CN114262327B - 一种her2小分子抑制剂图卡替尼的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备工艺。相对于现有技术，本发明的发明人在步骤(1)中，将式1所示化合物、式2所示化合物、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯进行接触，采用Mitsunobu反应，其可特异性的将酚羟基进行反应，反应位点单一，不仅可以避免卤化反应需要加热的缺点，还具有条件温和，操作简单的优势。本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，可适用于工业化大生产的操作性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备工艺。
背景技术
图卡替尼(Tucatinib，研发代号ARRY-380、ONT-380，商品名Tukysa)是一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有优秀的靶向选择性。2020年4月18日，美国FDA批准西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)开发的选择性HER2抑制剂图卡替尼上市，其与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。
图卡替尼的化学结构如式I所示：
然而，目前针对图卡替尼的制备工艺仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备工艺。相对于现有技术，本发明的发明人在步骤(1)中，将式1所示化合物、式2所示化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)进行接触，采用Mitsunobu反应，其可特异性的将酚羟基进行反应，反应位点单一，不仅可以避免卤化反应需要加热的缺点，还具有条件温和，操作简单的优势。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物图卡替尼的制备工艺。根据本发明的实施例，该制备工艺包括：
(1)使式1所示化合物、式2所示化合物、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式4所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯接触，以便获得式8所示化合物；
(4)使式3所示化合物和K2CO3、式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
发明人发现，利用本发明所述的制备工艺，其经过Mitsunobu反应(光延反应)、取代、脱水缩合环化、以及卤代反应，合成制备目标化合物图卡替尼，总步骤是4步反应。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌的THF中加入式1所示化合物、式2所示化合物和PPh3，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，缓慢升温至30℃～50℃搅拌反应2～3h，反应毕，进行后处理，有机层用盐水洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化，得到式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5):(2.5～6)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.05:1.2:3.6。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的接触搅拌的反应温度为50℃，反应时间为2小时。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为(5～20):1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂，优选洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌的THF(500mL)中加入式1所示化合物(13.51g,100mmol)、式2所示化合物(12.93g,105mmol)和PPh3(31.48g,120mmol)，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(62.70g,360mmol)，缓慢升温至约50℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(250mL)溶解后过滤，有机层用盐水(200mL)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式3所示化合物，得量21.36g，收率88.9％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：在氮气保护下，将式5所示化合物和CH2Cl2的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物和CH2Cl2的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2～2.5h，TLC显示反应完全后，进行后处理，得到式6所示化合物。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式5所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(0.95～1.2)，优选式5所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选式5所示化合物与式4所示化合物搅拌的反应时间为2小时10分钟。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：在氮气保护下，将式5所示化合物(11.50g,100mmol)和CH2Cl2(100ml)的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物(17.96g,100mmol)和CH2Cl2(150ml)的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2小时10分钟，TLC显示反应完全后，加入饱和NaHCO3(120ml)洗涤，有机相用盐水(120ml)洗涤后浓缩，得到式6所示化合物，得量21.55g，收率97.2％，式6所示化合物的粗品无需精制可直接用于下一步反应。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯(TsCl)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，将式6所示化合物和式7所示化合物加入THF中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)和THF的混合液，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应2.5～4h，反应毕，进行后处理，再用硅胶柱纯化，得到式8所示化合物。由此，可以提升式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.5)，优选式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.05:1.3。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述NaOH水溶液为2M NaOH水溶液。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，优选所述对第二混合物搅拌的反应时间为3小时。