JP7230053B2 - Lrrk2阻害剤としてのピロロ(ピラゾロ)ピリミジン誘導体 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルまたはC1~4アルコキシであり、
R2は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されている、C1~6アルキル、C1~3アルコキシC1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキルまたはC6~10アリールであり、
ここで、4員~7員ヘテロシクロアルキルは、C1~4アルキル、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはC1~4アルキルで置換されている4員~7員ヘテロシクロアルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニル、C3~6シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含有し、
R3は、水素、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、
R4は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R5は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルである。
本発明に従うピロロ(ピラゾロ)ピリミジン誘導体は、LRRK2に対する選択的阻害活性において優れており、パーキンソン病を含む変性脳疾患を予防するまたは治療するための薬物として有用である。
以下、実施形態を参照して、本発明について詳細に説明する。実施形態は、以下で開示されるものに限定されない。むしろ、発明の要旨が変更されない限り、実施形態は種々の形態に改変され得る。
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルまたはC1~4アルコキシであり、
R2は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されている、C1~6アルキル、C1~3アルコキシC1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキルまたはC6~10アリールであり、
ここで、4員~7員ヘテロシクロアルキルは、C1~4アルキル、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはC1~4アルキルで置換されている4員~7員ヘテロシクロアルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニル、C3~6シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含有し、
R3は、水素、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、
R4は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R5は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルである。
1) N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2) 5-クロロ-N-(1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
3) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
4) 5-クロロ-7-メチル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
5) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
6) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
7) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
8) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
9) 5-クロロ-N-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
10) 5-クロロ-N-(1-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
11) N-(1-ブチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
12) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
13) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
14) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
15) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
16) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
17) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
18) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
19) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
20) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
21) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
22) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
23) 1-(4-(5-クロロ-4-(5-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
24) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
25) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
26) 1-(4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
27) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
28) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
29) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
30) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
31) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン、
32) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
33) 1-(4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン、
34) 5-クロロ-N-(3,5-ジメチル-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
35) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
36) (R)-5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
37) (S)-5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
38) (R)-(3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)(シクロペンチル)メタノン、
39) (S)-(3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)(シクロペンチル)メタノン、
40) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
41) (3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
42) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
43) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
44) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
45) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
46) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
47) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
48) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン、
49) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
50) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
51) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
52) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
53) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン、
54) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン、
55) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
56) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
57) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
58) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
59) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
60) (3-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
61) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
62) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン.
以下、下記の例を参照して、本発明について詳細に説明する。しかしながら、これらの例は、具体的な実施形態を用いて本発明を例証するために提供される。本発明の範囲をその中に説明されているものに限定することは意図されない。
2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.16g、11.48mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(20ml)に添加し、これを0℃に冷却した。NaH(0.68g、17.23mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン(1.59ml、17.23mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。水(50ml)を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、n-ヘプタンで洗浄して、2.20g(収率:94%)の目的化合物をベージュ色の固体として得た。
MS (ESI) m/z 201.9, 204.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.31g、17.60mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(33ml)に添加し、これを0℃に冷却した。NaH(1.15g、26.40mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン(1.69ml、21.12mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。水(80ml)を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、3.15g(収率:82%)の目的化合物を得た。
MS (ESI) m/z 216.0, 217.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(900mg、4.79mmol)、炭酸セシウム(Cs2CO3、1.9g、5.7mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(9.58mmol、0.94ml)を、N,N-ジメチルホルムアミド溶媒(50ml)に添加し、これを、100℃で12時間にわたって撹拌した。これを水およびジクロロメタン(DCM)で抽出し、これを減圧し、カラムクロマトグラフィー(EA:Hep=1:1)に供して、1.0gの目的化合物を得た(収率:77%)。
MS (ESI) m/z 269.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.279 (s, 1H), 4.84 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.0g、5.31mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(10ml)に添加し、これを0℃に冷却した。NaH(0.32g、7.97mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。2-ヨードプロパン(0.79ml、7.97mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。水(30ml)を室温で添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、1.05gの目的化合物を得た(収率:85%)。
