CN113880844B - Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法 - Google Patents

Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法。本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的中间体化合物，其经过一次微波反应、两次卤代反应和一次取代反应，共4步反应合成目标化合物adavosertib，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。

Description

Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法。
背景技术
阿斯利康公司经默克公司许可，正在开发一种Wee-1蛋白激酶抑制剂adavosertib(研发代号AZD-1775；MK-1775)，其可用于口服治疗实体瘤。Adavosertib是一种小分子抑制剂，剂型为胶囊。2012年4月，欧洲EMA授予adavosertib治疗卵巢癌的孤儿药物称号。Adavosertib目前在美国、加拿大、欧洲、荷兰、韩国、以及中国台湾最高处于临床2期试验阶段。其处于2期临床的适应症为：乳腺癌、输卵管癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、小细胞肺癌、子宫肿瘤；其在美国、澳大利亚、加拿大、法国、日本、韩国、西班牙、英国有处于1期临床研究，1期临床的适应症为：晚期实体瘤、转移性膀胱癌、小细胞肺癌、实体瘤。
Adavosertib的化学结构在WO2011034743中披露，其结构式具体如式I所示化合物：
Figure GDA0003929663290000011
然而，目前Adavosertib的化学合成方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种化学合成制备Adavosertib的方法。相对于现有技术，本发明在反应中，利用微波反应关环可以大幅度减少化学反应时间，提高反应产率。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物Adavosertib的化学合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与肼接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
Figure GDA0003929663290000021
发明人发现，利用本发明的化学合成方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物，其经过一次微波反应、两次卤代反应和一次取代反应共4步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与肼接触反应的效率，加快微波反应的速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物和肼混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，反应结束后向反应混合物中加水，过滤收集固体产品，将固体用含C1-C5的直链或支链醇打浆纯化得到式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与肼接触反应的效率，加快微波反应的速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼的质量体积比(g/v)为1:1.0。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与肼进行微波反应，在室温功率为400W下，反应5分钟，由此，可以提升式1所示化合物与肼进行微波反应的效率，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述含C1-C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：20℃下，将5.0g式1所示化合物和5mL肼混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，在室温功率为400W下，反应5分钟，反应结束后向反应混合物中加入5毫升水，过滤收集固体产品，将固体用20mL甲醇打浆纯化得到式2所示化合物，得量3.8g，收率97.1％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、与式3所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物、K2CO3、与式3所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物、K2CO3、与式3所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.1)，优选式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.0。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。由此，可以提升式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌升温的反应温度为55℃～65℃，优选式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物升温至60℃搅拌反应。由此，可以提升式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述打浆纯化采用体积比为(1～4):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选打浆纯化采用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将3.50g式2所示化合物和2.92g K2CO3加入搅拌中的25mL DMF中混合，继续搅拌，加入4.15g式3所示化合物，升温至60℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入25mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂40mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.5g，收率90.2％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和Cs2CO3加入搅拌中的DMF中，再加入式5所示化合物，将混合物升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物。由此，可以提升式4所示化合物、Cs2CO3、与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.05～1.2)，优选式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为3小时45分钟～5小时，优选式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物搅拌接触的反应时间为4小时。由此，可以提升式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为95℃～105℃，优选式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物搅拌接触升温的反应温度为100℃。由此，可以提升式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为(3～8):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选打浆纯化采用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将4.00g式4所示化合物和4.93g Cs2CO3加入搅拌中的40mL DMF中，再加入1.06g式5所示化合物，将混合物升温至100℃搅拌反应4h。