WO2008072634A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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WO2008072634A1
WO2008072634A1 PCT/JP2007/073879 JP2007073879W WO2008072634A1 WO 2008072634 A1 WO2008072634 A1 WO 2008072634A1 JP 2007073879 W JP2007073879 W JP 2007073879W WO 2008072634 A1 WO2008072634 A1 WO 2008072634A1
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alkyl
amino
pyrimidine
substituted
mouth
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PCT/JP2007/073879
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Inventor
Tomoyasu Ishikawa
Hiroshi Banno
Youichi Kawakita
Tomohiro Ohashi
Osamu Kurasawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a condensed pyrimidine compound having growth factor receptor tyrosine kinase inhibitory activity and useful for the prevention and treatment of cancer, a method for producing the same, and use thereof.
  • erb B The epidermal growth factor receptor family (erb B) includes EGFR, HER2, HER3, and HER4, and is a type I receptor tyrosine kinase. These erbB families are expressed in various cell groups and are deeply involved in the control of cell proliferation, differentiation, and cell death inhibition (apoptosis inhibition). For example, high expression of EGFR and HER2 and constitutive activation of receptors are known to experimentally transform cells
  • receptors such as EGF and TGFa bind to these receptors, and the ligand binding promotes homo- or heterodimerization of the receptor. This induces an increase in phosphorylation enzyme activity from receptor autophosphorylation or mutual phosphorylation, and activation of downstream signaling systems (MAPK, Akt) via binding proteins to specific phosphorylated tyrosine residues Wake up.
  • MAPK downstream signaling systems
  • Akt downstream signaling systems
  • This force is the main body of receptor activity such as cell proliferation, differentiation, and cell death suppression as described above, and is considered to be the true identity of cancer malignancy due to high expression of receptor in cancer and local increase in ligand concentration. Yes.
  • High expression of EGFR and HER2 is known in many cancers.
  • receptor expression and prognosis is a poor prognosis factor in breast cancer and non-small cell lung cancer.
  • Compounds that inhibit receptor tyrosine kinases including HER2 / EGFR kinase include condensed heterocyclic compounds (for example, Patent Document 1 (W097 / 13771), Patent Document 2 (WO98 / 02437), Patents Document 3 (see WO00 / 44728)), quinazoline derivatives (for example, Patent Document 4 (WO02 / 02552), Patent Document 5 (WO01 / 98277), Patent Document 6 (WO03 / 049740), Patent Document 7 (WO03 / 050108) ), Chenovirimidine derivatives (see, for example, Patent Document 8 (WO03 / 053446)), aromatic azole derivatives (for example, Patent Document 9 (WO98 / 03648), Patent Document 10 (WO01 / 77107), Patent Document ll (WO03) / 031442)), fused pyrimidine derivatives (see, for example, Patent Document 12 (WO2005 / 118588)), etc. are known.
  • Non-Patent Document l Khim.-Farm. Zh , 1982, 16, 1338-1343
  • Non-Patent Document 2 Cold-Patent Document 2 (Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791)).
  • Patent Document 13 WO96 / 40142
  • Patent Document 14 W098,. / 23613
  • pyrazomouth [4,3-d] pyrimidine derivatives are compounds having CDK inhibitory action, cell growth inhibitory action and / or apoptosis-inducing action as 3, 5, 7-trisubstituted pyrazomouth [4 , 3—d] pyrimidine derivatives
  • Patent Document 15 European Patent Application Publication No. 134 8707
  • compounds having CDK1 / cyclin B inhibitory activity such as 3-isopropylpropylazo [4,3- (1] pyrimidine Derivatives are known (see Non-Patent Document 3 (81 00 £ 1 & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992)) and 3-methylpyrazo mouth
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 97/13771
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 98/02437
  • Patent Document 3 International Publication No. 00/44728 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 02/02552
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 01/98277
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/049740 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03/050108 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 03/053446 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 98/03648
  • Patent Document 10 International Publication No. 01/77107 Pamphlet
  • Patent Document 11 International Publication No. 03/031442 Pamphlet
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005/118588 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 96/40142 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No.98 / 23613 Pamphlet
  • Patent Document 15 European Patent Application Publication No. 1348707 Specification
  • Non-patent literature l Khim. -Farm.Zh., 1982, 16, 1338-1343
  • Non-Patent Document 2 Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791
  • Non-patent literature 3 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992
  • Non-patent literature 4 The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836
  • An object of the present invention is to provide a compound that has an excellent tyrosine kinase inhibitory action, has high safety, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to the following:
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group bonded via a carbon atom or a sulfur atom
  • R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 may be combined to form an optionally substituted ring structure
  • R 3 represents a hydrogen atom or substituted! /, May be! /, An aliphatic hydrocarbon group, or R 3 is bonded to a carbon atom of ring A to form an optionally substituted ring. You can build a structure;
  • Ring A is an optionally substituted benzene ring
  • Ring B is (i) an optionally substituted fused ring, or
  • substituted les may! /, pyridine rings having canolemomoyl (the pyridine rings may be further substituted);
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 5 and R 5 ′ are each a hydrogen atom or C
  • Ring A is selected from the group consisting of (1) a halogen atom and (2) C alkyl.
  • Ring may be further substituted with C alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or cyan
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 5 and R 5 ′ are each a hydrogen atom or C
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is 1 or 2 selected from the group consisting of (1) a halogen atom and (2) C alkyl
  • Ring may be further substituted with C alkyl
  • a medicament comprising the compound according to [1] above or a salt thereof or a prodrug thereof, [12]
  • a method for the prophylaxis or treatment of cancer in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound according to [1] above or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal,
  • a condensed pyrimidine compound having an excellent tyrosine kinase inhibitory action, low toxicity, and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, a production method and use thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a group which is bonded via a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom and may be substituted.
  • halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a silicon atom.
  • group refers to an optionally substituted C alkyl, an optionally substituted C alkenyl,
  • Optionally substituted heterocyclic C alkyl optionally substituted heterocyclic carbo Represents nyl or optionally substituted heterocycle c alkylcarbonyl.
  • C alkyl in the above “optionally substituted C alkyl” includes
  • Tinole Ethyl, Propinole, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec Butyl, tert Butynole, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1 Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2, 2 Dimethylbutyl, 3, 3 Dimethyl Examples include butyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl and the like.
  • C alkyl may be substituted.
  • substituents include:
  • C alkyl optionally halogenated eg, methyl, ethyl, propyl, isop
  • Mouth pill butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohex
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo
  • An optionally substituted heterocyclic group preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, and an oxidized! /, May! /, A sulfur atom selected from 1! /, And 3 heteroatoms Have 5! /, And an 8-membered heterocyclic group)
  • it is a 5- to 8-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and an optionally oxidized sulfur atom),
  • substituent group X Selected from the group consisting of (hereinafter sometimes referred to as substituent group X). When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different! /, May! /.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n 1 force, an integer of 4;
  • Q is hydroxy, carboxy, nitro nitro, NR U R 12 CONR u R 12 or mono SO NR U R 12 ;
  • O represents NR 13
  • one (CH 2) 1 and one (CH 2) 1 in the above formula are, for example, halogen, halogen
  • CH CH— or 1 C ⁇ C— may be substituted.
  • R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl).
  • Til, tert-butyl), or R 11 and R 12 may combine to form a ring with the nitrogen atom.
  • R 13 represents a hydrogen atom or C alkyl (eg, methyl, ethyl, propylene).
  • R 14 is C-alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl)
  • the nitrogen-containing heterocyclic group includes azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, heptamethyleneimine, mol
  • examples include 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) aliphatic heterocycles such as holin, thiomorpholine, piperazine, and homopiperazine.
  • substitutions at replaceable positions It may have a group.
  • substituents include a substituent selected from substituent group X. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • substituents may be present at a replaceable position.
  • substituents include a substituent selected from substituent group X.
  • substituent group X When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the "force rubamoyl" in the above "substituted! /, May! /, Force rubamoyl” may have one or two substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the substituent group X. If there are two or more substituents, each substituent may be the same or different! /, Or! /.
  • Norene carbonyl includes: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropinorecanole pononole, butinorecanole pononole, isobutinorecanole pononole, sec butinore force boninore, tert butinorecanole Nore, pentinorecanoreponinole, isopentinorecanoleponinole, neopentinorecanoleponinole, 1-etinorepropinorecanoleponinole, hexinorecanoleponinore, isohexylcarbonyl, 1, 1- Examples thereof include dimethylbutylcarbonyl, 2,2-dimethylbutylcarbonyl, 3,3 dimethylbutylcarbonyl, 2 butylbutylcarbonyl, heptinobutylcarbonyl, octylcarbonyl
  • “1-8 1-8 rocarbonyl” may have one or more (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, Substituents selected from Substituent Group X can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different! /, May! /.
  • Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituents may be present at the active position.
  • substituents include a substituent selected from the substituent group V described later.
  • substituent group V described later.
  • each substituent may be the same or different.
  • Examples of ⁇ 6-18 1 -4 6-18 single C 1 alkynole '' include benzyl, phenethyl, phenylpropyl,
  • Naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like can be mentioned.
  • 6-18 1 -4 6-18 one-ru C alkyl has one or more (preferably 1 to 5, more preferably) at substitutable positions.
  • substituent group V preferably has 1 to 3 substituents.
  • substituents include a substituent selected from the substituent group V described later. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Examples of ⁇ 6-18 6-18 nore carboninole '' include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, an Examples include tolylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl, acenaphthylenylcarbonyl, biphenylcarbonyl and the like.
  • “6-18 6-18 rucarbonyl” may have one or more (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from Substituent Group V described later. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • C aryl-C alkyl carbonyl examples include benzylcarboxyl
  • Examples include ninore, phenenorecanole pononole, fenenorepropino recanore pononole, naphthino remeno ureno repanol, biphenylylmethyl carbonyl and the like.
  • C aryl-C alkyl carbonyl can be substituted (preferably
  • each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom).
  • the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to these 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, and a 5- or 6-membered aromatic complex containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • Suitable examples of the aromatic heterocyclic group include
  • Furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • Chenyl eg, 2 Chenyl, 3 Chenyl
  • Pyridyl eg, 2 Pyridinole, 3 Pyridinole, 4 Pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2 Pyrimidinyl
  • 4 Pyrimidininoles 5-Pyrimidininoles, 6-Pyrimidininoles
  • Pyridazininoles Columns, 3-Pyridazinyls, 4-Pyridazinyls
  • Pyrajuls eg, 2 Pyrazuryl
  • Pyrrolyl eg, 1 Pyrrholyl, 2 Pyrrolinore, 3 Pyrrolinore
  • Imidazolino Column, 1 imidazolo linole, 2 imidazolo linole, 4 imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1 pyrazolyl, 3-pyr
  • Quinolyl eg, 2 quinolinyl, 4 quinolinyl, 6 quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3 isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2 quinazolyl, 4 quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2 quinoxalyl, 6 quinoxalyl
  • benzofuryl eg, , 2 benzofuryl, 3 benzofuryl
  • benzocenyl eg, 2 benzozoenyl, 3 benzozoenyl
  • benzoxazolinole eg, 2 benzoxazolyl
  • benzisoxazolinole eg, 7 benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl Example: 2-Benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazole 1 yl, benzimidazole 2-yl, benzimidazole-5 yl
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 4-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to these 4 to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring in which one or two 5-membered heterocycles containing one sulfur atom or a benzene ring are condensed.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include
  • Oxetanyl eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl
  • pyrrolidinyl eg, 1 pyrrolidinyl, 2 pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2 piperidininole, 3 piperidinyl, 4-piperidinyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • Thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperajuril, 2 piperazil, 3 piperazinyl
  • hexamethyleneiminyl eg, hexamethyleneimine-1 yl
  • oxazolidinyl eg, Oxazolidin-2-yl
  • thiazolidinyl eg thiazolidine-2-yl
  • imidazolidinyl eg imidazolidine 2-yl, imidazolidine 3-yl
  • thiazoline-2-yl imidazo lininore ( ⁇ row, Imidazo 'lin 2inole, imidazo' lin 3inole), di-aged solinole sequence, 1,3—dioxol-4yl), dixolanyl (eg, 1,3-dioxoran 4yl), dihydroxadiazolyl (E.g., 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), 2 thoxo-1,3-oxazolidin-5-yl, biranyl (e.g., 4-bilanil), tetrahydrobiranyl (e.g., 2 Tetrahydroviranyl, 3 Tetrahydroviranyl.
  • biranyl e.g., 4-bilanil
  • tetrahydrobiranyl e.g., 2 Tetrahydroviranyl, 3 Tetrahydroviranyl.
  • tetrahydrofuryl eg, tetrahydrofuran 3-yl, tetrahydrofuran 2-yl
  • virazolidinyl eg, virazolidin 1-yl, virazolidine 1-yl
  • virazolinyl E.g. pyrazoline 1-yl
  • tetrahydropyrimidinyl e.g.
  • tetrahydropyrimidine 1-inore dihydrotriazolinole (row, 2, 3 dihydro-1H-1, 2, 3 triazolol 1-inore), tetrahydro Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as triazo, linole ( ⁇ row, 2, 3, 4, 5 tetrahydro-1H— 1, 2, 3 triazole-1 yl);
  • Dihydroindolyl eg, 2, 3 dihydro-1H-indole-1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, 1,3 dihydro-1-2isoindole-1-yl
  • dihydrobenzofuranyl eg, 2, 3 dihydro-1 benzofuran-5 yl
  • dihydrobenzodioxyl eg, 2, 3 dihydro-1,4 benzodioxyl
  • dihydrobenzodioxepinyl eg, 3, 4 dihydro) 2H—1, 5 benzodioxepinyl
  • tetrahydrobenzofuranyl eg, 4, 5, 6, 7 tetrahydro-1-benzofuran-3 yl
  • chromenyl eg, 4 ⁇ chromene—2 yl, 2 ⁇ ) Chromene (3 yl
  • dihydroquinolinyl eg, 1,2 dihydroquinoline—4 yl
  • heterocyclic group in the above “optionally substituted heterocyclic group” has 1 or more (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) substitutions at substitutable positions. It may have a group. Examples of such a substituent include a substituent selected from the substituent group V described later. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the above “optionally substituted heterocycle-C alkyl” includes C alkyl (eg, , Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy) and the above-mentioned “substituted! /, May! /, Heterocyclic groups” It is done.
  • Examples include a group formed by bonding “substituted! /, May! /, Heterocyclic group”.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or cyan, and particularly preferably a hydrogen atom or a halogen atom (especially a chlorine atom)! /.
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a group which may be substituted through a carbon atom or a sulfur atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or substituted! /, May / !, or alkyl. Above all,
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 5 and R 5 ′ are each a hydrogen atom or C
  • 1-6 is preferred, and ethyl substituted with methyl or hydroxy is preferred.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituted! /, May! /, Aliphatic hydrocarbon group.
  • Examples include those similar to “2-8 3-cycloalkyl”.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
  • Benzene ring in the “substituted! /, May! /, Benzene ring” represented by ring A is (1) (a) halogen;
  • halogenated alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, iso
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycl
  • C aralkyl eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl
  • (r) halogenated! / may! /, C alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl,
  • Si isopropoxy, butoxy, tert butoxy, pentinoreoxy, hexenoreoxy; (aa) optionally halogenated C alkenyloxy (eg, etuloxy, 1
  • C alkyl carbonyloxy eg, acetyloxy, ethylcarbonyl
  • Chlorohexyl, cycloheptyl C alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, provo)
  • Xy isopropoxy, butoxy, tert butoxy, pentinoreoxy, hexenoreoxy
  • (gg) c alkylsulfonyloxy e.g., methylsulfonyloxy, ethylsulfoninoreoxy, propinolesnorehoninoreoxy, isopropinoresnorehoninoreoxy, butinoresnorehoninoreoxy, isobutinoresnorenoninoreoxy, sec- Butinolesnorephoninoreoxy, tert-butylsulfonyloxy);
  • Halogenated! / may! /, C alkylthio (eg methylthio, ethylthio)
  • C alkyl sulfiers eg, methyl sulfiers, ethyl sulfiers, open pinoles norefininoles, isopropinores norefininoles, butinores norefininoles, isobutinores nono fininoles, sec- Butinolesnorefininore, tert-butinoresnorefininore);
  • (nn) C canolylene dioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylene
  • C alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • Cyclopentyl cyclohexyl, cycloheptyl
  • c alkylsulfonyl e.g.
  • C alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of butoxy, tert butoxy, pentyloxy, hexyloxy (eg, methyl, ethyl, propyl, isopoxy)
  • Mouth pills butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl);
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycl
  • C aryl e.g., feninore, naphthyl, antrinole, phenanthryl, asenaphth
  • C aralkyl eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl
  • Cyclopentyl cyclohexyl, cycloheptyl
  • c alkylsulfonyl e.g.
  • C alkyl carbonyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of butoxy, tert butoxy, pentyloxy, hexyloxy (eg, methylcarbonyl,
  • Ethinorecanoreponinore propinorecanoleponinore, isopropinorecanoleponinore, butinorecanoleponiore, isobutinorecanoleponinore, sec-butinorecanoleponinore, tert-butinorecanoleponore);
  • C aralkyl carbonyl eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl
  • Substituent Group B Substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of (hereinafter sometimes referred to as Substituent Group B).
  • C alkyl carbonyl which may be formylated or halogenated (eg, Chinolecanoreboninore, ethinorecanoreponinore, propinorecanoreponinore, isopropinorecanoreponinore, butinorecanoleponinore, isobutinorecanenoreponinore, sec-butinorecanoleponinore, tert-butinore force Nore Boninole);
  • C alkoxy carbonyl which may be halogenated (eg, methoxy carbonyl)
  • C alkyl which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl, iso
  • Halogen carboxyl, C alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, i
  • C alkoxy optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of canoleponyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert butoxycananol, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl)
  • substituents selected from the group consisting of canoleponyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert butoxycananol, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl
  • C alkyl carbonyloxy eg, acetyloxy, tert butyl carbonate
  • C alkylsulfier eg, methylsulfier
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butinole, tert-butynole;
  • aralkyl eg, benzyl
  • substituent group V may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of (hereinafter sometimes referred to as substituent group V).
  • substituent group V When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different. It may be.
  • Ring A is selected from the group consisting of (1) a halogen atom and (2) C alkyl.
  • a benzene ring which may be substituted with two substituents is preferable, and a benzene ring which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a halogen atom and methyl is preferable.
  • it may be substituted with one substituent selected from the group consisting of a halogen atom and methyl, preferably a benzene ring.
  • Ring B is
  • “Substituted! /, May! /, Condensed ring” represented by ring B means “substituted! /, May! /, Condensed homocycle” and “substituted /! Or even! /, A condensed heterocyclic ring ”.
  • fused homocycle in the “optionally substituted fused homocycle” includes benzene, C cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane).
  • C cycloalkane eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane.
  • a ring formed by condensing two or more rings, the same or different, selected from cyclopentatriene and cyclooctatetraene include naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, hexahydronaphthalene, decahydronaphthalene, pentalene, indene, indane, azulene, heptalene and the like.
  • Fused heterocycle in the “substituted les, may! /, Fused heterocycle” includes quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiadiene phen, benzoxazonole, benzisoxazonoleole , Benzothiazonole, benzimidazole, benzotriazole, indole, indazole, pyrophine pyridine, pyropyrimidine, pyroloch pyrazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine, pyrazomouth pyridine, villa Zorochi phen, pyrazolotriazine, triazolopyridine
  • the “fused ring” in the “optionally substituted condensed ring” represented by ring B is one or more (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) at substitutable positions. May have a substituent.
  • a substituent include a substituent selected from the substituent group V and C alkylene (eg, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene).
  • the C alkylene is bonded to a single carbon atom of ring B to form a spiro ring.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituents that may be further substituted or may be further substituted for the “substituted pyridine ring having a substituted! /, May! /, Canolemomoyl” represented by ring B include, for example, substituted And substituents selected from group V.
  • Ring may be further substituted with C alkyl
  • a fused homocyclic ring eg, indane, naphthalene
  • 1 or 2 substituents selected from the group consisting of xoxy and (c) oxo;
  • 1-6 selected from the group consisting of 1-6 1-6 nyl! /, Having 4 substituents! /, May! /, Condensed heterocyclic rings (for example, quinoline, isoquinoline, quinazoline, Quinoxaline, benzoxazoline, benziso oxazoline, benzothiazoline, benzimidazoline, benzotriazoline, indole, indazo mononole, pyrophine pyridine, dihydropyro oral pyridine, benz dixazonore, benzimi dazonole, benzothiazonole, benziso Oxazole, benzisothiazole, pyro-oral pyrimidine, imidazopyridazine, indazoline, pyrrolovirazine, imidazopyridine, imidazopyrazine, pyrazolo-pyridine, pyrazolotiphene, pyrazolotriazine, dihydroindole, di
  • Ring may be further substituted with C alkyl
  • a pyropyrimidine optionally having one C alkyl
  • (5) 1 selected from the group consisting of (a) C alkyl, (b) halogen atom, and (c) oxo
  • V may! /, Dihydrobenzoxazole
  • indane optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo; (10) having 1 substituent selected from the group consisting of halogen atoms and C alkyl
  • Benzofuran which may have one substituent selected from the group consisting of (a) cyano and (b) canolemoyl;
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring structure.
  • the “ring structure” includes a saturated or unsaturated (preferably saturated) 4- to 8-membered (preferably 5-V, 7-membered) heterocyclic ring.
  • Examples of the "ring structure" in the “optionally substituted ring structure” constructed by bonding R 1 and R 2 together include:
  • R 2 and R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring structure.
  • the “ring structure” includes a saturated or unsaturated (preferably saturated) 4- to 8-membered (preferably 5-V, 7-membered) heterocyclic ring.
  • Examples of the "ring structure" in the "substituted! /, May! / Ring structure” constructed by bonding R 2 and each other include:
  • the "ring structure" in the “optionally substituted ring structure” constructed by combining R 3 with a carbon atom on the adjacent benzene ring (ring A) is saturated or unsaturated (preferably Saturated) 4 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) nitrogen-containing heterocycle.
  • the “ring structure” is 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2). These may have the same or different substituents at any position where they can be substituted. Examples of the substituent include a substituent selected from substituent group V. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different! /.
  • Suitable compounds in the compound (I) are as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or cyan
  • R 2 is a hydrogen atom or substituted! /, May! /, Alkyl
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is 1 or 2 selected from the group consisting of (1) halogen atom and (2) C alkyl
  • Ring may be further substituted with C alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or cyan
  • R 2 is (1) a hydrogen atom, or
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 5 and R 5 ′ are each a hydrogen atom or C
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is 1 or 2 selected from the group consisting of (1) halogen atom and (2) C alkyl
  • a fused homocycle optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of xoxy and (c) oxo;
  • the ring may be further substituted with C alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or cyan
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 5 and R 5 ′ are each a hydrogen atom or C
  • R 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is 1 or 2 selected from the group consisting of (1) halogen atom and (2) C alkyl
  • a pyropyrimidine optionally having one C alkyl
  • V may! /, Dihydrobenzoxazole
  • indane optionally having 1 or 2 substituents selected from oxo; (10) having 1 substituent selected from the group consisting of halogen atoms and C alkyl
  • Benzofuran which may have one substituent selected from the group consisting of (a) cyano and (b) canolemoyl;
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [Tris (Hydroxymethyl) methylamine], salts with t-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalenoic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid. And salts with benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • salts are preferred.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, norlium salt), etc.
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salt, magnesium salt, norlium salt
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or acetic acid or phthalic acid.
  • the production intermediate includes a case where a salt is formed, and as such a salt, for example, the same salt as the salt in compound (I) is used.
  • the compound obtained in each step remains as a reaction solution, or is used as a crude product in the next reaction.
  • Can also be used It can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • Compound (I) is represented, for example, by the formula:
  • G represents a hydrogen atom or a metal atom, and other symbols are as defined above.
  • alkaline metals such as lithium, sodium, potassium and cesium, or alkaline earth metals such as magnesium and calcium may be used.
  • Compound (III) or a salt thereof is used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (II), and the reaction is preferably carried out in a solvent. Further, a base or an ammonium salt may be used in an amount of about 0.01 to 10 equivalents, preferably 0 .;! To 2 equivalents.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Formula 1 S (O) R Z [wherein, k is an integer of 0, 1 or 2] R z is methyl, ethyl, propyl k
  • Examples of the solvent in the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methanol, Alcohols such as ethanol, isopropanol, and t-butanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, Dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphate, water or a mixed solvent thereof is used.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, tol
  • an inorganic base an organic base, or the like is used.
  • pyridine hydrochloride pyridine hydrobromide, pyridine p-toluenesulfonate, quinoline hydrochloride, isoquinoline hydrochloride, pyrimidine hydrochloride, pyrazine hydrochloride, triazine hydrochloride , Trimethylamine hydrochloride, triethylamine hydrochloride, N-ethyldiisopropylamine hydrochloride and the like are used.
  • the reaction can be carried out under cooling, at room temperature or under heating (about 40 to 200 ° C, preferably about 40 to; 160 ° C), and the reaction time is usually about;! To 30 hours. , Preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 1 to 10 hours.
  • the compound (I) obtained may be subjected to per se known means to further introduce substituents or convert functional groups to produce compounds within the scope of the present invention.
  • Substituent conversion can be performed using a known general method S, for example, carboxylic acid by ester hydrolysis.
  • Conversion to cis conversion to carbamoyl by amidation of carboxy, conversion to hydroxymethyl by reduction of carboxy, conversion to alcohol by reduction or alkylation of carboel, reductive amination of carbonyl, conversion of carbonyl Examples include oximation, amino acylation, amino alkylation, active halogen substitution with amine, amination, hydroxy alkylation, hydroxy substitution and amination.
  • a protective group may be added to the reactive substituent beforehand by means known per se as necessary. After the introduction and the intended reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • Compound (I) which is a product in this reaction, may be produced as a single compound or as a mixture.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by means known per se, such as solvent extraction, concentration, neutralization, filtration, crystallization, recrystallization, column chromatography, high performance liquid chromatography.
  • the target product can be isolated and purified from the reaction solution with high purity by means of chromatography.
  • the raw material compound (III) of this production method refers to the force of using a commercially available product, or the force of production by applying means known per se.
  • the starting compound (II) of this production method can be produced, for example, by the method represented by the following formula.
  • the compounds (Ila), (lib), (lie) and (lid) are included in the compound (II).
  • compound (Ila) can be produced by reacting compound (IV) with a halogenating agent.
  • compound (IV) is reacted with an fluorinating agent to give compound (V), and then in the presence of a base, it is reacted with a compound represented by R Z L 2 to obtain compound (lib), which is further oxidized.
  • compound (lie) can be reacted with a compound represented by R Z OH in the presence of a base to produce compound (lid).
  • halogenating agent in Method A for example, about 1 to 100 equivalents of phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus tribromide and the like are used. At this time, the reaction may be carried out in the presence of a base such as jetylaniline, dimethylaniline or pyridine.
  • Solvent-free may be used, but as a reaction solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile, ethyl acetate and the like may be used.
  • the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating, and the reaction time is usually about;! To 20 hours, preferably about 1 to 10 hours.
  • the chelating agent in the step of producing compound (V) from compound (IV) in Method B for example, about 1 to 5 equivalents of Lawesson's reagent, diphosphorus pentasulfide and the like are used.
  • the reaction solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; jet ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like.
  • the ethers are used.
  • the reaction is carried out at room temperature or under heating, and the reaction time is usually about;!-20 hours, preferably about;!-10 hours.
  • R Z L 2 in the step of producing compound (lib) from compound (V) of Method B includes, for example, about;! To 5 equivalents of methyl iodide, benzyl chloride, benzyl bromide and the like S
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyri Gin, N, N-dimethylaminopyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, strong r-t-butoxide, sodium hydride, sodium amide, diazabicycloundecene (DBU) and the like are used.
  • DBU diazabicycloundecene
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methanol, ethanol, isopropanol, alcohols such as t-butanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2- Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating, and the reaction time is usually about;! -20 hours, preferably about 1-10 hours.

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Abstract

チロシンキナーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物を提供する。 式 (I) 〔式中、 Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、 Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、 あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい； Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、 あるいはＲ３は、環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい； 環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環； 環Ｂは、(ｉ)置換されていてもよい縮合環、または(ｉｉ)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）； を表す。〕

Description

明 細 書
縮合複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防'治療に 有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
背景技術
[0002] 細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト 腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー (erb B)は EGFR、 HER2、 HER3、 HER4を含み、 I型の受容体型チロシンリン酸化酵素 である。これら erbBファミリ一は多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細 胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えば EGFR、 HER2の 高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られてい
[0003] また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子 であることも明らかとなっている。
[0004] これら受容体には EGF、 TGF aなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結 合は受容体のホモもしくはヘテロ 2量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もし くは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基 への結合タンパクを介して下流情報伝達系（MAPK、 Akt)の活性化を起こす。これ 力 上記の、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌にお ける受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えら れている。
[0005] 数多くの癌において、 EGFR、 HER2の高発現が知られている。例えば乳癌（20— 30%)、卵巣癌（20— 40%)、非小細胞肺癌（30— 60%)、大腸癌（40— 80%)、前 立腺癌（10— 60%)、膀胱癌（30— 60%)、腎癌（20— 40%)などである。また受容 体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不 良因子である。 [0006] 近年、ヒト化抗 HER2抗体（Trastuzumab)の HER2高発現乳癌に対する臨床使 用、抗 EGFR抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験 は、これら HER2、 EGFRに対する薬物の癌治療薬としての可能性を表した。これら 薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を表すが、この時、受容体酵 素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、 EGF Rまたは HER2キナーゼを阻害、または EGFRまたは HER2キナーゼの活性化を阻 害する化合物は癌治療薬として有効である。
[0007] HER2/EGFRキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化 合物としては、縮合複素環化合物（例えば、特許文献 1 (W097/13771)、特許文献 2 (WO98/02437)、特許文献 3 (WO00/44728)参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特 許文献 4 (WO02/02552)、特許文献 5 (WO01/98277)、特許文献 6 (WO03/049740) 、特許文献 7 (WO03/050108)参照）、チェノビリミジン誘導体 (例えば、特許文献 8 ( WO03/053446)参照）、芳香族ァゾール誘導体（例えば、特許文献 9 (WO98/03648) 、特許文献 10 (WO01/77107)、特許文献 l l (WO03/031442)参照）、縮合ピリミジン 誘導体（例えば、特許文献 12 (WO2005/118588)参照）等が知られて!/、る。
[0008] また、ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン誘導体については、細胞増殖阻害活性を有する化 合物として、次の化合物が知られている（非特許文献 l (Khim.-Farm. Zh.， 1982， 16， 1338-1343)；非特許文献 2 (Collect. Czech. Chem. Commun., 2003， 68， 779-791) 参照)。
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物として、次のピロ口 [3, 2-d] ピリミジン誘導体が知られている（特許文献 13 (WO96/40142)、特許文献 14 (W098 /23613)参照）。
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] また、ピラゾ口 [4, 3— d]ピリミジン誘導体については、 CDK阻害作用、細胞増殖 阻害作用および/またはアポトーシス誘導作用を有する化合物として、 3, 5, 7—三 置換ピラゾ口 [4, 3— d]ピリミジン誘導体が（特許文献 15 (欧州特許出願公開第 134 8707号)参照）、 CDK1/サイクリン B阻害活性を有する化合物として、 3—イソプロ ピルピラゾ口 [4, 3— (1]ピリミジン誘導体が知られてぃる（非特許文献3 (8100 £1 & Medicinal Chemistry Letters, 2003， 13， 2989-2992)参照）。更に、 3—メチルピラゾ口
[4, 3— d]ピリミジン誘導体の合成が報告されている（非特許文献 4 (The Journal of Organic Chemistry, 1956， 21， 833-836)参照）。
[0013] 特許文献 1：国際公開第 97/13771号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 98/02437号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 00/44728号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 02/02552号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01/98277号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/049740号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 03/050108号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 03/053446号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 98/03648号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 01/77107号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 03/031442号パンフレット
特許文献 12 :国際公開第 2005/118588号パンフレット 特許文献 13：国際公開第 96/40142号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 98/23613号パンフレット
特許文献 15：欧州特許出願公開第 1348707号明細書
非特許文献 l : Khim. -Farm.Zh., 1982， 16， 1338-1343
非特許文献 2 : Collect. Czech. Chem. Commun. , 2003， 68， 779-791
非特許文献 3 : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003， 13， 2989-2992 非特許文献 4 : The Journal of Organic Chemistry, 1956， 21， 833-836
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高ぐかつ医薬品と して十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式 (I)で表さ れる化合物およびその塩力 優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出 し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。
[0016] すなわち、本発明は、以下に関する：
〔1〕 式：
[0017] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0018] 〔式中、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介し て結合し、置換されていてもよい基、
R2は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていて もよい基を表すか、
あるいは、 R1と R2、または R2と R3はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造 を構築してもよい；
R3は、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を表すか、 あるいは R3は、環 Aの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築して あよい；
環 Aは、置換されていてもよいベンゼン環；
環 Bは、（i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されてレ、てもよ!/、カノレバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさら に置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物（以下、化合物（I)と略記することがある。）またはその塩
〔2〕 R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノである、上記〔1〕記載の化合物、 〔3〕 R2が、水素原子または置換されていてもよいアルキルである、上記〔1〕記載の 化合物、
〔4〕 R2が、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5 （CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1 -4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -4
アルキノレ）、
1 -4
(e) -NR5-CO- (CH ) - SO— C アルキル、
2 n 2 1 -4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1 -4
員の複素環）、 (g)— NR5— CO— (CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1 -4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3- 6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1 -4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j) NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、
3- 6
(k) -NR5- SO -C アルキル、
2 1 -4
(1) C アルキル カルボニル、
1 -4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1 -4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1 -4
からなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル
1 - 6 である、上記〔1〕記載の化合物、
〔5〕 R3が、水素原子である、上記〔1〕記載の化合物、
〔6〕 環 Aが、 (1)ハロゲン原子および (2) C アルキルからなる群より選ばれる 1また
1 -4
は 2個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環である、上記〔1〕記載の化合物、
〔7〕 環 Bが、
(l)(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル (g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1-6
(0 c アルコキシ カルボニル
1-6
からなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1-6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）
1-6
である、上記〔1〕記載の化合物、
〔8〕 R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ；
R2が、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5 （CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1-4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1-4
アルキノレ）、
1-4
(e) -NR5-CO-(CH ) -SO— C アルキル、
2 n 2 1-4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1-4
員の複素環）、
(g) -NR5-CO-(CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1-4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3-6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1-4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j)— NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、 (k) -NR5- SO -C アルキル、
2 1 -4
(1) c アルキル カルボニル、
1 -4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 - 4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1 -4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1 -4
からなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1 - 6
R3が、水素原子；
環 Aが、 (1)ハロゲン原子および (2) C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1 -4
の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環；かつ
環 Bが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル
3-6 1 -6
(d)ォキソ、
(e) C ァノレキレン、
2- 4
(f)ヒドロキシ、
(g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1 -6
(0 c アルコキシ カルボニル
1 -6
からなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1 -6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）； である、上記〔1〕記載の化合物、
〔9〕 N—{2—[4ー（{3 クロロー4 [(2 ォキソー2, 3 ジヒドロー 1H—インドー ルー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル] ェチル } 2—（メチルスルホニル）ァセトアミド；
4一（2 クロロー 4 {[5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4—ィノレ]アミノ}フエノキシ） 1—メチル 1, 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2— オン；
2— (4— {[3 クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [3—クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5—メチノレ一 5 H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン；
4一（2 クロロー 4 {[5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1, 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン； N— [2— (4-{[4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド；
N— [2— (4-{[4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] 2 (メチルスルホニ ル）ァセトアミド；
2- (4 {[4 1 ベンゾチォフェン 4 イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [3—クロ 4— (1H—インダゾール 4—ィルォキシ）フエニル]— 5—メチル — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン；
2— (4— {[3—クロ口一 4— (1H—インダゾーノレ 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [2— (4-{[4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド；
N— [2— (4-{[4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド；
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 3—メチルブタンアミド；
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロパンアミド；
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4 (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロパンアミド；
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィル ォキシ）フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ] 3 ーヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロパンアミド；
4— (2 クロ口一 4— { [6 クロ口一 5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 — d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール 2—オン；もしくは
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチルァラニンァ ミド、
またはその塩、
〔10〕上記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔11〕上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬、 〔12〕チロシンキナーゼ阻害剤である、上記〔11〕記載の医薬、
〔13〕癌の予防 ·治療剤である、上記〔 11〕記載の医薬、
〔14〕乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、瞵癌または 腎臓癌の予防'治療剤である、上記〔11〕記載の医薬、
〔15〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ グの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防'治療方 法、
〔16〕癌の予防 ·治療剤を製造するための、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩ま たはそのプロドラッグの使用、
等に関する。
発明の効果
[0021] 本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医 薬品として十分に満足できる縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供さ れる。
[0022] [発明の詳細な説明]
R1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介 して結合し、置換されていてもよい基を表す。
R1で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびョ ゥ素原子が挙げられる。
[0023] R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されて いてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」とは、シ ァ入置換されていてもよい C アルキル、置換されていてもよい C アルケニル、
1 -8 2 -8
置換されてレ、てもよ!/、C アルキニル、置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル、置換さ
2-8
れていてもよい C アルキル カルボニル、置換されていてもよい C シクロアルキ
1 - 8 3-8
ル、置換されていてもよい C ァリール、置換されていてもよい C ァリール C
6- 18 6- 18 1 アルキル、置換されていてもよい C ァリール カルボニル、置換されていてもよ
4 6- 18
い C ァリール—C アルキル カルボニル、置換されていてもよい複素環基、置
6- 18 1 -4
換されていてもよい複素環 C アルキル、置換されていてもよい複素環 カルボ ニルまたは置換されていてもよい複素環 c アルキル カルボニルを表す。
1 -4
[0024] 上記の「置換されていてもよい C アルキル」における「C アルキル」としては、メ
1 -8 1 -8
チノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブ チノレ、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソ へキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、ヘプチル、ォクチル等が挙げられる。
[0025] 上記の「置換されていてもよい C アルキル」における「C アルキル」は、置換可
1 -8 1 -8
能な位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基を 有していてもよい。このような置換基としては、
(a)ハロゲン原子、
(b)ォキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプ
1 -4
口ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）、
(d) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ
3 -8
キシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）、
(e) - (CH ) —Q基、
2 m
(f) - (CH ) — Z1— (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
2 m 1 -4
びジ C アルキルァミノから選ばれる置換基で置換されていてもよい C アルキル（
1 -4 1 -4 例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- プチル)）、
(g) (CH ) -Z1 - (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて
2 m
もよい C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
3- 8
へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等））、
(h) - (CH ) —Z1— (ノ、ロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルで置換さ
2 m 1 -4 れていてもよい C ァリール（例、フエニル等））、
6- 10
(0 - (CH ) -Z2- (CH ) —Q基、
2 m 2 n
(j) (CH ) -Z2- (CH ) -Zx-C アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、ィ
2 m 2 n 1 4
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）、 (k) (CH ) -Z2- (CH ) -Z'-C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロ
2 m 2 n 3-8
ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオタチル等）、
(1) (CH ) -Z1- (C アルキル、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる置換基で
2 m 1 -4
置換されていてもよい複素環基 (好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化され て!/、てもよ!/、硫黄原子から選ばれる 1な!/、し 3個のへテロ原子を有する、 5な!/、し 8員 の複素環基））、
(m) - (CH ) Z2— (CH ) (C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、複素環基（
2 m 2 n 1 4
好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を有する、 5ないし 8員の複素環基））、
(n) - (CH ) — Z2— C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボ
2 m 1 -4
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ）、
(0)— (CH ) Z2— (CH ) Z1— (CH ) Z1— C アルキル（例、メチル、ェチ
2 m 2 n 2 n 1 4
ノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）、および (p) C アルキルおよびォキソから選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、3な!/、し 6
1 -4
員環状アミノ
からなる群（以下、置換基群 Xと称する場合がある。）より選ばれる。置換基が 2個以 上である場合、各置換基は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
上記式において、
mは、 0から 4の整数；
nは、 1力、ら 4の整数；
Qは、ヒドロキシ、カルボキシ、シァ入ニトロ、 NRUR12 CONRuR12または一 S O NRUR12 ;
2
Z1は、—O—、—CO—、—C (OH) R13—、—C ( = N— OR13) —S SO— SO N (COR13) N (CO R14) N (SO R14) CO— O
2 2 2
O— CO CO— NR13 NR13— CO NR13— CO NR13— CO
2
NH NR13— SO または NR13— C ( = NH)— NH—；
2
Z2は、—O—、—CO—、—C (OH) R13—、—C ( = N— OR13) —S SO— SO NR13 N (COR13) N (CO R14) N (SO R14) CO— O O— CO CO— NR NR — CO NR — CO
2 NR13— CO— NH NR13— C ( = NH)— NH NR13— SO または S
2
O NR13 を表す。
2
[0027] また、上記式中の一（CH ) 一および一（CH ) 一は、例えば、ハロゲン、ハロゲン
2 m 2 n
化されて!/、てもよ!/、C アルキルおよびヒドロキシから選択される 1個以上 (好ましく
1 -4
は 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基で置換されていてもよぐ mまた は nが 2以上のとき、一（CH ) —および一（CH ) —の一部の一 CH CH — 、 -
2 m 2 n 2 2
CH=CH—または一 C≡C—と置き換わっていてもよい。
[0028] 上記の式中、 R11および R12は、同一または異なって、それぞれ水素原子または C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブ
4
チル、 tert-プチル)を表す力、、あるいは R11と R12が結合して、窒素原子とともに環を形 成してもよい。
[0029] また、上記式中、 R13は、水素原子または C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピ
1 -4
ノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）を表し、 R14は、 C― アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブ
4
チノレ、 tert-ブチル）を表す。
[0030] R11と R12が結合して、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基とし ては、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、ヘプタメチレンィミン、モル ホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ホモピぺラジン等の 3ないし 8員（好ましくは 5ま たは 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環が挙げられる。
[0031] 上記の「置換されていてもよい C アルケニル」における「C アルケニル」として
2-8 2-8
は、エテュノレ、 1—プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 1—フ、、 テュル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 3 メチルー 2 ブテュル、 1 ペンテュル、 2 ペンテュル、 3—ペンテュル、 4 ペンテュル、 4ーメチルー 3—ペンテュル、 1 へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 1一へプテニノレ、 1ーォクテニノレ等が 挙げられる。
[0032] 上記の「置換されていてもよい C アルケニル」における「C アルケニル」は、置
2-8 2-8
換可能な位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換 基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群 Xから選ばれる 置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なって いてもよい。
[0033] 上記の「置換されていてもよい C アルキニル」における「C アルキニル」として
2-8 2-8
は、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロビュル、 1ーブチュル、 2 ブチュル、 3 ブ チニノレ、 1 ペンチニノレ、 2 ペンチニノレ、 3 ペンチニノレ、 4 ペンチニノレ、 1一へ キシュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4一へキシュル、 5 へキシュル、 1一へ プチニル、 1 オタチュル等が挙げられる。
[0034] 上記の「置換されていてもよい C アルキニル」における「C アルキニル」は、置
2-8 2-8
換可能な位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換 基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群 Xから選ばれる 置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なって いてもよい。
[0035] 上記の「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」における「力ルバモイル」は、置換可能 な位置に 1または 2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例え ば、置換基群 Xから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各 置換基は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0036] 上記の「置換されていてもよい C アルキル カルボニル」における「C アルキ
1 -8 1 -8 ノレ カルボニル」としては、ァセチル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソ プロピノレカノレポニノレ、ブチノレカノレポニノレ、イソブチノレカノレポニノレ、 sec ブチノレ力ノレ ボニノレ、 tert ブチノレカノレポ二ノレ、ペンチノレカノレポニノレ、イソペンチノレカノレポニノレ、 ネオペンチノレカノレポニノレ、 1ーェチノレプロピノレカノレポニノレ、へキシノレカノレポニノレ、ィ ソへキシルカルボニル、 1 , 1ージメチルブチルカルボニル、 2, 2—ジメチルブチルカ ノレボニル、 3, 3 ジメチルブチルカルボニル、 2 ェチルブチルカルボニル、へプチ ノレカルボニル、ォクチルカルボニル等が挙げられる。
[0037] 上記の「置換されていてもよい C アルキル カルボニル」における「C アルキ
1 -8 1 -8 ルーカルボニル」は、置換可能な位置に 1個以上（好ましくは 1ないし 5個、より好まし くは 1ないし 3個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 置換基群 Xから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置 換基は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0038] 上記の「置換されていてもよい C シクロアルキル」における「C シクロアルキル」
3-8 3- 8
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプ チル、シクロォクチル等が挙げられる。
[0039] 上記の「置換されていてもよい C シクロアルキル」における「C シクロアルキル」
3-8 3- 8
は、置換可能な位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同 一でも異なってレ、てもよレ、。
[0040] 上記の「置換されていてもよい C ァリール」における「C ァリール」としては、フ
6- 18 6- 18
ェニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、ビフエ二リル等が挙 げられる。
[0041] 上記の「置換されていてもよい C ァリール」における「C ァリール」は、置換可
6- 18 6- 18
能な位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基を 有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群 Vから選ば れる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異な つていてもよい。
[0042] 上記の「置換されていてもよい C ァリール—C アルキル」における「C ァリ
6- 18 1 -4 6- 18 一ノレ一 C アルキノレ」としては、例えば、ベンジル、フエネチノレ、フエニルプロピル、
1 -4
ナフチルメチル、ビフエ二リルメチル等が挙げられる。
[0043] 上記の「置換されていてもよい C ァリール—C アルキル」における「C ァリ
6- 18 1 -4 6- 18 一ルー C アルキル」は、置換可能な位置に 1個以上（好ましくは 1ないし 5個、より
1 -4
好ましくは 1ないし 3個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例 えば、後述する置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上で ある場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0044] 上記の「置換されていてもよい C ァリール カルボニル」における「C ァリー
6- 18 6- 18 ノレ カルボ二ノレ」としては、例えば、フエニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アン トリルカルボニル、フエナントリルカルボニル、ァセナフチレニルカルボニル、ビフエ二 リルカルボニル等が挙げられる。
[0045] 上記の「置換されていてもよい C ァリール カルボニル」における「C ァリー
6- 18 6- 18 ルーカルボニル」は、置換可能な位置に 1個以上（好ましくは 1ないし 5個、より好まし くは 1ないし 3個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 後述する置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場 合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0046] 上記の「置換されていてもよい C ァリール—C アルキル カルボニル」におけ
6- 18 1 -4
る「C ァリール—C アルキル カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボ
6- 18 1 -4
ニノレ、フエネチノレカノレポニノレ、フエニノレプロピノレカノレポニノレ、ナフチノレメチノレカノレポ二 ル、ビフエ二リルメチルカルボニル等が挙げられる。
[0047] 上記の「置換されていてもよい C ァリール—C アルキル カルボニル」におけ
6- 18 1 -4
る「C ァリール—C アルキル カルボニル」は、置換可能な位置に 1個以上（好
6- 18 1 -4
ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基を有していてもよい。このよ うな置換基としては、例えば、後述する置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる 。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0048] 上記の「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複 素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
[0049] ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜 7員 (好ましくは 5または 6員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基 が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式芳 香族複素環基に対応する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員芳香族複 素環、 1個の硫黄原子を含む 5員芳香族複素環、ベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合 した環力 誘導される基等が挙げられる。
[0050] 芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、 2 フリル、 3 フリル）、チェニル（例、 2 チェニル、 3 チェニル）、ピリ ジル（例、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 ピリミジニル 、 4 ピリミジニノレ、 5—ピリミジニノレ、 6—ピリミジニノレ）、ピリダジニノレ 列、 3—ピリダジ ニル、 4 ピリダジニル）、ピラジュル（例、 2 ピラジュル）、ピロリル（例、 1 ピロリル 、 2 ピロリノレ、 3 ピロリノレ）、イミダゾ'リノレ 列、 1 イミダゾ'リノレ、 2 イミダゾ'リノレ、 4 イミダゾリル、 5—イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1 ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4ーピ ラゾリル）、チアゾリル（例、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、イソチア ゾリノレ（例、 3—イソチアゾリル、 4 イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、ォキサゾリル (例、 2 ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5 ォキサゾリル）、イソォキサゾリル（例、 3 イソォキサゾリル、 4 イソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル）、ォキサジァゾリル（ 例、 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル、 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル） 、チアジアゾリル（例、 1 , 3, 4 チアジアゾールー 2 ィル）、トリァゾリル（例、 1 , 2, 4ー卜リ 、ノ'一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4 卜リ 、ノ'一ノレ 3 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 2 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 4ーィノレ）、テ トラゾリル（例、テトラゾールー 1 ィル、テトラゾールー 5—ィル）、トリアジニル（例、 1 , 2, 4—トリァジン— 1—ィル、 1 , 2, 4—トリァジン— 3—ィル)等の単環式芳香族複 素環基；
キノリル（例、 2 キノリノレ、 3 キノリル、 4ーキノリノレ、 6 キノリル）、イソキノリル（例、 3 イソキノリル）、キナゾリル（例、 2 キナゾリル、 4 キナゾリル）、キノキサリル（例、 2 キノキサリル、 6 キノキサリル）、ベンゾフリル（例、 2 べンゾフリル 3 べンゾフ リル）、ベンゾチェニル（例、 2 べンゾチェニル、 3 べンゾチェニル）、ベンゾォキ サゾリノレ（例、 2 べンゾォキサゾリル）、ベンズイソォキサゾリノレ（例、 7 べンズイソォ キサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2—べンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、 ベンズイミダゾールー 1 ィル、ベンズイミダゾールー 2—ィル、ベンズイミダゾールー 5 ィル）、ベンゾトリアゾリノレ（例、 1H— 1 , 2, 3 ベンゾトリアゾール 5 ィル）、ィ ンドリル（例、インドールー 1 ィル、インドールー 2—ィル、インドールー 3—ィル、ィ ンドールー5—ィル）、インダゾリル（例、 1H—インダゾールー 3—ィル）、ピロロビラジ ニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン一 2 ィル、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン —6—ィル）、ピロ口ピリミジニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン 2—ィル、 1H —ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 6 ィル）、イミダゾピリジニル（例、 1H—イミダゾ [4, 5 —b]ピリジン一 2 ィル、 1H イミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 2 ィル、 2H イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン一 3 ィル）、イミダゾピラジュル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ビラ ジン一 2—ィル）、ビラゾロピリジニル（例、 1H—ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン一 3—ィル )、ピラゾ口チェニル（例、 2H ピラゾ口 [3, 4— b]チォフェン一 2 ィル）、ピラゾロト リアジニル (例、ピラゾ口 [5, l -c] [l , 2, 4]トリァジン— 3 ィル)等の縮合芳香族 複素環基；
等が挙げられる。
[0051] 非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7員（ 好ましくは 5または 6員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基 が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式 非芳香族複素環基に対応する環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員複素 環、 1個の硫黄原子を含む 5員複素環またはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した 環から誘導される基等が挙げられる。
[0052] 非芳香族複素環基の好適な例としては、
ォキセタニル（例、 2—ォキセタニル、 3—ォキセタニル）、ピロリジニル（例、 1 ピロリ ジニル、 2 ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、 2 ピペリジニノレ、 3 ピぺ リジニル、 4ーピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、 チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、 1ーピぺラジュル、 2 ピぺラジュル、 3 ピペラ ジニル）、へキサメチレンイミニル（例、へキサメチレンイミンー 1 ィル）、ォキサゾリジ ニル（例、ォキサゾリジンー2—ィル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジンー2—ィル）、 イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン 2 ィル、イミダゾリジン 3 ィル）、ォキサゾリ ニル（例、ォキサゾリンー2—ィル）、チアゾリニル（例、チアゾリンー2—ィル）、イミダゾ リニノレ（ί列、イミダゾ'リン 2 ィノレ、イミダゾ'リン 3 ィノレ）、ジ才キソリノレ 列、 1 , 3— ジォキソールー 4 ィル）、ジォキソラニル（例、 1 , 3—ジォキソラン 4 ィル）、ジヒ ドロォキサジァゾリル（例、 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）、 2 チォキソ一 1 , 3 ォキサゾリジン一 5 ィル、ビラニル（例、 4—ビラ二ル）、テトラ ヒドロビラニル（例、 2 テトラヒドロビラニル、 3 テトラヒドロビラニル. 4 テトラヒドロ ビラ二ル）、チォピラニル（例、 4 チォピラエル）、テトラヒドロチォピラニル（例、 2 テ トラヒドロチォピラエル、 3—テトラヒドロチォピラエル、 4ーテトラヒドロチォピラエル）、 1
ラン一 4—ィル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン一 3—ィル、テトラヒドロフラ ン一 2—ィル）、ビラゾリジニル（例、ビラゾリジン一 1—ィル、ビラゾリジン一 3—ィル）、 ビラゾリニル（例、ピラゾリン一 1—ィル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミ ジン一 1—ィノレ）、ジヒドロトリアゾリノレ（列、 2, 3 ジヒドロー 1H—1 , 2, 3 トリァゾー ノレ 1ーィノレ）、テトラヒドロトリアゾ、リノレ（ί列、 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H— 1 , 2, 3 トリァゾールー 1 ィル)等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル）、ジヒドロイソイン ドリル（例、 1 , 3 ジヒドロ一 2Η イソインドール一 2 ィル）、ジヒドロべンゾフラニル (例、 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー5 ィル）、ジヒドロベンゾジォキシュル（例、 2, 3 ジヒドロー 1 , 4 ベンゾジォキシュル）、ジヒドロべンゾジォキセピニル（例、 3, 4ージヒドロー 2H—1 , 5 ベンゾジォキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、 4 , 5, 6, 7 テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3 ィル）、クロメニル（例、 4Η クロメン —2 ィル、 2Η クロメン一 3 ィル）、ジヒドロキノリニル（例、 1 , 2 ジヒドロキノリン —4 ィル）、テトラヒドロキノリニル（例、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 4 ィル）、 ジヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 4 ィル）、テトラヒドロイソキノ リニル（例、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン一 4 ィル）、ジヒドロフタラジュル（例 、 1 , 4ージヒドロフタラジン 4 ィル)等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
[0053] 上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置 に 1個以上（好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基を有してい てもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群 Vから選ばれる置換 基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていても よい。
[0054] 上記の「置換されていてもよい複素環— C アルキル」としては、 C アルキル (例 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ 、 tert-ブトキシ）に上記の「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」が置換してなる基が挙げ られる。
