CN111433208B - 作为lrrk2抑制剂的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物 - Google Patents

作为lrrk2抑制剂的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有作为LRRK2抑制剂的功效的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物及一种包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物。

Description

作为LRRK2抑制剂的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有作为LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)抑制剂的功效的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物及一种包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物。
背景技术
LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)是富亮氨酸重复激酶家族的成员。它由2,527个种间高度保守的氨基酸组成。LRRK2同时具有GTP水解酶(GTPase)和丝氨酸-苏氨酸激酶活性的双重功能。
据报道，LRRK2在与帕金森氏病发病机理有关的大脑皮层、黑质、纹状体、海马体、小脑的多巴胺神经元中高度表达。在一项尸检中，已观察到LRRK2在称为路易小体的异常蛋白质聚集物中表达，其会在帕金森氏病患者中产生特定的多巴胺神经元。
此外，已经证实，激酶活性增强的LRRK2突变(功能获得突变)与迟发性常染色体显性帕金森氏病的发生密切相关。因此，众所周知，LRRK2的过度活跃对帕金森氏病的发生和发展具有重要作用。
尤其，当正常LRRK2在神经元中过表达时，会导致凋亡诱导。LRRK2衍生细胞的这些生理变化被证实与帕金森氏病患者神经元细胞死亡过程中的细胞非常相似。LRRK2的异常活性与帕金森氏病的发生和发展具有高度的临床关系。LRRK2活性的调节预计将有利于控制作为帕金森氏病最重要的病理学证据的神经元凋亡和神经细胞炎性反应。
同时，目前接受帕金森病药物治疗的患者中，有40％的患者出现了运动波动。此外，由于在一定时间段(例如发病后的4至6年)后发生抗药性，患有运动波动的患者的比率每年以10％增加。
因此，需要开发一种新型的小分子药物，其能够口服给药并提供可接受的安全性。
发明内容
技术问题
因此，作为研究的结果，本发明人已经开发并合成了新型的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物，用以选择性地抑制LRRK2。已经证实，所述衍生物对LRRK2具有优异的抑制活性，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的之一是提供对LRRK2活性具有优异的抑制作用的新型化合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。
问题的解决方案
本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自下式1表示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体：
[式1]
Figure BDA0002523930340000021
在上式中，
X为CH或N；
R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；
其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，
所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和
R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。
发明的有益效果
根据本发明的吡咯并(吡唑并)嘧啶衍生物对LRRK2的选择性抑制活性表现优异，可用作预防或治疗包括帕金森氏病在内的脑退行性疾病的药物。
实施发明的最佳方式
在下文中，将参考实施例详细描述本发明。实施例不限于下面公开的内容。相反，只要不改变本发明的要旨，以以各种形式对它们进行修改。
在本说明书中，当一个部分被称为“包含”一种成分时，除非另外指出，否则意味着可以进一步包括其他成分而不是排除其他成分。
在本说明书中，卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
一个实施方案提供了一种化合物，其选自下式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体。
[式1]
Figure BDA0002523930340000031
在上式中，
X为CH或N；
R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；
其中，所述4至7元杂环烷基可以被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，
所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和
R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
根据一个实施方案，R1为氢、卤素、三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
根据一个实施方案，R4为三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C3-6环烷基。
根据一个实施方案，R5为卤素、三氟C1-4烷基或C1-4烷基。
根据一个实施方案，R2为C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或被F或Cl取代的C6-10芳基，其中所述4至7元杂环烷基被C1-4烷基、三氟C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，所述杂环烷基包含至少一个选自N和O的原子。
根据一个实施方案，R2可以选自以下取代基：
Figure BDA0002523930340000041
在上述取代基中，
Figure BDA0002523930340000042
表示连接位点。
根据一个实施方案，所述式1所示的化合物可以选自以下化合物：
1)N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
2)5-氯-N-(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
3)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
4)5-氯-7-甲基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
5)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
6)5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
7)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
8)5-氯-N-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
9)5-氯-N-(1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
10)5-氯-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
11)N-(1-丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
12)5-氯-N-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
13)5-氯-N-(3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
14)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
15)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
16)5-氯-N-(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
17)5-氯-N-(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
18)5-氯-N-(3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
19)5-氯-N-(3-氯-1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
20)5-氯-N-(3-氯-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
21)5-氯-N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
22)5-氯-N-(5-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
23)1-(4-(5-氯-4-(5-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
24)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
25)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
26)1-(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮
27)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
28)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
29)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
30)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
31)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮，
32)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
33)1-(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮，
34)5-氯-N-(3,5-二甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
35)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
36)(R)-5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
37)(S)-5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
38)(R)-(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮，
39)(S)-(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮，
40)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
41)(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
42)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
43)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)(环丙基)甲酮，
44)3-氯-N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
45)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
46)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
47)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
48)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮，
49)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
50)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
51)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
52)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)(环丙基)甲酮，
53)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮，
54)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮，
55)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
56)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
57)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
58)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基乙酮，
59)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
60)(3-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮，
61)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
62)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺。
根据一个实施方案，根据所述式1所示的化合物的取代基的LRRK2抑制率(IC50)如下表1所示。(++++：大于0到10nM，+++：大于10nM到100nM，++：大于100nM到1,000nM，+：大于1,000nM到10,000nM)
[表1]
Figure BDA0002523930340000081
Figure BDA0002523930340000091
Figure BDA0002523930340000101
Figure BDA0002523930340000111
Figure BDA0002523930340000121
Figure BDA0002523930340000131
Figure BDA0002523930340000141
根据一个实施方案，所述式1所示的化合物的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐、酸加成盐、水合物盐等。它们可以是无毒的和水溶的。例如，它们可以是无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；以及有机酸盐，例如乙酸盐、甲酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、单宁酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖酸盐和脂肪酸盐。
根据一个实施方案，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐中的一种或多种。
根据一个实施方案的式1所示的化合物的水合物和溶剂化物可以通过本领域众所周知的方法制备。具体地，它们可以是分别结合有1至5个分子的水和醇类溶剂(特别是乙醇等)的水合物和溶剂化物，优选是无毒的和水溶的。
根据一个实施方案的式1所示的化合物的前药是当给药时能够在体内转化为式1所示的化合物的化学衍生物。它可以通过本领域众所周知的方法来制备。
根据一个实施方案，式1所示的化合物的异构体包括旋光异构体(例如，对映异构体、非对映异构体及其混合物)，以及构象异构体和位置异构体。
根据一个实施方案的式1a化合物(其中X是CH)可以通过下述反应式1中所示的方法制备。
[反应式1]
Figure BDA0002523930340000151
在反应式1中，R1至R5如上式1所定义。
具体地，式1a化合物可以通过以下方法制备，其包括：(1)将式2化合物与式3化合物在有机溶剂中反应制备式4化合物；(2)将式4化合物与式5化合物在有机溶剂中反应制备式6化合物；和(3)将式6化合物与式7化合物在有机溶剂中反应制备式1a化合物。
所述有机溶剂可以选自丙酮、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯中的至少一种，但不限于此。
在步骤(1)中，例如，可以将式2化合物与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在室温下反应1至2小时制备式4化合物。
在步骤(2)中，例如，可以将式4化合物与氢氧化钾和式5化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在室温下反应2小时制备式6化合物。
或者，与上述步骤(1)和(2)不同，将式2化合物与碘和氢氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在0℃至室温下反应后，向其中加入碘甲烷，然后与氟磺酰二氟乙酸甲酯(MFSDA)在100至130℃下反应4小时制备2-氯-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
在步骤(3)中，例如，在将式6化合物和式7化合物溶解在乙醇溶剂中之后，向其中加入盐酸，在80℃下反应12小时制备式1a化合物。
或者，将乙酸钯(II)(0.1至0.5当量)、Xantphos(0.5至1.0当量)、碳酸钾(2至3当量)、化合物6和7在有机溶剂例如1,4-二氧六环中在80至110℃下反应10至12小时制备式1a化合物。
根据一个实施方案的式1b化合物(其中X为N)可以通过下述反应式2中所示的方法制备。
[反应式2]