反应毕，将反应液倒入40mL水中。将析出的固体过滤收集后，用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂40mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量3.72g，收率82.6％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、式7所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，向甲苯中加入式6所示化合物和mCPBA，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入DIPEA和式7所示化合物，将反应混合物保持在室温下搅拌反应，反应毕，进行后处理，得到的滤液经浓缩后采用硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物Adavosertib的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(4～7):(1.05～1.3)，优选式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物的摩尔比为1:1.1:5:1.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物接触搅拌的反应时间为16小时～20小时，优选式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物接触搅拌的反应时间为18小时。由此，可以提升式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述硅胶柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，向300mL甲苯中加入35.7g式6所示化合物和19.0g间氯过氧苯甲酸，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入64.6g N,N-二异丙基乙胺和21.0g式7所示化合物，将反应混合物保持在室温下搅拌18h反应。反应毕，加入300ml饱和NaHCO3溶液，用2×150ml乙酸乙酯提取混合物，有机层用300毫升饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量39.7g，收率79.3％，HPLC纯度99.6％。
根据本发明的实施例，式I所示化合物adavosertib的合成路线可以如下所示：
Figure GDA0003929663290000071
相对于现有技术，本发明所述的Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的中间体化合物，其经过一次微波反应、两次卤代反应和一次取代反应，共4步反应合成目标化合物adavosertib。更具体地，本发明步骤(1)利用微波反应关环可以大幅度减少反应时间，提高了反应产率；步骤(2)中的卤代反应选择价格低廉的K2CO3作为碱性试剂参与反应，不仅可以选择性进行式2所示化合物中的3位上的-NH的卤代反应(无需对2位上的-NH进行保护)，还可以避免使用价格昂贵的NaH，降低反应成本；在步骤(3)中，采用Cs2CO3作为碱性试剂参与反应，可以使得式4所示化合物与式5所示化合物特异性的进行卤代反应，减少式4所示化合物中-OH卤代副产物的生成。本发明所述的合成路线和合成方法，其各个步骤的反应难度较小，反应后处理操作简单。此外，本发明利用产物溶解性较差的特点，使得对前3个步骤的化学反应得到的产物纯化操作只需采用打浆纯化的方式即可，即对步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)的化学反应无需过层析柱对产物进行纯化，导致得到产物的纯化过程简单、快速，总体反应产率更高。本发明所述的Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
20℃下，将式1所示化合物(5.0g)和肼(5mL)混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，在室温功率为400W下反应5分钟，反应结束后向反应混合物中加入水(5毫升)，过滤收集固体产品，将固体用甲醇(20mL)打浆纯化得到式2所示化合物，得量3.8g，收率97.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝233.2(M+1)+。
实施例2式2所示化合物的合成
20℃下，将式1所示化合物(5.0g)和肼(4.5mL)混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，在室温功率为400W下反应5分钟，反应结束后向反应混合物中加入水(5毫升)，过滤收集固体产品，将固体用甲醇(20mL)打浆纯化得到式2所示化合物，得量2.8g，收率73.7％。
实施例3式2所示化合物的合成
20℃下，将式1所示化合物(5.0g)和肼(6mL)混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，在室温功率为400W下反应6分钟，反应结束后向反应混合物中加入水(5毫升)，过滤收集固体产品，将固体用甲醇(20mL)打浆纯化得到式2所示化合物，得量3.2g，收率84.2％。
实施例4式4所示化合物的合成
室温下，将式2所示化合物(3.50g,19.21mmol)和K2CO3(2.92g,21.13mmol)加入搅拌中的DMF(25mL)中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物(4.15g,19.20mmol)，升温至60℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入水中(25mL)，将析出的固体过滤收集后，用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.61g，收率92.0％。
LC-MS(APCI):m/z＝318.2(M+1)+。
实施例5式4所示化合物的合成
室温下，将式2所示化合物(3.50g,19.21mmol)和K2CO3(2.66g,19.24mmol)加入搅拌中的DMF(25mL)中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物(4.36g,20.18mmol)，升温至55℃搅拌反应2.5h，反应毕，将反应液倒入水中(25mL)，将析出的固体过滤收集后，用体积比为4:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.50g，收率90.2％。
实施例6式4所示化合物的合成
室温下，将式2所示化合物(3.50g,19.21mmol)和K2CO3(3.19g,23.08mmol)加入搅拌中的DMF(25mL)中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物(4.57g,21.15mmol)，升温至65℃搅拌反应1.5h，反应毕，将反应液倒入水中(25mL)，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.41g，收率88.7％。
实施例7式4所示化合物的合成
实施例7为对比实施例，在本实施例7中，发明人调节式2所示化合物、K2CO3、与式3所示化合物的反应摩尔比为1:1.5:1.3，其技术效果上，得到的产物收率低于式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.1)时的产物收率。
室温下，将式2所示化合物(3.50g,19.21mmol)和K2CO3(3.98g,28.80mmol)加入搅拌中的DMF(25mL)中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物(5.40g,24.99mmol)，升温至60℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入水中(25mL)，将析出的固体过滤收集后，用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.05g，收率82.8％。
