CN104876941A - 稠合三环类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

稠合三环类化合物及其应用。本发明提供具有生长因子受体抑制活性的通式(I)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物对VEGFR2或FGFR1具有较好的抑制活性。

Description

稠合三环类化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有生长因子受体抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
背景技术
大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，故这类受体通称为酪氨酸激酶受体。根据肽链序列的相似性，这些受体目前被分为若干大类：(1)表皮生长因子受体，如EGFR、HER2、HER3、HER4，高表达常见于上皮细胞肿瘤；(2)胰岛素受体家族，如胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR)，高表达常见于血液细胞肿瘤中；(3)血小板衍生的生长因子受体家族，如PDGFRa、PDGRRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，高表达常见于脑肿瘤、血液细胞肿瘤中；(4)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族，如FGFR1、FRFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；(5)血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），是血管生成的重要正性调控因子；此外，还有肝细胞生长因子受体(HGFR)、Fibronectin III型受体及神经细胞生长因子受体(NGFR)等。酪氨酸激酶受体分别在不同类型肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号激活，细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展。
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR）是血管内皮细胞生长因子(VEGF)特异性的膜受体，具有高亲和力，属于典型的跨膜镶嵌蛋白，分为胞外区、跨膜区及膜内区三部分，以胞外7个免疫球蛋白样的超二级结构、胞内2个间开的酪氨酸激酶区为其特征。根据其结构与功能的不同主要可分为VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3共3种亚型。其中，VEGFR-1、VEGFR-2主要在血管内皮细胞表达。研究表明，VEGF与VEGFR-2结合后，引起受体自身的磷酸化，激活丝裂原活化的蛋白激酶，实现VEGF的丝裂原特性，诱导血管内皮细胞的分裂增殖；VEGF与VEGFR-1结合后，增加血管内皮细胞通透性，使血管内的蛋白外渗，形成内皮细胞迁移的支架和血管生成的临时基质；同时VEGF能增强血浆酶原活化因子活性，提高血浆酶原活化因子和血浆酶原活化因子抑制因子的mRNA的水平，促进细胞外蛋白水解，有利于毛细血管的生成；再者VEGF可改变内皮细胞基因的活化形式，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管生成。大量研究证实，实体肿瘤的生长和转移与VEGF-VEGFR信号通路过度激活引起的血管生长密切相关，生长迅速和有转移的肿瘤的血管密度明显高于生长缓慢和无转移的肿瘤。当VEGF的信号被抑制时，肿瘤的血管生成和肿瘤生长受到遏制。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)与其配体成纤维细胞生长因子结合，调控着一大类细胞发育的进程，包括细胞凋亡、增殖、移行和血管生成。大量证据证明，成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子协同促进血管发生。由于突变或者受体-配体过度表达引起的FGFR信号通路调控失常，也已经被证实存在于多种肿瘤细胞中，并且可以通过调节肿瘤血管生成或直接刺激肿瘤生长而在肿瘤的发展进程中发挥重要作用。
因此，开发具有生长因子受体抑制活性的药物，特别是对血管的生成具有重要调控作用的VEGFR和/或FGFR，抑制VEGFR信号通路和/或FGFR信号通路的过度激活，必将在临床上有着良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供通式I的一类具有生长因子受体抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
环A选自含有0-3个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元环，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、N(R4)、C1-3亚烷基或不存在，其中R4选自氢、烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环烷基、杂环烷基；
R1选自烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、酯基、环烷基、杂环烷基；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代，其中n选自1、2、3、4。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防肿瘤的方法，以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
环A选自含有0-3个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元环，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、N(R4)、C1-3亚烷基或不存在，其中R4选自氢、烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环烷基、杂环烷基；
R1选自烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、酯基、环烷基、杂环烷基；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代，其中n选自1、2、3、4。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A选自含有4-8个碳原子的碳环，例如环丁烷基、环丁烯基、环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、环辛烷基、环辛烯基，优选选自含有5-7个碳原子的碳环，例如环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基，进一步优选选自含有5-6个碳原子的碳环，更进一步优选选自环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基。
