 4,795,21 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,06 (sa, 3H), 2,70 (sa, 2H), 2,31-2,47 (m, 2H), 2,08 (s, 3H)

63 (Esquema F): "fl n^Y'CI HnYYo A l N-N Y / * h3c hn^o XH, N-[trans-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)ciclobutillprop-2-enamida 388,1/ 391,1 RMN de 1H (Acetona) 8 ppm 8,19 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,71 (1H,d, J = 6,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,06-6,41 (2H, m), 5,59 (1H, dd, J = 2,8 y 9,6 Hz), 5,40-5,56 (1H, m), 4,45-4,71 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,51-2,69 (4H, m).

64 (Esquema F)

imagen305

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,48 (sa, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,58 (ddd, J = 3,02; 10,32; 16,87 Hz, 1H), 6,13 (ddd, J = 0,76; 2,39;

402,0/ 16,74 Hz, 1H), 5,58-5,82 (m,

403,0 1H), 4,45 (dc, J = 6,80;

10,58 Hz, 2H), 3,71-3,88 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,343,53 (m, 1H), 2,63-2,90 (m, 1H), 2,01-2,24 (m, 1H), 1,711,97 (m, 1H).

1-{(3R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolidin-1- il}prop-2-en-1-ona____________________________

65 (Esquema F)

imagen306

388,0/

389,0

RMN de 1H (400 MHz,

DMSO-dg) 6 ppm 9,06 (d, J =

2.52 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H),

7.53 (s, 1H), 7,04 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 6,47-6,77 (m, 1H), 6,15 (ddd, J = 16,81; 5,60; 2,52 Hz, 1H), 5,58-5,85 (m, 2H), 4,00 (m, 0,5H), 3,773,88 (m, 4,5H), 3,64-3,77 (m, 2H), 3,45-3,59 (m, 1H), 2,132,44 (m, 2H).

1-[(3R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)pirrolidin-1-il]prop-2-

en-1-ona

66 (Esquema F)

imagen307

400,2/

401,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) 6 ppm 9,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,37-6,73 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 3,864,00 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,45-3,61 (m, 1H),2,07-2,19 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H).

1-[(1R,5S,6s)-6-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)-3- azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]prop-2-en-1-ona_______

67 (Esquema F)

imagen308

3

447/

448,9

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,57 (sa, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,49 (ddd, J = 16,8; 10,2; 2,0 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 16,8; 2,4 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 10,5; 2,1 Hz, 1H), 4,32-4,48 (m, 2H), 4,23 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,91-3,99 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,59-3,79 (m, 1H), 3,473,59 (m, 1H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,21 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,622,85 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

68 (Esquema F)

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(2-etil-2H-1,2,3- triazol-

4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

imagen309

444,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,02 (sa, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,03 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 16,62; 10,32 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,87 Hz, 1H), 5,68 (dt, J = 10,26; 2,68 Hz, 1H), 4,34-4,53 (m, 2H), 3,94-4,00 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,70; 7,68 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,65 (m, 3H), 3,29 (d, J = 4,53 Hz, 3H), 2,68-2,91

(m,2H), 1,11 (t, J = 7,55 Hz, 3H).

1-{(3R,4R)-3-[({2-[(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2- en-1- ona

69 (Esquema B): HN-a "’T" HN'^N’^'O a k*- N-N Y Hfi HNY° xh7 W-[c/s-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-3- metilciclobutil]prop-2-enamida 402,1/ 404,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 1,69-1,90 (m, 3H), 2,27 (dd, J = 13,60; 6,39 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 13,05; 8,83 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,244,37 (m, 1H), 5,59 (dd, J = 10,09; 2,02 Hz, 1H), 6,08 (m, J = 16,81; 1,96 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 16,93; 10,09 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (sa, 1H), 8,44 (d, J = 6,54 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,43 (sa, 1H).

70 (Esquema F): ur HN^N^O 3 ' I I 0—CH3 °^rS m N-N / / CH, N CH* 1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(3-metoxi-1-metil-1H- pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 - ona 462,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,43 (sa, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 16,80; 10,23 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 16,67; 2,27 Hz, 1H), 5,58 (dt, J = 10,29; 1,80 Hz, 1H), 4,21-4,39 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 3,793,87 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 3H), 3,62 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 3,553,60 (m, 3H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 1H), 3,20 (d, J = 4,55 Hz, 3H), 2,59-2,77 (m, 1H).

71 (Esquema B): HN^\ HN ’'MM -^N <S VNy° N-N [ 'CH= H2U 1-[(3aR,6aS)-5-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]prop-2-en- 1-ona 413,1/ 414,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 8,54 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,49-6,69 (m, 1H), 5,99-6,25 (m, 1H), 5,55-5,73 (m, 1H), 4,03 (d, J = 3,02 Hz, 2H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 3H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 2,963,03 (m, 1H).

72 (Esquema F)

imagen310

489,9/

487,9

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- 17 mm) 8 ppm 11,39-11,58 (m, 1H), 9,10 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,84-8,09 (m, 1H), 7,44-7,59 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,48-6,66 (m, 1H), 6,05-6,18 (m, 1H), 5,59-5,75 (m, 1H), 4,885,00 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 3,65-4,07 (m, 9H), 3,28 (d, J = 6,10 Hz, 3H), 2,68-2,89 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,11-2,24 (m, 1H).

1-[(3R,4R)-3-({[5-cloro-2-({1-[(3R)-tetrahidrofuran-

3-il]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-

d]pinmidin-4-il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-

il]prop-2-en-1-ona

73 (Esquema H)

imagen311

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-

il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-

4-hidroxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

418,1

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- 17 mm) 8 ppm 9,07 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, J = 1,11 Hz, 1H), 6,56 (td, J = 17,21; 10,37 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 16,72; 2,35 Hz, 1H), 5,66 (dt, J = 10,30; 2,73 Hz, 1H), 4,50 (sa, 1H), 4,39 (sa, 1H), 4,28 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 10,64; 5,39 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 2H), 2,552,69 (m, 1H).

74 (Esquema F)

imagen312

444,3/

446,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,50 (sa, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,05 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,42-6,74 (m, 1H), 6,12 (dt, J = 16,81; 1,79 Hz, 1H), 5,49-5,76 (m, 1H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,29 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,483,60 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 4H), 3,17 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 1H).