MS (ESI) m/z 230.0, 232.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.2g、1.06mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(10ml)に添加し、これを0℃に冷却した。NaH(69.6mg、1.59mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.11ml、1.27mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。水(30ml)を室温で添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、0.23gの目的化合物を得た(収率:87%)。
MS (ESI) m/z 255.9, 258.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H).
ステップ1:2-クロロ-5-ヨード-7H-ピロール[2,3-d]ピリミジンの合成
2-クロロ-7H-ピロール[2,3-d]ピリミジン(1.0g、6.51mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(10ml)に溶解し、これを0℃に冷却した。水酸化カリウム(1.37g、24.41mmol)およびヨウ素(3.3g、13.02mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、温度を室温まで徐々に上昇させた。これを2時間にわたって撹拌した後、水(80ml)をそれに添加して、反応を終了させ、固体が沈殿した。これを、減圧下、水で濾過し、酢酸エチル(EtOAc)で洗浄して、1.68gの目的化合物を黄色の固体として得た(収率:89%)。
MS (ESI) m/z 279.8, 281.8 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
2-クロロ-5-ヨード-7H-ピロール[2,3-d]ピリミジン(1g、3.57mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(5ml)に溶解し、これを0℃に冷却した。NaH(0.21g、5.36mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン(0.49ml、5.36mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。水(10ml)を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、n-ヘプタンで洗浄して、0.60gの目的化合物をベージュ色の固体として得た(収率:57%)。
MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
2-クロロ-5-ヨード-7-メチル-7H-ピロール[2,3-d]ピリミジン(0.5g、1.70mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(10ml)に溶解した。2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.53ml、4.25mmol)およびCu(I)I(0.32g、1.70mmol)をそれに添加し、これを130℃で2時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、酢酸エチル(50ml)をそれに添加し、水(30ml)をそれに添加して、反応を終了させた。これをセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.12gの目的化合物を得た(収率:31%)。
MS (ESI) m/z 235.9, 238.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
ステップ1:4-ヒドラジニル-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
エタノール(5.5ml)を4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(1.3g、5.58mmol)に添加し、これを0℃に冷却した。エタノール(5.5ml)中で希釈したメチルヒドラジン(0.58ml、11.17mmol)をゆっくりとそれに添加し、これを室温で2時間にわたって撹拌した。水(30ml)をそれに添加して、反応を終了させ、白色固体が沈殿した。これを減圧下で濾過して、0.86gの目的化合物を得た(収率:64%)。
MS (ESI) m/z 243.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-ヒドラジニル-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(0.86g、3.54mmol)を10%KOH(9.0ml)に添加し、これを100℃で15分間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、中和のために25%酢酸水溶液(8ml)をそれに添加し、それにより、黄色固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、0.58gの目的化合物を得た(収率:84%)。
MS (ESI) m/z 197.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
吸引フラスコに、6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(0.58g、2.95mmol)を投入し、POCl3(2.34ml、25.12mmol)をそれに添加し、これを140℃で5時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させた後、中和のために水酸化アンモニウム(20ml)を0℃でゆっくりとそれに添加し、それにより、ベージュ色の固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過し、エタノールおよび水(1:1)の溶液で洗浄して、0.50gの目的化合物を得た(収率:79%)。
MS (ESI) m/z 214.9, 216.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
3-クロロ-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(12.7g、63.29mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(63ml)に溶解し、これを0℃に冷却した。NaH(3.31g、75.95mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン(6.10ml、75.95mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、温度を室温まで上昇させ、それを2時間にわたって撹拌した。反応が終了した後、水(100ml)を添加して、褐色固体を沈殿させた。これを濾過し、減圧下で乾燥させて、12.26gの目的化合物を得た(収率:84%)。
MS (ESI) m/z 228.70 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-クロロ-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(70mg、0.49mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶媒(63ml)に溶解した。炭酸セシウム(243mg、0.74mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホネート(70.0ml、0.59mmol)をそれに添加し、これを80℃で5時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを水および酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、48.3mgの目的化合物を得た(収率:48%)。
MS (ESI) m/z 282.8, 285.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ9.09 (s, 1H), 5.27 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
吸引フラスコに、3-クロロ-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.2g、0.99mmol)、シクロボロン酸(0.17g、1.99mmol)、2,2’-ビピリジン(0.15g、0.99mmol)およびNa2CO3(0.21g、1.99mmol)を投入した。ジクロロエタン(10ml)をそれに添加し、窒素(N2)を10分間にわたってバブリングさせた。Cu(OAc)2(0.18g、0.99mmol)をそれに添加し、N2を1分間にわたってバブリングさせ、これを60℃で18時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを酢酸エチルで濾過し、次いで、濃縮した。これを酢酸エチルおよび1N塩酸水溶液で抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.16gの目的化合物を得た(収率:67%)。
MS (ESI) m/z 241.1, 243.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H).
ステップ1:1-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
HNO3(18ml)を無水酢酸(42ml)に0℃でゆっくりと添加して、硝酸アセチルを調製した。別のフラスコに、1H-ピラゾール(10g)を投入し、酢酸(28ml)をそれに添加した。硝酸アセチルをピラゾール化合物に0℃でゆっくりと添加し、続いて、それを1時間にわたって撹拌し、水を添加して、固体を沈殿させた。これを、減圧下、水で濾過して、16.0gの目的化合物を得た(収率:97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
1-ニトロ-1H-ピラゾール(10g)をベンゾニトリル(70ml)に溶解し、これを180℃で4時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させて、固体を沈殿させた。ヘプタン(250ml)をそれに添加し、これを10分間にわたって撹拌し、続いて、減圧下で濾過して、8.9gの目的化合物を得た(収率:89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.80 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1.2 Hz, 1H).
3-ニトロ-1H-ピラゾール(2.5g、22.11mmol)をH2SO4(7.6ml、143.71mmol)に溶解し、これを0℃に冷却した。発煙硝酸(発煙HNO3、1.03ml、24.32mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを80℃で4時間にわたって撹拌した。温度を0℃まで低下させ、これをNaHCO3で中和した。これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.80gの目的化合物を得た(収率:22%)。
MS (ESI) m/z 159.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H).
3,4-ジニトロ-1H-ピラゾール(0.8g、5.06mmol)をジメチルホルムアミド(DMF、10ml)に溶解し、これを0℃に冷却した。NaH(0.30g、7.59mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。2-ヨードプロパン(0.75ml、7.59mmol)をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で1時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.31gの目的化合物を得た(収率:30%)。
MS (ESI) m/z 201.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
1-イソプロピル-3,4-ジニトロ-1H-ピラゾール(0.31g、1.54mmol)をMeOHに溶解し、NaOMe(0.78g、3.09mmol)をそれに添加した。これを6時間にわたって還流させた後、温度を室温まで低下させ、これを水および酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.26gの目的化合物を得た(収率:92%)。
MS (ESI) m/z 186.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.32 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
1-イソプロピル-3-メトキシ-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.26g、1.40mmol)をMeOHに溶解し、10wt%Pd/C(37.75mg、0.03mmol)をゆっくりとそれに添加した。これをH2条件下で14時間にわたって撹拌した。これをセライトで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、0.16gの目的化合物を得た(収率:75%)。
MS (ESI) m/z 201.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(2g、14.69mmol)およびH2SO4(9.36g、95.53mmol)を添加し、これを氷浴中で撹拌した。HNO3(1.01g、16.16mmol)をそれに添加し、続いて、それを80℃で4時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、氷をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。得られた固体化合物を最初に濾過し、濾液を酢酸エチルで再度抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧して、2.60gの白色固体化合物を得た(収率:97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H).