在另一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，优选选自含有1-2个杂原子的五元、六元或七元杂环，进一步优选选自含有1-2个杂原子的五元或六元杂环，所述的杂原子选自O、N、S，更进一步优选选自四氢呋喃环基、四氢吡咯环基和四氢吡喃环基、哌啶基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R1选自C1-6烷基、C2-4烯基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、杂芳基，优选选自C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基，进一步优选选自C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基，所述的C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氰基、硝基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素，优选选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素，进一步优选选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素，更进一步优选选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氟、氯。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-10烷基、硝基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基-C1-10烷基、氨基-C1-10烷基、酰氨基、酰基、C1-10烷基酰氨基、C1-10烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、酰氨基、酰基、C1-10烷基酰氨基、C1-10烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代；
进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代；
更进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-C1-6烷基、硝基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基、-C(O)-NH-C3-6环烷基、-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-C(O)-NH2、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-四氢吡咯烷、-C1-6烷基-四氢呋喃、-C1-6烷基-四氢噻吩、-C1-6烷基-四氢噻唑、-C1-6烷基-四氢噁唑、-C1-6烷基-哌啶、-C1-6烷基-哌嗪、-C1-6烷基-吗啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、羟烷基、羧基、氨基、氰基、烷氧基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基；进一步优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自O、N(R4)，所述的R4选自氢、C1-6烷基；优选选自O、N(R4)，所述的R4选自氢、C1-3烷基；进一步优选选自NH、O。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
当n选自2、3、4时，各R3可以为相同的基团，也可以为不同的基团。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A选自C4-8环烷基或C4-8杂环烷基，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、N(R4)、CH2，其中R4选自氢、C1-3烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R1选自C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、酯基、C1-6环烷基、C1-6杂环烷基；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代，其中n选自1、2和3。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A选自C5-7环烷基或C5-7杂环烷基，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、NH；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基；
R1选自C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基；
R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、酰氨基、酯基、C1-3环烷基、C1-3杂环烷基；
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代，其中n选自1和2。
优选地，本发明提供通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
环A1选自含有4-8个碳原子的碳环；
X选自O、S、N(R4)、C1-3亚烷基，其中R4选自氢、烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环烷基、杂环烷基；
R1选自烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、酯基、环烷基、杂环烷基；
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代，其中n选自1、2、3、4。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A1选自含有5-7个碳原子的碳环，进一步优选选自含有5-6个碳原子的碳环，更进一步优选选自环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基；
X选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-6烷基；优选选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-3烷基；进一步优选选自NH、O；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基；进一步优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基；
R1选自C1-6烷基、C2-4烯基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、杂芳基，优选选自C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基，进一步优选选自C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基，所述的C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素，优选选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素，进一步优选选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素，更进一步优选选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氟、氯；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代；进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代；更进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-C1-6烷基、硝基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基、-C(O)-NH-C3-6环烷基、-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-C(O)-NH2、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-四氢吡咯烷、-C1-6烷基-四氢呋喃、-C1-6烷基-四氢噻吩、-C1-6烷基-四氢噻唑、-C1-6烷基-四氢噁唑、-C1-6烷基-哌啶、-C1-6烷基-哌嗪、-C1-6烷基-吗啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、羟烷基、羧基、氨基、氰基、烷氧基取代，其中n选自1、2、3，优选选自1或2。