1-[(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-

il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-

4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona

imagen313

75 (Esquema F)

imagen314

489,1

Solo picos anchos

W-(frans-3-{[5-cloro-2-({1-[3-(dimetilamino)-2- hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclobutil)-W- metilprop-2-enamida_________________________

76 (Esquema B)

imagen315

1-(2-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-6-oxa-2,9- diazaspiro[4,5]dec-9-il)prop-2-en-1-ona

77 (Esquema F)

imagen316

N-[(1S,3R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4- il}oxi)ciclopentil1prop-2-enamida

78 (Esquema B)

imagen317

4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]amino}-2-[(1-metil-

1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-

carbonitrilo

443,3/

445,3

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 10,89-11,19 (m, 1H), 8,00-8,25 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 6,55-6,69 (m, 1H), 6,04 (dd, J = 2,27; 16,87 Hz, 1H), 5,45-5,69 (m, 1H), 3,423,99 (m, 13H), 1,94 (s, 2H).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,43 (sa, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,01 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 6,136,28 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 5,52-5,63 (m, 1H), 5,48 (sa, 1H), 4,11-4,24 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,57 (dt, J = 14,02; 7,14 Hz, 1H), 1,86-2,13 (m, 3H), 1,59-1,75 (m, 2H).

378,20

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 8,86 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,05 (m, 0,5H), 3,87 (m, 0,5H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H), 2,00-2,40 (m, 2H).

79 (Esquema B): „3>- A JL HN N NH 7> A /N N 1 h3c 0^ CH? 1-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)azetidin-1- il]prop-2-en-1-ona 395,2 (M+Na)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 11,22 (sa, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,91-6,90 (d, 1H), 6,81-6,80 (d, 1H), 6,37-6,30 (p, 1H), 6,13-6,09 (dd, 1H), 5,68-5,65 (dd, 1H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,58-4,52 (t, 1H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,993,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).

80 (Esquema B): HN-1X " i ° "V Vf° H^c w ^ch2 W-[frans-3-({5-cloro-2-[(3-ciano-1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- il}oxi)ciclobutil]-W-metilprop-2-enamida 427,0/ 429,1 RMN de 1H (600 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,55-11,75 (m, 1H), 9,01-9,20 (m, 1H), 8,01-8,18 (m, 1H), 7,03-7,17 (m, 1H), 6,586,81 (m, 1H), 5,97-6,18 (m, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H), 5,36-5,50 (m, 1H), 4,77-5,20 (m, 1H), 3,864,01 (m, 3H), 2,92-3,14 (m, 3H), 2,60-2,79 (m, 2H), 2,33-2,49 (m, 2H).

81 (Esquema

I)

imagen318

459,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,38-11,69 (m, 1H), 8,44 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,968,14 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,39; 4,86, 0,88 Hz, 1H), 6,48-6,78 (m, 1H), 5,84-6,10 (m, 1H), 5,49-5,66 (m, 1H), 5,33-5,51 (m, 1H), 4,655,25 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,98 (sa, 3H), 2,58-2,71 (m, 2H), 2,17-2,40 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

W-[trans-3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-

5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]-W-metilprop-2-enamida

82 (Esquema B)

imagen319

454,4

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,29 (s, 1H), 8,828,81 (d, 1H), 8,11-8,08 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,706,66 (m, 1H), 6,25,-6,21 (d, 1H),

5.78- 5,63 (m, 2H), 5,52-4,98 (m, 1H), 5,33-5,11 (m, 1H), 4,324,15 (m, 1H), 4,05-4,06 (d, 1H),

3.79- 3,51 (m, 4H).

83* (Esquema B)

1-[(3S,4R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-

il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}amino)-4-

(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona

imagen320

405,9/

406,9

imagen321

RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,83-7,92 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,49-6,65 (m, 1H), 6,216,33 (m, 1H), 5,69-5,80 (m, 1H), 5,26-5,55 (m, 1H), 4,79-4,96 (m, 1H), 3,99-4,14 (m, 1H), 3,793,97 (m, 3H), 3,77 (s, 3H).

imagen322

HjC

84 (Esquema G- heterociclo condensado protegido con OBoc usado para el esquema con desproteccion global en la penultima etapa): I QS r> A-ny° N—IN nr ^ H3C CHy 1- [(3aS,6aS)-5-{5-doro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N}-3a- hidroxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N]prop- 2- en-1-ona 429,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,00 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 6,56 (dt, J = 16,74, 10,71 Hz, 1H), 6,13 (dt, J = 16,74; 1,99 Hz, 1H), 5,71-5,84 (m, 1H), 5,575,69 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 1H), 3,84-4,03 (m, 3H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,483,55 (m, 1H).

85 (Esquema B): HN^ HN^N nh \ A tr N-N h»c 0^\ Hfi 1-[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N}amino)-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona 437,0 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,73-8,60 (a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,50-6,40 (m, 3H), 5,80-5,70 (m, 2H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,253,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,873,50 (m, 2H), 3,00-2,57 (m, 1H).

86 (Esquema I): *V~\ -CHi HKr'N* 0 * 0 N-N \ 0 \ CH, / \ N-metN-N-[trans-3-({5-(1-metil-1H-pirazol-3-N)-2- [(1-metil-1H-pirazol-4-N)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida 448,1 RMN de 1H (700 MHz, DMSO) 6 ppm 11,38 (sa, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,68 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (sa, 1H), 5,93-6,19 (m, 1H), 5,68 (sa, 1H), 5,51 (sa, 1H), 4,36 (sa, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,76 (sa, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35-2,46 (m, 2H).

87 (Esquema B)

imagen323

454,1

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,56-6,54 (d, 1H), 6,47-6,41 (m, 3H), 5,84-5,74 (m, 2H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,274,23 (t, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 4,00-3,77 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H).

1-[(3R,4S)-3-({5-doro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-

N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N}amino)-4-

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona

88* (Esquema G)

imagen324

1- [5-{5-doro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-N)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N}-3a- metoxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N]prop-

2- en-1-ona

443,9

RMN de 1H (700 MHz, DMSO-17 mm) 8 ppm 8,57 (s, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,75 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,56 (dt, J = 16,78; 10,97 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,35 Hz, 1H), 5,65-5,76 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,873,95 (m, 1H), 3,29 (d, J =

6.45 Hz, 3H), 2,82-2,93 (m, 2H),

1.45 (d, J = 6,88 Hz, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,10 Hz, 1H).

imagen325

89 (Esquema

I)

imagen326

imagen327

RMN de 1H (700 MHz, DMSO) 8 ppm 11,68 (sa, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,75-7,94 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 6,93; 5,17 Hz, 1H), 6,57-6,92 (m, 1H), 5,926,22 (m, 1H), 5,61-5,82 (m, 1H), 5,54 (sa, 1H), 5,25 (sa, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,97-3,15 (m, 3H), 2,76 (sa, 2H), 2,34-2,49 (m, 2H).

90 (Esquema F): HN^l HN^N o A Vf ,N-N k/ H3C 1 ch2 1 -{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[( 1 -metil-1 H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-N}oxi)metN]- 4-fluoropirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona 419,9 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,50 (sa, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 18,13; 16,84; 10,27 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,81; 2,38 Hz, 1H), 5,64-5,73 (m, 1H), 5,20-5,54 (m, 1H), 4,37-4,57 (m, 2H), 3,82-4,17 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,56-3,77 (m, 2H), 2,833,17 (m, 1H).