由此，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为(5～20):1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂，优选洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，将式6所示化合物(22.17g,100mmol)和式7所示化合物(9.36g,105mmol)加入THF(250mL)中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入含NaOH(10g,250mmol)的2M NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)(24.78g,130mmol)和THF的混合液(50mL)，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应3h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(200mL)溶解、有机层用盐水(200毫升)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式8所示化合物，得量22.91g，收率82.8％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式3所示化合物和K2CO3、式8所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物和K2CO3、式8所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物图卡替尼的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)，优选式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:1.12:1.06。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌的反应时间为45分钟～1.5h，优选式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时。由此，可以提升式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为70℃～90℃，优选式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物升温至80℃搅拌反应。由此，可以提升式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(15.48g,112mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物(29.33g,106mmol)和DMF(100mL)的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(280mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量37.24g，收率77.5％，HPLC纯度99.8％。
根据本发明的实施例，式I所示化合物图卡替尼的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法，其至少具有以下有益效果：本路线经过Mitsunobu反应(光延反应)、取代反应、脱水缩合环化、以及卤代反应，合成制备目标化合物图卡替尼，总步骤是4步反应。更具体地，本发明的发明人在步骤(1)中，将式1所示化合物、式2所示化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)进行接触，采用Mitsunobu反应，其可特异性的将酚羟基进行反应，反应位点单一，不仅可以避免卤化反应需要加热的缺点，还具有条件温和，操作简单的优势。而现有技术中该步骤所述合成醚的反应一般是将酚羟基卤化后再与式2所示化合物进行卤代反应，如果采用这种方法，不仅需要高温(如100℃的反应条件)、而且式1所示化合物的卤化物与式2所示化合物的反应位点较多(可能存在和氨基进行卤代反应)、造成反应产率较低。本发明的步骤(2)采用硫代光气(式5所示化合物)与式4所示化合物的伯胺进行取代反应得到硫代异氰酸酯(式6所示化合物)，该反应的操作和后处理简单，粗处理即可直接用于下一步。本发明的步骤(3)合成式8所示化合物是一锅法完成2步，具体先采用脱水缩合环化反应，式6所示化合物与式7的化合物的氨基进行加成，最后在对甲苯磺酰氯活化作用下与末端的羟基环合得到式8所示化合物，利用-NCS选择性的和-NH2反应、反应位点单一，使得反应产率高，纯化方法简单；同时条件温和(无需加热)，操作简单。相对于一般文献，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，可适用于工业化大生产的操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
向搅拌的THF(500mL)中加入式1所示化合物(13.51g,100mmol)、式2所示化合物(12.93g,105mmol)和PPh3(31.48g,120mmol)，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(62.70g,360mmol)，缓慢升温至约50℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(250mL)溶解后过滤，有机层用盐水(200mL)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式3所示化合物，得量21.36g，收率88.9％。
LC-MS(APCI):m/z＝241.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
向搅拌的THF(500mL)中加入式1所示化合物(13.51g,100mmol)、式2所示化合物(12.32g,100mmol)和PPh3(26.23g,100mmol)，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(43.54g,250mmol)，缓慢升温至约40℃搅拌反应2.5h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(250mL)溶解后过滤，有机层用盐水(200mL)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式3所示化合物，得量20.11g，收率83.7％。
实施例3式3所示化合物的合成
向搅拌的THF(700mL)中加入式1所示化合物(13.51g,100mmol)、式2所示化合物(14.77g,120mmol)和PPh3(39.35g,150mmol)，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(104.5g,600mmol)，缓慢升温至约30℃搅拌反应3h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(250mL)溶解后过滤，有机层用盐水(200mL)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式3所示化合物，得量21.00g，收率87.4％。
实施例4式6所示化合物的合成
在氮气保护下，将式5所示化合物(11.50g,100mmol)和CH2Cl2(100ml)的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物(17.96g,100mmol)和CH2Cl2(150ml)的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2小时10分钟，TLC显示反应完全后，加入饱和NaHCO3(120ml)洗涤，有机相用盐水(120ml)洗涤后浓缩，得到式6所示化合物，得量21.55g，收率97.2％，式6所示化合物的粗品无需精制可直接用于下一步反应。
LC-MS(APCI):m/z＝222.1(M+1)+。
实施例5式6所示化合物的合成
在氮气保护下，将式5所示化合物(11.50g,100mmol)和CH2Cl2(100ml)的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物(17.06g,95mmol)和CH2Cl2(150ml)的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2h，TLC显示反应完全后，加入饱和NaHCO3(120ml)洗涤，有机相用盐水(120ml)洗涤后浓缩，得到式6所示化合物，得量20.75g，收率93.6％，式6所示化合物的粗品无需精制可直接用于下一步反应。
实施例6式6所示化合物的合成
在氮气保护下，将式5所示化合物(11.50g,100mmol)和CH2Cl2(100ml)的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物(21.55g,120mmol)和CH2Cl2(150ml)的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2.5h，TLC显示反应完全后，加入饱和NaHCO3(120ml)洗涤，有机相用盐水(120ml)洗涤后浓缩，得到式6所示化合物，得量21.46g，收率96.8％，式6所示化合物的粗品无需精制可直接用于下一步反应。