[0055] 上記の「置換されていてもよい複素環 カルボニル」としては、カルボニルに上記の
「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」が結合してなる基が挙げられる。
[0056] 上記の「置換されていてもよい複素環 C アルキル カルボニル」としては、カル
1 -4
ボニルに上記の「置換されていてもよい複素環 C アルキル」が結合してなる基が
1 -4
挙げられる。
[0057] R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されて いてもよい基」のうち、「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、
(i)アミ入
(ii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されて!/、てもよ!/、基」でモノ置換されたアミ ノ、および
(iii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されて!/、てもよ!/、基」および C アルキル
1 -6
(例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert -ブチル、ペンチル、プロピル等）でジ置換されたァミノ
が挙げられる。
[0058] R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されて いてもよい基」のうち、「酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 上記の「炭素原子を介して結合し、置換されて!/、てもよ!/、基」で置換されて!/、てもよ!/ヽ ヒドロキシが挙げられる。
[0059] R1としては、水素原子、ハロゲン原子またはシァノが好ましぐとりわけ、水素原子ま たはハロゲン原子（特に塩素原子）が好まし!/、。
[0060] R2は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されてい てもよい基を表す。
[0061] R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基 」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、 R1で表され る「炭素原子を介して結合し、置換されて!/、てもよ!/、基」と同様のものが挙げられる。 [0062] R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されて!/ヽてもよ!/、基 」のうち、「硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭 素原子を介して結合し、置換されてレ、てもよ!/、基」で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト が挙げられ、該硫黄原子は酸化されて!/、てもよ!/、。
[0063] R2としては、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルが好ましレ、。なかでも、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5 （CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1 -4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -4
アルキノレ）、
1 -4
(e) -NR5-CO- (CH ) - SO— C アルキル、
2 n 2 1 -4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1 -4
員の複素環）、
(g) -NR5-CO- (CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1 -4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3- 6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1 -4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j)— NR5— CO— NR。— C シクロアルキル、
3- 6
(k) -NR5- SO -C アルキル、
2 1 -4
(1) C アルキル カルボニル、
1 -4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および (p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1 -4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1 -4
力、らなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル
1 - 6 が好ましぐ特に、メチル、またはヒドロキシで置換されたェチルが好ましい。
[0064] R3は、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を表す。
[0065] R3で表される「置換されてレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水 素基」としては、 R1における「炭素原子を介して結合し、置換されて!/、てもよ!/、基」とし て例示した「置換されていてもよい C アルキル」、「置換されていてもよい C アル
1 -8 2-8 ケニル」、「置換されて 、てもよ!/、C アルキニル」および「置換されて!/、てもよ！/、C
2-8 3— シクロアルキル」と同様のものが挙げられる。
8
[0066] R3としては、水素原子が好ましい。
[0067] 環 Aは、置換されていてもよいベンゼン環を表す。
環 Aで表される「置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環」における「ベンゼン環」は、 (1) (a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシ；
(c)カルボキシル；
(d)スルホ；
(e)シァノ；
(f)アジド；
(g) ニトロ；
(h) ニトロソ；
(0ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソ
1 - 4
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチノレ） ；
(j)ハロゲン化されていてもよい C アルケニル（例、ェテュル、 1 プロぺニル、
2- 4
2 プロぺニル、 2 メチルー 1 プロぺニル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテ ニル）； (k)ハロゲン化されていてもよい C アルキニル（例、ェチュル、 1 プロビュル、
2-4
2 プロビュル、 1ーブチュル、 2 ブチュル、 3 ブチュル）；
(1) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
3- 7
口へキシノレ、シクロへプチノレ）；
(m) C ァリール（例、フエニル、ナフチル、アントリノレ、フエナントリル、ァセナフ
6- 14
チレニル、ビフエ二リル）；
(n) C ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、ナフチルメチ
7- 16
ノレ、 ビフエ二リルメチル）；
(0)ホノレミノレ；
(p)ハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、ェチ
1 -6
ノレカノレポニノレ、プロピノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、ブチノレカノレポニノレ、ィ ソブチノレカノレポ二ノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチノレカノレポ二ノレ）；
(q)ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボ
1 -6
ニノレ、エトキシカルボニル、プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ、ペンチノレォキシカノレポニノレ、へキシノレォ キシカノレポ二ノレ）；
(r)ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、
1 - 6
ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ
、イソブチノレスノレホニノレ、 sec-ブチノレスノレホニノレ、 tert-ブチノレスノレホニノレ）；
(s)力ルバモイル；
(t)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）でモノまたはジ置換され た力ルバモイル；
(u)モノまたはジー C ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、ナ
6- 14
フチルカルバモイル、 アントリノレカノレノ モイノレ、フエナントリル力ルバモイル、 ァセナフ チレニノレカノレバモイノレ、 ビフエ二リノレカノレバモイノレ）；
(V)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）でモノあるいはジ置換さ れて!/ヽてもよ!/ヽチォ力ルバモイル；
(w)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）でモノあるいはジ置換さ れていてもよいウレイド；
(X)モノ又はジー C ァリーノレ ウレイド（例、フエ二ノレウレイド、ナフチノレゥレイド
6- 14
、アントリルウレイド、フエナントリルウレイド、ァセナフチレニルウレイド、ビフエ二リルゥ レイド）；
(y)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）でモノあるいはジ置換さ れてレ、てもよ!/、スノレファモイノレ；
(z)ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァノレコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
1 -6
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレオキシ）； (aa)ハロゲン化されていてもよい C アルケニルォキシ（例、エテュルォキシ、 1
2- 6
プロぺニルォキシ、 2—プロぺニルォキシ、 2—メチルー 1 プロぺニルォキシ、 1 ーブテニノレオキシ、 2 ブテニノレオキシ、 3 ブテニノレオキシ）；
3 10 ゝ ノ
、シクロペンチノレ才キシ、シクロへキシノレ才キシ、シクロへプチノレ才キシ）；
(cc) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプ
7- 13
口ピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ビフエ二リルメチルォキシ）；
(dd) C ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ、アントリルォキ
6- 14
シ、フエナントリルォキシ、ァセナフチレニルォキシ、ビフエ二リルォキシ）；
(ee) C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセチルォキシ、ェチルカルボニル
1 -6
ォキシ、プロピルカルボニルォキシ、イソプロピルカルボニルォキシ、ブチルカルボ二 ルォキシ、イソブチルカルボニルォキシ、 sec-ブチルカルボニルォキシ、 tert-ブチノレ カルボニルォキシ）；
(ff) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
3— 10
クロへキシル、シクロへプチル） C アルキルォキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボ
1 -6
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレオキシ）； (gg) c アルキルスルホニルォキシ（例、メチルスルホニルォキシ、ェチルスルホ ニノレオキシ、プロピノレスノレホニノレオキシ、イソプロピノレスノレホニノレオキシ、ブチノレスノレ ホニノレオキシ、イソブチノレスノレホニノレォキシ、 sec-ブチノレスノレホニノレオキシ、 tert-ブ チルスルホニルォキシ）；
(hh)メルカプト；
(ii)ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ
1 -6
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t ert-ブチノレチ才）；
(jj) C ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ、フエニルプロピル
7- 13
チォ、ナフチルメチルチオ、ビフエ二リルメチルチオ）；
(kk) C ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フエ
6- 14
ナントリルチオ、ァセナフチレ二ルチオ、ビフエユリルチオ）；
(11) C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、プ 口ピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレスノレ フィニノレ、 sec-ブチノレスノレフィニノレ、 tert-ブチノレスノレフィニノレ）；
(mm)ォキソ；
(nn) C ァノレキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピレ
Figure imgf000028_0001
(00) C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）で置換されていてもよいヒドロキシィミノ； からなる群（以下、置換基群 Aと称する場合がある。）より選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロへキシル
3— 10
)；
(2)置換基群 Aから選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリ
6- 14 一ノレ（例、フエニル、ナフチノレ) ；
(3)置換基群 Aから選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、複素環基 (該複素環基は、 R1における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と して例示した「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」における「複素環基」と同様のものが 挙げられる）；
(4) (a)ハロゲン、ヒドロキシ、 C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
3- 7
シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）、 c アルキルスルホニル（例、メ
1 - 6
チノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec-ブチノレスノレホニノレ、 tert-ブチノレスノレ ホニル）および C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
1 - 6
ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ）からなる群より選ばれる 置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプ
1 -6
口ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）；
(b)ハロゲン化されていてもよい C アルケニル（例、ェテュル、 1 プロぺニル、
2-4
2 プロぺニル、 2 メチルー 1 プロぺニル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテ ニル）；
(c)ハロゲン化されていてもよい C アルキニル（例、ェチュル、 1 プロビュル、
2-4
2 プロビュル、 1ーブチュル、 2 ブチュル、 3 ブチュル）；
(d) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
3- 7
口へキシノレ、シクロへプチノレ）；
(e) C ァリール（例、フエ二ノレ、ナフチル、アントリノレ、フエナントリル、ァセナフ
6- 14
チレニル、ビフエ二リル）；
(f) C ァラルキル（例、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、ナフチルメチ
7- 16
ノレ、 ビフエ二リルメチル）；
(g)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7員（好ましくは 5または 6員）の複素 環基 (例、モルホリニルなどの非芳香族複素環基）；
(h)ホノレミノレ；
(0ハロゲン、ヒドロキシ、 C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
3- 7
シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）、 c アルキルスルホニル（例、メ
1 - 6
チノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec-ブチノレスノレホニノレ、 tert-ブチノレスノレ ホニル）および C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
1 - 6
ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ）からなる群より選ばれる 置換基で置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例、メチルカルボニル、
1 -6
ェチノレカノレポニノレ、プロピノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、ブチノレカノレポ二 ノレ、イソブチノレカノレポ二ノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチノレカノレポ二ノレ） ；
(j) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
1 -6
プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキシカルボニル、 tert ブトキ シカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル）；
(k) C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル）；
6- 14
(1) C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボ二
7- 13
ル）；
(m) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブ
3- 7
チノレカノレポニノレ、シクロペンチノレカノレポニノレ、シクロへキシノレカノレポニノレ、シクロヘプ チノレカノレポニノレ）；
(0) C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル
1 -6
)；
(p) C ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1 ナフチルカル
6- 14
バモイル、 2—ナフチルカルバモイル）；
(q) C ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）；
7- 13
(r) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、イソプロ
1 -6
ピノレスノレホ: =■ノレ;） ；
(s) C ァリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、 1
6- 14
ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル）；および
(t) C ァラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
7- 13
からなる群（以下、置換基群 Bと称する場合がある。）より選ばれる 1または 2個の置換 基で置換されてレ、てもよ!/、ァミノ；
(5)アミジノ;
(6)ホルミル化またはハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニル（例、メ チノレカノレボニノレ、ェチノレカノレポニノレ、プロピノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、 ブチノレカノレポニノレ、イソブチノレカノレポニノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチノレ力ノレ ボニノレ)；
(7)ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボ二
1 -6
ノレ、エトキシカルボニル、プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキシ カノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ、ペンチノレォキシカノレポニノレ、へキシノレォキ シ: ¾ノレポ:^ノレ)；
(8)ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）；
1 -6
(9)置換基群 Bから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいカノレバモ ィル；
(10)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソ
1 - 6
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル）でモノあるいはジ置換され て!/ヽてもよ!/ヽチォカノレバモイノレ；
(11)置換基群 Bから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいウレイド；
(12)置換基群 Bから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいスルファ モイル；
(13)カノレポキシノレ；
(14)ヒドロキシ;
(15)ハロゲン、カルボキシル、 C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ
1 -6
ソプロボキシ、ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシノレオキシ）および C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ 6
カノレポニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカノレポ ニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル）からなる群より選ばれ る 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ (例、メトキシ、ェトキ
1 -6
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチノレ才キシ、へキシ ル才キシ）；
(16)ハロゲン化されていてもよい C アルケニルォキシ（例、エテュルォキシ）；
2- 6
(17) C シクロアルキルォキシ（例、シクロへキシルォキシ）； (18) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ）；
7 - 13
(19) C ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ）；
6 - 14
(20) C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセチルォキシ、 tert ブチルカルボ二
1 -6
ル才キシ）；
(21)メルカプト;
(22)ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ）；
1 -6
(23) C ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
7 - 13
(24) C ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）；
6 - 14
(25)スノレホ；
(26)シァノ；
(27)アジド;
(28)ニトロ;
(29)ニトロソ;
(30)ハロゲン原子；
(31) C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル）；
1 -6
(32)ォキソ;
(33) C シクロアルキル C アルキルォキシ（例、シクロプロピルメチルォキシ）；
3— 10 1 -6
(34) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ）；
1 - 3
(35) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシィミノ；
1 -6
(36)上記 (1)〜(35)から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1 10 アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブ チノレ、 tert-ブチノレ） ；
(37)上記 (1)〜(35)から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
2— 10 アルケニル（例、ェテュル、 1 プロぺニル）、および
(38)上記 (1)〜(35)から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
7- 13 ァラルキル（例、ベンジル）；
からなる群（以下、置換基群 Vと称する場合がある。）より選ばれる 1ないし 5個の置換 基で置換されていてもよい。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異 なっていてもよい。
[0068] 環 Aとしては、 (1)ハロゲン原子および (2) C アルキルからなる群より選ばれる 1ま
1 -4
たは 2個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましぐなかでもハロゲン 原子およびメチルからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよ いベンゼン環が好ましい。特に、ハロゲン原子およびメチルからなる群より選ばれる 1 個の置換基で置換されてレ、てもよ!/、ベンゼン環が好ましレ、。
[0069] 環 Bは、
(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよい力ルバモイルを有するピリジン環 (該ピリジン環はさらに置換 されていてもよい）
を表す。
[0070] 環 Bで表される「置換されて!/、てもよ!/、縮合環」とは、「置換されて!/、てもよ!/、縮合同 素環」および「置換されて!/、てもよ!/、縮合複素環」が挙げられる。
該「置換されていてもよい縮合同素環」における「縮合同素環」としては、ベンゼン、 C シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサ
3 -8
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、 c シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロ
3-8
ブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン）、 C シク
4-8 口アルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シク 口へブタジエン、シクロオタタジェン）、 c シクロアルカトリェン（例、シクロへプタトリ
7 -8
ェン、シクロオタタトリエン）およびシクロォクタテトラエンから選ばれる同一または異な つた 2以上の環が縮合した環が挙げられる。具体的には、ナフタレン、ジヒドロナフタ レン、テトラヒドロナフタレン、へキサヒドロナフタレン、デカヒドロフナフタレン、ペンタ レン、インデン、インダン、ァズレン、ヘプタレン等が挙げられる。
該「置換されてレ、てもよ!/、縮合複素環」における「縮合複素環」としては、 キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベン ゾォキサゾーノレ、ベンゾイソォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、インドール、インダゾール、ピロ口ピリジン、ピロ口ピリミジン、ピロ口 ピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、ピラゾ口ピリジン、ビラ ゾロチ才フェン、ピラゾロトリアジン、トリァゾロピリジン
等の縮合芳香族複素環；
ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドーノレ、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォ フェン、ジヒドロべンゾジォキシン、ジヒドロべンゾジォキセピン、テトラヒドロベンゾフラ ン、テトラヒドロベンゾチォフェン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒド 口イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、ベンゾォキサゾリン、ベンズ イソォキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリァゾリン、インダゾリ ン、ジヒドロピロ口ピリジン等の縮合非芳香族複素環；
が挙げられる。
[0071] 環 Bで表される「置換されていてもよい縮合環」における「縮合環」は、置換可能な 位置に 1個以上 (好ましくは 1ないし 5個、より好ましくは 1ないし 3個）の置換基を有し ていてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群 Vから選ばれる置換基お よび C アルキレン（例、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン）が挙げら
2-4
れる。なお、該 C アルキレンは、環 Bの単一の炭素原子に結合して、スピロ環を形
2-4
成してもよい。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよ い。
[0072] 環 Bで表される「置換されて!/、てもよ!/、カノレバモイルを有するピリジン環」における「 置換されてレ、てもよ!/、力ルバモイル」としては、 R1にお!/、て例示した「炭素原子を介し て結合し、置換されてレ、てもよ!/、基」と同様の基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/ヽ 力ルバモイルが挙げられる。
環 Bで表される「置換されて!/、てもよ!/、カノレバモイルを有するピリジン環」はさらに置 換されていてもよぐさらに有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群 Vから 選ばれる置換基が挙げられる。
[0073] 環 Bとしては、
(l)(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル (d)ォキソ、
(e) C ァノレキレン、
2-4
(f)ヒドロキシ、
(g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1 -6
(0 c アルコキシ カルボニル
1 -6
力、らなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、
または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1 -6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）
1 -6
が好ましい。
なかでも、
(1)置換基として、（a)ハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、 (b)ヒドロ
1 -6
キシおよび (c)ォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい 縮合同素環 (例えば、インダン、ナフタレン）；
(2)置換基として、（a)ハロゲン原子、 (b)シァ入（c)ハロゲン原子または C シクロア
3-6 ルキルで置換されていてもよい C アルキル、（d)ォキソ、 (e) C アルキレン、 (f)力
1 - 6 2-4
ルバモイル、（g) C アルキル一力ルバモイル、および (h) C アルコキシ カルボ
1 -6 1 -6 ニルからなる群より選ばれる 1な!/、し 4個の置換基を有して!/、てもよ!/、縮合複素環 (例 えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾォキサゾリン、ベンズイソ 才キサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリァゾリン、インドール、ィ ンダゾ一ノレ、ピロ口ピリジン、ジヒドロピロ口ピリジン、ベンズ才キサゾーノレ、ベンズイミ ダゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイソォキサゾール、ベンズイソチアゾール、ピロ 口ピリミジン、イミダゾピリダジン、インダゾリン、ピロロビラジン、イミダゾピリジン、イミダ ゾピラジン、ピラゾ口ピリジン、ピラゾロチ才フェン、ピラゾロトリアジン、ジヒドロインドー ル、ジヒドロイソインドーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジニン、ジヒドロべンズォキサゾール、ベンゾチ (3) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1 -8
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）；
1 -6
が好ましい。
とりわけ、
(1) C アルキルを 1個有して!/、てもよ!/、インドール；
1 -4
(2) C アルキルを 1個有していてもよいピロ口ピリミジン；
1 - 4
(3)イミダゾピリジン；
(4) (a) C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル、（b)ハロゲン原子、
3-6 1 -4
(c) C アルキレンおよび (d)ォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を
2- 4
有して!/、てもよ!/ヽジヒドロインドール；
(5) (a) C アルキル、（b)ハロゲン原子および (c)ォキソからなる群より選ばれる 1ない
1 -4
し 4個の置換基を有して!/、てもよ!/、ジヒドロイソインドール；
(6) C アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有して
1 -4
V、てもよ!/、ジヒドロべンズォキサゾール；
(7)ピロ口ピリジン；
(8) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、（b)ヒドロキ
1 -6
シおよび (c)ォキソから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいインダン； (10)ハロゲン原子および C アルキルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有して
1 -4
V、てもよ!/、インダゾール；
(12) (a)ハロゲン原子および (b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有していてもよいキノリン；
1 -6
(13)ベンゾォキサゾール；
(14) (a)シァノおよび (b)カノレバモイルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有してい てもよいべンゾフラン；
(15) 1個の C アルキルを有していてもよいべンゾイソォキサゾール；
1 -4
(16) (a) C アルコキシ カルボニルおよび (b) C アルキル一力ルバモイルからな る群より選ばれる 1個の置換基を有して!/、てもよレ '
(17) 1または 2個の C アルキルを有していてもよいべンゾイミダゾール；
1 -4
(19)ナフタレン；または
(20) C アルキル一力ルバモイルで置換され、かつじ アルキルでさらに置換され
1 -8 1 - 6
ていてもよいピリジン；
が好ましい。
[0076] R1と R2は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「 環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5な V、し 7員）複素環が挙げられる。
[0077] R1と R2が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構 造」としては、例えば、
[0078] [化 4]
Figure imgf000037_0001
[0079] [式中、各記号は前記と同意義を表す。 ]
等が挙げられる。
[0080] R2と R3は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「 環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5な V、し 7員）複素環が挙げられる。
[0081] R2と が互いに結合して構築する「置換されて!/、てもよ!/、環構造」における「環構 造」としては、例えば、
[0082] [化 5]
Figure imgf000038_0001
[0083] [式中、各記号は前記と同意義を表す。 ]
等が挙げられる。
[0084] R1と R2、または R2と R3がそれぞれ結合して構築する「置換されて!/、てもよ!/、環構造 」における「環構造」は、 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個、より好ましくは 1または 2 個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当 該置換基としては、例えば、置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0085] R3が、隣接するベンゼン環 (環 A)上の炭素原子と結合して構築する「置換されてい てもよい環構造」における「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 4ないし 8員（好ましくは 5または 6員）含窒素複素環が挙げられる。
[0086] 具体的には、例えば、
[0087] [化 6]
Figure imgf000038_0002
[0088] [式中、各記号は前記と同意義を表す。 ]
の部分が、
[0089] [化 7]
Figure imgf000038_0003
[0090] である。
[0091] 当該「環構造」は、 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個、より好ましくは 1または 2個) の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該 置換基としては、例えば、置換基群 Vから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が 2 個以上である場合、各置換基は同一でも異なって!/、てもよレ、。
[0092] 化合物（I)における好適な化合物は、以下の通りである。
[化合物 A]
R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ；
R2が、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、アルキル；
R3が、水素原子；
環 Aが、（1)ハロゲン原子および (2)C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1 -4
の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環；かつ
環 Bが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル
3-6 1 -6
(d)ォキソ、
(e) C ァノレキレン、
2-4
(f)ヒドロキシ、
(g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1 -6
(0 c アルコキシ カルボニル
1 -6
力、らなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1 -6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）；
1 -6
である化合物 (1)。
[0093] [化合物 B]
R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ；
R2が、 (1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5—（CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1-4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1-4
アルキノレ）、
1-4
(e) -NR5-CO-(CH ) -SO— C アルキル、
2 n 2 1-4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1-4
員の複素環）、
(g) -NR5-CO-(CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1-4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3-6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1-4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j) NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、
3-6
(k) -NR5-SO -C アルキル、
2 1-4
(1) C アルキル カルボニル、
1-4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1-4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1-4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1-4
からなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル； R3が、水素原子；
環 Aが、（1)ハロゲン原子および (2)C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1 -4
の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環；かつ
環 Bが、
(1)置換基として、（a)ハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、 (b)ヒドロ
1 -6
キシおよび (c)ォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい 縮合同素環；
(2)置換基として、（a)ハロゲン原子、 (b)シァ入（c)ハロゲン原子または C シクロア
3-6 ルキルで置換されていてもよい C アルキル、（d)ォキソ、 (e) C アルキレン、 (f)力
1 - 6 2-4
ルバモイル、（g) C アルキル一力ルバモイル、および (h) C アルコキシ カルボ
1 -6 1 -6
ニルからなる群より選ばれる 1な!/、し 4個の置換基を有して!/、てもよ!/、縮合複素環；ま たは
(3) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン
1 -8
環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）；
1 -6
である化合物 (1)。
[化合物 C]
R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ；
R2が、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5—（CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1 -4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -4
アルキノレ）、
1 -4
(e) -NR5-CO- (CH ) - SO— C アルキル、
2 n 2 1 -4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1 -4
員の複素環）、 (g)— NR5— CO— (CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1 -4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3- 6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1 -4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j) NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、
3- 6
(k) -NR5- SO -C アルキル、
2 1 -4
(1) C アルキル カルボニル、
1 -4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1 -4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1 -4
からなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1 - 6
R3が、水素原子；
環 Aが、（1)ハロゲン原子および (2)C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1 -4
の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環；かつ
環 Bが、
(1) C アルキルを 1個有して!/、てもよ!/、インドール；
1 -4
(2) C アルキルを 1個有していてもよいピロ口ピリミジン；
1 - 4
(3)イミダゾピリジン；
(4) (a) C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル、（b)ハロゲン原子、
3-6 1 -4
(c) C アルキレンおよび (d)ォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を
2- 4
有して!/、てもよ!/ヽジヒドロインドーノレ； (5) (a) C アルキル、（b)ハロゲン原子および (c)ォキソからなる群より選ばれる 1ない
1 -4
し 4個の置換基を有して!/、てもよ!/、ジヒドロイソインドール；
(6) C アルキルおよびォキソからなる群より選ばれる 1または 2個の置換基を有して
1 -4
V、てもよ!/、ジヒドロべンズォキサゾール；
(7)ピロ口ピリジン；
(8) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、（b)ヒドロキ
1 -6
シおよび (c)ォキソから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいインダン； (10)ハロゲン原子および C アルキルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有して
1 -4
V、てもよ!/、インダゾール；
(12) (a)ハロゲン原子および (b) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有していてもよいキノリン；
1 -6
(13)ベンゾォキサゾール；
(14) (a)シァノおよび (b)カノレバモイルからなる群より選ばれる 1個の置換基を有してい てもよいべンゾフラン；
(15) 1個の C アルキルを有していてもよいべンゾイソォキサゾール；
1 -4
(16) (a) C アルコキシ カルボニルおよび (b) C アルキル一力ルバモイルからな
1 -6 1 - 6
る群より選ばれる 1個の置換基を有して!/、てもよ!/、ビラゾロピリジン；
(17) 1または 2個の C アルキルを有していてもよいべンゾイミダゾール；
1 -4
(19)ナフタレン；または
(20) C アルキル一力ルバモイルで置換され、かつじ アルキルでさらに置換され
1 -8 1 - 6
ていてもよいピリジン；
である化合物 (1
[化合物 D]
N— { 2— [4— ({ 3—クロ 4— [ (2—ォキソ 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ル} 2 （メチルスルホニル）ァセトアミド（実施例 6)；
4一（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4—ィノレ]アミノ}フエノキシ） 1—メチル 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2— オン（実施例 8) ;
2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } 5 H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル）エタノール（実施例 10)；
N— [3—クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5—メチノレ一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンー4ーァミン（実施例 22)；
4一（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 4 ィル]アミノ }フエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドールー 2 オン（実施例 28)；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド（実施例 53)；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] 2 (メチルスルホニ ル）ァセトアミド（実施例 60)；
2- (4 { [4一（1 ベンゾチォフェン 4 イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル）エタノール（実施例 83)；
N— [3—クロ口一 4— (1H—インダゾール 4—ィルォキシ）フエニル]— 5—メチル
—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンー4ーァミン（実施例 86)；
2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インダゾーノレ 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ }
—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール（実施例 95)；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド（実施例 99
)；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド（実施例 114)；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド（実施例 11 9) ;
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 —ジメチルプロパンアミド（実施例 127)；
N— [2 （4 { [3—クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6—ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ —3—メチルブタンアミド（実施例 148)；
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ - 2, 2 ジメチノレプロノ ンアミド（実施 ί列 159)；
Ν— [2— (4— { [3 クロ口一 4 (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ —2, 2 ジメチルプロパンアミド（実施例 164)；
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィル ォキシ）フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ] 3 —ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロパンアミド（実施例 166)；
4— (2 クロ口一 4— { [6 クロ口一 5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 — d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール— 2 オン (実施例 170)；もしくは
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチルァラニンァ ミド（実施例 207)
またはその塩である化合物（I)。
化合物（I)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機 酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 [0096] 金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩 等が挙げられる。
[0097] 有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルァミン、トリエチルァミン、ピ リジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノー ルァミン、トロメタミン [トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン]、 tーブチルァミン、シクロ へキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。
[0098] 無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸 等との塩が挙げられる。
[0099] 有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタノレ 酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
[0100] 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チン 等との塩が挙げられる。
[0101] 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等と の塩が挙げられる。
[0102] このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有 する場合にはアルカリ金属塩 (例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（ 例、カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、ま た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸 、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石 酸、マレイン酸、クェン酸、コノヽク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トノレ エンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
[0103] 以下に、化合物（I)の製造法につ!/、て記載する。
[0104] なお、製造中間体は塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、 化合物（I)における塩と同様のものなどが用いられる。
[0105] また、各工程で得られた化合物は反応液のまま力、、または粗製物として次の反応に 用いることもできる力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸 留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0106] 以下にその反応式の略図を表すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を 表す。
[0107] 化合物（I)は、例えば、式：
[0108] [化 8]
Figure imgf000047_0001
[0109] [式中、 Lは脱離基を表し、その他の各記号は前記と同意義を表す。 ]
で表される化合物（以下、化合物（II)と略記することがある。）またはその塩と、式:
[0110] [化 9]
Figure imgf000047_0002
[0111] [式中、 Gは水素原子または金属原子を表し、その他の各記号は前記と同意義を表 す。 ]
で表される化合物（以下、化合物（III)と略記することがある。）またはその塩とを反応 させることにより製造すること力 Sでさる。
[0112] Gは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのァ ルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。
[0113] 化合物（II)に対して化合物（III)またはその塩は、 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量 使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニゥム塩を約 0 . 01〜； 10当量、好ましくは 0.；!〜 2当量使用してもよい。 [0114] 前記式中、 Lで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、 式一 S (O) RZ [式中、 kは 0、 1または 2の整数を表し、 Rzはメチル、ェチル、プロピル k
などの低級（例、 C )アルキル；フエニル、トリルなどの C ァリール；ベンジルなど
1 -4 6— 10
のじ ァラルキルなどを表す。 ]で表される基、または式— ORZ [式中、 RZは前記と
7- 13
同意義を表す。 ]で表される基が用いられる。
[0115] 前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンな どの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノールな どのアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル 類；アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホ スホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
[0116] 前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられる力 具 体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N—ェチルジイソプロピル ァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム tーブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデ セン (DBU)などが用いられる。
[0117] 前記反応におけるアンモニゥム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩 、ピリジン p—トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩 酸塩、ピラジン塩酸塩、トリァジン塩酸塩、トリメチルァミン塩酸塩、トリェチルァミン塩 酸塩、 N—ェチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
[0118] 前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約 40〜200°C、好ましくは約 40〜； 16 0°C)に行うことができ、反応時間は通常約;!〜 30時間、好ましくは約 1〜20時間、さ らに好ましくは約 1〜 10時間である。
[0119] 得られた化合物（I)に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基 変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換 は公知の一般的方法が用いられる力 S、例えば、エステルの加水分解によるカルボキ シへの変換、カルボキシのアミド化による力ルバモイルへの変換、カルボキシの還元 によるヒドロキシメチルへの変換、カルボエルの還元やアルキル化によるアルコール 体への変換、カルボニルの還元的ァミノ化、カルボ二ルのォキシム化、ァミノのァシル 化、ァミノのアルキル化、ァミンによる活性ハロゲンの置換'アミノ化、ヒドロキシのアル キル化、ヒドロキシの置換'アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変 換を行うに際し、 目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に 応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、 目的の 反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範 囲に含まれる化合物を製造することもできる。
[0120] 本反応における生成物である化合物（I)は単一の化合物として、または混合物とし て製造されてもよい。
[0121] このようにして得られる化合物（I)は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶 媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロ マトグラフィーなどによって目的物を高純度で反応溶液から単離 '精製できる。
[0122] 本製造法の原料化合物（III)は、市販のものを使用する力、、または自体公知の手段 を適用して製造すること力でさる。
[0123] 本製造法の原料化合物（II)は、例えば、次式に表す方法により製造することができ る。ここで、化合物 (Ila)、 (lib)、 (lie)および (lid)は、化合物 (II)に包含される。
[0124] [化 10]
Figure imgf000049_0001
[0125] [式中、 L1および L2はハロゲン原子を、 tは 1または 2の整数を、 RZは前記と同意義を 表す。 ]
[0126] 即ち、 A法として、化合物（Ila)は化合物（IV)にハロゲン化剤を反応させて製造す ること力 Sできる。 B法として、化合物（IV)をィォゥ化剤と反応させて化合物 (V)とし、次 いで塩基存在下、 RZL2で示される化合物と反応させて化合物（lib)を得、さらに酸化 反応に付して化合物（lie)を製造することができる。また、 C法として、化合物（Ila)を 塩基存在下、 RZOHで示される化合物と反応させて化合物（lid)を製造することがで きる。
[0127] A法におけるハロゲン化剤としては、例えば、約 1〜； 100当量のォキシ塩化リン、五 塩化リン、三塩化リン、塩化チォニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。 このときジェチルァニリン、ジメチルァニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行つ てもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン 、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ンなどのエーテル類；ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを用いてもよい。該反応は、冷 却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約;!〜 20時間、好ましくは約 1 〜； 10時間である。
[0128] B法の化合物（IV)から化合物 (V)を製造する工程におけるィォゥ化剤としては、例 えば、約 1〜5当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒として は、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどの ハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類などが用いられる。該 反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約;!〜 20時間、好ましくは約 ；!〜 10時間である。
[0129] B法の化合物 (V)から化合物（lib)を製造する工程における RZL2としては、例えば 、約；!〜 5当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化べンジルなど力 S、塩基としては、 例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルァミン、ピリ ジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、力リウ ム t—ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン (DBU )などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ レンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノ ールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ 一テル類；アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメ チルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却 下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約;!〜 20時間、好ましくは約 1〜1 0時間である。
[0130] B法の化合物（lib)から化合物（lie)を製造する工程における酸化剤としては、例え ば、メタクロ口過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、 tーブチルヒドロペルォキシド、ペル ォキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウ ム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲン原子などが用いられる。化合物（lie)において t = 1である化合物を製造するときは酸化剤を化合物（lib)に対して約 1〜； 1. 5当量使用 し、 t = 2である化合物を製造するときは約 2〜3当量使用する。反応溶媒としては、酸 化剤と反応しなければ特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ レンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tーブタノ ールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ 一テル類；酢酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸類；ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリド ン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、 冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約;!〜 20時間、好ましくは約 ；!〜 10時間である。
[0131] C法の化合物（Ila)から化合物（lid)を製造する工程における RZOHとしては、例え ば、約 1〜； 10当量のメタノール、エタノール、フエノールなどが、塩基としては、例えば 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム、トリエチルァミン、 N ェチルジイソプロピルァミン、ピリジン、 N , N ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tーブ トキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン (DBU)などが 用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなど の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類；アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチル ホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室 温下または加熱下に行い、反応時間は、通常約;!〜 20時間、好ましくは約 1〜； 10時 間である。
[0132] また、化合物（IV)は、例えば、次式に表す方法により製造することができる。
[0133] [化 11]
Figure imgf000052_0001
[0134] [式中、 R C アルキルを表し、その他は前記と同意義を表す。 ]
1 -4
[0135] 即ち、化合物 (VI)を約 1〜4当量のホルムアミジンまたはその塩と反応させて化合 物（IV)を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 イソプロパノーノレ、 t ブタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホノレム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン 、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ンなどのエーテル類；アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルム アミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1—メチル 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシ ド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反 応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約;!〜 20時間、好まし くは約 1〜； 10時間である。
[0136] また、化合物（II)は、例えば、次式に表す方法によっても製造することができる。
[0137] [化 12]
Figure imgf000053_0001
[0138] [式中、 L3はハロゲン原子を表し、その他は前記と同意義を表す。 ]
[0139] 本法の化合物 (VII)から化合物 (VIII)を製造する工程では、一般に菌頭反応とし て知られる反応またはそれに類似した反応を用いることができ、通常、塩基、約 0. 01 〜1当量のパラジウム触媒、およびヨウ化銅存在下、化合物 (VII)を約 1〜3当量の 式：
[0140] [化 13]
[0141] で表される化合物と反応させて化合物 (VIII)を製造することができる。塩基としては、 例えば、トリエチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリ ジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ジァザビシクロウンデセン (DBU)、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが用いられる。パラジゥ ム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、パラジ ゥムカーボン、パラジウム（Π)ジアセテート、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（Π )などが用いられる。この反応はトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど 3級ホ スフイン化合物を配位子として共存下に行っても良い。反応溶媒としては、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;メタノール、ェタノ 一ノレ、イソプロパノール、 tーブタノールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；アセトン、ァセ トニトリノレ、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水ま たはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、 反応時間は通常約 1〜 50時間、好ましくは約；!〜 20時間である。
[0142] 本法の化合物 (VIII)から化合物（II)を製造する工程では、通常、約;!〜 3当量の 塩基あるいは約 0. 01〜1当量のヨウ化銅の存在下、環化反応を行って化合物（II) を製造すること力できる。塩基としては、例えば、カリウム t—ブトキシド、ナトリウム 一 ブトキシド、セシウム tーブトキシド、ナトリウムェトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリ ゥム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N—ェチルジイソプロピ ルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ジァザビシ クロウンデセン (DBU)などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン 、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベ ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプ ロパノール、 tーブタノールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；アセトン、ァセトニトリル、酢 酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの 混合溶媒などが用いられる。該反応は、低温下、室温下または加熱下に行い、反応 時間は通常約 1〜 50時間、好ましくは約；!〜 20時間である。
[0143] なお、原料化合物（II)の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造され た化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（II)を 製造すること力 Sできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられる力 例えば、ェ ステルの加水分解 'アミド化による力ルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒ ドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への 変換、カルボニルの還元的ァミノ化、カルボ二ルのォキシム化、ァミノのァシル化、ァ ミノのアルキル化、ァミンによる活性ハロゲンの置換'アミノ化、ヒドロキシのアルキル 化、ヒドロキシの置換'アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を 行うに際し、 目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じ て自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、 目的の反応 を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（II)を 製造することあでさる。
[0144] また、原料化合物（II)は、例えば、次式に表す化合物（ΙΓ )を用いる方法によって あ製造すること力でさる。
[0145] [化 14]
Figure imgf000055_0001
[0146] [式中、前記と同意義を表す。 ]
[0147] 本法の化合物（ΙΓ )から化合物（II)を製造する工程は、通常、塩基を用いて、プロト ンを引き抜き、陰イオンを発生させた後に、 R1を有する陽イオンと反応させることによ つて、完結する。塩基としては、例えば、 n ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 t- ブチルリチウム、リチウム tーブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いら れる。陽イオンを発生する試薬としては、例えば、 p トルエンスルホユルク口リド、ベ ンゼンスルホ二ルブロミド、 p—トルエンスルホニルシアニド、 S— (トリフルォロメチル） ジベンゾチォフエニゥム トリフルォロメタンスルホネート、 N, N ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類またはこ れらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、好ましくは 20°C以下で行 い、反応時間は通常約 15分〜 50時間、好ましくは約 30分〜 4時間である。
[0148] 力べして得られた化合物（I)は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製すること力 Sできる
[0149] 化合物（I)が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる 方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体 公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、 目的とする他の塩に 変換すること力でさる。
[0150] 化合物（I) 、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を 有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も、化合物 (I)に包含される。例え ば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性 体も化合物 (I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（ 濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として 得ること力 Sでさる。
[0151] 化合物（I)は、結晶であってもよぐ結晶形が単一であっても結晶形混合物であって も化合物（I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造すること力 Sできる。
化合物（I)は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよ ぐいずれも化合物化合物 (I)に包含される。
同位元素 (例、 2H, 3H, 14C, 35S, 125Iなど)などで標識された化合物も、化合物 (I) に包含される。
[0152] 化合物（I)またはその塩 (以下、その塩も含めて、化合物（I)という）のプロドラッグは 、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I)に変換す る化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I)に変化する 化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I)に変化する化合物をいう。化 合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノがァシル化、アルキル化またはり ん酸化された化合物（例、化合物（I)のァミノがエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチ ルァミノカルボニル化、（5 メチノレ一 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン一 4 ィル）メト キシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチ ル化または tert ブチル化された化合物）；化合物（I)のヒドロキシがァシル化、アル キル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（I)のヒドロキシがァセチ ノレ化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリノレ化、ァラ ニル化またはジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（I)のカルボ キシルがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（I)のカルボキシルがェ チルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノ メチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェ チルエステル化、フタリジルエステル化、 （5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレ ンー 4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化 またはメチルアミド化された化合物）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の 方法によって化合物（I)力、ら製造すること力 Sできる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I)に変化するも のであってもよい。
[0153] 本発明の化合物（I)もしくはその塩またはそのプロドラッグ (以下、本発明の化合物 と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチ 口シンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナー ゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾 患が含まれる。
[0154] 特に、本発明の化合物は、 HER2キナーゼおよび/または EGFRキナーゼを阻害 するため、 HER2および/または EGFRキナーゼを発現している癌の増殖を抑制す る治療剤として有用である。本発明の化合物はまた、ホルモン依存性癌およびホル モン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。本 発明の化合物はさらに、毒性 (例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、 心毒性、薬物相互作用、癌原性など)が低ぐさらに、水溶性が高ぐ安定性、体内動 態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として 有用である。
従って、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、 非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌 、ホルモン非依存性前立腺癌など）、瞵癌 (例えば、瞵管癌など）、胃癌 (例えば、乳 頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞 肺癌、悪性中皮腫など）、大腸癌 (例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大 腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌、結腸癌 (例えば、消化管間質腫瘍など）、直 腸癌 (例えば、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌 (例えば 、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍 (例えば、松果体星細胞 腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘 腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌 (例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、 腎臓癌 (例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、胆管癌、子宮体癌、 子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣 性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌 (例えば、眼内 (眼）黒色腫、メルケル細胞がんなど）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺 癌 (例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍（ 例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網 膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、力ポジ肉腫、 AIDSに起因する力ポジ肉腫、上顎洞 腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病 (例えば、急性骨髄性白 血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）、ァテローム性動脈硬化症、血管新生 (例、 固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、およ び糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウィルス性疾患 (HIV感染等)等の異常 な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
[0155] チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関 連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血 管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
[0156] 本発明の化合物は、癌、特に乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺 癌、瞵癌等の予防 ·治療のための抗癌剤として有用である。
[0157] 本発明の化合物は、毒性が低ぐそのまま医薬として、または自体公知の薬学的に 許容しうる担体等と混合して哺乳動物 (例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥ サギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。 [0158] 医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン 療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびに その受容体の作用を阻害する薬剤等)等を含有させてもよい。
[0159] 本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法 は、通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散 剤、顆粒剤等として経口的にか、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的 に投与できる。「非経 P」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼 、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与、あるいは 病巣への直接投与を含む。
[0160] 本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なる力 例えば、乳癌 、前立腺癌を持つ患者（体重 40〜80kg)に抗癌剤として経口投与する場合、例えば 1曰 0. 5〜； 100mg/kg体重、好ましくは 1曰；!〜 50mg/kg体重、さらに好ましくは 1 日 l〜25mg/kg体重である。この量を 1日 1回または 2〜3回に分けて投与すること ができる。
[0161] 本発明の化合物は、単独で、または常法 (例えば、 日本薬局方記載の方法等）に 従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤 (糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、 注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的 (例、局所、直腸 、静脈投与等）に安全に投与することができる。
[0162] (1)本発明の化合物の有効量を投与することと、 (2) (i)他の抗癌剤の有効量を投 与すること、（ii)ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および (iii)非薬剤療法か ら成る群から選ばれる 1〜3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防 ·治 療すること力 Sできる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、 温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを 2種以上組み合わ せることあでさる。
[0163] 例えば、本発明の化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、 免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受 容体の作用を阻害する薬剤または血管新生を阻害する薬剤)等 (以下、併用薬物と 略記する）とを併用して使用すること力 Sできる。
[0164] 本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を表すが、さらに前記併 用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層 増強させることができる。
[0165] 該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジェチルスチルベスト口 ール、クロロトリア二セン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ク ロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、ァソプリスニル、ァリルェ ストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メノ ルトリシン、ラロキシフェン、 オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、タエン酸タモキシフエ ン、タエン酸トレミフェン等）、 ERダウンレギュレーター (例、フルべストラント等)、ヒト閉 経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチォスタン、テスト口ラタトン、アミ ノグルテチイミド、 1^1 1¾1誘導体（1^1 1¾1ァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレ リン、リュープロレリン等）、 LH— RHアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、ェピチォスタ ノール、スルホン酸ェチュルエストラジオール、ァロマターゼ阻害薬（例、塩酸フアド口 ゾーノレ、アナストロゾーノレ、レトロゾーノレ、ェキセメスタン、ボロゾーノレ、フォノレメスタン 等）、抗アンドロゲン（例、フノレタミド、ビカノレタミド、ニルタミド等）、 5 a—レダクターゼ 阻害薬 (例、フィナステリド、デュタステリド、エブリステリド等）、副腎皮質ホルモン系 薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンド口 ゲン合成阻害薬 (例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる 薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでも、 LH— RHァゴニスト (例、酢酸ゴ セレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
[0166] 該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質 、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤が用いられる。
[0167] 「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジエンマ スタードー N ォキシド、クロラムブチル、シクロフォスフアミド、ィホスフアミド、チォテ ノ 、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸二ムスチン、ミトブロ 二トール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム 、トリエチレンメラミン、力ノレムスチン、口ムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エト ダルシド、カルポプラチン、シスプラチン、ミポプラチン、ネダプラチン、ォキサリプラチ ン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスビジゥム、フォテムスチン、プレドニ ムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾ口ミド、トレォスルファン、トロフォスフアミド、 ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる
〇
[0168] 「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリボシド、チ 塩酸アンシタビン、 5— FU系薬剤（例、フルォロウラシル、テガフール、 UFT、ドキシ フルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリ
、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペント スタチン、ピリトレキシム、イドキシゥリジン、ミトグァゾン、チアゾフリン、アンバムスチン 等が用いられる。
[0169] 「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ァクチノマイシン D、ァクチノマイシン C、マイ トマイシン C、クロモマイシン A3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺ プロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピ ラルビシン、塩酸ェピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシ ン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシ ン等が用いられる。
[0170] 「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラス チン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル（タキソール（ 商標））、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。
[0171] 該「免疫療法剤（BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン 、レンチナン、ウベニメタス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニ 一刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバ クテリゥムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライド K、プロコダゾール等が用いられる 。またワクチンとしては BCGワクチン、 PROVENGE、 Onyvax_P、 PROSTVAC_VF、 G VAX, DCVax_Prostate SAPOIMMUNE, VPM-4-001などが用いられる。
[0172] 該「抗体」としては EpiCAMに対する抗体、 PSCAに対する抗体、 PSMAに対する抗 体が用いられる。
[0173] 該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖 因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよぐ通常、 分子量が 20, 000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮さ れる因子が用いられ、具体的には、（l ) EGF (印 idermal growth factor)またはそれと 実質的に同一の活性を有する物質〔例、 EGF、ハレダリン、 TGF— a HB— EGF 等〕、（2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシユリ ン、 IGF unsulin— like growth factor) IGF— 2等〕、 (3) FGF (fibroblast growth fa ctor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 FGF、塩基性 FGF KGF (keratinocyte growth factor) FGF— 10等〕、（4)その他の細胞増殖因子〔例 CSF (colony stimulating factor) EPO ^erythropoietin) IL— 2 unterleukin-2) N GF (nerve growth factor) PDGF (platelet-derived growth factor)
Figure imgf000062_0001
β (transfo rming growth factor β ) HGF (hepatocyte growth factor) VEGF (vascular endoth dial growth factor)等〕等が挙げられる。
[0174] 該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容 体であればいかなるものであってもよぐ具体的には、 EGF受容体およびそれと同じ ファミリーに属する受容体である HER2 HER3および HER4、インシュリン受容体、 I GF受容体、 FGF受容体 1または FGF受容体 2等が挙げられる。
[0175] 該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスッズマブ ーセプチン（ 商標） HER2抗体）、メシル酸ィマチニブ、 ZD 1839または EGFR抗体（セツキシマブ (ェルビタックス (Erbitux) (商標） )等）、 VEGFに対する抗体（例、べバシツマブ（アバ スチン (Avastin) (商標） ) )、 VEGFR抗体、 VEGFR阻害剤、 EGFR阻害剤（ゲフィ チニブ (ィレッサ（商標） ) エル口チニブ（タルセバ（Tarceva) (商標） )等）が挙げられ
[0176] 前記の薬剤の他に、 Lーァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルバジン、プ ロトポルフィリン'コバルト錯塩、水銀へマトポルフィリン'ナトリウム、トポイソメラーゼ I阻 害薬 (例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼ II阻害薬 (例えば、ソブゾキサ ン等）、分化誘導剤 (例、レチノイド、ビタミン D類等）、血管新生阻害薬 (例、サリドマ イド、 SU 11248等）、 a ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトビジル、ゥラピジル、 ァノレフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン.スレオニンキナーゼ阻 害薬、エンドセリン受容体拮抗薬 (例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬 (例 、ボルテゾミブ等）、 Hsp90阻害薬 (例、 17-AAG等)、スピロノラタトン、ミノキシジル、 11 α—ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害'転移抑制薬 (例、ゾレドロン酸、アレンドロ ン酸、ノ ミドロン酸、ェチドロン酸、ィバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができ
[0177] 前記した中でも、併用薬物としては、 LH— RHァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセ レリン、リュープロレリン等）、 HER2抗体（トラスッズマブ（ノヽーセプチン（商標）））、 Ε GFR抗体（セツキシマブ（ェルビタックス (Erbitux) (商標）等）、 EGFR阻害剤（エル口 チニブ（タルセバ（Tarceva) (商標）、ゲフイチニブ（ィレッサ（商標） )等）、 VEGFR阻 害剤または化学療法剤 (パクリタキセル (タキソール (商標名 )等）が好まし!/、。
[0178] 特に、トラスッズマブ（ハーセプチン（商標） )、セツキシマブ（ェルビタックス (Erbitux)
(商標） )、エル口チニブ (タルセバ（Tarceva) (商標） )、ゲフイチニブ (ィレッサ（商標） ) 、パクリタキセル (タキソール（商標） )等が好ましレ、。
[0179] 本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投 与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投 与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用い られている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。
[0180] 本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の 化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例 えば、（1 )本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の 投与、（2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、（3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)本発明の化 合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同 時投与、（5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例えば、本発明の化合物→併用薬 物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。
[0181] 以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明 はこれらに限定されるものではない。
[0182] 実施例 1
[0183] [化 15]
Figure imgf000064_0001
[0184] 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (7 メチル 7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィ ル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノール の製造
[0185] (i) 3 クロ口一 4— [ (7 メチル 7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ォキシ ]ァ二リンの製造
4 クロ口一 7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン（lg)を N, N ジメチルホルムアミド（7 . 2mUに溶解し、炭酸カリウム（1. 35g)およびメチルメタンスルホナート（0. 55mL )を加えて、室温で 2時間攪拌した。酢酸ェチル（80mU /水（80mUで分液し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を N, N ジメ チルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリウム（990mg)および 4 アミノー 2 ク ロロフエノール（857mg)を加えて、 120°Cで 16時間攪拌した。酢酸ェチル（150mL ) /水（lOOmL)で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 : 10 →20： 80)で分離精製し、表題化合物（516mg)を淡赤色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ :3.75 (2H， br s)， 3.88 (3H， s)， 6.51 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.63 (1H ， dd， J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.06 (1H， d， J= 2.0 Hz), 7.09 (1H， d， J= 3.0 Hz), 8.46 (1H， s).
[0186] (ii) 2— [4— ({ 3 クロロー 4— [ (7 メチルー 7H—ピロ口 [2, 3— d]ピリミジンー4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノー ルの製造
3 クロ口一 4— [ (7 メチノレ一 7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン一 4 ィル）ォキシ] ァニリン（137mg)、 2—（4 クロロー 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン 5 ィノレ）ェ チル ベンゾアート（151mg)を 1—メチル 2 ピロリドン（lmUに溶解し、 140°C で 2時間攪拌した。酢酸ェチル（80mU /炭酸水素ナトリウム水（50mUで分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→0： 100)で分離精製した 。得られた油状物残渣をメタノール（6mUに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mUを加えて、室温で 2時間攪拌した。 1N塩酸（0. 5mUを加えて、酢酸ェチル（ 80mL)で希釈した後、飽和食塩水（50mL)で分液した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→90： 10)で分離精製して、表題化合物（113mg) を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.84 (3H， s)， 3.89 (2H， t， J= 4.5 Hz), 4.55 (2H， t， J= 4.5 H
6
z)， 6.31 (1H， br s)， 6.52 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.59 (1H， d， J= 3.6 Hz), 7.39 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.55 (1H， d， J= 3.6 Hz), 7.60 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.67 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.94 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.34 (2H， s)， 9.88 (1H， br s).
[0187] 実施例 2
[0188] [化 16]
Figure imgf000065_0001
[0189] N— (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサミドの 製造
[0190] (i) N- (tert ブチル）ー5 ヒドロキシピリジンー2 カルボキサミドの製造
5 ヒドロキシピリジン一 2 カルボン酸（1. 50g)をテトラヒドロフラン（7· 5mL) /N , N ジメチルホルムアミド（7· 5mUの混合液に溶解し、 tert ブチルァミン（1. 7 mU、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（2· 20g)、トリエチノレアミン（4. 5mL)および 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（3. 10g)を順次 加え、室温にて 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 33： 67→0： 100 →酢酸ェチル:メタノール = 95 : 5)で分離精製し、表題化合物（1. 05g)を橙色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.49 (9H， s)， 7.23 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 7.90—8.01 (2
H， m)， 8.17 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.57 (1H， br s).
[0191] (ii) N- (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピリジン一 2 力ノレ ボキサミドの製造
2 クロ口一 1—フノレオロー 4 ニトロベンゼン（401mg)、 N— (tert ブチノレ） 一 5 —ヒドロキシピリジン一 2 カルボキサミド（501mg)の混合物を N, N ジメチルホル ムアミド（4mL)に溶解し、炭酸カリウム（484mg)を加え、室温にて 24時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→67： 33)で分離精製し、表題化合物（810 mg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (9H， s)， 7.02 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 2.8 H z， 8.5 Hz), 7.83 (1H， br s)， 8.13 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.24 (1H， d， J = 8.5 Hz), 8.31 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0192] (iii) 5—（4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ピリジン一 2 カル ボキサミドの製造
N— (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピリジン一 2 カルボ キサミド（807mg)をエタノール（22· 5mL) /水（2· 5mL)の混合液に溶解し、還元 鉄（653mg)および塩化カルシウム（ 134mg)を加え、加熱還流下 14時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルに懸濁 し、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→33： 67)で分離精製し、表題化合物 ½81mg)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (9H， s)， 3.74 (2H， s)， 6.60 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz),
3
6.79 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz) ， 7.82 (1H， br s)， 8.08 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.19 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0193] (iv) N- ^6 ーブチル）ー5—（2 クロロー 4— { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサ ミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (lOOmg)および 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ピリジ ン 2 カルボキサミド（116mg)の混合物をイソプロピルアルコール（3mUに溶解 し、ピリジン塩酸塩（5mg)を加え、 70°Cにて 13時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mL)を加え 3時間攪拌した。反応混 合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 33： 67→0： 100)で分離精製し、へキサン/イソ プロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（107mg)を白色結晶として得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (9H， s)， 4.17 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.41 (2H， t， J = 4.5 Hz)
3
， 6.20 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.02 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.12 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.21 ( 1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 7.80—7.90 (2H， m)， 8.08 (1H， d， J = 8.5 Hz), 8.24-8.31 (2H， m)， 9.67 (1H， s).
[0194] 実施例 3 [0195] [化 17]
Figure imgf000068_0001
[0196] N— (tert ブチル）一 5— (4— { [5— (2—ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ} 2 メチルフエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサミド の製造
[0197] (i) N - (tert ブチル） 5— (2—メチル 4 ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—カル ボキサミドの製造
2 フルオロー 5 ニトロトルエン（350mg)、 N— (tert ブチル）一 5 ヒドロキシ ピリジン一 2 カルボキサミド（501mg)、炭酸カリウム（495mg)および N, N ジメチ ルホルムアミド（4mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（691 mg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (9H， s)， 2.39 (3H， s)， 6.88 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.38 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 7.83 (1H， br s)， 8.05 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.17-8· 24 (2H， m)， 8.27 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0198] (ii) 5—（4 ァミノ一 2—メチルフエノキシ） N— (tert ブチル）ピリジン一 2—カル ボキサミドの製造
N- (tert ブチル）ー5—（2 メチルー 4一二トロフエノキシ）ピリジンー2 カルボ キサミド（689mg)、還元鉄（599mg)、塩化カルシウム（1 17mg)およびエタノール（ 18mL) /水（2mL)を用い、実施例 2 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（588m g)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (9H， s)， 2.06 (3H， s)， 3.62 (2H， br s)， 6.54 (1H， dd， J = 3
.0 Hz, 8.4 Hz), 6.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.80 (1H， J = 8.4 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 3. 0 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H， br s)， 8.06 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8. 17 (1H， d， J = 3.0 Hz).
[0199] (iii) N - (tert ブチル）一 5— (4— { [5— (2—ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ} 2 メチルフエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサ ミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (lOlmg)、 5- (4 アミノー 2 メチルフエノキシ） N— (tert ブチル）ピリジン一 2 カルボキサミド（108mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（3mL )および IN水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを用い、実施例 2 (iv)と同様の反応を 行レ、、表題化合物（ 113mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (9H， s)， 2.20 (3H， s)， 4.15 (2H， t, J = 4.0 Hz), 4.39 (2H， t， J = 4.0 Hz), 6.18 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.98—7.02 (2H， m)， 7.20 (1H， dd， J = 2.7 H z， 8.7 Hz), 7.44-7.54 (2H， m)， 7.84 (1H， s)， 8.07 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.21-8.30 (2 H， m)， 9.40 (1H， s).
[0200] 実施例 4
[0201] [化 18]
Figure imgf000069_0001
[0202] N- (2, 2 ジメチルプロピル） 5— (4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ 口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}— 2 メチルフエノキシ）ピリジン一 2 カル ボキサミドの製造
[0203] (i) N- (2, 2 ジメチルプロピル）ー5 ヒドロキシピリジンー2 カルボキサミドの製 造
5 ヒドロキシピリジン一 2 カルボン酸（1. 50g)、ネオペンチルァミン（1. 9mL)、 テトラヒドロフラン（7. 5mL) /N, N ジメチルホルムアミド（7. 5mL)、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（2. 20g)、トリエチルァミン（4. 5mL)および 1—ェチル 3— (3 —ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（3. 33g)を用い、実施例 2 (i)と同様 の反応を行い、表題化合物（2. 17g)を淡黄色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 0.97 (9H， s)， 3.22 (2H， d， J = 6.6 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 2.8 H z， 8.7 Hz), 7.92 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.01 (1H， t， J = 6.6 Hz), 8.10 (1H， d， J = 2.8 H z).
[0204] (ii) N- (2, 2—ジメチルプロピル） 5— (2—メチルー 4一二トロフエノキシ）ピリジン
2—カルボキサミドの製造
2 フルオロー 5 ニトロトルエン（641mg)、 N— (2, 2 ジメチルプロピル）一 5— ヒドロキシピリジン一 2 カルボキサミド（1. 05g)、炭酸カリウム（871mg)および N, N ジメチルホルムアミド（8mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を行い、表題化 合物（1. 02g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (9H， s)， 2.40 (3H， s)， 3.29 (2H， d， J = 6.8 Hz), 6.92 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.40 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 8.02 (1H， br s)， 8.08 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.21 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.25 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.32 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0205] (iii) 5— (4 アミノー 2—メチルフエノキシ） N— (2, 2—ジメチルプロピル）ピリジン
2—カルボキサミドの製造
N- (2, 2 ジメチルプロピル） 5—（2 メチルー 4一二トロフエノキシ）ピリジン 2 カルボキサミド（1. Olg)、還元鉄（858mg)、塩化カルシウム（175mg)およびェ タノール（27mL) /水（3mL)を用い、実施例 2 (iii)と同様の反応を行い、表題化合 物（878mg)を茶色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ :0.98 (9H， s)， 2.08 (3H， s)， 3.26 (2H， d， J = 6.6 Hz), 3.63 (2H， s)， 6.55 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.4 Hz), 6.60 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.81 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 8.01 (1H， br s)， 8.09 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8. 21 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0206] (iv) N- (2, 2 ジメチルプロピル）ー 5— (4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H— ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}— 2 メチルフエノキシ）ピリジン一 2 力 ノレボキサミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (99. 4mg)、 5— (4 アミノー 2 メチルフエノキシ）一 N— (2, 2 ジメチルプロピル )ピリジン— 2—カルボキサミド（ 114mg)、ピリジン塩酸塩（ 5mg)、イソプロピルアルコ ール（3mUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを用い、実施例 2 (iv)と同 様の反応を行い、表題化合物（106mg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ :0.99 (9H， s)， 2.21 (3H， s)， 3.26 (2H， d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H， t， J = 4.4 Hz), 4.33-4.44 (2H， m)， 6.18 (1H， d, J = 3.0 Hz), 6.93—7.04 (2H， m)， 7.21 (1H， dd， J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 7.44-7.55 (2H， m)， 8.03 (1H， t， J = 6.4 Hz), 8.10 (1H ， d， J = 8.7 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.29 (1H， d， J = 3.0 Hz), 9.42 (1H， br s).