优选地，本发明提供通式Ib的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
环A2选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、N(R4)、C1-3亚烷基，其中R4选自氢、烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环烷基、杂环烷基；
R1选自烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、酯基、环烷基、杂环烷基；
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代，其中n选自1、2、3、4。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ib的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
环A2选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，进一步优选选自含有1-2个杂原子的五元、六元或七元杂环，更进一步优选选自含有1-2个杂原子的五元或六元杂环，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-6烷基；优选选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-3烷基；进一步优选选自NH、O；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基；进一步优选地，Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基；
R1选自C1-6烷基、C2-4烯基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、杂芳基，优选选自C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基，进一步优选选自C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基，所述的C1-3烷基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素，优选选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素，进一步优选选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素，更进一步优选选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、氟、氯；
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代；进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代；更进一步优选地，R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-C1-6烷基、硝基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基、-C(O)-NH-C3-6环烷基、-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-C(O)-NH2、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-四氢吡咯烷、-C1-6烷基-四氢呋喃、-C1-6烷基-四氢噻吩、-C1-6烷基-四氢噻唑、-C1-6烷基-四氢噁唑、-C1-6烷基-哌啶、-C1-6烷基-哌嗪、-C1-6烷基-吗啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、羟烷基、羧基、氨基、氰基、烷氧基取代，其中n选自1、2、3，优选选自1或2。
本发明提供了以下具体化合物：
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法：
(1)关键中间体(M1)的制备：
其中，R3、n及环A具有通式I中的定义，Y为卤素；
具体步骤如下：
a)式(1)的化合物与对甲苯亚磺酸钠和I2反应制得式(2)的化合物；
b)式(2)的化合物发生消除反应制得式(3)的化合物；
c)式(3)的化合物与异氰基乙酸甲酯反应制得式(4)的化合物；
d)式(4)的化合物与二苯基膦酰羟胺反应制得式(5)的化合物；
e)式(5)的化合物与甲酰胺反应制得式(6)的化合物；
f)式(6)的化合物经过卤代反应制得式(M1)的中间体。
(2)关键中间体(M2)的制备：
g)式(7)的化合物与保护试剂反应制得式(8)的化合物；
h)式(8)的化合物经还原反应制得式(9)的化合物；
i)式(9)的化合物与异氰酸酯反应制得式(10)的中间体；
j)式(10)的化合物脱去保护基制得式(M2)的中间体。
(3)关键中间体(M3)的制备：
k)式(9)的化合物与酰氯反应制得式(11)的化合物；
l)式(11)的化合物脱保护制得式(M3)的中间体。
(4)关键中间体(M4)的制备：
m)式(12)的化合物脱甲基制得式(13)的化合物；
n)式(13)的化合物与R1取代的胺反应制得式(14)的化合物；
o)式(14)的化合物脱去甲基制得式(15)的化合物；
p)式(15)的化合物与被R2取代的苯胺反应制得式(16)的化合物；
q)式(16)的化合物脱去保护基制得式(M4)的中间体。
(5)通式I化合物的制备：
r)式(M1)的中间体与式(M2)、式(M3)或式(M4)的中间体反应制得式(I)的化合物。
其中，X、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n及环A具有通式I中的定义，Y为卤素，Pro表示保护基，优选为酯基、磺酸酯基、叔丁氧羰基、苄基。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组中的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
可以将本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗或预防肿瘤的方法和在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基。
本发明的“酰氨基”是指-C(O)-NH2。
本发明的“酰基”是指-C(O)-。
本发明的“烷基酰氨基”是指-烷基-C(O)-NH2。
本发明的“烷基酰基”是指-烷基-C(O)-。
本发明的“羟基烷基”是指-烷基-OH。
本发明的“羧基烷基”是指-烷基-C(O)OH。
本发明的“烷氧基酰基”是指-C(O)-O-烷基。
本发明的“单烷基氨基酰基”是指-C(O)-NH-烷基。
本发明的“双烷基氨基酰基”是指-C(O)-N(烷基)(烷基)。
本发明的“烷基酰基”是指-C(O)-烷基。
本发明的“烷基酰基氧基”是指-O-C(O)-烷基。
本发明的“羧基烷基酰基氧基”是指-O-C(O)-烷基-C(O)OH。
本发明的“烷基磺酰基”是指-S(O)2-烷基。
本发明的“芳基磺酰基”是指-S(O)2-芳基。
本发明的“杂环基磺酰基”是-S(O)2-杂环基。
本发明的“氨基磺酰基”是指-S(O)2-氨基。
本发明的“单烷基氨基磺酰基”是指-S(O)2-NH-烷基。
本发明的“双烷基氨基磺酰基”是指-S(O)2-N(烷基)(烷基)。
在本文中，术语“四元、五元、六元、七元或八元环”是指4到8元饱和的、部分不饱和/或全部不饱和的单环，其不含杂原子或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，包括C4-8环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。本文中，所述环烷基被理解为单环，其可以是饱和环或不饱和的、非芳环，在适当时其可包含双键，而所述杂环烷基是指饱和或不饱和、非芳族单环，其含有杂原子N、O或S以替代一个或多个碳原子。如本文所述，所述“四元、五元、六元、七元或八元环”被稠合到吡咯环上。