91 (Esquema F): jl HN N O A Vs' N-N k / H>° 1 CH, 1-{(3S,4S)-3-[({5-cloro-2-[(1-metiMH-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-N}oxi)metN]- 4-fluoropirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona 419,9 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,50 (sa, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,95-7,13 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 18,16; 16,81; 10,27 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,75; 2,32 Hz, 1H), 5,69 (dt, J = 10,24; 3,01 Hz, 1H), 5,22-5,55 (m, 1H), 4,35-4,59 (m, 2H), 3,83-4,19 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,77 (m, 2H), 2,82-3,17 (m, 1H).

92 (Esquema

F- pirazol N1- Boc usado para la etapa de Buchwald)

imagen328

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 8,97 (s, 1H), 7,74 (sa, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,73 (sa, 1H), 387,1/ 6,09 (sa, 1H), 5,66 (sa, 1H), 5,43

389,1 (sa,1H), 4,35 (sa, 2H), 3,04 (sa,

3H), 2,75 (sa, 2H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,31-2,37 (m, 1H).

N-(trans-3-{[5-cloro-2-(1 H-pirazol-4-ilamino)-7 H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxilciclobutM)-N- metilprop-2-enamida____________________________

93 (Esquema B)

imagen329

RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 11,58 (sa, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71-7,70 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,63-6,56 (m, 1H), 6,17-6,12 (m, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,47-4,45 (d, 2H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,853,48 (m, 3H), 3,32-3,30 (d, 3H), 2,88-2,76 (m, 1H).

{4-[(4-{[(3R,4R)-1-acrioi-4-metoxipirrolidin-3- il]metoxi}-5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)amino1-1/-/-pirazol-1-il}acetonitrilo__________

94 (Esquema G)

imagen330

414,2/

416,2

RMN de 1H (700 MHz, DMSO) 8 ppm 11,39 (sa, 1H), 8,74 (sa, 1H), 7,82 (sa, 1H), 7,47 (sa, 1H), 7,04 (d, J = 6,38 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 16,29; 10,56 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 53,48; 16,51 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 68,11,

10,45 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 12,54 Hz, 1H), 3,94-4,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,97-3,14 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,70-1,87 (m, 4H).

95 (Esquema

J)

imagen331

W-metil-W-[frans-3-({5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida

96 (Esquema B)

imagen332

1-[(3R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il1prop-2-en-1-ona

97 (Esquema B)

imagen333

448,2/

449,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de): solo picos anchos

387,1/

389,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm = 11,23 (sa, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,696,50 (m, 1H), 6,20-6,00 (m, 2H), 5,73-5,61 (m, 1H), 4,82-4,60 (m, 1H), 4,07-3,82 (m, 1H), 3,813,72 (m, 3H), 3,71-3,51 (m, 2H), 3,50-3,36 (m, 1H), 2,39-1,98 (m, 2H).

387,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 8,68 (s, 1H), 8,14 (s 1H), 7,81 (s 1H), 7,47 (s 1H), 6,90 (s 1H), 6,53-6,62 (m, 1H), 6,03-6,16 (m, 2H), 5,64-5,70 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,51-3,52 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 2,50 (s,1H), 2,32 (m, 1H).

98 (Esquema B)

imagen334

415,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,16 (sa, 1H), 7,77 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 16,63; 10,52 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,89 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,03 Hz, 1H), 4,81-5,19 (m, 1H), 4,59 (sa, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,93-3,15 (m, 3H), 2,62 (sa, 2H), 2,39 (sa, 2H), 2,08 (s, 3H).

W-[frans-3-({5-cloro-2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-

il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}amino)ciclobutil]-W-metilprop-2-enamida

99 (Esquema B)

imagen335

1-[(3aR,6aS)-5-{5-cloro-2-[(3-metoxi-1-metil-1H-

pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]prop-2-en-

1-ona

443,1

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,36 (sa, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 6,57 (dd, J =

16,81; 10,33 Hz, 1H), 6,12 (dd, J

= 16,81; 2,38 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,33; 2,38 Hz, 1H), 3,924,07 (m, 2H), 3,84 (dd, J =

10,70; 7,64 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63-3,66 (m, 3H), 3,57-3,71 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,70;

4,95 Hz, 1H), 3,34 (d, J =

4,65 Hz, 1H), 3,02-3,13 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H).

100*

(Esquema F)

imagen336

imagen337

RMN de 1H (600 MHz, DMSO- 17 mm) 8 ppm 11,48 (sa, 1H), 9,07 (sa, 1H), 7,90 (sa, 1H), 7,52 (sa, 1H), 7,01 (sa, 1H), 6,56 (dd, J = 16,86; 10,23 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 16,86 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 10,50 Hz, 1H), 4,85-5,18 (m, 1H), 4,42 (sa, 2H), 4,01 (sa, 1H), 3,89-3,97 (m, 5H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,28 (d, J = 6,91 Hz, 3H), 2,83 (sa, 1H), 2,73 (sa, 1H), 1,01 (d, J = 5,25 Hz, 3H).

1-[(3R,4R)-3-{[(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxipropil)-1H-

pirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)oxi]metil}-4-metoxipirrolidin-1-il1prop-2-en-1-ona

101 (Esquema F- hidrnxilo protegido con TBS usado en la etapa de Buchwald con desproteccion global en la penultima etapa): HN^V hn'^'X o hA A V /N N 5 HO CH? 1-[(3R,4R)-3-{[(5-doro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-N]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi]metil}-4-metoxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona 462,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,50 (sa, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6,51-6,65 (m, 1H), 6,13 (dd, J = 16,80; 2,40 Hz, 1H), 5,67 (dt, J = 10,23; 2,46 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,05 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 4,054,12 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 10,61; 7,58 Hz, 0,5H), 3,67-3,76 (m, 2,5H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,30 (d, J = 4,55 Hz, 3H), 2,84 (m, 0,5H), 2,75 (m, 0,5H).

102 (Esquema F): h/^iAo H,C A ___j4 N Q CH? 1-[(3R,4R)-3-({[5-cloro-2-({1-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-il]-1 H-pirazol-4- il}amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1 - il]prop-2-en-1-ona 489,9/ 488,9/ 487,9 RMN de 1H (600 MHz, DMSO) 6 ppm 11,45-11,56 (m, 1H), 9,049,15 (m, 1H), 7,90-8,01 (m, 1H), 7,46-7,58 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 1H), 6,48-6,63 (m, 1H), 6,036,17 (m, 1H), 5,62-5,74 (m, 1H), 4,90-5,00 (m, 1H), 4,37-4,45 (m, 2H), 3,76-4,06 (m, 9H), 3,253,31 (m, 3H), 2,67-2,90 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 1H).

