CN106967058A - 一种替沃扎尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种替沃扎尼的制备方法。该制备方法首先是以N‑[2‑氯‑4‑羟基‑苯基]‑N’‑(5‑甲基‑3‑异恶唑基)脲和4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉为原料，在碱性条件下反应，得到中间产物4‑[(4‑氨基‑3‑氯苯酚)氧基]‑6,7‑二甲氧基喹啉，然后与3‑氨基‑5‑甲基异恶唑和N,N'‑羰基二咪唑反应，得到目标产物替沃扎尼。与现有技术相比，本发明的有益效果为：制备过程所用原料均易得，制得的替沃扎尼具有纯度高(99.65％以上)的特点且其所含杂质绝大部分为制备过程中的原料，成份相对明确，有害副产物较少。

Description

一种替沃扎尼的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种替沃扎尼的制备方法。
背景技术
替沃扎尼是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR 1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用替沃扎尼后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。药物的Ⅲ期临床试验结果，证实无论患者之前是否接受过系统的抗肿瘤治疗，替沃扎尼治疗组的平均无疾病进展存活期都显著优于索拉非尼对照组。因此，替沃扎尼其市场潜力非常广阔，据药物专家评估，该药上市后有可能成为重磅炸弹药物。同时，药物替沃扎尼的具体相关杂质很重要，直接影响药物的药效和对人体的不良反应。
发明内容
本发明提供一种替沃扎尼的制备方法，制备的替沃扎尼具有纯度高、杂质含量少且成份相对明确等特点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种替沃扎尼的制备方法，其包括如下步骤：
S1.以N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Ⅰ)和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅱ)为原料，在碱性条件下反应，得到中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅲ)；
S2.将S1制备的中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅲ)与3-氨基-5-甲基异恶唑及N,N'-羰基二咪唑反应，分离纯化后得到目标产物替沃扎尼(Ⅳ)，其反应路线如下所示：
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的改进。
具体的，S1中的碱性条件是指向N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉及有机溶剂的混合液中加入无机碱性物质，优选的，N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲、4-氯-6,7-二甲氧基喹啉及无机碱性物质的摩尔比为1:1:1-3。
具体的，S1中的反应温度为90-120℃，反应时间为5-9h。
具体的，所述无机碱性物质为氢化钠、氢化钾、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，所述的有机溶剂为无水二甲基亚砜。
优选的，S2中的中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑及N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1:1-3。
具体的，S2中的反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲、4-氯-6,7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑及N,N'-羰基二咪唑等为原料，原料均易得，制得的替沃扎尼具有纯度高(99.65％以上)的特点，且所含杂质绝大部分为制备过程中的原料，成份相对明确，有害副产物较少。
附图说明
图1为通过本发明制备的替沃扎尼的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
以下实施例中所用的原料均为被本领域的普通技术人员所熟知的产品，其中N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲可由4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、3-氨基-5-甲基异恶唑、氯甲酸苯酯为原料制备得到，其制的具体过程及反应条件等为本领域技术人员熟知，在此不再赘述。
实施例1
一种替沃扎尼的制备方法，其包括如下步骤:
在氮气保护下向无水DMSO(5ml)中加入(N-[2-氯-4-羟基-苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(2.68g，10mmol)和氢化钠(478mg，12mmol)，室温下搅拌后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.24g，10mmol)，随后升温至110℃，并搅拌反应7h。反应后冷却至室温，向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干后，得到类白色固体粉末，即为中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(1.86g，41％)。
3-氨基-5-甲基异恶唑(98mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(178mg，1.1mmol)，然后加入4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(330mg，1mmol)和四氢呋喃(5ml)，在30℃搅拌下反应5h，将反应液减压蒸干，重新溶于乙酸乙酯(30ml)，并加水萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干，用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干，用甲醇精制，得到类白色或白色固体粉末替沃扎尼(381mg，84％)。
实施例2
一种替沃扎尼的制备方法，其包括如下步骤:
在氮气保护下向无水DMSO(8ml)中加入(N-[2-氯-4-羟基-苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(2.68g，10mmol)和无水碳酸钾(4146mg，30mmol)，室温下搅拌后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.24g，10mmol)，随后升温至110℃，并搅拌反应7h。反应后冷却至室温，向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干后，得到类白色固体粉末，即为中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(2.09g，46％)。