[0207] 実施例 5
[0208] [化 19]
Figure imgf000071_0001
[0209] 5—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2 d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ） N— (2, 2 ジメチルプロピル）ピリジン一 2 カルボ キサミドの製造
[0210] (i) 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 N— (2, 2 ジメチルプロピノレ）ピリジン一 2—カルボキサミドの製造
2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（724mg)、 N— (2, 2 ジメチルプロ ピル）一 5 ヒドロキシピリジン一 2 カルボキサミド（1. 04g)、炭酸カリウム（862mg) および N, N ジメチルホルムアミド（8mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を行い 、表題化合物（1. 19g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (9H， s)， 3.29 (2H， d， J = 6.8 Hz), 7.07 (1H， d， J = 9.0 Hz
)， 7.45 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 8.02 (1H， br s)， 8.16 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.28 (1H， d， J = 8.5 Hz), 8.36 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.43 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0211] (ii) 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (2, 2 ジメチルプロピル）ピリジン
2—カルボキサミドの製造 5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） N— (2, 2 ジメチルプロピノレ）ピリジン一 2 —カルボキサミド（1 · 18g)、還元鉄（921mg)、塩化カルシウム（192mg)およびエタ ノール（36mL) /水（4mL)を用い、実施例 2 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1. 04g)を茶色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.98 (9H， s)， 3.26 (2H， d， J = 6.6 Hz), 3.76 (2H， s)， 6.61 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.17 (1H ， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 8.02 (1H， br s)， 8.12 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.23 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0212] (iii) 5— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ） N— (2, 2 ジメチルプロピル）ピリジン一 2— カルボキサミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (101mg)、 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (2, 2 ジメチルプロピル） ピリジン— 2 カルボキサミド（123mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコ ール（3mUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを用い、実施例 2 (iv)と同 様の反応を行い、表題化合物（70. 3mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.99 (9H， s)， 3.26 (2H， d， J = 6.5 Hz), 4.17 (2H， t， J = 4.3 Hz)
， 4.41 (2H， t， J = 4.3 Hz), 6.20 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.02 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.13 ( 1H， d， J = 8.7 Hz), 7.22 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.85 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.05 (1H， t， J = 6.5 Hz), 8.11 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.2 7 (1H， s)， 8.31 (1H， d， J = 2.7 Hz), 9.71 (1H， s).
[0213] 実施例 6
[0214] [化 20]
Figure imgf000072_0001
[0215] N— { 2— [4一（{ 3 クロロー 4 [ (2 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 1H インドーノレ 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ノレ } 2—（メチルスルホニル）ァセトアミドの製造
[0216] (i) 4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H インドーノレ 2— オンの製造
4—ヒドロキシ一 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン（1 · 80g)、2 クロ口 —1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（2· 53g)、炭酸カリウム（1 · 84g)および N, N— ジメチルホルムアミド（30mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を行い、表題化合 物（1. 08g)を淡橙色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.42 (2H， s)， 6.65 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.78 (1H， d， J = 8.0 Hz
)， 6.96 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.20-7.34 (1H， m)， 7.88 (1H， br s)， 8.09 (1H， dd， J = 2. 5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0217] (ii) 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H インドーノレ 2— オンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 ォ ン（502mg)をメタノール（15mU /テトラヒドロフラン（15mUの混合液に溶解し、 5 %白金/活性炭素（147mg)を加え、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合物を セライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（434mg )を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.46 (2H， s)， 3.69 (2H， br s)， 6.37 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.52—6
.60 (2H， m)， 6.77 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.91 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.10 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.66 (1H， br s).
[0218] (iii) tert ブチル { 2— [4— ({ 3 クロロー 4 [ (2 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 1H —インドーノレ一 4 ィル）ォキシ]フエ二ノレ }ァミノ）一 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン 5—ィル]ェチル }力ルバマートの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ル]力ルバマート（398mg)および 4— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ） 1 , 3—ジヒ ドロ一 2H—インドーノレ一 2—オン（41 Omg)の混合物をイソプロピルアルコール（ 8m U/1—メチル 2 ピロリドン（lmL)の混合液に溶解し、 80°Cにて 8· 5時間攪拌 した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表題化合物（710mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (9H， s)， 3.43-3.55 (2H， m)， 3.50 (2H， s)， 4.42-4.53 (2H， m)， 5.12 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.50 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.57-6.65 (2H， m)， 7.05 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.13 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.18 (1H， d， J = 3.3 Hz), 7.73 (1H， s)， 7.88 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.00 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.50 (1H， s)， 8.60 (1H， br s).
[0219] (iv) 4— (4— { [5— (2 アミノエチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 ィル ]アミノ}— 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン二塩酸 塩の製造
tert ブチノレ { 2— [4一（{ 3 クロロー 4 [ (2 ォキソ 2, 3 ジヒドロー 1H— インドール一 4 ィル）ォキシ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル }力ルバマート（705mg)をエタノール（6mUに溶解し、 6N塩酸（1 . lmL)を加え、 50°Cにて 13時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を エタノールに溶解した。再び減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（5 15mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.20—3.34 (2H， m)， 3.36 (2H， s)， 5.01 (2H， t， J = 5.9 Hz),
6.41 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.74 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.14-7· 27 (2H， m)， 7.58 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 7.87 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.05 (1H， d , J = 3.0 Hz), 8.29 (3H， br s)， 8.72 (1H， s)， 10.04 (1H， br s)， 10.58 (1H， s).
[0220] (v) N— { 2— [4一（{ 3 クロロー 4一 [ (2 ォキソ一 2, 3 ジヒドロー 1H—インドー ルー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル] ェチル }ー2—（メチルスルホニル）ァセトアミドの製造
4— (4— { [5— (2 アミノエチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]ァ ミノ }— 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン二塩酸塩 (149mg)およびメチルスルホニル酢酸（74mg)の混合物をテトラヒドロフラン（0· 8m L) /N, N ジメチルホルムアミド（0. 8mUの混合液に溶解し、トリェチルァミン（0 . 4mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（89· 7mg)および 1—ェチル 3— (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（126mg)を加え、室温にて 5時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 20： 80→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 85 : 15)で分離 精製し、表題化合物（136mg)を淡橙色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.09 (3H， s)， 3.38 (2H， s)， 3.41-3.53 (2H， m)， 4.04 (2H， s)
6
， 4.56 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.33 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 ( 1H， d， J = 7.6 Hz), 7.10-7.22 (2H， m)， 7.62 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 2 .2 Hz, 8.9 Hz), 7.94 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.58—8.74 (2H， m)， 10.51 (1 H, br s).
[0221] 実施例 7
[0222] [化 21]
Figure imgf000075_0001
[0223] N- { 2- [4- ({ 3 クロ口一 4— [ (2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドーノレ一 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ル} 3—ヒドロキシー 3—メチルブタンアミドの製造
4— (4— { [5— (2 アミノエチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]ァ ミノ }— 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン二塩酸塩 (150mg)、 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（59· 5mg)、トリエチノレアミン（0. 4m L)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（87· 4mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（123mg)およびテトラヒドロフラン（0· 8mL) /N, N ジメチルホルムアミド（0. 8mL)を用い、実施例 6 (V)と同様の反応を行い、表題 化合物（89. 5mg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.34—3.47 (2H， m)， 3.37 (2H， s)
6
， 4.51 (2H， t， J = 6.6 Hz), 4.65 (1H， s)， 6.33 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.48 (1H， d, J = 3.
0 Hz), 6.60 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09—7.21 (2H， m)， 7.63 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.77 (
1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.01 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.24 (1H， t， J = 5.9 Hz), 8.32
(1H， s)， 8.84 (1H， s)， 10.51 (1H， s).
[0224] 実施例 8
[0225] [化 22]
Figure imgf000076_0001
[0226] 4— (2—クロロー 4— { [5— (2—ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4 ィノレ]アミノ}フエノキシ） 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2— オンの製造
[0227] (i) 4 メトキシ一 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
4 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（801mg)をテトラヒドロフ ラン（40mL)に溶解し、ョードメタン（0· 46mL)、ヨウ化テトラブチルアンモニゥム（10 lmg)および細力べ砕いた水酸化カリウム（420mg)を加え、室温にて 21時間攪拌し た。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→33： 6 7)で分離精製し、表題化合物 (458mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.20 (3H， s)， 3.45 (2H， s)， 3.86 (3H， s)， 6.50 (1H， d， J = 7.7 H z)， 6.62 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.20-7.30 (1H， m).
[0228] (ii) 4 ヒドロキシ一 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
4 メトキシ一 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（600mg) および 48%臭化水素酸（6mUの混合物を、加熱還流下 60時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した 。析出物を濾取し、表題化合物（515mg)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.20 (3H， s)， 3.48 (2H， s)， 5.21 (1H， s)， 6.46 (1H， d， J = 8.0 H z)， 6.53 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.17 (1H， t， J = 8.0 Hz).
[0229] (iii) 4一（2—クロロー 4一二トロフエノキシ） 1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—イン ドール 2—オンの製造
4—ヒドロキシ一 1—メチル 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン（502mg) 、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（812mg)、炭酸カリウム（502mg)お よび N, N ジメチルホルムアミド（8mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物（97. Omg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.25 (3H， s)， 3.40 (2H， s)， 6.68 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.74 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.93 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H， t， J = 8.0 Hz), 8.07 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0230] (iv) 4—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H イン ドール 2—オンの製造
4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インド 一ルー 2 オン（92· 5mg)、 5%白金/活性炭素（16. 7mg)およびメタノール（5m U /テトラヒドロフラン（3mUを用い、実施例 6 (ii)と同様の反応を行い、表題化合 物（56. 4mg)を淡茶色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.21 (3H， s)， 3.44 (2H， s)， 3.68 (2H， br s)， 6.42 (1H， d, J = 8.
5 Hz), 6.50-6.61 (2H， m)， 6.77 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.90 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.17 ( 1H， t， J = 8.5 Hz).
[0231] (v) 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミ ジン一 4—ィル]アミノ }フエノキシ） 1—メチル 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール 2—才ンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (55. 5mg)および 4— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ） 1—メチル 1 , 3—ジヒド 2H インドール一 2 オン（55. 4mg)の混合物をイソプロピルアルコール（ 2m Uに溶解し、ピリジン塩酸塩（5mg)を加え、 70°Cにて 24時間攪拌した。反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 67： 33→0： 100)で分離精 製し、 2— [4— ({ 3 クロ 4— [ (1—メチ 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H— インドール一 4 ィル）ォキシ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5—ィル]ェチル ベンゾアートを得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（1. 2mL) /イソプロピルアルコール（0· 6mUの混合液に溶解し、炭酸カリウム（26· lmg)お よびメタノール（0. 2mUを加え、室温にて 5. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 90： 10) で分離精製し、表題化合物 (20. lmg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.14 (3H s)， 3.46 (2H s)， 3.87 (2H t J = 4.5 Hz), 4.53 (2
6
H t J = 4.5 Hz), 6.31 (1H br s)， 6.40 (1H d J = 8.5 Hz), 6.51 (1H d J = 3.0 Hz) 6.77 (1H d J = 7.5 Hz), 7.16-7.32 (2H m)， 7.57 (1H dd J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7. 66 (1H d J = 3.0 Hz), 7.96 (1H d J = 2.6 Hz), 8.33 (1H s)， 9.85 (1H br s).
[0232] 実施例 9
[0233] [化 23]
Figure imgf000079_0001
[0234] 4，一（2—クロロー 4 { [5— (2—ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジ ン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）スピロ [シクロプロパン一 1 , 3，一インドール]— 2' (1 ，H)—オンの製造
[0235] (i) 4，ーメトキシスピロ [シクロプロパン 1 , 3，一インドール ]ー2，（1，H) オンの製 造
4 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（1. 00g)をテトラヒドロフ ラン（25mUに溶解し、 78°Cに冷却した後、 N, N, N' , N' テトラメチルェチレ ンジァミン（2. 8mL)および 1 · 6M n ブチルリチウムへキサン溶液（10mL)を加え 、—78°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物に 1 , 2—ジブロモェタン（2. 8mUを加え 、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 95： 5→33： 67)で分離精製し、表題化合物（287mg)を白色粉末として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.49-1.57 (2H， m)， 1.95—2.08 (2H， m)， 3.77 (3H， s)， 6.54 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.61 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.01-7.20 (1H， m)， 7.95 (1H， br s).
[0236] (ii) 4，ーヒドロキシスピロ [シクロプロパン 1 , 3，一インドール ]ー2，（1，H) オンの 製造
4'ーメトキシスピロ [シクロプロパン 1 , 3，一インドール ]—2' (1 Ή) オン（283 mg)をべンゾトリフルオリド（lOmL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 1N三臭化ホウ素ジ クロロメタン溶液（6mL)を加え、 0°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→33： 67)で分離精製し、表題化合 物（140mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.19—1.28 (2H， m)， 1.76—1.88 (2H， m)， 6.34-6.43 (2H， m)，
6.92 (1H， t， J = 8.0 Hz), 9.45 (1H， s)， 10.37 (1H， s).
[0237] (iii) 4，一（2—クロロー 4一二トロフエノキシ）スピロ [シクロプロパン 1 , 3，一インドー ル ]ー2' (l ' H) オンの製造
4'ーヒドロキシスピロ [シクロプロパン 1 , 3，一インドール ]—2' (l ' H) オン（13 5mg)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（233mg)、炭酸カリウム（207 mg)および N, N ジメチルホルムアミド（3mL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反応を 行い、表題化合物（175mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.60-1.70 (2H， m)， 1.77-1.91 (2H， m)， 6.54 (1H， d， J = 8.0 H z)， 6.85 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.98 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.20 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.83 (1H， br s)， 8.08 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0238] (iv) 4'—（4 アミノー 2—クロロフエノキシ）スピロ [シクロプロパン 1 , 3 '—インドー ル ]ー2' (l ' H) オンの製造
4'一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）スピロ [シクロプロパン一 1 , 3，一インドーノレ] 2' (l ' H) オン（172mg)、 5%白金/活性炭素（22· lmg)およびメタノール（6 mU /テトラヒドロフラン ½mL)を用い、実施例 6 (ii)と同様の反応を行い、表題化合 物（ 156mg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.57-1.70 (2H， m)， 2.10—2.24 (2H， m)， 3.68 (2H， s)， 6.19 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.63 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.77 (1 H， d， J = 2.5 Hz), 6.87 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.94 (1H， m)， 7.64 (1H， br s).
[0239] ）4，ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィノレ]アミノ}フエノキシ）スピロ [シクロプロパン一 1 , 3，一インドール]— 2' (l ' H)—才ンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (136mg)、 4， - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）スピロ [シクロプロパン一 1 , 3， - インドール]— 2，（1，H)—オン（154mg)、イソプロピルアルコール（3mL)、ピリジン 塩酸塩（5mg)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを用い、実施例 2 (iv)と 同様の反応を行レ \表題化合物（172mg)を淡橙色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (2H， q, J = 3.5 Hz), 1.93 (2H， q, J = 3.5 Hz), 3.87 (2
H， t， J = 4.3 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.3 Hz), 6.19 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.30 (1H， br s), 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.69 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.09 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.19 (1 H， d， J = 8.8 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.84 (1H， br s)， 10.70 (1H， br s).
[0240] 実施例 10
[0241] [化 24]
Figure imgf000081_0001
[0242] 2- (4— { [3—クロ口一 4— (1H—インドール一 4—ィルォキシ）フエ二ノレ]アミノ}— 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
[0243] (i) 4一（2—クロロー 4一二トロフエノキシ）一 1H—インドーノレの製造
1H—インドール一 4—オール（10· Og)と 2—クロ口一 1—フルオロー 4—ニトロベン ゼン（13. 2g)の N, N—ジメチルホルムアミド（lOOmU溶液に炭酸カリウム（15. Og )を加え、室温で 18時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ルで 2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 1：0→1： 1)で分離精製 し、表題化合物（12. 5g)を黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.21-6.41 (1H， m)， 6.79 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H， dd， J =
0.8 Hz, 7.7 Hz), 7.13-7.29 (2H， m)， 7.31-7.39 (1H， m)， 7.97 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9 .0 Hz), 8.30-8.44 (1H， m)， 8.41 (1H， d, J = 2.7 Hz).
[0244] (ii) 3—クロ口— 4— (1H—インドール— 4—ィルォキシ）ァニリンの製造 4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一1Η—インドール（1. 00g)を 15%含水ェ タノール（20mUに溶解し、還元鉄（750mg)および塩化カルシウム（120mg)を加 え、 80°Cで 8時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。 残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液、へキサン:酢酸ェチル =4： 1→1 : 1)により分離精製し、表題化合物（620m g)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.63 (2H， br s)， 6.40 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 7.4 Hz), 6.50—6.64 (
2H， m)， 6.82 (1H， d, J = 2.8 Hz), 6.92 (1H， d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.19 (3H， m)， 8.20 (1H， br s).
[0245] (iii) 2- (4— { [3—クロ口一 4— (1H—インドール一 4—ィルォキシ）フエ二ノレ]アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (lOOmg)と 3—クロ口一 4— (1H—インドール一 4—ィルォキシ）ァニリン（86mg)の 混合物をイソプロピルアルコール（5mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（5mg)を加え、 8 0°Cにて 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水 溶液（2mL)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 10： 90→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 90 : 10)で分離 精製、ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（120mg)を 無色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.86 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.5 Hz), 6.31 (1H
， br s)， 6.34-6.49 (2H， m)， 6.92-7.08 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.31 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.42-7.64 (2H， m)， 7.94 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 9.83 (1H， br s)， 11.28 (1H， br s).
[0246] 実施例 11
[0247] [化 25]
Figure imgf000083_0001
[0248] 2— [4— ({ 3 クロロー 4 [ (1ーメチノレ 1H—インドーノレ 4 ィノレ）ォキシ]フエ 二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
[0249] (i) 4- (2—クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1—メチル 1H インドールの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インドーノレ（3. 00g)、ョードメタン（5 mL)、炭酸カリウム（3. Og)および N, N ジメチルホルムアミド（35mUを用いて、 実施例 10 (i)と同様の方法を行い、表題化合物（2. 57g)を黄色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.84 (3H， s)， 6.23 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.76 (1H， d， J = 9.2 Hz
)， 6.86 (1H， dd， J = 1.8 Hz, 6.7 Hz), 7.03 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.19-7.30 (2H， m)， 7. 95 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0250] (ii) 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 4 ィル）ォキシ]ァニリンの製 造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1—メチノレ一 1H—インドーノレ（1. 50g)の 酢酸ェチル（30mU /メタノール（2mL)溶液に、窒素雰囲気下、 5%白金/活性炭 素（0. 57g)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で 3. 5時間攪拌後、 5%白金 /活性炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 60 : 40→100 : 0)で分離精製し、表題 化合物（1. 10g)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.63 (2H， br s)， 3.79 (3H， s)， 6.40 (1H， dd， J = 1.3 Hz, 7.1 Hz
)， 6.47-6.60 (2H， m)， 6.81 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.91 (1H， d， J = 8.7 Hz), 6.95-7.13 ( 3H， m).
[0251] (iii) 2— [4一（{ 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H—インドール一 4 ィル）ォキシ] フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 4 ィノレ）ォキシ]ァニ リン（90mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)および 1N水酸 化ナトリウム水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合 物（134mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.81 (3H， s)， 3.87 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.5
Hz), 6.32 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 3.2 Hz), 6.40 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.50 (1H， d, J = 3. 2 Hz), 6.93-7.13 (2H， m)， 7.16-7.25 (1H， m)， 7.30 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.51 (1H， d d， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 9.80 (1H， br s).
[0252] 実施例 12
[0253] [化 26]
Figure imgf000084_0001
[0254] 2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H インドーノレ一 5 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ} 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0255] (i) 3 クロ口 4— (1H インドール— 5 ィルォキシ）ァニリンの製造
1H インドール一 5 オール（1 · 00g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベン ゼン（1. 32g)、 N, N ジメチルホルムアミド（15mU、炭酸カリウム（1. 50g)、 15% 含水エタノール（15mU、還元鉄（750mg)および塩化カルシウム（120mg)用いて 、実施例 10 (i)、 （ii)と同様の方法を行い、表題化合物（740mg)を褐色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.63 (2H， br s)， 6.48—6.58 (2H， m)， 6.77—6.91 (3H， m)， 7.10-7
•14 (1H， m)， 7.53 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.01 (1H， br s).
[0256] (ii) 2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H インドール一 5 ィルォキシ）フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3 クロ口一 4— [ (1H インドール一 5 ィノレ）ォキシ]ァニリン（91mg) 、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)および IN水酸化ナトリウム 水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合物（l lOmg )を無色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.4 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.4 Hz), 6.04—6.3
6
5 (1H， m)， 6.40 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 2.2 Hz, 8.6 H z)， 6.85 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.12 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.28 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.44 -7.57 (2H， m)， 7.65 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.94 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.78 (1H， br s)， 10.95 (1H， br s).
[0257] 実施例 13
[0258] [化 27]
Figure imgf000085_0001
[0259] 2— [4一（{ 3 クロロー 4一 [ (2—メチノレー 1H インドーノレ一 4ーィノレ）ォキシ]フエ 二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
[0260] (i) 3 クロ口一 4— [ (2 メチル 1H—インドール一 4 ィル）ォキシ]ァニリンの製 造
2 メチノレ一 1H—インドーノレ一 4 ォーノレ（1 · 00g)、 2 クロ口一 1—フノレオロー 4 一二トロベンゼン（1. 40g)、 N, N ジメチルホルムアミド（15mU、炭酸カリウム（1. 60g)、 15%含水エタノール（15mU、還元鉄（750mg)および塩化カルシウム（100 mg)を用いて、実施例 10 (i)、 （ii)と同様の方法を行い、表題化合物（1. 20g)を褐 色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.42 (3H， s)， 3.61 (2H， br s)， 6.22 (1H， s)， 6.38—6.43 (1H， m)， 6.53 (1H， dd， J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.81 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.87 (1H， d， J = 8.7 Hz )， 6.92-7.06 (2H， m)， 7.90 (1H， br s).
[0261] (ii) 2- [4- ({ 3—クロロー 4— [ (2—メチルー 1H—インドールー 4ーィノレ）ォキシ]フ ェニル }ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3 クロ口一 4— [ (2 メチル 1H インドール一 4 ィノレ）ォキシ]ァニ リン（90mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)および 1N水酸 化ナトリウム水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合 物（75mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.35 (3H， s)， 3.86 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.52 (2H， t， J = 4.5
Hz), 5.97 (1H， s)， 6.39 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.84—7.00 (2H ， m)， 7.04-7.12 (1H， m)， 7.46 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz) ， 7.94 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.72 (1H， br s)， 11.09 (1H， s).
[0262] 実施例 14
[0263] [化 28]
Figure imgf000086_0001
[0264] 2- [4 - ({ 3 クロロー 4— [ (1 イソブチノレー 1H—インドーノレー4ーィノレ）ォキシ] フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの製造 [0265] (i) 3—クロ口一 4— [ (1—イソブチル 1H—インドール一 4—ィル）ォキシ]ァニリン の製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インドーノレ（1. 00g)、 1—ブロモ 2 メチルプロパン（3mU、炭酸カリウム（1. 51g)、 N, N ジメチルホルムアミド（15 mU、 15%含水エタノール（15mU、還元鉄（750mg)および塩化カルシウム（100 mg)を用いて、実施例 10 (i)、 （ii)と同様の方法を行い、表題化合物（0. 63g)を褐 色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.93 (6H， d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.26 (1H， m)， 3.64 (2H， br s)，
3.89 (2H， d, J = 7.2 Hz), 6.33-6.41 (1H， m)， 6.49-6.57 (2H， m)， 6.81 (1H， d, J = 2. 7 Hz), 6.91 (1H， d， J = 8.7 Hz), 6.97—7.07 (3H， m).
(ii) 2— [4— ({ 3—クロ口一 4— [ (1—イソブチル 1H—インドール一 4—ィノレ）ォキ シ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート ( 10 Omg)、 3 クロ口一 4— [ (1—イソブチル 1H—インドーノレ一 4 ィノレ）ォキシ] ァニリン（99mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)および 1N 水酸化ナトリウム水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題 化合物（104mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.86 (6H， d， J = 6.4 Hz), 2.07—2.21 (1H， m)， 3.87 (2H， t， J
= 4.5 Hz), 3.99 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H， t, J = 4.5 Hz), 6.29-6.39 (2H， m)， 6. 50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.99-7.15 (2H， m)， 7.25 (1H， d， J= 8.3 Hz), 7.32 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.52 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.79 (1H， br s).
[0267] 実施例 15
[0268] [化 29]
Figure imgf000087_0001
[0269] 2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H インドーノレ一 7 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ} 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造 [0270] (i) 3—クロ口— 4— (1H—インドール— 7—ィルォキシ）ァニリンの製造
1H—インドール一 7—オール（1 · 00g)、 2—クロ口一 1—フルオロー 4—ニトロベン ゼン（1. 34g)、N, N—ジメチルホルムアミド（15mU、炭酸カリウム（1. 70g)、 15% 含水エタノール（ 15mU、還元鉄（ 750mg)および塩化カルシウム（ 1 OOmg)を用レヽ て、実施例 10 (i)、 （ii)と同様の方法を行い、表題化合物（1. l lg)を褐色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.75 (2H， br s)， 6.40-6.60 (3H， m)， 6.81-6.99 (4H， m)， 7.29-7
.32 (1H， m).
[0271] (ii) 2- (4— { [3—クロ口一 4— (1H—インドール一 7—ィルォキシ）フエ二ノレ]アミノ} — 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3—クロ口一 4— (1H—インドール一 7—ィルォキシ）ァニリン（92mg)、ィ ソプロピルアルコール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)および IN水酸化ナトリウム水 溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合物（82mg)を 無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.5 Hz), 6.34 (1H
， d， J = 7.6 Hz), 6.43-6.56 (2H， m)， 6.89 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.15 (1H， d， J = 9.0 H z)， 7.23-7.39 (2H， m)， 7.47-7.62 (1H， m)， 7.65 (1H， d， J = 3.4 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.80 (1H， br s)， 11.49 (1H， br s).
[0272] 実施例 16
[0273] [化 30]
Figure imgf000088_0001
[0274] 2— [2— (4— { [3—クロ口一 4— (1H—インドール一 4—ィルォキシ）フエ二ノレ]ァミノ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エトキシ]エタノールの製造
2—[2—（4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エトキシ]ェチル ベンゾアート（ 120mg)と 3 クロ口一 4— (1H—インドール一 4 ィルォキシ）ァニリ ン（90mg)の混合物をイソプロピルアルコール（5mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（5m g)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1N水酸化 ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化 アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 90→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 90 ： 10)で分離精製、ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルカ、ら結晶化し、表題化合物 (96mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.42—3.55 (4H， m)， 3.83 (2H， t, J = 4.5 Hz), 4.54-4.75 (3H
6
， m)， 6.32 (1H， br s)， 6.40 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.89—7.11 ( 2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.31 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.28 (1H， br s).
[0275] 実施例 17
[0276] [化 31]
Figure imgf000089_0001
N— [2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インドール一 4 ィルォキシ）フエ二ノレ]ァミノ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル ] 2 （メチルスルホニノレ）ァ セトアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（100mg)、 3—クロ口一 4— (1H—インドール一 4—ィルォキシ）ァ 二リン（87mg)およびイソプロピルアルコール（5mUの混合液を 80°Cで 12時間攪 拌した。反応系に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 60： 40→100： 0) で分離精製し、粗精製物（150mg)を得た。得られた粗精製物（140mg)をテトラヒド 口フラン（4mUに溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル（4mUを加え、 70°Cで 20時間撹 拌した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、さらに濃縮した。ジイソプロピ ルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末、メチルスルホニル酢酸 (70mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（110 mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（70mg)、トリエチノレアミン（0. 35mUおよび N, N—ジメチルホルムアミド（7. OmUの混合物を室温で 16時間撹拌した。反応系 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 90 : 10)で分離精製し た。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（76mg)を無色結晶として 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.09 (3H， s)， 3.46 (2H， q, J = 5.9 Hz), 4.04 (2H， s)， 4.56 (
6
2H， t， J = 5.9 Hz), 6.32 (1H， br s)， 6.41 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.48 (1H， d， J = 2.7 Hz )， 6.95-7.06 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.31 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.60 (2H， b r s)， 7.93 (1H， s)， 8.31 (1H， s)， 8.52-8.75 (2H， m)， 11.28 (1H， br s).
[0278] 実施例 18
[0279] [化 32]
Figure imgf000090_0001
[0280] N- { 2- [4- ({ 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 4 ィル）ォキシ] フェニル }ァミノ）ー5^1—ピロロ[3, 2— (1]ピリミジンー5—ィル]ェチル } 2 （メチル スルホニル）ァセトアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（100mg)、 3 クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H インドーノレ一 4 ィ ル）ォキシ]ァニリン（90mg)、イソプロピルアルコール（5mL)の混合液を 80°Cで 12 時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 60 : 40 →100 : 0)で分離精製し、粗精製物（160mg)を得た。得られた粗精製物（120mg) をテトラヒドロフラン（4mUに溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル（4mUを加え、 70°Cで 20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、さらに濃縮した。ジ イソプロピルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末、メチルスルホ ニル酢酸（60mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩 酸塩（100mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ（70mg)、 トリエチノレアミン（0. 30m Uおよび N, N ジメチルホルムアミド（7. OmUの混合物を室温で 16時間撹拌した 。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 90： 10)で分 離精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物 ½2mg)を無色結 晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.09 (3H， s)， 3.46 (2H， d， J = 5.8 Hz), 3.81 (3H， s)， 4.04 (
6
2H， s)， 4.56 (2H， t, J = 5.8 Hz), 6.32 (1H， d, J = 2.8 Hz), 6.40-6.52 (2H， m)， 6.98- 7.14 (2H， m)， 7.19-7.27 (1H， m)， 7.31 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.53-7.66 (2H， m)， 7.94 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.57-8.74 (2H， m).
[0281] 実施例 19
[0282] [化 33]
Figure imgf000092_0001
[0283] 2— (4— { [3—クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィルォキシ）フエニル] アミノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
[0284] (i) 3—クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィルォキシ）ァニリンの製造
イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—オール（1 · 00g)、 2—クロ口一 1—フルォロ一 4— ニトロベンゼン（1. 40g)、N, N—ジメチルホルムアミド（15mU、炭酸カリウム（1. 8 0g)、 15%含水エタノール（15mU、還元鉄（750mg)および塩化カルシウム（100 mg)を用いて、実施例 10 (i)、（ii)と同様の方法を行い、表題化合物（720mg)を褐 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.73 (2H， br s)， 6.17 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.53-6.66 (2H， m)，
6.81 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.04 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.64 (2H， d， J = 11.7 Hz), 7.83 ( 1H， d， J = 6.8 Hz).
[0285] (ii) 2— (4— { [3—クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィルォキシ）フエ二 ル]アミノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3—クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィルォキシ）ァニリン（1 OOmg)、イソプロピルアルコール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)および IN水酸化ナ トリウム水溶液（2mL)を用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合物（9 Omg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.5 Hz), 6.43 (1H
， dd， J = 0.8 Hz, 7.5 Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.72-6.85 (1H， m)， 7.23 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.51-7.62 (2H， m)， 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8 .03 (1H， d， J = 0.8 Hz), 8.25-8.38 (2H， m)， 9.84 (1H， br s). [0286] 実施例 20
[0287] [化 34]
Figure imgf000093_0001
[0288] 2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ} 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール メタンスルホン酸塩の製造
2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インドール一 4 ィルォキシ）フエ二ノレ]アミノ}— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィノレ）エタノール（76mg)をイソプロピルアルコ ール（lmUに溶解し、メタンスルホン酸（17mg)を加え、この混合液を 50°Cで 10分 間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（5mL)を加え、室温で 3時間静置し、析出した 結晶を濾取、乾燥し、表題化合物 (60mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.34 (3H， s)， 3.85-3.95 (2H， m)， 4.68 (2H， br s)， 6.19—6.2
6
9 (1H， m)， 6.51 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.70 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.98—7.12 (2H， m)， 7.
25 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.33 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz),
7.90 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.01 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.77 (1H， s)， 10.75 (1H， s)， 11.3
4 (1H， br s).
[0289] 実施例 21
[0290] [化 35]
Figure imgf000093_0002
[0291] 4— { 2—クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィノレ）アミ ノ]フエノキシ }— 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0292] (i) 4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造
4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（4. 00g)を N, N ジメチルホルムアミ ド（lOOmUに溶解し、メタンスルホン酸メチル（2· 5mU、炭酸カリウム（6. 03g)を 加え、室温にて 18時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→50： 50)で分離精製し、表題化合物（3· 00g)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.70 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.42 (1H， d， J = 3.0 Hz
)， 8.69 (1H， s).
[0293] ( 4 { 2—クロロー4 [ (5 メチルー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル） ァミノ]フエノキシ } - 1 , 3 ジヒドロ 2H インドール一 2 オンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（66. 5mg)および 4— (4 —アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン（122 mg)の混合物をイソプロピルアルコール（3mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（5mg)を 加え 70°Cにて 13時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50 : 50 →0 : 100)で分離精製し、表題化合物（128mg)を淡橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.37 (2H， s)， 4.15 (3H， s)， 6.33 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.45 (
1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.15 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.64 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.94 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.31 (1H， s)， 8.57 (1H， s)， 10.52 (1H， br s).
[0294] 実施例 22
[0295] [化 36]
Figure imgf000095_0001
[0296] N— [3 クロ口一 4— (1H インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5 メチノレ一 5 H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（lOOmg)と 3 クロ口一 4 一（1H—インドールー 4 ィルォキシ）ァニリン（ 163mg)の混合物をイソプロピルァ ルコール（5mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（5mg)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 10： 90→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 90 : 10)で分離精製、ジ イソプロピルエーテル/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（173mg)を無色結 晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.15 (3H， s)， 6.31 (1H， br s)， 6.35—6.49 (2H， m)， 6.92—7.0
6
8 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.31 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.42-7.64 (2H， m)， 7.9 4 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 8.52 (1H， s)， 11.28 (1H， br s).
[0297] 実施例 23
[0298] [化 37]
Figure imgf000095_0002
[0299] 2—[4一（{ 3 クロロー 4 [ (1ーメチノレー 1H—インドーノレー7 ィノレ）ォキシ]フエ 二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
[0300] (i) 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 7 ィル）ォキシ]ァニリンの製 造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インドール（500mg)、ョードメタン（1 mU、炭酸カリウム（700mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mU、 15%含水ェ タノール（10mU、還元鉄（550mg)および塩化カルシウム（70mg)用いて、実施例 10 (i)、 （ii)と同様の方法を行い、表題化合物（204mg)を褐色油状物として得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.63 (2H， br s)， 4.05 (3H， s)， 6.44-6.60 (3H， m)， 6.84-6.98 (4
H， m)， 7.29-7.32 (1H， m).
[0301] (ii) 2— [4— ({ 3 クロロー 4— [ (1ーメチルー 1H—インドールー 7 ィル）ォキシ]フ ェニル }ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3—クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 7 ィノレ）ォキシ]ァニ リン（95mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)および 1N水酸 化ナトリウム水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方法を行い、表題化合 物（102mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.87 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.00 (3H， s)， 4.53 (2H， t， J = 4.5
Hz), 6.32-6.54 (3H， m)， 6.92 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.08 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.31 (2H ， dd， J = 2.3 Hz, 5.3 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz )， 7.97 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.54 - 9.97 (1H， m).
[0302] 実施例 24
[0303] [化 38]
Figure imgf000096_0001
[0304] 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一3 メチル 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H)— オンの製造
[0305] (i) 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 3 メチノレ一 1 , 3 ベンゾォキサゾール
2 (3H) オンの製造
4ーヒドロキシー3 メチルー 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン（200mg) 、 2 クロロー 1 フルオロー 4一二トロベンゼン（208mg)、炭酸カリウム（500mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（7mU、酢酸ェチル（8mU、メタノール（lmL)および 5%白金/活性炭素（0. 22g)を用いて、実施例 l l (i)、 （ii)と同様の方法を行い、 表題化合物（61mg)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.67 (3H， s)， 3.73 (2H， s)， 6.47 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 6.4 Hz),
6.59 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz) 6.88—6.96 (3H， m).
[0306] (ii) 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミ ジン 4 ィル]アミノ }フエノキシ） 3 メチル 1 , 3 ベンゾォキサゾール 2 (3 H)一才ンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (50mg)、 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 3 メチル 1 , 3 ベンゾォキサ ゾールー 2 (3H) オン（50mg)、イソプロピルアルコール（5mL)、ピリジン塩酸塩（ 5mg)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（2mUを用いて、実施例 10 (iii)と同様の方 法を行い、表題化合物（41mg)を無色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.52 (3H， s)， 3.87 (2H， t, J = 4.2 Hz), 4.53 (2H， t, J = 4.2
Hz), 6.29 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.62 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 8.4 Hz), 7. 00-7.19 (2H， m)， 7.25 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.58 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 ( 1H， d， J = 3.0 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.85 (1H， s).
[0307] 実施例 25
[0308] [化 39]
Figure imgf000098_0001
[0309] N— [3 クロ口一 4— (1H インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（lOOmg)と 3 クロ口一 4— (1H ィ ンドールー4 ィルォキシ）ァニリン（277mg)の混合物をイソプロピルアルコール（5 mL)に溶解し、ピリジン塩酸塩（5mg)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 10： 90→0： 100→酢酸ェチル：メタノール = 90： 10)で分離精製、ジイソプロピ ルエーテル/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（125mg)を無色結晶として得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.30 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.41 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.50 (1
6
H， dd， J = 1.7 Hz, 2.7 Hz), 6.93-7.10 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.31 (1H， t , J = 2.7 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 7.69 (1H， t， J = 2.7 Hz), 8.32-8.44 (2H， m)， 9.41 (1H， s)， 11.12 (1H， br s)， 11.28 (1H， br s).
[0310] 実施例 26
[0311] [化 40]
Figure imgf000098_0002
[0312] N—（tert ブチル）ー5—（2 クロ 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ニコチンアミドの製造
[0313] (i)メチ 5— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）ニコチナートの製造
メチル 5 ヒドロキシュコチナート（2· 00g)、 2 クロ 1—フルオロー 4 ニトロ ベンゼン（2· 03g)、炭酸カリウム（2· 71g)および N, N ジメチルホルムアミド（20m L)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢 酸ェチル：へキサン = 15 : 85→30： 70)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化 合物（2. 40g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.97 (3H s)， 7.03 (1H d J = 9.1 Hz), 7.91 (1H dd J = 1.5 H z 3.0 Hz), 8.15 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.44 (1H d J = 2.7 Hz), 8.64 (1H d J = 3.0 Hz), 9.10 (1H d J = 1.5 Hz).
[0314] (ii) 5—（2 クロ 4 トロフエノキシ）ニコチン酸の製造
メチル 5— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）ニコチナート（2· 27g)にイソプロピル アルコール（20mU、テトラヒドロフラン（10mUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（8 . 8mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、 1N塩酸 (8. 8mL)および水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、表題化合物（2 . 09g)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.32 (1H d, J = 9.1 Hz), 7.94 (1H dd J = 1.8 Hz, 2.8 Hz) 8.20 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.52 (1H d J = 2.7 Hz), 8.77 (1H d J = 2.8 H z)， 8.97 (1H d J = 1.8 Hz).
[0315] (iii) N- (tert ブチル）一 5— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）ニコチンアミドの製 造
5— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）ニコチン酸（589mg)、 tert ブチルァミン（0 . 315mL)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（46 Omg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（324mg)および N, N ジメチルホルムアミ ド（lOmL)の混合物を室温で 7時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液、メタノール：酢酸ェチル = 20 : 80→40： 60)に付し、 目的画分を減圧濃縮して 、表題化合物 ½75mg)を白色アモルファス状粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (9H， s)， 5.97 (1H， br s)， 7.03 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.74 (1
H， dd， J = 1.8 Hz, 2.6 Hz), 8.14 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d, J = 2.6 Hz), 8.56 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.73 (1H， d， J = 1.8 Hz).
[0316] (iv) 5— (4—ァミノ一 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ニコチンアミドの製 造
N— (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ニコチンアミド（675m g)、還元鉄（372mg)、塩化カルシウム（123mg)および 10%含水エタノール（20m L)の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾 液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン= 30 : 70→60 : 40) に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ て、表題化合物（319mg)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9H， s)， 3.74 (2H， br s)， 5.92 (1H， br s)， 6.57 (1H， dd， J
= 2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.48 (1H， dd， J = 1.9 Hz, 2.9 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.50 (1H， d， J = 1.9 Hz).
[0317] (v) N- (tert ブチル） 5—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ }フエノキシ)ュコチンアミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 5- (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ニコチンァ ミド（128mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)およびイソプロピルアルコール（5mUの混合 物を 80°Cで終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液、酢酸ェチル：へキサン = 60： 40→ 100： 0→メタノール：酢酸ェチル = 10 : 90) に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（5mU、テトラヒドロフラン（1 mUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mUを加えて室温で終夜攪拌した。反 応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 100→10： 90)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール/酢酸ェチルから結晶化させて、表 題化合物（146mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.36 (9H， s)， 3.87 (2H， q, J = 4.3 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.5
6
Hz), 6.30 (1H， t， J = 4.0 Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.32 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.5 4 (1H， dd， J = 1.7 Hz, 2.8 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3 .2 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.06 (1H， br s)， 8.34 (1H， s)， 8.47 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.73 (1H， d， J = 1.7 Hz), 9.91 (1H， br s).
[0318] 実施例 27
[0319] [化 41]
Figure imgf000101_0001
[0320] N （tert ブチル） 4一（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサミドの 製造
[0321] (i) N- (tert ブチノレ）ー4一（2—クロロー 4一二トロフエノキシ）ピリジンー2—力ノレ ボキサミドの製造 4 ヒドロキシピリジン一 2 カルボン酸（1. 39g tert ブチルァミン（3. 15mL) 、 1ーェチルー 3 3ージメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（2· 30g)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（1. 62g)および N, N ジメチルホルムアミド（20mL) の混合物を 60°Cで 4時間攪拌した。トリェチルァミン（1. 39mL tert ブチルアミ ン（3. 15mUを追加して、 40°Cで終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した 後、水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を N, N -ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、 2 クロ 1—フルォロ 4 ニトロベン ゼン（1. 76g)および炭酸カリウム（2. 76g)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合 物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲ カラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10： 90→20： 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（1. 79g)を淡黄色アモルファス状固体として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9H， s)， 7.07 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 5.7 Hz), 7.27 (1H， d， J
= 9.1 Hz), 7.62 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.97 (1H， br s)， 8.21 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.49 (1H， d， J = 5.7 Hz).
[0322] (ii) 4一（4 ァミノ一 2—クロロフエノキシ）一 N— (tert ブチル）ピリジン一 2—カル ボキサミドの製造
N— (tert ブチル） 4— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）ピリジン一 2 カルボ キサミド（1. 77g)、還元鉄（942mg)、塩化カルシウム（312mg)および 10%含水ェ タノール（50mL)を用いて、実施例 26 (iv)と同様の方法によって、表題化合物（996 mg)を淡橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9H， s)， 3.76 (2H， br s)， 6.58 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.5 Hz
)， 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92-6.97 (2H， m)， 7.55 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.99 (1H， b r s)， 8.35 (1H， d， J = 5.7 Hz).
[0323] (iii) N- (tert ブチル） 4一（2—クロロー 4 { [5—（2—ヒドロキシェチル） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサ ミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチノレ）ピリジン一 2 カルボキサミド（128mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（5mU 、メタノール（5mL)、テトラヒドロフラン（lmUおよび IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL)を用いて、実施例 26 (V)と同様の方法によって、表題化合物（151mg)を白色 粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (9H， s)， 4.13 (2H， t, J = 4.4 Hz), 4.39 (2H， t, J = 4.4 Hz)
3
， 6.14 (1H， d， J = 3.3 Hz), 7.01 (1H， d， J = 3.3 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 5.4 H z)， 7.10 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.48 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.82 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.01 (1H， br s)， 8.23 (1H， s)， 8.38 (1H， d， J = 5.4 Hz) ， 9.76 (1H， br s).
[0324] 実施例 28
[0325] [化 42]
Figure imgf000103_0001
[0326] 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0327] (i) 4— (2—クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H—インドーノレ一 2— オンの製造
4 ヒドロキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（746mg)、 2 クロ口 — 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（878mg)、炭酸カリウム（1. 38g)および N, N ージメチルホルムアミド（lOmL)を用いて、実施例 26 (i)と同様の方法によって、表題 化合物（460mg)を黄色粉末として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 3.42 (2H， s)， 6.65 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.78 (1H， d， J = 8.0 Hz
)， 6.95 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.23-7.31 (1H， m)， 8.08 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8. 09 (1H， br s)， 8.40 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0328] (ii) 4— (4 アミノー 2—クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H—インドーノレ一 2— オンの製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドーノレ一 2—ォ ン（122mg)、還元鉄（99mg)、塩化カルシウム（25mg)および 10%含水エタノール (lOmL)を用いて、実施例 26 (iv)と同様の方法によって、表題化合物（67mg)を黄 色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.46 (2H， s)， 3.69 (2H， br s)， 6.36 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.52—6
.59 (2H， m)， 6.77 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.90 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.09 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.65 (1H， br s).
[0329] ( ）4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン 4 ィノレ]アミノ }フエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (91mg)、 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ 2 オン（67mg)およびイソプロピルアルコール（3mUの混合物を 80°Cで終夜攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノーノレ： 酢酸ェチル =0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノ ール（lOmL)、炭酸カリウム（41mg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に 水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 100→20： 80)、 および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル = 0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて 濾取して、表題化合物（29mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.37 (2H， s)， 3.87 (2H， q, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.3
6
Hz), 6.26-6.34 (2H， m)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.59 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.13 (1H ， t， J = 8.1 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.65 (1 H， d， J = 3.0 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.32 (1H， s)， 9.84 (1H， br s)， 10.51 (1H， br s).
[0330] 実施例 29
[0331] [化 43]
Figure imgf000105_0001
[0332] N—（tert ブチル） 6—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサミドの 製造
[0333] (i) N- (tert ブチル）ー6—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ピリジンー2 力ノレ ボキサミドの製造
6 ヒドロキシピコリン酸（1. 39g)、 tert ブチルァミン（3. 15mL)、 1—ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（2· 30g)、 1ーヒドロキシベン ゾトリァゾーノレ（1. 62g)、トリエチノレアミン（1. 67mUおよび N, N ジメチルホルム アミド (20mL)の混合物を室温で 3日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した 後、水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を N, N -ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、 2 クロ口一 1—フルォロ 4 ニトロベン ゼン（1. 40g)および炭酸カリウム（2. 21g)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合 物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10： 90→20： 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（2. 25g)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.19 (1H， dd， J = 1.9 Hz, 7.1 Hz), 7.20 (1H， br s
3
)， 7.39 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.90—7.99 (2H， m)， 8.21 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 8. 43 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0334] (ii) 6 - (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ピリジン一 2 カル ボキサミドの製造
N— (tert ブチル） - 6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピリジン一 2 カルボ キサミド（2. 24g)、還元鉄（1. 19g)、塩化カルシウム（395mg)および 10%含水ェ タノール（50mL)を用いて、実施例 26 (iv)と同様の方法によって、表題化合物（1. 5 9g)を黄橙色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.37 (9H， s)， 3.73 (2H， br s)， 6.62 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.7 Hz
3
)， 6.81 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.95 (1H， dd， J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.01 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.54 (1H， br s)， 7.76—7.86 (2H， m).
[0335] (iii) N- (tert ブチル） 6—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキサ ミドの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 6 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチノレ）ピリジン一 2 カルボキサミド（128mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（5mU 、メタノール（5mL)、テトラヒドロフラン（lmUおよび IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL)を用いて、実施例 26 (V)と同様の方法によって、表題化合物（138mg)を白色 粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.38 (9H， s)， 4.18 (2H， t， J = 4.3 Hz), 4.39 (2H， t， J = 4.3 Hz)
3
， 6.14 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.42 (1H， br s)， 6.97 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.01 (1H， dd， J = 1.9 Hz, 7.2 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.53-7.62 (2H， m)， 7.78—7.90 (3H， m)， 8.25 (1H， s)， 9.65 (1H， br s).
[0336] 実施例 30
[0337] [化 44]
Figure imgf000107_0001
[0338] N—（tert ブチル） 2—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ)イソニコチンアミドの製造
[0339] (i) N- (tert ブチル）ー2—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）イソニコチンアミドの 製造
2 ヒドロキシイソニコチン酸（1. 39g)、 tert ブチルァミン（3. 15mL)、 1—ェチ ルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（2· 30g)、 1ーヒドロキシ ベンゾトリァゾーノレ（1. 62g)、トリエチノレアミン（1. 67mL)、 N, N ジメチノレホノレム アミド（20mL)、 2 クロ口一 1—フノレオ口一 4 ニトロベンゼン（1 · 23g)、炭酸力リウ ム（1 · 93g)および N, N ジメチルホルムアミド（20mL)を用いて、実施例 29 (i)と同 様の方法によって、表題化合物（503mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.41 (9H， s)， 6.30 (1H， br s)， 6.73 (1H， dd， J = 1.7 Hz, 7.2 Hz
)， 6.95 (1H， m)， 7.21 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.59 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.29 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 8.46 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0340] (ii) 2—（4—アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）イソニコチンアミドの 製造
N—（tert ブチノレ） 2—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）イソニコチンアミド（50 Omg)、還元鉄（444mg)、塩化カルシウム（88mg)および 10%含水エタノール（20 mL)を用いて、実施例 26 (iv)と同様の方法によって、表題化合物（300mg)を橙色 粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.41 (9Η， s)， 3.95 (2Η， br s)， 6.23 ( 1H， br s)， 6.57-6.64 (2H， m)， 6.78 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.86 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.04 ( 1H， d， J = 8.5 Hz), 7.2 1 (1H， d, J = 7. 1 Hz).
[0341] (iii) N- (tert ブチノレ） 2—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチノレ） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ)イソュコチンアミドの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 2 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）イソニコチ ンアミド（128mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（5mU、メタノー ノレ（5mU、テトラヒドロフラン（lmUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（0· 8mUを 用いて、実施例 26 (V)と同様の方法によって、表題化合物（80mg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.37 (9H， s)， 3.83—3.92 (2H， m)， 4.54 (2H， t, J = 4.5 Hz),
6.32 (1H， t， J = 3.8 Hz), 6.53 ( 1H， d， J = 3.0 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 1.6 Hz, 7. 1 Hz) ， 6.85 (1H， d， J = 1.6 Hz), 7.42 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.60—7.71 (3H， m)， 7.97 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.04 ( 1H， br s)， 8.37 ( 1H， s)， 10.03 (1H， br s).
[0342] 実施例 31
[0343] [化 45]
Figure imgf000108_0001
[0344] 4— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン
—4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0345] (i)メチノレ 3 ヒドロキシ一 2 メチルベンゾアートの製造
3 ヒドロキシー2 メチル安息香酸（5. 05g)のメタノール（lOOmU溶液に、濃硫 酸（2mL)を加えて終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加 えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10： 9 0→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にへキサンを加えて濾取して 、表題化合物 (4. 18g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.45 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 5.11 (1H， s)， 6.93 (1H， d， J = 7.8 H z)， 7.10 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.41 (1H， dd， J = 1.4 Hz, 7.8 Hz).
[0346] (ii)メチノレ 3— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一2 メチルベンゾアートの製造 メチル 3 ヒドロキシ一 2 メチルベンゾアート（4. 15g)、 2 クロ口一 1—フルォロ —4 ニトロベンゼン（4· 39g)、炭酸カリウム（6. 91g)および N, N ジメチルホルム アミド（50mUを用いて、実施例 26 (i)と同様の方法によって、表題化合物（7. 72g) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.40 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 6.63 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 7.33 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 8.01 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0347] (iii)メチル 2—(ブロモメチル） 3— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ベンゾアート の製造
メチル 3— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルベンゾアート（4. 82g) のべンゾトリフルオリド（50mU溶液に、 N ブロモこはく酸イミド（3· 20g)および 2、 2'—ァゾビス（イソブチロニトリル）（123mg)をカロえて 100°Cで終夜攪拌した。反応混 合物を濾過して固体を除去し、濾液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 15： 85→25： 7 5)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化さ せて、表題化合物 (4. 21g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.98 (3H， s)， 5.05 (2H， s)， 6.92 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.42 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.86 (1H， dd， J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.08 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0348] (iv) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製 造
メチル 2— (ブロモメチル） - 3- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ベンゾアート（6 Olmg)のァセトニトリル（10mU溶液に、 2Mメチルァミン/テトラヒドロフラン溶液（3 mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル： へキサン = 30 : 70→60 : 40)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロ ピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（278mg)を淡黄色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.19 (3H， s)， 4.32 (2H， s)， 6.96 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.14 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.53 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.75 (1H， d， J = 7.3 Hz), 8.10 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0349] (v) 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オンの製 造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オン（255m g)、還元鉄（199mg)、塩化カルシウム（49mg)および 10%含水エタノール（10mL )を用いて、実施例 26 (iv)と同様の方法によって、表題化合物（168mg)を無色固体 として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.20 (3H， s)， 3.73 (2H， br s)， 4.37 (2H， s)， 6.58 (1H， dd， J = 2
.7 Hz, 8.7 Hz), 6.75-6.81 (2H， m)， 6.92 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.7 Hz )， 7.51 (1H， d， J = 7.7 Hz).
[0350] ^^) 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1 ォ ン（144mg)およびイソプロピルアルコール（5mUの混合物を 80°Cで終夜攪拌した 。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェ チノレ = 0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（5 mL)、テトラヒドロフラン（lmUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（lmUを加えて室 温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メ タノール：酢酸ェチル = 5 : 95→35： 65)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物 をエタノール/酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（lOlmg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.09 (3H， s)， 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.48 (2H， s)， 4.54 (2
6
H， t， J = 4.5 Hz), 6.31 (1H， br s)， 6.52 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.90 (1H， dd， J = 1.9 Hz ， 7.2 Hz), 7.29 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.40-7.49 (2H， m)， 7.61 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8. 8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.00 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.35 (1H， s)， 9.89 (1H， br s).
[0351] 実施例 32
[0352] [化 46]
Figure imgf000111_0001
[0353] N—（tert ブチル）ー5—{ 2 クロロー4 [ (5— { 2—[ (3 ヒドロキシー3 メチル ブタノィル）ァミノ]ェチル } 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）ァミノ]フエノ キシ }ニコチンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（121mg)、 5 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブ チル）ニコチンアミド（119mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)およびイソプロピルアルコール (5mL)の混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 100→20： 80)に付し、 目的画分 を減圧濃縮した。残留物にエタノール（2mU、 4N塩酸/酢酸ェチル（2mUを加え て、 60°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物の N, N ジメ チルホルムアミド（5mU溶液に、 3—ヒドロキシー 3—メチルブタン酸（71mg)、 1ーェ チルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール（8 lmg)およびトリェチルァミン（0· 223mUを加えて、室温で 終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得 られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール:酢酸 ェチノレ =0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル から結晶化させて、表題化合物（137mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 1.36 (9H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.41 (2H， q, J = 6.
5 Hz), 4.52 (2H， t， J = 7.0 Hz), 4.66 (1H， s)， 6.49 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.28 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 1.7 Hz, 2.8 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.83 (1H， d d， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.03-8.09 (2H， m)， 8.24 (1H， t， J = 5.7 Hz), 8.33 (1H， s)， 8. 47 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.73 (1H， d， J = 1.7 Hz), 8.90 (1H， brs).
[0354] 実施例 33
[0355] 47]
Figure imgf000112_0001
[0356] (4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジ ン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造 [0357] (i)4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造 メチル 2— (ブロモメチル） - 3- (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）ベンゾアート（6 01mg)、 28%アンモニア水（3mL)、テトラヒドロフラン（27mL)およびメタノール（1 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水、酢酸 ェチル、ジェチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取し、水、ジェチルエーテノレ で順次洗浄して、表題化合物（500mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.28 (2H， s)， 7.16 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H， dd， J = 1.