103

(Esquema F)

imagen338

489,9/

488,9/

487,9

RMN de 1H (600 MHz, DMSO) 8 ppm 11,39-11,58(m, 1H), 9,10 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,84-8,09 (m, 1H), 7,44-7,59 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,48-6,66 (m, 1H), 6,05-6,18 (m, 1H), 5,595,75 (m, 1H), 4,88-5,00 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 3,65-4,07 (m, 9H), 3,28 (d, J = 6,10 Hz, 3H), 2,68-2,89(m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,11-2,24 (m, 1H)

1-[(3R,4R)-3-({[5-cloro-2-({1-[(3R)-tetrahidrofuran-

3-il]-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-

il]prop-2-en-1-ona

104

(Esquema A)

imagen339

481,0

RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) 8 ppm 8,01 (m, 1H), 7,237,21 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,54-6,38 (m, 3H), 5,82-5,80 (dd, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,08-4,06 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,74-2,72 (t, 2H), 2,34 (s, 6H).

W-(3-{[2-({3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-metil-1H- pirazol-5-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]oxi}-2-fluorofenil)prop-2- enamida___________

105

(Esquema F)

imagen340

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,57 (sa, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,85 (sa, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 17,18; 10,36 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,93;

2,02 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,36; 2,27 Hz, 1H), 5,53 (sa, 1H), 4,69 (dd, J = 9,47; 7,20 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,37;

6,82 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 9,98; 3,66 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,49; 3,66 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).

1-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)azetidin-1- illprop-2-en-1-ona______________________________

imagen341

106

(Esquema A)

imagen342

463,2

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,62 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,60-7,41 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,99 (t, 1H), 6,85-6,54 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,43-6,39 (m, 2H), 6,256,18 (m, 1H), 5,78-5,75 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,33-2,20

(s+m, 3+1H), 2,12-2,03 (m, 1H).

N-(2-fluoro-3-{[2-({1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]- 1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- illoxi}fenil)prop-2-enamida________________________

imagen343

107

(Esquema A)

imagen344

463,2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,49 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,65-7,62 (d, 1H), 7,54-7,25 (m, 2H), 7,097,08 (d, 1H), 7,01-6,98 (d, 1H), 6,44-6,27 (m, 3H), 5,83-5,80 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 2H), 2,792,76 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 4H), 1,76 (s, 1H).

N-(3-fluoro-5-{[2-({1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-

1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il]oxi}fenil)prop-2-enamida

108 (Esquema F): hn'^'n'' q <S o N N'ch* H5C^ ^CH, N-[trans-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}oxi)ciclobutill-A/-metilprop-2-enamida 402,1/ 404,0 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,48 (sa, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 6,73 (sa, 1H), 6,07 (sa, 1H), 5,67 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 5,44 (sa, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94-3,19 (m, 3H), 2,66-2,85 (m, 2H), 2,352,47 (m, 3H).

109 (Esquema J): H,N\y=N hn^n^Q A 6 N-N o CHj ^ ^CH? N-[c/s-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-N)amino]-5- (piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- N}oxi)cidobutN]prop-2-enamida 431,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,57 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,31-8,41 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 8,06; 1,89 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,81; 4,78 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,946,16 (m, 2H), 5,44-5,60 (m, 1H), 5,04 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 4,02 (sixt, J = 8,01 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,81 (m, J = 9,41; 6,94; 6,94; 2,90 Hz, 2H), 1,89-2,06 (m, 2H).

110 (Esquema F): HN^N^Cp F F A Vf ^N-N H3C t CH? 1-[(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metiMH-pirazol-4- N)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N}oxi)metN]- 4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona 469,1/ 471,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,44 (sa, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,48-6,73 (m, 1H), 6,08-6,21 (m, 1H), 5,615,76 (m, 1H), 4,39-4,64 (m, 2H), 3,73-4,14 (m, 6H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 12,63, 5,56 Hz, 1H), 2,89-3,12 (m, 1H).

111

(Esquema F)

imagen345

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-

il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-

4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona

112*

(Esquema B)

imagen346

1-(2-{5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-6-oxa-2,9-

diazaspiro[4,5]dec-9-il)prop-2-en-1-ona

113

(Esquema F-

GP de CBZ usado en lugar de Boc)

imagen347

RMN de 1H (METANOL-d4, 400 MHz) 6 ppm 7,47 (sa, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 6,63 (ddd, J = 16,7; 10,5; 3,3 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8; 6,7 Hz, 1H), 5,69-5,83 (m, 1H), 4,134,34 (m, 1H), 4,01-4,13 (m, 1H), 3,84-3,98 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58-3,78 (m, 4H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,74-3,04 (m, 1H).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 11,22 (sa, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,53-6,82 (m, 1H), 6,07 (d, J = 16,93 Hz, 1H), 5,42-5,83 (m, 1H), 3,38-3,96 (m, 13H), 1,86-2,13 (m, 2H).

RMN de 1H (400 MH, CLOROFORMO-d) 6 ppm 9,21 (sa, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 1,26; 16,87 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,32;

16,87 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,65 (dd, J = 1,13; 10,20 Hz, 1H), 5,43-5,58 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,99-3,15 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 5,29; 13,85 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H).

N-[trans-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-1- metilciclobutiilprop-2-enamida_______________

114

(Esquema F*- GP de CBZ

usado en lugar de Boc)

imagen348

RMN de 1H (400 MH,

CLOROFORMO-d) 8 ppm 8,738,95 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,69 (sa, 1H), 6,63 (sa, 1H), 6,28 (dd, J = 1,26; 16,87 Hz, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 5,89 (sa, 1H), 5,63 (dd, J = 1,38; 10,20 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 6,92 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,732,94 (m, 2H), 2,45-2,59 (m, 2H), 1,61 (s, 3H).

W-[c/s-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-1- metilciclobutiilprop-2-enamida____________

115

(Esquema B)

imagen349

471,0

RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 11,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,586,54 (m, 1H), 6,15-6,10 (d, 1H), 5,67-5,64 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,42-4,41 (d, 2H), 4,01-3,48 (m, 5H), 3,29-3,28 (d, 3H), 2,83-2,78 (m, 1H), 14 (s, 3H).

{4-[(4-{[(3R,4R)-1-acriloi-4-metoxipirrolidin-3-

il]metoxi}-5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-

il)amino]-3-metil-1H-pirazol-1-il}acetonitrilo

116

(Esquema B)

imagen350

449,2

(M+Na)

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,616,54 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,715,69 (m, 1H), 5,30-5,09 (m, 3H), 3,11-3,08 (d, 3H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H).