Figure BDA0002523930340000161
在反应式2中，R1至R5如以上式1所定义。
具体地，式1b化合物可以通过以下方法制备，其包括：(A)将式8化合物与N2H4和乙腈(ACN)反应制备式9化合物；(B)将式9化合物与KOH反应制备式10化合物；(C)将式10化合物与磷酰氯(POCl3)反应制备式11化合物；(D)将式11化合物与式5化合物在有机溶剂中反应制备式12的化合物；(E)将式12化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在有机溶剂中反应制备式13化合物；和(F)将式13化合物与对甲苯磺酸和式7化合物在有机溶剂中反应制备式1b化合物。
所述有机溶剂可以选自丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯中的至少一种，但不限于此。
在步骤(A)中，例如，可以将式8化合物与N2H4和乙腈(ACN)在室温下反应1-2小时制备式9化合物。
在步骤(B)中，例如，可以将式9化合物与10％KOH在90至110℃下反应2-3小时制备式10化合物。
在步骤(C)中，例如，可以将式10化合物与磷酰氯(POCl3)在90至110℃下反应制备式11化合物。
在步骤(D)中，例如，可以将式11化合物与式5化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在0℃至室温下反应2小时制备式12化合物。
在步骤(E)中，例如，可以将式12化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在室温下反应4小时制备式13化合物。
在步骤(F)中，例如，可以将式13的化合物与对甲苯磺酸和式7化合物在N-甲基吡咯烷酮溶剂中在100至120℃下反应6小时制备式1b化合物。
对于式10和11化合物的合成，可以参考文献(Hauser,Martin.et al.,J.Org,Chem.1960,25,1570-1573；J.Org.Chem.1961,26,451-455；and Liu,Jing.et al.,ACSComb.Sci.2011,13,414-420)。
根据一个实施方案的式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体对LRRK2具有高抑制活性，并且对其他激酶具有优异的选择性。因此，式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和异构体可用作预防或治疗需要抑制LRRK2活性的脑退行性疾病的药物。
一个实施方案提供了一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。
根据一个实施方案，所述脑退行性疾病可以是帕金森氏病。
根据一个实施方案，所述药物组合物对LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)具有选择性抑制活性。
根据一个实施方案，所述药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂。例如，润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉；赋形剂，如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢二钙；崩解剂，如淀粉、藻酸和特定的复杂硅酸盐；以及各种可用于制备片剂载体。另外，所述载体的类型可以根据活性成分的溶解度、化学性质和给药方式而变化。
可以根据常规方法使用一种或多种药学上可接受的添加剂来制备所述药物组合物。所述添加剂尤其可以包括稀释剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂。如果需要，可以进一步包含甜味剂、芳香剂、着色剂或稳定剂。
根据药物领域中的常规配制方法，可以将所述药物组合物配制成各种剂型，例如片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、水溶液或混悬剂、注射剂、酏剂或糖浆。
为了制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。如果使用水性混悬剂，它们可以包含促进悬浮的乳化剂或试剂。还可以使用诸如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物的稀释剂。
同样地，所述药物组合物可以根据需要非口服或口服给药。它可以每天单剂量给药或多剂量给药。非口服剂量范围为按体重0.5mg/kg至5mg/kg，优选地按体重1mg/kg至4mg/kg；口服剂量范围为按体重5mg/kg至50mg/kg，优选地按体重10mg/kg至40mg/kg。患者的剂量可能因其每个患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率和疾病严重程度而异。
根据一个实施方案，提供了一种所述化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的应用。
根据一个实施方案，提供了一种治疗脑退行性疾病的方法，其包括将所述化合物施用于患者。
本发明的实施方式
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。但是，提供这些实施例是为了用特定的实施方案说明本发明，并不旨在将本发明的范围限制为其中描述的范围。
制备实施例1：中间体1(2,5-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000181
将2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.16g，11.48mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂(20mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(0.68g，17.23mmol)，然后将其在0℃搅拌30分钟。向其中缓慢滴加碘甲烷(1.59mL，17.23mmol)，然后将温度升至室温并搅拌2小时。加入水(50mL)以析出固体，用水减压过滤，并用正庚烷洗涤，得到2.20g呈米黄色的固体形式的目标化合物(收率：94％)。
MS(ESI)m/z 201.9,204.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.88(s,1H),3.77(s,3H).
制备实施例2：中间体2(2,5-二氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000182
将2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.31g，17.60mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂(33mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(1.15g，26.40mmol)，然后将其在0℃搅拌30分钟。向其中缓慢滴加碘甲烷(1.69mL，21.12mmol)，然后将温度升至室温并搅拌2小时。加入水(80mL)以析出固体，用水减压过滤，得到3.15g目标化合物(产率：82％)。
MS(ESI)m/z 216.0,217.8[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.96(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例3：中间体3(2,5-二氯-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000191
将2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(900mg，4.79mmol)、碳酸铯(Cs2CO3，1.9g，5.7mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(9.58mmol，0.94mL)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂(50mL)中，在100℃下搅拌12小时。用水和二氯甲烷(DCM)萃取，减压并进行柱色谱(EA∶Hep＝1∶1)得到1.0g目标化合物(收率：77％)。
MS(ESI)m/z 269.8[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.279(s,1H),4.84(q,J＝8.4Hz,2H).
制备实施例4：中间体4(2,5-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000192
将2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，5.31mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂(10mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(0.32g，7.97mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。向其中逐滴缓慢加入2-碘丙烷(0.79mL，7.97mmol)，然后将温度升至室温，并搅拌2小时。在室温下加入水(30mL)以析出固体，将其用水减压过滤，得到1.05g目标化合物(收率：85％)。
MS(ESI)m/z 230.0,232.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.82(s,1H),5.09(p,J＝6.9Hz,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H).
制备实施例5：中间体5(2,5-二氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000193
将2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.2g，1.06mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂(10mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(69.6mg，1.59mmol)，然后在0℃搅拌30分钟。向其中逐滴缓慢加入环丙烷羰基氯(0.11mL，1.27mmol)，然后将温度升至室温，并搅拌2小时。在室温下加入水(30mL)以析出固体，将其用水减压过滤，得到0.23g目标化合物(收率：87％)。
MS(ESI)m/z 255.9,258.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.98(s,1H),3.85-3.79(m,1H),1.43-1.40(m,2H),1.33-1.30(m,2H).
制备实施例6：中间体6(2-氯-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000201
步骤1：2-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.0g，6.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂(10mL)中，冷却至0℃。向其中缓慢加入氢氧化钾(1.37g，24.41mmol)和碘(3.3g，13.02mmol)，然后将温度逐渐升高至室温。搅拌2小时后，向其中加入水(80mL)以终止反应，有固体析出，将其用水减压过滤，并用乙酸乙酯(EtOAc)洗涤，得到1.68g呈黄色固体状的目标化合物(收率：89％)。
MS(ESI)m/z 279.8,281.8[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.64(s,1H).
步骤2：2-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的合成
将2-氯-5-碘-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1g，3.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂(5mL)中，冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(0.21g，5.36mmol)，然后将其在0℃搅拌30分钟。向其中缓慢滴加碘甲烷(0.49mL，5.36mmol)，然后将温度升至室温并搅拌2小时。加入水(10mL)以析出固体，将其用水减压过滤，并用正庚烷洗涤，得到0.60g呈米黄色的固体形式的目标化合物(收率：57％)。
MS(ESI)m/z 236.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.29(s,1H),3.88(s,3H).
步骤3：中间体6的合成
将2-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(0.5g，1.70mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂(10mL)中。向其中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.53mL，4.25mmol)和Cu(I)I(0.32g，1.70mmol)，将其在130℃下搅拌2小时。将温度降低至室温，向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并向其中加入水(30mL)以终止反应，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水萃取，并用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，柱色谱纯化，得到0.12g目标化合物(收率：31％)。
MS(ESI)m/z 235.9,238.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.57(s,1H),3.90(s,3H).
制备实施例7：中间体7(3-氯-1-甲基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000211
步骤1：4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将乙醇(5.5mL)加入到4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3g，5.58mmol)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入在乙醇(5.5mL)中稀释的甲基肼(0.58mL，11.17mmol)，将其在室温下搅拌2小时。向其中加入水(30mL)以终止反应，析出白色固体，减压过滤，得到0.86g目标化合物(收率：64％)。
MS(ESI)m/z 243.3[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.17(s,2H),3.40(s,3H),2.53(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮的合成
将4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.86g，3.54mmol)加入到10％KOH(9.0mL)中，在100℃下回流15分钟。将温度降至室温后，向其中加入25％乙酸水溶液(8mL)进行中和，析出黄色固体，将其用水减压过滤，得到0.58g目标化合物(产率：84％)。
MS(ESI)m/z 197.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.86(s,1H),3.72(s,3H),2.56(s,3H).
步骤3：中间体7的合成
在吸滤瓶中装入6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮(0.58g，2.95mmol)，并向其中加入POCl3(2.34mL，25.12mmol)后，在140℃下搅拌5小时。将温度降至室温后，在0℃下向其中缓慢加入氢氧化铵(20mL)进行中和，析出米黄色固体，将其用水减压过滤，并用乙醇和水(1:1)的溶液洗涤，得到0.50g目标化合物(收率：79％)。
MS(ESI)m/z 214.9,216.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),4.02(s,2H),2.66(s,3H).
制备实施例8：中间体8(3-氯-1-乙基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000221
将3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(12.7g，63.29mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶剂(63mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(3.31g，75.95mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。向其中缓慢加入碘甲烷(6.10mL，75.95mmol)，然后将温度升至室温并搅拌2小时。反应终止后，加入水(100mL)以析出棕色固体，将其过滤并减压干燥，得到12.26g目标化合物(收率：84％)。
MS(ESI)m/z 228.70[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例9：中间体9(3-氯-6-(甲硫基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000222
将3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(70mg，0.49mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂(63mL)中。向其中加入碳酸铯(243mg，0.74mmol)和2,2,2-三氟乙基甲磺酸盐(70.0mL，0.59mmol)，将其在80℃下搅拌5小时。将温度降低至室温，并用水和乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，减压过滤，并浓缩，进行柱层析，得到48.3mg目标化合物(收率：48％)。
MS(ESI)m/z 282.8,285.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ9.09(s,1H),5.27(q,J＝8.7Hz,2H),2.66(s,3H).
