CN114213404A - Vegfr抑制剂替沃扎尼的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的合成工艺。本发明采用市售易得的原料，经过卤代反应、酯化反应、加成反应合成目标产物。总体来说，本发明所述的合成路线和合成工艺，简化了合成步骤，并且每步反应产率高、反应后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，避免使用柱层析，操作过程简单，廉价，有利于应用至工业大生产中。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种VEGFR抑制剂替沃扎尼的合成工艺。
背景技术
替沃扎尼(Tivozanib，商品名Fotivda)是一种酪氨酸激酶抑制剂。体外细胞激酶试验表明，替沃扎尼在临床上相关浓度下能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1，VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶，包括c-kit和PDGFRβ，以及各种肿瘤细胞类型(包括人肾细胞癌)的肿瘤生长。
替沃扎尼最初由日本协和发酵麒麟发现，并于2017年8月首次在欧盟获批用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。2021年3月10日，美国FDA批准AVEO PHARMS公司的替沃扎尼胶囊上市，适用于在两次或更多次先前的全身疗法后治疗患有复发性或难治性晚期肾细胞癌的成年患者。
替沃扎尼的化学结构具体如式7所示化合物：
然而，目前替沃扎尼的合成工艺仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的替沃扎尼的合成工艺。相对于现有技术，本发明所述步骤(1)通过采用合适的温度和碱(t-BuOK)选择性的对酚羟基进行取代反应，避免现有技术的常规反应需要对氨基进行保护，减少了对酚羟基上保护和脱保护基的两步反应步骤，简化了反应路线，提高了整体反应的产率。总体来说，本发明所述的合成路线和合成工艺，简化了合成步骤，并且每步反应产率高、反应后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，避免使用柱层析，操作过程简单，廉价，有利于应用至工业大生产中。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式7所示化合物替沃扎尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，
发明人发现，利用本发明的制备方法，采用市售易得的原料，经过卤代反应、酯化反应(异氰酸酯)、加成反应，可顺利的合成制备得到目标产物式7所示化合物。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向有机溶剂A中加入式2所示化合物，搅拌下缓慢加入t-BuOK，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物和有机溶剂A的混合溶液，滴毕，将反应液升温并保温搅拌反应，反应毕，进行后处理，最后固体干燥，得式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自DMAC。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK的摩尔比为1:(1.1～1.8):(2.0～4.5)，优选式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK的摩尔比为1:1.5:3.5。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触保温搅拌反应的温度为90～120℃，保温搅拌反应的时间为4小时～8小时，优选式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触保温搅拌反应的温度为110～115℃，保温搅拌反应的时间为5小时。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中加入式2所示化合物(21.54g,0.15mol)，搅拌下缓慢加入t-BuOK(39.27g,0.35mol)，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物(22.37g,0.1mol)和N,N-二甲基乙酰胺(25mL)的混合溶液，滴毕，将反应液升温并在110～115℃保温搅拌反应5h，反应毕，冷却至室温后，向反应液中加入水(250mL)和甲醇(250mL)，打浆1h后将反应液过滤，滤饼水洗后再干燥，得式3所示化合物(26.83g)，收率81.1％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向乙腈中加入式3所示化合物，搅拌下加入式4所示化合物，保持在室温下搅拌反应，TLC显示反应完全，然后进行后处理，最后得式5所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(1.05～1.4)，优选式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:1.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时～3小时，优选式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：保持在0℃～5℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(17.84g,0.11mol)，保持在室温下搅拌反应2h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(33.39g)，收率93.6％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式5所示化合物与式6所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2中加入式5所示化合物，搅拌下加入含式6所示化合物和CH2Cl2的混合溶液，保持在室温下搅拌反应，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液洗涤得到式7所示化合物。由此，可以提升式5所示化合物与式6所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3)，优选式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:1.05。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时45分钟～2.5小时，优选式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。由此，可以提升式5所示化合物与式6所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(10.79g,0.11mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应2h，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体42.21g，即为式7所示化合物，收率92.8％，HPLC纯度99.7％。