本发明的“芳基”是指含有一个或多个苯环的芳烃基团。合适的芳基包括苯基、萘基。
本发明的“杂芳基”是指芳基中至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团。所述的杂原子为O、S、N。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“异构体”包括化合物构型异构体、构象异构体和对映异构体。构型异构体是指顺式或反式构型的顺反异构体；构象异构体是指由于单键旋转产生的立体异构体。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用”是指可以抑制肿瘤的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者肿瘤的生长、发展或扩撒。
本发明的化合物是指本发明所有的通式化合物，包括通式I、通式Ia和通式Ib任一通式所述的化合物及具体化合物。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例14-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
步骤11-碘-2-对甲苯磺酰基-4-甲酸甲酯-环戊烷的合成
冰浴条件下，称取10g3-环戊烯-1-甲酸甲酯和21.2g对甲苯亚磺酸钠，置于反应瓶中，加入500mL体积比为1:1的二氯甲烷/水混合溶剂，搅拌1h后，分批加入20g I2，加完后，室温反应3小时后，静置分层，取有机相，水相用二氯甲烷萃取(2×250mL)，合并有机相，依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。不经纯化，直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z:409[M+H]+,447[M+K]+。
步骤21-对甲苯磺酰基-4-甲酸甲酯-环戊烯的合成
称取31.8g步骤1制备的化合物于反应瓶中，缓慢加入10g三乙胺、600mL乙腈，加热至70℃，反应3小时后旋干，加入400mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。不经纯化，直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z:281[M+H]+。
步骤32,4-二甲酸甲酯-戊环并[3,4]吡咯的合成
氮气保护下，称取2g NaH于反应瓶中，加入100mL无水THF，冷却至0℃左右，缓慢加入200mL溶解有5.6g步骤2制备的化合物和3.96g异氰基乙酸甲酯的无水THF溶液，加毕继续在0℃条件下反应1小时后，加入2～3mL无水甲醇，搅拌5分钟，旋干，残留物用200mL乙酸乙酯溶解，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黑色油状物，柱层析纯化，得标题化合物。
ESI-MS m/z:224[M+H]+,262[M+K]+。
步骤4N-氨基-2,4-二甲酸甲酯-戊环并[3,4]吡咯的合成
氮气保护下，称取73mg NaH于反应瓶中，加入3mL无水DMF，冷却至0℃左右，缓慢滴入5mL溶解有270mg步骤3制备的化合物的无水DMF溶液，保持0℃反应30min后，分批加入350mg二苯基膦酰羟胺，升温至20℃反应30min。反应完毕，加入30mL乙酸乙酯和30mL冰水萃取，取有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2次×15mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得标题化合物。
ESI-MS m/z:239[M+H]+。
步骤54-羟基-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
称取1.4g步骤4制备的化合物于反应瓶中，加入5mL甲酰胺溶解，升温至180℃条件下反应2小时。反应完毕，将反应液倾入20mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得标题化合物。
1H NMR(300M Hz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),7.66(s,1H),7.28(s,1H),3.72-3.67(m,1H),3.64(s,3H),3.22-3.02(m,4H)。
ESI-MS m/z:234[M+H]+。
步骤64-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
称取300mg步骤5制备的化合物于反应瓶中，加入20mL甲苯溶解，依次加入5mL三氯氧磷(POCl3)，765mg,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，升温至110℃，反应6小时。反应完毕，减压蒸除溶剂得黑色油状物，加入20mL乙酸乙酯溶解后，用0～5℃的饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至中性，取有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。ESI-MS m/z:252[M+H]+。
实施例24-氯-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲酸甲酯的合成
以3-环己烯-1-甲酸甲酯为原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:266[M+H]+。
实施例34-氯呋喃并[3',4':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7(5H)-酮的合成
以2(5H)-呋喃酮为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:210[M+H]+。
实施例44-氯-5H-哌喃并[3',4':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8(6H)-酮的合成
以5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮为原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:224[M+H]+。
实施例54-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成
以环戊烯为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:194[M+H]+。
实施例64-氯-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚的合成
以环己烯为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:208[M+H]+。
实施例74-氯-5,6-二氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚的合成
以2-环己烯-1-酮为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:206[M+H]+。
实施例84-氯-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,6(7H)-二甲酸二乙酯的合成
以3-环戊烯-1,1-二甲酸二乙酯为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:338[M+H]+。
实施例92-(4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸甲酯的合成