W-{frans-3-[(5-cloro-2-{[1-(cianometil)-1H-pirazol-

4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)oxi]ciclobutil}-W-metilprop-2-enamida

5

10

15

20

25

30

35

117 (Esquema I): <s Vr N-N k / CH= 1 CH., 1-{(3R,4R)-3-metoxi-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona 475,2 RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 11,68 (sa, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,44-8,62 (m, 1H), 7,948,06 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,677,79 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,34; 4,89 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 19,23; 16,72; 10,27 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 16,84; 2,89 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,27; 2,32 Hz, 1H), 4,53 (td, J = 10,58; 7,09 Hz, 1H), 4,34-4,46 (m, 1H), 3,834,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,543,71 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,24 (d, J = 4,16 Hz, 3H), 2,692,89 (m, 1H).

*Los compuestos son enantiomeros individuales, sin embargo, se desconoce la estereoqmmica absoluta. **Los compuestos son isomeros individuales, sin embargo, se desconoce la geometna. ***Los compuestos son racematos que contienen dos enantiomeros trans.

Ensayo ELISA de Y1068 de pEGFR

Para perfilar el efecto de los inhibidores de la T790M del EGFR en celulas con diferentes estados de mutacion del EGFR, se determino la inhibicion de la fosforilacion de EGFR en Tyr1068 en celulas con EGFR de tipo silvestre o diversas mutaciones de EGFR - bien una sola mutacion de EGFR (L858R, delecion de E746-A750) o mutaciones dobles de EGFR (L858R+T790M, delecion+T790M). La fosforilacion de EGFR en Y1068 se midio con el kit de ELISA de tipo sandwich para el receptor de EGF fosforilado (Try1068) PathScan® (n.° 7240, Cell Signaling Technology®, Danvers, MA). El kit de ELISA de tipo sandwich para el receptor de EGF fosforilado (Try1068) PathScan® es un ensayo de inmunoabsorcion ligado a una enzima (ELISA) de tipo sandwich y en fase solida que detecta los niveles endogenos de la protema receptor de EGF fosforilado (Tyr1068). En dicho ensayo, se evaluaron las siguientes lmeas celulares: A549 (EGFR de tipo silvestre, endogeno), NCI-H1975 (EGFR con L858R+T790M, endogeno), NCl-H3255 (EGFR con L858R, endogeno), NIH3T3/EGFR_tipo silvestre, NIH3T3/EGFR_L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_delecion, NIH3T3/EGFR L858R+T790M y NIH3T3/EGFR_E746-A750_delecion+T790M. Las celulas NIH/3T3 parentales, A549 y NCl-H1975 se adquirieron en la coleccion americana de cultivos tipo (Manassas, VA). Todas las celulas se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones de la ATCC: las celulas A549 se cultivaron en medios RPMI (Invitrogen, Carlsbad) complementados con FBS al 10 % (Sigma, St Louis, MO) y con pen/estrep al 1 % (Invitrogen). Las celulas NCl-H1975 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) complementado con FBS al 10% (Sigma) y con pen/estrep al 1 % (Invitrogen). Las celulas NCI-H3255 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) complementado con FBS al 10 % (Sigma) y con pen/estrep al 1 % (Invitrogen). Las celulas NIH/3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen) complementado con suero bovino neonatal al 10% (Invitrogen) y las celulas NIH3T3/EGFR mutantes se cultivaron en medios completos con 5 pg/ml de puromicina (Invitrogen). Se crearon plasmidos (pLPCX) con diversas construcciones de EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y se crearon combinaciones estables de celulas NIH/3T3 que expresaban estas construcciones en Pfizer, La Jolla. Las celulas se sembraron en medios de cultivo completos (50 pl/pocillo) en el fondo de placas de microcultivo tratadas con cultivo tisular transparentes (n.° 3595, Corning Inc, Corning, NY) y se permitio la adhesion durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %. Las celulas se sembraron a las siguientes concentraciones: (A549: 40.000/pocillo, NCl-H1975: 40.000/pocillo, NCI-H3255: 25.000/pocillo, NIH3T3: 20.000/pocillo). Al dfa siguiente, se prepararon placas de dilucion del compuesto en placas de bloque de polipropileno de 0,5 ml de fondo en V transparentes de 96 pocillos (n.° 3956, Corning, Inc). No se evaluaron todas las lmeas de celulas para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparo como una solucion madre de DMSO (10 mM). Los compuestos se analizaron por duplicado en cada placa, con una curva de dilucion en serie de 11 puntos (dilucion 1:3). El tratamiento con el compuesto (50 pl) se anadio de la placa de dilucion de compuesto a la placa de celulas. La concentracion mas alta de compuesto fue 1 o 10 pM (final), con una concentracion de DMSO final del 0,3 % (n.° D-5879, Sigma). Luego se incubaron las placas durante 2 h a 37 °C, CO2 al 5 %. Para el ensayo de NIH3T3/tipo silvestre, se privaron las celulas de suero durante 24 h antes del tratamiento con el compuesto; se trataron las celulas en medios exentos de suero segun lo descrito y luego se estimularon durante 10 min con EGF (100 ng/ml, Calbiochem/EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Para el ensayo de A549/tipo

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silvestre, las celulas se sembraron en medios llenos de suero (10%) durante 24 h antes del tratamiento con el compuesto; se trataron las celulas en medios llenos de suero segun lo descrito y luego se estimularon durante 10 min con EGF (40 ng/ml/medios de privacion, Invitrogen). Inmediatamente antes de finalizar la incubacion, se preparo tampon de lisis enfriado con hielo (1 x tampon de lisis celular (n.° 9803, Cell Signaling Technology), ortovanadato de sodio 1 mM (Na3VO4, n.° 96508, Sigma), fluoruro de fenilmetanosulfonilo 1 mM (PMSF, 52332, CalBiochem/EMD Chemicals), comprimido de coctel de inhibidor de proteasa exento de EDTA Mini completo (1 comprimido/10 ml, n.° 11836170001, Roche, Indianapolis, EN) y comprimido de inhibidor de fosfatasa PhosSTOP (1 comprimido/10 ml, n.° 04906837001, Roche) en agua pura. Transcurridas 2 h, se retiro el medio y se lavaron las celulas una vez con Na3VO41 mM enfriado con hielo en PBS (100 pl/pocillo, Invitrogen). Luego se retiro el lavado y se anadio tampon de lisis enfriado con hielo a las celulas (50 pl/pocillo). Se agito la placa durante 20-30 min a 4 °C para lisar las celulas por completo. Se anadio diluyente de muestra (50 pl/pocillo) a la placa de ELISA, y se diluyo el lisado (50 pl) en el diluyente de muestra en cada pocillo de la placa de ELISA. Se cerraron hermeticamente las placas y se incubaron y durante una noche a 4 °C con agitacion. Al dfa siguiente, se lavaron los pocillos cuatro veces con 1 x tampon de lavado; se sujeto, con cinta adhesiva, papel sin pelusas en las placas tras el ultimo lavado antes de la adicion del anticuerpo de deteccion Add Detection (verde, 100 pl/pocillo) en cada pocillo y se incubaron durante 1 h a 37 °C. Tras la incubacion, se lavaron los pocillos segun lo descrito. Se anadio anticuerpo secundario ligado a HRP (rojo, 100 pl/pocillo) a cada pocillo y se incubo la placa durante 10 minutos a 37 °C o 30 minutos a temperatura ambiente como maximo. Se anadio solucion de detencion (100 pl/pocillo) a cada pocillo al finalizar la incubacion y se agitaron las placas suavemente durante unos cuantos segundos. Se leyo la absorbancia a 450 nm en 30 min tras la adicion de la solucion de detencion en el procedimiento del lector de multiples marcadores EnVision Excite de PerkinElmer para la absorbancia o del lector SpectraMax384 de Molecular Devices para la absorbancia. Los datos se analizaron usando un ajuste de cuatro parametros en Microsoft Excel.