4 Hz, 7.1 Hz), 7.54-7.65 (2H， m)， 8.17 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.49 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.74 (1H， br s).
[0358] (ii) 4— (4—アミノー 2 -クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（948mg)の酢酸ェ チル（20mL) /テトラヒドロフラン（20mU /メタノール（20mL)溶液に 5%白金/活 性炭素（25mg)を加えて水素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を 濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル： へキサン = 80： 20→100： 0→メタノール：酢酸ェチル = 20： 80)に付し、 目的画分を 減圧濃縮した。残留物にエタノール/酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（3 90mg)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.73 (2H， br s)， 4.45 (2H， s)， 6.58 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz
)， 6.75-6.84 (3H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.35 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.54 (1H， d , ] = 7.7 Hz).
[0359] ( ）4ー（2—クロロー4ー { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（4—アミノー 2—クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（137mg) およびイソプロピルアルコール (3mL)の混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加えた。析出した固体を濾取し、 水、酢酸ェチルで洗浄した。得られた固体にメタノール（5mL)、テトラヒドロフラン（1 mL)および IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応 混合物を減圧下で濃縮した後、水、酢酸ェチルを加えた。析出した固体を濾取し、 水、酢酸ェチルで順次洗浄して、表題化合物（213mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.35 (2H， s)， 4.53 (2H， t， J = 4.5
6
Hz), 6.32 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.89 (1H， dd， J = 1.8 Hz, 7.0 Hz), 7.
30 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.39-7.48 (2H， m)， 7.60 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (
1H， d， J = 3.0 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.68 (1H， br s)， 9.88 (1H， br s).
[0360] 実施例 34
[0361] [化 48]
Figure imgf000114_0001
[0362] 2— tert ブチルー 4一（2—クロロー 4 { [5—（2—ヒドロキシェチル） 5H ピロ口
[3, 2— d]ピリミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
[0363] (i) 2— tert ブチノレ一 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1 ォ ンの製造
メチル 2— (ブロモメチル） - 3- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ベンゾアート（8 01mg)、 tert ブチルァミン（0· 315mU、炭酸カリウム（415mg)およびァセトニト リル（10mUの混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られる残留物をトルエン（5mL)に溶解し、 100°Cで 6時間攪 拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキ サン = 15： 85→35： 65)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（492mg) を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.56 (9H， s)， 4.41 (2H， s)， 6.96 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.06 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.48 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.69 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.10 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0364] (ii) 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2 tert ブチルイソインドリン 1ーォ ンの製造
2— tert ブチル 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（ 451mg)、酢酸ェチル（5mUおよび 5%白金/活性炭素（22mg)を用いて、実施 例 33 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（313mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.58 (9H， s)， 3.74 (2H， br s)， 4.49 (2H， s)， 6.58 (1H， dd， J = 2
.7 Hz, 8.7 Hz), 6.70 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 6.79 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92 (1 H， d， J = 8.7 Hz), 7.28 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.45 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 7.4 Hz).
[0365] (iii) 2— tert ブチルー 4一（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H— ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製 造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2— tert ブチルイソインドリン 1 オン（165mg)、イソプロピルアルコール（3mU、メタノール（5mL)、テトラヒド 口フラン（lmUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（ImL)を用いて、実施例 31 (vi)と 同様の方法によって、表題化合物（215mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.52 (9H， s)， 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.5
Hz), 4.63 (2H， s)， 6.30 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.79 (1H， dd， J = 0.8 H z， 8.0 Hz), 7.29 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.31-7.36 (1H， m)， 7.37-7.44 (1H， m)， 7.61 (1 H， dd， J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.88 (1H， br s).
[0366] 実施例 35
[0367] [化 49]
Figure imgf000116_0001
[0368] 4— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2— (2, 2 ジメチルプロピル）イソインドリン一 1—ォ ンの製造
[0369] (i) 4— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー2—（2, 2 ジメチルプロピノレ）イソインド リン 1 オンの製造
メチル 2— (ブロモメチル） - 3- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ベンゾアート（6 Olmg)、ネオペンチルァミン（261mg)、炭酸カリウム（415mg)およびァセトニトリル (lOmL)の混合物を室温で 6時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢 酸ェチル：へキサン = 15 : 85→30： 70)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化 合物（467mg)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.02 (9H， s)， 3.38 (2H， s)， 4.46 (2H， s)， 6.97 (1H， d， J = 9.1 H
3
z)， 7.10 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 7.51 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 7.4 Hz), 8.10 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0370] (ii) 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2— (2, 2 ジメチルプロピル）イソインド リン 1 オンの製造
4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー2—（2, 2 ジメチルプロピノレ）イソインドリ ンー 1 オン（467mg)、酢酸ェチル（10mUおよび 5%白金/活性炭素（30mg)を 用いて、実施例 33 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（313mg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.04 (9H， s)， 3.39 (2H， s)， 3.74 (2H， br s)， 4.53 (2H， s)， 6.58 (
3
1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.75 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.79 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.31 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.52 (1H， d， J = 7.4 Hz).
[0371] ( ）4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ） 2— (2, 2 ジメチルプロピル）イソインドリン一 1 オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ）一2— (2, 2 ジメチルプロピノレ）ィ ソインドリンー1 オン（172mg)、イソプロピルアルコール（3mL)、メタノール（5mU 、テトラヒドロフラン（lmUおよび IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を用いて、実施 例 31 (vi)と同様の方法によって、表題化合物（203mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97 (9H， s)， 3.34 (2H， s)， 3.83-3.93 (2H， m)， 4.53 (2H， t，
6
J = 4.4 Hz), 4.59 (2H， s)， 6.31 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.87 (1H， dd， J
= 2.5 Hz, 6.6 Hz), 7.32 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.40-7.49 (2H， m)， 7.60 (1H， dd， J = 2.
5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.88
(1H， br s).
[0372] 実施例 36
[0373] [化 50]
Figure imgf000117_0001
[0374] 5—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一3, 3—ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0375] (i) 5 ヒドロキシー 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造
5 メトキシ 3, 3 ジメチルイソインドリン 1 オン（1. 20g)と 48%臭化水素酸 (12mL)の混合液を 90°Cで 17時間、 100°Cで 50時間攪拌した。室温に戻し、酢酸 ェチルと飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 6回抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、 酢酸ェチル：へキサン=80:20→100:0)で分離精製し、表題化合物（1. 36g)を橙 色アモルファスとして得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.38 (6H， s)， 6.79 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.85 (1H， s)， 7.38 (
1H， d， J = 8.0 Hz), 8.26 (1H， s)， 10.08 (1H， br s).
[0376] (ii) 5— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）一3, 3 ジメチルイソインドリン 1 オン の製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1. 28g)と 5 ヒドロキシー 3, 3 ジ メチルイソインドリン一 1—オン（1. llg)の N, N ジメチルホルムアミド（15mU溶 液に氷冷下、炭酸カリウム（1. 04g)を加え、室温で 8時間攪拌した。反応系に氷冷 下、飽和食塩水を加え、酢酸ェチル /テトラヒドロフランで 2回抽出後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸ェチル /テトラヒドロフランカも再結晶し、 表題化合物（877mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.56 (6H， s)， 6.20 (1H， br s)， 7.02 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.05-7
.10 (2H， m)， 7.84 (1H， dd， J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.11 (1H， dd， J = 3.0 Hz, 9.3 Hz), 8 .41 (1H, d， J = 2.4 Hz).
[0377] (iii) 5— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン の製造
5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン（3 33mg)の酢酸ェチル（5mU/メタノール（20mL)溶液に、窒素雰囲気下、 5%白 金/活性炭素（55mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌後、 5 %白金/活性炭素をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（301mg)を淡桃 色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (6H， s)， 3.74 (2H， br s)， 6.07 (1H， br s)， 6.60 (1H， dd， J
= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.69 (1H， d， J = 8.1 Hz).
[0378] (iv) 5— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一3, 3—ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (272mg)、 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1 —オン（301mg)、イソプロピルアルコール（20mUの混合液を 80°Cで 16時間、さら に 90°Cで 2時間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル:へ キサン = 80： 20→100： 0→酢酸ェチル：メタノール = 98： 2)で分離精製し、得られ た化合物に対し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（2. OmU、テトラヒドロフラン (4. OmL )を加え、室温で 7時間攪拌した。反応系に 1N塩酸を加えて中和後、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた。酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸ェチル /メタノール力 再結晶し、表題化合物（ 184mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.42 (6H， s)， 3.80-3.90 (2H， m)， 4.50-4.60 (2H， m)， 6.32 (
6
1H， br s)， 6.51 (1H， d, J = 3.0 Hz), 6.80-6.90 (1H， m)， 7.20-7.25 (1H， m)， 7.28 (1H ， d， J = 9.0 Hz), 7.56 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.55-7.70 (2H， m)， 7.99 (1H， s)， 8.34 (1H ， s)， 8.52 (1H， s)， 9.90 (1H， br s).
[0379] 実施例 37
[0380] [化 51]
Figure imgf000119_0001
[0381] 7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一3, 3—ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0382] (i) 7 ヒドロキシー 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造
7—メトキシ 3, 3—ジメチルイソインドリン 1 オン（1. 85g)および 48%臭化水 素酸（20mL)を用いて、実施例 36 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（0. 34g)を 白色固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.54 (6H， s)， 6.22 (1H， br s)， 6.83 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.84 (1
H， d， J = 7.8 Hz), 7.42 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.50 (1H， br s).
[0383] (ii) 7— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）一3, 3 ジメチルイソインドリン 1 オン の製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（390mg)、 7 ヒドロキシー 3, 3 ジ メチルイソインドリン一 1—オン（0· 34g)、炭酸カリウム（318mg)および N, N ジメ チルホルムアミド（4. OmL)を用いて、実施例 36 (ii)と同様の反応を行い、表題化合 物（473mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.57 (6H， s)， 5.99 (1H， br s)， 6.85 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.00 (1
H， d， J = 7.8 Hz), 7.25-7.30 (1H， m)， 7.60 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.03 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0384] (iii) 7— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン の製造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン（1 83mg)、 5%白金/活性炭素（31mg)および酢酸ェチル（5mL) /メタノール（10m Uを用いて、実施例 36 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（176mg)を淡桃色ァ モルファスとして得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.55 (6H， s)， 3.69 (2H， br s)， 5.92 (1H， br s)， 6.49 (1H， d， J =
8.1 Hz), 6.57 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.98 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.00 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.35 (1H， t， J = 8.0 Hz).
[0385] (iv) 7— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一3, 3—ジメチルイソインドリン一 1—オンの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1 オン（167mg)、イソプロピルアルコール（10mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（2 . OmL)およびテトラヒドロフラン（4. OmL)を用いて、実施例 36 (iv)と同様の反応を 行い、表題化合物（112mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.45 (6H， s)， 3.80-3.90 (2H， m)， 4.50-4.60 (2H， m)， 6.30 ( 1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.55 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.7 H z)， 7.29 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.45-7.60 (2H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.51 (1H， s)， 9.80 (1H， br s).
[0386] 実施例 38
[0387] [化 52]
Figure imgf000121_0001
[0388] 5—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一2, 3, 3—トリメチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0389] (i) 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン 1ーォ ンの製造
5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン（3 33mg)の N, N ジメチルホルムアミド（6. OmU溶液に氷冷下、 60%油性水素化 ナトリウム（44mg)を加えた。室温で 20分間攪拌後、氷冷下、ヨウ化メチノレ（0. 25m Uを加え、室温で 1. 5時間攪拌した。氷冷下、水（12mL)を加え、析出物をろ取し た。水、ジェチルエーテルで洗浄し、表題化合物（322mg)を無色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (6H， s)， 3.04 (3H， s)， 6.99 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.05-7.10
(2H， m)， 7.86 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.10 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0390] (ii) 5— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1— オンの製造
5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1—ォ ン（173mg)、 5%白金/活性炭素（29mg)および酢酸ェチル（5mU /メタノール（ lOmL)を用いて、実施例 36 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（170mg)を白 色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.42 (6H， s)， 3.00 (3H， s)， 3.72 (2H， br s)， 6.59 (1H， dd， J = 3
.0 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.85-6.90 (2H， m)， 6.93 (1H， d， J = 8.7 Hz )， 7.70 (1H， d， J = 8.7 Hz).
[0391] ( ）5—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1—オンの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン 1 オン（158mg)およびイソプロピルアルコール（10mUの混合液を 80°Cで 15 時間攪拌後、ピリジン塩酸塩（58mg)を加え、さらに 80°Cで 6時間攪拌した。氷冷下 、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→98： 2→95： 5) で分離精製し、得られた化合物に対し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（2. OmL)および テトラヒドロフラン (4. OmL)を加え、室温で 9. 5時間攪拌した。反応系に 1N塩酸を 加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた。酢酸ェチル で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸ェチル /ジイソプ 口ピルエーテルから再結晶し、表題化合物（119mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.42 (6H， s)， 2.90 (3H， s)， 3.85-3.90 (2H， m)， 4.50-4.60 (
2H， m)， 6.32 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.86 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.29 (1H ， d， J = 8.7 Hz), 7.30-7.35 (1H， m)， 7.55-7.70 (3H， m)， 8.00 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8. 34 (1H， s)， 9.89 (1H， br s).
[0392] 実施例 39
[0393] [化 53]
Figure imgf000122_0001
[0394] 7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一2, 3, 3—トリメチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0395] (i) 7—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン 1ーォ ンの製造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン（2 84mg)、 60%油性水素化ナトリウム（38mg)、ヨウ化メチル（0. 21mL)および N, N —ジメチルホルムアミド（5. OmL)を用いて、実施例 38 (i)と同様の反応を行い、表題 化合物（246mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (6H， s)， 2.93 (3H， s)， 6.73 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.09 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.34 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.60 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.99 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0396] (ii) 7— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1— オンの製造
7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1—ォ ン（173mg)、 5%白金/活性炭素（29mg)および酢酸ェチル（5mU /メタノール（ lOmL)を用いて、実施例 36 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（175mg)を白 色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.46 (6H， s)， 3.01 (3H， s)， 3.67 (2H， br s)， 6.51 (1H， d, J = 8.
1 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.01 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.5 Hz).
[0397] (iii) 7— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2, 3, 3 トリメチルイソインドリン一 1—オンの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2, 3, 3 トリメチルイソインドリン 1ーォン（15811¾)、ピリジン塩酸塩（5· 4mg)、イソプロピルアルコール（10mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（2· OmUおよびテトラヒドロフラン (4. OmUを用いて、 実施例 38 (iii)と同様の反応を行! \表題化合物（94mg)を淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.45 (6H， s)， 2.89 (3H， s)， 3.85-3.90 (2H， m)， 4.50-4.60 (
2H， m)， 6.30 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.3 Hz), 6.59 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.14 (1H ， d， J = 9.0 Hz), 7.37 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.50 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.32 (1H， s)， 9. 80 (1H， br s).
[0398] 実施例 40
[0399] [化 54]
Figure imgf000124_0001
[0400] 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン
4ーィノレ]アミノ}フエノキシ）ー1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インド 一ルー 2—オンの製造
[0401] (i) 4 メトキシ一 1 , 3, 3 トリメチルー 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン の製造
4 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（799mg)、 1. 6M n— ブチルリチウムへキサン溶液（12mU、 Ν, Ν, Ν' , Ν，ーテトラメチルエチレンジアミ ン（3mL)、ョードメタン（3mL)およびテトラヒドロフラン（25mL)を用い、実施例 9 (i) と同様の反応を行レ \表題化合物 ½29mg)を橙色油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.43 (6H， s)， 3.19 (3H， s)， 3.85 (3H， s)， 6.50 (1H， d， J = 7.7 H z)， 6.61 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.17-7.24 (1H， m).
[0402] (ii) 4 ヒドロキシ一 1 , 3, 3 トリメチノレ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 ォ ンの製造
4 メトキシ一 1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（6 25mg)および 48%臭化水素酸（7mL)を用い、実施例 8 (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 (437mg)を淡橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.48 (6H， s)， 3.20 (3H， s)， 5.09 (1H， s)， 6.43—6.51 (2H， m)， 7.
12 (1H， t， J = 8.0 Hz).
[0403] (iii) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドーノレ一 2—才ンの製造
4—ヒドロキシ一 1 , 3, 3—トリメチルー 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン（ 433mg)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（600mg)、炭酸カリウム（6 OOmg)および N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)を用い、実施例 2 (ii)と同様の反 応を行い、表題化合物（784mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.42 (6H， s)， 3.25 (3H， s)， 6.58 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.76 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.95 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.26-7.34 (1H， m)， 8.07 (1H， dd， J = 2.8 H z， 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0404] (iv) 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2 H—インドーノレー2—才ンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドールー 2 オン（781mg)、 5%白金/活性炭素（77· Omg)およびメタノー ノレ（15mU /酢酸ェチル（15mUを用い、実施例 6 (ii)と同様の反応を行い、表題 化合物（556mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 3.14 (3H， s)， 5.34 (2H， s)， 6.13 (1H， d, J = 7.
7 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.68-6.76 (2H， m)， 6.90 (1H， d， J = 8.7 H z)， 7.06-7.23 (1H， m).
[0405] (v) 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミ ジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一1 , 3, 3—トリメチノレー 1 , 3—ジヒドロ一 2H—ィ ンドール 2—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (120mg)、 4ー（4 アミノー 2 クロロフエノキシ）ー1 , 3, 3 トリメチノレー 1 , 3 ジヒ ドロ 2H インドール— 2 オン（138mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルァ ルコール（4mUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを用い、実施例 2 (iv) と同様の反応を行い、表題化合物（95. Img)を白色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.42 (6H， s)， 3.15 (3H， s)， 3.86 (2H， t, J = 4.6 Hz), 4.52 (2
6
H， t， J = 4.6 Hz), 6.28 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.79 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.16 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.26 (1H， m)， 7.56 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8. 8 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.84 (1H， br s).
[0406] 実施例 41
[0407] [化 55]
Figure imgf000126_0001
4一（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン メタン スルホン酸塩の製造
4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジ ン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（36m g)をイソプロピルアルコール（0. 5mL)に溶解し、メタンスルホン酸（lOmg)を加え、 この混合液を 50°Cで 10分間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（3mL)を加え、室温 で 3時間静置し、析出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物（31mg)を無色結晶とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.32 (3H， s)， 3.35 (2H， s)， 3.91 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.69 (2
6
H， t， J = 4.5 Hz), 6.39 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.56-6.76 (2H， m)， 7.10-7.32 (2H， m)， 7 .56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.91 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.03 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.79 (1H s)， 10.56 (1H s)， 10.80 (1H s)， 15.01 (1H br s).
[0409] 実施例 42
[0410] [化 56]
Figure imgf000127_0001
[0411] 4— { 2—クロ 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィル）アミ ノ]フエノキシ }— 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
4 クロ 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（27. lmg)、 4— (4 アミ ノー 2 クロロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドーノレー2 オン (47. 8mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)およびイソプロピルアルコール（2mUを用い、 実施例 21 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（44. Omg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.14 (3H s)， 3.45 (2H s)， 4.15 (3H s)， 6.41 (1H d, J = 8.
6
0 Hz), 6.45 (1H d J = 3.0 Hz), 6.78 (1H d J = 8.0 Hz), 7.18 (1H d J = 9.0 Hz), 7.26 (1H t J = 8.0 Hz), 7.59 (1H d J = 3.0 Hz), 7.64 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.0 Hz) 7.94 (1H d J = 2.7 Hz), 8.31 (1H s)， 8.57 (1H s).
[0412] 実施例 43
[0413] [化 57]
Figure imgf000127_0002
[0414] 6 クロ N— [3 クロ 4— (1H インドー 4 イノレオキシ）フエ二 ]— 5
—メチル一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
[0415] (i) 4, 6 ジク 5 メチ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造 ジイソプロピルアミン（0. 9mUをテトラヒドロフラン（25mUに溶解し 0°Cに冷却し た後、 1 · 6M n ブチルリチウムへキサン溶液（3 · 6mUを滴下し、 0°Cにて 1時間 攪拌した。反応液を一 78°Cに冷却した後、 4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3 , 2 d]ピリミジン（801mg)を加え、 78°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物に塩化 p —トルエンスルホニル（999mg)を加え、 78°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→50： 50)で 分離精製し、表題化合物 (642mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4. 13 (3H， s)， 6.72 ( 1H， s)， 8.67 (1H， s).
[0416] (ii) 6 クロ口一 N— [3 クロ口一 4— ( 1 H—インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ] — 5 メチル 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 , 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3 , 2 d]ピリミジン（81 · 4mg)、 3 ク ロロ 4一（1 H—インドールー 4 ィルォキシ）ァニリン（1 12mg)の混合物をイソプロ ピルアルコール (4mL)に溶解し、 70°Cにて 24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 80： 20→20： 80)で分離精製し、表 題化合物（144mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.05 (3H， s)， 6.27—6.34 (1H， m)， 6.41 (1H， d, J = 8.0 Hz),
6.67 (1H， s)， 6.96-7.07 (2H， m)， 7. 19 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.31 (1H， t， J = 2.7 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.88 (1H， s)， 8.31 (1H， s)， 8.70 (1H， br s)， 1 1.28 (1H， br s )·
[0417] 実施例 44
[0418] [化 58]
Figure imgf000128_0001
[0419] 4 { 2 クロロー 4 [ (6 クロロー 5 メチノレー 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ }— 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
4, 6 ジクロロー 5 メチルー 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（65· 6mg)、4一（4 —アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン（94· 8mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)およびイソプロピルアルコール（3mUを用い、実施例 21 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（82. Omg)を淡橙色結晶として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.36 (2H， s)， 4.05 (3H， s)， 6.33 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.60 (1H， d， J = 7.6 Hz), 6.68 (1H， s)， 7.11-7.22 (2H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 1.5 Hz, 8.7 Hz), 7 .88 (1H， br s)， 8.33 (1H， s)， 8.75 (1H， br s)， 10.52 (1H， br s).
[0420] 実施例 45
[0421] [化 59]
Figure imgf000129_0001
4— { 2 クロ口一 4— [ (6 クロ口一 5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ } - 1—メチル一 1 , 3 ジヒドロ 2H インドール一 2 ォ ンの製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（30. 4mg)、4— (4 アミノー 2—クロロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3—ジヒドロー 2H—インドーノレー2 オン（45. Omg)、ピリジン塩酸塩（5mg)およびイソプロピルアルコール（2mUを 用い、実施例 21 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（36. 8mg)を白色結晶として 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ :3.14 (3H， s)， 3.45 (2Η， s)， 4.05 (3Η， s)， 6.42 (1Η， d， J = 8.0 Η z)， 6.68 (1H， s)， 6.78 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.18 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.26 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.60 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.34 (1H， s)， 8 .75 (1H， s).
[0423] 実施例 46
[0424] [化 60]
Figure imgf000130_0001
[0425] N—（tert ブチル）ー5—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H ピ ロロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ） 2 メチルニコチンアミドの
[0426] (i)メチノレ 2—メチノレニコチナート 1ーォキシドの！
メチル 2 メチルニコチナート（9. 07g)、 m—クロ口過安息香酸（14· 8g)、トルェ ン（lOOmL)の混合物を氷冷下で 1時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン= 50 : 50→100 : 0→メ タノール:酢酸ェチル = 20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（9. 68g)を無色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.79 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 7.20 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.71 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.40 (1H， d， J = 6.0 Hz).
[0427] (ii)メチノレ 5 （ァセチルォキシ） 2 メチルニコチナートの製造
メチル 2 メチルニコチナート 1ーォキシド（9. 07g)、無水酢酸（50mUの混合 物を 110°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 25 : 75→50： 50)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（2. 03g)を褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.34 (3H， s)， 2.83 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 8.00 (1H， d， J = 2.8 H z)， 8.44 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0428] (iii)メチル 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー2 メチルニコチナートの製造 メチル 5—(ァセチルォキシ）ー2 メチルニコチナート（502mg)、炭酸カリウム（3 32mg)、メタノール（lOmL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧 下で濃縮し、残留物に 2 クロロー 1 フルオロー 4一二トロベンゼン（506mg)、炭 酸カリウム（332mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mUを加えて、室温で終夜攪 拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 15 : 8 5→25： 75)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル、ジイソプロピ ルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（630mg)を無色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.87 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 6.94 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.90 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.11 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.50 (1H ， d， J = 2.8 Hz).
(iv) N- (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルニコチ ンアミドの製造
メチル 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 2 メチルニコチナート（581mg) にイソプロピルアルコール（20mL)、テトラヒドロフラン（10mU、 IN水酸化ナトリウム 水溶液（1. 98mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した 後、 1N塩酸（1. 98mU及び水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、 5 一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー2 メチルニコチン酸（576mg)を白色粉末と して得た。 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルニコチン酸（525mg)、 tert ブチルァミン（0· 268mL)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩（391mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（276mg)、 N, N— ジメチルホルムアミド（lOmL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を 加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 25 : 75→50： 50)に付し、 目的画分 を減圧濃縮して、表題化合物 ½14mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9H， s)， 2.68 (3H， s)， 5.56 (1H， br s)， 6.93 (1H， d, J = 9.
1 Hz), 7.37 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.10 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.38 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0430] (v) 5—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル）ー2 メチルニコチ ンアミドの製造
N— (tert ブチル） 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルニコチン アミド（614mg)の酢酸ェチル（lOmL)溶液に 5%白金/活性炭素（30mg)を加え て水素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 25 : 75→5 0： 50)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル /ジイソプロピルェ 一テルから結晶化させて、表題化合物（493mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.45 (9H， s)， 2.58 (3H， s)， 3.72 (2H， br s)， 5.52 (1H， br s)， 6.5
7 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.89 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7 .11 (1H， d， J = 2.9 Hz), 8.20 (1H， d， J = 2.9 Hz).
[0431] (vi) N- (tert ブチル） 5—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ） 2 メチルニコチンアミド の製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 5- (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） N— (tert ブチル） 2 メチ ルニコチンアミド（134mg)、イソプロピルアルコール（5mUの混合物を 80°Cで終夜 攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェ チル：へキサン = 50： 50→100： 0→メタノーノレ：酢酸ェチル = 15 : 85)に付し、 目的 画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（5mU、テトラヒドロフラン（lmL)、 IN水 酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を 加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、メタノーノレ：酢酸ェチル = 1： 99→15： 85)に付し、 目的画分 を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、 表題化合物（ 116mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (9H， s)， 2.45 (3H， s)， 3.87 (2H， q, J = 4.3 Hz), 4.53 (
6
2H， t， J = 4.6 Hz), 6.29 (1H， t， J = 4.2 Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.14 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.24 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.60 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.07 (1H， br s)， 8.22 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.87 (1H， br s).
[0432] 実施例 47
[0433] [化 61]
Figure imgf000133_0001
[0434] 6—（2—クロロー4ー { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
[0435] (i) 5—アミノー 2—メチル安息香酸の製造
2—メチルー 5—二トロ安息香酸（9. 95g)の酢酸ェチル（lOOmU /テトラヒドロフ ラン（lOOmL)溶液に 10%パラジウム/活性炭素（50%含水品、 1. Og)を加えて水 素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物に 酢酸ェチル /へキサンを加えて濾取して、表題化合物（8. 17g)を無色粉末として得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.32 (3H， s)， 5.05 (2H， br s)， 6.63 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.1
6
Hz), 6.91 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.07 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0436] (ii)メチル 5—ヒドロキシ一 2—メチルベンゾアートの製造
5—アミノー 2—メチル安息香酸（907mg)を 50%硫酸（50g)に加熱して溶解し、 — 10°Cに冷却した。水（65mUを加えた後、亜硝酸ナトリウム（455mg)の水（5mU 溶液を滴下した。水（5mL)を加えて 10分間攪拌した後、 0°Cで 1時間、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる 残留物をメタノール（10mUに溶解し、濃硫酸（0. 2mL)を加えて、終夜加熱還流し た。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90→20： 80)に付し、 目的画分を減圧 濃縮した。残留物にへキサンを加えて濾取して、表題化合物（820mg)を橙色粉末と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.50 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 5.75 (1H， s)， 6.92 (1H， dd， J = 2.8
Hz, 8.3 Hz), 7.10 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.44 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0437] (iii)メチル 5— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 2 メチルベンゾアートの製造 メチル 5 ヒドロキシ一 2 メチルベンゾアート（4. 99g)、 2 クロ口一 1—フルォロ —4 ニトロベンゼン（5. 27g)、炭酸カリウム（6. 22g)、N, N ジメチルホルムアミ ド（50mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水 を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50)に付し、 目的画分を減 圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル /へキサンから結晶化させて、表題化合物（8. 87 g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.63 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 6.86 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.3 Hz), 7.33 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.64 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.06 (1H ， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0438] (iv)メチル 2— (ブロモメチル）一 5— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ）ベンゾアート の製造
メチル 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルベンゾアート（4. 82g) のべンゾトリフルオリド（80mU溶液に、 N ブロモこはく酸イミド（3· 20g)、 2、 2， - ァゾビス（イソブチロニトリル）（123mg)を加えて 100°Cで終夜攪拌した。反応混合物 に N ブロモこはく酸イミド（1. 07g)を追加して、 100°Cで終夜攪拌した。反応混合 物に 10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にジェチルエーテル/ジィ ソプロピルエーテルを加えて濾過した。濾液を減圧留去して得られる残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 5： 95→10： 90)に付 し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（2. 24g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.94 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 6.98 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.21 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.3 Hz), 7.55 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.65 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.11 (1H ， dd， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0439] (v) 6— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
メチル 2— (ブロモメチル）一 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ベンゾアート（6 01mg)、 28%アンモニア水（3mU、テトラヒドロフラン（27mU、メタノール（3mU の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えた。 析出した固体を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物（4 40mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.50 (2H， s)， 6.90 (1H， br s)， 6.97 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.34 (1
H， dd， J = 2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.48 (1H， d， J = 2.3 Hz) ,7.56 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.09 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0440] (vi) 6— (4—アミノー 2 -クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
6 - (2—クロロー 4一二トロフエノキシ）イソインドリン 1 オン（396mg)のテトラヒド 口フラン（lOmL) /メタノール（10mU溶液に 5%白金/活性炭素（40mg)を加えて 水素気流下、室温で 2日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物 にエタノール/酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（250mg)を淡黄色粉末 として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.70 (2H， br s)， 4.40 (2H， s)， 6.30 (1H， br s)， 6.58 (1H， dd， J
= 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.15-7.30 (2H ， m)， 7.40 (1H， d， J = 8.3 Hz).
[0441] (vii) 6— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 6 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（137mg) 、イソプロピルアルコール（3mL)の混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反応混合物にピ リジン塩酸塩（5mg)、 1ーメチルー 2 ピロリドン（lmUを加えて、 80°Cで終夜攪拌 した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール:酢酸 ェチル =0 : 100→30 : 70)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（ 5mU、テトラヒドロフラン（lmU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmUを加えて室温 で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去して得られる残留物にエタノール/酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（ 155mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.82—3.95 (2H， m)， 4.34 (2H， s)， 4.55 (2H， t， J = 4.4 Hz),
6
6.30 (1H， br s)， 6.52 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.93 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.23-7.35 (2H， m)， 7.53-7.71 (3H， m)， 7.98 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.64 (1H， br s)， 9.89 (1H， br s).
[0442] 実施例 48
[0443] [化 62]
Figure imgf000136_0001
[0444] 6— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン
—4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0445] (i) 6— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造 メチル 2— (ブロモメチル）一 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ベンゾアート（6 Olmg)のテトラヒドロフラン（10mU溶液に、 2Mメチルァミン/テトラヒドロフラン溶液 (3mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水、ジィ ソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで 順次洗浄して、表題化合物（434mg)を淡黄色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.22 (3H， s)， 4.41 (2H， s)， 6.94 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.46 (1H， d， J = 2.4 Hz) ,7.51 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.08 (1H ， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0446] (ii) 6— (4—ァミノ一 2 クロロフエノキシ） - 2 メチルイソインドリン一 1 オンの製 造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オン（382m g)のテトラヒドロフラン（lOmL) /メタノール（10mU溶液に 5%白金/活性炭素（38 mg)を加えて水素気流下、室温で 2日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50→100 : 0)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル /ジィ ソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（302mg)を無色粉末として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.17 (3H， s)， 3.71 (2H， br s)， 4.31 (2H， s)， 6.57 (1H， dd， J = 2
.7 Hz, 8.6 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.14-7.21 (2H， m )， 7.35 (1H， d， J = 9.0 Hz).
[0447] (iii) 6— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 6— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2 メチノレイソインドリン一 1—ォ ン（144mg)、イソプロピルアルコール（3mUの混合物を 80°Cで終夜攪拌した。反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチ ル =0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（5mL )、テトラヒドロフラン（lmU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加えて室温で終夜 攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノーノレ： 酢酸ェチル =0 : 100→30 : 70)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノ ール/酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（ 194mg)を白色粉末として得た
〇
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 3.06 (3H， s)， 3.83-3.93 (2H， m)， 4.43 (2H， s)， 4.55 (2H， t，
6
J = 4.4 Hz), 6.30 (1H， br s)， 6.52 (1H， d， J = 3.1 Hz), 6.92 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.24 -7.29 (1H， m)， 7.29 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.59 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.60—7.65 (1H， m )， 7.67 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.35 (1H， s)， 9.89 (1H， br s).
[0448] 実施例 49
[0449] [化 63]
Figure imgf000138_0001
[0450] 2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H—ピロ口 [2, 3 b]ピリジン一 4 イノレオキシ）フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0451] (i) 4 クロロー 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジンの製造
1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジン（8. 25g)、 m—クロ口過安息香酸（18· 9g)、トルェ ン（80mL)、酢酸ェチル（120mUの混合物を氷冷下で 1時間、室温で終夜攪拌し た。反応混合物に 2N塩酸を加えて、酢酸ェチルで洗浄した。水層を減圧濃縮して、 1H—ピロ口 [2, 3 b]ピリジン 7 ォキシド塩酸塩の粗生成物（11 · 7g)を橙色固 体として得た。この粗生成物（1 · 71g)、トリエチルァミン（1. 53mL)、 N, N ジメチ ノレホノレムアミド（7. 74mUの混合物に氷冷下、塩化メタンスルホニル（2· 32mUを 加えて、氷冷下で 6時間攪拌した。これとは別に、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 7 —ォキシド塩酸塩の粗生成物（9· 38g)、トリエチルァミン（8· 43mL)、 N, N ジメ チノレホノレムアミド（42. 6mUの混合物に氷冷下、塩化メタンスルホニル（12· 8mL) を加えて、氷冷下で 6時間攪拌した。反応混合物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲ カラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50)に付し、 目的画分 を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル /へキサンを加えて濾取して、表題化合物（5 . 36g)を淡赤色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.63 (1H d J = 2.4 Hz), 7.14 (1H d J = 5.3 Hz), 7.39—7.44 (
1H m)， 8.23 (1H d J = 5.3 Hz), 10.97 (1H br s).
[0452] (ii) 4— (2—クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジンの製造
4 クロ 1H—ピロ口 [2, 3 b]ピリジン（1. 53g)、 2 クロ 4 ニトロフエノ ール（4. 31g)、ジフエニルエーテル（5mUの混合物を 150°Cで終夜攪拌した。反 応混合物に 10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 3 0： 70→60： 40)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピル テ ルを加えて濾取して、表題化合物（1. 38g)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.31-6.35 (1H m)， 6.68 (1H d J = 5.3 Hz), 7.14 (1H d J =
9.1 Hz), 7.31-7.37 (1H m)， 8.13 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.31 (1H d J = 5.3 Hz), 8.45 (1H d J = 2.7 Hz), 10.80 (1H br s).
[0453] (iii) 3 クロ 4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）ァニリンの製 造
4— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 1H—ピロ口 [2, 3 b]ピリジン（580mg)、 還元鉄（621mg)、塩化カルシウム（123mg)、 10%含水エタノール（30mUの混合 物を加熱還流下、 2日間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃 縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 60 : 40→100： 0→メタノール：酢酸ェチル = 20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物に ジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（243mg)を無色粉末として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.74 (2H， br s)， 6.35 (1H， d， J = 5.5 Hz), 6.43 (1H， d， J = 3.2
3
Hz), 6.62 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.82 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.04 (1H， d, J = 8. 7 Hz), 7.23 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.14 (1H， d， J = 5.5 Hz), 10.47 (1H， br s).
[0454] (iv) 2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ェニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 3 クロ口一 4— (1H ピロ口 [2, 3 b]ピリジン一 4 ィルォキシ）ァニリ ン（130mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（3mU、メタノール（5 mL)、テトラヒドロフラン（lmU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmUを用いて、実施 例 26 (V)と同様の方法によって、表題化合物（82mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.89 (2H， t， J = 4.3 Hz), 4.55 (2H， t， J = 4.3 Hz), 6.26 (1H
6
， d， J = 2.3 Hz), 6.25-6.42 (1H， m)， 6.32 (1H， d, J = 5.5 Hz), 6.52 (1H， d, J = 3.0 H z)， 7.34-7.41 (2H， m)， 7.61—7.71 (2H， m)， 8.03 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.08 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.36 (1H， s)， 9.94 (1H， br s)， 11.76 (1H， br s).
[0455] 実施例 50
[0456] 4]
Figure imgf000140_0001
[0457] 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1— (トリフルォロメチル）インダン一 1—オールの製 造
[0458] (i) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オンの製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1 · 18g)、 4 ヒドロキシ一 1—インダ ノン（1. Og)および炭酸カリウム（0· 94g)の Ν, Ν ジメチルホルムアミド（10mU混 合物を、室温で 20時間撹拌した。反応系に水および 6N塩酸を加え酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸 ェチル =4 : 1→1 : 1)で分離精製し、表題化合物（1. 93g)を淡黄色の結晶として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.71-2.75 (2H， m)， 2.99—3.03 (2H， m)， 6.89 (1H， d, J = 9.0 H z)， 7.23 (1H， dd， J = 0.9, 7.8 Hz), 7.46 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.68 -7.70 (1H， m)， 8.0 8 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0459] (ii) 4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1 （トリフルォロメチノレ）インダン 1 オールの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オン（91 lmg)のテトラヒドロフ ラン（10mU溶液に、トリメチル (トリフルォロメチノレ)シラン（0· 89mL)、 1Mフッ化テト ラブチルアンモニゥム/テトラヒドロフラン溶液（0. 15mL)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応混合物に濃塩酸（5mL)、水（5mL)を加えて、室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチ ル：へキサン = 5： 95→25： 75)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（1. 05g)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.20—2.34 (1H， m)， 2.60 (1H， s)， 2.63—3.06 (3H， m)， 6.82 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.07 (1H， dd， J = 1.3Hz, 7.5 Hz), 7.35 -7.51 (2H， m)， 8.06 (1H， dd， J = 2.6, 9.0 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0460] (iii) 4一（4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 1— (トリフルォロメチル）インダン一 1― オールの製造
4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1 （トリフルォロメチノレ）インダンー1ーォ ール（1. 05g)、還元鉄（745mg)、塩化カルシウム（185mg)、 10%含水エタノール (20mL)の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除 去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 20 : 8 0→40： 60)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（243mg)を淡黄色固体 として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.21-2.35 (1H， m)， 2.51 (1H， s)， 2.64-2.75 (1H， m)， 2.94—3.2
1 (2H， m)， 3.67 (2H， br s)， 6.56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.59-6.68 (1H， m)， 6.
78 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.86 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.20 (2H， m).
(iv) 4 - (2 クロロー 4— { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ の製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（4 ァミノ一 2 クロ口フエノキシ） 1— (トリフルォロメチノレ）インダン 1 オール（172mg)、イソプロピルアルコール（3mUの混合物を 80°Cで終夜攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチ ル:へキサン= 50 : 50→100 : 0)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノ ール（5mU、テトラヒドロフラン（lmU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmUを加えて 室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得 られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール:酢酸 ェチノレ = 0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール /酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（172mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.15-2.31 (1H， m)， 2.53-2.63 (1H， m)， 2.77-3.10 (2H， m)，
3.82-3.93 (2H， m)， 4.53 (2H， t， J = 4.3 Hz), 6.30 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.1 Hz )， 6.66-6.75 (2H， m)， 7.12-7.33 (3H， m)， 7.58 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1 H， d， J = 3.1 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.85 (1H， br s). [0462] 実施例 51
[0463] [化 65]
Figure imgf000143_0001
[0464] 2- (4 - { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0465] (i) l ベンゾチォフェン 6 オールの製造
3 メトキシベンゼンチオール（14· 9mU、炭酸カリウム（16· 6g)、アセトン（150 mUの混合物に 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（16. 5mL)のアセトン（20mL )溶液を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を 濃縮した。残留物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物（ 29. 3g)をク口口ベンゼン（150mL)に溶角早し、 150。Cにカロ熱した五酸ィ匕ニリン（45g )、ポリリン酸（150g)の混合物に加えた。この混合物を 150°Cで 30分間攪拌した。放 冷後、上澄みを分離し、さらに酢酸ェチルで洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェ チル:へキサン= 1 : 99→5 : 95)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、 6—メトキシ— 1 —ベンゾチォフェンの粗生成物（10. 98g)を黄色油状物として得た。この粗生成物（ 4. 93g)、三臭化ほう素ーメチルスルフイド錯体（11. 3g)、クロ口ベンゼン（lOOmU の混合物を 130°Cで 7時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 5 : 95→15 : 85)に付し、 目的画 分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル/へキサンを加えて濾取して、 表題化合物（2. 60g)を淡灰色粉末として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 4.79 (1H， s)， 6.91 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.21-7.26 (2
H， m)， 7.31 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.67 (1H， d， J = 8.6 Hz).
[0466] (ii) 6 - (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ） - 1—ベンゾチォフェンの製造
1—ベンゾチォフェン一 6 オール（2. 55g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロ ベンゼン（2. 98g)、炭酸カリウム（3· 52g)、 N, N ジメチルホルムアミド（30mUの 混合物を室温で 4時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸 ェチル:へキサン= 1 : 99→10 : 90)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物 (5. 18g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.88 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 2.2 Hz, 8.7 Hz), 7.
37 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.48 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.60 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.87 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.04 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 8.04 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0467] (iii) 4—(l ベンゾチォフェンー6 ィルォキシ）ー3 クロロア二リンの製造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1—ベンゾチォフェン（5. 18g)、還元鉄（4 . 22g)、塩化カルシウム（1. 05g)、 10%含水エタノール（lOOmUの混合物を加熱 還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残 留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90→30： 70)に付し、 目的画分 を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル/へキサンから結晶化させて、表 題化合物（2. 93g)を無色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.68 (2H， br s)， 6.58 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.81 (1H， d
, J = 2.8 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.05 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.24-7.27 (2H， m)， 7.29 (1H， d， J = 5.7 Hz), 7.72 (1H， d， J = 8.7 Hz).
[0468] (iv) 2- (4- { [4- (l -ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ） 3 クロロフエニル]ァ ミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（1—ベンゾチォフェン一 6 ィルォキシ）一3 クロロア二リン（110m g)、イソプロピルアルコール（5mU、メタノーノレ（5mL)、テトラヒドロフラン（lmU、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL)を用いて、実施例 50 (iv)と同様の方法によって 、表題化合物（164mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.6 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.6 Hz), 6.30 (1H
6
， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.42 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.52 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.59 (1H， dd， J = 2.6 Hz ， 8.8 Hz), 7.63-7.68 (2H， m)， 7.87 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.3 4 (1H， s)， 9.85 (1H， br s).
[0469] 実施例 52
[0470] 66]
Figure imgf000145_0001
[0471] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド塩酸塩の製 造
[0472] (i) tert ブチル [2— (4— { [4— (1 ベンゾチォフェンー6 ィルォキシ）ー3 ク ロロフエ二ノレ]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチノレ]カノレバマ ート塩酸塩の製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（3· 26g)、 4一（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3 クロ ロア二リン（2. 92g)、イソプロピルアルコール（50mUの混合物を 80°Cで終夜攪拌 した。反応混合物に酢酸ェチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（820mg) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (9H， s)， 3.33 (2H， q, J = 5.9 Hz), 4.69 (2H， t， J = 5.8
6
Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.09-7.18 (1H， m)， 7.13 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.59-7.67 (1H， m)， 7.62 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.70 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.87—7.97 (2H， m)， 7.92 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8 .73 (1H， s)， 9.98 (1H， br s).
[0473] (ii) N- [2—（4一 { [4一（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3 クロ口フエ二 ル]アミ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンー5 ィル）ェチル]ァセトアミド塩酸塩 の製造
tert ブチル [2— (4— { [4一（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ） 3 クロ 口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチノレ]力ルバマー ト塩酸塩（229mg)、 4N塩酸/酢酸ェチル（3mU、エタノール（lmUの混合物を 8 0°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸ェチル（10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mUを加えて激しく攪拌した。この混合物 に、無水酢酸（0. 048mL)の酢酸ェチル（2mL)溶液を加えて、室温で 1時間攪拌 した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0： 100→20： 80) に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール（3mUに溶解し、 1N塩酸/ 酢酸ェチル（0. 5mUを加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコ ール/酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（179mg)を白色粉末として得た
〇
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.80 (3H， s)， 3.44 (2H， q, J = 6.5 Hz), 4.65 (2H， t， J = 6.9
6
Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8. 9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.60 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.67 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.92 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.99 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.45 (1H， t， J = 5.7 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.24 (1 H, br s).
[0474] 実施例 53
[0475] [化 67]
Figure imgf000147_0001
N— [2—（4 { [4 (1 - - 6—イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ] アミ } 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ i - 5—ィノレ）ェチル Ί— 3 ヒドロキシ 2, 2 ージメチルプロパンアミドの製造
tert ブチル [2— (4— { [4一（1一ベンゾチォフェン一 6 ィルォキシ）一 3 クロ 口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチノレ]力ルバマー ト塩酸塩（229mg)、 4N塩酸/酢酸ェチル（3mU、エタノール（lmUの混合物を 8 0°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物の N, N ジメチノレ ホルムアミド（5mU溶液に、 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（71mg)、 1 ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、トリエチノレアミン（0. 167mUを加えて、室温で 終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得 られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 : 100→20： 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル /ジィ ソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（176mg)を白色粉末として得た
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6Η, s)， 3.33 (2H， d, J = 5.1 Hz), 3.41 (2H， q, J = 6.4
6
Hz), 4.51 (2H， t， J = 6.7 Hz), 4.84 (1H， t， J = 5.2 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7. 10 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.60 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.66 (1H， d， J = 5.5 Hz) ， 7.81-7.91 (3H， m)， 8.08 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.88 (1H， br s).
[0477] 実施例 54
[0478] [化 68]
Figure imgf000148_0001
[0479] 2- (4— { [3 クロ口一 4— (1H インダゾーノレ一 6 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0480] (i) 1 H インダゾールー 6 オールの製造
1H インダゾールー 6 ァミン（10g)を 47%硫酸（40g)、水（40mUに加熱して 溶解し、— 10°Cに冷却した。 47%硫酸 (40g)、水（40mUを加えた後、亜硝酸ナト リウム（5. 69g)の水（16mU溶液を滴下した。水（5mUを加えて 10分間攪拌した 後、室温で 30分間攪拌した。ホウ酸 (6. 96g)を加えて、 110°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物にアンモニア水を加えて、析出物を濾取した。この析出物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン= 50 : 50→100 : 0)に付し、 目 的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて濾取して、表題化合物（2. 5 6g)を朱色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.63 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 6.74—6.78 (1H， m)， 7.52
6
(1H， d， J = 8.6 Hz), 7.83-7.87 (1H， m)， 9.52 (1H， s)， 12.55 (1H， br s).
[0481] (ii) 6 - (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1H—インダゾールの製造
1H—インダゾールー 6 オール（1 · 34g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロべ ンゼン（1. 76g)、炭酸カリウム（2· 07g)、N, N ジメチルホルムアミド（20mUの混 合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル:へキサ ン= 10 : 90→50 : 50)に付し、 目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（1. 19g)を黄 色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.97 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.07 (1H， d, J = 9.1 Hz)
6
， 7.30-7.35 (1H， m)， 7.89 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.12-8.20 (2H， m)， 8.48 (1H， d， J = 2 .6 Hz), 13.18 (1H， br s). [0482] (iii) 3—クロ 4— (1H—インダゾー 6—ィルォキシ）ァニリンの製造
6— (2—クロ 4—ニトロフエノキシ）一 1H—インダゾー 1. 16g)、還元鉄（99 2mg)、塩化カルシウム（247mg)、 10%含水エタノール（30mUの混合物を加熱還 流下、 5時間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留 物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 40 : 60→70： 30)に付し、 目的画分を 減圧濃縮して、表題化合物（919mg)を黄橙色アモルファス状固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.73 (2H br s)， 6.57 (1H dd J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.72—6.76 (
1H m)， 6.79 (1H d J = 2.7 Hz), 6.91 (1H dd J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 6.93 (1H d J = 8.6 Hz), 7.65 (1H dd J = 0.5 Hz, 8.8 Hz), 7.99 (1H d J = 0.9 Hz), 10.56 (1H br s).
[0483] (iv) 2— (4— { [3—クロ 4— (1H—インダゾール一 6—ィルォキシ）フエニル]アミ ノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 3—クロ 4— (1H—インダゾール一 6—ィルォキシ）ァニリン（104mg )、イソプロピルアルコール（5mU、メタノー 5mL)、テトラヒドロフラン（lmL) IN 水酸化ナトリウム水溶液（0. 8mL)を用いて、実施例 50 (iv)と同様の方法によって、 表題化合物（107mg)を淡黄色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.84-3.93 (2H m)， 4.55 (2H t, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H br s
)， 6.52 (1H d J = 3.1 Hz), 6.75—6.78 (1H m)， 6.90 (1H dd J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.
28 (1H d J = 8.8 Hz), 7.61 (1H dd J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.67 (1H d J = 3.1 Hz),
7.76 (1H d J = 8.7 Hz), 7.99 (1H d J = 2.6 Hz), 8.01-8.03 (1H m)， 8.35 (1H s)，
9.87 (1H br s)， 12.80 (1H br s).
[0484] 実施例 55
[0485] [化 69]
Figure imgf000150_0001
[0486] N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H インダゾール一 6 ィルォキシ）フエ二ノレ]ァ ミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製造
[0487] (i) 5—（2 アミノエチル） N— [3 クロ口一 4— (1H インダゾールー 6 ィルォ キシ）フエニル] 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 4 アミンニ塩酸塩の製造 tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（ 594mg)、 3—クロロー 4一（1H—インダゾール 6—ィルォキシ） ァニリン（ 519mg)、イソプロピルアルコール（ 1 OmUの混合物を 80°Cで終夜攪拌し た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェ チル = 0 : 100→10 : 90)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物（915mg)に 4N 塩酸/酢酸ェチル（15mU、エタノール（15mUを加えて、 80°Cで 4時間攪拌した 。反応混合物に酢酸ェチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（874mg)を淡 黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.23—3.38 (2H， m)， 5.07 (2H， t， J = 6.2 Hz), 6.76 (1H， d， J
6
= 3.2 Hz), 6.88-6.95 (2H， m)， 7.28 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8 .8 Hz), 7.81 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 8.6 Hz), 7.92 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.06 (1H， d， J = 1.1 Hz), 8.10 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.37 (3H， br s)， 8.77 (1H， s)， 10.26 (1H， br s).
[0488] (ii) N- [2 - (4— { [3 クロ口— 4— (1H インダゾール— 6 ィルォキシ）フエニル ]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製造
5 - (2 アミノエチル） N— [3 クロ口一 4— (1H—インダゾール一 6 ィルォキ シ）フエニル] 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン— 4 アミンニ塩酸塩（ 197mg)に酢 酸ェチル（10mU、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mUを加えて激しく攪拌した 。この混合物に、無水酢酸（0. 057mUの酢酸ェチル（2mL)溶液を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチル =0 : 10 0→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール/ 酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（142mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.81 (3H， s)， 3.37 (2H， q, J = 6.4 Hz), 4.52 (2H， t， J = 6.9
6
Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.1 Hz), 6.77-6.80 (1H， m)， 6.92 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 7.26 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.8 Hz
)， 7.77 (1H， d， J = 8.8 Hz), 8.01-8.05 (2H， m)， 8.28 (1H， t， J = 5.6 Hz), 8.34 (1H， s
)， 8.81 (1H， br s)， 12.82 (1H， br s).
[0489] 実施例 56
[0490] [化 70]
Figure imgf000151_0001
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インダゾール 6 ィルォキシ）フエニル]ァ ミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2— ジメチルプロパンアミドの製造
5- (2 アミノエチル） N— [3 クロ口一 4— (1H—インダゾール一 6 ィルォキ シ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン— 4 アミンニ塩酸塩（197mg)、 3 ーヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（71mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81m g)、トリエチノレアミン（0. 167mL)、N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を 室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェ チル =0： 100→20： 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル / ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（130mg)を白色粉末として 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6H， s)， 3.31-3.36 (2H， m)， 3.41 (2H， q, J = 6.4 Hz),
4.51 (2H， t， J = 6.8 Hz), 4.84 (1H， t， J = 5.3 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.77-6.8 1 (1H， m)， 6.91 (1H， dd， J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 7.25 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.77 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.82—7.90 (2H， m)， 8.01-8.04 (1H， m)， 8.09 ( 1H， d， J = 2.6 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.91 (1H， br s)， 12.81 (1H， br s).
[0492] 実施例 57
[0493] [化 71]
Figure imgf000152_0001
[0494] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 3— メチルブタンアミド塩酸塩の製造
[0495] (i) 5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ） 3 —クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩の製造 tert ブチル [2— (4— { [4一（1一ベンゾチォフェン一 6 ィルォキシ）一 3 クロ 口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチノレ]力ルバマー ト塩酸塩（5. 04g)、 4N塩酸/酢酸ェチル（50mU、エタノール（20mUの混合物 を 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加えて析出物を濾取して、表 題化合物 (4. 34g)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.24-3.37 (2H， m)， 5.06 (2H， t, J = 6.2 Hz), 6.75 (1H， d， J
= 3.1 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.46 (1H， d d， J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.59 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.65 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.90 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.09 (1 H， d， J = 3.1 Hz), 8.38 (3H， br s)， 8.73 (1H， s)， 10.20 (1H， br s).
[0496] (ii) N- [2- (4— { [4一（1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタンアミド塩酸塩
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 3—ヒドロキシー3—メチルブタン酸（71mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、 トリエチノレアミン（0. 167mL)、N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を室温 で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸ェチ ル =0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル（2m L) /エタノール（2mUに溶解し、 1N塩酸/酢酸ェチル（0· 5mUを加えた。反応 混合物を減圧下で濃縮し、エタノール/酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物 (220mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.12 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.43—3.56 (2H， m)， 4.65 (2H， t，
6
J = 6.8 Hz), 6.67 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H， d , J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.62—7.68 (2H， m)， 7.71 (1H， d， J =
5.5 Hz), 7.90-7.95 (2H， m)， 7.98 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.38 (1H， t， J = 5.8 Hz), 8.72
(1H， s)， 10.25 (1H， br s).
[0497] 実施例 58
[0498] [化 72]
Figure imgf000153_0001
[0499] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 ヒドロキシ一 2— メチルプロパンアミド塩酸塩の製造 5 （2—アミノエチル） N— [4 （1 ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 2 ヒドロキシー2 メチルプロパン酸（62mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg) 、トリエチノレアミン（0. 167mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)、酢酸ェチル（ 2mU/エタノール（2mU、 IN塩酸/酢酸ェチル（0. 5mL)を用いて、実施例 57 ( ii)と同様の方法によって、表題化合物（191mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.12 (6H， s)， 3.46—3.56 (2H， m)， 4.70 (2H， t, J = 6.1 Hz),
6
6.65 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.7 Hz) ， 7.46 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.4 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.89—7.96 (3H， m)， 8.05 (1H， t， J = 5.9 Hz), 8 .71 (1H， s)， 10.04 (1H， br s).
[0500] 実施例 59
[0501] [化 73]
Figure imgf000154_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチル 2— (メ チルスルホニル）プロパンアミドの製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 2 メチルー 2 （メチルスルホニル）プロパン酸（100mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ノレ（81mg)、トリエチノレアミン（0. 167mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mUの 混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノー ノレ：酢酸ェチル=0 : 100→15 : 85)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢 酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（21 lmg)を白色 粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 2.96 (3H， s)， 3.47 (2H， q, J = 5.6 Hz), 4.58 (
6
2H， t， J = 6.3 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.09 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.54 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7. 57 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.66 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.72 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.20 (1H， t， J = 5.5 Hz), 8.34 (1 H， s)， 8.66 (1H， br s).
[0503] 実施例 60
[0504] [化 74]
Figure imgf000155_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] 2 (メチルスルホニ ノレ）ァセトアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 メチルスルホニル酢酸（83mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、トリエチルァ ミン（0. 167mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)を用いて、実施例 59と同様 の方法によって、表題化合物（198mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.10 (3H， s)， 3.46 (2H， q, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H， s)， 4.57 (
6
2H， t， J = 6.5 Hz), 6.50 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.09 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7. 63 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.66 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.71 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.96 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.63-8.71 (1H， m) 8.67 (1H， br s).