ステップ1:テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの合成
ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1g、9.98mmol)をテトラヒドロフラン(THF、10ml)に添加し、これを氷浴中で10分間にわたって撹拌した。LiAlH4(THF中2M、10ml)をそれに滴下添加し、続いて、それを3時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを2N NaOHに浸した。NH4Clをそれに添加し、これを撹拌し、次いで、濾過した。溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、イソプロピルエーテル(IPE)をそれに添加し、これを撹拌し、次いで、濾過した。濾液を再度減圧して、0.18gの目的化合物を得た(収率:18%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.47 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 5H).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.18g、1.82mmol)およびDCM(15ml)を添加し、これを氷浴中で10分間にわたって撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.31g、2.73mmol)およびトリエチルアミン(TEA、0.27g、2.73mmol)をそれに添加し、これを7時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧して、0.20gの目的化合物を得た(収率:62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.97-4.88 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.1g、0.55mmol、中間体12)、DMF(13ml)およびCs2CO3(0.27g、0.82mmol)を添加し、30分間にわたって撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネート(0.13g、0.82mmol)をそれに添加し、これを2時間にわたって還流させた。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させた後、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これをカラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=10:1)に供して、0.045gの目的化合物を得た(収率:31%)。
4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.045g、0.17mmol)およびTHF:MeOH(7ml、10:1v/v)を添加し、これを氷浴中で10分間にわたって撹拌した。Ni(OAc)2・4H2O(0.0042g、0.016mmol)およびNaBH4(0.025g、0.67mmol)をそれに添加し、これを30分間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=10:1)に供して、0.039gの目的化合物を得た(収率:98%)。
MS (ESI) m/z 236.0 [M+H]+
ステップ1:1-イソプロピル-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.10g、0.58mmol、中間体12)およびDMF(15ml)を添加し、氷浴中で10分間にわたって撹拌した。NaH(0.038g、0.87mmol)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。2-ヨードプロパン(0.13g、0.76mmol)をそれに添加し、続いて、それを3時間にわたって還流させた。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させた後、溶液を減圧し、これをカラムクロマトグラフィー(Hep:EA=1:1)に供して、0.09gの目的化合物を得た(収率:69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに1-イソプロピル-4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例13のステップ3および4と同じ手順を行って、0.09gの目的化合物を得た(収率:69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.19 (bs, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
2-ヨードプロパンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用したことを除き、調製例14と同じ手順を行って、0.14gの目的化合物を得た(収率:72%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 4.22-4.19 (t, 2H, J=10.2Hz), 3.73-3.71 (t, 2H, J=10.2Hz), 3.36 (s, 3H), 3.19 (bs, 2H).
2-ヨードプロパンの代わりに1-ブロモブタンを使用したことを除き、調製例14と同じ手順を行って、0.17gの目的化合物を得た(収率:93%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.06-4.01 (t, 2H, J=14.7Hz), 3.19 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.97-0.93 (t, 3H, J=14.7Hz).
ステップ1:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロピラゾール(1.0g、8.84mmol)をDMF(10ml)に溶解した。K2CO3(3.6g、26.5mmol)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。次いで、MeI(1.65ml、13.26mmol)をそれに添加した。一晩後、これをK2CO3で濾過し、溶媒を濃縮した。これをジクロロメタン(DCM)および水で抽出し、MgSO4で脱水させ、次いで、濃縮して、0.82gの目的化合物を得た(収率:73%)。
MS (ESI) m/z 128.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
THF(20ml)を1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、7.86ミリモル)に添加した。温度を-78℃まで低下させた後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS、THF中1M、15.6ml)をそれに滴下添加した。30分間にわたって撹拌した後、ヘキサクロロエタン(2.79g、11.8mmol)をそれに添加した。これを室温で1時間にわたって撹拌した後、NaCl(10ml)をそれに添加して、反応を終了させた。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させ、濃縮して、1.1gの目的化合物を得た(収率:87%)。
MS (ESI) m/z 162.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
THF(50ml)を5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.1g、6.83mmol)に添加した。次いで、Ni(OAc)2.4H2O(169mg、0.68mmol)をそれに添加した。氷浴を使用して温度を0から4℃まで低下させた後、NaBH4(590mg、13.6mmol)を2回に分けてそれに添加した。これを30分間にわたって撹拌し、TLCで確認した後、NH4Cl水溶液をそれに添加して、反応を終了させ、続いて、酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させた後、4M HClをジオキサンに溶解した溶液(3.4ml、13.6mmol)をそれに添加した。これを30分間にわたって撹拌し、濃縮した後、再結晶のためにアセトンを添加して、160mgの目的化合物を得た(収率:18%)。
MS (ESI) m/z 132.0, 134.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 2H), 7.68 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
ステップ1:4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.66g、5.88mmol)およびオキセタン-3-イルメタンスルホネート(0.94g、6.17mmol)をDMFに溶解した。Cs2CO3(3.80g、11.67mmol)をそれに添加し、続いて、それを90℃で18時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、次いで、水で反応を終了させた。これをアセテートで抽出し、次いで、MgSO4で脱水させた。これを減圧下で濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、0.83gの目的化合物を得た(収率:84%)。
MS (ESI) m/z 170.0 [M+H]+
THF(10ml)を4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(0.83g、4.90mmol)に添加した。温度を-78℃まで低下させた後、LiHMDS(THF中1M、9.81ml)をそれに滴下添加した。30分間にわたって撹拌した後、THF(5ml)に溶解したヘキサクロロエタン(1.39g、5.88mmol)をそれに添加した。-78℃で1時間にわたって撹拌した後、NaCl水溶液(10ml)をそれに添加して、反応を終了させ、続いて、酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに供して、0.42gの目的化合物を得た(収率:43%)。
MS (ESI) m/z 204.1 [M+H]+
EtOH(20ml)および水(2ml)を5-クロロ-4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール(0.42g、2.06mmol)に添加した。Fe(0.34g、6.18mmol)およびNH4Cl(0.33g、6.18mmol)をそれに添加し、続いて、それを90℃で3時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、これを濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルをそれに添加し、これを3分間にわたって超音波処理に供した。不溶性物質が濾過除去された後、これを濃縮して、0.34gの目的化合物を得た(収率:95%)。
MS (ESI) m/z 173.9, 176.1 [M+H]+
ステップ1:1-(4-クロロフェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(1g、8.84mmol)、4-クロロベンゼンボロン酸(2.76g、17.68mmol)およびCu(OAc)2(2.40g、13.26mmol)を、DCM(40ml)に添加した。ピリジン(2.85ml、35.37mmol)をそれに添加し、続いて、それを室温で20時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、DCMおよび水で抽出した。有機層をMgSO4で脱水させ、濾過した。これを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、0.88gの目的化合物を得た(収率:44%)。
THF(6ml)を1-(4-クロロフェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.64g、2.86mmol)に添加した。温度を-78℃まで低下させた後、LiHMDS(THF中1M、5.7ml)をそれに滴下添加した。30分間にわたって撹拌した後、THF(3ml)に溶解したヘキサクロロエタン(0.81g、3.43mmol)をそれに添加した。-78℃で1時間にわたって撹拌した後、NaCl水溶液(10ml)をそれに添加して、反応を終了させた。これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.20gの目的化合物を得た(収率:27%)。
MS (ESI) m/z 258.2, 260.0 [M+H]+
EtOH(15ml)および水(1.5ml)を5-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.20g、0.77mmol)に添加した。Fe(0.12g、2.32mmol)およびNH4Cl(0.12g、2.32mmol)をそれに添加し、続いて、それを90℃で3時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させた後、これを濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルをそれに添加し、これを3分間にわたって超音波処理に供した。不溶性物質が濾過除去された後、これを濃縮して、0.17gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 228.0, 230.1 [M+H]+
Tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(20.0g、99.42mmol)をDCM(200ml)に溶解した。メタンスルホニルクロリド(10ml、1.3当量)をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。トリエチルアミン(41.6ml、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを1時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをブラインおよびDCMで3回抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧下で濃縮して、27.7gの固体化合物を象牙色で得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 280.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.54 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ1:tert-ブチル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートの合成
アゼチジン-3-オール塩酸塩(3.0g、27.38mmol)をH2O(6ml)に溶解した。H2O(6ml)に溶解したK2CO3(3.78g、1.0当量)をそれに添加した。THF(27ml)に溶解した二炭酸ジ-tert-ブチル(5.98g、1.0当量)をそれに滴下添加し、続いて、それを4時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、抽出のために酢酸エチルを3回それに添加し、これを脱水させ、濃縮して、4.7gの目的化合物を黄色で得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 174.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.56 (m, 1H), 4.54-4.11 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
Tert-ブチル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(4.7g、27.13mmol)をDCM(50ml)に溶解した。メタンスルホニルクロリド(2.7ml、1.3当量)をそれに添加し、続いて、それを撹拌した。トリエチルアミン(11.3mL、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを1時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをブラインおよびDCMで3回抽出し、MgSO4で脱水させ、濃縮して、6.8gの目的化合物を褐色で得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 252.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.17 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(2.0g、9.29mmol)を使用したことを除き、調製例20と同じ手順を行って、2.7gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 294.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.91 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 5H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、53.41mmol)を使用したことを除き、調製例20と同じ手順を行って、14.4gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 266.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.26 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、53.41mmol)を使用したことを除き、調製例20と同じ手順を行って、14.0gの目的化合物を得た(収率:98.8%)。
MS (ESI) m/z 266.1 [M+H]+
ステップ1:tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(4.71g、41.66mmol)をDMF(42ml)に溶解した。NaH(2.7g、1.5当量)をそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。Tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.8g、1.1当量、中間体20)をそれに添加し、続いて、温度を150℃まで上昇させ、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをH2OおよびDCMで3回抽出し、MgSO4で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー(MeOH:MC=1:40)に供して、10.2gの目的化合物を黄色で得た(収率:83%)。
MS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg、2.70mmol)をTHF(9.0ml)に溶解した。温度を-78℃まで低下させた後、LiHMDS(THF中1M、5.4mL、2.0当量)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。THF(8.0ml)に溶解したCl3CCCl3(765mg、1.2当量)をそれに添加し、続いて、それを1時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させた。抽出のために酢酸エチルを3回それに添加し、これをMgSO4で脱水させ、濃縮して、500mgの目的化合物を褐色で得た(収率:56%)。
MS (ESI) m/z 331.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.54-4046 (m, 1H), 4.32 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
Tert-ブチル-4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.51mmol)をDCM(5ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M、1.13ml、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、120mgの目的化合物を白色で得た(収率:34%)。
MS (ESI) m/z 230.7 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.29 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
ステップ1:1-(4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンの合成
4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(120mg、0.52mmol、中間体25)をTHF(1.0ml)に添加した。K2CO3(108mg、1.5当量)をそれに添加し、塩化アセチル(0.04ml、1.1当量)をそれに滴下添加し、続いて、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびDCMで抽出し、濃縮して、110mgの目的化合物を白色で得た(収率:78%)。
MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
1-(4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(110mg、0.403mmol)をEtOH(5ml)および水(0.5ml)に溶解した。NH4Cl(64mg、3.0当量)およびFe(67mg、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを90℃で12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、Feを除去し、これを濃縮した。これを水および酢酸エチルで抽出し、脱水させ、濃縮して、90mgの目的化合物を赤色で得た(収率:92%)。
MS (ESI) m/z 243.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.43-2.73 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例26と同じ手順を行って、0.23gの目的化合物を得た(収率:73%)。
MS (ESI) m/z 278.7, 280.4 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H) 4.13-4.05 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.65-3.59 (m,2H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H).
ステップ1:tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(4.71g、41.66mmol)をDMF(42ml)に溶解した。NaH(2.7g、1.5当量)をそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。Tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.8g、1.1当量、中間体20)をそれに添加し、続いて、温度を150℃まで上昇させ、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをH2OおよびDCMで3回抽出した。これをMgSO4で脱水させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:MC=1:40)に供して、10.2gの目的化合物を黄色で得た(収率:83%)。
MS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10.2g、34.42mmol)をDCM(68ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M、25.8ml、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、6.0gの目的化合物を白色で得た(収率:75%)。
MS (ESI) m/z 197.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. MeOD) : δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H).
ステップ1:4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジンの合成
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(0.40g、1.74mmol、中間体28)、ジクロロエタン(DCE、15ml)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.44g、3.48mmol)およびオキセタン-3-オン(0.31g、4.35mmol)を添加し、15分間にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3(1.10g、5.22mmol)およびAcOH(0.12g、2.08mmol)をそれに添加し、続いて、それを2時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをNaHCO3に浸し、次いで、DCMで抽出した。これを脱水させた後、溶液を減圧下でエバポレーションにかけて、0.42gの目的化合物を得た(収率:96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.19-4.17 (d, 1H, J=4.5Hz), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, 2H, J=5.4Hz), 2.231 (s, 2H), 2.11-2.05 (m, 4H).
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン(0.32g、1.26mmol)をTHF(15ml)に添加し、続いて、それを-78℃で撹拌した。LiHMDS(THF中1M、2.53ml、2.53mmol)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。THF(3ml)に溶解したヘキサクロロエタン(0.36g、1.52mmol)をそれに滴下添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをNH4Clに浸し、次いで、酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧して、0.26gの目的化合物を得た(収率:72%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H).