制备实施例10：中间体10(3-氯-1-环丙基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的合成
Figure BDA0002523930340000223
在吸滤瓶中装入3-氯-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.2g，0.99mmol)、环硼酸(0.17g，1.99mmol)、2,2'-联吡啶(0.15g，0.99mmol)和Na2CO3(0.21g，1.99mmol)。向其中加入二氯乙烷(10mL)，并用氮气(N2)鼓泡10分钟。向其中添加Cu(OAc)2(0.18g，0.99mmol)，并且用N2鼓泡1分钟，将其在60℃搅拌18小时。将温度降低至室温，并用乙酸乙酯过滤，然后浓缩，再用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.16g目标化合物(收率：67％)。
MS(ESI)m/z 241.1,243.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),3.82-3.75(m,1H),2.67(s,3H),1.36-1.33(m,2H),1.18-1.14(m,2H).
制备实施例11：中间体11(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000231
步骤1：1-硝基-1H-吡唑的合成
在0℃下，将HNO3(18mL)缓慢加入到乙酸酐(42mL)中制备硝酸乙酰酯。在另一个烧瓶中装入1H-吡唑(10g)，并向其中加入乙酸(28mL)。在0℃下将硝酸乙酰酯缓慢加入到吡唑化合物中，然后将其搅拌1小时，加入水以析出固体，将其用水减压过滤，得到16.0g目标化合物(收率：97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(t,J＝3.3Hz,1H),7.88(d,J＝0.6Hz,1H).
步骤2：3-硝基-1H-吡唑的合成
将1-硝基-1H-吡唑(10g)溶于苯甲腈(70mL)中，将其在180℃下回流4小时。将温度降低至室温以析出固体。向其中加入庚烷(250mL)，将其搅拌10分钟，然后减压过滤，得到8.9g的目标化合物(收率：89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.80(br s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(t,J＝1.2Hz,1H).
步骤3：3,4-二硝基-1H-吡唑的合成
将3-硝基-1H-吡唑(2.5g，22.11mmol)溶于H2SO4(7.6mL，143.71mmol)中，冷却至0℃。向其中缓慢加入发烟硝酸(发烟HNO3，1.03mL，24.32mmol)，然后在80℃下搅拌4小时。将温度降低至0℃，并用NaHCO3中和，乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.80g目标化合物(收率：22％)。
MS(ESI)m/z 159.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H).
步骤4：1-异丙基-3,4-二硝基-1H-吡唑的合成
将3,4-二硝基-1H-吡唑(0.8g，5.06mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中，将其冷却至0℃。向其中缓慢加入NaH(0.30g，7.59mmol)，然后将其搅拌30分钟。向其中滴加2-碘丙烷(0.75mL，7.59mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.31g目标化合物(收率：30％)。
MS(ESI)m/z 201.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),4.58(q,J＝6.9Hz,1H),1.64(s,3H),1.61(s,3H).
步骤5：1-异丙基-3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑的合成
将1-异丙基-3,4-二硝基-1H-吡唑(0.31g，1.54mmol)溶解在MeOH中，并向其中添加NaOMe(0.78g，3.09mmol)。回流6小时后，将温度降低至室温，并用水和乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.26g目标化合物(收率：92％)。
MS(ESI)m/z 186.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),4.32(p,J＝6.6Hz,1H),4.06(s,3H),1.53(s,3H),1.51(s,3H).
步骤6：中间体11的合成
将1-异丙基-3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(0.26g，1.40mmol)溶解在MeOH中，并向其中缓慢加入10wt％Pd/C(37.75mg，0.03mmol)。在H2条件下将其搅拌14小时，用硅藻土过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.16g目标化合物(收率：75％)。
MS(ESI)m/z 201.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),4.20(q,J＝6.6Hz,1H),3.93(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H).
制备实施例12：中间体12(4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑)的合成
Figure BDA0002523930340000241
加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2g，14.69mmol)和H2SO4(9.36g，95.53mmol)，将其在冰浴中搅拌，向其中加入HNO3(1.01g，16.16mmol)，然后在80℃搅拌4小时。反应终止后，向其中加入冰，然后搅拌。首先过滤得到产生的固体化合物，并再次用乙酸乙酯萃取滤液，经MgSO4干燥，并减压得到2.60g白色固体化合物(收率：97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H).
制备实施例13：中间体13(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000251
步骤1：四氢-2H-吡喃-4-醇的合成
将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1g，9.98mmol)加入到四氢呋喃(THF，10mL)中，将其在冰浴中搅拌10分钟。滴加LiAlH4(2M的THF溶液，10mL)，然后搅拌3小时。反应终止后，将其浸入2N NaOH中。向其中加入NH4Cl，将其搅拌然后过滤。减压蒸发溶液，并向其中加入异丙醚(IPE)，将其搅拌然后过滤。再次对滤液减压，得到0.18g目标化合物(产率：18％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.54-3.47(m,4H),1.25-1.20(m,5H).
步骤2：四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯的合成
加入四氢-2H-吡喃-4-醇(0.18g，1.82mmol)和DCM(15mL)，将其在冰浴中搅拌10分钟。向其中加入甲磺酰氯(0.31g，2.73mmol)和三乙胺(TEA，0.27g，2.73mmol)，并搅拌7小时。反应终止后，进行萃取，经MgSO4干燥，减压后得到0.20g目标化合物(收率：62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.97-4.88(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.06(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.96-1.84(m,2H).
步骤3：4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的合成
加入4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.1g，0.55mmol，中间体12)、DMF(13mL)和Cs2CO3(0.27g，0.82mmol)并搅拌30分钟。向其中加入四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(0.13g，0.82mmol)，并回流2小时。反应终止后，减压蒸发溶液，并用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥后，减压蒸发溶液，进行柱层析(MC∶MeOH＝10∶1)，得到0.045g目标化合物(收率：31％)。
步骤4：中间体13的合成
加入4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.045g，0.17mmol)和THF:MeOH(7mL，10：1v/v)，将其在冰浴中搅拌10分钟后，向其中添加Ni(Oac)2·4H2O(0.0042g，0.016mmol)和NaBH4(0.025g，0.67mmol)，并搅拌30分钟。反应终止后，将其过滤，减压蒸发溶液，进行柱层析(MC∶MeOH＝10∶1)，得到0.039g目标化合物(收率：98％)。
MS(ESI)m/z 236.0[M+H]+
制备实施例14：中间体14(1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000261
步骤1：1-异丙基-4-硝基-3-硝基(三氟甲基)-1H-吡唑的合成
加入4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.10g，0.58mmol，中间体12)和DMF(15mL)，并在冰浴中搅拌10分钟。向其中加入NaH(0.038g，0.87mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加入2-碘丙烷(0.13g，0.76mmol)，然后回流3小时。反应终止后，将溶液减压蒸发，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥后，将溶液减压，并进行柱层析(Hep：EA＝1∶1)，得到0.09g目标化合物(收率：69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),4.64-4.55(m,1H),1.59(s,6H).
步骤2：中间体14的合成
除了使用1-异丙基-4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例13的步骤3和4相同的步骤，得到0.09g目标化合物(产率：69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),4.49-4.38(m,1H),3.19(bs,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).
制备实施例15：中间体15(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000262
除了使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替2-碘丙烷以外，进行与制备实施例14相同的步骤，得到0.14g目标化合物(收率：72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),4.22-4.19(t,2H,J＝10.2Hz),3.73-3.71(t,2H,J＝10.2Hz),3.36(s,3H),3.19(bs,2H).
制备实施例16：中间体16(1-丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000271
除了使用1-溴丁烷代替2-碘丙烷以外，进行与制备实施例14相同的步骤，得到0.17g目标化合物(收率：93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),4.06-4.01(t,2H,J＝14.7Hz),3.19(s,2H),1.87-1.77(m,2H),1.40-1.28(m,2H),0.97-0.93(t,3H,J＝14.7Hz).
制备实施例17：中间体17(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000272
步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑的合成
将4-硝基吡唑(1.0g，8.84mmol)溶解在DMF(10mL)中。向其中加入K2CO3(3.6g，26.5mmol)，然后搅拌30分钟。然后向其中加入MeI(1.65mL，13.26mmol)。过夜后，将其用K2CO3过滤，并浓缩溶剂，用二氯甲烷(DCM)和水萃取，经MgSO4干燥，然后浓缩，得到0.82g目标化合物(收率：73％)。
MS(ESI)m/z 128.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.23(s,1H),3.91(s,3H).