实施例7式8所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，将式6所示化合物(22.17g,100mmol)和式7所示化合物(9.36g,105mmol)加入THF(250mL)中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入含NaOH(10g,250mmol)的2M NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)(24.78g,130mmol)和THF的混合液(50mL)，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应3h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(200mL)溶解、有机层用盐水(200毫升)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式8所示化合物，得量22.91g，收率82.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝277.2(M+1)+。
实施例8式8所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，将化合物6(22.17g,100mmol)和化合物7(8.91g,100mmol)加入THF(250mL)中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入含NaOH(10g,250mmol)的2M NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)(20.97g,110mmol)的THF溶液(50mL)，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应2.5h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(200mL)溶解、有机层用盐水(200毫升)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式8所示化合物，得量22.28g，收率80.5％。
实施例9式8所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，将化合物6(22.17g,100mmol)和化合物7(15.36g,120mmol)加入THF(60mL)中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入含NaOH(10g,250mmol)的2M NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)(15.36g,150mmol)的THF溶液(5mL)，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应4h，反应毕，将反应液减压旋干，加入CH2Cl2(50mL)溶解、有机层用盐水(30毫升)洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱溶剂为体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂)，洗脱液浓缩至干，得到式8所示化合物，得量22.72g，收率82.1％。
实施例10式I所示化合物图卡替尼的合成
室温下，将式3所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(15.48g,112mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物(29.33g,106mmol)和DMF(100mL)的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(280mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量37.24g，收率77.5％，HPLC纯度99.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝481.3(M+1)+。
实施例11式I所示化合物图卡替尼的合成
室温下，将式3所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(13.82g,100mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物(27.67g,100mmol)和DMF(100mL)的混合液，升温至70℃搅拌反应1.5h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(280mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量35.46g，收率73.8％，HPLC纯度99.2％。
实施例12式I所示化合物图卡替尼的合成
室温下，将式3所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(15.20g,130mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物(16.85g,120mmol)和DMF(100mL)的混合液，升温至90℃搅拌反应45分钟，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(280mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量36.81g，收率76.6％，HPLC纯度99.4％。
实施例13式I所示化合物图卡替尼的合成
实施例13为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:1.6:1.5，且调节式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌的反应时间为3h。结果表明实施例13在技术效果上，相比于本发明实施例10～实施例12所述的式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)时所得的终产物，经实施例13得到的产物的纯度要降低、杂质增多，且实施例13造成了反应物原料实际的浪费，得到的目标化合物的收率并未得到提高。
室温下，将式3所示化合物(24.03g,100mmol)和K2CO3(22.11g,160mmol)加入搅拌中的DMF(300mL)中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物(41.51g,150mmol)和DMF(160mL)的混合液，升温至80℃搅拌反应3小时，反应毕，将反应液倒入水(360mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(180mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量36.52g，收率76.0％，HPLC纯度98.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (27)
1.一种式I所示化合物图卡替尼的制备工艺，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式4所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯接触，以便获得式8所示化合物；
(4)使式3所示化合物和K2CO3、式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌的THF中加入式1所示化合物、式2所示化合物和PPh3，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，缓慢升温至30℃～50℃搅拌反应2～3h，反应毕，进行后处理，有机层用盐水洗涤后浓缩，用硅胶柱纯化，得到式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5):(2.5～6)。
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.05:1.2:3.6。
5.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、PPh3、偶氮二甲酸二乙酯的接触搅拌的反应温度为50℃，反应时间为2小时。