实施例8式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(4.00g,12.60mmol)和Cs2CO3(4.93g,15.13mmol)加入搅拌中的DMF(40mL)中，再加入式5所示化合物(1.06g,13.87mmol)，将混合物升温至100℃搅拌反应4h。反应毕，将反应液倒入水中(40mL)。将析出的固体过滤收集后，用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量3.72g，收率82.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝358.3(M+1)+。
实施例9式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(4.00g,12.60mmol)和Cs2CO3(4.52g,13.87mmol)加入搅拌中的DMF(40mL)中，再加入式5所示化合物(1.01g,13.23mmol)，将混合物升温至95℃搅拌反应3小时45分钟。反应毕，将反应液倒入水中(40mL)。将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量3.48g，收率77.3％。
实施例10式6所示化合物的合成
室温下，将式4所示化合物(4.00g,12.60mmol)和Cs2CO3(6.16g,18.91mmol)加入搅拌中的DMF(40mL)中，再加入式5所示化合物(1.16g,15.16mmol)，将混合物升温至105℃搅拌反应5h。反应毕，将反应液倒入水中(40mL)。将析出的固体过滤收集后，用体积比为8:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(40mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量3.60g，收率79.9％。
实施例11式6所示化合物的合成
实施例11为对比实施例，在本实施例11中，发明人调节式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的反应摩尔比为1:1.8:1.5，且将反应时间从5小时延长到6小时。本实施例11在技术效果上，得到的产物收率低于式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.05～1.2)时的产物收率，且得到的式6所示化合物中的杂质增多。
室温下，将式4所示化合物(4.00g,12.60mmol)和Cs2CO3(7.39g,22.68mmol)加入搅拌中的DMF(60mL)中，再加入式5所示化合物(1.45g,18.95mmol)，将混合物升温至105℃搅拌反应6h。反应毕，将反应液倒入水中(60mL)。将析出的固体过滤收集后，用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(60mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量2.91g，收率64.6％。
实施例12式I所示化合物Adavosertib的合成
室温下，向甲苯(300mL)中加入式6所示化合物(35.7g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(19.0g,0.11mol)，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(64.6g,0.5mol)和式7所示化合物(21.0g,0.11mol)，将反应混合物保持在室温下搅拌18h反应。反应毕，加入饱和NaHCO3溶液(300ml)，用乙酸乙酯(2×150ml)提取混合物，有机层用饱和食盐水(300毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量39.7g，收率79.3％，HPLC纯度99.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝501.4(M+1)+。
实施例13式I所示化合物Adavosertib的合成
室温下，向甲苯(300mL)中加入式6所示化合物(35.7g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(17.3g,0.1mol)，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(51.7g,0.4mol)和式7所示化合物(20.1g,0.105mol)，将反应混合物保持在室温下搅拌16h反应。反应毕，加入饱和NaHCO3溶液(300ml)，用乙酸乙酯(2×150ml)提取混合物，有机层用饱和食盐水(300毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量39.2g，收率78.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例14式I所示化合物Adavosertib的合成
室温下，向甲苯(300mL)中加入式6所示化合物(35.7g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(19.0g,0.11mol)，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(90.5g,0.7mol)和式7所示化合物(21.0g,0.11mol)，将反应混合物保持在室温下搅拌20h反应。反应毕，加入饱和NaHCO3溶液(300ml)，用乙酸乙酯(2×150ml)提取混合物，有机层用饱和食盐水(300毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量38.4g，收率76.7％，HPLC纯度99.3％。
实施例15式I所示化合物Adavosertib的合成
实施例15为对比实施例，在本实施例15中，发明人调节式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物的摩尔比为1:1.8:2:1.5，其在技术效果上，得到的产物收率低于式6所示化合物、mCPBA、DIPEA、式7所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(4～7):(1.05～1.3)时的产物收率，且得到的Adavosertib化合物的终产物的纯度明显降低、杂质增多。
室温下，向甲苯(300mL)中加入式6所示化合物(35.7g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(31.1g,0.18mol)，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(25.8g,0.2mol)和式7所示化合物(28.7g,0.15mol)，将反应混合物保持在室温下搅拌20h反应。反应毕，加入饱和NaHCO3溶液(300ml)，用乙酸乙酯(2×150ml)提取混合物，有机层用饱和食盐水(300毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量34.2g，收率68.3％，HPLC纯度96.9％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种式I所示化合物adavosertib的化学合成方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与肼接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
Figure FDA0003929663280000011