步骤2：5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑的合成
将THF(20mL)添加至1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.86mmol)。将温度降低至-78℃后，向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS，在THF中1M，15.6mL)。搅拌30分钟后，向其中加入六氯乙烷(2.79g，11.8mmol)。在室温下搅拌1小时后，向其中加入NaCl(10mL)以终止反应。然后，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到1.1g目标化合物(收率：87％)。
MS(ESI)m/z 162.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,3H),3.91(s,3H).
步骤3：中间体17的合成
将THF(50mL)加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.1g，6.83mmol)，然后向其中添加Ni(OAc)2·4H2O(169mg，0.68mmol)。在使用冰浴将温度降低至0至4℃之后，向其中分两批加入NaBH4(590mg，13.6mmol)。搅拌30分钟后TLC检测，向其中加入NH4Cl水溶液以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥后，向其中加入溶解有4M HCl的二氧六环溶液(3.4mL，13.6mmol)。搅拌30分钟并浓缩，然后加入丙酮进行重结晶，得到160mg目标化合物(收率：18％)。
MS(ESI)m/z 132.0,134.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(brs,2H),7.68(s,1H),3.81(s,3H).
制备实施例18：中间体18(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000281
步骤1：4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑的合成
将4-硝基-1H-吡唑(0.66g，5.88mmol)和氧杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(0.94g，6.17mmol)溶解在DMF中。向其中加入Cs2CO3(3.80g，11.67mmol)，然后在90℃搅拌18小时。将温度降低至室温，然后用水终止反应，再用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.83g目标化合物(收率：84％)。
MS(ESI)m/z 170.0[M+H]+
步骤2：5-氯-4-硝基-1--(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑的合成
将THF(10mL)加入4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑(0.83g，4.90mmol)。将温度降低至-78℃后，向其中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，9.81mL)。搅拌30分钟后，向其中加入溶解在THF(5mL)中的六氯乙烷(1.39g，5.88mmol)。在78℃下搅拌1小时后，向其中加入NaCl水溶液(10mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，浓缩，然后进行柱层析，得到0.42g目标化合物(收率：43％)。
MS(ESI)m/z 204.1[M+H]+
步骤3：中间体18的合成
将EtOH(20mL)和水(2mL)加入到5-氯-4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑(0.42g，2.06mmol)，再向其中加入Fe(0.34g，6.18mmol)和NH4Cl(0.33g，6.18mmol)，然后在90℃下回流3小时。将温度降至室温后，过滤并减压浓缩，向其中加入乙酸乙酯，并进行超声处理3分钟。滤出不溶物后，浓缩，得到0.34g目标化合物(收率：95％)。
MS(ESI)m/z 173.9,176.1[M+H]+
制备实施例19：中间体19(5-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000291
步骤1：1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
将4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)、4-氯苯硼酸(2.76g，17.68mmol)和Cu(OAc)2(2.40g，13.26mmol)加入到DCM(40mL)。再向其中加入吡啶(2.85mL，35.37mmol)，然后在室温下搅拌20小时。反应终止后，过滤并用DCM和水萃取。有机层经MgSO4干燥并过滤，减压浓缩并进行柱层析，得到0.88g目标化合物(收率：44％)。
步骤2：5-氯-1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
将THF(6mL)加入到1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-吡唑(0.64g，2.86mmol)。将温度降至-78℃后，向其中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，5.7mL)。搅拌30分钟后，向其中加入溶解在THF(3mL)中的六氯乙烷(0.81g，3.43mmol)。在78℃下搅拌1小时后，向其中加入NaCl水溶液(10mL)以终止反应。用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并浓缩。进行柱层析，得到0.20g目标化合物(收率：27％)。
MS(ESI)m/z 258.2,260.0[M+H]+
步骤3：中间体19的合成
将EtOH(15mL)和水(1.5mL)加入到5-氯-1-(4-氯苯基)-4-硝基-1H-吡唑(0.20g，0.77mmol)，再向其中加入Fe(0.12g，2.32mmol)和NH4Cl(0.12g，2.32mmol)，然后在90℃下回流3小时。将温度降至室温后，过滤并减压浓缩，加入乙酸乙酯，并进行超声处理3分钟。滤出不溶物后，浓缩，得到0.17g目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 228.0,230.1[M+H]+
制备实施例20：中间体20(4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)的合成
Figure BDA0002523930340000292
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，99.42mmol)溶解在DCM(200mL)，再向其中加入甲磺酰氯(10mL，1.3当量)，然后搅拌。再向其中加入三乙胺(41.6mL，3.0当量)，然后搅拌1小时。反应终止后，用盐水和DCM萃取3次，经MgSO4干燥，减压浓缩，得到27.7g的乳白色固体化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 280.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.95-4.54(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.35-3.28(m,2H),3.05(s,3H),1.96-1.84(m,4H),1.48(s,9H).
制备实施例21：中间体21(3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)的合成
Figure BDA0002523930340000301
步骤1：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.0g，27.38mmol)溶解于H2O(6mL)，向其中加入溶解在H2O(6mL)中的K2CO3(3.78g，1.0当量)，再向其中滴加溶解在THF(27mL)中的二碳酸二叔丁酯(5.98g，1.0当量)，然后搅拌4小时。反应终止后，加入乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩，得到4.7g黄色目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 174.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59-4.56(m,1H),4.54-4.11(m,2H),3.82-3.77(m,2H),3.16(s,1H),1.43(s,9H).
步骤2：中间体21的合成
将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.7g，27.13mmol)溶于DCM(50mL)，再向其中加入甲磺酰氯(2.7mL，1.3当量)，然后搅拌。向其中加入三乙胺(11.3mL，3.0当量)，然后搅拌1小时。反应终止后，用盐水和DCM萃取3次，经MgSO4干燥，浓缩，得到6.8g呈棕色的目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 252.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.24-5.17(m,1H),4.31-4.25(m,2H),4.13-4.08(m,2H),3.07(s,3H),1.45(s,9H).
制备实施例22：中间体22(4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)的合成
Figure BDA0002523930340000302
除了使用4-羟基氮杂-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.29mmol)代替4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例20相同的步骤，得到2.7g目标化合物(产率：99％)。
MS(ESI)m/z 294.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.91(s,1H),3.45-3.38(m,1H),3.02(s,3H),2.08-2.04(m,5H),1.73-1.64(m,1H),1.47(s,9H).
制备实施例23：中间体23((R)-3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)的合成
Figure BDA0002523930340000311
除了使用(R)-3-羟基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.41mmol)代替4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例20相同的步骤，得到14.4g的目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28-5.26(m,1H),3.68-3.50(m,4H),3.05(s,3H),2.27-2.16(m,2H),1.47(s,9H).
制备实施例24：中间体24((S)-3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)的合成
Figure BDA0002523930340000312
除了使用(S)-3-羟基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.41mmol)代替4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例20相同的步骤，得到14.0g的目标化合物(收率：98.8％)。
MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+
制备实施例25：中间体25(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000313
步骤1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-硝基-1H-吡唑(4.71g，41.66mmol)溶解在DMF(42mL)中，再向其中加入NaH(2.7g，1.5当量)，然后在0℃下搅拌30分钟。向其中加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.8g，1.1当量，中间体20)，然后将温度升至150℃并搅拌12小时。反应终止后，用H2O和DCM萃取三次，经MgSO4干燥，浓缩，进行柱层析(MeOH∶MC＝1∶40)，得到10.2g呈黄色的目标化合物(收率：83％)。
MS(ESI)m/z 297.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.09(s,1H),4.34-4.26(m,3H),2.20-2.16(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.49(s,9H).
步骤2：4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.70mmol)溶解在THF(9.0mL)中。将温度降低至-78℃后，向其中加入LiHMDS(1M的THF溶液，5.4mL，2.0当量)，然后搅拌30分钟。向其中加入溶解在THF(8.0mL)中的Cl3CCCl3(765mg，1.2当量)，然后搅拌1小时。向其中加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取三次，经MgSO4干燥，浓缩，得到500mg呈棕色的目标化合物(收率：56％)。
MS(ESI)m/z 331.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.28(s,1H),4.54-4046(m,1H),4.32(d,J＝12.3Hz,2H),2.91(t,J＝12.6Hz,2H),2.20-2.07(m,2H),1.94(d,J＝12.3Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤3：中间体25的合成
将4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.51mmol)溶解在DCM(5mL)中，再向其中加入HCl(4M的二氧六环溶液，1.13mL，3.0当量)，然后搅拌12小时。反应终止后，过滤，得到120mg白色目标化合物(收率：34％)。
MS(ESI)m/z 230.7[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),4.49-4.41(m,1H),3.29(d,J＝12.9Hz,2H),2.79(t,J＝10.8Hz,2H),2.17-2.03(m,2H),1.94(d,J＝11.7Hz,2H).
制备实施例26：中间体26(1-(4-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮)的合成
Figure BDA0002523930340000321
步骤1：1-(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮的合成
将4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(120mg，0.52mmol，中间体25)加入THF(1.0mL)中，再向其中加入K2CO3(108mg，1.5当量)，并滴加乙酰氯(0.04mL，1.1当量)，然后搅拌12小时。反应终止后，用水和DCM萃取，浓缩，得到110mg白色目标化合物(收率：78％)。
MS(ESI)m/z 273.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),4.82-4.78(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.44-3.27(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.16(s,3H),2.06(s,3H).