根据本发明的实施例，式7所示化合物的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，采用商售原料，经过卤代反应、酯化反应(异氰酸酯)、加成反应合成目标化合物替沃扎尼，总步骤是3步。第一步卤代反应，因为式2所示化合物中含有酚羟基和氨基，相对于现有技术的常规反应需要对氨基进行保护后再进行酚羟基的取代反应，本发明所述该步骤通过采用合适的温度和碱(t-BuOK)选择性的对酚羟基进行取代反应，避免现有技术的常规反应需要对氨基进行保护，减少了对酚羟基上保护和脱保护基的两步反应步骤，简化了反应路线，提高了整体反应的产率。本路线后续的反应先将式3所示化合物与式4所示化合物制成式5所示化合物，即制备成异氰酸酯，该反应试剂便宜，操作简单、产率高、后处理和纯化简便。式5所示化合物再与式6所示化合物中的氨基进行加成反应，该反应选择性好、反应条件温和、后处理简便。总体来说，本发明所述的合成路线和合成工艺，简化了合成步骤，并且每步反应产率高、反应后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，避免使用柱层析，操作过程简单，廉价，有利于应用至工业大生产中。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
保持在0℃～5℃下，向N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中加入式2所示化合物(21.54g,0.15mol)，搅拌下缓慢加入t-BuOK(39.27g,0.35mol)，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物(22.37g,0.1mol)和N,N-二甲基乙酰胺(25mL)的混合溶液，滴毕，将反应液升温并在110～115℃保温搅拌反应5h，反应毕，冷却至室温后，向反应液中加入水(250mL)和甲醇(250mL)，打浆1h后将反应液过滤，滤饼水洗后再干燥，得式3所示化合物(26.83g)，收率81.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝331.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
保持在-5℃～0℃下，向N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中加入式2所示化合物(15.80g,0.11mol)，搅拌下缓慢加入t-BuOK(22.44g,0.2mol)，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物(22.37g,0.1mol)和N,N-二甲基乙酰胺(25mL)的混合溶液，滴毕，将反应液升温并在90～95℃保温搅拌反应8h，反应毕，冷却至室温后，向反应液中加入水(250mL)和甲醇(250mL)，打浆1h后将反应液过滤，滤饼水洗后再干燥，得式3所示化合物(25.93g)，收率78.4％。
实施例3式3所示化合物的合成
保持在5℃～10℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中加入式2所示化合物(25.85g,0.18mol)，搅拌下缓慢加入t-BuOK(50.49g,0.45mol)，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物(22.37g,0.1mol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合溶液，滴毕，将反应液升温并在115～120℃保温搅拌反应4h，反应毕，冷却至室温后，向反应液中加入水(250mL)和甲醇(250mL)，打浆1h后将反应液过滤，滤饼水洗后再干燥，得式3所示化合物(26.46g)，收率80.0％。
实施例4式5所示化合物的合成
保持在0℃～5℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(17.84g,0.11mol)，保持在室温下搅拌反应2h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(33.39g)，收率93.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝357.2(M+1)+。
实施例5式5所示化合物的合成
保持在-5℃～0℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(17.02g,0.105mol)，保持在室温下搅拌反应2.5h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(32.36g)，收率90.7％。
实施例6式5所示化合物的合成
保持在5℃～10℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(22.70g,0.14mol)，保持在室温下搅拌反应3h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(33.00g)，收率92.5％。
实施例7式5所示化合物的合成
保持在0℃～5℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(25.94g,0.16mol)，保持在室温下搅拌反应5h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(33.04g)，收率92.6％。
实施例7为制备式5所示化合物的对比实施例，在本实施例中，发明人调节式3所示化合物与式4所示化合物的反应摩尔比为1:1.6，调整式3所示化合物与式4所示化合物的反应时间为5小时，在其技术效果上，本实施例得到的产物收率相比于式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(1.05～1.4)、以及式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2～3小时时的产物收率，并没有得到明显提高，因此，从物料消耗及能源消耗来看，本发明步骤(2)所述式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(1.05～1.4)、以及式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2～3小时，由此不会造成原料、以及能耗造成的实际的浪费。
实施例8式7所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(10.30g,0.105mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应2h，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体42.21g，即为式7所示化合物，收率92.8％，HPLC纯度99.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝455.2(M+1)+。