3-氨基-5-甲基异恶唑(98mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(356mg，2.2mmol)，然后加入4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(330mg，1mmol)和四氢呋喃(5ml)，在40℃搅拌下反应3h，将反应液减压蒸干，重新溶于乙酸乙酯(30ml)，并加水萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干，用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干，用甲醇精制，得到类白色或白色固体粉末替沃扎尼(394.6mg，87％)。
实施例3
一种替沃扎尼的制备方法，其包括如下步骤:
在氮气保护下向无水DMSO(8ml)中加入(N-[2-氯-4-羟基-苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(2.68g，10mmol)和氢氧化钠(800mg，20mmol)，室温下搅拌后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.24g，10mmol)，随后升温至90℃，并搅拌反应9h。反应后冷却至室温，向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干后，得到类白色固体粉末，即为中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(1.95g，43％)。
3-氨基-5-甲基异恶唑(98mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(485mg，3mmol)，然后加入4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(330mg，1mmol)和四氢呋喃(10ml)，在20℃搅拌下反应8h，将反应液减压蒸干，重新溶于乙酸乙酯(30ml)，并加水萃取3次。收集乙酸乙酯层，减压蒸干，用硅胶色谱柱纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷)。收集相应洗脱组分，减压蒸干，用甲醇精制，得到类白色或白色固体粉末替沃扎尼(371.9mg，82％)。
以实施例1制得的中间产物和目标产物替沃扎尼为样品，分别进行核磁和质谱检测，相关数据如下：
中间产物的相关表征数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(1H，d，NCH)，7.46(1H，s，quinolyl-H)，7.35(1H，s，quinolyl-H)，7.18(1H，s，quinolyl-H)，6.96(1H，d，phenyl-H)，6.86(1H，d，phenyl-H)，6.39(1H，d，phenyl-H)，5.41(1H，s，NH2)，3.91(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)。ESI-MS(m/z)：331.2[M+H]+。
目标产物的相关表征数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.15(1H，s，NH)，8.76(1H，s，NH)，8.21(1H，d，NCH)，7.51(1H，s，quinolyl-H)，7.47(1H，s，quinolyl-H)，7.38(1H，s，quinolyl-H)，7.24(1H，dd，phenyl-H)，6.52(1H，d，phenyl-H)，6.48(1H，s，isoxazolyl-H)，3.92(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，2.30(3H，s，CH3)。ESI-MS(m/z)：455.3[M+H]+。
分析以上数据可知，本发明提供的制备方法成功合成了中间产物和目标产物。
以实施例1制备出的目标产物替沃扎尼为对象，通过高效液相色谱(HPLC)分析其成份，分析条件为：色谱柱为Welch Ultimate XB-C18(5μm,250*4.6mm)；波长为254nm；流动相为甲醇和水混合液(80：20)；进样量20μL；流速：1mL/min。相应的高效液相色谱图如图1所示，对图1的分析结果如下表所示：
经分析可知，实施例1目标产物中主产物为替沃扎尼(结构式Ⅳ表示的化合物)，其含量99.65％；目标产物中含有的杂质主要为制备使用的原料或中间产物，具体为：原料N-[2-氯-4-羟基-苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(结构式Ⅰ表示的化合物)，含量0.162％；原料4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(结构式Ⅱ表示的化合物)，含量0.056％)；中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(结构式Ⅲ表示的化合物)，含量0.044％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Ⅰ)和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅱ)为原料，在碱性条件下反应，得到中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅲ)；
S2.将S1制备的中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉(Ⅲ)与3-氨基-5-甲基异恶唑及N,N'-羰基二咪唑反应，分离纯化后得到目标产物替沃扎尼(Ⅳ)，其反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，S1中的碱性条件是指向N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉及有机溶剂的混合液中加入无机碱性物质，N-[2-氯-4-羟基苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲、4-氯-6,7-二甲氧基喹啉及无机碱性物质的摩尔比为1:1:1-3。
3.根据权利要求2所述的一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，S1中的反应温度为90-120℃，反应时间为5-9h。
4.根据权利要求2所述的一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，所述无机碱性物质为氢化钠、氢化钾、无水碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的有机溶剂为无水二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，S2中的中间产物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉、3-氨基-5-甲基异恶唑及N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1:1-3。
6.根据权利要求1至5任一项所述的一种替沃扎尼的制备方法，其特征在于，S2中的反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。
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