步骤2：中间体26的合成
将1-(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(110mg，0.403mmol)溶于EtOH(5mL)和水(0.5mL)中，再向其中加入NH4Cl(64mg，3.0当量)和Fe(67mg，3.0当量)，然后在90℃下搅拌12小时。反应终止后，除去Fe，并浓缩，用水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到90mg红色目标化合物(收率：92％)。
MS(ESI)m/z 243.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz.CDCl3)δ7.23(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.43-2.73(m,4H),2.13(s,3H),2.05-1.98(m,2H).
制备实施例27：中间体27(5-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000331
除了使用甲磺酰氯代替乙酰氯以外，进行与制备实施例26同样的步骤，得到0.23g目标化合物(收率：73％)。
MS(ESI)m/z 278.7,280.4[M+H]+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H)4.13-4.05(m,1H),3.90(s,2H),3.65-3.59(m,2H),2.92(s,3H),2.90-2.83(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.88-1.82(m,2H).
制备实施例28：中间体28(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000332
步骤1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-硝基-1H-吡唑(4.71g，41.66mmol)溶解在DMF(42mL)中，再向其中加入NaH(2.7g，1.5当量)，然后在0℃下搅拌30分钟。向其中加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.8g，1.1当量，中间体20)，然后将温度升至150℃并搅拌12小时。反应终止后，用H2O和DCM萃取三次，经MgSO4干燥，浓缩，并进行柱层析(MeOH：MC＝1：40)，得到10.2g呈黄色的目标化合物(产率：83％)。
MS(ESI)m/z 297.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.09(s,1H),4.34-4.26(m,3H),2.20-2.16(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.49(s,9H).
步骤2：中间体28的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.2g，34.42mmol)溶解在DCM(68mL)中，再向其中加入HCl(4M的二氧六环溶液，25.8mL，3.0当量)，然后搅拌12小时。反应终止后，过滤，得到6.0g白色目标化合物(收率：75％)。
MS(ESI)m/z 197.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz.MeOD):δ8.67(s,1H),8.18(s,1H),4.70-4.61(m,1H),3.58(d,J＝13.2Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.41-2.32(m,4H).
制备实施例29：中间体29(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000341
步骤1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成
加入4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.40g，1.74mmol，中间体28)、二氯乙烷(DCE，15mL)、二异丙基乙胺(DIPEA，0.44g，3.48mmol)和3-氧杂环丁酮(0.31g，4.35mmol)，并搅拌15分钟，再向其中添加NaBH(OAc)3(1.10g，5.22mmol)和AcOH(0.12g，2.08mmol)，然后搅拌2小时。反应终止后，将其浸入NaHCO3中，然后用DCM萃取，干燥后，将溶液减压蒸发，得到0.42g目标化合物(收率：96％)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),4.72-4.62(m,4H),4.19-4.17(d,1H,J＝4.5Hz),3.60-3.52(m,1H),2.92-2.90(d,2H,J＝5.4Hz),2.231(s,2H),2.11-2.05(m,4H).
步骤2：4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(0.32g，1.26mmol)加入到THF(15mL)中，然后在-78℃下搅拌。向其中加入LiHMDS(1M的THF溶液，2.53mL，2.53mmol)，然后搅拌30分钟。向其中滴加溶解于THF(3mL)中的六氯乙烷(0.36g，1.52mmol)，然后搅拌30分钟。反应终止后，将其浸入NH 4Cl中，然后用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压，得到0.26g目标化合物(收率：72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),4.72-4.62(m,4H),4.42-4.31(m,1H),3.61-3.52(m,1H),2.95-2.91(m,2H),2.38-2.25(m,2H),2.09-1.96(m,4H).
步骤3：中间体29的合成
除了使用4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶代替1-(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮，进行与制备实施例26的步骤2相同的步骤，得到1.0g目标化合物(收率：86％)。
MS(ESI)m/z 257.3,259.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.70-4.62(m,4H),4.19-4.09(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.90(s,4H),2.28-2.16(m,2H),2.05-1.92(m,4H).
制备实施例30：中间体30(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000351
步骤1：3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-硝基-1H-吡唑(2.9g，25.77mmol)溶解在DMF(30mL)中，再向其中加入Cs2CO3(17.6g，2.0当量)和3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.8g，1.05当量，中间体21)，然后在90℃下搅拌12小时。向其中加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，经MgSO4干燥，浓缩，进行柱层析(MeOH∶MC＝1∶40)，得到6.45g呈黄色的目标化合物(收率：93％)。
MS(ESI)m/z:268.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.14(s,1H),5.09-5.03(m,1H),4.44-4.29(m,4H),1.46(s,9H).
步骤2：中间体30的合成
将3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.45g，24.05mmol)溶于DCM(50mL)中。向其中加入HCl(4M的二氧六环溶液，20mL，3.0当量)，然后搅拌12小时。反应终止后，过滤，得到4.5g白色目标化合物(收率：91％)。
MS(ESI)m/z 429.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.32(s,1H),5.54-5.50(m,1H),4.62-4.55(m,4H).
制备实施例31：中间体31(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000361
步骤1：4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑的合成
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑盐酸盐(1.0g，4.89mmol，中间体30)加入到DCE(20mL)，再向其中加入DIPEA(1.7mL，2.0当量)和3-氧杂环丁酮(881mg，2.5当量)，然后在室温下搅拌15分钟。向其中添加NaBH(OAc)3(3.1g，3.0当量)和AcOH(0.336mL，1.2当量)，然后在室温下搅拌1.5小时。反应终止后，用NaHCO3和DCM萃取，浓缩，进行柱层析(MeOH∶MC＝1∶40)，得到540mg呈黄色的目标化合物(收率：49％)。
MS(ESI)m/z 225.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.12(s,1H),5.02-4.98(m,1H),4.78-4.57(m,4H),3.93-3.68(m,5H).
步骤2：5-氯-4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑的合成
除了使用4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑代替4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶以外，进行与制备实施例29的步骤2相同的步骤，得到0.43g目标化合物(产率：69％)。
MS(ESI)m/z 259.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),5.28-5.19(m,1H),4.79-4.74(m,2H),4.64-4.60(m,2H),3.79-3.76(m,5H).
步骤3：中间体31的合成
除了使用5-氯-4-硝基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑代替1-(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮以外，进行与制备实施例26的步骤2相同的步骤，得到0.1g目标化合物(收率：26％)。
MS(ESI)m/z 229.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),5.08-5.03(m,1H),4.77-4.73(m,2H),4.64-4.60(m,2H),3.96-3.69(m,5H).
制备实施例32：中间体32(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑)的合成
Figure BDA0002523930340000371
除了使用3,5-二甲基-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例12相同的步骤，得到7.0g目标化合物(收率：96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.01(bs,1H),2.62(s,6H).
制备实施例33：中间体33(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑)的合成
Figure BDA0002523930340000372
步骤1：5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮的合成
将3-氧代丁酸乙酯(28.59g，219.73mmol)加入到EtOH(50mL)中，然后在冰浴中搅拌10分钟，再向其中加入水合肼(10g，199.76mmol)，然后回流过夜。反应终止后，减压蒸发，再向其中加入乙酸乙酯，然后搅拌，过滤，得到14.68g白色目标化合物(收率：75％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.21(s,1H),2.08(s,3H)
步骤2：3-氯-5-甲基-1H-吡唑的合成
在高压反应器中装入5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(14g，101.93mmol)和POCl3(42.20g，275.22mmol)，然后在160℃回流过夜。反应终止后，将其蒸发并用NaHCO3和5NNaOH中和，DCM萃取，经MgSO4干燥，减压蒸发，进行柱层析(Hep：EA＝2：1)，得到2.90g目标化合物(收率：17％)。
MS(ESI)m/z 117.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.58(bs,1H),6.01(s,1H),2.37(s,3H).
步骤3：中间体33的合成
除了使用3-氯-5-甲基-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例12相同的步骤，得到3.68g目标化合物(产率：91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.72(s,3H).
制备实施例34：中间体34(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000381
步骤1：1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑的合成
加入4-硝基-1H-吡唑(0.30g，2.65mmol)和DMF(30mL)，并在冰浴中搅拌10分钟，再向其中加入NaH(0.17g，3.97mmol)，然后将其搅拌30分钟，再向其中加入2-碘丙烷(0.58g，3.44mmol)，然后回流3小时。反应终止后，减压蒸发，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压蒸发，进行柱层析(Hep：EA＝1∶1)，得到0.26g液态的目标化合物(产率：65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.09(s,1H),4.58-4.49(m,1H),1.56(s,6H).
步骤2：中间体34的合成
加入4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.26g，1.72mmol)、EtOH(20mL)和HCl(1.43mL，17.20mmol)，并在N2下搅拌。向其中加入Pd/Al(0.026g)后，滴加三乙基硅烷(1.20g，10.35mmol)，然后反应过夜。反应终止后，用Celite-545过滤，乙酸乙酯萃取，并减压蒸发，得到0.17g目标化合物(收率：50％)。
MS(ESI)m/z 160.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),4.67-4.58(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).