[0506] 実施例 61
[0507] [化 75]
Figure imgf000156_0001
[0508] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィル）ェチル] - 2—ヒドロキシァセト アミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 ヒドロキシ酢酸（46mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、トリェチルァミン（0. 167mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)を用いて、実施例 59と同様の方法に よって、表題化合物（146mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.47 (2H， q, J = 6.7 Hz), 3.79 (2H， d， J = 5.6 Hz), 4.55 (2
6
H， t， J = 6.9 Hz), 5.55 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.61 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.66 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.69 (1H， d d， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.13 (1H， t， J = 5.7 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.71 (1H， br s).
[0509] 実施例 62
[0510] [化 76]
Figure imgf000157_0001
[0511] N— [2— (4- { [4- ( 1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]テトラヒドロフラン一 3— カルボキサミド塩酸塩の製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 テトラヒドロフランー3—力ルボン酸（70mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、 トリエチノレアミン（0. 167mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)、酢酸ェチル（2 mU /エタノール（2mU、 IN塩酸/酢酸ェチル（0. 5mL)を用いて、実施例 57 (ii )と同様の方法によって、表題化合物（207mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.76—1.96 (2H， m)， 2.79—2.92 (1H， m)， 3.39—3.78 (6H， m)，
6
4.72 (2H， t， J = 6.3 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz)
， 7.21 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.45 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.62-7.68 (2H， m)， 7.
71 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.90—7.98 (3H， m)， 8.38 (1H， t， J = 5.6 Hz), 8.74 (1H， s)， 10
.16 (1H， br s).
[0512] 実施例 63
[0513] [化 77]
Figure imgf000157_0002
[0514] N- [2- (4- { [4- ( 1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]プロリンアミド二塩酸塩 の製造 5 （2—アミノエチル） N— [4 （1 ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（407mg)、 1 （tert ブトキシカルボニル）プロリン（258mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチル ァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（230mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（16 2mg)、トリエチノレアミン（0. 335mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mUの混合 物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル： へキサン = 50： 50→100： 0→メタノール：酢酸ェチル = 10： 90)に付し、 目的画分を 減圧濃縮した。残留物を酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、 te rt -ブチル 2— ( { [2— (4— { [4— (1—ベンゾチォフェン一 6 -ィルォキシ） 3— クロ口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]アミノ} カルボニル）ピロリジン 1 カルボキシラート（493mg)を白色粉末として得た。 tert -ブチル 2— ( { [2— (4— { [4— (1—ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ） 3—ク ロロフエニル]アミノ } 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]アミノ }力 ルポニル）ピロリジン 1 カルボキシラート（412mg)に濃塩酸（3mU、エタノール（ 9mUを加えて、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留 物をエタノール/酢酸ェチルから結晶化させて、表題化合物（368mg)を淡黄色粉 末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55—1.92 (3H， m)， 2.08—2.24 (1H， m)， 3.06—3.19 (2H， m)，
6
3.35-3.79 (2H， m)， 3.98-4.13 (1H， m)， 4.70-5.00 (2H， m)， 6.67 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.6 H z， 5.5 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.92 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1H， d， J = 3.1 Hz), 8.37-8.53 (1H， m)， 8.73 (1H， s)， 8.92 (1H， t， J = 5.6 Hz), 9.87-10.03 (1H， m)， 10.15 (1H， br s).
[0515] 実施例 64
[0516] [化 78]
Figure imgf000159_0001
[0517] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]ピぺリジン一 4 カルボ キサミドニ塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（407mg)、 1 （tert ブトキシカルボニル）ピぺリジンー4一力ルボン酸（275mg)、 1 ェチル - 3- (3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（230mg)、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール（162mg)、トリエチノレアミン（0. 335mL)、 N, N ジメチルホルムァ ミド（lOmL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液、メタノール：酢酸ェチル =0 : 100→10 : 90)に付し、 目的画分を減圧濃縮した 。残留物に濃塩酸（3mL)、エタノール（9mL)を加えて、 60°Cで 3時間攪拌した。反 応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をエタノール/酢酸ェチルから結晶化させ て、表題化合物 (432mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.52-1.81 (4H， m)， 2.24-2.42 (1H， m)， 2.71—2.92 (2H， m)，
6
3.13-3.27 (2H， m)， 3.32-3.62 (2H， m)， 4.71 (2H， t, J = 6.0 Hz), 6.66 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.46 (1H， d， J = 5 .5 Hz), 7.63 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.90-7.96 (3H， m)， 8.36 (1H， t， J = 5.6 Hz), 8.55-8.76 (1H， m)， 8.72 (1H， s)， 8.87-9.05 (1H， m)， 10.11 (1H， br s).
[0518] 実施例 65
[0519] [化 79]
Figure imgf000160_0001
[0520] 2— [4一（{ 3 クロロー 4一 [ (1 , 1ージメチノレー 1H—イソインドーノレ一 6 ィノレ）ォキ シ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造 [0521] (i) 6—メトキシ一 1 , 1—ジメチルイソインドリンの製造
5 メトキシ一 3, 3 ジメチルイソインドリン一 1—オン（750mg)のテトラヒドロフラン (30mL)の溶液に水素化リチウムアルミニウム（223mg)を加え、 21時間還流した。 氷冷下、水（0· 25mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（0· 25mU、水（0· 75mUを 加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、表題化合物 ½54mg)を淡赤色油状物とし て得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.41 (6H， s)， 3.81 (3H， s)， 4.11 (2H， s)， 6.68 (1H， d, J = 2.4 H z)， 6.73 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.1Hz), 7.09 (1H， d， J = 8.1 Hz).
[0522] ( 6 メトキシー1 , 1 ジメチルー 1H—イソインドールの製造
6 メトキシー 1 , 1—ジメチルイソインドリン（654mg)の酢酸ェチル (20mL)溶液 に二酸化マンガン（3. 21g)を加え、室温で 18時間攪拌した。二酸化マンガンをろ去 し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル: へキサン = 70： 30→100： 0)で分離精製し、表題化合物（474mg)を黄色油状物と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (6H， s)， 3.87 (3H， s)， 6.86 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.4 Hz),
6.95 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.43 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.28 (1H， s).
[0523] (iii) l , 1 ジメチルー 1H—イソインドールー 6 オールの製造
6 メトキシ 1 , 1 ジメチルー 1H—イソインドール（452mg)と 48%臭化水素酸（ 8mUの混合液を 100°Cで 2日間攪拌した。室温に戻し、酢酸ェチルと飽和食塩水 を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮後、残渣を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物（265mg)を淡黄色結晶と して得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (6H， s)， 6.83 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 6.93 (1H， d， J
= 2.1 Hz), 7.42 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.31 (1H， s).
[0524] (iv) 6—（2—クロロー 4一二トロフエノキシ） 1 , 1ージメチノレー 1H イソインドーノレ の製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（315mg)と 1 , 1—ジメチル一 1H— イソインドールー 6 オール（250mg)の N, N ジメチルホルムアミド（4mU溶液に 氷冷下、炭酸カリウム（257mg)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応系に氷冷下、 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧 下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50→85 : 15)で分離精製し、さらにへキサン/ジイソプロピルエーテルから再 結晶し、表題化合物（372mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (6H， s)， 6.95 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 2.4 H z， 8.4 Hz), 7.15-7.20 (1H， m)， 7.57 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.08 (1H， dd， J = 3.0 Hz, 9 .0 Hz), 8.35-8.40 (1H， m)， 8.40 (1H， d, J = 2.4 Hz).
[0525] (v) 3 クロロー 4— [ (1 , 1 ジメチルー 1H—イソインドールー 6 ィル）ォキシ]ァニ リンの製造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 1—ジメチル一 1H イソインドール（12 5mg)のエタノール（10mU /水（lmU溶液に、塩化カルシウム（22mg)を加え、 9 0°Cで攪拌下、還元鉄（132mg)を加えた。反応液を 90°Cで 2時間攪拌後、不溶物 をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸ェチル、飽和食塩水を加え、有機層を抽出し た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出液、酢酸ェチル:へキサン= 80 : 20→100 : 0)で分離精製し、表題 化合物（88mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (6H， s)， 3.70 (2H， s)， 6.59 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz),
6.80-6.85 (2H， m)， 6.90—6.95 (2H， m)， 7.41 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.29 (1H， s).
[0526] (vi) 2— [4— ({ 3 クロロー 4— [ (1 , 1 ジメチルー 1H—イソインドールー 6 ィル） ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの 製造 2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾエート (91mg)、 3—クロ口一 4— [ (1 , 1—ジメチル一 1H—イソインドール一 6—ィノレ）ォキ シ]ァニリン（87mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)のイソプロピルアルコール（8mL)の混 合液を 80°Cで 2日間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸ェチル ：メタノール = 100： 0→95： 5→90： 10)で分離精製し、得られた化合物に対し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（2· OmL)、テトラヒドロフラン（4. OmL)を加え、室温で 7時 間攪拌した。反応系に 1N塩酸を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水を加えた。酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧 下濃縮後、酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（73mg )を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.40 (6H， s)， 4.15—4.20 (2H， m)， 4.40—4.45 (2H， m)， 6.28 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.90-7.00 (2H， m)， 7.05-7.15 (2H， m)， 7.44 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.5 0-7.60 (1H， m)， 7.85 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.32 (1H， s)， 9.66 (1H， s).
[0527] 実施例 66
[0528] [化 80]
Figure imgf000162_0001
[0529] 5—（2—クロロー4ー { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
[0530] (i) 5—メトキシイソインドリン一 1—オンの製造
メチル 4—メトキシ一 2—メチルベンゾアート（2. 71g)のべンゾトリフノレオリド（50m U溶液に N—ブロモスクシンイミド（2· 67g)と 2, 2—ァゾビス（イソブチロニトリル） (2 46mg)を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。反応系に氷冷下、 0. 1N水酸化ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢 酸ェチル：へキサン = 20： 80→50： 50)で分離精製し、得られた化合物をテトラヒドロ フラン（10mU /メタノール（5mUに溶解させ、 28%アンモニア水（5· OmUを加え 、室温で 3日間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽 出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、さらに酢酸ェチルから再結 晶し、表題化合物 (0. 95g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.88 (3H， s)， 4.41 (2H， s)， 6.39 (1H， br s)， 6.90—7.05 (2H， m)，
7.77 (1H， d， J = 8.4 Hz).
[0531] (ii) 5—ヒドロキシイソインドリン一 1—オンの製造
5 メトキシイソインドリン 1 オン（0. 95g)と 48%臭化水素酸（15mUを用いて 、実施例 65 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（385mg)を無色結晶として得た
'H-NMR (95%CDC1 +5%DMS0-d ) δ： 4.32 (2Η， s)， 6.85-6.95 (2Η， m)， 7.30-7.45 (
1Η， br s)， 7.62 (1H， d， J = 8.7 Hz).
[0532] (iii) 5— (2—クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
5 ヒドロキシイソインドリン一 1—オン（385mg)、 2 クロ口一 1—フノレオ口一 4 二 トロベンゼン（525mg)、炭酸カリウム（428mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10m Uを用いて、実施例 65 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（578mg)を淡黄色粉 末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.46 (2H， s)， 6.47 (1H， br s)， 7.03 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.10-7
.20 (2H， m)， 7.91 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.11 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0533] (iv) 5— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（152mg)の酢酸ェ チル（5mL) /メタノール（lOmL)溶液に、窒素雰囲気下、 5%白金/活性炭素（25 mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌後、 5%白金/活性炭素 をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（141mg)を白色アモルファスとして 得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.73 (2H， br s)， 4.37 (2H， s)， 6.16 (1H， br s)， 6.60 (1H， dd， J
= 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (1H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.95-7.00 (1H， m)， 7.77 (1H， d， J = 8.4 Hz).
[0534] (v) 5— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミ ジン一 4—ィル]アミノ}フヱノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾエート (151mg)、 5- (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（137mg) 、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（10mL)、 IN水酸化ナトリウム水 溶液（2· OmU、テトラヒドロフラン（4· OmU、メタノール（1. OmL)を用いて、実施 例 65 (vi)と同様の反応を行い、表題化合物（118mg)を無色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.85—3.90 (2H， m)， 4.31 (2H， s)， 4.50-4.60 (2H， m)， 6.32 (
1H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.3 Hz), 7.00-7.10 (2H， m)， 7.30 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.6 0-7.70 (3H， m)， 7.95-8.00 (1H， m)， 8.34 (1H， s)， 8.41 (1H， s)， 9.89 (1H， br s).
[0535] 実施例 67
[0536] [化 81]
Figure imgf000164_0001
[0537] 7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
[0538] (i) 4 ブロモ 7 メトキシイソインドリン一 1—オンの製造
ェチル 2 メトキシー6 メチルベンゾアート（5. 08g)、 N ブロモスクシンイミド（ 9. 79g)、 2, 2 ァゾ、ヒ、、ス（イソフ、、チロニトリノレ）（430mg)、ベンゾ、トリフノレ才リド（100 mL)、 28%アンモニア水（4· OmL)、テトラヒドロフラン（10mU /メタノール（4mL) を用いて、実施例 66 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（2. 53g)を白色粉末とし て得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.97 (3H s)， 4.29 (2H s)， 6.47 (1H br s)， 6.84 (1H d, J = 8.
7 Hz), 7.59 (1H d J = 8.7 Hz).
[0539] (ii) 4ーブロモー 7 ヒドロキシイソインドリン 1 オンの製造
4ーブロモー 7 メトキシイソインドリン 1 オン（1. 44g)と 48%臭化水素酸（25 mL)を用いて、実施例 65 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（0. 96g)を淡黄色 結晶として得た。
'H-NMR (95%CDC1 +5%DMSO-d ) δ： 4.28 (2Η s)， 6.77 (1Η d J = 8.7 Hz), 7.46 (
1H d J = 8.7 Hz), 8.13 (1H br s).
[0540] (iii) 7 ヒドロキシイソインドリン 1—オンの製造
4 ブロモ 7 ヒドロキシイソインドリン一 1—オン（228mg)のメタノール（10mL) 溶液に、窒素雰囲気下、 10%パラジウム/活性炭素（38mg)を加えた。反応液を水 素雰囲気下、室温で 2時間攪拌後、 10%パラジウム/活性炭素をろ去した。ろ液を 減圧下濃縮し、表題化合物（149mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (95%CDC1 +5%DMS0-d ) δ： 4.37 (2Η s)， 6.79 (1Η d J = 8.4 Hz), 6.94 (
1H d J = 7.5 Hz), 7.30-7.45 (1H m)， 8.20 (1H br s).
[0541] (iv) 7— (2—クロ 4—ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オンの製造
7 ヒドロキシイソインドリン一 1—オン（149mg)、 2 クロ 1—フ オロー 4 二 トロベンゼン（203mg)、炭酸カリウム（166mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（4. 0 mL)を用いて、実施例 65 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（177mg)を淡茶色 粉末として得た。
'H-NMR (95%CDC1 +5%DMSO-d ) δ： 4.43 (2Η s)， 6.82 (1Η d J = 9.3 Hz), 7.06 (
1H d J = 7.8 Hz), 7.41 (1H d J = 7.8 Hz), 7.55-7.70 (1H m)， 7.95-8.10 (2H m)， 8.34 (1H d J = 2.7 Hz).
[0542] (v) 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）イソインドリン一 1 オンの製造
7- (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（122mg)、 5%白金 /活性炭素（20mg)、酢酸ェチル（5mL) /メタノール（lOmL)を用いて、実施例 66 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（120mg)を淡黄色アモルファスとして得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.70 (2H br s)， 4.43 (2H s)， 6.37 (1H br s)， 6.52 (1H d J = 8.7 Hz), 6.55-6.60 (1H， m)， 6.78 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.01 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.06 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.36 (1H， t， J = 8.1 Hz).
[0543] (vi) 7— (2—クロロー 4— { [5— (2—ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)イソインドリン一 1—オンの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾエート (121mg)、 7- (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（l lOmg) 、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（10mL)、 IN水酸化ナトリウム水 溶液（2· OmU、テトラヒドロフラン（4· OmU /メタノール（1. OmL)を用いて、実施 例 65 (vi)と同様の反応を行!/ \表題化合物（63mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.80—3.90 (2H， m)， 4.37 (2H， s)， 4.50-4.60 (2H， m)， 6.30 (
6
1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.59 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.14 (1H， d， J = 9.0 H z)， 7.20-7.30 (1H， m)， 7.48 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H， m)， 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.95-8.00 (1H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.42 (1H， s)， 9.84 (1H， br s).
[0544] 実施例 68
[0545] [化 82]
Figure imgf000166_0001
[0546] 5— (2—クロロー 4— { [5— (2—ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ）一2—メチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0547] (i) 5— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一2—メチルイソインドリン一 1—オンの製造
5- (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（229mg)の N, N— ジメチルホルムアミド（4. OmU懸濁液に氷冷下、 60%油性水素化ナトリウム（33mg )を加えた。室温で 15分間攪拌後、氷冷下、ヨウ化メチル (0. 19mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。氷冷下、水（8mL)を加え、析出物をろ取した。水、ジェチルエーテ ルで洗浄し、表題化合物（208mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.21 (3H， s)， 4.38 (2H， s)， 6.99 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.10-7.20 (2H m)， 7.87 (1H d J = 8.1 Hz), 8.10 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H d J = 2.7 Hz).
[0548] (ii) 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） - 2 メチルイソインドリン一 1 オンの製 造
5 - (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オン（159m g)、 5%白金/活性炭素（27mg)、酢酸ェチル（5mU /メタノール（lOmL)を用い て、実施例 66 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（143mg)を黄色アモルファスと して得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.16 (3H s)， 3.72 (2H br s)， 4.28 (2H s)， 6.60 (1H dd J = 2
.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H d J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (1H m)， 6.90—7.00 (2H m)， 7.7 3 (1H d, J = 8.1 Hz).
[0549] (iii) 5— (2 クロ 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一2—メチルイソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾ ト (151mg)、 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2 メチ イソインドリン一 1—ォ ン（143mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（10mU IN水酸化 ナトリウム水溶液（2· OmU、テトラヒドロフラン（4· OmU /メタノール（1. OmUを用 いて、実施例 65 (vi)と同様の反応を行い、表題化合物（11 lmg)を淡黄色結晶とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.03 (3H s)， 3.80-3.90 (2H m)， 4.39 (2H s)， 4.50-4.60 (
2H m)， 6.30 (1H br s)， 6.45-6.55 (1H m)， 6.95-7.10 (2H m)， 7.29 (1H d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.70 (3H m)， 7.95-8.00 (1H m)， 8.33 (1H s)， 9.90 (1H br s).
[0550] 実施例 69
[0551] [化 83]
Figure imgf000167_0001
[0552] 5— { 2—クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ ノ]フエノキシ }イソインドリン一 1—オンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 5— (4 ァミノ - 2—クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（132mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)の イソプロピルアルコール（10mUの混合液を 80°Cで 22時間攪拌した。氷冷下、反応 系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸ェチル /テトラヒド 口フラン/メタノール力も再結晶し、表題化合物（112mg)を淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.15 (3H， s)， 4.32 (2H， s)， 6.46 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.00—7
6
.10 (2H， m)， 7.28 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.55-7.65 (1H， m)， 7.66 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.70-7.75 (1H， m)， 7.95-8.00 (1H， m)， 8.32 (1H， s)， 8.42 (1H， s)， 8.63 (1H， s).
[0553] 実施例 70
[0554] [化 84]
Figure imgf000168_0001
[0555] 7— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ ノ]フエノキシ }—2—メチルイソインドリン一 1—オンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 7— (4 ァミノ —2 クロロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オン（144mg)、ピリジン塩酸 塩（5mg)、イソプロピルアルコール（lOmL)を用いて、実施例 69と同様の反応を行 い、表題化合物（170mg)を黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.03 (3H， s)， 4.15 (3H， s)， 4.46 (2H， s)， 6.44 (1H， d, J = 3.
6
0 Hz), 6.64 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.08 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.27 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.49 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.58 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz) ， 7.93 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.56 (1H， s). [0556] 実施例 71
[0557] [化 85]
Figure imgf000169_0001
[0558] 7— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ
Figure imgf000169_0002
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 7— (4 ァミノ — 2—クロロフエノキシ）イソインドリン一 1—オン（137mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、 イソプロピルアルコール（lOmL)を用いて、実施例 69と同様の反応を行い、表題化 合物（1 lOmg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.15 (3H， s)， 4.37 (2H， s)， 6.44 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.61 (
6
1H， d， J = 7.5 Hz), 7.10 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.25 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.49 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.58 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.63 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.93 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.42 (1H， s)， 8.56 (1H， s).
[0559] 実施例 72
[0560] [化 86]
Figure imgf000169_0003
[0561] 7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン
—4 ィル]アミノ}フエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
[0562] (i) 4 ブロモ 7 メトキシ一 2 メチルイソインドリン一 1—オンの製造
4ーブロモー 7 メトキシイソインドリンー1 オン（968mg)、 60%油性水素化ナトリ ゥム（176mg)、ヨウ化メチル（1. OmL) , N, N ジメチルホルムアミド（20mL)を用 いて、実施例 68 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 54g)を淡黄色ァモルファ スとして得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.17 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.25 (2H， s)， 6.81 (1H， d， J = 8.7 H z)， 7.53 (1H， d， J = 8.7 Hz).
[0563] (ii) 4ーブロモー 7 ヒドロキシー2 メチルイソインドリン 1 オンの製造
4 ブロモ 7 メトキシ一 2 メチルイソインドリン一 1—オン（1. 28g)と 48%臭化 水素酸（17mL)を用いて、実施例 65 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（0. 53 g)を淡紫色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.17 (3H， s)， 4.28 (2H， s)， 6.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.45 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.45 (1H， br s).
[0564] (iii) 7 ヒドロキシー2 メチルイソインドリン 1 オンの製造
4 ブロモ 7 ヒドロキシ一 2 メチルイソインドリン一 1—オン（525mg)、 10%ノ ラジウム/活性炭素（88mg)、メタノール（20mUを用いて、実施例 67 (iii)と同様の 反応を行い、表題化合物（561mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (95%CDC1 +5%DMSO-d ) δ： 3.15 (3Η， s)， 4.39 (2Η， s)， 6.82 (1Η， d, J = 7.
8 Hz), 6.93 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.8 Hz).
[0565] (iv) 7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一2 メチルイソインドリン一 1—オンの製 造
7 ヒドロキシ一 2 メチルイソインドリン一 1—オン（354mg)、 2 クロ口一 1—フノレ オロー 4一二トロベンゼン（441mg)、炭酸カリウム（480mg)、 N, N ジメチルホルム アミド（8. OmL)を用いて、実施例 65 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（539m g)を淡紫色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.96 (3H， s)， 4.50 (2H， s)， 6.78 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.26 (
1H， d， J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.70 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.07 (1H， dd， J = 3.0 Hz, 9.3 Hz), 8.44 (1H， d， J = 3.0 Hz).
[0566] (v) 7— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オンの製 造 7 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2 メチルイソインドリン一 1—オン（319m g)、 5%白金/活性炭素（53mg)、酢酸ェチル（10mU/メタノール（20mL)を用 いて、実施例 66 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（291mg)を淡黄色粉末とし て得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ： 3.17 (3H， s)， 3.68 (2H， br s)， 4.35 (2H， s)， 6.53 (1H， d, J = 7.
8 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.97 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.03 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.31 (1H， t， J = 7.8 Hz).
[0567] (vi) 7— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）一2—メチルイソインドリン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾエート (151mg)、 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 2 メチノレイソインドリン一 1—ォ ン（144mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（10mU、 IN水酸化 ナトリウム水溶液（2· OmU、テトラヒドロフラン（4· OmL) /メタノール（2. OmUを用 いて、実施例 65 (vi)と同様の反応を行い、表題化合物（134mg)を淡黄色結晶とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 3.03 (3H， s)， 3.80-3.90 (2H， m)， 4.46 (2H， s)， 4.50-4.60 (
2H， m)， 6.29 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.62 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.11 (1H ， d， J = 9.0 Hz), 7.26 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.48 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.32 (1H， s)， 9. 84 (1H， s).
[0568] 実施例 73
[0569] [化 87]
Figure imgf000171_0001
[0570] 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ }フエノキシ）インダン 1—オンの製造 [0571] (i) 4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）インダン一 1—オンの製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1 · 18g)、 4 ヒドロキシ一 1—インダ ノン（1. Og)および炭酸カリウム（0· 94g)の N, N ジメチルホルムアミド（10mU混 合物を、室温で 20時間撹拌した。反応系に水および 6N塩酸を加え酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液、へキサン:酢酸ェチル =4： 1→1： 1)で分離精製し、表題化合物（1. 93g)を 淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.71-2.75 (2H， m)， 2.99—3.03 (2H， m)， 6.89 (1H， d, J = 9.0 H z)， 7.23 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.46 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.68 -7.70 (1H， m)， 8.08 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0572] (ii) 4— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ）インダン一 1—オンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オン（1 · 93g)、還元鉄（1 · 77 g)および塩化カルシウム（0. 35g)の 15%含水エタノール（60mU混合物を 6時間 加熱還流した。不溶物をろ過によって除去した後、ろ液の減圧下濃縮した。残渣に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1→1： 3)で分離精製し、表題化合物（ 1. 34g)を淡黄色固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.71-2.75 (2H， m)， 3.14—3.18 (2H， m)， 3.71 (2H， br s)， 6.59 (
1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79-6.82 (2H， m)， 6.91 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.27 (1H， m)， 7.42-7.45 (1H， m).
[0573] ( ）4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)インダン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (200mg)、 4— (4 アミノー 2—クロロフエノキシ）インダン 1—オン（217mg)のィ ソプロピルアルコール（2. OmL)溶液を、 80°Cで 4日間撹拌した。反応混合物を室温 まで冷却し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（2. OmL)を加えた。室温で 1時間撹拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液、酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 85 : 15)で分離精製し、表題 化合物（21 lmg)を淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.66—2.73 (2H， m)， 3.03—3.11 (2H， m)， 3.83—3.90 (2H， m)，
4.46-4.55 (2H， m)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.95 (1H， t， J = 4.2 Hz), 7.25 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.37-7.43 (2H， m)， 7.57-7.63 (1H， m)， 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.99 (1 H， d， J = 2.1 Hz), 8.33 (1H， s).
[0574] 実施例 74
[0575] [化 88]
Figure imgf000173_0001
[0576] 7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン
— 4—ィル]アミノ }フエノキシ）インダン 1—オンの製造
[0577] (i) 7— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）インダン 1 オンの製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1. 13g)、 7 ヒドロキシ一 1—インダ ノン（0. 95g)、炭酸カリウム（0· 97g)および N, N ジメチルホルムアミド（10mUを 用いて、実施例 73 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 90g)を黄色結晶として 得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.65—2.70 (2H， m)， 3.17-3.21 (2H， m)， 6.77 (1H， d， J = 9.0 H z)， 6.92 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.37 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.62 (1H， t , J = 7.8 Hz), 8.01 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0578] (ii) 7— (4 アミノー 2 -クロロフエノキシ）インダン一 1—オンの製造
7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オン（1. 90g)、還元鉄（1. 80 g)、塩化カルシウム（0. 36g)および 15%含水エタノール（60mUを用いて、実施例 73 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 31g)を黄土色固体として得た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 2.72—2.76 (2H， m)， 3.11—3.15 (2H， m)， 3.70 (2H， br s)， 6.38—6
• 41 (1H， m)， 6.58 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.97 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.04-7.07 (1H， m)， 7.34-7.40 (1H， m).
[0579] ( ）7—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)インダン一 1—オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート ( lOOmg)、 7—（4 アミノー 2—クロロフエノキシ）インダン 1 オン（ 109mg)、イソ プロピルアルコール（2· OmUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶液（2· OmUを用いて 実施例 73 (iii)と同様の反応を行!/ \表題化合物（66mg)を淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (CDCl ) δ： 2.64 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.11 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.87 (2H， t，
J = 4.4 Hz), 4.53 (2H， t, J = 4.4 Hz), 6.16-6.43 (1H， m)， 6.46-6.50 (2H， m)， 7.18 ( 1H， d， J = 8.7 Hz), 7.22 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.51-7.65 (3H， m)， 7.97 (1H， d, J = 2. 1 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.71-10.05 (1H， m).
[0580] 実施例 75
[0581] [化 89]
Figure imgf000174_0001
[0582] 2— (4— { [3 クロ口一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 4 イノレオキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0583] (i) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一2, 3 ジヒドロ一 1 ベンゾフランの製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1. 05g)、 4ーヒドロキシー 2, 3 ジ ヒドロ一 1—ベンゾフラン（977mg)、炭酸カリウム（0· 98g)および N, N ジメチルホ ルムアミド（10mUを用いて、実施例 73 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 07 g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.06 (2H， t， J = 8.7 Hz), 4.60 (2H， t， J = 8.7 Hz), 6.53 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.71 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.88 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.16 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.05 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.37 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0584] (ii) 3 クロロー 4一（2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフラン 4 イノレオキシ）ァニリンの 製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン（1. 20g )、還元鉄（1. 15g)、塩化カルシウム（0. 23g)および 15%含水エタノール（40mU を用いて、実施例 73 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（920. 2g)を淡黄色固体 として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.16 (2H， t， J = 8.7 Hz), 3.65 (2H， br s)， 4.59 (2H， t， J = 8.7
Hz), 6.19 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 8.4 Hz), 6.50 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.39 (1H， dd， J = 2 .7 Hz, 8.9 Hz), 6.76 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.87 (1H， d， J = 8.9 Hz), 6.95—7.01 (1H， m )·
[0585] (iii) 2—（4一 { [3 クロロー 4一（2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフラン一 4一イノレオキシ )フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3 クロ口一 4— (2, 3 ジヒドロ一 1 ベンゾフラン一 4 ィルォキシ）ァ 二リン（104mg)、イソプロピルアルコール（3· OmUおよび 1N水酸化ナトリウム水溶 液（2. OmL)を用いて実施例 73 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（120g)を淡 黄色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.10 (2H， t， J = 9.0 Hz), 3.83—3.90 (2H， m)， 4.47—4.60 (4H
， m)， 6.20 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.53 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.
05 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.16 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.53-7.57 (1H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.92-7.98 (1H， m)， 8.32 (1H， s)， 9.65-10.08 (1H， m).
[0586] 実施例 76
[0587] [化 90]
Figure imgf000176_0001
[0588] 2— (4— { [3 クロ口一 4 (キノリン一 5 ィルォキシ）フエニル]アミノ } 5H ピロ 口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル）エタノールの製造
[0589] (i) 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）キノリンの製造
2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（3g)およびキノリン一 5 オール（2. 48g)を N, N ジメチルホルムアミド（17mUに溶解した。炭酸カリウム（3. 54g)を 加えて、室温で 16時間攪拌した。酢酸ェチル（200mL) /水（lOOmL)で分液し、 有機層を飽和食塩水（80mUで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取して、減圧下で乾 燥し、表題化合物 (4. 75g)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.06 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.34 (1H， d， J= 8.0 Hz), 7.61 (1H
6
， dd， J= 4.0 Hz, 9.0 Hz), 7.82 (1H， t， J= 9.0 Hz), 7.99 (1H， dd， J= 1.0 Hz, 9.0 Hz), 8.13 (1H， dd， J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.34 (1H， m)， 8.54 (1H， d， J= 3.0 Hz), 9.01 (1H， m).
[0590] (ii) 3 クロ口一 4— (キノリン一 5 ィルォキシ）ァニリンの製造
5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）キノリン（4. 5g)をエタノール（ 150mL) /水（ 17mL)に懸濁し、塩化カルシウム（1. lg)を加えて、 90°Cで 5分間加熱攪拌した。 還元鉄（5. 57g)を加え、 90°Cで、 16時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反 応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル /テトラヒドロフ ラン（1 : 1、 200mL)に希釈し、水（lOOmUで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテルで粉末化、 濾取して、減圧下で乾燥し、表題化合物（2. 88g)を薄茶色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.73 (2H， br s)， 6.50-6.70 (2H， m)， 6.83 (1H， d， J= 3.0 Hz
6
)， 6.97 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.40-7.60 (2H， m)， 7.77 (1H， d， J= 9.0 Hz), 8.73 (1H， m )， 8.94 (1H， dd， J= 2.0 Hz, 4.5 Hz). [0591] (iii) 2— (4— { [3 クロ 4 (キノリン一 5 ィルォキシ）フエニル]アミノ } 5H— ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
3 クロ 4— (キノリン一 5 ィルォキシ）ァニリン（136mg)、 2— (4 クロ 5 H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート（151mg)をイソプロ ピルアルコール（1 · 5mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（5. 8mg)を加え、 80°Cにて 16 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に酢酸ェチル (80mU / 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 70； 30→0： 100)で分離精製し、減圧下で濃縮した。得ら れた油状物残渣をメタノール（2. 18mUに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mUを加えて、室温で 2時間攪拌した。 1N塩酸（0. 5mUを加えて、酢酸ェチル（ 40mL) /テトラヒドロフラン (40mUで希釈した後、飽和食塩水（50mUで分液した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→85： 15)で分離精製し て、表題化合物（112mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.89 (2H m)， 4.54 (2H m)， 6.33 (1H m)， 6.52 (1H d J= 3
6
.0 Hz), 6.52 (1H d J= 3.0 Hz), 6.75 (1H d J= 7.5 Hz), 7.33 (1H d J= 9.0 Hz), 7. 60-7.70 (4H m)， 7.76 (1H d J= 9.0 Hz), 8.03 (1H d J= 3.0 Hz), 8.35 (1H s)， 8.6 8 (1H d J= 8.0 Hz), 8.98 (1H d J= 4.0 Hz), 9.91 (1H br s).
[0592] 実施例 77
[0593] [化 91]
Figure imgf000177_0001
[0594] 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (8—フルォロキノリン一 4 ィル）ォキシ]フエ二 }ァミノ
)—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの製造
[0595] (i) 4- (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 8 フルォロキノリンの製造 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（2. 15g)および 8 フルォロキノリン 4 オール（2· Og)を N, N ジメチルホルムアミド（12mUに溶解した。炭酸カリ ゥム（2. 54g)を加えて、室温で 16時間攪拌した。酢酸ェチル（lOOmU /水（80m Uで分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→20： 80)で 分離精製し、表題化合物 (3. 27g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.96 (1H， d， J= 5.0 Hz), 7.60—7.80 (3H， m)， 8.00-8.10 (1H
， m)， 8.30-8.40 (1H， m)， 8.61 (1H， d， J= 3.0 Hz), 8.83 (1H， d， J= 5.0 Hz).
[0596] (ii) 3 クロロー 4— [ (8 フルォロキノリンー4 ィル）ォキシ]ァニリンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 8 フルォロキノリン（3· Og)をエタノール（ 94mU /水（10mUに懸濁し、塩化カルシウム（690mg)を加えて、 90°Cで 5分間 加熱攪拌した。還元鉄（3. 49g)を加え、 90°Cで、 16時間加熱攪拌した。室温まで 冷却した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル (lOOmL)に希釈し、水（80mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル= 90 : 10→20 : 80)で分離精製し、表題化合物（2. 30g)を薄橙色粉末とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.85 (2H， br s)， 6.47 (1H， d， J= 5.0 Hz), 6.64 (1H， dd， J= 3.0
Hz, 9.0 Hz), 6.83 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.03 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.40-7.60 (2H， m)， 8. 10-8.20 (1H， m)， 8.69 (1H， d， J= 5.0 Hz).
[0597] (iii) 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (8 フルォロキノリン一 4 ィル）ォキシ]フエニル } ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの製造
3 クロ口一 4— [ (8 フルォロキノリン一 4 ィル）ォキシ]ァニリン（198mg)、 2— ( 4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾアート（207 mg)をイソプロピルアルコール（10mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（7· 9mg)を加え、 80°Cにて 16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に酢酸ェチ ノレ（80mL) /テトラヒドロフラン（30mU /飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mUを 加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 70： 30→0： 100) で分離精製し、減圧下で濃縮した。得られた油状物残渣をメタノール（8. 99mL)に 溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 686mUを加えて、室温で 2時間攪拌した。 1 N塩酸（0. 686mUを加えて、テトラヒドロフラン（80mUで希釈した後、飽和食塩 水（30mL)で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0 →85： 1 5)で分離精製して、表題化合物（98mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.90 (2H， q, J= 5.0 Hz), 4.56 (2H， t， J= 5.0 Hz), 6.36 ( 1H， m)， 6.53 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.66 ( 1H， d， J= 5.0 Hz), 7.52 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.60- 7.80 (4H， m)， 8.08 (1H， d， J= 3.0 Hz), 8. 10-8.30 (1H， m)， 8.37 ( 1H， s)， 8.75 (1H， d， J= 5.0 Hz), 10.01 (1H， br s).
[0598] 実施例 78
[0599] [化 92]
Figure imgf000179_0001
[0600] 2— { 4 [ (3 クロロー 4 { [8 （トリフルォロメチル）キノリン 4 ィル]ォキシ }フ ェニル）ァミノ] 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン— 5 ィル }エタノールの製造
[0601] (i) 4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）—8— (トリフルォロメチル）キノリンの製造
2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（2 · 47g)および 8— (トリフルォロメチ ル）キノリン一 4—オール（3 · Og)を N, N ジメチルホルムアミド（14mUに溶解した 。炭酸カリウム（2. 92g)を加えて、室温で 16時間攪拌した。酢酸ェチル（180mU /水（80mL)で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 : 10→ 50 : 50)で分離精製し、表題化合物 (4. 20g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.65 (1H， d， J= 5.0 Hz), 7.35 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.69 (1H， t，
J= 8.0 Hz), 8. 18 (1H， d， J= 7.0 Hz), 8.25 (1H， dd， J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.49 (1H， d， J= 2.5 Hz), 8.53 (1H， d， J= 8.0 Hz), 8.92 (1H， d， J= 5.0 Hz).
[0602] (ii) 3 クロロー 4— { [8 （トリフルォロメチル）キノリンー4 ィル]ォキシ }ァ二リンの 製造
4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー8 （トリフルォロメチノレ）キノリンをエタノー ノレ（114mU /水（13mUに懸濁し、塩化カルシウム（840mg)を加えて、 90°Cで 5 分間加熱攪拌した。還元鉄 (4. 23g)を加え、 90°Cで、 16時間加熱攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェ チル（lOOmUに希釈し、水（80mUで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル= 90 : 10→20 : 80)で分離精製し、表題化合物（3. 34g)を喑赤色油状物 として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.87 (2H， br s)， 6.52 (1H， d， J= 5.0 Hz), 6.64 (1H， dd， J= 3.0
Hz, 9.0 Hz), 6.82 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.02 (1H， d， J= 8.0 Hz), 7.62 (1H， t， J= 8.0 H z)， 8.11 (1H， d， J= 7.5 Hz), 8.64 (1H， d， J= 8.0 Hz), 8.80 (1H， d， J= 5.0 Hz).
[0603] (iii) 2— {4 [ (3 クロロー 4 { [8 （トリフルォロメチル）キノリンー4 ィル]ォキシ }フエニル）ァミノ] 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル }エタノールの製造
3 クロロー 4 { [8 （トリフルォロメチノレ）キノリンー4ーィノレ]ォキシ }ァ二リン（25 Omg)、 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾ アート（223mg)をイソプロピルアルコール（10mUに溶解し、ピリジン塩酸塩（8. 5 mg)を加え、 80°Cにて 16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応 液に酢酸ェチル (40mL) /テトラヒドロフラン (40mL) /飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（50mL)を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 70： 30→0： 100)で分離精製し、減圧下で濃縮した。得られた油状物残渣をメタノー ル（3. 2mUに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 738mUを加えて、室温で 2 時間攪拌した。 1N塩酸（0. 738mUを加えて、テトラヒドロフラン（80mUで希釈し た後、飽和食塩水（50mUで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ 一ノレ = 100： 0→85 : 15)で分離精製して、表題化合物（261mg)を白色結晶として 得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.90 (2H， t， J= 4.5 Hz), 4.56 (2H， t， J= 4.5 Hz), 6.36 (1H， m)， 6.53 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.71 (1H， d， J= 4.5 Hz), 7.53 (1H， d， J= 7.5 Hz), 7.60- 7.80 (2H， m)， 7.83 (1H， d， J= 7.5 Hz), 8.09 (1H， d， J= 2.0 Hz), 8.28 (1H， d， J= 7.5 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.70 (1H， d， J= 9.0 Hz), 8.84 (1H， d， J= 4.5 Hz), 10.01 (1H， br s)
[0604] 実施例 79
[0605] [化 93]
Figure imgf000181_0001
N— [3 クロ口一 4— (1H—インドール一 4 ィルォキシ）フエ二ル]— 5— (2, 2, 2 —トリフルォロェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5— (2, 2, 2 トリフルォロェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（ 70mg)、 3 クロ口一 4— (1H—インドール一 4 ィルォキシ）ァニリン（80mg)の混 合物をイソプロピルアルコール（5.0mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100) で分離精製し、表題化合物（110mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.50-5.65 (2H， m)， 6.31 (1H， t, J = 2.0 Hz), 6.41 (1H， d， J
= 7.0 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.90—7.09 (2H， m)， 7.18 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7. 20-7.38 (1H， m)， 7.50 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.67 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.89 ( 1H， d， J = 2.5 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.49 (1H， s)， 11.27 (1H， br s).
[0607] 実施例 80
[0608] [化 94]
Figure imgf000182_0001
N— [3—クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5—イソプロピ ル一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 イソプロピノレー 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（150mg)、 3 クロ ロー 4一（ 1 H インドール 4 ィルォキシ）ァニリン（240mg)の混合物をイソプロピ ルアルコール（lOmL)に溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、 表題化合物（220mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.45 (6H， d， J = 6.6 Hz), 5.18 (1H， br s)， 6.32 (1H， d， J =
2.0 Hz), 6.41 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.54 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.90—7.09 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.26-7.35 (1H， m)， 7.46 (1H， dd， J = 2.0, 8.1 Hz), 7.74—7.93 ( 2H， m)， 8.31 (1H， s)， 8.61 (1H， s)， 11.28 (1H， br s).
[0610] 実施例 81
[0611] [化 95]
Figure imgf000182_0002
N— [3—クロ口— 4— (1H—インドール— 4—ィルォキシ）フエ二ル]— 5—ェチル— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 ェチノレ一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（108mg)、 3 クロ口一 4 一（1H—インドールー 4 ィルォキシ）ァニリン（ 154mg)の混合物をイソプロピルァ ルコール（10mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表題 化合物（ 162mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H， q, J = 7.2 Hz), 6.32 (1
H， t， J = 2.1 Hz), 6.41 (1H， d， J = 7.0 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.90—7.08 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.26-7.36 (1H， m)， 7.52 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.88 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.31 (1H， s)， 8.52 (1H， s)， 11.29 (1H， br s).
[0613] 実施例 82
[0614] [化 96]
Figure imgf000183_0001
[0615] N- [4- (1 , 3—ベンゾォキサゾール一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエ二ル]— 5— メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
[0616] (i) 4- (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1 , 3—ベンゾォキサゾールの製造
1 , 3 ベンゾォキサゾールー 4 オール（1. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（2 OmUに溶解し、水素化ナトリウム（296mg)を加えて、室温で 1時間攪拌した。 2 ク ロロ一 1—フルオロー 4—ニトロベンゼン（1. 3g)を力□えて、 1時間攪拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =0： 100→100： 0)で分 離精製し、表題化合物 ½20mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.12 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.49—6.51 (2H， m)， 6.59-6.76 (2
6
H， m)， 6.90 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.02—7.25 (1H， m).
[0617] (ii) N— [4— (1 , 3—ベンゾォキサゾール一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエ二ル]— 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ベンゾォキサゾール（502mg)をメ タノール（lOmL) /テトラヒドロフラン（10mUの混合液に溶解し、 5%白金/活性炭 素（250mg)を加え、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した後、残渣と 4 クロロー 5 メチルー 5H—ピロ口 [3, 2 -d] ピリミジン（257mg)の混合物をイソプロピルアルコール（15mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表題化合物（162mg)を薄紫色粉末として得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.46 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.54 (2H， s)， 6.73-6
.79 (1H， m)， 7.19 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.39 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.49—7.57 (1H， m)， 7
.57-7.68 (2H， m)， 8.32 (1H， s)， 8.74 (1H， s).
[0618] 実施例 83
[0619] [化 97]
Figure imgf000184_0001
[0620] 2- (4 - { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0621] (i) 4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一1—ベンゾチォフェンの製造
2 クロ口一 1—フノレオロー 4 ニトロベンゼン（5. 8g)と 1—ベンゾチォフェン一 4— オール（5. Og)の N, N ジメチルホルムアミド（50mU溶液に炭酸カリウム（5. lg) を加え、室温で 48時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。無水硫酸マグネ シゥムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 19： 1→4： 1)により分離精製し、表題化合物（7· 8g )を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.94 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1
6
H， dd， J = 0.8 Hz, 5.7 Hz), 7.48 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.85 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.01 ( 1H， d， J = 8.1 Hz), 8.14 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.52 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0622] (ii) 4— (1 ベンゾチォフェンー4ーィルォキシ）ー3 クロロア二リンの製造
4— (2—クロ 4—ニトロフエノキシ 1—ベンゾチォフェン（5. 2g)をエタノール (80mU /l—メチル 2 ピロリドン（15mUに溶解し、還元鉄（5· Og)、 IN塩酸（ 12mL)を加えて 110°Cで加熱還流下、 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（18mUを加え、反応液をセライト濾過し、得 られた濾液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 49 : 1→1： 1)によ り分離精製し、表題化合物 (4. lg)を淡紫色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.37 (2H， s)， 6.44 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 2.
6
6 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.23 (1H， t, J = 8. 0 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.65 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.74 (1H， d， J = 5.5 Hz).
[0623] (iii) 2— 4— { [4 1 ベンゾチォフェンー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二
アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 4 1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロロア二リン（115m g)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（5mU、 IN水酸化ナトリウム水 溶液（1. 5mL)を用い、実施例 2 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（90mg)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， br s)， 4.54 (2H， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz),
6
6.62 (1H， d， J = 7.1 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.31 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.48-7· 84 (5H， m)， 8.00 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.85 (1H， br s). [0624] 実施例 84
[0625] [化 98]
Figure imgf000186_0001
[0626] N- { 2- [4- ({ 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 4 ィル）ォキシ] フエ二ル}ァミノ）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル }— 3 ヒドロキ シー3—メチルブタンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（100mg)、 3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H—インドーノレ一 4—ィ ノレ）ォキシ]ァニリン（90mg)、イソプロピルアルコール（5mU、 4N塩酸（5mU、エタ ノーノレ（30mL)、 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（60mg)、 1—ェチノレ一 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（170mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール（50mg)、トリエチノレアミン（0. 75mL)及び N, N ジメチルホルムアミド（8. 0 mUを用い、実施例 55と同様の反応を行い、表題化合物（85mg)を白色結晶として 得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.38—3.48 (2H， m)， 3.81 (3H， s)
6
， 4.44-4.59 (2H， m)， 4.67 (1H， s)， 6.33 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.38-6.53 (2H， m)， 7.01 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.09 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.23 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.30 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.56-7.77 (2H， m)， 8.00 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.14-8.40 (2H， m)， 8.82 (
1H， s).
[0627] 実施例 85
[0628] [化 99]
Figure imgf000186_0002
[0629] N- { 2- [4- ({ 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H インドール一 4 ィル）ォキシ] フェニル }ァミノ）ー5^1—ピロロ[3, 2— (1]ピリミジンー5—ィル]ェチル } 2 メチル 2—（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（100mg)、 3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H—インドーノレ一 4—ィ ノレ）ォキシ]ァニリン（90mg)、イソプロピルアルコール（5mU、 4N塩酸（5mU、エタ ノーノレ（30mL)、 2 メチルー 2 （メチルスルホニル）プロパン酸（80mg)、 1ーェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（200mg)、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（50mg)、トリエチノレアミン（0. 80mU及び N, N ジメチルホノレ ムアミド（9. OmL)を用い、実施例 18と同様の反応を行い、表題化合物（93mg)を白 色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 2.96 (3H， s)， 3.41—3.54 (2H， m)， 3.81 (3H， s)
6
， 4.47-4.64 (2H， m)， 6.32 (1H， d, J = 2.4 Hz), 6.37-6.51 (2H， m)， 6.98-7.16 (2H， m )， 7.23 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.31 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.63 ( 1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.96 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.13-8.28 (1H， m)， 8.31 (1H， s)， 8.61 (1H， s).
[0630] 実施例 86
[0631] [化 100]
Figure imgf000187_0001
[0632] N— [3 クロ口一 4— (1H インダゾーノレ 4 イノレオキシ）フエ二ノレ] 5 メチノレ — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
[0633] (i) 3 クロロー 4一（ 1 H インダゾール一 4一ィルォキシ）ァニリンの製造
1H—インダゾールー 4 オール（1 · 0g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロべ ンゼン（1. 3g)、炭酸カリウム（2. Og)、 N, N ジメチルホルムアミド（20mUを用い 、実施例 6 (i)と同様の反応を行った。得られた化合物をテトラヒドロフラン（15mL)、 5%白金/活性炭素（150mg)を用い、実施例 6 (ii)と同様の反応を行って、表題化 合物（190mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.39 (2H， s)， 6.19 (1H， dd， J = 2.0, 6.3 Hz), 6.60 (1H， dd，
6
J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.6 Hz), 7.01 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.13-7.28 (2 H， m)， 7.86 (1H， s)， 13.16 (1H， br s).
[0634] (ii) N— [3—クロ口一 4— (1H—インダゾール 4—ィルォキシ）フエニル]— 5—メチ ル一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（100mg)、 3 クロ口一 4 一（ 1 H—インダゾールー 4 ィルォキシ）ァニリン（156mg)の混合物をイソプロピル アルコール（lOmL)に溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表 題化合物（ 135mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.29—6.38 (1H， m)， 6.46 (1H， d， J = 3.0 Hz),
7.16-7.38 (3H， m)， 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.93 (1H， s)， 7.99 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.62 (1H， br s)， 13.24 (1H， br s).
[0635] 実施例 87
[0636] [化 101]
Figure imgf000188_0001
[0637] 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5Η ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィノレ）アミ ノ]フエノキシ }— 1—ベンゾフラン一 2—カルボキサミドの製造
[0638] (i) 4- (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフラン一 2—カルボキサミドの 製造 2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1. 8g)と 4 ヒドロキシ一 1—ベンゾ フランー2—カルボキサミド（1. 4g)の N, N ジメチルホルムアミド（30mU溶液に 炭酸カリウム（3. lg)を加え、室温で 24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し た。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 19： 1→4： 1)により分離精製し、 表題化合物 (2. Og)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.09 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.11-7.16 (1H， m)， 7.36 (1H， d， J
6
= 0.9 Hz), 7.55 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.61—7.67 (1H， m)， 7.71 (1H， br s)， 8.12 (1H， b r s)， 8.17 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.54 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0639] (ii) 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル） ァミノ]フエノキシ }— 1—ベンゾフラン一 2—カルボキサミドの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフラン一 2 カノレボキサミド（15 Omg)をメタノール（5mU /テトラヒドロフラン（5mUの混合液に溶解し、 5%白金/ 活性炭素（50mg)を加え、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾 過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣と 4 クロ口 5 メチル—5H ピロ口 [3, 2 —d]ピリミジン（65mg)の混合物をイソプロピルアルコール（5mUに溶解し、 80°Cに て 2. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表題化合物（85mg)を黄色粉末として得た
〇
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.46 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60—6.68 (1H， m)，
6
7.26 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.37-7.43 (2H， m)， 7.49 (1H， s)， 7.61 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.68 (2H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.14 (1H， br s)， 8.33 (1 H， s)， 8.62 (1H， s).
[0640] 実施例 88
[0641] [化 102]
Figure imgf000190_0001
[0642] 4— { 2—クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィノレ）アミ ノ]フエノキシ }— 1—ベンゾフラン 2—カルボ二トリルの製造
[0643] (i) 4 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1—ベンゾフラン一 2 カノレポ二トリノレの 製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフラン一 2—カノレボキサミド（1. 5g)をォキシ塩化リン (8. OmUに溶解し、加熱還流下、 1時間攪拌した。反応混合 物を 0°Cまで冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（20mUに溶解し、還元鉄（1. Og)、塩化力 ルシゥム（500mg)、水（1. OmUを加えて、 110°Cで加熱還流下、 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液 をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 50 : 1→1： 1)により分離精製し、表題化合物（720mg)を淡紫色粉末として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.45 (2H， br s)， 6.43—6.50 (1H， m)， 6.60 (1H， dd， J = 2.6
6
Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H， d， J = 2.6 Hz), 7.04 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.31-7.53 (2H， m)， 8.16 (1H， d， J = 0.9 Hz).
[0644] (ii) 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィノレ） ァミノ]フエノキシ }— 1—ベンゾフラン 2—カルボ二トリルの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（100mg)、 4— (4 ァミノ - 2—クロロフエノキシ） 1 ベンゾフラン一 2 -カノレポ二トリノレ（ 170mg)の混合物 をイソプロピルアルコール（10mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣
Figure imgf000191_0001
(へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分 離精製し、表題化合物（145mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H s)， 6.47 (1H d J = 3.0 Hz), 6.60 (1H dd J = 1.
1 Hz, 7.5 Hz), 7.35 (1H d J = 8.8 Hz), 7.43-7.57 (2H m)， 7.61 (1H d J = 3.0 Hz) 7.72 (1H dd J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H d J = 2.2 Hz), 8.24 (1H d J = 1.1 H z)， 8.33 (1H s)， 8.65 (1H s).
[0645] 実施例 89
[0646] [化 103]
Figure imgf000191_0002
[0647] 4— { 2 クロ 4— [ (6 クロ 5 メチ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ } - 1—ベンゾフラン一 2—カルボ二トリルの製造
4, 6 ジク 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（100mg)、 4— (4— ァミノ一 2 クロロフエノキシ） 1—ベンゾフラン一 2 カルボ二トリル（155mg)の混 合物をイソプロピルアルコール（10mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100) で分離精製し、表題化合物（105mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.06 (3H s)， 6.60 (1H dd J = 1.1 Hz, 7.3 Hz), 6.70 (1H
6
s)， 7.35 (1H d J = 8.8 Hz), 7.43-7.58 (2H m)， 7.62—7.71 (1H m)， 7.95 (1H s)， 8. 24 (1H d J = 0.7 Hz), 8.36 (1H s)， 8.84 (1H s).
[0648] 実施例 90 [0649] [化 104]
Figure imgf000192_0001
[0650] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェンー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 3— メチルブタンアミドの製造
[0651] (i) 5—（2 アミノエチル） -N- [4一（1一ベンゾチォフェンー4一ィルォキシ）ー3 —クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩の製造 tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（400mg)、 4一（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3 クロ ロア二リン（420mg)、イソプロピルアルコール（10mU、エタノール（10mU、 4N塩 酸（5. OmUを用い、実施例 55 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（41 Omg)を黄 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.21—3.36 (2H， m)， 5.05 (2H， t, J = 6.2 Hz), 6.71-6.82 (2H
6
， m)， 7.17 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.38 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5. 5 Hz), 7.59 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.78-7.85 (2H， m)， 7.93 (1H， d， J = 2.5 H z)， 8.09 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.34-8.42 (3H， m)， 8.73 (1H， s)， 10.19 (1H， br s).
[0652] (ii) N- [2- (4— { [4一（1 ベンゾチォフェンー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（120mg)、 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（80mg)の混合物を N, N ジメチルホルムアミド (3. OmL) (こ溶角早し、トリェチノレ ミン（0· 9mL)、 1ーヒドロキシベンゾ、トリ ゾ、一ノレ（5 Omg) , 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（250mg )を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 80→0： 100→酢酸ェチル： メタノール = 85： 15)で分離精製し、表題化合物（lOOmg)を白色粉末として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.37-3.49 (2H， m)， 4.44-4.58 (
6
2H， m)， 4.67 (1H， s)， 6.49 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.17 (1H， d , J = 8.8 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.3 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.64 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.70-7.86 (3H， m)， 8.05 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.19-8.36 (2H， m)， 8.8 7 (1H， s).
[0653] 実施例 91
[0654] [化 105]
Figure imgf000193_0001
[0655] N— [4一（1一ベンゾチォフェン一 4一イノレオキシ）一 3 クロ口フエ二ノレ]一 5H ピロ 口 [3, 2— d]ピリミジンー4ーァミンの製造
4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 4一（1—ベンゾチォフェン 4 ィルォキシ） 3 クロ口ァニリン（ 90mg)およびイソプロピルアルコール（ 7mL )を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（91mg)を白色粉末と して得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.51 (1H， d， J = 1.8 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.22 (1
6
H， d， J = 8.8 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.3 Hz), 7.52 (1H， dd， J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.61- 7.71 (2H， m)， 7.73—7.83 (2H， m)， 8.38-8.45 (2H， m)， 9.50 (1H， s)， 11.19 (1H， d， J = 1.8 Hz).