Los resultados del ensayo ELISA para Y1068 de pEGFR para los compuestos ensayados se presentan en la Tabla 2. A menos que se indique lo contrario, los datos de CI50 de ELISA de pEGFR mostrados en la Tabla 2 para T790M_L858R y L858R son para las lmeas celulares 3T3.

Tabla 2

Ejemplo numero: pEGFRY1068 ELISA3T3T790M L858R CI50 (nM) pEGFRY1068 ELISA3T3 L858R CI50 (nM) pEGFRY1068 ELISAA549 CI50 (nM) ELISA7E 3T3 Del CI50 (nM) EGFR ELISA9E PC9 Del CI50 (nM)

1: 33 585 > 10.000 N/D N/D

2: 11 141 2.920 29 N/D

3: 57 733 9060 N/D N/D

4: 77 547 > 10.000 N/D N/D

5: 221 1.810 > 10.000 1323 982

6: > 10.000 > 10.000 > 10.000 N/D N/D

7: 396 1.120 > 10.000 1130 N/D

8: 17 25 1.370 8 3

9: 7 103 >4.287 175 222

10: 80 1805 >10.000 1.020 N/D

11: 525(H1975) 8861 >10.000 N/D N/D

12: 689(H1975) 782(H3255) >10000 N/D 2.777

13: 89(H1975) 48(H3255) N/D N/D 91

14: 1.800 > 10.000 > 10.000 N/D N/D

15: 182 834 > 10.000 N/D N/D

16: 308 2.510 > 10.000 N/D N/D

17: 104 2.030 > 10.000 N/D N/D

18: 79 1.500 > 10.000 N/D N/D

19: 81 875 > 10.000 536 N/D

20: 1.820 > 10.000 > 10.000 8.405 N/D

21: 13 202 7.850 33 N/D

22: 11 81 >10.000 27 N/D

23: 42 87 8.100 467 433

24: 20 275 6.740 N/D N/D

25: 69 1.030 >10.000 N/D N/D

26: 21 177 6.760 135 N/D

27: 146(H1975) N/D >10.000 56 N/D

28: 12 124 8.680 65 N/D

29: N/D N/D N/D 116 N/D

30: 9 91 2.390 25 N/D

31: 11 105 947 N/D N/D

32: 9 47 1.340 98 N/D

33: 20 120 2.210 27 N/D

34: 14 170 4.030 N/D N/D

35: 5 46 1.560 20 N/D

36: 20 418 >10.000 45 N/D

37: 41 67 >10.000 N/D N/D

38: 8 90 5.900 N/D N/D

39: 15 190 2.800 100 N/D

40: 20 99 >6.380 44 N/D

41: 162 1.010 2.340 N/D N/D

42: 446 1.930 >10.000 N/D N/D

43: 5.340 >10.000 > 10.000 N/D N/D

44: 25 552 3.560 90 N/D

45: 84 700 >10.000 N/D N/D

46: 80 495 >10.000 N/D N/D

47: 50 752 >10.000 317 N/D

48: 11 124 6.520 65 N/D

49: 7 97 2.020 22 N/D

50: N/D N/D N/D 633 N/D

51: 35 431 >10.000 137 N/D

53: 355 1.140 >10.000 663 N/D

54: 168 672 >10.000 192 N/D

55: N/D N/D N/D >10.000 N/D

56: N/D N/D N/D >10.000 N/D

57: 67 105 >10.000 25 44

58: 681 >10.000 >10.000 N/D N/D

59: 7 78 >7.890 36 N/D

60: 16 23 1.860 12 N/D

61: 189 1.700 >10.000 581 N/D

62: 10 218 >10.000 237 558

63: 67 2.008 >10.000 1.224 N/D

64: 16 310 >3.330 152 N/D

65: 44 510 >10.000 1.169 N/D

66: 9 120 >10.000 309 N/D

67: 8 49 >10.000 172 141

68: 42 208 >10.000 1.064 N/D

69: 19 287 >9.370 117 465

70: 12 113 >10.000 269 592

71: 20 143 >5.459 356 N/D

72: 15 332 >10.000 512 N/D

73: 124 6.617 >10.000 8.193 N/D

74: 8(H1975) 231 >9.116 N/D N/D

75: 69 3.552 >10.000 N/D N/D

76: 26 855 >10.000 N/D N/D

77: 301(H1975) 5.188 >10.000 N/D N/D

78: TBD TBD >10.000 N/D 3.221

79: 136(H1975) 776(H3255) >10.000 N/D >6.755

80: 25(H1975) 273(H3255) >10.000 N/D 891

81: 41(H1975) 60(H3255) 6.125 N/D 240

82: 638(H1975) 973(H3255) >10.000 N/D >10.000

83: 5(H1975) 31 (H3255) 450 N/D 87

84: 175(H1975) 1.101 (H3255) N/D N/D 5.238

85: 191 61 (H3255) N/D N/D 154

86: 266(H1975) 477(H3255) >10.000 N/D 2.336

87: 14(H1975) 43(H3255) 948 N/D 48

88: 34(H1975) 41(H3255) N/D N/D 630

89: 6(H1975) 33(H3255) 1.650 N/D 42

90: 9(H1975) 19(H3255) 4.241 N/D 100

92: 86(H1975) 311(H3255) N/D N/D 1.319

93: 31(H1975) 26(H3255) N/D N/D 383

94: 385(H1975) 608(H3255) N/D N/D 4.430

95: 1566(H1975) 2443(H3255) >10.000 N/D 8.568

96: 15(H1975) 101(H3255) 2.185 N/D 342

98: 27 139(H3255) 4.286 N/D 472

99: 377 482 3.439 N/D 812

100: 153(H1975) 101(H3255) >10.000 N/D 4.249

101: 48(H1975) 1.012 >10.000 N/D 6.539

102: 21 297 4.963 709 N/D

103: 15 332 >10.000 512 N/D

104: 25 123 >10.000 110 N/D

105: 37 490 >10.000 N/D N/D

106: 8 15 >10.000 9 N/D

107: 3 26 2.165 12 N/D

108: 7 164 >10.000 81 352

109: 153 271 5.541 32 29

110: 3 151 3.467 156 N/D

111: 14 352 >10.000 886 N/D

112: 63(H1975) 241(H3255) >10.000 N/D N/D

113: 457(H1975) >8577(H3255) >10.000 N/D >10.000

114: 39 (H 1975) 667(H3255) >10.000 N/D 1.196

115: 73 (H 1975) 85(H3255) >10.000 N/D 953

116: 24 (H1975) 107(H3255) N/D N/D 328

117: N/D N/D >10.000 N/D 838

Ensayo de proliferacion celular