制备实施例35：中间体35(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000382
除了使用(溴甲基)环丙烷代替2-碘丙烷以外，进行与制备实施例34相同的步骤，得到0.66g目标化合物(收率88％)。
MS(ESI)m/z 171.9,174[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),3.99(s,2H),1.27-1.23(m,1H),0.62-0.60(m,2H),0.41(s,2H).
制备实施例36：中间体36(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000391
步骤1：1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑的合成
在吸滤瓶中装入4-硝基-1H-吡唑(0.5g，4.42mmol)、环丙基硼酸(0.75g，8.84mmol)，2,2'-联吡啶(0.69g，4.42mmol)和Na2CO3(0.93g，8.84mmol)，再向其中加入二氯乙烷(22mL)，并用氮气(N2)鼓泡10分钟，再向其中加入Cu(OAc)2(0.80g，4.42mmol)，并用N2鼓泡1分钟，然后在70℃下搅拌18小时。将温度降低至室温，用乙酸乙酯过滤，浓缩，再用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液萃取，经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，得到0.67g目标化合物(产率：45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),3.69(p,J＝1.8Hz,1H),1.27-1.16(m,4H).
步骤2：中间体36的合成
除了使用1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.3g，1.95mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到0.14g目标化合物(产率：47％)。
MS(ESI)m/z 158.0,160.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),4.37(p,J＝3.9Hz,1H),2.89(s,2H),1.18-1.14(m,2H),1.07-1.04(m,2H).
制备实施例37：中间体37(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000392
步骤1：1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.4g，1.71mmol)溶于DMF(5mL)中，并将温度降低至0℃。向其中缓慢加入NaH(0.30g，6.87mmol)，然后搅拌30分钟。向其中滴加碘甲烷(0.16mL，2.57mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入水以终止反应，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，减压过滤并浓缩，进行柱层析，得到0.16g目标化合物(产率：45％)。
MS(ESI)m/z 211.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.64(s,1H),8.12(s,1H),4.26(p J＝7.2Hz,1H),2.95-2.91(m,2H),2.25(s,3H),2.12-2.05(m,6H).
步骤2：中间体37的合成
除了使用1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.16g，0.76mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到0.18g目标化合物(收率：95％)。
MS(ESI)m/z 215.0,217.0[M+H]+
制备实施例38：中间体38(3-氯-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000401
除了使用碘乙烷代替碘甲烷以外，进行与制备实施例37相同的操作，得到0.05g目标化合物(收率：21％)。
MS(ESI)m/z 229.1[M+H]+
制备实施例39：中间体39(3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000402
步骤1：4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑的合成
加入4-硝基-1H-吡唑(0.08g，0.76mmol)、DMF(10mL)和Cs3CO3(0.37g，1.14mmol)并搅拌30分钟，再向其中加入四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(0.20g，1.314mmol)，然后回流2小时。反应终止后，减压蒸发并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并减压，进行柱层析(MC∶MeOH＝10∶1)，得到0.085g目标化合物(收率：57％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.11(s,1H),4.44-4.34(m,1H),4.18-4.13(m,2H),3.61-3.52(m,2H),2.20-2.01(m,4H).
步骤2：中间体39的合成
除了使用4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到0.04g目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 202.0[M+H]+
制备实施例40：中间体40(3-氯-1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000411
除了使用2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例39相同的操作，得到0.09g的目标化合物(产率：71％)。
MS(ESI)m/z 230.1[M+H]+
制备实施例41：中间体41(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000412
步骤1：1-(4-氟苯基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
将4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)、4-氟苯基硼酸(2.47g，17.68mmol)和Cu(OAc)2(2.41g，13.27mmol)加入到DCM(40mL)中，再向其中加入吡啶(2.85mL，35.37mmol)，然后在室温下搅拌20小时。反应终止后，过滤，并用DCM和水萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，进行柱层析，得到0.82g目标化合物(收率：45％)。
MS(ESI)m/z 208.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.55(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.45-7.41(m,2H).
步骤2：中间体41的合成
除了使用1-(4-氟苯基)-4-硝基-1H-吡唑(0.82g，3.95mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到0.23g目标化合物(收率：27％)。
MS(ESI)m/z 212.2,214.1[M+H]+
制备实施例42：中间体42((4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮)的合成
Figure BDA0002523930340000421
步骤1：环丙基(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.25g，1.07mmol，中间体28)溶解在DCM中，再向其中加入三乙胺(0.37mL，2.68mmol)，并将温度降低至0℃，再向其中缓慢逐滴加入环丙基甲酰氯(0.11mL，1.28mmol)，然后在室温下搅拌2小时。向其中加入水以终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到0.28g目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 265.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.69(s,1H),8.14(s,1H),4.65(m,3H),3.37(s,1H),2.78-2.75(m,2H),2.27-2.25(m,2H),2.02-1.97(m,2H),0.84-0.82(m,2H),0.81-0.78(m,2H).
步骤2：中间体42的合成
除了使用环丙基(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(0.28g，1.07mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到0.10g目标化合物(收率：34％)。
MS(ESI)m/z 269.1,271.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.14(s,1H),4.58-4.42(m,3H),3.63(s,2H),3.37(m,1H),2.02-1.97(m,6H),0.83-0.82(m,2H),0.75-0.70(m,2H).
制备实施例43：中间体43(1-(4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮)的合成
Figure BDA0002523930340000431
除了使用异戊酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.35g目标化合物(收率：100％)。
MS(ESI)m/z 271.1,273.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.79-4.76(d,1H,J＝11.4Hz),4.41-4.31(m,1H),4.13-4.09(d,1H,J＝12.6Hz),3.25-3.17(t,1H,J＝24.6Hz),2.97-2.70(m,5H),2.19-1.99(m,4H).1.17-1.15(d,7H,J＝6Hz).
制备实施例44：中间体44(1-(4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮)的合成
Figure BDA0002523930340000432
除了使用新戊酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.15g目标化合物(收率：22％)。
MS(ESI)m/z 285.1,287.0[M+H]+
制备实施例45：中间体45((4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮)的合成
Figure BDA0002523930340000433
除了使用4-吗啉甲酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.12g目标化合物(收率：48％)。
MS(ESI)m/z 314.1,316.0[M+H]+
制备实施例46：中间体46((4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0002523930340000441
除了使用4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.35g目标化合物(收率：95％)。
MS(ESI)m/z 327.1,329.0[M+H]+
制备实施例47：中间体47(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000442
除了使用甲磺酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到5.4g目标化合物(收率：53％)。
MS(ESI)m/z 278.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.31-4.24(m,1H),3.95-3.89(m,2H),3.02-2.92(m,2H),2.86(s,3H),2.31-2.18(m,2H),2.08-2.02(m,2H).
制备实施例48：中间体48(3-氯-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000451
除了使用乙基磺酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.58g目标化合物(收率：46％)。
MS(ESI)m/z 293.2,295.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),4.29(p,J＝6.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.72-3.66(m,2H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),1.94-1.86(m,4H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
制备实施例49：中间体49(3-氯-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000452
除了使用环丙基磺酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42相同的步骤，得到0.56g目标化合物(收率：46％)。
MS(ESI)m/z 305.1,307.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.33-4.23(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.92(s,2H),2.35-2.18(m,3H),2.09-1.98(m,2H),1.24-1.18(m,2H),1.06-0.98(m,2H).
制备实施例50：中间体50(1-(4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)2,2,2-三氟乙酮的合成
Figure BDA0002523930340000461
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮的合成
将4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(500mg，2.15mmol)加入到DCM(5mL)中，再向其中加入TEA(0.66mL，2.2当量)和2,2,2-三氟乙酸酐(0.45mL，1.5当量)，然后在室温下搅拌12小时。反应终止后，用水和DCM萃取，浓缩，得到680mg白色目标化合物(收率：98％)。
1H NMR(300MHz.CDCl3)δ8.21(s,1H),8.10(s,1H),4.70-4.64(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.42-3.32(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.34-2.30(m,2H),2.16-2.07(m,2H).
步骤2：中间体50的合成
除了使用2,2,2-三氟-1-(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(680mg，2.33mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到200mg目标化合物(收率：29％)
MS(ESI)m/z:297.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz.CDCl3)δ7.24(s,1H),4.61-4.57(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.93(s,2H),2.22-2.06(m,4H).
制备实施例51：中间体51(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000462
步骤1：1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑的合成
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑盐酸盐(500mg，2.44mmol，中间体30)加入到DCM(12mL)，再向其中逐滴加入TEA(1.4mL，3.0当量)和甲磺酰氯(0.266mL，1.2当量)，然后在室温下搅拌1小时。反应终止后，用水和DCM萃取，浓缩，得到500mg黄色目标化合物(产率：83％)。
MS(ESI)m/z 247.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.19(s,1H),5.16-5.12(m,1H),4.48-4.41(m,4H),3.03(s,3H).