[0656] 実施例 92
[0657] [化 106]
Figure imgf000194_0001
[0658] N— [4 1 - 'チォフェン 4 イノレオキシ） 3 クロ フエ 5—メチ
5H—ピロ [3 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 4 1—ベンゾ チォフェン 4 ィルォキシ）ー3 クロロア二リン（90mg)およびイソプロピルアルコ ール（5mUを用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（48mg)を 白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H s)， 6.45 (1H d J = 3.0 Hz), 6.61—6.67 (1H m)，
6
7.18 (1H d J = 8.8 Hz), 7.32 (1H t J = 8.0 Hz), 7.53 (1H dd J = 0.8 Hz, 5.5 Hz) 7.58-7.68 (2H m)， 7.73—7.82 (2H m)， 7.98 (1H d J = 2.6 Hz), 8.31 (1H s)， 8.59 (1H s).
[0659] 実施例 93
[0660] [化 107]
Figure imgf000194_0002
N- [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4—イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ]— 6—クロ口 — 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 4— (1— ベンゾチォフェンー4ーィルォキシ）ー3 クロロア二リン（85mg)およびイソプロピル アルコール（5mL)を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（60 mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.06 (3H s)， 6.62—6.71 (2H m)， 7.18 (1H d, J = 8.6 Hz),
6
7.32 (1H t J = 8.1 Hz), 7.52 (1H dd J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.57-7.64 (1H m)， 7.72 7.82 (2H， m)， 7.93 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 8.77 (1H， s).
[0662] 実施例 94
[0663] [化 108]
Figure imgf000195_0001
[0664] 6 クロ口一 N— [3 クロ口一 4— (1H インダゾーノレ 4—イノレオキシ）フェニノレ] - 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 3 クロ口 — 4— ( 1 H インダゾールー 4 ィルォキシ）ァニリン（ 90mg)およびイソプロピルァ ルコール（7mL)を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表題化合物（31m g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.07 (3H， s)， 6.27—6.39 (1H， m)， 6.69 (1H， s)， 7.19-7.35 (
6
3H， m)， 7.52-7.71 (1H， m)， 7.93 (2H， s)， 8.34 (1H， s)， 8.80 (1H， s)， 13.25 (1H， s).
[0665] 実施例 95
[0666] [化 109]
Figure imgf000195_0002
2— (4— { [3 クロ口一 4— (1H—インダゾーノレ 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (50mg)、3 クロ口一 4— (1H—インダゾール 4 ィルォキシ）ァニリン（45mg)、 イソプロピルアルコール（5mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（2· OmUを用い、実施 例 2 (iv)と同様の反応を行レ \表題化合物（27mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.89 (2H， br s)， 4.55 (2H， br s)， 6.25—6.40 (1H， m)， 6.71 (
6
1H， s)， 7.15-7.35 (3H， m)， 7.50-7.74 (1H， m)， 7.92 (2H， s)， 8.33 (1H， s)， 8.79 (1H， s)， 13.26 (1H， s).
[0668] 実施例 96
[0669] [化 110]
Figure imgf000196_0001
[0670] 6 クロ口一 N— { 3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H インダゾーノレ一 4 ィノレ）ォキ シ]フエ二ル} 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（74mg)、 3 クロ口 4一 [ ( 1 メチル 1 H—インダゾールー 4 ィル）ォキシ]ァニリン（ lOOmg)およ びイソプロピルアルコール（5mL)を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表 題化合物（ 13 lmg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.06 (3H， s)， 4.08 (3H， s)， 6.36 (1H， dd， J = 1.1, 6.9 Hz),
6
6.72 (1H， s)， 7.25-7.39 (3H， m)， 7.64 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.88—7.97 (2H， m)， 8.39 (1H， s)， 8.94 (1H， s).
[0671] 実施例 97
[0672] [化 111]
Figure imgf000196_0002
2— [4—（{ 3—クロロー 4 [ (1ーメチノレー 1H—インダゾーノレー4ーィノレ）ォキシ]フ ェニル }ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (110mg)、 3—クロ口一 4— [ (1—メチル 1H—インダゾール一 4—ィル）ォキシ]ァ 二リン（lOOmg)、イソプロピルアルコール（5mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（3· 0 mUを用い、実施例 2 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（90mg)を白色粉末と して得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.89 (2H， br s)， 4.06 (3H， s)， 4.55 (2H， t， J = 4.6 Hz), 6.33
6
(2H， dd， J = 0.7, 7.0 Hz), 6.52 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.24-7.38 (3H， m)， 7.57-7.70 ( 2H， m)， 7.92 (1H， d， J = 0.7 Hz), 8.01 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.36 (1H， s)， 9.92 (1H， s )·
[0674] 実施例 98
[0675] [化 112]
Figure imgf000197_0001
[0676] N- { 2- [4- ({ 3—クロ口一 4— [ (1—メチル 1H—インダゾール一 4—ィノレ）ォキ シ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル } 3 ヒド ロキシ 3—メチルブタンアミドの製造
[0677] (i) 5—（2 アミノエチノレ） N— { 3 クロロー 4 [ (1ーメチノレー 1H—インダゾーノレ — 4 ィル）ォキシ]フエニル } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸 塩の製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（357mg)、 3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H—インダゾーノレ一 4 ーィノレ）ォキシ]ァニリン（330mg)、イソプロピルアルコール（15mL)、エタノール（1 5mL)、 4N塩酸（5. OmUを用い、実施例 55 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（ 540mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.32 (2H， br s)， 4.07 (3H， s)， 5.08 (2H， t, J = 6.1 Hz), 6.35
6
-6.50 (1H， m)， 6.76 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.24-7.47 (3H， m)， 7.65 (1H， dd， J = 2.5, 8 .9 Hz), 7.85-7.98 (2H， m)， 8.10 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.40 (3H， br s)， 8.75 (1H， s)， 1 0.26 (1H， br s).
[0678] (ii) N- { 2- [4- ({ 3 クロロー 4— [ (1ーメチノレー 1H—インダゾーノレー4ーィノレ） ォキシ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル } 3 ーヒドロキシー3—メチルブタンアミドの製造
5- (2—アミノエチル） N— { 3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H—インダゾーノレ — 4 ィル）ォキシ]フエニル } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸 塩（200mg)、 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（240mg)、 N, N ジメチルホルム アミド（20mL)、トリエチノレアミン（0. 83mL)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（10m g)、 i—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（330mg)を 用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（155mg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.37-3.47 (2H， m)， 4.06 (3H， s)
6
， 4.49-4.58 (2H， m)， 4.67 (1H， s)， 6.34 (1H， dd， J = 1.0, 7.0 Hz), 6.50 (1H， d, J = 3.
2 Hz), 7.23-7.38 (3H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 2.3, 8.9 Hz),
7.93 (1H， d， J = 0.7 Hz), 8.06 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.20-8.28 (1H， m)， 8.34 (1H， s)，
8.89 (1H， s).
[0679] 実施例 99
[0680] [化 113]
Figure imgf000198_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（90mg)、酢 酸（0. 15mL)、N, N ジメチルホルムアミド（6mU、トリエチノレアミン（0. 57mL)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1ーェチルー 3 （3—ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド塩酸塩 (220mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 (41mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.79 (3H， s)， 3.34-3.42 (2H， m)， 4.44-4.57 (2H， m)， 6.50 ( 1H， d， J = 3.2 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.33 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.7, 5.4 Hz), 7.62-7.84 (4H， m)， 8.04 (1H， d， J = 2.4 Hz), 8.21-8.29 (1H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.78 (1H， s).
[0682] 実施例 100
[0683] [化 114]
Figure imgf000199_0001
N— { 3—クロ口一 4— [ (1—メチル 1 H インダゾール 4—ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ }— 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 3 クロ口一 4— [ (1ーメチルー 1H—インダゾールー 4 ィル）ォキシ]ァニリン（95mg)およびイソプ 口ピルアルコール（lOmL)を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法によって、表題化 合物（63mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.06 (3H， s)， 4.16 (3H， s)， 6.34 (1H， dd， J = 1.1, 6.9 Hz),
6.46 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.55 (1H， s)， 7.26-7.37 (2H， m)， 7.61 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 2.6, 8.8 Hz), 7.92 (1H， d， J = 0.7 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8. 33 (1H， s)， 8.62 (1H， s).
[0685] 実施例 101
[0686] [化 115]
Figure imgf000199_0002
7 クロ口一 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ }— 1 , 3 ジヒドロ 2H インドール— 2 オン塩酸塩の製 [0688] (i) 7 クロ口一 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インド 一ルー 2—オンの製造
2 クロ 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（1. 06g)と 7 クロ 4 ヒドロキシ - 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（720mg)の N, N ジメチルホルムァ ミド（15mL)溶液に炭酸カリウム（542mg)を加え、室温で 24時間撹拌した。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→4： 1)により分離精製し、表題化合物（170mg) を褐色油状物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.25 (2H， s)， 6.75 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.89 (1H， d， J = 8.5
6
Hz), 7.29 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.50 (1H， t， J = 8.5 Hz), 8.24 (1H， dd， J = 2.6, 9.1 H z)， 8.53 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0689] (ii) 4 4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 7 クロロー 1 , 3 ジヒドロー 2H インド 一ルー 2—オンの製造
7 クロ 4— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インド 一ルー 2 オン（ 150mg)を酢酸ェチル（ 1 OmUに溶解し、 5%白金/活性炭素（4 Omg)を加え、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を 減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表題化合物（115mg)を褐色油状物として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.45 (2H， br s)， 5.36 (2H， s)， 6.19 (1H， d, J = 9.1 Hz), 6.5
6
4 (1H， dd， J = 2.6, 8.7 Hz), 6.70 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.92 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.14 (1H， d， J = 9.1 Hz), 10.84 (1H， br s).
[0690] (iii) 7 クロ 4— { 2 クロ 4— [ (5 メチル 5H ピロ [3, 2— d]ピリミジン
4 ィル）ァミノ]フエノキシ }ー1 , 3 ジヒドロー 2H—インドールー 2 オン塩酸塩 の製造
4 クロ 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（70mg)、 4— (4 ァミノ —2 クロロフエノキシ） 7 クロ 1 , 3 ジヒ 2H インドー 2 オン（1 30mg)およびイソプロピルアルコール（5mL)を用いて、実施例 88 (ii)と同様の方法 によって、表題化合物（47mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.50 (2H， s)， 4.24 (3H， s)， 6.42 ( 1H， d， J = 8.8 Hz), 6.59 (
6
1H， d， J = 3.2 Hz), 7.10-7.30 (2H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.6, 8.8 Hz), 7.89 (2H， t， J
= 2.6 Hz), 8.63 (1H， s)， 9.50 (1H， br s)， 10.95 (1H， s).
[0691] 実施例 102
[0692] [化 116]
Figure imgf000201_0001
[0693] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェンー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]シクロプロパンカルボキ サミド塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（150mg)、 シクロプロパンカルボン酸（70mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（7mU、トリェチノレ ァミン（0. 9mU、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（50mg)、 1ーェチルー 3—（3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (350mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同 様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（lmUで処理し、表題化合物（l lOmg)を 白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.52-0.70 (4H， m)， 1.44-1.60 (1H， m)， 3.43-3.50 (2H， m)，
6
4.68 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.77 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.18 (1 H， d， J = 8.8 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.47 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.64 (1H， dd， J = 2.7, 8.8 Hz), 7.78-7.90 (2H， m)， 7.97 (2H， dd， J = 2.7, 8.8 Hz), 8.60 (1H， t， J = 5.5 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.20 (1H， br s).
[0694] 実施例 103
[0695] [化 117]
Figure imgf000202_0001
[0696] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] ミノ } 5H ピ ππ [3, 2— d]ピリミジン 5—ィノレ）ュチノレ] 4, 4, 4 卜リフノレ才 ロー 3—ヒドロキシー3—メチルブタンアミド塩酸塩の製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（150mg)、 4, 4, 4 トリフルオロー 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（80mg)、 N, N ジメチ ノレホルムアミド（7mL)、トリエチノレアミン（0. 9mL)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール (50mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400 mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（lmUで 処理し、表題化合物（lOOmg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (3H， s)， 2.45 (2H， s)， 3.47-3.55 (2H， m)， 4.67 (2H， br
6
s)， 6.55 (1H， s)， 6.63-6.80 (2H， m)， 7.18 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (2H， m)， 7. 64 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.78—7.86 (2H， m)， 7.92-8.01 (2H， m)， 8.47-8.60 (1H， m)， 8.73 (1H， s)， 10.10 (1H， br s).
[0697] 実施例 104
[0698] [化 118]
Figure imgf000202_0002
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ]—3, 3, 3 トリフルォ 口プロパンアミド塩酸塩の製造 5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（150mg)、 3, 3, 3 トリフルォロプロパン酸（80mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（7mU、トリ ェチルァミン（0· 9mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（50mg)、 1—ェチノレ一 3 一（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (400mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（lmUで処理し、表題化合物（10 Omg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.99 (2H， br s)， 3.50 (2H， br s)， 4.66—4.78 (2H， m)， 6.06 (
6
1H， s)， 6.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.74-6.81 (1H， m)， 7.11-7.26 (1H， m)， 7.31-7.50 ( 2H， m)， 7.60 (1H， dd， J = 2.8, 8.7 Hz), 7.77—7.87 (2H， m)， 7.93 (2H， d， J = 2.8 Hz), 8.59 (1H， s)， 8.74 (1H， s)， 9.93 (1H， s).
[0700] 実施例 105
[0701] [化 119]
Figure imgf000203_0001
[0702] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチノレ] N，一シクロプロピノレ 尿素塩酸塩の製造
シクロプロパンァミン（51mg)、 4 ニトロフエニル クロ口カーボネート（181mg)の 混合物をテトラヒドロフラン（25mUに溶解し、トリェチルァミン（91mg)を加え、室温 にて 3時間攪拌した。反応混合物に 5—（2 アミノエチル） N— [4一（1一べンゾチ ォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 4ーァミン二塩酸塩（300mg)、卜リエチノレアミン（300mg)をカロえ、カロ熱還流下、 1 時間攪拌した。反応混合物を 0°Cまで冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→90： 10)で分離精製し、得られた残渣を塩酸（
5mL)で処理し、表題化合物（52mg)を淡橙色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.32 (2H， br s)， 0.56 (2H， d， J = 6.4 Hz), 2.23—2.41 (1H，
6
m)， 3.42-3.57 (2H， m)， 4.60 (2H， br s)， 6.04 (1H， br s)， 6.56-6.82 (4H， m)， 7.15 (1 H， d， J = 8.8 Hz), 7.31-7.49 (2H， m)， 7.59-7.71 (1H， m)， 7.79—7.85 (2H， m)， 7.99 ( 2H， d， J = 2.0 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.59 (1H， s).
[0703] 実施例 106
[0704] [化 120]
Figure imgf000204_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2, 2 ジフルォロア セトアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（2· Og)、ジ フノレ才口酢酸（1. 0g)、 N, N ジメチノレホノレム ミド（50m:L)、トリュチノレ ミン（7. 0 mU、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（100mg)、 1—ェチル 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（3. 5g)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を 行い、表題化合物（1. 5g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.50 (2H， br s)， 4.63 (2H， t， J = 6.2 Hz), 6.12 (1H， t， J = 5
7.9 Hz), 6.49 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz) ， 7.33 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.49-7.69 (3H， m)， 7.73-7.84 (2H， m)， 7.94 (1H， br s)， 8. 34 (1H， s)， 8.60 (1H， br s)， 8.91 (1H， br s).
[0706] 実施例 107
[0707] [化 121]
Figure imgf000205_0001
[0708] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メトキシァセトアミ ドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（100mg)、 メトキシ酢酸（0· 25mL)、 Ν, N ジメチルホルムアミド（10mL)、トリエチノレアミン（1 • OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェチル 3— (3—ジメチノレ ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (420mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反 応を行い、表題化合物（54mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.23 (3H， s)， 3.42—3.51 (2H， m)， 3.74 (2H， s)， 4.57 (2H， t，
6
J = 6.6 Hz), 6.49 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.8, 5.5 Hz), 7.60 (1H， d， J = 2.8 H z)， 7.65-7.82 (3H， m)， 8.01 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.10 (1H， br s)， 8.32 (1H， s)， 8.67 ( 1H， s).
[0709] 実施例 108
[0710] [化 122]
Figure imgf000205_0002
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]プロパンアミドの製造 5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)、 プロピオン酸（0· 32mL)、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド（30mL)、トリエチノレアミン（2 • OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg)、 1—ェチル 3— (3—ジメチノレ ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（560mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反 応を行い、表題化合物（140mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.00 (3H， m)， 2.06 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.36—3.46 (2
6
H， m)， 4.52 (2H， t， J = 6.8 Hz), 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7 .18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (1H， m)， 7.63 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.71-7.83 (3H， m)， 8.07 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.17 (1H， br s)， 8.33 (1H， s) ， 8.81 (1H， s).
[0712] 実施例 109
[0713] [化 123]
Figure imgf000206_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]— 1 , 3 ジメチル一 1 H ピラゾールー 5—カルボキサミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（120mg)、 1 , 3 ジメチルー 1H—ピラゾールー 5 カルボン酸（92mg)、 N, N ジメチルホノレ ムアミド（30mL)、トリエチノレアミン（2. OmL)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（20m g)、 iーェチルー 3一（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400mg)を 用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（125mg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.11 (3H， s)， 3.52 (2H， br s)， 3.84 (3H， s)， 4.65 (2H， br s)，
6
6.43 (1H， s)， 6.47-6.55 (1H， m)， 6.66 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.27-7.40 (1H， m)， 7.54 (1H， d， J = 5.3 Hz), 7.61—7.83 (4H， m)， 7.94 (1H， s)， 8.33 (1H， s)， 8.59 (1H， br s)， 8.70 (1H， s).
[0715] 実施例 110
[0716] 124]
Figure imgf000207_0001
[0717] N— [2—（4一 { [4一（1 -4 イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ] アミ } 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリ i - 5—ィノレ）ェチル]—N2, N2 ジメチルダ リシンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（120mg)、 N, N ジメチルグリシン（60mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL)、トリェチノレ ァミン（2· OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェチル 3— (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (330mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同 様の反応を行い、表題化合物（65mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.12 (6H， s)， 2.81 (2H， s)， 3.47 (2H， t, J = 6.2 Hz), 4.56 (2
6
H， t， J = 6.2 Hz), 6.48 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.8, 5.7 Hz), 7.57-7.85 (4H， m)， 7.95-8.16 (2H， m)， 8.32 (1H， s)， 8.72 (1H， s).
[0718] 実施例 111
[0719] [化 125]
Figure imgf000207_0002
[0720] N [2—（4一 { [4一（1 -4 イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィル）ェチル] - 2—ヒドロキシァセト アミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（120mg)、 ヒドロキシ酢酸（70mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL)、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェチル 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (300mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応 を行い、表題化合物（72mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.41-3.53 (2H， m)， 3.78 (2H， br s)， 4.49-4.59 (2H， m)， 5.5
6
7 (1H， br s)， 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.33 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.51-7.82 (5H， m)， 8.02 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.14 (1 H， br s)， 8.32 (1H， s)， 8.72 (1H， s).
[0721] 実施例 112
[0722] [化 126]
Figure imgf000208_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 ヒドロキシ一 2— メチルプロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（120mg)、 2 ヒドロキシ一 2 メチルプロパン酸（80mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（15mL )、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（300mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（lOlmg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.17 (6H， s)， 3.42-3.51 (2H， m)， 4.54 (2H， br s)， 5.39 (1H， br s)， 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7. 18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7 .33 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.46-7.60 (2H， m)， 7.68—7.85 (3H， m)， 8.03 (2H， d， J = 2.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.75 (1H， s).
[0724] 実施例 1 13
[0725] [化 127]
Figure imgf000209_0001
[0726] N— [2— (4 - { [4 - ( 1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル ]—2, 2 ジフルォロプ 口パンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)、 2, 2 ジフルォロプロパン酸（75mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（20mL)、トリエ チルァミン（1. 2mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（15mg)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチノレアミノプロピノレ)カルポジイミド塩酸塩 (350mg)を用いて、実施例 90 (ii) と同様の反応を行レ \表題化合物（82mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.57 (3H， t, J = 21.0 Hz), 3.44—3.53 (2H， m)， 4.64 (2H， t，
6
J = 6.0 Hz), 6.49 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.7
Hz), 7.33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.46-7.69 (3H， m)， 7.72-7.84 (2H， m)， 7.94 (1H， d， J
= 1.1 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.60 (1H， br s)， 8.75 (1H， br s).
[0727] 実施例 1 14
[0728] [化 128]
Figure imgf000209_0002
[0729] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（5· 0g)、 3 ーヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロパン酸（1. 9g)、 N, N ジメチルホルムアミド（20 OmL)、トリエチノレアミン（10mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（1. 0g)、 1ーェ チルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（l lg)を用いて、実施 例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（3. 2g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6H， s)， 3.30—3.33 (2H， m)， 3.37-3.47 (2H， m)， 4.51 (
6
2H， t， J = 6.8 Hz), 4.84 (1H， s)， 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.3 Hz),
7.18 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.54 (1H， dd， J = 0.7, 5.4 Hz), 7.
60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.72-7.92 (4H， m)， 8.11 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.
89 (1H， s).
[0730] 実施例 115
[0731] [化 129]
Figure imgf000210_0001
[0732] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチル 2— (メ チルスルホニル）プロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（150mg)、 2—メチル 2— (メチルスルホニノレ）プロパン酸（100mg)、 N, N ジメチルホルム アミド（20mL)、トリエチノレアミン（0. 5mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（50mg )、 1ーェチルー 3 （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（200mg)を 用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（106mg)を白色粉末とし て得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 2.96 (3H， s)， 3.42-3.55 (2H， m)， 4.58 (2H， t，
6
J = 6.2 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.48-7.61 (2H， m)， 7.68—7.85 (3H， m)， 8.01 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 8.67 (1H， s).
[0733] 実施例 116
[0734] [化 130]
〜
Figure imgf000211_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]— N3, N3 ジメチル一 β—ァラニンアミドニ塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） Ν— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5Η ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（2· Og)、 N , N ジメチル一 β—ァラニン（1. 0g)、 Ν, N ジメチルホルムアミド（lOOmU、トリ ェチルァミン（4. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（200mg)、 1—ェチル 3 一（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（3· Og)を用いて、実施例 90 (ii )と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（5mUで処理し、表題化合物（1. lg )を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.57-2.62 (2H， m)， 2.67 (3H， s)， 2.68 (3H， s)， 2.93—3.06 (
6
2H， m)， 3.10-3.22 (2H， m)， 3.48-3.63 (2H， m)， 4.69-4.83 (2H， m)， 6.69 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.78 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.30-7.51 (2H， m)， 7.66 (1H， dd， J = 2.8, 8.8 Hz), 7.77—7.88 (2H， m)， 8.00 (2H， dd， J = 2.8, 4.3 Hz), 8.58- 8.77 (2H， m)， 10.23 (2H， br s)， 10.56 (1H， br s). [0736] 実施例 1 1 7
[0737] [化 131]
Figure imgf000212_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3— (トリフルォロメチ ノレ)ベンズアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（lOOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、 0°Cで 3—（トリフルォロメチル）ベン ゾィル クロリド（0. 2mU、トリエチルァミン（0· 2mUを加え、 30分間攪拌した。反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100) で分離精製し、表題化合物 (39mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.59 (2H， t， J = 5.9 Hz), 4.71 (2H， t， J = 5.9 Hz), 6.52 ( 1H
， d， J = 3.0 Hz), 6.61 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7. 1 1 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.8, 5.5 Hz), 7.59-7.84 (5H， m)， 7.86-8.07 (4H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.67 (1H， s)， 8.92 ( 1H， t， J = 5.6 Hz).
[0739] 実施例 118
[0740] [化 132]
Figure imgf000212_0002
[0741] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2, 2 ジフルォロア セトアミドメタンスルホン酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]ァミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2, 2 ジフルォロア セトアミド（150mg)を酢酸ェチノレ（lOmL)に溶解し、メタンスルホン酸（30mg)を加 えた。ジェチルエーテル（lmUを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（160m g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.34 (3H， s)， 3.54-3.60 (2H， m)， 4.67—4.84 (2H， m)， 6.14 (
6
1H， t， J = 53.4 Hz), 6.69 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.79 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.32-7.62 (3H， m)， 7.79—7.98 (4H， m)， 8.69-8.78 (1H， m)， 8.93 (1H， t， J = 5.6 Hz), 9.78 (1H， br s).
[0742] 実施例 119
[0743] [化 133]
Figure imgf000213_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]ァセトアミドメタンスルホ ン酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]アミノ} - 5H ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]ァセトアミド（50mg)を 酢酸ェチル（10mUに溶解し、メタンスルホン酸（lOmg)を加えた。ジェチルエーテ ル（2mL)を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（40mg)を白色粉末として得 た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.81 (3H， s)， 2.31 (3H， s)， 3.38—3.46 (2H， m)， 4.61 (2H， t，
6
J = 7.0 Hz), 6.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.71-6.83 (1H， m)， 7.17 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7 .28-7.51 (2H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.8, 8.9 Hz), 7.75—7.88 (2H， m)， 7.95 (2H， dd J = 2.8, 13.2 Hz), 8.39 (1H， t， J = 5.6 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.10 (1H， br s).
[0745] 実施例 120
[0746] [化 134]
Figure imgf000214_0001
[0747] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 ヒドロキシ一 2— メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4—イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ ]アミノ} - 5H ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド（700mg) をエタノール（5mUに溶解し、メタンスルホン酸（130mg)を加えた。酢酸ェチル（5 mL)を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（750mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.12 (6H， s)， 2.31 (3H， s)， 3.47-3.57 (2H， m)， 4.66 (2H， t，
6
J = 6.3 Hz), 6.64 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.79 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33-7.51 (2H， m)， 7.60 (1H， dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.72-8.00 (4H， m)， 8.06 (1 H， t， J = 5.9 Hz), 8.71 (1H， s)， 9.90 (1H， br s).
[0748] 実施例 121
[0749] [化 135]
Figure imgf000214_0002
[0750] cis-N- [2— (4— { [4— (1 ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 4—ヒドロキシ シクロへキサンカルボキサミドの製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（140mg)、 cis— 4 ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸（70mg)、 N, N ジメチルホルムアミド (15mL)、トリエチノレアミン（1. 2mL)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg)、 1 ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400mg)を用い て、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（120mg)を白色粉末として得た
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.21-1.46 (4H， m)， 1.51-1.78 (4H， m)， 1.95-2.13 (1H， m)，
6
3.33-3.46 (2H， m)， 3.65-3.74 (1H， m)， 4.27 (1H， d, J = 3.0 Hz), 4.41-4.61 (2H， m)，
6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.32 (1
H， t， J = 8.0 Hz), 7.51-7.58 (1H， m)， 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.70—7.85 (3H， m)， 7
.95-8.10 (2H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.83 (1H， s).
[0751] 実施例 122
[0752] [化 136]
Figure imgf000215_0001
[0753] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]グリシンアミドニ塩酸塩 の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)、 N—(tert ブトキシカルボニル）グリシン（100mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（1 5mL)、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg)、 1— ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400g)を用いて、 実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（5mUで処理し、表題化 合物（ 118mg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.43—3.48 (2H， m)， 3.49—3.60 (2H， m)， 4.76—4.86 (2H， m)，
6
6.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.79 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.28-7· 53 (2H， m)， 7.61 (1H， dd， J = 2.5, 8.9 Hz), 7.76—7.88 (2H， m)， 7.98 (2H， dd， J = 2.5 ， 9.3 Hz), 8.14 (3H， br s)， 8.72 (1H， s)， 8.83 (1H， t， J = 5.7 Hz), 10.10 (1H， br s).
[0754] 実施例 123
[0755] [化 137]
Figure imgf000216_0001
[0756] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]— 1—ヒドロキシシクロ プロパンカルボキサミドの製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)、 1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（150mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（15 mL)、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg)、 1—ェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400mg)を用いて、実 施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（105mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.75—0.89 (2H， m)， 0.92-1.05 (2H， m)， 3.43—3.54 (2H， m)，
6
4.55 (2H， t， J = 6.9 Hz), 6.27 (1H， s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 0.8, 5.5 H z)， 7.62 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.69—7.85 (3H， m)， 8.02 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.25-8.41 (2H， m)， 8.78 (1H， s).
[0757] 実施例 124
[0758] [化 138]
Figure imgf000217_0001
[0759] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]— L セリンアミドニ塩 酸塩の製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（150mg)、 N— (tert ブトキシカルボ二ノレ）セリン（100mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（15 mL)、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（350mg)を用いて、実 施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（5mUで処理し、表題化合 物（72mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.42-3.58 (2H， m)， 3.58-3.84 (3H， m)， 4.75 (2H， br s)， 5.5
6
0 (1H， br s)， 6.64 (1H， br s)， 6.78 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.17 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.3 0-7.42 (1H， m)， 7.47 (1H， d， J = 5.3 Hz), 7.51-7.65 (1H， m)， 7.73—7.98 (4H， m)， 8. 13 (3H， br s)， 8.72 (2H， br s)， 9.86 (1H， br s).
[0760] 実施例 125
[0761] 139]
Figure imgf000217_0002
[0762] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] 2 (メチルスルホニ ノレ）ァセトアミドメタンスルホン酸塩の製造 5 （2—アミノエチル） N— [4 （1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（100mg)、 (メチルスルホニル）酢酸（50mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL)、トリェチノレ ァミン（4. 5mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（100mg)、 1—ェチル 3— (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（2. 5g)を用いて、実施例 90 (ii)と同様 の反応を行い、メタンスルホン酸（150mg)で処理し、表題化合物（750mg)を淡緑 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.31 (3H， s)， 3.06 (3H， s)， 3.51-3.60 (2H， m)， 4.06 (2H， s)
6
， 4.68 (2H， br s)， 6.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.29-7.52 (2H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.5, 8.7 Hz), 7.76—7.88 (2H， m)， 7. 94 (2H， dd， J = 2.5, 6.1 Hz), 8.64-8.72 (1H， m)， 8.75 (1H， s)， 9.89 (1H， s).
[0763] 実施例 126
[0764] [化 140]
Figure imgf000218_0001
N— [2— (4 - { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 2 シァノアセトアミド メタンスルホン酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（300mg)、 シァノ酢酸（100mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（50mU、トリエチルァミン（1. 5 mU、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（50mg)、 1—ェチル 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（500mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を 行い、メタンスルホン酸（50mg)で処理し、表題化合物（220mg)を白色粉末として 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.33 (3H， s)， 3.47-3.55 (2H， m)， 3.57 (2H， s)， 4.70 (2H， t， J = 6.1 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.79 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9
Hz), 7.38 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.8, 5.5 Hz), 7.58 (1H， dd， J = 2.5,
8.9 Hz), 7.76-7.88 (2H， m)， 7.89-8.01 (2H， m)， 8.48 (1H， t， J = 5.5 Hz), 8.75 (1H， s)， 9.80 (1H， br s).
[0766] 実施例 127
[0767] [化 141]
Figure imgf000219_0001
[0768] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミドトシノレ酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]ァミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロパンアミド（750mg)をエタノール（30mL)に溶解し、トシル酸一水 和物（280mg)を加えた。酢酸ェチル（5mL)を加え、析出した結晶を濾取し、表題 化合物（81 Omg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96 (6H， s)， 2.28 (3H， s)， 3.30 (2H， s)， 3.43—3.55 (2H， m)
6
， 4.55-4.70 (2H， m)， 6.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.11 (2H， d， J = 7.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.45-7.54 (3H， m)， 7.66 (1H， dd， J = 2.5, 8.9 Hz), 7.73-8.07 (5H， m)， 8.74 (1H， s)， 10.11 (1H， br s).
[0769] 実施例 128
[0770] [化 142]
Figure imgf000219_0002
[0771] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド塩酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]ァミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロパンアミド（500mg)をエタノール（15mUに溶解し、 4N塩酸/酢 酸ェチル（20mUを加えた。酢酸ェチル（5mL)を加え、析出した結晶を濾取し、表 題化合物（495mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95 (6H， s)， 3.29 (2H， s)， 3.44—3.54 (2H， m)， 4.66 (2H， t，
6
J = 6.3 Hz), 6.65 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.78 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.47 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.68 (1H， dd， J = 2.6, 8.9 H z)， 7.73-7.95 (4H， m)， 8.00 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.18 (1H， br s).
[0772] 実施例 129
[0773] [化 143]
Figure imgf000220_0001
1一 [2—（4一 { [4一（1一ベンゾチォフェン一 4一イノレオキシ）一 3—クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル ]—3, 3 ジメチルァゼ チジン 2—オンの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)、 3 ブロモー 2, 2 ジメチルプロパン酸（150mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（15 mL)、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（20mg)、 1—ェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（400mg)を用いて、実 施例 90 (ii)と同様の反応を行い、得られた化合物をエタノール（lOOmUに溶解し、 ナトリウム メタンチォラート（50mg)を加え、 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し、表 題化合物（8 lmg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6H， s)， 2.70 (2H， s)， 3.42—3.53 (2H， m)， 4.65 (2H， t，
6
J = 5.7 Hz), 6.47-6.58 (1H， m)， 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7 .33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.47-7.65 (2H， m)， 7.65—7.82 (3H， m)， 7.91 (1H， br s)， 8.34 (1H， s)， 8.70 (1H， s).
[0775] 実施例 130
[0776] [化 144]
Figure imgf000221_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]メタンスルホンアミドの 製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（200mg)を テトラヒドロフラン（20mUに溶解し、 0°Cでメタンスルホユルクロリド（0· 2mL)、ピリジ ン（1. OmUを加え、 5分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 50 : 50→0 : 100)で分離精製し、表題化合物（ 11 Omg)を白 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.80 (3H， s)， 3.34—3.40 (2H， m)， 4.60 (2H， t， J = 6.0 Hz),
6
6.52 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.33 (1 H， t， J = 7.9 Hz), 7.47-7.71 (3H， m)， 7.71-7.85 (2H， m)， 7.92 (1H， br s)， 8.34 (1H， br s)， 8.56 (1H， br s)
[0778] 実施例 131
[0779] [化 145]
Figure imgf000222_0001
[0780] N— [2— (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 シァノ 2 メチ ルプロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（900mg)、 2—シァノ 2—メチルプロパン酸（2· Og)、 N, N ジメチルホルムアミド（200mL)、 トリエチノレアミン（4. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（200mg)、 1—ェチノレ 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（2· 5g)を用いて、実施例 9 0 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（562mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.38 (6H， s)， 3.40—3.52 (2H， m)， 4.61 (2H， t, J = 5.9 Hz),
6
6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.32 (1 H， t， J = 8.0 Hz), 7.49-7.60 (2H， m)， 7.68 (1H， dd， J = 2.2 Hz, 8.9 Hz), 7.73—7.84 ( 2H， m)， 7.99 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.27 (1H， br s)， 8.35 (1H， s)， 8.62 (1H， s).
[0781] 実施例 132
[0782] [化 146]
Figure imgf000222_0002
[0783] 2— { [2— (4— { [4— (1 ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィル）ェチル]アミノ }エタノール二塩 酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（500mg)を N, N ジメチルホルムアミド（40mUに溶解し、トリエチノレアミン（1. OmUを加えて 10分間攪拌した。反応混合物にヒドロキシァセトアルデヒド（60mg)、酢酸 (4. OmU 、モレキュラーシーブス 4A(500mg)を加えて、 1時間攪拌した。反応混合物に水素 化トリァセトキシホウ素ナトリウム（220mg)を加え、 1時間攪拌した。反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分離精製し 、残渣を 4N塩酸/酢酸ェチル（5mUで処理し、表題化合物（115mg)を褐色粉末 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.96-3.22 (4H， m)， 3.39—3.71 (4H， m)， 5.01—5.12 (1H， m)，
6
6.69-6.81 (2H， m)， 7.17 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.47 (1H， d， J = 0.8 Hz), 7.50-7.63 (1H， m)， 7.70—7.94 (3H， m)， 7.95 (1H， s)， 8.63-8.75 (1H， m)， 9.07 (1H， br s)， 9.88 (1H， br s).
[0784] 実施例 133
[0785] [化 147]
Figure imgf000223_0001
[0786] 4— [4— (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]— 5, 6 ジ ヒドロー 4H—ピロ口 [3, 2, l de]プテリジンの製造
[0787] (i) 4 クロ口一 5— (2 クロ口ェチル）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造
4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（1. 0g)、 1—ブロモ 2 クロロェタン (930mg)の N, N ジメチルホルムアミド（25mU溶液に炭酸カリウム（1. 5g)をカロ え、室温で 2時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回 抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル= 1 : 0→1 : 1)で分離精製し、表題 化合物（806mg)を黄色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.97—4.06 (2H， m)， 4.65-4.76 (2H， m)， 6.51 (1H， d, J = 3.0
6
Hz), 7.72 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.74 (1H， s).
(ii) 4— [4— (1—ベンゾチォフェン一 4—イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ]— 5, 6 —ジヒドロ一 4H ピロ口 [3, 2, 1— de]プテリジンの製造
4 クロ口一 5— (2 クロロェチノレ）一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（150mg)、 4 — (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロロア二リン（270mg)、イソプロ ピルアルコール（5mL)の混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に 1ーメチノレ 2 ピロリドン（5mU、炭酸カリウム（lOOmg)を加えて、 100°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチ ル= 50 : 50→0 : 100)に付し、 目的画分を減圧濃縮し、表題化合物（46mg)を黄色 結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.22-4.29 (2H， m)， 4.37-4.49 (2H， m)， 6.49 (1H， d, J = 2.8
Hz), 6.74 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.36 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.
46-7.53 (1H， m)， 7.56 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.78-
7.85 (2H， m)， 7.88 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.29 (1H， s).
[0789] 実施例 134
[0790] [化 148]
Figure imgf000224_0001
[0791] 1— (4— { [4— (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）アセトンの製造 [0792] (i) l— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）アセトンの製造
4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（1. 0g)、 1 ブロモアセトン（890mg) の N ジメチルホルムアミド（25mU溶液に炭酸カリウム（1. 5g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル= 1 : 0→1 : 1)で分離精製し、表題化合物（40 6mg)を黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.15 (3H， s)， 5.30 (2H， br s)， 6.51—6.68 (1H， m)， 7.78 (1H，
6
d， J = 3.0 Hz), 8.72 (1H， s).
[0793] (ii) l - (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエニル]ァ ミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）アセトンの製造
1— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）アセトン（100mg)、 4 — ( 1—ベンゾチォフェン 4—ィルォキシ） 3—クロロアユリン（ 132mg)の混合物 をイソプロピルアルコール（10mUに溶解し、 80°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50→0： 100)で分 離精製し、表題化合物 (65mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.14 (3H， s)， 5.56 (2H， s)， 6.55 (1H， br s)， 6.64 (1H， d， J =
7.9 Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.32 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.44-7.60 (3H， m)， 7.70 -7.86 (3H， m)， 8.36 (1H， s)， 8.50 (1H， s).
[0794] 実施例 135
[0795] [化 149]
Figure imgf000225_0001
[0796] N— [2—（4 { [4 (1一べ, 4 イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ]—2 フルオロー 2 メ チルプロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（100mg)、 2 フルオロー 2 メチルプロパン酸（50mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL) 、トリエチノレアミン（1. OmL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（10mg)、 1—ェチノレ 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（200mg)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物 ½5mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.29 (3H， s)， 1.37 (3H， s)， 3.42-3.53 (2H， m)， 4.60 (2H， br
6
s)， 6.48 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.3 3 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.48-7.59 (2H， m)， 7.62—7.71 (1H， m)， 7.71—7.84 (2H， m)， 7.9 7 (1H， s)， 8.18-8.28 (1H， m)， 8.32 (1H， s)， 8.63 (1H， s).
[0797] 実施例 136
[0798] [化 150]
Figure imgf000226_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]ァミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルプロパンアミド（1. Og)をエタノール（20mUに溶解し、メタンスルホン酸 (185mg)を加えた。酢酸ェチル（5mL)を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合 物（920mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96 (6H， s)， 2.32 (3H， s)， 3.30 (2H， s)， 3.42—3.54 (2H， m)
6
， 4.63 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.19 ( 1H， d， J = 8.8 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.66 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.78-8.04 (5H， m)， 8.75 (1H， s)， 10.14 (1H， s).
[0800] 実施例 137
[0801] [化 151]
Figure imgf000227_0001
[0802] 2— (4— { [3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0803] (i) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンの製造
ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー4 オール（557mg)を N, N ジメチルホルムアミド（ lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（574mg)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロ ベンゼン（728mg)を加えて、室温で 6時間攪拌した後、 50°Cに加温した。二時間後 、酢酸ェチル（80mU /水（80mUで分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 95： 5→40： 60)で分離精製し、表題化合物（995mg)を淡黄色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.46 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.72-6.79 (2H， m)， 6.99 (1H， d， J= 9.
3 Hz), 7.96 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.08 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.41-8.44 (2H， m)
[0804] (ii) 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4 ィルォキシ）ァニリンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン（995mg)、還元 鉄（559mg)、塩化カルシウム（222mg)、水（5mL)とエタノール（10mUの混合物 を 90°Cに加温し 2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを用いてろ 過し、セライトをエタノール（l OOmL)を用いて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣 を酢酸ェチル /水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97： 3→30： 70)で分離精製し、表題化合物（995mg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.73 (2H， br s)， 6.17 (1H， dd， J= 0.6 Hz, 7.5 Hz), 6.55—6.62 (2
H， m)， 6.72 (1H， dd， J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 6.81 (1H， d， J= 2.7 Hz), 6.99 (1H， d， J= 8. 7 Hz).
[0805] (iii) 2— (4— { [3—クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ二 ル]アミノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 3—クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァニリン（1 30mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cに て終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル = 90 : 10→0： 100)で分離精製し、カップリング体を得た（229mg)。得られた力 ップリング体にテトラヒドロフラン（lmL)、メタノール（lmU、 IN水酸化ナトリウム水溶 液（lmUを加え 15分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に 注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、へキサン/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（157mg)を白 色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.26 (1H， br s)， 4.17—4.19 (2H， m)， 4.43 (2H， t， J= 4.5 Hz), 6.
24 (1H， d， J= 2.7 Hz), 6.32 (1H， d， J= 7.2 Hz), 6.62 (1H， t， J= 7.2 Hz), 6.74 (1H， d d， J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 7.03 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.16 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.53 (1H， d d， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H， d， J= 2.7 Hz), 7.96 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.24 (1H， d， J= 7.2 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.51 (1H， s).
[0806] 実施例 138
[0807] [化 152]
Figure imgf000229_0001
[0808] 2— (4— { [3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6—ィルォキシ）フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0809] (i) 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンの製造
ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 6—オール（840mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（ 12mL)、炭酸カリウム（865mg)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン (1. lg)を用いて実施例 137 (i)と同様の操作を行い、表題化合物（1. 55g)を淡黄 色固形物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 6.62-6.64 (1H， m)， 6.95—7.00 (2H， m)， 7.63 (1H， d， J= 9.0 Hz
)， 8.01 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.08 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.41-8.45 (2H， m).
[0810] (ii) 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィルォキシ）ァニリンの製造
6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン（1. 53g)、還元鉄 (886mg)、塩化カルシウム（353mg)、水（7. 5mL)とエタノール（15mL)を用いて 実施例 137 (ii)と同様の操作を行い、表題化合物（1. 2g)を淡黄色固形物として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.70 (2H， br s)， 6.49 (1H， d， J= 2.1 Hz), 6.57 (1H， dd， J= 3.0
Hz, J= 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J= 2.4 Hz), 6.93 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.04 (1H， dd， J= 2 • 4 Hz, 9.9 Hz), 7.48 (1H， d， J= 9.6 Hz), 7.86 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.00-8.01 (1H， m).
[0811] ( ）2—（4 { [3—クロロー4ー（ピラゾロ[1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
3 クロ口一 4 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）ァニリン（ 130mg)、 2—（4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾアート（ 151mg)、イソプロピルアルコール（5mUとピリジン塩酸塩（5mg)を用いて実施例 1 37 (iii)と同様の方法で表題化合物（156mg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.25 (1H， br s)， 4.16—4.18 (2H， m)， 4.41 (2H， t， J= 4.8 Hz), 6. 21 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.53-6.64 (1H， m)， 7.02—7.11 (3H， m)， 7.46-7.54 (2H， m)， 7.
81 (1H， d， J= 2.4 Hz), 7.90 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.13-8.14 (1H， m)， 8.29 (1H， s)， 9.5
0 (1H， br s).
[0812] 実施例 139
[0813] [化 153]
Figure imgf000230_0001
[0814] 6—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4—ィル]アミノ }フエノキシ）インダン 1—オンの製造
[0815] (i) 6— (2—クロロー 4一二トロフエノキシ）インダン 1 オンの製造
6—ヒドロキシインダン一 1—オン（5. Og)、N, N ジメチルホルムアミド（60mU、 炭酸カリウム（4· 66g)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（5· 92g) の混合物を室温で 60時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサンで洗浄し、表題化合物（8. 45g) を白色固形物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.76—2.80 (2H， m)， 3.16—3.20 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J= 9.0 Hz
)， 7.35-7.38 (2H， m)， 7.55-7.58 (1H， m)， 8.08 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.40 (1 H， d， J= 2.4 Hz).
[0816] (ii) 6— (4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ）インダン 1—オンの製造
6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オン（8. 44g)、還元鉄（4· 66 g)、塩化カルシウム（1. 85g)、水（37. 5mUとエタノール（75mUの混合物を 90°C に加温し、 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、 セライトをエタノール（150mUと酢酸ェチル（150mUで順に洗浄した。ろ液を減圧 下濃縮し、残渣を酢酸ェチルで洗浄して、表題化合物（5. 27g)を淡黄色固形物とし て得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 2.68—2.72 (2H， m)， 3.07—3.11 (2H， m)， 3.70 (2H， br s)， 6.58 (1
H， dd， J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.91 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.03 (1 H， d， J= 2.7 Hz), 7.26-7.31 (1H， m)， 7.40-7.43 (1H， m).
[0817] ( ）6—（2—クロロー4ー { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ)インダン一 1—オンの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (302mg)、 6— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ）インダン一 1—オン（274mg)、イソ プロピルアルコール（lOmL)、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cに加温し、終 夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製 し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（2mU、メタノ ール（2mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（2mL)を加え 15分間攪拌した。反応混合 物を水に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下で濃縮し、へキサン/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（267m g)を白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.72 (2H， t， J= 5.4 Hz), 3.12 (2H， t， J= 6.0 Hz), 4.16—4.18 (2
H， m)， 4.40-4.43 (2H， m)， 6.22 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.02—7.12 (3H， m)， 7.35-7.50 (3
H， m)， 7.80 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.29 (1H， s)， 9.51 (1H， s).
[0818] 実施例 140
[0819] [化 154]
Figure imgf000231_0001
— { [3—クロ口一 4— (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 3—ィルォキシ）フエニル]
— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造 クロ口一 4— (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 3—ィルォキシ）ァニリンの製造 ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー3 オール（3· 69g)、 N, N ジメチルホルムアミド（5 OmU、炭酸カリウム（3· 80g)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（ 4. 83g)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に還元鉄（ 4. 66g)、塩ィ匕カノレシゥム（1. 85g)、水（37. 5mL)とエタノーノレ（75mL)をカロえ、 8 0°Cに加温し、 16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ 過し、セライトをエタノールとメタノールで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に 酢酸ェチルー水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 95 : 5→25： 75)で分離精製し、表題化合物（4. 80g)を橙色固形物とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.58 (2H， s)， 6.46 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.68—6.79 (3H， m)， 6.98-7.04 (1H， m)， 7.37-7.41 (1H， m)， 7.77 (1H， s)， 8.32 (1H， d， J= 7.2 Hz).
[0822] (ii) 2— (4— { [3 クロロー 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 3 ィルォキシ）フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
3 クロ口一 4 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 3 ィルォキシ）ァニリン（ 130mg)、 2—（4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾアート（ 151mg)、イソプロピルアルコール（5mUとピリジン塩酸塩（5mg)を用いて実施例 1 39 (iii)と同様の操作を行い、表題化合物（184mg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 4.09—4.16 (2H， m)， 4.35-4.38 (2H， m)， 6.15 (1H， d， J= 3.0 Hz
)， 6.75 (1H， t， J= 6.6 Hz), 6.87 (1H， d， J= 8.7 Hz), 6.96 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.06-7· 09 (1H， m)， 7.33 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.43-7.46 (1H， m)， 7.76 (1H， d， J= 2. 4 Hz), 7.85 (1H， s)， 8.22 (1H， s)， 8.36 (1H， d， J= 7.2 Hz), 9.36 (1H， s).
[0823] 実施例 141
[0824] [化 155]
Figure imgf000233_0001
[0825] 2- (4— { [4— (1—ベンゾフラン一 5 ィルォキシ） 3 クロ口フエ二 ]アミノ} 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0826] (i) 5—（2—クロ 4 ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフランの製造
1 -ベンゾフラン 5 オール（766mg)を Ν, Ν ジメチルホルムアミド（ 1 OmUに 溶解し、炭酸カリウム（789mg)および 2 クロロー 1 フルオロー 4一二トロベンゼン（ 1. Og)を加えて、室温で 60時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル /飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 98： 2→80 : 20)で分離精製し、表題化合物（1. 56g)を白色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.78-6.82 (2H m)， 7.05 (1H dd J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.33 (1H d J= 2.4 Hz), 7.57 (1H d J= 8.7 Hz), 7.72 (1H d J= 2.4 Hz), 8.01 (1H dd J= 2. 7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H d J= 3.0 Hz).
[0827] (ii) 4— ( 1 ベンゾフラン一 5 ィルォキシ） 3 クロロアユリンの製造
5- (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフラン（1. 64g)、還元鉄（949 mg)、塩化カルシウム（377mg)、水（7. 5mUとエタノール（15mUの混合物を 80 °Cに加温し終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトろ過し、セライトを エタノールと酢酸ェチルを用いて順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェ チル/水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 98： 2→60： 4 0)で分離精製し、表題化合物（1. 05g)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.64 (2H br s)， 6.55 (1H dd J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.67 (1H dd J= 0.9 Hz, 2.1 Hz), 6.80 (1H d J= 2.7 Hz), 6.86 (1H d J= 8.7 Hz), 6.95 (1H dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.02 (1H d J= 2.4 Hz), 7.41 (1H d J= 9.0 Hz), 7.60 (1H d J = 2.4 Hz). [0828] (iii) 2—（4— { [4— (1 ベンゾフラン一 5 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 4一（1—ベンゾフラン一 5 ィルォキシ） 3 クロロア二リン（130mg)、 イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cにて終夜攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ 込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下で濃縮した。残渣をトルエンから結晶化し、トルエン一へキサンで洗浄して得られ たカップリング体にテトラヒドロフラン（lmU、メタノール（lmU、 IN水酸化ナトリウム 水溶液（lmUを加え 20分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下で濃縮し、へキサン/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（154mg)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.85—3.89 (2H， m)， 4.52-4.55 (2H， m)， 6.29 (1H， br s)， 6.5
6
1 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.92-6.93 (1H， m)， 7.01 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.13-7.1 6 (2H， m)， 7.53-7.66 (3H， m)， 7.97-8.01 (2H， m)， 8.33 (1H， s)， 9.81 (1H， br s).
[0829] 実施例 142
[0830] [化 156]
Figure imgf000234_0001
[0831] 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H—ベンゾイミダゾール一 4 ィノレ）ォキ シ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
[0832] (i) 3 クロ口一 4— [ (1—メチル 1H ベンゾイミダゾール一 4 ィル）ォキシ]ァニリ ンの製造
1—メチル 1H—ベンゾイミダゾールー 4 オール（6. 84g)、 N, N ジメチルホ ルムアミド（80mU、炭酸カリウム（6· 39g)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニト 口ベンゼン (8. l lg)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残 渣をトルエン一へキサン（1 : 1)で洗浄してカップリング体（9. 78g)を得た。得られた カップリング体に還元鉄（5. 40g)、塩化カルシウム（2· 14g)、水（50mUとエタノー ル（lOOmL)を加え、 80°Cに加温し、 16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却 後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールと酢酸ェチルで順に洗浄した。ろ液 を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチル—水を加え、分液操作を行った。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→75： 25)で分離精製し、表題化合物（ 5. 72g)を茶色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.83 (3H， s)， 5.28 (2H， br s)， 6.31 (1H， d， J= 6.9 Hz), 6.53
6
(1H， dd， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.73 (1H， d， J= 2.7 Hz), 6.86 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.10 ( 1H， t， J= 7.8 Hz), 7.21 (1H， d， J= 6.9 Hz) 8.12 (1H， s).
[0833] (ii) 2- [4- ({ 3 クロロー 4— [ (1ーメチルー 1H べンゾイミダゾールー 4 ィル） ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの 製造
3—クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 1H—ベンゾイミダゾール 4—ィノレ）ォキシ]ァニリ ン（137mg)、 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾアート（151mg)、イソプロピルアルコール（5mUとピリジン塩酸塩（25mg)を 用いて実施例 139 (iii)と同様の操作を行い、表題化合物（107mg)を白色結晶とし て得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.86 (5H， m)， 4.51—4.54 (2H， m)， 6.27 (1H， br s)， 6.50 (1H
6
， d， J= 3.0 Hz), 6.59 (1H， t， J= 6.9 Hz), 7.03 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.20 (1H， d， J= 8.1 Hz), 7.34 (1H， d， J= 7.8 Hz), 7.49 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.65 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.93 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.16 (1H， s)， 8.32 (1H， s)， 9.77 (1H， br s).
[0834] 実施例 143
[0835] [化 157]
Figure imgf000236_0001
[0836] 6 クロロー N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ 二ル]— 5 メチル—5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 4 ァミン塩酸塩の製造
4, 6 ジクロロー 5 メチルー 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（101mg)、 3 クロ 口一 4— (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 6—ィルォキシ）ァニリン（ 130mg)、イソプロピ ルアルコール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、カツ プリング体を得た。得られたカップリング体をメタノール（3mL)に溶解し、 4N塩酸/ 酢酸ェチル溶液（lmL)を加えた。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をイソプロピル アルコールから粉末化し、表題化合物（175mg)を淡黄色固形物として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.17 (3H， s)， 6.69 (1H， m)， 6.90 (1H， s)， 7.15-7.23 (2H， m
6
)， 7.55 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H， d， J= 9.6 Hz), 7.88 (1H， d， J= 2.4 Hz) ， 8.01 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.60 (1H， m)， 8.67 (1H， s)， 9.96 (1H， br s).
[0837] 実施例 144
[0838] [化 158]
Figure imgf000236_0002
[0839] N— [3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィルォキシ）フエ二ル]— 5— メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 3 クロ口一 4— (ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィルォキシ）ァニリン（130mg)、イソプロピルアル コール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反応混合 物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、酢酸ェチ ノレから結晶化して表題化合物（116mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.15 (3H， s)， 6.45 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.66 (1H， m)， 7.13-7
6
.22 (2H， m)， 7.59-7.64 (2H， m)， 7.77 (1H， d， J= 9.6 Hz), 7.95—7.98 (2H， m)， 8.31 (1
H， s)， 8.43 (1H， m)， 8.58 (1H， br s).
[0840] 実施例 145
[0841] [化 159]
Figure imgf000237_0001
6—クロ口一 N— [3—クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 3—イノレオキシ）フエ 二ル]— 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4, 6 ジクロロー 5 メチルー 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（101mg)、 3 クロ 口一 4 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 3 ィルォキシ）ァニリン（ 130mg)、イソプロピ ルアルコール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→0： 100)で分離精製し 、イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（170mg)を灰色固形物として 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.03 (3H， s)， 6.66 (1H， s)， 6.89-6.96 (2H， m)， 7.17-7.23 (
6
1H， m)， 7.42-7.46 (2H， m)， 7.85 (1H， m)， 8.07 (1H， s)， 8.29 (1H， m)， 8.63-8.66 (2H ， m). [0843] 実施例 146
[0844] [化 160]
Figure imgf000238_0001
[0845] N— [3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 3 ィルォキシ）フエ二ル]— 5— メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 3 クロ口一 4— (ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 3 ィルォキシ）ァニリン（130mg)、イソプロピルアル コール（5mL)、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反応混合 物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→90： 10)で分離精製し、メタノ ール/イソプロピルアルコールから結晶化して表題化合物（164mg)を淡桃色固形 物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.13 (3H， s)， 6.43 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.88—6.97 (2H， m)， 7
6
.17-7.23 (1H， m)， 7.43-7.50 (2H， m)， 7.57 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.90 (1H， d， J= 2.4 H z)， 8.07 (1H， s)， 8.26 (1H， s)， 8.47 (1H， br s)， 8.64 (1H， d， J= 7.2 Hz).
[0846] 実施例 147
[0847] [化 161]
Figure imgf000238_0002
[0848] N [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5 a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 3—メチルブタンアミド塩酸塩の製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（148mg)、 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィル ォキシ）ァニリン（130mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg) の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に 注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後 、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール (4mUに溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル溶液 (2mL)を加え、混合物を 60°Cに加温し、 1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に 3—ヒドロキシー 3—メチルブタン酸 (65mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（74mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチル ァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（105mg)と N, N ジメチルホルムアミド（5mL )を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ 込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減 圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 100 : 0→80 : 20)で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体を メタノール（3mL)に溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（lmUを加え、減圧下濃縮 した。残渣をイソプロピルアルコール/酢酸ェチルから結晶化して表題化合物（145 mg)を白色固形物として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.11 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.47-3.51 (2H， m)， 4.63—4.67 (
6
2H， m)， 6.67-6.70 (2H， m)， 7.16-7.23 (2H， m)， 7.61 (1H， dd， J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.