Para perfilar el efecto de los inhibidores de T790M de EGFR en diversas lmeas celulares tumorigenicas, las lmeas celulares ensayadas en el ensayo de proliferacion celular muestran diferentes estados de mutacion de EGFR - bien 5 una sola mutacion de EGFR (L858R, delecion E746-A750) o mutaciones dobles de EGFR (L858R+T790M, delecion+T790M). La proliferacion celular se midio usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter- Glo®. El ensayo implica la adicion de un solo reactivo (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las celulas cultivadas en medio complementado con suero. El ensayo usa esta adicion de una sola etapa para inducir la lisis celular y generar una senal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al 10 numero de celulas metabolicamente activas presentes en el cultivo. En este ensayo, se evaluaron las siguientes lmeas celulares: NIH3T3/EGFR_L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_delecion, NIH3T3/EGFR L858R+T790M, NIH3T3/EGFR_E746-A750_delecion+T790M, PC-9, PC9-DRH, NCl-H1975 y NCI-H3255. Las celulas parentales NIH/3T3, NCl-H1975 y NCI-H3255 se adquirieron en la coleccion americana de cultivos tipo (Manassas, VA), y las celulas PC-9 se adquirieron en Japon. Todas las celulas se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones. Las 15 celulas NIH/3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino neonatal al 10 % (Invitrogen), y las celulas NIH3T3/EGFR mutante se cultivaron en medios completos con 5 pg/ml de puromicina (Invitrogen). PC-9, NCl-H1975 y NCI-H3255 se cultivaron en RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10 % (Sigma, St Louis, MO), y las celulas PC9-DRH se cultivaron en medios completos con PF-00299804 2 uM. Se crearon plasmidos (pLPCX) con diversas construcciones de EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y 20 se crearon combinaciones estables de celulas NIH/3T3 que expresaban estas construcciones en Pfizer La Jolla. Las celulas PC9-DRH se generaron en Pfizer La Jolla mediante la exposicion de celulas a concentraciones crecientes de PF-00299804. Las celulas se sembraron en medios de cultivo completos (3.000-5.000 celulas/pocillo, 50 pl/pocillo) en el fondo de placas de microcultivo tratadas con cultivo tisular transparentes de color blanco (n.° 3610, Corning

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Inc, Corning, NY) y se permitio la adhesion durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %. Al d^a siguiente, se prepararon placas de dilucion del compuesto en placas de bloque de polipropileno de 0,5 ml de fondo en V transparentes de 96 pocillos (n.° 3956, Corning, Inc). No se evaluaron todas las lmeas de celulas para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparo como una solucion madre de DMSO (10 mM). Los compuestos se analizaron por duplicado en cada placa, con una curva de dilucion en serie de 11 puntos (dilucion 1:3). El tratamiento con el compuesto (50 pl) se anadio de la placa de dilucion de compuesto a la placa de celulas. La concentracion mas alta de compuesto fue 1 o 10 pM (final), con una concentracion de DMSO final del 0,3% (n.° D-5879, Sigma, St. Louis, MO). Luego se incubaron las placas a 37 °C, CO2 al 5 %. Despues de tres a cinco dfas de tratamiento con el compuesto, se preparo reactivo CellTiter-Glo® (n.° G7573, Promega, Madison, WI) de una de las dos maneras. En caso de descongelarse una parte almuota congelada de reactivo CellTiter-Glo®, se descongelo la parte almuota y se equilibro hasta la temperatura ambiente antes de su uso manteniendola protegida de la luz. Como alternativa, se descongelaron nuevos botes de tampon CellTiter-Glo® y sustrato CellTiter-Glo®, y se equilibraron hasta la temperatura ambiente antes de su uso. Se transfirio tampon CellTiter-Glo® (100 ml) al bote de color ambar que contema sustrato CellTiter- Glo® para reconstituir la mezcla de enzima/sustrato liofilizada, formando el reactivo CellTiter-Glo®. Se mezclo el reactivo reconstituido invirtiendo suavemente el contenido, obteniendose una solucion homogenea, que se disolvio facilmente en menos de un minuto. Se preparo de inmediato cualquier parte almuota del reactivo CellTiter-Glo® reconstituido sin usar y se congelo a -20 °C, protegida de la luz. Se equilibraron las placas celulares a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se anadio una cantidad de volumen equivalente de reactivo CellTiter-Glo® (100 pl) a cada pocillo. Las placas se mezclaron durante dos minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular, y luego se dejaron incubar a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la senal luminiscente. Se registro la luminiscencia usando el lector de multiples marcadores EnVision Excite de PerkinElmer usado para la lectura del punto final para la deteccion de la luminiscencia (Waltham, MA). Los datos se analizaron usando un ajuste de cuatro parametros en Microsoft Excel.

Los resultados del ensayo de proliferacion celular para los compuestos ensayados se presentan en la Tabla 3. A menos que se indique lo contrario, los datos presentados en la Tabla 3 son para las lmeas celulares 3T3. Como se muestra en la siguiente Tabla 3, la actividad se clasifica en 4 categonas.