1-(4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンの代わりに4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジンを使用したことを除き、調製例26のステップ2と同じ手順を行って、1.0gの目的化合物を得た(収率:86%)。
MS (ESI) m/z 257.3, 259.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H).
ステップ1:tert-ブチル-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.9g、25.77mmol)をDMF(30ml)に溶解した。Cs2CO3(17.6g、2.0当量)およびtert-ブチル-3-(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(6.8g、1.05当量、中間体21)をそれに添加し、続いて、それを90℃で12時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させた。これを酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で脱水させ、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー(MeOH:MC=1:40)に供して、6.45gの目的化合物を黄色で得た(収率:93%)。
MS (ESI) m/z : 268.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Tert-ブチル-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(6.45g、24.05mmol)をDCM(50ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M、20ml、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、4.5gの目的化合物を白色で得た(収率:91%)。
MS (ESI) m/z 429.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 4H).
ステップ1:4-ニトロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾールの合成
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール塩酸塩(1.0g、4.89mmol、中間体30)をDCE(20ml)に添加した。DIPEA(1.7ml、2.0当量)およびオキセタン-3-オン(881mg、2.5当量)をそれに添加し、続いて、それを室温で15分間にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3(3.1g、3.0当量)およびAcOH(0.336ml、1.2当量)をそれに添加し、続いて、それを室温で1.5時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをNaHCO3およびDCMで抽出し、濃縮した。次いで、これをカラムクロマトグラフィー(MeOH:MC=1:40)に供して、540mgの目的化合物を黄色で得た(収率:49%)。
MS (ESI) m/z 225.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.78-4.57 (m, 4H), 3.93-3.68 (m, 5H).
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジンの代わりに4-ニトロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例29のステップ2と同じ手順を行って、0.43gの目的化合物を得た(収率:69%)。
MS (ESI) m/z 259.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 5H).
1-(4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンの代わりに5-クロロ-4-ニトロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例26のステップ2と同じ手順を行って、0.1gの目的化合物を得た(収率:26%)。
MS (ESI) m/z 229.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.96-3.69 (m, 5H).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに3,5-ジメチル-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例12と同じ手順を行って、7.0gの目的化合物を得た(収率:96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (bs, 1H), 2.62 (s, 6H).
ステップ1:5-メチル-1H-ピラゾール-3(2H)-オンの合成
3-オキソブタン酸エチル(28.59g、219.73mmol)をEtOH(50ml)に添加し、続いて、それを氷浴中で10分間にわたって撹拌した。ヒドラジン水和物(10g、199.76mmol)をそれに添加し、続いて、それを一晩還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけた。酢酸エチルをそれに添加し、続いて、それを撹拌および濾過して、14.68gの目的化合物を白色で得た(収率:75%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 1H), 2.08 (s, 3H)
高圧反応器に、5-メチル-1H-ピラゾール-3(2H)-オン(14g、101.93mmol)およびPOCl3(42.20g、275.22mmol)を投入し、続いて、それを160℃で一晩還流させた。反応が終了したら、これをエバポレーションにかけ、NaHCO3および5N NaOHで中和した。これをDCMで抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー(Hep:EA=2:1)に供して、2.90gの目的化合物を得た(収率:17%)。
MS (ESI) m/z 117.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.58 (bs, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに3-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例12と同じ手順を行って、3.68gの目的化合物を得た(収率:91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H).
ステップ1:1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.30g、2.65mmol)およびDMF(30ml)を添加し、氷浴中で10分間にわたって撹拌した。NaH(0.17g、3.97mmol)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。次いで、2-ヨードプロパン(0.58g、3.44mmol)をそれに添加し、続いて、それを3時間にわたって還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけ、酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー(Hep:EA=1:1)に供して、0.26gの目的化合物を液相で得た(収率:65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 1.56 (s, 6H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(0.26g、1.72mmol)、EtOH(20ml)およびHCl(1.43ml、17.20mmol)を添加し、N2下で撹拌した。Pd/Al(0.026g)をそれに添加した後、トリエチルシラン(1.20g、10.35mmol)をそれに滴下添加し、続いて、それを一晩反応させた。反応が終了したら、これをセライト-545で濾過した。これを酢酸エチルで抽出し、減圧下でエバポレーションにかけて、0.17gの目的化合物を得た(収率:50%)。
MS (ESI) m/z 160.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
2-ヨードプロパンの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを使用したことを除き、調製例34と同じ手順を行って、0.66gの目的化合物を得た(収率:88%)。
MS (ESI) m/z 171.9, 174 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2H), 0.41 (s, 2H).
ステップ1:1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
吸引フラスコに、4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.5g、4.42mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.75g、8.84mmol)、2,2’-ビピリジン(0.69g、4.42mmol)およびNa2CO3(0.93g、8.84mmol)を投入した。ジクロロエタン(22ml)をそれに添加し、窒素(N2)を10分間にわたってバブリングさせた。Cu(OAc)2(0.80g、4.42mmol)をそれに添加し、N2を1分間にわたってバブリングさせ、続いて、それを70℃で18時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを酢酸エチルで濾過し、次いで、濃縮した。これを酢酸エチルおよび1N塩酸水溶液で抽出し、MgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮して、0.67gの目的化合物を得た(収率:45%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 3.69 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 1.27-1.16 (m, 4H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.3g、1.95mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、0.14gの目的化合物を得た(収率:47%)。
MS (ESI) m/z 158.0, 160.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.37 (p, J = 3.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 2H).