81 (1H， d， J= 9.9 Hz), 7.92 (1H， d， J= 2.1 Hz), 7.97-8.02 (2H， m)， 8.39 (1H， m)， 8.
60 (1H， m)， 8.73 (1H， s)， 10.32 (1H， br s).
[0849] 実施例 148
[0850] [化 162]
Figure imgf000240_0001
[0851] N—[2—（4 { [3 クロロー4ー（ピラゾロ[l , 5— a]ピリジンー3 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 3—メチルブタンアミド塩酸塩の製造
3 クロ口一 4 (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 3 ィルォキシ）ァニリン（ 130mg)、 2—（4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ベンゾアート（ 151mg)、イソプロピルアルコール（5mUとピリジン塩酸塩（5mg)を用いて実施例 1 47と同様の方法で表題化合物（127mg)を固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.11 (6H， s)， 2.19 (2H， s)， 3.45—3.48 (2H， m)， 4.60-4.65 (
6
2H， m)， 6.65 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.91-6.99 (2H， m)， 7.20-7.25 (1H， m)， 7.45-7.51 ( 2H， m)， 7.87 (1H， d， J= 2.4 Hz), 7.96 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.14 (1H， s)， 8.36 (1H， m) ， 8.66-8.68 (2H， m)， 10.23 (1H， br s).
[0852] 実施例 149
[0853] [化 163]
Figure imgf000240_0002
[0854] 2— [4一（{ 3 クロロー 4 [ (1 , 2 ジメチノレー 1H べンゾイミダゾーノレ 5 ィノレ) ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの 製造
[0855] (i) 3 クロロー 4 [ (1 , 2 ジメチルー 1H べンゾイミダゾールー 5 ィル）ォキシ] ァニリンの製造
1 , 2 ジメチルー 1H ベンゾイミダゾールー 5 オール（811mg)、 N, N ジメチ ルホルムアミド（10mU、炭酸カリウム（691mg)および 2 クロ口一 1 フルオロー 4 一二トロベンゼン（878mg)の混合物を室温で 5日間撹拌した。反応混合物を水に注 ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で分離精製し、カツプリ ング体（998mg)を得た。得られたカップリング体に還元鉄（526mg)、塩化カルシゥ ム（209mg)、水（6mUとエタノール（12mUを加え、 80°Cにカロ温し、終夜撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗 浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチル、水と少量のメタノールを加え、分 液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→90： 1 0)で分離精製し、表題化合物（5. 72g)を灰色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.57 (3H， s)， 3.61 (2H， br s)， 3.70 (3H， s)， 6.53 (1H， dd， J= 3.0
Hz, 8.7 Hz), 6.78-6.85 (2H， m)， 6.94 (1H， dd， J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.16-7.19 (2H， m).
(ii) 2— [4— ({ 3—クロ口一 4— [ (1, 2—ジメチル 1 H ベンゾイミダゾール 5— ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノー ルの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 3—クロ口一 4— [ (1 , 2 ジメチル一 1H ベンゾイミダゾール一 5 ィル )ォキシ]ァニリン（144mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（100 mg)の混合物を 80°Cに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ ール = 100 : 0→80： 20)で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング 体にテトラヒドロフラン（2mU、メタノール（2mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL )を加え 1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃 縮し、メタノール/イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（135mg)を白 色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.50 (3H， s)， 3.73 (3H， s)， 3.85-3.88 (2H， m)， 4.51—4.54 (
6
2H， m)， 6.26 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.90 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.01-7.04 (2H， m)， 7.46-7.52 (2H， m)， 7.64 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.93 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.74 (1H， br s).
[0857] 実施例 150
[0858] [化 164]
Figure imgf000242_0001
[0859] ニル]アミノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
[0860] (i) 3—クロ口— 4— (1H—インドール— 6—ィルォキシ）ァニリンの製造
1H—インドール— 6—オール（500mg)、 N, N—ジメチルホルムアミド（10mU、 炭酸カリウム（520mg)および 2—クロ口一 1—フルオロー 4—ニトロベンゼン（660mg )の混合物を室温で 5日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 95 : 5→70： 30)で分離精製し、カップリング体（1 · 05g)を得た。得ら れたカップリング体に還元鉄（609mg)、塩化カルシウム（242mg)、水（7. 5mL)と エタノール（15mL)を加え、 80°Cに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで 冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃 縮し、残渣に酢酸ェチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97： 3→70： 30)で分離精製し、表題化 合物（422mg)を橙色固形物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.63 (2H， br s)， 6.49-6.57 (2H， m)， 6.80-6.89 (4H， m)， 7.12-7· 14 (1H m)， 7.53 (1H d J= 8.1 Hz), 8.01 (1H br s).
[0861] (ii) 2- (4— { [3 クロ 4— (1H—インドール一 6 ィルォキシ）フエ二 ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (151mg)、 3 クロ 4— (1H インドール一 6 ィルォキシ）ァニリン（129mg)、 イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cに加温し、 終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 90： 10→0： 100)で分 離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（2mU 、メタノール（2mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmUを加え 1時間攪拌した。反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、酢酸ェチルから結晶化 し、表題化合物（135mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.86—3.89 (2H m)， 4.52-4.55 (2H m)， 6.27 (1H br s)， 6.4
6
0-6.41 (1H m)， 6.50 (1H d J= 3.3 Hz), 6.76 (1H dd J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.84-6.8 5 (1H m)， 7.12 (1H d J= 8.7 Hz), 7.28 (1H t J= 3.0 Hz), 7.51-7.55 (2H m)， 7.65 (1H d J= 3.0 Hz), 7.94 (1H d J= 2.4 Hz), 8.33 (1H s)， 9.79 (1H br s)， 10.95 (1 H, br s).
[0862] 実施例 151
[0863] [化 165]
Figure imgf000243_0001
[0864] 6—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1— (トリフルォロメチル）インダン一 1—オールの製 造 [0865] (i) 6 - (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1 （トリフルォロメチル）インダンー1ーォ ールの製造
6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）インダン一 1—オン（3. 04g)、トリメチノレ（トリ フルォロメチル）シラン（ 1. 7 lg)とテトラヒドロフラン（70mUの混合物を氷浴下 0°C に冷却し、撹拌を開始した。 1M テトラプチルアンモニゥムフロリド/テトラヒドロフラ ン（2mL)を加えた後、反応混合物を室温まで緩やかに戻し、終夜撹拌を続けた。トリ メチル（トリフルォロメチル)シラン（1. 71g)を追加し、さらに 3時間撹拌した後、 6N塩 酸（40mL)を加えた。 1時間後、酢酸ェチルを加えて分液操作を行い、得られた有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 97 : 3→75 : 15)で分離精製し、表題化合物（2. 95g)を淡茶色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.29-2.34 (1H， m)， 2.50 (1H， s)， 2.70—2.79 (1H， m)， 2.98—3.1
7 (2H， m)， 6.87 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.10 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.23 (1H， m)， 7.36 (1H， d， J= 8.1 Hz), 8.06 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H， d， J= 2.7 Hz).
[0866] (ii) 6—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 （トリフルォロメチル）インダン 1 オールの製造
6 - (2—クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1 （トリフルォロメチノレ）インダンー1ーォ ール（2· 93g)、還元鉄（1. 31g)、塩化カルシウム（522mg)、水（12· 5mL)とエタ ノール（25mL)を加え、 80°Cに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却 後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97 : 3→70： 30)で分離精製し、表題化合物（1. 71g)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.22-2.30 (1H， m)， 2.42 (1H， br s)， 2.63—2.72 (1H， m)， 2.88-3.
07 (2H， m)， 3.67 (2H， br s)， 6.57 (1H， dd， J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H， d， J= 2.7 H z)， 6.87-6.92 (2H， m)， 7.00 (1H， m)， 7.18 (1H， d， J= 8.4 Hz).
[0867] ( ）6—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1— (トリフルォロメチル）インダン一 1—オール の製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート ( 15 lmg)、 6— (4 ァミノ一 2—クロロフエノキシ） 1— (トリフルォロメチル）インダン 1 オール（172mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)の 混合物を 80°Cに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテト ラヒドロフラン（2mL)、メタノール（2mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加え 1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ィ ソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（136mg)を淡桃色結晶として得た
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.12-2.25 (1H， m)， 2.50—2.58 (1H， m)， 2.76—3.03 (2H， m)，
6
3.86-3.89 (2H， m)， 4.52-4.54 (2H， m)， 6.29 (1H， br s)， 6.51 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.6 8 (1H， s)， 6.92-6.98 (2H， m)， 7.19 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.30 (1H， d， J= 8.4 Hz), 7.59 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.97 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.85 (1H， br s).
[0868] 実施例 152
[0869] [化 166]
Figure imgf000245_0001
[0870] メチノレ 6— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィ ル）ァミノ]フエノキシ }ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3—カルボキシラートの製造
[0871] (i)メチノレ 6 ヒドロキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 3 カルボキシラートの製造 メチル 6—（ベンジルォキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー3—カルボキシラート（1 . 39g)、 10%パラジウム/活性炭素（140mg)とメタノール（30mUの混合物を水素 雰囲気下（〜； 1気圧）、室温で 3時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し 、セライトをメタノールと酢酸ェチルで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合 物（928mg)を灰色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.80 (3H， s)， 7.32 (1H， dd， J= 2.1 Hz, 9.3 Hz), 7.94 (1H， d， J=
9.3 Hz), 8.25-8.29 (2H， m)， 10.13 (1H， br s).
[0872] (ii)メチノレ 6—（2—クロロー 4一二トロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 3 力 ノレボキシラートの製造
メチル 6—ヒドロキシピラゾロ [1 , 5— a]ピリジンー3—カルボキシラート（928mg) を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、炭酸カリウム（668mg)および 2— クロ口一 1—フルオロー 4—ニトロベンゼン（848mg)を加えて、室温で 12時間攪拌し た。反応混合物を酢酸ェチル /水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下で濃縮した。残渣をへキサンで洗浄し、表題化合物（1. 33g)を淡黄 色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.94 (3H， s)， 7.00 (1H， d， J= 6.3 Hz), 7.26-7.31 (1H， m)， 8.12
(1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.26 (1H， d， J= 9.6 Hz), 8.43-8.45 (3H， m).
[0873] (iii)メチル 6— (4 ァミノ一 2 クロロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3— カノレポキシラートの製造
メチル 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3 カル ボキシラート（695mg)、還元鉄（559mg)、塩化カルシウム（222mg)、水（2mL)とメ タノール（lOmL)の混合物を 70°Cに加温し 16時間撹拌した。室温まで冷却した後、 混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールと酢酸ェチルを用いて順に洗 浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチル /水で分液し、有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、表題化合物（495m g)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.82 (3H， s)， 5.42 (2H， br s)， 6.57 (1H， dd， J= 2.7 Hz, J= 8. 7 Hz), 6.75 (1H， d， J= 2.4 Hz), 7.03 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.45 (1H， dd， J= 1.8 Hz, 9. 3 Hz), 8.06 (1H， d， J= 9.6 Hz), 8.31 (1H， m)， 8.41 (1H， s).
(iv)メチノレ 6— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ }ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3—カルボキシラートの製造 4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、メチル 6— (4 アミノー 2—クロロフエノキシ）ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン 3—力ノレボキシラート（ 15 9mg)、 1ーメチルー 2 ピロリドン（5mUの混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反応混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、酢酸ェチ ル/へキサンから粉末化して表題化合物（132mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.84 (3H， s)， 4.15 (3H， s)， 6.46 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.27 (1
H， d， J= 9.0 Hz), 7.51-7.67 (3H， m)， 7.98 (1H， m)， 8.12 (1H， d， J= 6.6 Hz), 8.32 (1
H， s)， 8.46 (1H， s)， 8.60 (1H， s)， 8.67 (1H， m).
[0875] 実施例 153
[0876] [化 167]
Figure imgf000247_0001
[0877] N—[2—（4 { [3 クロロー4ー（ピラゾロ[l , 5— a]ピリジンー6 ィルォキシ）フエ 二ノレ]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2 - d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] - 2 メチル 2 （メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
[0878] (i) 5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジンー6— ィルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 4 ァミン 二塩酸塩の製 造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（742mg)、 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィル ォキシ）ァニリン（650mg)、イソプロピルアルコール（15mU、ピリジン塩酸塩（20m g)の混合物を 80°Cで終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、メタノール (6 mUと 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（6mUを加え、混合物を 50°Cに加温し、 2時間撹 拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取することにより表題化合物（1. 23g)を白色 固形物として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.27-3.32 (2H， m)， 5.04 (2H， m)， 6.69 (1H， m)， 6.75 (1H，
6
d， J= 3.0 Hz), 7.16-7.23 (2H， m)， 7.55 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.88 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.01 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.09 (1H， d， J= 3.6 Hz), 8 .33 (3H， br s)， 8.60 (1H， m)， 8.74 (1H， s)， 10.20 (1H， br s).
[0879] (ii) N— [2— (4— { [3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィルォキシ） フエ二ノレ]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ]—2 メチル 2—（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUを混合し、室温 で撹拌を開始した。 2 メチルー 2 （メチルスルホニル）プロパン酸（60mg)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール（49mg)と 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（69mg)を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→90： 10)で分離精製し、へキサン/酢酸 ェチルから粉末化して表題化合物 ½0mg)を白色固形物として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 2.96 (3H， s)， 3.47 (2H， m)， 4.57 (2H， m)， 6.4
6
8 (1H, d， J= 3.0 Hz), 6.66 (1H， dd， J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13-7.22 (2H， m)， 7.57 (1H ， d， J= 3.3 Hz), 7.69 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.77 (1H， d， J= 9.6 Hz), 7.98 (2H， m)， 8.21 (1H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.44 (1H， m)， 8.66 (1H， br s).
[0880] 実施例 154
[0881] [化 168]
Figure imgf000249_0001
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2, 2 ジフル ォロアセトアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエニル ] 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンー4ーァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 し）、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド（5mU、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（49mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩（69mg)とジフルォロ酢酸（35mg)を用いて、実施例 153 (ii)と同様の 操作により表題化合物（93mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.48 (2H， m)， 4.62 (2H， t， J= 6.0 Hz), 6.12 (1H， t， J= 53.7
Hz), 6.48 (1H， m)， 6.66 (1H， m)， 7.14-7.22 (2H， m)， 7.57 (2H， m)， 7.77 (1H， d， J= 9 .3 Hz), 7.91 (1H， m)， 7.98 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.32 (1H， m)， 8.43 (1H， m)， 8.59 (1H， br s)， 8.91 (1H， br s).
[0883] 実施例 155
[0884] [化 169]
Figure imgf000249_0002
[0885] 2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 5 ィルォキシ）フエニル] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0886] (i) 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 5 ィルォキシ）ァニリンの製造
ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 5 オール（224mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（ 5mL)、炭酸カリウム（231mg)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（ 293mg)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→60： 40)で分離精製し、カップリング体（401mg)を 得た。得られたカップリング体に還元鉄（386mg)、塩化カルシウム（154mg)、水（2 mL)とエタノール（lOmL)を加え、 80°Cに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室 温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールと酢酸ェチルで順に洗 浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチル、水と少量のメタノールを加え、分 液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→50： 50 )と塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 97： 3→60： 4 0)で順に分離精製し、表題化合物（254mg)を茶褐色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.74 (2H， br s)， 6.26 (1H， m)， 6.57—6.63 (3H， m)， 6.81 (1H， d，
J= 3.0 Hz), 6.98 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.86 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.37 (1H， d， J= 7.5 Hz )·
(ii) 2— (4— { [3—クロ口一 4— (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 5—ィルォキシ）フエ二 ル]アミノ}— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）エタノールの製造
2— (4—クロ口一 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ベンゾアート (295mg)、 3—クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 5—ィルォキシ）ァニリン（2 54mg)、イソプロピルアルコール（9mU、ピリジン塩酸塩（lOmg)の混合物を 80°C に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100 )で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（2 mL)、メタノール（2mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmUを加え 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体 クロマトグラフィー（ODS, 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水：ァセトニトリル = 92 : 8→0： 100)で精製後、 目的物を含む分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（96mg)を淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.89 (2H， t， J= 4.8 Hz), 4.54 (2H， m)， 6.33 (1H， br s)， 6.43
6
(1H， d， J= 1.5 Hz), 6.52 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.75-6.78 (2H， m)， 7.38 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.63-7.68 (2H， m)， 7.92 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.01 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.36 (1H， s)， 8.68 (1H， d， J= 6.9 Hz), 9.93 (1H， br s).
[0888] 実施例 156
[0889] [化 170]
Figure imgf000251_0001
[0890] N—[2—（4 { [3 クロロー4ー（ピラゾロ[l , 5 a]ピリジンー6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 2—ヒドロキシ 2—メチルプロパンアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 ^ L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mU、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（49mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩（69mg)と 2 ヒドロキシ 2 メチルプロパン酸（37mg)を用いて実施 例 153 (ii)と同様の操作により表題化合物（70mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.17 (6H， s)， 3.43 (2H， m)， 4.53 (2H， m)， 5.38 (1H， s)， 6.4
6
7 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.66 (1H， d， J= 1.8 Hz), 7.14-7.21 (2H， m)， 7.57 (1H， m)， 7.7 0-7.79 (2H， m)， 7.97-8.05 (3H， m)， 8.31 (1H， s)， 8.45 (1H， br s)， 8.74 (1H， br s).
[0891] 実施例 157
[0892] [化 171]
Figure imgf000252_0001
[0893] 6— { 2 クロ 4— [ (5 メチル 5H ピロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ ノ]フエノキシ }—N メチルピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3—カルボキサミドの製造 メチル 6— { 2 クロ 4— [ (5 メチ 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4— ィル）ァミノ]フエノキシ }ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 3—カルボキシラート（93mg)、 8N水酸化ナトリウム水溶液（0. 25mUとメタノール（5mUの混合物を 70°Cに加温 し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 6N塩酸 (0. 333mU、水（15mL) 、酢酸ェチル /テトラヒドロフラン（2 : 1 200mL)をカロえ、分液操作を行った。水層か ら酢酸ェチル /テトラヒドロフラン（2 : 1 200mUを用いて 2回抽出操作を行い、集 めた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にメチ ルァミン塩酸塩（20mg)、トリエチルァミン（43 し）と N, N ジメチルホルムアミド（5 mUを混合し、室温で撹拌を開始した。 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (49mg)と 1 ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（69mg)を順に加 え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 0： 0→66： 34)で分離精製し、表題化合物（40mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.79 (3H d J= 4.5 Hz), 4.15 (3H s)， 6.46 (1H d J= 3.0
6
Hz), 7.24 (1H d J= 8.7 Hz), 7.38 (1H dd J= 2.1 Hz, 9.6 Hz), 7.60—7.66 (2H m)，
7.97 (1H m)， 8.18-8.31 (3H m)， 8.47-8.59 (3H m).
[0894] 実施例 158
[0895] [化 172]
Figure imgf000253_0001
[0896] N—[2—（4 { [3 クロロー4ー（ピラゾロ[l , 5— a]ピリジンー6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5—ィル）ェチル ]—3, 3, 3 トリフ ノレオロアラニンアミド 二塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUを混合し、室温 で撹拌を開始した。 N—(tert ブトキシカルボニル）ー3, 3, 3—トリフルォロアラニ ン（75mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（49mg)と 1ーェチルー 3—（3—ジメチ ルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (69mg)を順に加え、室温で終夜撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチ ルを加え、析出物をろ取し、メタノール（5mL)に溶解した。 4N塩酸/酢酸ェチル溶 液（3mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール /酢酸ェチルから粉末化して表題化合物（113mg)を淡黄色固形物として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.40—3.85 (2H， m)， 4.69-4.95 (5H， m)， 6.65—6.70 (2H， m)，
6
7.16-7.24 (2H， m)， 7.55 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.82 (1H， d， J= 9.6 Hz), 7.89 ( 1H， m)， 8.01 (2H， m)， 8.60 (1H， m)， 8.73 (1H， s)， 9.18 (1H， br s)， 10.69 (1H， br s).
[0897] 実施例 159
[0898] [化 173]
Figure imgf000253_0002
[0899] N—[2—（4 { [3 クロロー4ー（ピラゾロ[l , 5— a]ピリジンー6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ - 2, 2—ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUを混合し、室温 で撹拌を開始した。 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸 (43mg)、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール（49mg)と 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩 ½9mg)を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で分離精製し、カップリング化合物（1 13mg)を得た。得られたカップリング化合物をエタノール（2mUに溶解し、メタンス ルホン酸（15. 5 し）をカロえ、減圧下濃縮し、エタノール/酢酸ェチルから粉末化し て表題化合物（125mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96 (6H， s)， 2.30 (3H， s)， 3.29 (2H， s)， 3.41-3.50 (3H， m)
6
， 4.59-4.63 (2H， m)， 6.65 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.70 (1H， dd， J= 0.6 Hz, 2.4 Hz), 7.16 -7.24 (2H， m)， 7.63 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.80—7.95 (4H， m)， 8.01 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.61 (1H， m)， 8.72 (1H， s)， 10.09 (1H， br s).
[0900] 実施例 160
[0901] [化 174]
Figure imgf000254_0001
[0902] N [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5 a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5—ィル）ェチル ]—3, 3, 3 トリフ ルォロプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造 5—（2 アミノエチル） N— [3 クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6 ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 し）、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド（5mU、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（49mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩（69mg)と 3, 3, 3 トリフルォロプロパン酸（46mg)を用いて実施例 15 9と同様の操作を行い、表題化合物（129mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.30 (3H， s)， 3.15-3.27 (2H， m)， 3.51 (2H， m)， 4.68 (2H，
6
m)， 6.66-6.70 (2H， m)， 7.16-7.24 (2H， m)， 7.56 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.82 ( 1H， d， J= 9.9 Hz), 7.88 (1H， d， J= 2.4 Hz), 7.93 (1H， m)，
8.01 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.52 (1H， m)， 8.61 (1H， m)， 8.73 (1H， m)， 9.85 (1H， br s).
[0903] 実施例 161
[0904] [化 175]
Figure imgf000255_0001
4— [3—クロ口一 4— (ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン一 6—ィルォキシ）フエニル]― 4H ピロ口 [3, 2, 1—(16]プテリジンー5 (6^1)—ォンの製造
ェチル （4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ァセタート（201 mg)、 3 クロ口一 4—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 6 ィルォキシ）ァニリン（218m g)、 1ーメチルー 2 ピロリドン（5mU、ピリジン塩酸塩（5mg)の混合物を 80°Cで終 夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製 し、精製物（390mg)を得た。得られた精製物にテトラヒドロフラン（2mU、メタノール (2mU、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加え室温で 4時間攪拌した。 1N塩酸（ lmUを加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトリエチルァミン（141 μ L)、 （3, 4— trans)— 3 アジドピペリジン一 4 オール 塩酸塩（153mg)と N, N ジメチ ルホルムアミド（5mL)を加え、混合物を室温で 5分間撹拌した。 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール（50mg)と 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（70mg)を順に追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、表題化合物（85mg)を白色固形 物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.32 (2H， s)， 6.67—6.72 (2H， m)， 7.18 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7
6
.24 (1H， dd， J= 2.1 Hz, 9.6 Hz), 7.36 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.70 (1H， d， J= 2 • 4 Hz), 7.79-7.85 (2H， m)， 8.04 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.43 (1H， s)， 8.79 (1H， m).
[0906] 実施例 162
[0907] 176]
Figure imgf000256_0001
[0908] N— [3 クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ二ル]— 5— メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
[0909] (i) 7 （ベンジルォキシ)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの製造
4— (ベンジルォキシ）ピリジン— 2 ァミン（1. Olg)、炭酸水素ナトリウム（1. 68g) 、水（40mL)と 1 , 2 ジクロロェタン（40mUの混合物を室温で激しく撹拌していると ころに 40%クロロアセトアルデヒド水溶液（2. 31g)を加えた。室温で 2時間撹拌した 後、有機層を分け取った。水層から酢酸ェチルを用いて 2回抽出し、集めた有機層を 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、表題化合物 (913mg)を淡茶色固形物として得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた
〇
[0910] (ii) 7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンの製造 7 （ベンジルォキシ)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン（913mg)、 10%パラジウム/活 性炭素とメタノール（15mL)の混合物を水素雰囲気下（〜； 1気圧）室温で 1時間撹拌 した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。ろ液を 減圧下濃縮し、残渣に N, N ジメチルホルムアミド（5mL)、炭酸カリウム（563mg) および 2 クロロー 1 フルオロー 4一二トロベンゼン（714mg)を加えて、室温で 12 時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル /飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、 表題化合物（1. 33g)を黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.69 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.10-7.16 (2H， m)， 7.59 (1H
， s)， 7.63 (1H， d， J= 1.2 Hz), 8.12-8.19 (2H， m)， 8.43 (1H， d， J= 2.7 Hz).
[0911] (iii) 3 クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）ァニリンの製造
7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン（754mg)、還元 鉄（726mg)、 2N塩酸（5. 2mUとエタノール（26mUを加え、 80°Cにカロ温し、 3時 間撹拌した。反応混合物を 50°Cまで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタ ノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと水を加え、分液操作を 行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で分離 精製し、表題化合物（558mg)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.74 (2H， br s)， 6.61 (1H， dd， J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.68—6.71 (2
H， m)， 6.80 (1H， d， J= 2.7 Hz), 6.98 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.46-7.50 (2H， m)， 8.02 (1 H， d， J= 8.1 Hz).
[0912] (iv) N— [3 クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ二ル]—
5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（84mg)、 3 クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）ァニリン（130mg)、ピリジン塩酸塩（1 16mg)とイソプロピルアルコール（5mL)の混合物を 70°Cで 5時間撹拌した。反応混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノーノレ = 100： 0→90： 10)とシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→85： 15)で順に分離精 製し、酢酸ェチル /へキサンから粉末化して表題化合物（83mg)を白色固形物とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.47 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.61 (1H， m)， 6.83 (
6
1H， dd， J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.46 (1H， d， J= 1.2 Hz), 7.61 ( 1H， d， J= 3.0 Hz), 7.72 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H， m)， 8.00 (1H， d， J= 2 • 4 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.56 (1H， d， J= 7.8 Hz), 8.65 (1H， br s).
[0913] 実施例 163
[0914] [化 177]
Figure imgf000258_0001
N— [2— (4— { [3—クロ口一 4— (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7—ィルォキシ）フエ ニル]アミノ }— 5H—ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン— 5—ィル）ェチル]ァセトアミドの製 造
tert—ブチノレ [2— (4—クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（489mg)、 3—クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル ォキシ）ァニリン（428mg)、イソプロピルアルコール（10mU、ピリジン塩酸塩（231 mg)の混合物を 70°Cで 6時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 95 : 5→0： 100)で分離精製し、精製物（326mg)を得た。精製物にメタノー ル（5mUと 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（2mUを加え、混合物を 50°Cに加温し、 1. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチルを加え、析出物（296mg)を ろ取した。ろ取物、トリエチノレアミン（315 L)と N, N—ジメチルホルムアミド（10mL )の混合物を室温で 5分間撹拌した。酢酸（50mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール ( 114mg)と 1 ェチル 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（ 16 lmg)を順追加し、室温で 5日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メ タノール = 100： 0→70： 30)で分離精製し、酢酸ェチルから結晶化して表題化合物 (11 lmg)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.80 (3H， s)， 3.32-3.37 (2H， m)， 4.49-4.54 (2H， m)， 6.52 (
6
1H， d， J= 3.0 Hz), 6.62 (1H， d， J= 2.4 Hz), 6.83 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.34 ( 1H， d， J= 11.7 Hz), 7.46 (1H， d， J= 1.5 Hz), 7.65 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.79 (1H， dd， J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.86 (1H， s)， 8.06 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.27 (1H， m)， 8.35 (1H， s) ， 8.57 (1H， d， J= 7.8 Hz), 8.84 (1H， br s).
[0916] 実施例 164
[0917] [化 178]
Figure imgf000259_0001
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4 (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ - 2, 2—ジメチルプロパンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（162mg)、 3 クロ口一 4— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィル ォキシ）ァニリン（142mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸塩（115m g)の混合物を 70°Cで 6時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 95 : 5→0： 100)で分離精製し、精製物を得た。精製物にメタノール（5mL)と 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液（2mUを加え、混合物を 50°Cに加温し、 1. 5時間撹拌し た。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチルを加え、析出物（129mg)をろ取した。ろ 取物、トリエチノレアミン（142 L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を 室温で 5分間撹拌した。 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロパン酸（35mg)、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール（41mg)、 1ーェチルー 3 （3—ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩（58mg)を順に追加し、室温で 5日間撹拌した。反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100 : 0→70： 30)で分離精製し、酢酸ェチルから 結晶化して表題化合物 (47mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98 (6H， s)， 3.30 (2H， m)， 3.36—3.43 (2H， m)， 4.50—4.52 (
6
2H， m)， 4.84 (1H， t， J= 5.4 Hz), 6.49 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.62 (1H， d， J= 2.4 Hz), 6.
83 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.46 (1H， d， J= 1.2 Hz), 7.
61 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.86—7.92 (3H， m)， 8.12 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.5
7 (1H， d， J= 7.5 Hz), 8.94 (1H， br s).
[0919] 実施例 165
[0920] [化 179]
Figure imgf000260_0001
[0921] N— [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ 二ル]— 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
[0922] (i) [l , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5 a]ピリジンー7 オールの製造
4 （ベ, 2—ァミン（1. 01g)、N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（0. 67mUとエタノール（10mUの混合物を 80°Cに加温し、 1. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をメタノール（5mL)に溶解し、 0°C に氷冷した。ピリジン（0. 81mUとヒドロキシルァミン一 O スルホン酸（622mg)を 加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチル /テトラヒドロフ ラン（2 : 1)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に 10%パラジウム/活性 炭素（200mg)とメタノール（lOmL)を加え、水素雰囲気下（〜； 1気圧）室温で 1時間 撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。ろ 液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 95 : 5→0： 100)で分離精製し、表題化合物（155mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.73 (1H， dd， J= 2.1 Hz, 7.2 Hz), 6.89 (1H， m)， 8.24 (1H， s)， 8.70 (1H， dd， J= 0.6 Hz, 7.2 Hz), 10.83 (1H， br s).
[0923] (ii) 3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）ァニリ ンの製造
[1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 オール（155mg)に N, N ジメチルホ ルムアミド（10mU、炭酸カリウム（159mg)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 二 トロベンゼン（202mg)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル / 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下で濃縮した。残渣に還元鉄（321mg)、 IN塩酸（3. OmL)とエタノール (15mL)を加え、 75°Cに加温し、 5時間撹拌した。反応混合物を 50°Cまで冷却後、 8 N水酸化ナトリウム（0· 4mL)を加え、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで 洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で分離精製し、表題化合物（186mg)を白色固形物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 5.50 (2H， br s)， 6.62 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.71 (1H， d，
J= 1.8 Hz), 6.78 (1H， d， J= 2.7 Hz), 6.97 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.07 (1H， d， J= 8.7 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.89 (1H， d， J= 8.4 Hz).
[0924] (iii) N— [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5 a]ピリジン一 7 ィルォキシ） フエ二ル]— 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（50mg)、 3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）ァニリン（74mg)、ピリジン 塩酸塩（38mg)とイソプロピルアルコール（5mUの混合物を 70°Cで終夜撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチ ル/メタノールから粉末化して表題化合物（79mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.17 (3H， s)， 6.48 (1H， d， J= 3.3 Hz), 6.90 (1H， d， J= 2.4
Hz), 7.06 (1H， dd， J= 3.0 Hz, 7.5 Hz), 7.42 (1H， d， J= 8.7 Hz), 7.63 (1H， d， J= 3.0 Hz), 7.76 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 8.03 (1H， d， J= 2.4 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.41 (1 H， s)， 8.69 (1H， br s)， 8.96 (1H， d， J= 6.3 Hz).
[0925] 実施例 166
[0926] [化 180]
Figure imgf000262_0001
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィル ォキシ）フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ] 3 ーヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロパンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ル]力ルバマート（122mg)、 3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン 7—ィルォキシ）ァニリン（108mg)、イソプロピルアルコール（5mU、ピリジン塩酸 塩（51mg)の混合物を 70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 95 : 5→0： 100)で分離精製し、精製物を得た。精製物にメタノール（5m Uと 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（2mUを加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物 を減圧濃縮後、酢酸ェチルを加え、析出物（139mg)をろ取した。ろ取物、トリェチル ァミン（169 L)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を室温で 5分間撹拌 した。 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（47mg)、 1 ヒドロキシベンゾトリア ゾール（54mg)と 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩（77mg)を順に追加し、室温で 4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：メタノール = 100： 0→80： 20)で分離精製し、酢酸ェチルから結晶化して表題 化合物（109mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6H， s)， 3.31—3.44 (4H， m)， 4.50—4.54 (2H， m)， 4.84 (
6
1H， t， J= 5.1 Hz), 6.50 (1H， d， J= 3.0 Hz), 6.90 (1H， m)， 7.06 (1H， dd， J= 2.7 Hz, 7 .2 Hz), 7.42 (1H， d， J= 9.0 Hz), 7.62 (1H， d， J= 3.3 Hz), 7.85—7.88 (1H， m)， 7.95 (1 H， dd， J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.16 (1H， d， J= 2.7 Hz), 8.39 (1H， s)， 8.41 (1H， s)， 8.95- 8.97 (2H， m).
[0928] 実施例 167
[0929] 181]
Figure imgf000263_0001
N— [2—（4 { [3—クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6—ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製 造
5—（2—アミノエチル） N— [3—クロロー 4 （ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 6—ィ ルォキシ）フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（148 mg)、トリエチノレアミン（84 し）、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド（5mU、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール（49mg)と 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩（69mg)と酢酸（22mg)を用いて、実施例 153 (ii)と同様の操作により 表題化合物（29mg)を白色固形物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.79 (3H， s)， 3.32-3.39 (2H， m)， 4.50 (2H， m)， 6.50 (1H， t， J= 3.3 Hz), 6.66-6.67 (1H m)， 7.14-7.22 (2H m)， 7.63—7.71 (2H m)， 7.77 (1H d J= 9.0 Hz), 7.97-8.01 (2H m)， 8.25-8.32 (2H m)， 8.44 (1H m)， 8.78 (1H br s).
[0931] 実施例 168
[0932] [化 182]
Figure imgf000264_0001
[0933] 2— (4— { [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエ二 ]アミノ} 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[0934] (i) 4- (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 1—ベンゾフランの製造
1—ベンゾフラン一 4 オール（10· 5g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベン ゼン（16. 5g)、炭酸カリウム（16. lg)、N, N ジメチルホルムアミド（150mUの混 合物を室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン→へキサン ：酢酸ェチル = 9： 1)で分離精製し、へキサン/ジイソプロピルエーテルから結晶化 し、表題化合物（16. 9g)を淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 6.60 (1H dd J = 0.8 Hz, 2.3 Hz), 6.84 (1H d, J = 9.1 Hz), 6.
96 (1H dd J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 7.34 (1H t J = 8.0 Hz), 7.41-7.51 (1H m)， 7.58- 7.65 (1H m)， 8.02 (1H dd J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H d J = 2.7 Hz).
[0935] (ii) 4—(l—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロロア二リンの製造
4— (2 クロ 4 ニトロフエノキシ）一1—ベンゾフラン（2. Olg)、還元鉄（2· 00 g)、エタノール（70mUの混合物に 1N塩酸（7mUを加え、加熱還流下、 15時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（8mL)を加 え、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸ェチルを加えた。こ の溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン： 酢酸ェチル =49 : 1→1 : 2)で分離精製し、表題化合物（1. 75g)を紫色油状物とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.68 (2H， br s)， 6.53 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 6.57 (1H， d d， J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 2.2 Hz), 6.81 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.14 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.21 (1H， td， J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.55 (1H， d， J = 2.2 Hz).
[0936] (iii) 2—（4— { [4— (1 ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口フエニル]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (130mg)、 4一（1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ）一 3 クロロア二リン（124mg)、 イソプロピルアルコール（2mUの混合物を 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物を 室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mUを加え、室温で 2時間攪 拌した。反応混合物に塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 →酢酸ェチル)で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルから結晶 化し、表題化合物（120mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.5 Hz), 6.31 (1H
， br s)， 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.58 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21-7.30 (2H， m)， 7.33-7.40 (1H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.92-8.09 (2H， m)， 8.34 (1H， s)， 9.87 (1H， br s).
[0937] 実施例 169
[0938] [化 183]
Figure imgf000265_0001
[0939] 4ー（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル） 1 , 3—ジヒドロ一 2H— インドールー 2—オンの製造
[0940] (i) 4- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル）一 1H インド ールの製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1H—インドーノレ（805mg)、 （ブロモメチル )シクロプロパン（0· 4mU、炭酸カリウム（691mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（1 OmUの混合物を、室温で 3日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =49 : 1→4 : 1)で分離精製し、表題化合 物（748mg)を黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.34-0.44 (2H， m)， 0.61—0.73 (2H， m)， 1.22-1.38 (1H， m)， 4.0
1 (2H， d， J = 6.8 Hz), 6.25 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.80 (1H， d, J = 9.1 Hz), 6.82-6.88 (1H， m)， 7.16-7.35 (3H， m)， 7.96 (1H， dd， J = 2.7Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0941] (ii) 3 ブロモ 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 1— (シクロプロピルメチル）
1H—インドーノレの製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル）一 1H—インド 一ノレ（742mg)の tert ブタノーノレ（25mL)及びテトラヒドロフラン（2· 5mL)溶 ί夜に 、 Ν ブロモスクシンイミド（439mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 19： 1→2 : 1) で分離精製し、表題化合物 (61 lmg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.31-0.38 (2H， m)， 0.62-0.80 (2H， m)， 1.18—1.39 (1H， m)， 3.9
8 (2H， d， J = 7.0 Hz), 6.61 (1H， d， J = 9.0 Hz), 6.80—6.93 (1H， m)， 7.17-7.41 (3H， m)， 7.97 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.6 Hz). [0942] (iii) 4— (2—クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1—(シクロプロピルメチル） 1 , 3 ジ ヒドロ一 2H—インドール一 2—オンの製造
3 ブロモ 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル） 1H—インドール（298mg)のテトラヒドロフラン（4mU溶液に、 6N塩酸（lmUを加 え、 70°Cで 23時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化 合物（215mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.37-0.46 (2H， m)， 0.51—0.62 (2H， m)， 1.09—1.31 (1H， m)， 3.4
1 (2H， s)， 3.62 (2H， d， J = 7.2 Hz), 6.67 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.82 (1H， d， J = 8.0 H z)， 6.96 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.33 (1H， t， J = 8.0 Hz), 8.08 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0943] (iv) 4—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ）ー1—(シクロプロピルメチル）一1 , 3 ジ ヒドロ一 2H—インドール一 2—オンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル） 1 , 3 ジヒド 口 2H—インドールー 2 オン（213mg)のメタノール（7mL)及びテトラヒドロフラン（ 7mL)溶液に 5%白金/活性炭素（21. 8mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3. 5 時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。析出物を濾 取し、表題化合物（162mg)を茶色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.34—0.44 (2H， m)， 0.48—0.59 (2H， m)， 1.08—1.29 (1H， m)， 3.4
5 (2H， s)， 3.59 (2H， d， J = 6.8 Hz), 3.68 (2H， s)， 6.40 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.62 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.91 (1 H， d， J = 8.7 Hz), 7.16 (1H， t， J = 8.0 Hz).
[0944] (v) 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミ ジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル） 1 , 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレー2—才ンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (129mg)、 4一（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1— (シクロプロピルメチル） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（159mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプ 口ピルアルコール（5mUの混合物を 70°Cで 22時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液、へキサン：酢酸ェチル = 1： 2→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 19 : 1) で分離精製し、 2— {4 [ (3 クロロー 4 { [1 （シクロプロピルメチル） 2 ォキ ソ一 2, 3 ジヒドロ一 1H インドーノレ一 4 ィル]ォキシ }フエニル）ァミノ] 5H ピ ロロ [3, 2 d]ピリミジン— 5 ィル }ェチル ベンゾアート（236mg)を得た。得られた 化合物をテトラヒドロフラン (4mU及びイソプロピルアルコール（2mL)に溶解し、炭 酸カリウム（61. 6mg)を加えた。反応混合物にメタノール（0. 4mUを滴下し、室温 で 3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 9→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 : 1)で分離精製し、表題化合物 ½2. 8mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.30-0.39 (2H， m)， 0.42-0.53 (2H， m)， 1.06—1.24 (1H， m)，
6
3.50 (2H， s)， 3.57 (2H， d， J = 7.0 Hz), 3.87 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.5 Hz), 6.30 (1H， br s)， 6.36 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.18-7.30 (2H， m)， 7.58 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.86 (1H， br s).
[0945] 実施例 170
[0946] [化 184]
Figure imgf000268_0001
[0947] 4— (2 クロ口一 4— { [6 クロ口一 5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 — d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール 2—オンの製造
5—（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 4, 6 ジクロロー 5H —ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（129mg)、 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1— メチル 1 , 3—ジヒドロ 2H インドール— 2 オン（114mg)、ピリジン塩酸塩（3 mg)、イソプロピルアルコール（5mL)の混合物を 70°Cで 23時間攪拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1→1： 4)で分離精製し、 4— (4 { [ 5—（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 6 クロロー 5H —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィノレ]アミノ}— 2—クロロフエノキシ） 1—メチノレ - 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドールー 2 オンを得た。得られた化合物をテトラヒドロ フラン（4mUに溶解した後、 1Nテトラプチルアンモニゥムフロリドのテトラヒドロフラン 溶液 (0. 38mL)を滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル)で分離精製し、表題 化合物 ½8. 8mg)を橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.14 (3H， s)， 3.46 (2H， s)， 3.84—3.94 (2H， m)， 4.54 (2H， t，
6
J = 4.4 Hz), 6.40 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.48 (1H， t， J = 4.4 Hz), 6.73 (1H， s)， 6.78 (1 H， d， J = 8.0 Hz), 7.14-7.32 (2H， m)， 7.57 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.96 (1H， d , J = 2.5 Hz), 8.37 (1H， s)， 9.93 (1H， s).
[0948] 実施例 171
[0949] [化 185]
Figure imgf000269_0001
[0950] 4— ({ 3 クロ口一 4— [ (1—メチノレ一 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H インドーノレ — 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 6—カルボ二トリルの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 6 カノレポ二トリノレ（59. 7mg)、 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1—メチノレ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H— インドールー 2 オン（93· 3mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコール（ 4mL)、 1ーメチルー 2 ピロリドン（2mL)の混合物を 80°Cで 5時間攪拌した。反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混 合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、表題化合物（108mg)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.23 (3H， s)， 3.45 (2H， s)， 4.30 (3H， s)， 6.55 (1H， d， J = 8.0 H z)， 6.62 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.88 (1H， s)， 7.07 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H， m)， 7.46 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.83 (1H， d， J = 2.8 Hz), 8.57 (1H， s).
[0951] 実施例 172
[0952] [化 186]
Figure imgf000270_0001
4— { 2 クロ口一 4— [ (6 クロ口一 5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィル）ァミノ]フエノキシ } - 1—メチル一 1 , 3 ジヒドロ 2H インドール一 2 ォ ン メタンスルホン酸塩の製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（80mg)、 4— (4— アミノー 2—クロロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3—ジヒドロー 2H—インドーノレー2— オン（120mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコール（5mUを用いて実 施例 171と同様の反応を行い、 4 { 2—クロロー4 [ (6—クロロー5 メチルー5^1 —ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）ァミノ]フエノキシ メチル 1 , 3 ジヒ ドロ 2H インドールー 2 オンを得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン (4mL) 、エタノール（2mU、酢酸ェチル（2mUに 70°Cで溶解し、メタンスルホン酸（30 μ L )を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物を濾取し、 表題化合物（ 125mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.30 (3H， s)， 3.14 (3H， s)， 3.44 (2H， s)， 4.13 (3H， s)， 6.48
6
(1H， d， J = 8.0 Hz), 6.83 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.89 (1H， s)， 7.22 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.30 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.84 (1H， d， J = 2.6 Hz
)， 8.65 (1H， s)， 9.70 (1H， br s).
[0954] 実施例 173
[0955] [化 187]
Figure imgf000271_0001
[0956] 4— (2 クロ口一 4— { [5— (シクロプロピルメチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジ ン一 4 ィル]アミノ }フエノキシ） - 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0957] (i) 4 クロ口一 5— (シクロプロピルメチル）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジンの製造
4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（2. 54g)、 （ブロモメチノレ）シクロプロ パン（2mL)、炭酸セシウム（8. l lg)、 N, N ジメチルホルムアミド（50mL)の混合 物を室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 19 : 1→1： 1)で分離精製し、表題化合物 (2. 50g)を橙色結晶として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 0.33-0.50 (2H， m)， 0.59-0.77 (2H， m)， 1.23-1.47 (1H， m)， 4.3 7 (2H， d， J = 6.9 Hz), 6.73 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.69 (1H， s).
[0958] (ii) 4— (2 クロ口一 4— { [5— (シクロプロピルメチル）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミ ジン一 4 ィル]アミノ }フエノキシ） 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール 2—才ンの製造
4 クロ口一 5— (シクロプロピルメチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（60· Om g)、 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1—メチノレ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H イン ドールー2 オン（88. 3mg)、ピリジン塩酸塩（2mg)、イソプロピルアルコール（4m Uを用い、実施例 171と同様の反応を行い、表題化合物（94. 6mg)を淡黄色結晶 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.28-0.40 (2H， m)， 0.41—0.53 (2H， m)， 1.09—1.26 (1H， m)，
6
3.14 (3H， s)， 3.47 (2H， s)， 4.39 (2H， d， J = 7.2 Hz), 6.42 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.50 ( 1H， d， J = 3.0 Hz), 6.78 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.26 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.58 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 8.9 Hz), 7.74 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.88 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.65 (1H， s).
[0959] 実施例 174
[0960] [化 188]
Figure imgf000272_0001
4— { 2 クロ口一 4— [ (6 クロ口一 5 メチノレ一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 —ィノレ）ァミノ]フエノキシ }— 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン メタンスノレ ホン酸塩の製造
4, 6 ジクロロー 5 メチルー 5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（80· 5mg)、4一（4 —アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン（113 mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコール（5mU、メタンスルホン酸（30 〃L)、テトラヒドロフラン（4mL)、エタノール（2mL)、酢酸ェチル（2mL)を用いて、 実施例 172と同様の反応を行レ、、表題化合物（ 142mg)を淡橙色結晶として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.31 (3H， s)， 3.35 (2H， s)， 4.14 (3H， s)， 6.41 (1H， d, J = 8.
0 Hz), 6.66 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.90 (1H， s)， 7.20 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.54 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.84 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.67 (1H， s )， 9.73 (1H， br s)， 10.56 (1H， s).
[0962] 実施例 175
[0963] [化 189]
Figure imgf000273_0001
[0964] 7— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4—ィル）アミ ノ]フエノキシ }— 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0965] (i) 7—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1H インドーノレの製造
2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（2· 60g)、 7 ヒドロキシインドール（ 2. 05g)、炭酸カリウム（3· 05g)、N, N ジメチルホルムアミド（30mUを用いて、 実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（3. 08g)を黄色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.62-6.66 (1H， m)， 6.88 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.90 (1H， d， J =
9.1 Hz), 7.12 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.21-7.25 (1H， m)， 7.56 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.00 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.25 (1H， br s)， 8.41 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0966] (ii) 7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一1—メチル 1H インドールの製造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インドーノレ（1. OOg) ,ョードメタン（0 . 35mU、炭酸カリウム（814mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（12mUを用いて、 実施例 169 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（1. OOg)を黄色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.81 (3H， s)， 6.52 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.78—6.87 (2H， m)， 6.9
9 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.07 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.01 (1H， d d, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d, J = 2.8 Hz).
[0967] (iii) 3 ブロモ 7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 1 メチノレ一 1H インドー ルの製造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1—メチル 1H インドール（995mg)、 N ブロモスクシンイミド（647mg)、 tert ブタノール（30mL)、テトラヒドロフラン（1 OmL)を用いて、実施例 169 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（671mg)を茶色 油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.81 (3H， s)， 6.82 (1H， d， J = 9.1 Hz), 6.88 (1H， d， J = 8.0 Hz
)， 7.03 (1H， s)， 7.16 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.48 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 8.02 (1H ， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0968] (iv) 7—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H イン ドール 2—オンの製造
3 ブロモ 7— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1—メチノレ一 1H—インドーノレ (668mg)、 6N塩酸（3mU、テトラヒドロフラン（10mUを用いて、実施例 169 (iii)と 同様の反応を行レ \表題化合物（308mg)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.28 (3H， s)， 3.61 (2H， s)， 6.87 (1H， d， J = 9.0 Hz), 6.91-6.96
(1H， m)， 7.07 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.16-7.22 (1H， m)， 8.08 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[0969] (v) 7—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H イン ドール 2—オンの製造
7—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インド 一ルー 2 オン（303mg)、 5%白金/活性炭素（31 · 4mg)、メタノール（10mU、 テトラヒドロフラン（lOmL)を用いて、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合 物（245mg)を紫色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.51 (3H， s)， 3.56 (2H， s)， 3.67 (2H， br s)， 6.56 (1H， dd， J = 2
.6 Hz, 8.7 Hz), 6.60-6.67 (1H， m)， 6.77-6.87 (2H， m)， 6.90 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.9 3-6.99 (1H， m).
[0970] (vi) 7— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル） ァミノ]フエノキシ }— 1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造 4 クロ 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（41 · 7mg) 7— (4 アミ ノー 2 クロロフエノキシ）ー1ーメチノレー 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドー 2 オン (80. Omg)、ピリジン塩酸塩（2mg)、イソプロピルアルコール（3mUを用いて、実施 例 171と同様の反応を行い、表題化合物（73. Img)を淡橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.32 (3H s)， 3.64 (2H s)， 4.14 (3H s)， 6.45 (1H d, J = 3.
0 Hz), 6.76 (1H dd J = 1.0 Hz, 8.1 Hz), 6.94-7.16 (3H m)， 7.54-7.64 (2H m)， 7.9
3 (1H d J = 2.3 Hz), 8.29 (1H s)， 8.54 (1H s).
[0971] 実施例 176
[0972] [化 190]
Figure imgf000275_0001
[0973] 7— { 2 クロ 4— [ (5 メチル 5H ピロ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ ノ]フエノキシ }— 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0974] (i) 3 ブロモ 7— (2 クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一1Η インドールの製造
7- (2 クロ 4 ニトロフエノキシ） 1H インドール（701mg)、 N—ブロモス クシンイミド（479mg)、 tert ブタノール（15mL)、テトラヒドロフラン（2. 5mUを用 いて、実施例 169 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（530mg)を黄色粉末として 得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 6.88-6.96 (2H m)， 7.21 (1H t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H m
)， 7.51 (1H d J = 8.0 Hz), 8.03 (1H dd J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.35 (1H br s)， 8.42 (1H d J = 2.6 Hz).
[0975] (ii) 7— (2 クロ 4 フエノキシ） 1 , 3 ジヒ 2H インドー 2— オンの製造
3 ブロモ 7— (2 クロ 4 フエノキシ） 1H インドール（526mg)、 6 N塩酸（3mL)、テトラヒドロフラン（10mUを用いて、実施例 169 (iii)と同様の反応を 行い、表題化合物（334mg)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.63 (2H， s)， 6.88-6.98 (2H， m)， 7.06 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.12
-7.20 (1H， m)， 7.60 (1H， br s)， 8.08 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H， d， J = 2 .8 Hz).
[0976] (iii) 7—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドーノレ 2— オンの製造
7- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 ォ ン（332mg)、 5%白金/活性炭素（31 · 3mg)、メタノール（10mU、テトラヒドロフラ ン（10mUを用いて、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（276mg) を灰色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.58 (2H， s)， 3.69 (2H， br s)， 6.49-6.64 (2H， m)， 6.78 (1H， d，
J = 2.8 Hz), 6.83-6.97 (3H， m)， 7.61 (1H， br s).
[0977] ( ）7—{ 2—クロロー4 [ (5 メチルー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル） ァミノ]フエノキシ } - 1 , 3 ジヒドロ 2H インドール一 2 オンの製造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（43· 7mg)、 7— (4 アミ ノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン（79· 8mg) 、ピリジン塩酸塩（2mg)、イソプロピルアルコール（3mL)を用いて、実施例 171と同 様の反応を行い、表題化合物（20. Omg)を橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.57 (2H， s)， 4.15 (3H， s)， 6.45 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.57 (
1H， d， J = 8.0 Hz), 6.89 (1H， t， J = 8.0 Hz), 6.96—7.04 (1H， m)， 7.07 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.49-7.71 (2H， m)， 7.92 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.55 (1H， s)， 10.77 (1H， s).
[0978] 実施例 177
[0979] [化 191]
Figure imgf000277_0001
[0980] 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル）アミ ノ]フエノキシ } 7 フルォロ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[0981] (i) 7 フルオロー 4ーメトキシー3 （メチルチオ）ー1 , 3 ジヒドロー 2H—インドー ノレー2—オンの製造
(メチルチオ)酢酸ェチル（1. lmL)のジクロロメタン (30mL)溶液を 78°Cに冷却 した後、塩化スルフリル（0. 75mL)を滴下し、 78°Cで 20分間攪拌した。この溶液 に 2 フルォロ一 5 メトキシァニリン（1 · 18g)、及び N, N, Ν' , Ν，一テトラメチル - 1 , 8 ナフタレンジァミン（1. 60g)のジクロロメタン（15mU溶液を滴下し、 78 °Cで 20分間攪拌した後、トリェチルァミン（1. 4mUを加え、 78°Cで 2時間攪拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（10mUに 溶解し、終夜静置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にジェチルエーテルをカロえ た。この溶液を 1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、へキサ ン：酢酸ェチル = 19： 1→1 : 2)で分離精製し、表題化合物（774mg)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.15 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.32 (1H， s)， 6.51 (1H， dd， J = 3.3
Hz, 9.1 Hz), 7.00 (1H， t， J = 9.1 Hz), 7.67 (1H， br s).
[0982] (ii) 7 フルォロ一 4 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
7 フノレオロー 4ーメトキシー3 （メチノレチォ） 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドーノレ — 2 オン（771mg)のジクロロメタン（20mU溶液に、トリフエニルホスフィン（1. 05 g)、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（772mg)を加え、室温で 14時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1 →1：2)で分離精製し、表題化合物 (461mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.50 (2H， s)， 3.82 (3H， s)， 6.46 (1H， dd， J = 3.3 Hz, 9.4 Hz),
6.95 (1H， t， J = 9.4 Hz), 7.87 (1H， br s).
[0983] (iii) 7 フルオロー 4 ヒドロキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製 造
7 フルォロ一 4 メトキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（457mg )及び 48%臭化水素酸（5mL)の混合物を加熱還流下、 2. 5時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、 へキサン：酢酸ェチル =4： 1→1 : 4)で分離精製し、表題化合物（205mg)を灰色粉 末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.36 (2H， s)， 6.35 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 9.0 Hz), 6.89 (1H， t， J
= 9.0 Hz), 9.47 (1H， s)， 10.72 (1H， s).
[0984] (iv) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 7 フノレオ口一 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール 2—オンの製造
7 フルォロ一 4 ヒドロキシ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オン（203m g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（317mg)、炭酸カリウム（181mg) 、 N, N ジメチルホルムアミド（3mL)を用いて、実施例 168 (i)と同様の反応を行い 、表題化合物（97. 8mg)を淡茶色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.45 (2H， s)， 6.63 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 9.1 Hz), 6.91 (1H， d，J
= 9.1 Hz), 7.07 (1H， t， J = 9.1 Hz), 7.70 (1H， br s)， 8.09 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 H z)， 8.40 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0985] (v) 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 7 フノレオロー 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール 2—オンの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 7 フノレオ口一 1 , 3 ジヒドロ一 2H イン ドール 2 オン（95· Omg)、 5%白金/活性炭素（10· 2mg)、メタノール（5mU、 テトラヒドロフラン（lmUを用い、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（ 55. 7mg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.40 (2H， s)， 5.33 (2H， s)， 6.15 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 9.1 Hz),
6.52 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.69 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.89 (1H， d， J = 8.7 Hz) ， 7.00 (1H， t， J = 9.1 Hz), 10.93 (1H， s).