A < 10 nM; B = 10-100 nM; C = 100 nM-1 uM; D > 1 uM

Tabla 3

Ejemplo numero: CI50 de 3T3 L858R CI50 de 3T3 del CI50 de 3T3 L858R_T790M CI50 de 3T3 del_T790M

2: C A A A

5: D C C C

9: C B C A

10: D C D B

11: D D C C

13: C(H3255) C (PC9) C C (PC9-DRH)

21: D B B A

22: C A B A

31: D B B B

32: D B B A

34: C A B A

35: C A A A

36: D B C B

40: D B B A

41: C A C A

42: A B C B

57: D A B B

62: B B B A

63: D D D C

64: B A B A

65: C C C B

68: C C C B

70: C C C B

71: C B C B

72: C C C B

74: C B C B

75: D C C B

76: D C C C

77: D D C C

83: B(H3255) C (PC9) B B (PC9-DRH)

85: B(H3255) D (PC9) B C (PC9-DRH)

87: B(H3255) D (PC9) C C (PC9-DRH)

89: C(H3255) C (PC9) B B

90: B(H3255) N/D B N/D

96: C(H3255) C (PC9) B B (PC9-DRH)

98: B(H3255) C (PC9) B B (PC9-DRH)

99: D(H3255) D (PC9) C C (PC9-DRH)

101: C(H3255) D (PC9) D(H1975) C (PC9RK)

102: C(H3255) C (PC9) C(H1975) C (PC9RK)

103: C C C B

105: C C C C

107: B A B A

108: C B B A

109: C(H3255) B (PC9) C(H1975) C (PC9RK)

110: C(H3255) C (PC9) D(H1975) N/D

111: C(H3255) C (PC9) D(H1975) N/D

114: B(H3255) C (PC9) C(H1975) C (PC9RK)

116: N/D N/D B N/D

Claims

5

10

15

20

25

30

1. Un compuesto de formula (I):

imagen1

en la que

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

Q, T, V y W son cada uno, independientemente, C o N, a condicion de que al menos dos de Q, T, V y W sean N y al menos uno de Q, T, V y W sea C, y a condicion de que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R2 este ausente, y ademas a condicion de que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 este ausente;

R1 y R4 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R10), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o N(R11)(R12);

R2 y R3 cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; o

R1 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo C5-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros estan cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13;

el anillo A es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5;

R6 es:

imagen2

5

10

15

20

25

30

35

punto de union de R6 del anillo A es un atomo de carbono;

R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3, y ademas pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6; o R9 y R10 junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

cada R13 es, independientemente, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R),-CON(R9)(R) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

cada R14 es, independientemente, halogeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2,-NHCH3 o N(CH3)2;

R15 y R16 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6, estando el alquilo C1-C6 de uno de R15 y R16 opcionalmente sustituido con -N(R9)(R10);

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C3; y m es 0, 1 o 2, o

una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
2. El compuesto o la sal de la reivindicacion 1, en el que X es CR7,
3. El compuesto o la sal de la reivindicacion 1, en el que Y es O.
4. El compuesto o la sal de la reivindicacion 1, en el que Y es NR8,
5. El compuesto o la sal de la reivindicacion 2, en el que R7 es hidrogeno, halogeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6

miembros.
6. El compuesto o la sal de la reivindicacion 2, en el que R7 es hidrogeno.
7. El compuesto o la sal de la reivindicacion 5, en el que el halogeno es fluor o cloro.
8. El compuesto o la sal de la reivindicacion 2, en el que R7 es ciano.
9. El compuesto o la sal de la reivindicacion 2, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente

sustituido con alquilo C1-C3.
10. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que m es 0.
11. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que m es 1.
12. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que Q y T son N.
13. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que T y V son N.
14. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R6 es:
15.
16.

El compuesto o El compuesto o

la sal de la sal de

imagen3

cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que tiene la formula

es fenilo. (Ia):

5

10

15

20

25

imagen4

G es CH o N; y p es 1 o 2.
17. El compuesto o la sal de la reivindicacion 16, en el que G es CH.
18. El compuesto o la sal de la reivindicacion 16, en el que G es N.
19. El compuesto o la sal de la reivindicacion 16, en el que p es 1.
20. El compuesto o la sal de la reivindicacion 16, en el que p es 2.
21. Un compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-

1-il}prop-2-en-1-ona;

W-[3-({5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-

enamida;

W-[frans-3-({2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-A/-

metilprop-2-enamida;

1-[(3S,4R)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}amino)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-

il)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3R,4S)-3-({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-4-

(trifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

W-metil-W-[frans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(pindin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida;

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il}oxi)metil]-4-fluoropirrolidin- 1-il}prop-2-en-1-ona; y

1-{(3R,4R)-3-metoxi-4-[({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
22. Un compuesto de la reivindicacion 1, que es:

1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin- 1-il}prop-2-en-1-ona de formula:

5

10

15

20

25

imagen5

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
23. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la formula (III):

imagen6

en la que

X es N o CR7;

Y esta ausente, o es O, S o NR8;

R1 y R4 cada uno, independientemente, es hidrogeno ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -N(R9)(Ri0), cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6

miembros pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 o N(R11)(Ri2);

R2 es alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13, y ademas en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R14; o

R1 y R2 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo C5-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos R13;

el anillo A es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halogeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C5;

R6 es:

5

10

15

20

25

30

imagen7

0

o ,

Z esta ausente cuando el punto de union de R6 en el anillo A es un atomo de nitrogeno, y Z es -NR17- cuando el punto de union de R6 del anillo A es un atomo de carbono;

R7 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi C1-C3 y, ademas, pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-C3;

R9 y R10 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6; o R9 y R10 junto con el nitrogeno al que estan unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R10 son cada uno alquilo C1-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C3;

cada R es, independientemente, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, -N(R9)(R ), -CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R14;

cada R14 es, independientemente, halogeno, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHCH3 o N(CH3)2;

R15 y R16 son cada uno, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-C6, estando el alquilo C1-C6 de uno de R15 y R16 opcionalmente sustituido con -N(R9)(R10);

R17 es hidrogeno o alquilo C1-C6; y m es 0, 1 o 2, o

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
24. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que X es CR7
25. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que Y es O.
26. El compuesto o la sal de la reivindicacion 24, en el que R7 es hidrogeno, halogeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros.
27. El compuesto o la sal de la reivindicacion 24, en el que R7 es halogeno.
28. El compuesto o la sal de la reivindicacion 27, en el que el halogeno es cloro.
29. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que m es 0.
30. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que m es 1.
31. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que R1 es hidrogeno.
32. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que R2 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C4.
33. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que R2 es metilo.
34. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, en el que R4 es hidrogeno.
35. El compuesto o la sal de la reivindicacion 23, que tiene la formula (IIIb):

imagen8
36. El compuesto o la sal de la reivindicacion 35, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo.
37. El compuesto o la sal de la reivindicacion 36, en el que R5 y R5a estan ausentes.

5 38. El compuesto o la sal de la reivindicacion 35, en el que R5a esta ausente.
39. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
40. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mairnfero.

10 41. Una combinacion de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales

farmaceuticamente aceptables, y cualqiuera de un inhibidor de EGFR o un anticuerpo monoclonal inhibidor de EGFR.
42. Una combinacion de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y cualqiuera de una sustancia antitumoral o un agente anticanceroso.