步骤12-环戊烯-1-乙酸甲酯的合成
称取1.12g2-环戊烯-1-乙酸于50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水甲醇，滴加入2滴浓硫酸，加热回流2h，反应停止后，减压脱溶，加水，用碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后减压脱溶，得目标产物。
ESI-MS m/z:141[M+H]+。
步骤22-(4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)乙酸甲酯的合成
以2-环戊烯-1-乙酸甲酯为起始原料，同实施例1的方法制得标题化合物。
ESI-MS m/z:280[M+H]+。
实施例101-乙基-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲的合成
步骤1乙酸3-氟-4-硝基苯酯的合成
称取5.0g3-氟-4-硝基苯酚于250ml单口瓶中，加入100ml二氯甲烷溶解，0-4℃下滴加2.99g乙酰氯，加完搅拌10min后滴加10ml三乙胺，反应10min，反应结束后加入100ml水，用1N HCl调至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+200.1,理论值200.0。
步骤2乙酸3-氟-4-氨基苯酯的合成
称取5.0g步骤1制备的化合物乙酸3-氟-4-硝基苯酯于250ml单口瓶中，加入100ml甲醇溶解，加入0.5g Pd/C，通氢气反应4h，反应结束后过滤，旋干，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+170。
步骤3乙酸3-氟-4-(3-乙基脲基)苯酯的合成
称取2.0g步骤2制备的化合物乙酸3-氟-4-氨基苯酯于100ml单口瓶中，加入24ml四氢呋喃溶解，滴加1.73g异氰酸乙酯，滴毕，反应12h，反应结束后，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(2×100ml)，有机相用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干，柱层析纯化得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+241.2。
步骤41-乙基-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲的合成
称取110mg步骤3制备的化合物乙酸3-氟-4-(3-乙基脲基)苯酯于25ml单口瓶中，加入10ml甲醇，10ml水溶解，搅拌下加入38mg LiOH，20-30℃下反应，反应结束后加入浓盐酸调节pH至2～3，乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+199。
实施例11N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺的合成
步骤11,1-环丙基二甲酸单甲酯的合成
称取15.8g1,1-环丙烷二甲酸二甲酯于250mL单口瓶中，加入17mL THF和13mL甲醇溶解，缓慢加入3.6g氢氧化锂，反应结束后，加水淬灭反应，用1M的稀盐酸溶液调节pH至5～6之间，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。
步骤21-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙基甲酸甲酯的合成
称取2.88g步骤1制备的化合物1,1-环丙基二甲酸单甲酯于50mL圆底瓶中，加入20mLDMF溶解后，依次加入1.2g DMAP，1.52g HATU，室温搅拌反应0.3h，然后依次加入2.22g对氟苯胺，2.58g DIPEA，室温下继续反应8.0h，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+238。
步骤31-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙基甲酸的合成
称取2.37g步骤2制备的化合物1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙基甲酸甲酯于250mL单口瓶中，加入14mL THF和6mL甲醇溶解，缓慢加入0.36g氢氧化锂，反应结束后，加水淬灭反应，用1M的稀盐酸溶液调节pH至5～6之间，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M-H]-224。
步骤44-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙基甲酸甲酰胺)乙酸苯酯的合成
称取0.34g步骤3制备的化合物1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙基甲酸于50mL圆底瓶中，加入20mL DMF溶解，依次加入0.12g DMAP，0.15g HATU，室温反应0.3h，然后依次加入0.15g对氨基苯乙酸，0.26g DIPEA，室温下继续反应8.0h，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+357。
步骤5N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺的合成
称取3.6g步骤4制备的化合物4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙基甲酸甲酰胺)乙酸苯酯于25ml单口瓶中，加入10ml甲醇和10ml水溶解，搅拌下加入0.36g LiOH，20-30℃下反应，反应结束后加入浓盐酸调节pH至2～3，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+315。
实施例12N-(2-氯-4-羟基苯基)丙烯酰胺的合成
步骤14-丙烯酰胺基-3-氯苯基丙烯酸酯的合成
称取1.0g3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐于50ml反应瓶中，加入10ml DMF溶解后加入3.1ml三乙胺，0-5℃下滴加1.05g丙烯酰氯，加毕，0-5℃下继续反应，反应结束后加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机相用1N HCl洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥后，旋干，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+252。
步骤2N-(2-氯-4-羟基苯基)丙烯酰胺的合成
将步骤1制备的化合物4-丙烯酰胺基-3-氯苯基丙烯酸酯用10ml甲醇和10ml水溶解，搅拌下加入465mg LiOH，20-30℃下继续反应，反应结束后加入浓盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯相用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+198。
实施例13N-(3-氯-4-((8-氧亚基-6,8-二氢-5H-哌喃并[4',3':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
将实施例4制备的化合物4-氯-5H-哌喃并[3',4':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8(6H)-酮用10ml DMF溶解后，加入96.5mg实施例12制备的化合物N-(2-氯-4-羟基苯基)丙烯酰胺和无67.3mg水碳酸钾，室温反应2h，反应结束后，加入80ml水，乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:8.63(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.37(s,1H),7.25(s,1H),6.47-6.34(m,2H),5.89-5.86(m,1H),4.68(s,2H),3.34(s,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+385。