ステップ1:1-メチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジンの合成
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(0.4g、1.71mmol)をDMF(5ml)に溶解し、温度を0℃まで低下させた。NaH(0.30g、6.87mmol)をゆっくりとそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。ヨードメタン(0.16ml、2.57mmol)をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で1時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.16gの目的化合物を得た(収率:45%)。
MS (ESI) m/z 211.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.26 (p J = 7.2 Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 6H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに1-メチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(0.16g、0.76mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、0.18gの目的化合物を得た(収率:95%)。
MS (ESI) m/z 215.0, 217.0 [M+H]+
ステップ1:4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.08g、0.76mmol)、DMF(10ml)およびCs2CO3(0.37g、1.14mmol)を添加し、30分間にわたって撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネート(0.20g、1.314mmol)をそれに添加し、続いて、それを2時間にわたって還流させた。反応が終了したら、これを減圧下でエバポレーションにかけ、酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。これをカラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=10:1)に供して、0.085gの目的化合物を得た(収率:57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 4H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに4-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾールを使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、0.04gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 202.0 [M+H]+
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例39と同じ手順を行って、0.09gの目的化合物を得た(収率:71%)。
MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]+
ステップ1:1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(1g、8.84mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.47g、17.68mmol)およびCu(OAc)2(2.41g、13.27mmol)を、DCM(40ml)に添加した。ピリジン(2.85ml、35.37mmol)をそれに添加し、続いて、それを室温で20時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、DCMおよび水で抽出した。有機層をMgSO4で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.82gの目的化合物を得た(収率:45%)。
MS (ESI) m/z 208.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.82g、3.95mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、0.23gの目的化合物を得た(収率:27%)。
MS (ESI) m/z 212.2, 214.1 [M+H]+
ステップ1:シクロプロピル(4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンの合成
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(0.25g、1.07mmol、中間体28)をDCMに溶解した。トリエチルアミン(0.37ml、2.68mmol)をそれに添加し、温度を0℃まで低下させた。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.11ml、1.28mmol)をゆっくりとそれに滴下添加し、続いて、それを室温で2時間にわたって撹拌した。水をそれに添加して、反応を終了させ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、0.28gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 265.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりにシクロプロピル(4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(0.28g、1.07mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、0.10gの目的化合物を得た(収率:34%)。
MS (ESI) m/z 269.1, 271.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ7.14 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 6H), 0.83-0.82 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H).
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.35gの目的化合物を得た(収率:100%)。
MS (ESI) m/z 271.1, 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.79-4.76 (d, 1H, J=11.4Hz), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.13-4.09 (d, 1H, J=12.6Hz), 3.25-3.17 (t, 1H, J=24.6Hz), 2.97-2.70 (m, 5H), 2.19-1.99 (m, 4H). 1.17-1.15 (d, 7H, J=6Hz).
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.15gの目的化合物を得た(収率:22%)。
MS (ESI) m/z 285.1, 287.0 [M+H]+
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに4-モルホリンカルボニルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.12gの目的化合物を得た(収率:48%)。
MS (ESI) m/z 314.1, 316.0 [M+H]+
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに4-メチル-1-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩を使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.35gの目的化合物を得た(収率:95%)。
MS (ESI) m/z 327.1, 329.0 [M+H]+
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、5.4gの目的化合物を得た(収率:53%)。
MS (ESI) m/z 278.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H).
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.58gの目的化合物を得た(収率:46%)。
MS (ESI) m/z 293.2, 295.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例42と同じ手順を行って、0.56gの目的化合物を得た(収率:46%)。
MS (ESI) m/z 305.1, 307.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.35-2.18 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H).
ステップ1:2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンの合成
4-(5-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(500mg、2.15mmol)をDCM(5ml)に添加した。TEA(0.66ml、2.2当量)および2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(0.45ml、1.5当量)をそれに添加し、続いて、それを室温で12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびDCMで抽出し、濃縮して、680mgの目的化合物を白色で得た(収率:98%)。
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(680mg、2.33mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、200mgの目的化合物を得た(収率:29%)。
MS (ESI) m/z : 297.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.22-2.06 (m, 4H).
ステップ1:1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールの合成
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール塩酸塩(500mg、2.44mmol、中間体30)をDCM(12ml)に添加した。TEA(1.4ml、3.0当量)およびメタンスルホニルクロリド(0.266ml、1.2当量)をそれに滴下添加し、続いて、それを室温で1時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを水およびDCMで抽出し、濃縮して、500mgの目的化合物を黄色で得た(収率:83%)。
MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの代わりに21-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(500mg、2.03mmol)を使用したことを除き、調製例34のステップ2と同じ手順を行って、240mgの目的化合物を得た(収率:47%)。
MS (ESI) m/z 250.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).
メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用したことを除き、調製例51と同じ手順を行って、0.21gの目的化合物を得た(収率:41%)。
MS (ESI) m/z : 241.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 4H), 3.21-3.06 (m, 1H), 1.00-0.76 (m, 4H).
ステップ1:tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-カルボキシレートの合成
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.946g、8.37mmol)をDMF(9ml)に溶解した。NaH(0.548g、1.5当量)をそれに添加し、続いて、それを0℃で30分間にわたって撹拌した。Tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)アゼパン-1-カルボキシレート(2.7g、1.1当量)をそれに添加し、続いて、温度を150℃まで上昇させ、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これをH2OおよびDCMで3回抽出した。これをMgSO4で脱水させ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(MeOH:MC=1:40)に供して、2.2gの目的化合物を黄色で得た(収率:85%)。
MS (ESI) m/z 311.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.78-3.33 (m, 4H), 2.29-1.72 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
Tert-ブチル-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-カルボキシレート(2.2g、7.09mmol)をDCM(14ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M、5.32ml、3.0当量)をそれに添加し、続いて、それを12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過して、1.4gの目的化合物を白色で得た(収率:80%)。
MS (ESI) m/z 211.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 11.05 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 5H), 4.88-4.35 (m, 6H).
tert-ブチル-4-(メチルスルホニルオキシ)アゼパン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、調製例53と同じ手順を行って、3.5gの目的化合物を得た(収率:90%)。
MS (ESI) m/z 183.3 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 4H), 2.69-2.47 (m, 2H).
tert-ブチル-4-(メチルスルホニルオキシ)アゼパン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、調製例53と同じ手順を行って、3.0gの目的化合物を得た(収率:77.4%)。
MS (ESI) m/z 183.3 [M+H]+
4-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル-4-(メチルスルホニルオキシ)アゼパン-1-カルボキシレートの代わりに3-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル-4-(メチルスルホニル)アゼパン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、調製例53と同じ手順を行って、0.05gの目的化合物を得た(収率:11%)。
MS (ESI) m/z 292.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.31-1.99 (m, 6H).