实施例9式7所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(9.81g,0.1mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应1小时45分钟，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体40.71g，即为式7所示化合物，收率89.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例10式7所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(12.75g,0.13mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应2.5h，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体41.49g，即为式7所示化合物，收率91.2％，HPLC纯度99.5％。
实施例11式7所示化合物的合成
保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(15.70g,0.16mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应4h，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体41.35g，即为式7所示化合物，收率90.9％，HPLC纯度98.2％。
实施例11为制备式7所示化合物的对比实施例，在本实施例中，发明人调节式5所示化合物与式6所示化合物的反应摩尔比为1:1.6，调整式5所示化合物与式6所示化合物的反应时间为4小时，在其技术效果上，本实施例得到的产物收率相比于式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3)、以及式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时45分钟～2.5小时时的产物收率，并没有得到提高，相反产物收率有所降低，另外，得到的式7所示化合物的HPLC纯度反倒从99.7％明显降低到了98.2％，导致产物杂质增多。因此，从物料消耗及能源消耗来看，本发明步骤(3)所述式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3)、以及式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时45分钟～2.5小时，由此不会造成原料、以及能耗造成的实际的浪费。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种式7所示化合物替沃扎尼的合成工艺，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向有机溶剂A中加入式2所示化合物，搅拌下缓慢加入t-BuOK，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物和有机溶剂A的混合溶液，滴毕，将反应液升温并保温搅拌反应，反应毕，进行后处理，最后固体干燥，得式3所示化合物；
任选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自DMAC。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK的摩尔比为1:(1.1～1.8):(2.0～4.5)，优选式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK的摩尔比为1:1.5:3.5。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触保温搅拌反应的温度为90～120℃，保温搅拌反应的时间为4小时～8小时，优选式1所示化合物与式2所示化合物、t-BuOK接触保温搅拌反应的温度为110～115℃，保温搅拌反应的时间为5小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向乙腈中加入式3所示化合物，搅拌下加入式4所示化合物，保持在室温下搅拌反应，TLC显示反应完全，然后进行后处理，最后得式5所示化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:(1.05～1.4)，优选式3所示化合物与式4所示化合物的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时～3小时，优选式3所示化合物与式4所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2中加入式5所示化合物，搅拌下加入含式6所示化合物和CH2Cl2的混合溶液，保持在室温下搅拌反应，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液洗涤得到式7所示化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3)，优选式5所示化合物与式6所示化合物的摩尔比为1:1.05；
任选地，在步骤(3)中，式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时45分钟～2.5小时，优选式5所示化合物与式6所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：保持在-5℃～10℃下，向N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中加入式2所示化合物(21.54g,0.15mol)，搅拌下缓慢加入t-BuOK(39.27g,0.35mol)，保温搅拌1h后，再向反应液中缓慢滴加含式1所示化合物(22.37g,0.1mol)和N,N-二甲基乙酰胺(25mL)的混合溶液，滴毕，将反应液升温并在110～115℃保温搅拌反应5h，反应毕，冷却至室温后，向反应液中加入水(250mL)和甲醇(250mL)，打浆1h后将反应液过滤，滤饼水洗后再干燥，得式3所示化合物(26.83g)，收率81.1％；
在步骤(2)中，包括如下步骤：保持在0℃～5℃下，向乙腈(300mL)中加入式3所示化合物(33.08g,0.1mol)，搅拌下加入式4所示化合物(17.84g,0.11mol)，保持在室温下搅拌反应2h，TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩至约60mL后加入饱和碳酸氢钠(150mL)洗涤，加入乙酸乙酯萃取(150mL*3)，合并有机相、干燥浓缩，得式5所示化合物(33.39g)，收率93.6％；
在步骤(3)中，包括如下步骤：保持在-5℃～5℃下，向CH2Cl2(360mL)中加入式5所示化合物(35.68g,0.1mol)，搅拌下加入含式6所示化合物(10.79g,0.11mol)和CH2Cl2(120mL)的混合溶液，保持在室温下搅拌反应2h，得到固体沉淀物，将沉淀物过滤，用CH2Cl2溶液(240mL)洗涤得到固体42.21g，即为式7所示化合物，收率92.8％，HPLC纯度99.7％。
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