6.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为(5～20):1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：在氮气保护下，将式5所示化合物和CH2Cl2的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含式4所示化合物和CH2Cl2的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2～2.5h，TLC显示反应完全后，进行后处理，得到式6所示化合物。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，式5所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(0.95～1.2)。
10.根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，式5所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:1。
11.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，式5所示化合物与式4所示化合物搅拌的反应时间为2小时10分钟。
12.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，将式6所示化合物和式7所示化合物加入THF中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入NaOH水溶液，再加入含对甲苯磺酰氯和THF的混合液，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应2.5～4h，反应毕，进行后处理，再用硅胶柱纯化，得到式8所示化合物。
13.根据权利要求12所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.5)。
14.根据权利要求13所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物、式7所示化合物、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.05:1.3。
15.根据权利要求12所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，所述NaOH水溶液为2MNaOH水溶液。
16.根据权利要求12所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，所述对第二混合物搅拌的反应时间为3小时。
17.根据权利要求12所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为(5～20):1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
18.根据权利要求17所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，所述硅胶柱纯化的洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
19.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将式3所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式8所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物。
20.根据权利要求19所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)。
21.根据权利要求20所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物的摩尔比为1:1.12:1.06。
22.根据权利要求19所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌的反应时间为45分钟～1.5h。
23.根据权利要求22所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时。
24.根据权利要求19所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为70℃～90℃。
25.根据权利要求24所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式3所示化合物、K2CO3、式8所示化合物接触搅拌升温的反应温度为80℃。
26.根据权利要求19所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
27.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌的500mL THF中加入13.51g式1所示化合物、12.93g式2所示化合物和31.48gPPh3，保持在-5℃～5℃下，缓慢滴加62.70g偶氮二甲酸二乙酯，缓慢升温至约50℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液减压旋干，加入250mL CH2Cl2溶解后过滤，有机层用200mL盐水洗涤后浓缩，用洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂进行硅胶柱纯化，洗脱液浓缩至干，得到式3所示化合物，得量21.36g，收率88.9％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：在氮气保护下，将11.50g式5所示化合物和100mL CH2Cl2的混合液冷却至-5℃～5℃，缓慢滴加含17.96g式4所示化合物和150mL CH2Cl2的混合液，缓慢升温至室温搅拌反应2小时10分钟，TLC显示反应完全后，加入饱和120mL NaHCO3洗涤，有机相用120mL盐水洗涤后浓缩，得到式6所示化合物，得量21.55g，收率97.2％，式6所示化合物的粗品无需精制可直接用于下一步反应；
在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，将22.17g式6所示化合物和9.36g式7所示化合物加入250mL THF中，得到第一混合物，将第一混合物搅拌升温至室温反应2h，再将反应液冷却至-5℃～5℃，保温加入含10g NaOH的2M NaOH水溶液，再加入含24.78g对甲苯磺酰氯和THF的混合液50mL，得到第二混合物，将第二混合物升温至室温搅拌反应3h，反应毕，将反应液减压旋干，加入200mL CH2Cl2溶解、有机层用200mL盐水洗涤后浓缩，用洗脱溶剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂进行硅胶柱纯化，洗脱液浓缩至干，得到式8所示化合物，得量22.91g，收率82.8％；
在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，将24.03g式3所示化合物和15.48g K2CO3加入搅拌中的240mL DMF中混合，再缓慢滴加含29.33g式8所示化合物和100mL DMF的混合液，升温至80℃搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入300mL水中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂280mL搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式I所示化合物，得量37.24g，收率77.5％，HPLC纯度99.8％。
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Denomination of invention: Preparation of Tucatinib, a HER2 small molecule inhibitor Effective date of registration: 20230704 Granted publication date: 20230103 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000290 |
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