步骤2：中间体51的合成
除了使用21-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(500mg，2.03mmol)代替4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以外，进行与制备实施例34的步骤2相同的步骤，得到240mg目标化合物(收率：47％)。
MS(ESI)m/z 250.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),5.16-5.11(m,1H),4.46-4.30(m,4H),3.02(s,3H).
制备实施例52：中间体52((3-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮)的合成
Figure BDA0002523930340000471
除了使用环丙基甲酰氯代替甲磺酰氯以外，进行与制备实施例51相同的步骤，得到0.21g目标化合物(收率：41％)。
MS(ESI)m/z:241.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),4.78-4.66(m,4H),3.21-3.06(m,1H),1.00-0.76(m,4H).
制备实施例53：中间体53(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000472
步骤1：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-硝基-1H-吡唑(0.946g，8.37mmol)溶解在DMF(9mL)中，再向其中加入NaH(0.548g，1.5当量)，然后在0℃下搅拌30分钟。向其中加入4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，1.1当量)，然后将温度升至150℃并搅拌12小时。反应终止后，用H2O和DCM萃取三次，经MgSO4干燥，浓缩，进行柱层析(MeOH：MC＝1：40)，得到2.2g黄色的目标化合物(收率：85％)。
MS(ESI)m/z 311.3[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),4.33-4.26(m,1H),3.78-3.33(m,4H),2.29-1.72(m,6H),1.49(s,9H).
步骤2：中间体53的合成
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，7.09mmol)溶解在DCM(14mL)中，向其中加入HCl(4M的二氧六环溶液，5.32mL，3.0当量)，然后搅拌12小时。反应终止后，过滤，得到1.4g白色目标化合物(收率：80％)。
MS(ESI)m/z 211.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,MeOD)δ11.05(s,1H),10.56(s,1H),7.13-7.08(m,1H),5.77-5.71(m,5H),4.88-4.35(m,6H).
制备实施例54：中间体54((R)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000481
除了使用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替-4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例53相同的步骤，得到3.5g目标化合物(产率：90％)。
MS(ESI)m/z 183.3[M+H]+；
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.73(s,1H),8.21(s,1H),5.39-5.32(m,1H),3.80-3.53(m,4H),2.69-2.47(m,2H).
制备实施例55：中间体55((S)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐)的合成
Figure BDA0002523930340000491
除了使用(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替-4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例53相同的步骤，得到3.0g目标化合物(产率：77.4％)。
MS(ESI)m/z 183.3[M+H]+
制备实施例56：中间体56(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000492
除了使用3-氯-4-硝基-1H-吡唑和4-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯代替4-硝基-1H-吡唑和4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例53相同的步骤，得到0.05g目标化合物(收率：11％)。
MS(ESI)m/z 292.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),4.48-4.44(m,1H),3.70-3.50(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.86(s,3H),3.31-1.99(m,6H).
制备实施例57：中间体57((4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)(环丙基)甲酮的合成
Figure BDA0002523930340000493
除了使用3-氯-4-硝基-1H-吡唑和4-(环丙烷羰基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯代替4-硝基-1H-吡唑和4-(甲基磺酰基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯以外，进行与制备实施例53相同的步骤，得到0.22g目标化合物(收率：53％)。
MS(ESI)m/z 282.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),4.38-4.26(m,1H),3.92-3.56(m,4H),2.92(s,2H),2.20-1.70(m,7H),1.08-0.76(m,4H).
制备实施例58：中间体58((R)-3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000501
除了使用(R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例39相同的步骤，得到0.22g目标物化合物(收率：36％)。
MS(ESI)m/z 264.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.25(s,1H),5.11-5.07(m,1H),4.82-3.50(m,4H),2.90(s,3H),2.45-2.35(m,2H).
制备实施例59：中间体59((S)-3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000502
除了使用(S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例39相同的步骤，得到0.2g目标物化合物(收率：32.8％)。
MS(ESI)m/z 264.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),5.11-5.07(m,1H),3.81-3.52(m,4H),2.90(s,3H),2.39-2.36(m,2H).
制备实施例60：中间体60((R)-(3-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮的合成
Figure BDA0002523930340000511
除了使用(R)-1-(环戊烷羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例39相同的步骤，得到0.28g目标物化合物(收率：46％)。
MS(ESI)m/z 283.0[M+H]+
制备实施例61：中间体61((S)-(3-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮的合成
Figure BDA0002523930340000512
除了使用(S)-1-(环戊烷羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯代替四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯以外，进行与制备实施例39相同的步骤，得到0.27g目标物化合物(收率：44.2％)。
MS(ESI)m/z 283.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),5.14-5.09(m,1H),3.85-3.53(m,4H),3.02-2.92(m,1H),2.90(s,3H),2.45-2.31(m,2H),1.92-1.61(m,8H).
制备实施例62：中间体62((4-(4-氨基-3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮)的合成
Figure BDA0002523930340000513
步骤1：4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.84g，11.44mmol，中间体33)溶解在DMF(15mL)中，在冰浴中搅拌10分钟，再向其中加入NaH(0.99g，22.89mmol)，然后搅拌30分钟。向其中加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.79g，17.16mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应终止后，将溶液减压蒸发，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并减压蒸发。滤液用异丙醚重结晶，得到1.2g目标化合物(收率：30％)。
步骤2：4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶的合成
将4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.90g，2.61mmol)加入到DCM(二氯甲烷，30mL)中，再向其中加入TFA(三氟乙酸，2.97g，26.10mmol)，然后在回流条件下搅拌12小时。反应终止后，将溶液减压蒸发。将异丙醚加入到残余物中，搅拌，得到0.92g目标化合物(产率：98％)。
步骤3：(4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮的合成
将4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.50g，1.39mmol)加入到DCM(30mL)中，再向其中加入TEA(0.42g，4.18mmol)和环丙基甲酰氯(0.21g，2.09mmol)，然后在室温下搅拌1小时。反应终止后，加入水进行萃取，经MgSO4干燥，减压蒸发溶液，进行柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到0.2g目标化合物(产率：46％)。
步骤4：中间体62的合成
将(4-(3-氯-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(0.2g，0.63mmol)加入乙醇和水(20mL，3:1v/v)，再向其中加入NH4Cl(0.034g，0.63mmol)和Fe(0.35g，6.39mmol)，然后在70℃下搅拌1小时。反应终止后，将其过滤，并将溶液减压蒸发。再次用乙酸乙酯萃取滤液，经MgSO4干燥，减压蒸发溶液，得到0.14g液态的目标化合物(收率：90％)。
MS(ESI)m/z 283.1,285.0[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.73-4.60(m,1H,4.48-4.41(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.24(s,1H),2.68(s,2H),2.23(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.81-1.73(m,1H),1.00(s,2H),0.80-0.76(m,2H).
制备实施例63：中间体63(3,5-二甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000521
步骤1：4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.46g，3.25mmol)溶解在DMF(4mL)中，再向其中加入4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.57mmol)和Cs2CO3(2.12g，6.52mmol)，然后在80℃搅拌15小时。反应终止后，用乙酸乙酯萃取，再经MgSO4干燥，减压蒸发溶液后，向残余物中加入乙酸乙酯/庚烷(1∶3)，得到0.48g目标化合物(收率：46％)。
MS(ESI)m/z 325.2[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.38-4.25(m,2H),4.22-4.11(m,1H),2.93-2.83(m,2H),2.67(s,3H),2.52(s,3H),2.24-2.12(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.49(s,9H).
步骤2：4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸的合成
进行与制备实施例25的步骤3相同的步骤，得到0.39g目标化合物(收率：99％)。
MS(ESI)m/z 225.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(br s,2H),4.68-4.59(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.27-2.12(m,2H),2.02-1.98(m,2H).
步骤3：4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶的合成
除了使用甲磺酰氯代替环丙基甲酰氯以外，进行与制备实施例42的步骤1相同的步骤，得到0.39g目标化合物(收率：97％)。
MS(ESI)m/z 302.35[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.21-4.14(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.88(s,3H),2.66(s,3H),2.51(s,3H),2.39-2.30(m,4H),2.02-1.97(m,2H).
步骤4：中间体63的合成
除了使用4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶代替5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑以外，进行与制备实施例17的步骤3相同的步骤，得到0.21g目标化合物(产率：67％)。
MS(ESI)m/z 273.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.05-3.89(m,3H),2.96-2.91(m,2H),2.86(s,3H),2.30-2.24(m,2H),2.17(s,6H),1.99-1.94(m,2H).
制备实施例64：中间体64(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺)的合成
Figure BDA0002523930340000541
除了使用2-溴甲基甲基醚代替2-碘丙烷以外，进行与制备实施例34相同的步骤，得到0.46g目标化合物(收率：59％)。
MS(ESI)m/z 176.2,178.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),3.74(t,J＝5.7Hz,2H),3.35(s,3H),2.85(s,2H).