4-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル-4-(メチルスルホニルオキシ)アゼパン-1-カルボキシレートの代わりに3-クロロ-4-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル-4-(シクロプロパンカルボニル)アゼパン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、調製例53と同じ手順を行って、0.22gの目的化合物を得た(収率:53%)。
MS (ESI) m/z 282.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.92-3.56 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.20-1.70 (m, 7H), 1.08-0.76 (m, 4H).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに(R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例39と同じ手順を行って、0.22gの目的化合物を得た(収率:36%)。
MS (ESI) m/z 264.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.25 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.82-3.50 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに(S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例39と同じ手順を行って、0.2gの目的化合物を得た(収率:32.8%)。
MS (ESI) m/z 264.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 4H), 2.90(s, 3H), 2.39-2.36 (m, 2H).
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに(R)-1-(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例39と同じ手順を行って、0.28gの目的化合物を得た(収率:46%)。
MS (ESI) m/z 283.0 [M+H]+
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの代わりに(S)-1-(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートを使用したことを除き、調製例39と同じ手順を行って、0.27gの目的化合物を得た(収率:44.2%)。
MS (ESI) m/z 283.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 8H).
ステップ1:tert-ブチル4-(3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.84g、11.44mmol、中間体33)をDMF(15ml)に溶解し、これを氷浴中で10分間にわたって撹拌した。NaH(0.99g、22.89mmol)をそれに添加し、続いて、それを30分間にわたって撹拌した。Tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.79g、17.16mmol)をそれに添加し、続いて、それを室温で12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これを酢酸エチルで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下でエバポレーションにかけた。濾液をイソプロピルエーテルで再結晶させて、1.2gの目的化合物を得た(収率:30%)。
Tert-ブチル4-(3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.90g、2.61mmol)をDCM(ジクロロメタン、30ml)に添加した。TFA(トリフルオロ酢酸、2.97g、26.10mmol)をそれに添加し、続いて、それを還流条件下で12時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。イソプロピルエーテルを残留物に添加し、これを撹拌して、0.92gの目的化合物を得た(収率:98%)。
4-(3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(0.50g、1.39mmol)をDCM(30ml)に添加した。TEA(0.42g、4.18mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.21g、2.09mmol)をそれに添加し、続いて、それを室温で1時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、抽出のために水を添加し、これをMgSO4で脱水させた。溶液を減圧下でエバポレーションにかけ、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)に供して、0.2gの目的化合物を得た(収率:46%)。
(4-(3-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン)(0.2g、0.63mmol)をエタノールおよび水(20ml、3:1v/v)に添加した。NH4Cl(0.034g、0.63mmol)およびFe(0.35g、6.39mmol)をそれに添加し、続いて、70℃で1時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを濾過し、溶液を減圧下でエバポレーションにかけた。濾液を酢酸エチルで再度抽出し、MgSO4で脱水させ、溶液を減圧下でエバポレーションにかけて、0.14gの目的化合物を液相で得た(収率:90%)。
MS (ESI) m/z 283.1, 285.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.73-4.60 (m, 1H, 4.48-4.41 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H).
ステップ1:tert-ブチル-4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.46g、3.25mmol)をDMF(4ml)に溶解した。Tert-ブチル4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1g、3.57mmol)およびCs2CO3(2.12g、6.52mmol)をそれに添加し、続いて、それを80℃で15時間にわたって撹拌した。反応が終了したら、これを酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させた。溶液を減圧下でエバポレーションにかけた後、酢酸エチル/ヘプタン(1:3)を残留物に添加して、0.48gの目的化合物を得た(収率:46%)。
MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.25 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
調製例25のステップ3と同じ手順を行って、0.39gの目的化合物を得た(収率:99%)。
MS (ESI) m/z 225.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H).
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用したことを除き、調製例42のステップ1と同じ手順を行って、0.39gの目的化合物を得た(収率:97%)。
MS (ESI) m/z 302.35 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.14 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 2H).
5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールの代わりに4-(3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジンを使用したことを除き、調製例17のステップ3と同じ手順を行って、0.21gの目的化合物を得た(収率:67%)。
MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.89 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 2H).
2-ヨードプロパンの代わりに2-ブロモメチルメチルエーテルを使用したことを除き、調製例34と同じ手順を行って、0.46gの目的化合物を得た(収率:59%)。
MS (ESI) m/z 176.2, 178.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (s, 2H).
ヨードメタンの代わりに塩化アセチルを使用したことを除き、調製例37と同じ手順を行って、0.22gの目的化合物を得た(収率:29%)。
MS (ESI) m/z 243.2, 245.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.92 (br s, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 4H).