实施例14N-(3-氟-4-((8-氧亚基-6,8-二氢-5H-哌喃并[4',3':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤1N-(3-氟-4-羟基苯基)丙烯酰胺的合成
以4-氨基-2-氟苯酚盐酸盐、丙烯酰氯为原料，同实施例12的方法制得标题化合物。
步骤2N-(3-氟-4-((8-氧亚基-6,8-二氢-5H-哌喃并[4',3':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
以步骤1制备的化合物N-(3-氟-4-羟基苯基)丙烯酰胺和实施例4制备的化合物4-氯-5H-哌喃并[3',4':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8(6H)-酮为原料，同实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:10.51(s,1H,N-H),8.63(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.52-7.42(m,2H),6.39-6.28(m,2H),6.33-6.28(m,1H),4.65-4.61(m,2H),3.26-3.15(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+369。
实施例151-乙基-3-(3-氟-4-((8-氧亚基-6,8-二氢-5H-哌喃并[4',3':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)苯基脲的合成
以实施例10制备的化合物1-乙基-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲和实施例4制备的化合物4-氯-5H-哌喃并[3',4':3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-8(6H)-酮为原料，同实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,2H),7.39-7.35(d,1H),7.12(s,1H),6.59(s,1H),4.62(s,2H),3.32(s,2H),3.13(s,2H),1.06(s,3H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+386。
实施例163-氟-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
步骤11-(3-三氟甲基-4-氯)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲的合成
以4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-硝基苯酚为原料，同实施例10的方法制得标题化合物。
步骤23-氟-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
以步骤1制备的化合物1-(3-三氟甲基-4-氯)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲和实施例1制备的化合物4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，按照实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.13-8.07(m,2H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.63(s,2H),7.43-7.39(d,1H),7.17-7.14(d,1H),3.82(m,1H),3.67(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.15-3.13(m,3H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-564。
实施例174-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
步骤11-(3-三氟甲基-4-氯)-3-(4-羟基苯基)脲的合成
以4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和4-硝基苯酚为原料，同实施例10的方法制得标题化合物。
步骤24-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
以步骤1制备的化合物1-(3-三氟甲基-4-氯)-3-(4-羟基苯基)脲和实施例1制备的化合物4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，按照实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),8.98(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.63(s,2H),7.56-7.53(d,2H),7.25-7.22(d,2H),3.82(m,1H),3.67(s,3H),3.32-3.20(m,1H),3.19-3.15(m,3H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-546。
实施例184-(3-氯-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
步骤15-甲基异噁唑-3-甲酰氯的合成
称取2.5g5-甲基异噁唑-3-甲酸于150mL圆底烧瓶中，加入约10mL二氯亚砜，加热回流2h，解压脱溶，得到粗品，直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z):[M+H]+146。
步骤25-甲基异噁唑-3-甲酰叠氮物的合成
称取0.65g叠氮化钠于100mL圆底烧瓶中，加入10mL水-四氢呋喃的混合溶剂（V水:V四氢呋喃=95:5），室温搅拌0.5h后，缓慢加入1.5g步骤1制备的化合物5-甲基异噁唑-3-甲酰氯，待加完后，加热回流，反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得到粗品，直接用于下一步反应。
ESI-MS(m/z):[M+H]+153。
步骤33-异氰酰基-5-甲基异噁唑
称取0.5g叠氮化钠于100mL圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，光照下室温反应，反应结束后，加入20ml水，二氯甲烷萃取(3×15ml)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，直接用于下一步。
ESI-MS(m/z):[M+H]+125。
步骤41-(2-氯-4-羟基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲
称取1.43g4-氨基-3-氯苯酚和1.24g步骤3制备的化合物3-异氰酰基-5-甲基异噁唑于100mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环溶解，室温反应0.5h，反应结束后，减压脱溶，加100mL水，乙酸乙酯萃取(2×75ml)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
ESI-MS(m/z):[M+H]+268。
步骤54-(3-氯-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