制备实施例65：中间体65(1-(4-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮的合成
除了使用乙酰氯代替碘甲烷以外，进行与制备实施例37相同的步骤，得到0.22g目标化合物(收率：29％)。
MS(ESI)m/z 243.2,245.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),4.77-4.74(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.92(br s,2H),2.81-2.72(m,1H),2.14(s,3H),2.02-1.95(m,4H).
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0002523930340000542
将中间体6(2-氯-7-甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(45mg，0.29mmol)和中间体17(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(68.7mg，0.29mmol)溶解在EtOH(1mL)中。向其中加入一滴浓HCl，回流3小时并冷却至室温以析出固体，用乙醚过滤，得到7.9mg目标化合物(收率：18％)。
MS(ESI)m/z 331.0,332.9[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(br s,1H),8.71(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H).
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0002523930340000551
方法1：
将中间体1(2,5-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，65mg，0.32mmol)和中间体11(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺，50mg，0.32mmol)加入到n-BuOH(1mL)中，再向其中加入三氟乙酸(TFA，24.6ul，0.32mmol)，并在120℃下回流20小时。将温度降低至室温，用NaHCO3中和，DCM萃取，MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到46.1mg目标化合物(收率：44％)。
MS(ESI)m/z 321.0,323.1[M+H]+；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.97(s,1H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),4.33(p,J＝6.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.71(s,3H),1.51(s,3H),1.48(s,3H).
方法2：
将Pd(OAc)2(11.11mg，0.049mmol)和Xantphos(34.3mg，0.059mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入中间体11(1-异丙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-胺，76.8mg，0.49mmol)，将其在预先加热至100℃的油浴中搅拌5分钟，然后将温度降低到室温，向其中加入中间体1(2,5-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，100mg，0.49mmol)和Cs2CO3(0.45g，1.38mmol)，在100℃下搅拌5个小时。然后将温度降低到室温，向其中加入H2O以终止反应，过滤，然后用DCM和H2O萃取，MgSO4干燥，减压过滤，浓缩，进行柱层析，得到12.7mg目标化合物(收率：8％)。
实施例3-43：化合物3-43的制备
通过与实施例1和2类似的步骤和方法制备化合物3至43，不同之处在于，每种中间体的类型如下表2所示改变。每种化合物的物理化学性质示于下表3中。
[表2]
Figure BDA0002523930340000552
Figure BDA0002523930340000561
Figure BDA0002523930340000571
[表3]
Figure BDA0002523930340000572
Figure BDA0002523930340000581
Figure BDA0002523930340000591
Figure BDA0002523930340000601
Figure BDA0002523930340000611
Figure BDA0002523930340000621
Figure BDA0002523930340000631
Figure BDA0002523930340000641
Figure BDA0002523930340000651
Figure BDA0002523930340000661
实施例44：化合物44的制备
Figure BDA0002523930340000662
方法1：
将中间体8(3-氯-1-乙基-6-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，82.4mg，0.34mmol)溶解在DMF(1mL)中。向其中添加mCPBA(156.5mg，0.90mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向其中加入中间体29(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-胺，76.2mg，0.34mmol)，在120℃下搅拌16小时，然后将温度降低到室温。反应终止后，用饱和NaHCO3和乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，进行柱层析(MC∶MeOH＝40∶1)，得到21mg目标化合物(收率：13％)。
MS(ESI)m/z 392.0,394.0[M+H]+
方法2：
在吸滤瓶中装入中间体8(3-氯-1-乙基-6-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，82.4mg，0.34mmol)，中间体29(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-胺，104.5mg，0.49mmol)和对甲苯磺酸(PTSA，72.2mg，0.38mmol)，再向其中加入NMP(1mL)，然后在110℃下搅拌16小时。将温度降低至室温，并用饱和NaHCO3中和以析出褐色固体。将过滤得到的固体用乙酸乙酯进行柱层析，得到76.7mg目标化合物(收率：51％)。
实施例45-62：化合物45-62的制备
通过与实施例44类似的步骤和方法制备化合物45至62，不同之处在于，每种中间体的类型如下表4所示改变。每种化合物的物理化学性质示于下表5中。
[表4]
Figure BDA0002523930340000671
[表5]
Figure BDA0002523930340000672
Figure BDA0002523930340000681
Figure BDA0002523930340000691
Figure BDA0002523930340000701
Figure BDA0002523930340000711
Figure BDA0002523930340000721
评价实施例：对LRRK2的抑制作用
测定了化合物1至62在体外对LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)的抑制作用。在结果分析中，计算了IC50值，用于体外活性的定量比较。
测试方法
将化合物以10mM溶于100％DMSO后，使用生化LRRK2分析缓冲液(50mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，pH＝7.5、10mM的MgCl2、1mM的EGTA(1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸)、2mM的DTT(二硫苏糖醇)和0.01％的吐温-20(Aldrich))将其连续稀释至1μM至10μM的范围。将纯化的LRRK2(CARNA BIOSCIENCES)加入到装有6μL连续稀释的化合物的黑色U型底96孔微量滴定板中，然后在室温下孵育30分钟。加入ATP和底物溶液特异性尿素多肽(UlightTM-poly TK，PerkinElimer)进行激酶反应。反应在室温下进行1小时，然后用含有EDTA的检测溶液(商品名：LANCE)进行检测。加入含有铕标记的抗体(LRRK2特异性PT66)的LANCE检测溶液，然后在室温下孵育50分钟，以终止激酶实验。通过665nm的放射测量来检测磷酸化的底物。以不存在激酶抑制剂作为参比，使用Prism程序(PrismTM软件)通过非线性回归分析计算IC50值。结果显示在下表6中。
作为对比实验，已知作为LRRK2抑制剂的参考化合物的化合物LRR2-IN-1也已测试了抑制活性。
[表6]
化合物序号 IC50(nM) 化合物序号 IC50(nM)
LRRK2-IN-1 8.20 43 5.83
25 6.67 46 7.91
28 6.50 47 6.48
30 2.02 51 4.75
31 4.66 52 5.60
32 2.50 55 4.49
33 6.07 57 7.22
35 6.66 58 5.92
42 5.11 59 3.94
如上表6所示，本发明的化合物对LRRK2具有抑制活性，其具有个位数nM的IC50，并且优于LRRK2-IN-1。具体而言，对化合物25、28、30、31、32、33、35、42、43、46、47、51、52、55、57、58和59进行了六种酪氨酸激酶检测以评估选择性。结果，它们选择性地对LRRK2显示出的高抑制活性，表明对LRRK2抑制活性的选择性非常好。

Claims (13)

1.一种化合物，其选自下式1所示的化合物、其药学上可接受的盐、旋光异构体和构象异构体：
[式1]
Figure FDA0004065574880000011
在上式中，
X为CH或N；
R1为氢、卤素、或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R2是C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C6-10芳基；
其中，所述4至7元杂环烷基为未取代的或被C1-4烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和，
所述杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的原子，
R3为氢、卤素或C1-4烷基；
R4为未取代的或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基或C1-6烷基；和
R5为卤素或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、卤素、三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为三氟C1-4烷基、C1-4烷基或C3-6环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为卤素、三氟C1-4烷基或C1-4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基、4至7元杂环烷基或被F或Cl取代的C6-10芳基，
其中，所述4至7元杂环烷基为未取代的或被C1-4烷基、三氟C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基、未取代的或被C1-4烷基取代的4至7元杂环烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基或氧杂环丁烷基取代，和
所述杂环烷基包含至少一个选自N和O的原子。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R2选自以下取代基：
Figure FDA0004065574880000021
在上述取代基中，
Figure FDA0004065574880000022
表示连接位点。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1所示的化合物选自以下化合物：
4)5-氯-7-甲基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
13)5-氯-N-(3-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
14)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
15)5-氯-N-(3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
16)5-氯-N-(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
17)5-氯-N-(3-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
18)5-氯-N-(3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
19)5-氯-N-(3-氯-1-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
20)5-氯-N-(3-氯-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
21)5-氯-N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
22)5-氯-N-(5-氯-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
23)1-(4-(5-氯-4-(5-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
24)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
25)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
26)1-(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮
27)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
28)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
29)5-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
30)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
31)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮，
32)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，
33)1-(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮，
34)5-氯-N-(3,5-二甲基-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
35)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
36)(R)-5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
37)(S)-5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
38)(R)-(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮，
39)(S)-(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)(环戊基)甲酮，
40)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
41)(3-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
42)5-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
43)(4-(3-氯-4-(5-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)(环丙基)甲酮，
44)3-氯-N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
45)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
46)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
47)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
48)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮，
49)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
50)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
51)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
52)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)(环丙基)甲酮，
53)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮，
54)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮，
55)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
56)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
57)(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮，
58)1-(4-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基乙酮，
59)3-氯-N-(3-氯-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶6-胺，
60)(3-(3-氯-4-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氨基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮，
61)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺，
62)3-氯-N-(5-氯-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐中的一种或多种。
9.一种用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物作为活性成分。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述脑退行性疾病是帕金森氏病。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物对富亮氨酸重复激酶2具有选择性抑制活性。
12.一种如权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述脑退行性疾病是帕金森氏病。
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