中間体6(2-クロロ-7-メチル-5-(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、45mg、0.29mmol)および中間体17(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩、68.7mg、0.29mmol)を、EtOH(1ml)に溶解した。それに、一滴の濃HClを添加した。これを3時間にわたって還流させ、室温まで冷却して、固体を沈殿させた。これをエーテルで濾過して、7.9mgの目的化合物を得た(収率:18%)。
MS (ESI) m/z 331.0, 332.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
方法1:
中間体1(2,5-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、65mg、0.32mmol)および中間体11(1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミン、50mg、0.32ミリモル)を、n-BuOH(1ml)に添加した。トリフルオロ酢酸(TFA、24.6ul、0.32mmol)をそれに添加し、これを120℃で20時間にわたって還流させた。温度を室温まで低下させ、これをNaHCO3で中和し、DCMで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、46.1mgの目的化合物を得た(収率:44%)。
MS (ESI) m/z 321.0, 323.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.33 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
Pd(OAc)2(11.11mg、0.049mmol)およびキサントホス(34.3mg、0.059mmol)をジオキサン(2ml)に溶解し、続いて、それを室温で30分間にわたって撹拌した。中間体11(1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミン、76.8mg、0.49mmol)をそれに添加し、これを、100℃に予熱した油浴中で5分間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。中間体1(2,5-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、100mg、0.49mmol)およびCs2CO3(0.45g、1.38mmol)をそれに添加し、これを100℃で5時間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。H2Oをそれに添加して、反応を終了させた。これを濾過し、次いで、DCMおよびH2Oで抽出した。これをMgSO4で脱水させ、減圧下で濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーに供して、12.7mgの目的化合物を得た(収率:8%)。
化合物3から43は、各中間体の種類を以下の表2に示す通りに変更したことを除き、実施例1および2のものと同様の手順および方法によって調製した。各化合物の物理化学的特性を以下の表3に示す。
方法1:
中間体8(3-クロロ-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、82.4mg、0.34mmol)をDMF(1ml)に溶解した。mCPBA(156.5mg、0.90mmol)をそれに添加し、続いて、それを室温で1時間にわたって撹拌した。中間体41(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミン、76.2mg、0.34mmol)をそれに添加し、これを120℃で16時間にわたって撹拌した。次いで、温度を室温まで低下させた。反応が終了したら、これを飽和NaHCO3および酢酸エチルで抽出し、MgSO4で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー(MC:MeOH=40:1)に供して、21mgの目的化合物を得た(収率:13%)。
MS (ESI) m/z 392.0, 394.0 [M+H]+
吸引フラスコに、中間体8(3-クロロ-1-エチル-6-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、82.4mg、0.34mmol)、中間体41(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミン、104.5mg、0.49mmol)およびp-トルエンスルホン酸(PTSA、72.2mg、0.38mmol)を投入した。NMP(1ml)をそれに添加し、続いて、それを110℃で16時間にわたって撹拌した。温度を室温まで低下させ、これを飽和NaHCO3で中和して、褐色固体を沈殿させた。濾過によって得られた固体を、酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに供して、76.7mgの目的化合物を得た(収率:51%)。
化合物45から62は、各中間体の種類を以下の表4に示す通りに変更したことを除き、実施例44のものと同様の手順および方法によって調製した。各化合物の物理化学的特性を以下の表5に示す。
LRRK2(ロイシンリッチリピートキナーゼ2)に対する化合物1から62のインビトロでの阻害効果を測定した。結果の分析において、インビトロ活性の定量的比較のためにIC50値を算出した。
化合物を100%DMSOに10mMで溶解した後、これを、生化学的LRRK2アッセイ緩衝液(50mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA(1,2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N’,N’-四酢酸)、2mM DTT(ジチオトレイトール)および0.01%Tween-20(Aldrich))を使用して、1μMから10μMの範囲に連続希釈した。精製されたLRRK2(CARNA BIOSCIENCES)を、6μlの連続希釈化合物を含有する黒色U底96ウェルマイクロタイタープレートに添加し、続いて、室温で30分間にわたってインキュベーションした。キナーゼ反応のために、ATPおよび基質溶液特異的尿素-ポリペプチド(Ulight(商標)-ポリTK、PerkinElimer)を添加した。反応を室温で1時間にわたって行い、EDTAを含有する検出溶液(商標名:LANCE)で検出した。ユーロピウム標識抗体(LRRK2特異的PT66)を含有するLANCE検出溶液を添加し、続いて、室温で50分間にわたってインキュベーションして、キナーゼ実験を終了させた。リン酸化された基質を、665nm発光測定によって検出した。キナーゼ阻害剤の非存在を参照して、プリズムプログラム(Prism(商標)ソフトウェア)を使用する非線形回帰分析によってIC50値を算出した。結果を以下の表6に示す。
Claims (12)
- 下記の式1によって表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒
和物および異性体からなる群から選択される化合物:
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルまたはC1~4アルコキシであり、
R2は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されている、C1~6アルキル、C1~3アルコキシC1~6アルキル、C3~6シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキルまたはC6~10アリールであり、
ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、C1~4アルキル、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはC1~4アルキルで置換されている4員~7員ヘテロシクロアルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニル、C3~6シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含有し、
R3は、水素、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、
R4は、非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~6アルキルまたはC3~6シクロアルキルであり、
R5は、ハロゲン、あるいは非置換であるかまたは1個もしくは複数のハロゲンで置換されているC1~4アルキルである]。 - R1が、水素、ハロゲン、トリフルオロC1~4アルキル、C1~4アルキルまたはC1~4アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、トリフルオロC1~4アルキル、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、トリフルオロC1~4アルキルまたはC1~4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、FまたはClで置換されている、C1~4アルキル、C1~3アルコキシC1~4アルキル、C3~6シクロアルキルC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C3~6シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキルまたはC6~10アリールであり、ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、C1~4アルキル、トリフルオロC1~4アルキルカルボニル、C1~4アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、非置換であるかもしくはC1~4アルキルで置換されている4員~7員ヘテロシクロアルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニル、C3~6シクロアルキルスルホニル、またはオキセタニルで置換されていてよく、
前記ヘテロシクロアルキルが、NおよびOから選択される少なくとも1個の原子を含有する、
請求項1に記載の化合物。 - 式1によって表される化合物が、下記の化合物:
1) N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
2) 5-クロロ-N-(1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
3) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
4) 5-クロロ-7-メチル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
5) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
6) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
7) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
8) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
9) 5-クロロ-N-(1-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
10) 5-クロロ-N-(1-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
11) N-(1-ブチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
12) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
13) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
14) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
15) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
16) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
17) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
18) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
19) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
20) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
21) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
22) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
23) 1-(4-(5-クロロ-4-(5-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
24) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
25) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
26) 1-(4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン、
27) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
28) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
29) 5-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
30) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
31) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン、
32) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
33) 1-(4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン、
34) 5-クロロ-N-(3,5-ジメチル-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
35) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
36) (R)-5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
37) (S)-5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
38) (R)-(3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)(シクロペンチル)メタノン、
39) (S)-(3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)(シクロペンチル)メタノン、
40) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
41) (3-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
42) 5-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン、
43) (4-(3-クロロ-4-(5-クロロ-7-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
44) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
45) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
46) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
47) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
48) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン、
49) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
50) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
51) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
52) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼパン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
53) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン、
54) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(モルホリノ)メタノン、
55) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
56) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
57) (4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
58) 1-(4-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
59) 3-クロロ-N-(3-クロロ-1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
60) (3-(3-クロロ-4-(3-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン、
61) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン、
62) 3-クロロ-N-(5-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩からなる群から選択される1つまたは複数である、請求項1に記載の化合物。
- 変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬組成物であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
- 前記変性脳疾患が、パーキンソン病である、請求項9に記載の医薬組成物。
- LRRK2(ロイシンリッチリピートキナーゼ2)に対して選択的な阻害活性を有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 変性脳疾患を予防するまたは治療するための医薬の調製のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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