以实施例1制备的化合物4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯和步骤4制备的化合物1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲为原料，同实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H,N-H),8.75(s,1H,N-H),8.17(d,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.57(d,1H),7.32(d,1H),6.51(s,1H),3.75-3.82(m,1H),3.67(s,3H,),3.15-3.25(m,4H),2.38(s,3H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+483。
实施例194-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
步骤11-环丙基-3-(2-氯-4-羟基苯基)脲的合成
以异氰酸环丙酯和乙酸3-氯-4-硝基苯酯为原料，同实施例10的方法制得标题化合物。
步骤24-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
以步骤1制备的化合物1-环丙基-3-(2-氯-4-羟基苯基)脲和实施例1制备的化合物4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，同实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:8.19(d,1H),7.95-7.97(m,2H),7.82(s,1H),7.49(s,1H),7.25(d,1H),7.16(s,1H),3.80-3.82(m,1H),3.67(s,3H),3.12-3.27(m,4H),2.54-2.56(m,1H),0.65-0.67(m,2H),0.42-0.44(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+442。
实施例204-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成
以实施例11制备的化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺和实施例1制备的化合物4-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，同实施例13的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),10.07(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.61(m,4H),7.20(d,2H),7.18-7.12(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.67(s,3H),3.29-3.16(m,4H),1.47(s,4H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+530。
实施例213-氟-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
称取190mg实施例16制备的化合物3-氟-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯于25mL单口瓶中，加入10ml体积比为7:3的THF/甲醇混合溶剂溶解后，缓慢加入18mg氢氧化锂，室温反应，反应结束后，加水淬灭，用1M的稀盐酸溶液调节pH至5～6之间，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:12.40(s,1H,COOH),9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.61(s,2H),7.43-7.38(d,1H),7.15-7.12(d,1H),3.72-3.63(m,1H),3.31-3.04(m,4H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-548。
实施例224-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
以实施例17制备的化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，同实施例21的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:12.38(s,1H,COOH),9.20(s,1H),8.96(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.54-7.51(d,2H),7.23-7.21(d,2H),3.72-3.63(m,1H),3.31-3.04(m,4H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-530。
实施例234-(3-氯-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
以实施例18制备的化合物4-(3-氯-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯原料，同实施例21的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:12.34(s,1H,COOH),10.14(s,1H,N-H),8.75(s,1H,N-H),8.15(d,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.32(d,1H),6.49(s,1H),3.75-3.80(m,1H),3.11-3.29(m,4H),2.36(s,3H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-467。
实施例244-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
以实施例19制备的化合物4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯为原料，同实施例21的方法制得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:12.41(s,1H,COOH),8.20(d,1H),7.94-7.97(m,2H),7.80(s,1H),7.45(s,1H),7.22(d,1H),7.16(s,1H),3.68-3.74(m,1H),3.13-3.29(m,4H),2.56-2.59(m,1H),0.65-0.68(m,2H),0.40-0.43(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-426。
实施例254-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醇的合成
称取18mg氢化铝锂(LAH)于25mL单口瓶中，加入8ml THF，搅拌下，滴加7mL溶有190mg实施例20制备的化合物4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰氨基)苯氧基)-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的THF溶液，滴加结束后，室温反应，反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。
1H NMR(500M Hz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),10.07(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.64(m,4H),7.21(d,2H),7.17-7.12(m,2H),4.73(s,1H),3.81-3.78(m,1H),3.67(s,1H),3.42-3.31(m,2H),3.25-3.16(m,4H),1.47(s,3H)。
ESI-MS(m/z):[M-H]-501。
实验例1本发明的化合物体外酶活性评价
1实验材料