其中，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物和肼混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，反应结束后向反应混合物中加水，过滤收集固体产品，将固体用甲醇打浆纯化得到白色固体，即为式2所示化合物；
在步骤(1)中，式1所示化合物与肼的质量体积比为1:1.0；
在步骤(1)中，式1所示化合物与肼在室温功率为400W下，反应时间5分钟；
在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将式2所示化合物和K2CO3加入搅拌中的二甲基甲酰胺中混合，继续搅拌，加入式3所示化合物，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物；
在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.1)；
在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h；
在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌升温的反应温度为55℃～65℃；
在步骤(2)中，所述打浆纯化采用体积比为(1～4):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；
在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和Cs2CO3加入搅拌中的二甲基甲酰胺中，再加入式5所示化合物，将混合物升温搅拌反应，反应毕，进行后处理及打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物；
在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.1～1.5):(1.05～1.2)；
在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为3小时45分钟～5小时；
在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为95℃～105℃；
在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为(3～8):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；
在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，向甲苯中加入式6所示化合物和间氯过氧苯甲酸，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和式7所示化合物，将反应混合物保持在室温下搅拌反应，反应毕，进行后处理，得到的滤液经浓缩后采用硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib；
在步骤(4)中，式6所示化合物、间氯过氧苯甲酸、N,N-二异丙基乙胺、式7所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5):(4～7):(1.05～1.3)；
在步骤(4)中，式6所示化合物、间氯过氧苯甲酸、N,N-二异丙基乙胺、式7所示化合物接触搅拌的反应时间为16小时～20小时；
在步骤(4)中，所述硅胶柱层析采用体积比为(10～30):1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物、K2CO3、式3所示化合物接触搅拌升温的反应温度为60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，打浆纯化采用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物搅拌接触的反应时间为4小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、Cs2CO3、式5所示化合物搅拌接触升温的反应温度为100℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、间氯过氧苯甲酸、N,N-二异丙基乙胺、式7所示化合物的摩尔比为1:1.1:5:1.1。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、间氯过氧苯甲酸、N,N-二异丙基乙胺、式7所示化合物接触搅拌的反应时间为18小时。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，硅胶柱层析采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：20℃下，将5.0g式1所示化合物和5mL肼混合，在没有溶剂的情况下，使用微波管进行反应，在室温功率为400W下，反应5分钟，反应结束后向反应混合物中加入5毫升水，过滤收集固体产品，将固体用20mL甲醇打浆纯化得到式2所示化合物，得量3.8g，收率97.1％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，将3.50g式2所示化合物和2.92g K2CO3加入搅拌中的25mL二甲基甲酰胺中混合，继续搅拌，加入4.15g式3所示化合物，升温至60℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入25mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为2:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂40mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式4所示化合物，得量5.5g，收率90.2％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将4.00g式4所示化合物和4.93g Cs2CO3加入搅拌中的40mL二甲基甲酰胺中，再加入1.06g式5所示化合物，将混合物升温至100℃搅拌反应4h。反应毕，将反应液倒入40mL水中。将析出的固体过滤收集后，用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂40mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物，得量3.72g，收率82.6％；
在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，向300mL甲苯中加入35.7g式6所示化合物和19.0g间氯过氧苯甲酸，先保持在室温搅拌反应1h得到反应液，然后向反应液中加入64.6gN,N-二异丙基乙胺和21.0g式7所示化合物，将反应混合物保持在室温下搅拌18h反应。反应毕，加入300ml饱和NaHCO3溶液，用2×150ml乙酸乙酯提取混合物，有机层用300毫升饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析纯化得式I所示化合物Adavosertib，固体得量39.7g，收率79.3％，HPLC纯度99.6％。
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Denomination of invention: Chemical synthesis method of Wee1 protein kinase inhibitor adavosertib

Effective date of registration: 20230704

Granted publication date: 20230214

Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department

Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd.

Registration number: Y2023420000290

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