1.1化合物
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO溶解至1.5mM后，依次3倍稀释，共11个浓度。
1.2试剂
血管内皮细胞生长因子受体2（Vascular endothelial growth factor receptor2,VEGFR2），购自于日本Carna Biosciences公司；
成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast growth factor receptor1,FGFR1），购自于日本Carna Biosciences公司；
二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide,DMSO），购自于美国Sigma公司；
EDTA，购自于美国Sigma公司；
96孔板（96well plate），购自于美国Corning公司；
384孔板（384well plate），购自于美国Corning公司。
1×激酶缓冲液（50mM HEPES,pH7.5,0.0015%Brij-35,10mM MgCl2,2mM DTT），临用前配制；
终止液（100mM HEPES,pH7.5,0.015%Brij-35,0.2%Coating Reagent#3，50mMEDTA），临用前配制。
1.3仪器
LabChip EZ Reader，购自于美国Caliper公司。
2实验方法
1)取每个浓度的化合物溶液10μl至96孔板中，加入90μl1×激酶缓冲液；同时设立DMSO对照组和无酶活对照组，均仅含10μl DMSO和90μl1×激酶缓冲液。各组在室温下混匀10min，然后分别转移5μl至384孔板中；
2)将激酶VEGFR2或FGFR1溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×激酶溶液，然后转移10μl2.5×激酶溶液至上述含各浓度化合物的384孔板中；DMSO对照组加入10μl2.5×激酶溶液；无酶活对照组加入10μl不含激酶的1×激酶缓冲液。室温下孵育10min；
3)将FAM标记的多肽和ATP溶于1×激酶缓冲液，配制成2.5×底物溶液，然后转移10μl2.5×底物溶液至上述384孔板中，28℃孵育1hr；
4)各孔中加入25μl终止液终止反应；
5)置于LabChip EZ Reader上读取转化率数据，并计算抑制率I%，计算公式为I%=(Max-Conversion)/(Max-Min)×100，其中Max为DMSO对照组的转化率，Min为无酶活对照组的转化率，Conversion为化合物处理组的转化率。数据经XLfit处理，拟合得IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50%酶活力时对应的化合物浓度。IC50结果见表1。
表1
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对VEGFR2或FGFR1具有较好的抑制活性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
环A选自含有0-3个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元环，所述的杂原子选自N、O、S；
X选自O、S、N(R4)、C1-3亚烷基或不存在，其中R4选自氢、烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环烷基、杂环烷基；
R1选自烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、酯基、环烷基、杂环烷基；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨烷基、酰氨基、酰基、烷基酰氨基、烷基酰基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代，其中n选自1、2、3和4。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自O、S、N(R4)、CH2，其中R4选自氢、C1-3烷基；
L选自-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NH-，其中Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基；
R1选自C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、硝基、卤素、CN、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、酯基、C1-6环烷基、C1-6杂环烷基；和
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基，所述的羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、酰氨基、酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基酰基、酰氨基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基氧基、羧基C1-6烷基酰基氧基、羟基C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-6烷基氨基磺酰基、双C1-6烷基氨基磺酰基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吗啉基取代，其中n选自1、2和3。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自含有4-8个碳原子的碳环，优选选自含有5-7个碳原子的碳环，进一步优选选自含有5-6个碳原子的碳环，更进一步优选选自环戊烷基、环戊烯基、环己烷基和环己烯基。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，优选选自含有1-2个杂原子的五元、六元或七元杂环，进一步优选选自含有1-2个杂原子的五元或六元杂环，更进一步优选选自四氢呋喃环基、四氢吡咯环基、四氢吡喃环基和哌啶基。
5.根据权利要求1-4之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-C1-6烷基、硝基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基、-C(O)-NH-C3-6环烷基、-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基-C(O)-NH2、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-N-(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-C(O)-OH、-C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-四氢吡咯烷、-C1-6烷基-四氢呋喃、-C1-6烷基-四氢噻吩、-C1-6烷基-四氢噻唑、-C1-6烷基-四氢噁唑、-C1-6烷基-哌啶、-C1-6烷基-哌嗪、-C1-6烷基-吗啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一个或多个卤素、羟基、烷基、羟烷基、羧基、氨基、氰基、烷氧基取代。
6.根据权利要求2-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-6烷基；优选选自N(R4)、O，所述的R4选自氢、C1-3烷基；进一步优选选自NH和O。
7.根据权利要求2-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氟、氯，或者Ra、Rb和其连接的碳原子一起构成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
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