(vi) 4— { 2 クロ口一 4— [ (5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル） ァミノ]フエノキシ } 7 フルォロ一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製 造
4 クロ口一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン（28. lmg)、 4— (4 アミ ノー 2 クロロフエノキシ） 7 フノレオロー 1 , 3 ジヒドロー 2H インドーノレ 2 ォ ン（52· Omg)、ピリジン塩酸塩（2mg)、イソプロピルアルコール（3mUを用いて、実 施例 171と同様の反応を行い、表題化合物（38. 7mg)を橙色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.46 (2H， s)， 4.14 (3H， s)， 6.34 (1H， dd， J = 3.6 Hz, 9.1 H z)， 6.44 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.08 (1H， t， J = 9.1 Hz), 7.14 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.55 -7.66 (2H， m)， 7.92 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.29 (1H， s)， 8.55 (1H， s)， 11.01 (1H， br s)
[0987] 実施例 178
[0988] [化 192]
Figure imgf000279_0001
7- (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (101mg)、 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3—ジヒドロ一 2H インドー ルー 2 オン（lOlmg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコール（5mU、炭 酸カリウム（50· 3mg)、テトラヒドロフラン（3mU、イソプロピルアルコール（1. 5mL) 、メタノール（0. 3mUを用いて、実施例 169 (V)と同様の反応を行い、表題化合物（ 72. 8mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.57 (2H， s)， 3.87 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t， J = 4.5
Hz), 6.29 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.54 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.
82-6.93 (1H， m)， 6.99 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.54 (
1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.94 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.32
(1H， s)， 9.82 (1H， br s)， 10.77 (1H， s).
[0990] 実施例 179
[0991] [化 193]
Figure imgf000280_0001
7—（2 クロロー 4 { [5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4—ィノレ]アミノ}フエノキシ） 1—メチル 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2— オンの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 7— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1—メチノレ一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2 オン（102mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコー ル（5mU、炭酸カリウム（61 · 8mg)、テトラヒドロフラン（3mU、イソプロピルアルコ ール（1. 5mL)、メタノール（0. 3mL)を用いて、実施例 169 (v)と同様の反応を行い 、表題化合物（70. 6mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.33 (3H， s)， 3.64 (2H， s)， 3.86 (2H， t， J = 4.6 Hz), 4.52 (2
6
H， t， J = 4.7 Hz), 6.26 (1H， br s)， 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.69—6.77 (1H， m)， 6.97 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.03-7.13 (2H， m)， 7.52 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H ， d， J = 3.0 Hz), 7.93 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.30 (1H， s)， 9.77 (1H， br s).
[0993] 実施例 180
[0994] [化 194]
Figure imgf000281_0001
[0995] 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾーノレ一 4 ィノレ）ォキシ]フエ 二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]エタノールの製造
[0996] (i) 7 クロ口一 4 メトキシ 1 H インダゾールの製造
3 クロ口一 2 フルォロ 6 メトキシベンズアルデヒド（ 1 · 00g)のピリジン（ 15m L)溶液にヒドラジン一水和物（2. 7mL)を加え、 100°Cで 13時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸及び、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 19： 1→1： 1)で分離精 製し、表題化合物（758mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.96 (3H， s)， 6.44 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.26 (1H， d， 8.0 Hz), 8
.17 (1H， s)， 10.14 (1H， br s).
[0997] (ii) 7 クロロー 1H—インダゾールー 4 オールの製造
7 クロロー 4ーメトキシ 1H—インダゾール（657mg)及び、 48%臭化水素酸（1 OmL)の混合物を加熱還流下、 1日攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化 合物（56 lmg)を茶色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.39 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.18 (1H， d， 7.9 Hz), 8.13 (1H， s)， 1
0.35 (1H， br s)， 13.35 (1H， br s).
[0998] (iii) 7 クロ口一 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インダゾールの製造
7 クロ口一 1H インダゾーノレ一 4 ォーノレ（620mg)、 2 クロ口一 1 フノレオ口 — 4 ニトロベンゼン（670mg)、炭酸カリウム（603mg)、 N, N ジメチルホルムアミ ド（8mUを用いて、実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（486mg)を黄 色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.69 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.99 (1H， d， 9.1 Hz), 7.35 (1H， d， J
= 8.3 Hz), 7.98 (1H， s)， 8.07 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.43 (1H， d， J = 2.5 Hz), 10.38 (1H， br s).
[0999] (iv) 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾール 4 ィノレ）ォキシ]ァニリンの 製造
7 クロ口一 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インダゾーノレ（480mg) 、エタノール（15mU、水（1. 5mUの混合物に、塩化カルシウム（83. 8mg)、還元 鉄 (417mg)を加え、 90°Cで 13時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を 減圧下で濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 19： 1→1： 1)で分離精製し、表題化合 物（310mg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.74 (2H， s)， 6.28 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 2.8 H z， 8.8 Hz), 6.81 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.04 (1H， s)， 10.19 (1H， br s).
[1000] (v) 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾール一 4 ィル）ォキシ] フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (121mg)、 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾーノレ一 4 ィノレ）ォキシ]ァ 二リン（131mg)、ピリジン塩酸塩（5mg)、イソプロピルアルコール（6mUの混合物 を 80°Cで 17. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液（1. 5mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモユウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 4→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 19 : 1)で分離精製 した後、酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（159mg)を白色結晶として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.88 (2H， t， J = 4.4 Hz), 4.55 (2H， t， J = 4.4 Hz), 6.29 (1H
， d， J = 8.1 Hz), 6.36 (1H， br s)， 6.52 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.28-7.40 (2H， m)， 7.63 ( 1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.02 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.11 (1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.92 (1H， br s)， 13.77 (1H， br s).
[1001] 実施例 181
[1002] [化 195]
Figure imgf000283_0001
N— { 3—クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾーノレ一 4—ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ } — 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミンの製造
4, 6 ジクロロ一 5 メチル 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン（40· 8mg)、3 ク ロロ一 4— [ (7 クロ口一 1H インダゾール一 4 ィノレ）ォキシ]ァニリン（77· 7mg) 、ピリジン塩酸塩（lmg)、イソプロピルアルコール（3mL)を用いて、実施例 171と同 様の反応を行い、表題化合物 ½9. 4mg)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.16 (3H， s)， 6.30 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H， d， J = 3.0
Hz), 7.27-7.39 (2H， m)， 7.61 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.70 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz) ， 8.00 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.11 (1H， s)， 8.33 (1H， s)， 8.63 (1H， br s)， 13.77 (1H， br s).
[1004] 実施例 182
[1005] [化 196]
Figure imgf000283_0002
[1006] N- { 2 - [4 - ( { 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾーノレ一 4—ィノレ）ォキ シ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル } 3 ヒド 口キシ一 3—メチルブタンアミド 塩酸塩の製造
[1007] (i) tert ブチノレ { 2— [4— ( { 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾールー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ノレ }カルバマートの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（97· 5mg)、 3—クロ口一 4— [ (7—クロ口一 1H—インダゾーノレ一 4 ィル）ォキシ]ァニリン（99· lmg)及び、イソプロピルアルコール（5mUの混合物 を 80°Cで 5日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(溶出液、へキサン:酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル)で分離精製し、表題化合物（154mg)を淡橙色油状物として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 (9H， s)， 3.43—3.58 (2H， m)， 4.42-4.55 (2H， m)， 5.07 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.42 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.62 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.11-7.29 (3H， m )， 7.93 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.07 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.13 (1H， s)， 8.53 (1 H， s)， 8.64 (1H， s)， 10.22 (1H， br s).
[1008] (ii) 5 - (2—アミノエチノレ） N— { 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾーノレ — 4 ィル）ォキシ]フエ二ル} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩 酸塩の製造
tert ブチノレ { 2— [4— ( { 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾール一 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ノレ }カルバマート（152mg)のエタノール（2mU溶液に、 6N塩酸（0. 3mUを加え、 50°Cで 38時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣にエタノールを 加え、再び減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（121mg)を白色粉末 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.22-3.36 (2H， m)， 5.02 (2H， t， J = 5.9 Hz), 6.38 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.75 (1H， d， J = 3.0), 7.32-7.47 (2H， m)， 7.65 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.89-8.15 (3H， m)， 8.28 (3H， br s)， 8.75 (1H， s)， 10.12 (1H， br s)， 13.84 (1H， br s).
[1009] (iii) N— { 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾールー 4 ィル） ォキシ]フエニル }ァミノ）一 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル } 3 ーヒドロキシー3—メチルブタンアミド 塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチノレ） N— { 3 クロロー 4 [ (7 クロロー 1H インダゾーノレ 4 ィル）ォキシ]フエ二ル} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 4 ァミン 二塩酸 塩（l l lmg)、 3 ヒドロキシ一 3 メチルブタン酸（30· 8mg)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール（43· 4mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（70· 9mg)、トリエチルァミン（0· 3mU、テトラヒドロフラン（0· 6mU及び、 N, N ジメチルホルムアミド（0. 6mUの混合物を室温で 18時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、 へキサン：酢酸ェチル = 1： 9→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9： 1)で分離 精製し、 N— { 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (7 クロ口一 1H—インダゾール一 4 ィ ル）ォキシ]フエニル }ァミノ） 5H—ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル]ェチル } 3—ヒドロキシー 3—メチルブタンアミドを得た。得られた化合物の酢酸ェチル（3mU 溶液に 4N塩酸/酢酸ェチル（0. 3mUを加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合 物を減圧下で濃縮した後、酢酸ェチル /エタノールから結晶化し、表題化合物（74 . Omg)を淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.12 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.44—3.56 (2H， m)， 4.65 (2H， t，
6
J = 7.4 Hz), 6.38 (1H， d，J = 8.1 Hz), 6.67 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.33-7.44 (2H， m)， 7.
72 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.93-8.03 (2H， m)， 8.08 (1H， s)， 8.37 (1H， t, J = 5.
3 Hz), 8.73 (1H， s)， 10.20 (1H， br s)， 13.82 (1H， br s).
[1010] 実施例 183
[1011] [化 197]
Figure imgf000286_0001
[1012] 5— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[1013] (i) 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1H インドーノレの製造
5 ヒドロキシインドール（2· 49g)、 2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（ 3. 50g)、炭酸カリウム（3· 88g)、N, N ジメチルホルムアミド（30mUを用いて、 実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（4. 68g)を黄色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.53-6.61 (1H， m)， 6.79 (1H， d， J = 9.1 Hz), 6.96 (1H， dd， J =
3
2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.32 (1H， t， J = 2.8 Hz), 7.37 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.45 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.98 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.30 (1H， br s)， 8.38 (1H， d， J = 2.7 Hz )·
[1014] (ii) 3 ブロモー 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1H インドーノレの製造
5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インドーノレ（1. 20g)、 N—ブロモスク シンイミド（815mg)、 tert ブタノール（25mL)、テトラヒドロフラン（5mL)を用いて、 実施例 169 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 23g)を黄色油状物として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.80 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.02 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.
3
29-7.37 (2H， m)， 7.45 (1H， d， J = 8.8 Hz), 8.01 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.38 ( 1H， br s)， 8.39 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[1015] (iii) 5—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H インドーノレ 2— オンの製造
3 ブロモ 5— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インドーノレ（1. 22g)、 6 N塩酸（6mL)、テトラヒドロフラン（25mUを用い、実施例 169 (iii)と同様の反応を 行い、表題化合物（755mg)を橙色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.53 (2H， s)， 6.90 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.94 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.5 Hz), 7.13 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.16 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.45 (1H， d， J = 2.7 Hz), 10.50 (1H， s).
[1016] (iv) 5—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロー 2H—インドーノレ 2— オンの製造
5- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 ォ ン（752mg)、 5%白金/活性炭素（72· 6mg)、メタノール（20mU、テトラヒドロフラ ン（20mL)を用いて、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（643mg) を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.50 (2H， s)， 3.66 (2H， br s)， 6.56 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz
3
)， 6.72-6.84 (4H， m)， 6.85 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.72 (1H， br s).
[1017] (v) 5— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミ ジン一 4 ィノレ]アミノ }フエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (149mg)、 5— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドー ノレー2 オン（150mg)、ピリジン塩酸塩（4mg)、イソプロピルアルコール（8mU、炭 酸カリウム（85· 9mg)、テトラヒドロフラン（5mU、イソプロピルアルコール（1. 5mL) 、メタノール（1. 5mUを用いて、実施例 169 (V)と同様の反応を行い、表題化合物（ 90. 4mg)を淡橙色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.47 (2H， s)， 3.86 (2H， t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H， t, J = 4.5
6
Hz), 6.27 (1H， s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.75-6.80 (2H， m)， 6.88 (1H， s)， 7.08 (1 H， d， J = 8.7 Hz), 7.52 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.91 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.77 (1H， br s)， 10.32 (1H， s).
[1018] 実施例 184
[1019] [化 198]
Figure imgf000288_0001
[1020] 2— (4— { [3—クロ口一 4— (2, 3—ジヒドロ一 1H—インドーノレ一 4—イノレオキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[1021] (i) tert ブチノレ 4 （2 クロロー 4一二トロフエノキシ）インドリン 1一力ノレボキシ ラートの製造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インドール（800mg)の酢酸（20mL )溶液に水素化シァノホウ素ナトリウム（526mg)をゆっくり加え、室温で 21時間攪拌 した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸ェチルに溶解した。この溶液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（15mUに溶解し、二炭酸ジ t ert ブチル（ImL)、トリエチルァミン（3· 2mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン→へキサン:酢酸ェチル = 1 . 1)で分離精製し、表題化合物（626mg)を黄色固体 として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.56 (9H， s)， 2.93 (2H， t， J = 8.8 Hz), 4.00 (2H， t， J = 8.8 Hz)
， 6.62 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.82 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.18-7.28 (1H， m)， 7.74 (1H， br s)， 8.04 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.38 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[1022] (ii) tert ブチル 4 （4 アミノー 2 クロロフエノキシ）インドリン 1 カルボキシ ラートの製造
tert ブチノレ 4一（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）インドリン一 1一力ノレボキシラ ート（624mg)、 5%白金/活性炭素（62· 6mg)、酢酸ェチル（15mU、メタノール（ 30mL)を用いて、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（403mg)を無 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.56 (9H， s)， 3.08 (2H， t， J = 8.8 Hz), 3.64 (2H， br s)， 4.02 (2
H， t， J = 8.8 Hz), 6.26 (1H， d， J = 8.1 Hz), 6.54 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.77 ( 1H， d， J = 2.8 Hz), 6.85 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.04 (1H， t， J = 8, 1 Hz), 7.55 (1H， br s )·
[1023] (iii) tert ブチノレ 4 （2 クロロー 4 { [5— (2 ヒドロキシェチノレ） 5H—ピロ口
[3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）インドリン一 1—カルボキシラートの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (201mg)、 tert ブチル 4— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）インドリン一 1一力 ルポキシラート（279mg)、イソプロピルアルコール（10mU、 IN水酸化ナトリウム水 溶液（3mUを用い、実施例 168 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（244mg)を 白色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.57 (9H， s)， 3.10 (2H， t， J = 8.8 Hz), 4.03 (2H， t， J = 8.8 Hz)
， 4.15 (2H， t, J = 4.3 Hz), 4.32-4.43 (2H， m)， 6.16 (1H， d, J = 3.0 Hz), 6.41 (1H， d， J = 8.3 Hz), 6.91-7.02 (2H， m)， 7.10 (1H， t， J = 8.3 Hz), 7.44 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.60 (1H， br s)， 7.78 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.25 (1H， s)， 9.43 (1H， s).
[1024] (iv) 2— (4— { [3—クロロー 4— (2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 4ーィルォキシ )フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造 tert ブチノレ 4— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 4—ィル]アミノ }フエノキシ)インドリン一 1—カルボキシラート（ 12 9mg)のエタノール（2· 5mU溶液に 6N塩酸（0· 2mUを加え、 50°Cで 19時間攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で 濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸 ェチル = 1： 4→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 19： 1)で分離精製し、ジイソ プロピルエーテル/酢酸ェチルから結晶化し、表題化合物（70. 3mg)を白色結晶と して得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.83 (2H， t, J = 8.5 Hz), 3.45 (2H， td， J = 1.9 Hz, 8.5 Hz),
3.86 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.52 (2H， t， J = 4.5 )， 5.67 (1H， br s)， 5.95 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.19-6.34 (2H， m)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.88 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.05 (1 H， d， J = 9.0 Hz), 7.51 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.91
(1H， d， J = 2.7 Hz), 8.31 (1H， s)， 9.76 (1H， br s).
[1025] 実施例 185
[1026] [化 199]
Figure imgf000290_0001
[1027] 6—（2—クロロー4 { [5—（2—ヒドロキシェチル）ー5^1—ピロロ[3, 2— d]ピリミジン — 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの製造
[1028] (i) 6 - (2 クロロー 4一二トロフエノキシ） 1H インドーノレの製造
6 ヒドロキシインドール（1. 17g)、 2 クロ口一 1—フルォロ一 4 ニトロベンゼン（ 1. 60g)、炭酸カリウム（1. 45g)、N, N ジメチルホルムアミド（15mUを用いて、 実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 37g)を黄色結晶として得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 6.57-6.62 (1H， m)， 6.82 (1H， d, J = 9.1 Hz), 6.68 (1H， dd， J =
2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.13-7.17 (1H， m)， 7.27 (1H， dd， J = 2.1 Hz, 3.2 Hz), 7.67 (1H， d , J = 8.7 Hz), 7.98 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.25 (1H， br s)， 8.37 (1H， d, J = 2. 8 Hz).
[1029] (ii) 3 ブロモ 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一 1H インドーノレの製造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H—インドール（803mg)、 N—ブロモス クシンイミド（548mg)、 tert ブタノール（16mL)、テトラヒドロフラン（4mUを用い て、実施例 169 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（721mg)を黄色固体として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.81 (1H， d, J = 9.1 Hz), 6.96 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 8.7 Hz), 7.
14 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.28 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7.62 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.00 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.30 (1H， br s)， 8.38 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[1030] (iii) 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2— オンの製造 3 ブロモ 6— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インドール（716mg)、 6 N塩酸（4mL)、テトラヒドロフラン（15mUを用いて、実施例 169 (iii)と同様の反応を 行い、表題化合物（383mg)を茶色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.56 (2H， s)， 6.63 (1H， d, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H， dd， J = 2.2 H
3
z， 8.0 Hz), 6.94 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.15-7.37 (1H， m)， 7.78 (1H， br s)， 8.07 (1H， d d， J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[1031] (iv) 6— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2— オンの製造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 ォ ン（380mg)、 5%白金/活性炭素（36· 4mg)、メタノール（10mU、テトラヒドロフラ ン（10mUを用いて、実施例 169 (iv)と同様の反応を行い、表題化合物（208mg) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.47 (2H， s)， 3.69 (2H， s)， 6.41 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H，
3
dd， J = 2.3 Hz, 8.0 Hz), 6.58 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H， d， J = 2.8 Hz), 6.91 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.09 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.68 (1H， br s).
[1032] (v) 6— (2 クロロー 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル）一5H—ピロ口 [3, 2 d]ピリミ ジン一 4 ィノレ]アミノ }フエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドール一 2 オンの 製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (120mg)、 6 - (4 アミノー 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドー ルー 2—オン（113mg)、ピリジン塩酸塩（3mg)、イソプロピルアルコール（6mU、炭 酸カリウム（86· 2mg)、テトラヒドロフラン（5mU、イソプロピルアルコール（1. 5mL) 、メタノール（1. 5mUを用いて、実施例 169 (V)と同様の反応を行い、表題化合物（ 90. 2mg)を淡橙色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.42 (2H， s)， 3.87 (2H， t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H， t, J = 4.5
6
Hz), 6.29 (1H， br s)， 6.31 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.46-6.56 (2H， m)， 7.16 (1H， d， J = 8 .3 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.58 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.85 (1H， br s)， 10.29 (1H， br s). [1033] 実施例 186
[1034] [化 200]
Figure imgf000292_0001
[1035] 2— (4— { [3—クロ口一 4— (2, 3—ジヒドロ一 1H—インドーノレ一 6—イノレオキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[1036] (i) tert ブチル 6—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）インドリン 1一力ノレボキシ ラートの製造
6 - (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1H インドール（531mg)、酢酸（13mL) 、水素化シァノホウ素ナトリウム（385mg)、二炭酸ジ tert ブチル（0· 65mL)、トリ ェチルァミン（1. 6mL)を用いて、実施例 184 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（ 444mg)を黄色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.51 (9H， s)， 3.11 (2H， t, J = 9.0 Hz), 4.04 (2H， t, J = 9.0 Hz)
， 6.65 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.0 Hz), 6.88 (1H， br s)， 7.15 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.62 ( 1H， br s)， 8.02 (1H， dd， J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 8.35 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[1037] (ii) tert ブチル 6—（4 アミノー 2 クロロフエノキシ）インドリン 1 カルボキシ ラートの製造
tert ブチノレ 6—（2 クロロー 4一二トロフエノキシ）インドリン 1一力ノレボキシラ ート（442mg)、 5%白金/活性炭素（44. 3mg)、酢酸ェチル（30mL)を用いて、実 施例 169 (iv)と同様の反応を行レ \表題化合物（406mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.47 (9H， s)， 3.02 (2H， t， J = 8.7 Hz), 3.63 (2H， br s)， 3.98 (2
H， t， J = 8.7 Hz), 6.49 (1H， br s)， 6.55 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.76 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.84-6.95 (1H， m)， 7.01 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.53 (1H， br s).
[1038] (iii) tert ブチノレ 6—（2 クロロー 4 { [5— (2 ヒドロキシェチノレ） 5H—ピロ口
[3, 2— d]ピリミジン一 4—ィル]アミノ}フエノキシ）インドリン一 1—カルボキシラートの 製造 2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (192mg)、 tert ブチル 6— (4 アミノー 2 クロロフエノキシ）インドリン一 1一力 ルポキシラート（256mg)、ジイソプロピルアルコール（10mU、 IN水酸化ナトリウム 水溶液（3mL)を用いて、実施例 168 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（237m g)を桃色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (9H， br s)， 2.94-3.07 (2H， m)， 3.79-3.98 (4H， m)， 4.5
6
3 (2H， t， J = 4.8 Hz), 6.25-6.31 (1H， m)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.51-6.60 (1H， m)， 7.09-7.25 (1H， m)， 7.14 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.94 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.32 (1H， s)， 9.82 (1H， s).
(iv) 2- (4— { [3—クロ口一 4— (2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 6—ィルォキシ )フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造 tert ブチノレ 6— (2 クロ口一 4— { [5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 4—ィル]アミノ }フエノキシ)インドリン一 1—カルボキシラート（ 12 9mg)、6N塩酸（0· 2mU、エタノール（2· 5mL)を用いて、実施例 184 (iv)と同様 の反応を行い、表題化合物（79. 6mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.85 (2H， t, J = 8.4 Hz), 3.42 (2H， td， J = 1.6 Hz, 8.4 Hz),
3.87 (2H， t， J = 4.5 Hz), 4.52 (2H， t， J = 4.5 Hz), 5.61 (1H， s)， 6.00 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.07 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 7.9 Hz), 6.27 (1H， br s)， 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6. 94 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.11 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.90 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 9.77 (1H， br s).
[1040] 実施例 187
[1041] [化 201]
Figure imgf000293_0001
[1042] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口フエ二ノレ]ァミノ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製造 [1043] (i) tert ブチル [2— (4— { [4— (1—べンゾフランー4ーィルォキシ）ー3 クロ口 フエ二ノレ]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチノレ]カノレバマート の製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（1 · 00g)、 4一（1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ）一3 クロロア二 リン（963mg)、イソプロピルアルコール（ 15mL)を用いて、実施例 182 (i)と同様の 反応を行い、表題化合物（1. Olg)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.49 (9H， s)， 3.42—3.57 (2H， m)， 4.42-4.53 (2H， m)， 5.06 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.60 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.69 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.7 Hz), 6.81 (1 H， dd， J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.04 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.14-7.32 (3H， m)， 7.57 (1H， d , J = 2.3 Hz), 7.84 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.03 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.51 (1H， s)， 8.58 (1H， br s).
[1044] (ii) 5—（2 アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ 口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩の製造
tert ブチル [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロロフ ェニル]アミ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]力ルバマート（1 . 00g)、 6N塩酸（1. 5mU、エタノール（15mU、テトラヒドロフラン（15mL)を用い て、実施例 182 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（855mg)を白色粉末として得 た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.21—3.36 (2H， m)， 5.02 (2H， t， J = 5.8 Hz), 6.64—6.79 (2H
， m)， 6.85 (1H， s)， 7.22 (1H， dd， J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 7.32 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.40- 7.48 (1H， m)， 7.60 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.92 (1H， s)， 7.98-8.12 (2H， m)， 8.31 (3H， b r s)， 8.73 (1H， s)， 10.08 (1H， br s).
[1045] (iii) N- [2- (4— { [4一（1一べンゾフランー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミドの製造
5- (2 アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 4 ァミン 二塩酸塩（l lOmg)、酢酸 (20 し）、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（51 · 3mg)、 1 ェチル 3— (3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（71 · 6mg)、トリエチルァミン（0· 3mU、 テトラヒドロフラン（0· 6mU、N, N ジメチルホルムアミド（0· 6mL)の混合物を室 温で 18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メ タノール = 9 : 1)で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルで結晶化 し、表題化合物（83. 3mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.79 (3H， s)， 3.23—3.46 (2H， m)， 4.51 (2H， t, J = 6.9 Hz),
6
6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.2 Hz) ， 7.21 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.27 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.34-7.42 (1H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.73 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 8.00 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.04 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.26 (1H， t， J = 4.9 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.78 (1H， s).
[1046] 実施例 188
[1047] [化 202]
Figure imgf000295_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]ァミノ }— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ] 3 ヒドロキシ一 3 メチル ブタンアミドの製造
5- (2 アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン— 4 ァミン 二塩酸塩（110mg)、 3— ヒドロキシ一 3—メチルブタン酸（39· 9mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（57· 7 mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（69· 4m g)、トリエチノレアミン（0. 3mL)、テトラヒドロフラン（0. 6mL)、 N, N ジメチノレホノレム アミド（0. 6mL)を用いて、実施例 187 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（87. 6 mg)を白色結晶として得た。 H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (6H， s)， 2.20 (2H， s)， 3.36—3.48 (2H， m)， 4.52 (2H， t，
6
J = 7.0 Hz), 4.67 (1H， s)， 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J =0.9 Hz, 8.0 Hz) ， 6.87 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.19 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.26 (1H， t， J = 8.0 H z)， 7.34-7.41 (1H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.79 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.05 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.26 (1H， t， J = 5.4 Hz), 8.33 (1 H， s)， 8.87 (1H， s).
[1049] 実施例 189
[1050] [化 203]
Figure imgf000296_0001
[1051] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4—ィルォキシ） 3 クロ口フエニル]ァミノ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]ー3 ヒドロキシ 2, 2 ジ メチルプロパンアミドの製造
5- (2—アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（l l lmg)、 3— ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（40. 9mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (54. 4mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（ 70. 8mg)、トリエチノレアミン（0. 3mL)、テトラヒドロフラン（0. 6mL)、 N, N ジメチ ルホルムアミド（0. 6mL)を用いて、実施例 187 (iii)と同様の反応を行い、表題化合 物（ 1 OOmg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98 (6H， s)， 3.28-3.36 (2H， m)， 3.36-3.46 (2H， m)， 4.51 (
6
2H， t， J = 6.8 Hz), 4.84 (1H， t， J = 5.3 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.87 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.2 7 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (1H， m)， 7.60 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.78—7.91 (2H， m)， 7.99 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.11 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.89 (1H， s).
[1052] 実施例 190 [1053] [化 204]
Figure imgf000297_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]ァミノ }— 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル ]ー2 メチルー 2 （メチルス ルホニル）プロパンアミドの製造
5- (2—アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4—ィルォキシ） 3—クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（l l lmg)、 2— メチルー 2 （メチルスルホニノレ）プロパン酸（56· 2mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール（59. 4mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩 酸塩（74· 2mg)、トリエチルァミン（0. 3mU、テトラヒドロフラン（0· 6mL)、 N, N— ジメチルホルムアミド（0. 6mL)を用いて、実施例 187 (iii)と同様の反応を行い、表 題化合物（104mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.41 (6H， s)， 2.96 (3H， s)， 3.48 (2H， q, J = 6.0 Hz), 4.58 (
2H， t， J = 6.0 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.27 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.3 4-7.43 (1H， m)， 7.57 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.73 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 7.96-8. 05 (2H， m)， 8.22 (1H， t， J = 6.0 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.68 (1H， s).
[1055] 実施例 191
[1056] [化 205]
Figure imgf000297_0002
[1057] N- [2—（4一 { [4一（1一べンゾフランー4一ィルォキシ）ー3 クロロフヱニル]ァミノ }— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル ] 2—ヒドロキシ 2 メチル プロパンアミドの製造
5- (2 アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン— 4 ァミン 二塩酸塩（110mg)、 2— ヒドロキシー 2 メチルプロパン酸（39. 7mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（49 . 5mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（74· 3mg)、トリエチノレアミン（0. 3mL)、テトラヒドロフラン（0. 6mL)、 N, N ジメチノレホ ノレムアミド（0. 6mL)を用いて、実施例 187 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（7 3. 9mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.17 (6H， s)， 3.45 (2H， q, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H， t， J = 6.5
Hz), 5.38 (1H， s)， 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.61 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.87 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.27 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (1 H， m)， 7.58 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.76 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.99 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.01-8.09 (2H， m)， 8.32 (1H， s)， 8.75 (1H， s).
[1058] 実施例 192
[1059] [化 206]
Figure imgf000298_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾフラン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ]ァミノ }— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシプロパンアミ ドの製造
5- (2 アミノエチル） N— [4— (1—ベンゾフラン一 4 ィルォキシ） 3 クロ口 フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（l l lmg)、 3— ヒドロキシプロパン酸（106mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（64· 8mg)、 1—ェ チルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（73· 4mg)、トリェチ ノレアミン（0. 3mU、テトラヒドロフラン（0. 6mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（0· 6 mL)を用いて、実施例 187 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（39. 4mg)を白 色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.23 (2H， t， J = 6.5 Hz), 3.34—3.44 (2H， m)， 3.53—3.64 (2H
， m)， 4.52 (2H， t， J = 7.0 Hz), 4.59 (1H， t， J = 5.1 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.6 0 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.88 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8 .9 Hz), 7.27 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.34-7.42 (1H， m)， 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.78 ( 1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.00 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.07 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.25 (1H， t， J = 5.3 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.82 (1H， s).
[1061] 実施例 193
[1062] [化 207]
Figure imgf000299_0001
[1063] 2- (4 - { [4- (1 , 2 べンゾイソォキサゾーノレー4 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二 ル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
[1064] (i) 2— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ）一6 メトキシベンズアルデヒドの製造
2 ヒドロキシ一 6—メトキシベンズアルデヒド（6. 50g)、 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（7· 91g)、炭酸カリウム（7· 89g)、N, N ジメチルホルムアミド（ lOOmL)を用いて、実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（11. 2g)を黄 色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.99 (3H， s)， 6.64 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.77 (1H， d， J = 9.1 Hz
)， 6.94 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.57 (1H， t， J = 8.0 Hz), 8.03 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.1 H z)， 8.40 (1H， d， J = 2.6 Hz), 10.43 (1H， s).
[1065] (ii) 2— (2 クロロー 4一二トロフエノキシ）ー6 ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
2- (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 6—メトキシベンズアルデヒド（10· 8g)のク ロロベンゼン（150mU溶液を 0°Cに冷却した後、 1N三臭化ホウ素ジクロロメタン溶 液（80mL)を滴下し、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジェチル エーテル/酢酸ェチルの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル =49 : 1→2 : 1)で分離精製し、表題化合 物（8. 62g)を黄色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 6.29 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 6.79—6.85 (1H， m)， 7.18 (1
H， d， J = 9.0 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.0 Hz), 8.17 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.43 ( 1H， d， J = 2.6 Hz), 10.37 (1H， s)， 11.80 (1H， s).
[1066] (iii) 4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ）一 1 , 2—ベンゾイソォキサゾールの製造
2— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 6 ヒドロキシベンズアルデヒド（8. 50)、ァ セトニトリル（75mU、水（75mUの混合物にヒドロキシルァミン O スルホン酸（3. 65g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（6. 03g)を ゆっくり加え、室温まで昇温させながら 1. 5時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェ チル =49 : 1→2 : 1)で分離精製し、表題化合物（5. 56g)を白色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.78 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 7.11 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.
45-7.61 (2H， m)， 8.15 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.46 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.68 ( 1H， d， J = 0.9 Hz).
[1067] (iv) 4- (l , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキシ）ー3 クロロア二リンの製 造
4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 1 , 2 ベンゾイソォキサゾール（1. 00g)、 還元鉄（1. 16g)、 IN塩酸（4mL)エタノール（20mL)を用いて、実施例 168 (ii)と 同様の反応を行!/ \表題化合物（356mg)を黄色油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.77 (2H， br s)， 6.51 (1H， dd， J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 6.62 (1H， d d， J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.82 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.01 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.23-7.29 (1H， m)， 7.41 (1H， dd， J = 7.8 Hz, 8.4 Hz), 8.56 (1H， d， J = 1.0 Hz).
[1068] (v) 2- (4- { [4- (l , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキシ）ー3 クロロフ ェニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノールの製造
5—（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 4 クロロー 5H ピ ロロ [3, 2 d]ピリミジン（126mg)、 4一（1 , 2 ベンゾイソォキサゾール一4 ィル ォキシ） 3 クロロア二リン（117mg)、イソプロピルアルコール（2mL)の混合物を 8 0°Cで 15時間攪拌した。反応混合物に 6N塩酸 (0. 2mL)を加え、室温で 30分間攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン:酢酸ェチル =4 : 1→酢酸ェチル)で分離精製した後、酢酸ェチル /エタノールから結晶化し、表 題化合物（71. lmg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.84-3.94 (2H， m)， 4.55 (2H， t, J = 4.4 Hz), 6.33 (1H， br s
6
)， 6.49-6.58 (2H， m)， 7.43 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46-7.52 (1H， m)， 7.58 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.63-7.74 (2H， m)， 8.05 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.36 (1H， s)， 9.28 (1H， d， J = 0.9 Hz), 9.96 (1H， s).
[1069] 実施例 194
[1070] [化 208]
Figure imgf000301_0001
[1071] N- [2- (4- { [4- (1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキシ）ー3 クロ口 フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド 塩酸塩の製造
[1072] (i) tert ブチル [2— (4— { [4— (1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキシ )— 3 クロ口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル] 力ルバマートの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（424mg)、 4 （1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4 ィルォキシ） 3—クロロア二リン（535mg)、イソプロピルアルコール（lOmL)を用いて、実施例 1 82 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（579mg)を淡黄色結晶として得た。 H-NMR (CDCl ) δ： 1.50 (9H， s)， 3.44—3.58 (2H， m)， 4.43—4.56 (2H， m)， 5.10 (1H， t， J = 5.9 Hz), 6.62 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.63 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 7.14-7· 23 (2H， m)， 7.28-7.33 (1H， m)， 7.44 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.96 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8 • 9 Hz), 8.09 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.53 (1H， s)， 8.65 (1H， d， J = 0.9 Hz), 8.67 (1H， br s).
[1073] (ii) 5—（2 アミノエチル） N— [4— (1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4 ィルォ キシ） 3 クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸 塩の製造
tert ブチル [2—（4 { [4ー（1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4 ィルォキシ） — 3 クロ口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィノレ）ェチル] カノレバマート（575mg)、 6N塩酸（1. 5mL)、エタノール（10mL)、テトラヒドロフラン (10mUを用いて、実施例 182 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（509mg)を白 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.24—3.36 (2H， m)， 5.02 (2H， t， J = 5.9 Hz), 6.59 (1H， dd，
J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 6.75 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.52-7.57 (1 H， m)， 7.62 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.71 (1H， dd， J = 2.0 Hz, 8.9 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.06 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.27 (3H， br s)， 8.74 (1H， s)， 9.28 (1H， d， J = 1.0 Hz), 10.10 (1H， br s).
[1074] (iii) N- [2- (4- { [4- (l , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキシ）ー3 ク ロロフエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]ァセトアミ ド 塩酸塩の製造
5—（2—アミノエチル） N—[4— (1 , 2—べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキ シ）一 3 クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（ 121mg)、酢酸ェチル（1. 5mU、テトラヒドロフラン（0. 5mL)の混合物に、無水酢 酸 (30 ^ L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1. 5mUを加え、室温で 15分間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 、へキサン：酢酸ェチル = 1： 4→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 19： 1)で分 離精製し、 目的画分に 4N塩酸/酢酸ェチル（80 [I L)を加え、室温で 5分間攪拌し た。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸ェチル /エタノールから結晶化し、表題化 合物（83. lmg)を白色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.81 (3H， s)， 3.39—3.52 (2H， m)， 4.64 (2H， t, J = 7.0 Hz),
6
6.61 (1H， d， J = 7.9 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.52-7· 58 (1H， m)， 7.62 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.74 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.98 (1H， d , J = 3.0 Hz), 8.01 (1H， d， J = 2.6 Hz), 8.40 (1H， t， J = 5.8 Hz), 8.74 (1H， s)， 9.28 ( 1H， d， J = 1.1 Hz), 10.13 (1H， br s).
[1075] 実施例 195
[1076] [化 209]
Figure imgf000303_0001
N- [2- (4- { [4- (1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4 ィルォキシ）ー3 クロ口 フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 3 ヒドロキ シ—2, 2—ジメチルプロパンアミド 塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N—[4— (1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィルォキ シ）一 3 クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン 二塩酸塩（ 100mg)、 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（29· 7mg)、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール（44· 7mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド 塩酸塩（66· 5mg)、テトラヒドロフラン（0· 6mU、N, N ジメチルホルムァ ミド（0. 6mUの混合物に、トリェチルァミン（28· を加え、室温で 18時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 、へキサン：酢酸ェチノレ = 1： 4→酢酸ェチノレ→酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 9： 1)で分 離精製し、 目的画分に 4Ν塩酸/酢酸ェチル（80 a L)を加え、室温で 5分間攪拌し た。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸ェチル /エタノールから結晶化し、表題化 合物（21. lmg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96 (6H， s)， 3.30 (2H， s)， 3.44—3.55 (2H， m)， 4.66 (2H， t，
J = 6.6 Hz), 6.61 (1H， dd， J = 0.9 Hz, 7.7 Hz), 6.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.50 (1H， d , J = 8.7 Hz), 7.52-7.57 (1H， m)， 7.62 (1H， d， J = 7.7 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.89 (1H， t， J = 5.6 Hz), 7.93 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.06 (1H， d， J = 2.5 Hz) ， 8.74 (1H， s)， 9.27 (1H， d， J = 0.9 Hz), 10.17 (1H， br s).
[1078] 実施例 196
[1079] [化 210]
Figure imgf000304_0001
[1080] 2—[4 （{ 3 クロロー 4 [ (3 メチルー1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィル )ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノールの 製造
[1081] (i) 4— (2 クロ口一 4 ニトロフエノキシ） 3 メチル 1 , 2 ベンゾイソォキサゾー ルの製造
3 メチルー 1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4 オール（1 · 93g)、 2 クロロー 1 —フルォロ一 4 ニトロベンゼン（2· 49g)、炭酸カリウム（2· 48g)、 N, N ジメチノレ ホルムアミド（40mL)を用いて、実施例 168 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（3 . 26g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.56 (3H， s)， 6.74 (1H， dd， J = 0.7 Hz, 7.6 Hz), 7.04 (1H， d， J
= 9.1 Hz), 7.42 (1H， dd， J = 0.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52 (1H， dd， J = 7.6, 8.4 Hz), 8.13 ( 1H， dd， J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.45 (1H， d， J = 2.6 Hz).
[1082] (ii) 3 クロロー 4— [ (3 メチルー 1 , 2 べンゾイソォキサゾールー 4ーィノレ）ォキシ ]ァ二リンの製造
4— (2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 3—メチル 1 , 2—ベンゾイソォキサゾー ル（3· 25g)、還元鉄（3. 57g)、 IN塩酸（l lmL)エタノール（lOOmL)を用いて、実 施例 168 (ii)と同様の反応を行い、表題化合物（1. 27g)を淡橙色結晶として得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 2.74 (3H， s)， 3.74 (2H， br s)， 6.32 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 8.0 Hz
)， 6.62 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 6.82 (1H， d， J = 2.6 Hz), 7.00 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.16 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (1H， t， J = 8.0 Hz),
(iii) 2— [4— ({ 3 クロロー 4 [ (3 メチル 1 , 2 ベンゾイソォキサゾール 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル]エタノー ルの製造
2— (4 クロ口一 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ベンゾアート (100mg)、 3 クロ口一 4— [ (3 メチル 1 , 2 ベンゾイソォキサゾール 4 ィル )ォキシ]ァニリン（lOlmg)、イソプロピルアルコール（3mL)、 IN水酸化ナトリウム水 溶液（lmUを用い、実施例 168 (iii)と同様の反応を行い、表題化合物（65. 5mg) を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.68 (3H， s)， 3.89 (2H， t， J = 4.6 Hz), 4.54 (2H， t， J = 4.6
Hz), 6.34 (1H， br s)， 6.46 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.52 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.35—7.45 ( 2H， m)， 7.52 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.61—7.71 (2H， m)， 8.03 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.35 ( 1H， s)， 9.91 (1H， br s).
[1084] 実施例 197
[1085] [化 211]
Figure imgf000305_0001
[1086] N— { 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (3 メチノレ一 1 , 2 ベンゾイソォキサゾ一ノレ一 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ノレ }ァセトアミドの製造
[1087] (i) tert ブチノレ { 2— [4— ({ 3—クロロー 4 [ (3—メチノレー 1 , 2—べンゾイソォキ サゾールー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチル }力ルバマートの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（781mg)、 3 クロロー 4 [ (3 メチルー 1 , 2 べンゾイソォキサ ゾールー 4 ィル）ォキシ]ァニリン（608mg)、イソプロピルアルコール（lOmL)を用 いて、実施例 182 (i)と同様の反応を行い、表題化合物（882mg)を白色粉末として 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.50 (9H， s)， 2.75 (3H， s)， 3.44—3.56 (2H， m)， 4.42-4.55 (2H， m)， 5.09 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.49 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.62 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.13 -7.24 (3H， m)， 7.36 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.95 (1H， dd， J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 8.06 (1H ， d， J = 2.6 Hz), 8.52 (1H， s)， 8.63 (1H， s).
[1088] (ii) 5— (2—アミノエチル） N— { 3 クロ口一 4— [ (3 メチル 1 , 2—ベンゾイソ ォキサゾール 4 ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 4— ァミンの製造
tert ブチノレ { 2—[4ー（{ 3—クロロー4 [ (3 メチルー1 , 2 べンゾイソォキ サゾールー 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチノレ }力ルバマート（876mg)、テトラヒドロフラン（15mU、エタノール（15 mUの混合物に 4N塩酸/酢酸ェチル（2mUを加え、 60°Cで 5時間攪拌した。反 応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸ェチルに懸濁した。懸濁液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、へキ サン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9： 1)で分離精製 し、表題化合物（177mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.69 (3H， s)， 2.99-3.14 (2H， m)， 4.30—4.43 (2H， m)， 6.03 (
2H， br s)， 6.44 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.50 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.33-7.43 (2H， m)， 7.5 2 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.64 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8. 08 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.33 (1H， s).
[1089] (iii) N— { 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (3 メチノレ一 1 , 2—ベンゾイソォキサゾール — 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェ チル }ァセトアミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— { 3 クロロー 4 [ (3 メチノレー 1 , 2 べンゾイソォ キサゾール一 4 ィノレ）ォキシ]フェニル 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン 4 ァ ミン（131mg)、酢酸ェチル（1. 5mU、テトラヒドロフラン（1. 5mUの混合物に、無 水酢酸（34 L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1. 5mL)を加え、室温で 1時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2→酢酸ェチル→酢酸ェ チル：メタノール = 9 : 1)で分離精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルから結 晶化し、表題化合物（103mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.80 (3H， s)， 2.68 (3H， s)， 3.34—3.43 (2H， m)， 4.52 (2H， t，
6
J = 6.9 Hz), 6.48 (1H， d， J = 8.0 Hz), 6.51 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.34-7.44 (2H， m)， 7 .54 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.65 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.80 (1H， dd， J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 8.07 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.21-8.32 (1H， m)， 8.35 (1H， s)， 8.84 (1H， s).
[1090] 実施例 198
[1091] [化 212]
Figure imgf000307_0001
[1092] (トランス）一 3 ァミノ一 l—[ (4— { [4— (1—ベンゾチォフェン一 4 ィルォキシ）一
3 クロ口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ァセチル]ピ ペリジン 4 オール 二塩酸塩の製造
[1093] (i) (トランス）ー3 アジドピペリジンー4 オール 塩酸塩の製造
tert ブチル （トランス）ー3—アジドー 4ーヒドロキシピペリジン 1 カルボキシラ ート（3. 58g、 US2006/526523)、酢酸ェチノレ（30mL)と 4N塩酸/酢酸ェチノレ 溶液（25mL)の混合物を室温で 6時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄して表題化合物（2. 26g)を白色固形物として得た。これ以上の精製をせずに、次 の工程に使用した。
[1094] (ii) (トランス） 3 アジドー 1 [ (4 クロロー 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5
ィル）ァセチル]ピぺリジンー4 オールの製造
(トランス）— 3 アジドピペリジン— 4 オール 塩酸塩（305mg)、トリエチルァミン (0. 42mL)と N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を室温で 10分間撹拌し た。塩化クロロアセチル (0. 16mL)を加え、室温で 10分間撹拌した後、氷冷下 10分 間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（2mUに溶解し、 4 クロ口一 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピ リミジン（307mg)、 60 %水素化ナトリウム（80mg)と N, N ジメチルホルムアミド（8 mL)を氷冷下 20分間撹拌した後に加えた。氷冷下 1時間撹拌したのち、室温まで昇 温させた。 1時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→0： 100)で 分離精製し、表題化合物（1 63mg)を淡黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.56- 1.71 ( 1H， m)， 2.05—2. 16 ( 1H， m)， 2.88-3.98 (6H， m)， 4.4
8 (1H, m)， 5.28-5.43 (2H， m)， 6.80 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.44 ( 1H， d， J = 3.3 Hz), 8. 72 (1H， s).
[1095] (iii) (トランス） 3—ァミノ一 1— [ (4— { [4— ( 1—ベンゾチォフェン一 4—ィルォキシ )— 3 クロ口フエニル]アミノ} 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ァセチ ル]ピぺリジンー4 オールの製造
(トランス）一 3 アジドー 1— [ (4 クロ口一 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5— ィノレ）ァセチル]ピぺリジン 4 オール（160mg)、 4— ( 1—ベンゾチォフェン 4— ィルォキシ） 3 クロロア二リン（132mg)、ピリジン塩酸塩 ( 1 Omg)と 1—メチル 2 ピロリドン（5mUの混合物を 75°Cに加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣
酢酸ェチル:メタノール = 100： 0→90： 10)で分離精製した。得られた縮合体（301 mg)、トリフエニルホスフィン（289mg)、テトラヒドロフラン（10mUと水（0. lmL)の 混合物を 70°Cに加温し、 3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をァミノシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 100： 0→80： 20)で分離精 製した。得られたアミンをエタノール（2mL)に溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（2 mL)を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール/エタノールで 処理して析出した個固体をろ取し、表題化合物（143mg)を淡黄色固形物として得た
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.18—4.30 (8H， m)， 5.77—6.09 (2H， m)， 6.70—6.76 (2H， m)
6
7.17 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.37 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.45-7.56 (2H， m)， 7.81-8.01 (4
H， m)， 8.26-8.45 (3H， m)， 9.74 (1H， s)， 10.38 (1H， m).
[1096] 実施例 199
[1097] [化 213]
Figure imgf000309_0001
[1098] N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— (1—ナフチルォキシ）フエ二ノレ]アミノ} 5H ピロ 口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]ー3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロパン アミドの製造
[1099] (i) 3—クロロー 4一（1 ナフチルォキシ）ァニリンの製造
1 ナフトール（5· 77g)に、 N, N ジメチルホルムアミド（80mU、炭酸カリウム（5 • 53g)および 2 クロ口一 1—フルオロー 4 ニトロベンゼン（7· 02g)をカロえて、室温 で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル /飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液 し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣に還元 鉄（8. 94g)、 6N塩酸（6. 7mL)とエタノーノレ（160mL)をカロえ、 70°Cにカロ温し、 3日寺 間撹拌した。反応混合物を 50°Cまで冷却後、 8N水酸化ナトリウム（0. 4mUを加え 、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残 渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5→50： 50)で分離精製し、表題化 合物（10. 8g)を赤色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.68 (2H， s)， 6.56-6.63 (2H， m)， 6.84 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.9
3 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.31 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.51-7.56 (3H， m)， 7.83—7.86 (1H， m)， 8.37-8.40 (1H， m).
[1100] (ii) N- [2—（4 { [3 クロロー 4一（1 ナフチノレオキシ）フエニル]アミノ } 5H— ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5—ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロ パンアミドの製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（162mg)、 3 クロロー 4一（1 ナフチルォキシ）ァニリン（178mg )、イソプロピルアルコール（2mU、ピリジン塩酸塩（5mg)、メタノール（10mU、 4N 塩酸/酢酸ェチル溶液（4mL)、トリエチノレアミン（281 μ L)と、 Ν, Ν ジメチルホル ムアミド（5mU、 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチルプロパン酸（89mg)、 1ーヒドロキシ ベンゾトリァゾーノレ（ 10 lmg)と 1 ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（143mg)を用いて、実施例 166と同様の手法により表題化合物（191 mg)を合成した。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99 (6H， s)， 3.32—3.44 (4H， m)， 4.49-4.53 (2H， m)， 4.84 (
1H， t， J = 5.4 Hz), 6.49 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.76 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.18 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.44 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.59-7.70 (4H， m)， 7.82-7.88 (2H， m)， 7.97-8· 02 (1H， m)， 8.11-8.12 (1H， m)， 8.22-8.26 (1H， m)， 8.33 (1H， s)， 8.90 (1H， br s).
[1101] 実施例 200
[1102] [化 214]
Figure imgf000311_0001
[1103] N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— (1—ナフチルォキシ）フエ二ノレ]アミノ} 5H ピロ 口 [3, 2— d]ピリミジン 5 ィル）ェチル]ァセトアミド トシル酸塩の製造
tert ブチノレ [2— (4 クロロー 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチ ノレ]力ルバマート（162mg)、 3 クロロー 4一（1 ナフチルォキシ）ァニリン（178mg )、イソプロピルアルコール（2mU、ピリジン塩酸塩（5mg)、メタノール（10mU、 4N 塩酸/酢酸ェチル溶液（4mL)、トリエチノレアミン（281 μ L)と、 Ν, Ν ジメチルホル ムアミド（5mU、酢酸（45mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（lOlmg)と 1ーェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（143mg)を用いて、実 施例 166と同様の手法により表題化合物のフリー体（234mg)を得た。得られたフリ 一体に酢酸ェチル（5mL)、エタノール（3mL)およびトシル酸一水和物（90mg)を 加え、超音波を当てた。析出物をろ取し、表題化合物（158mg)を白色固形物として 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.81 (3H， s)， 2.29 (3H， s)， 3.45 (2H， m)， 4.58-4.62 (2H， m
6
)， 6.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.92 (1H， d， J = 6.9 Hz), 7.09-7.17 (3H， m)， 7.46-7.66 ( 6H， m)， 7.77 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.94-8.03 (3H， m)， 8.14-8.17 (1H， m)， 8.39 (1H， m)， 8.71 (1H， s)， 10.08 (1H， br s).
[1104] 実施例 201
[1105] [化 215]
Figure imgf000311_0002
[1106] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]— 1—メチルビペリジン 4 カルボキサミド 二塩酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル]ピぺリジン一 4 カル ボキサミドニ塩酸塩（186mg)、酢酸ナトリウム（49mg)、メタノール（2mUの混合物 にテトラヒドロフラン（2mUを加えた。続いてホルマリン（37%、 49mg)のテトラヒドロ フラン（3mU溶液、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（76mg)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 液、メタノール：酢酸ェチル =0 : 100→20 : 80)に付し、 目的画分を減圧濃縮した。 残留物をエタノール（3mUに溶解し、 1N塩酸/酢酸ェチル（0. 6mUを加えた。反 応混合物を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコール/酢酸ェチルから結晶化させ て、表題化合物（168mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.62-1.96 (4H， m)， 2.20—2.36 (1H， m)， 2.61—2.71 (3H， m)，
6
2.75-3.05 (2H， m)， 3.12-3.57 (4H， m)， 4.64-4.82 (2H， m)， 6.66 (1H， d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， d， J = 5.5 Hz
)， 7.61-7.69 (2H， m)， 7.71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.88-8.01 (3H， m)， 8.34-8.59 (1H， m)， 8.72 (1H， s)， 10.00-10.50 (1H， m)， 10.15 (1H， br s).
[1107] 実施例 202
[1108] [化 216]
Figure imgf000312_0001
[1109] N- [2- (4- { [4- (1 ベンゾチォフェン 6 イノレオキシ）ー3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]— 1—メチルプロリンァ ミド 二塩酸塩の製造 N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 6—イノレオキシ） 3—クロ口フエ二ノレ ]ァミノ } 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]プロリンアミド二塩酸 塩（182mg)、酢酸ナトリウム（49mg)、メタノール（2mU、テトラヒドロフラン（2mU、 ホルマリン（37%、 49mg)のテトラヒドロフラン（3mU溶液、水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウム（76mg)、エタノール（3mU、 IN塩酸/酢酸ェチル（0. 6mL)を用いて 、実施例 201と同様の方法によって、表題化合物（160mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.52-1.87 (2H， m)， 1.89—2.11 (1H， m)， 2.24-2.44 (1H， m)，
6
2.67 (3H， br s)， 2.99-3.77 (4H， m)， 3.88-4.01 (1H， m)， 4.78-5.00 (2H， m)， 6.67 (1H ， d， J = 3.1 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1 H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.93 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7. 97 (1H， d， J = 3.1 Hz), 8.72 (1H， s)， 9.16 (1H， t， J = 5.6 Hz), 9.62 (1H， br s)， 10.21 (1H， br s).
[1110] 実施例 203
[1111] [化 217]
Figure imgf000313_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 2 (モルホリン一 4 ィル)ァセトアミド 二塩酸塩の製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（204mg)、 （ モルホリン 4 ィル)酢酸塩酸塩（ 109mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩（115mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg)、 トリエチノレアミン（0. 223mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)、酢酸ェチル（2 mU /エタノール（2mU、 IN塩酸/酢酸ェチル（0. 5mL)を用いて、実施例 57 (ii )と同様の方法によって、表題化合物（234mg)を白色粉末として得た。 H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.08—3.25 (4H， m)， 3.52-3.64 (2H， m)， 3.74-3.94 (4H， m)，
6
3.87 (2H， s)， 4.87 (2H， t， J = 5.8 Hz), 6.69 (1H， d， J = 3.1 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2. 5 Hz, 8.7 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.45 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.62-7.6 9 (2H， m)， 7.70 (1H， d， J = 5.4 Hz), 7.93 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.95 (1H， d， J = 2.5 H z)， 8.00 (1H， d， J = 3.1 Hz), 8.73 (1H， s)， 9.13 (1H， t， J = 5.7 Hz), 10.31 (1H， br s).
[1113] 実施例 204
[1114] [化 218]
Figure imgf000314_0001
[1115] N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 2 (ピペリジン一 4— ィル)ァセトアミド 二塩酸塩の製造
5—（2—アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェン 6—ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（407mg)、 [1— (tert ブトキシカルボニル）ピぺリジンー4 ィル]酢酸（292mg)、 1 ェチル - 3- (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（230mg)、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール（162mg)、トリエチノレアミン（0. 335mL)、 N, N ジメチルホルムァ ミド（lOmL)、濃塩酸（3mL)、エタノール（9mUを用いて、実施例 64と同様の方法 によって、表題化合物（458mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.19—1.39 (2H， m)， 1.58—1.73 (2H， m)， 1.76—1.94 (1H， m)，
6
2.02 (2H， d, J = 7.0 Hz), 2.70-2.88 (2H， m)， 3.12-3.25 (2H， m)， 3.32-3.60 (2H， m)， 4.67 (2H， t， J = 6.5 Hz), 6.66 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.13 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.6 Hz )， 7.20 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.61—7.68 (2H， m)， 7. 71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.90—7.98 (3H， m)， 8.44 (1H， t， J = 5.4 Hz), 8.52-8.87 (2H， m)， 8.71 (1H， s)， 10.13 (1H， br s).
[1116] 実施例 205
[1117] [化 219]
Figure imgf000315_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 2— ( 1—メチルピぺ リジン— 4—ィル）ァセトアミドニ塩酸塩の製造
N— [2— (4- { [4 - (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ ]アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] 2 (ピペリジン一 4 ィル)ァセトアミドニ塩酸塩（190mg)、酢酸ナトリウム（49mg)、メタノール（2mU、 テトラヒドロフラン（2mU、ホルマリン（37%、 49mg)のテトラヒドロフラン（3mU溶液 、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（76mg)、エタノール（3mU、 IN塩酸/酢酸 ェチル（0. 6mUを用いて、実施例 201と同様の方法によって、表題化合物（181m g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33-1.57 (2H， m)， 1.59-1.88 (3H， m)， 2.01 (2H， d, J = 6.8
Hz), 2.65 (3H， d, J = 4.7 Hz), 2.76—2.94 (2H， m)， 3.20-3.60 (4H， m)， 4.71 (2H， t， J = 6.4 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.14 (1H， dd， J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.62—7.69 (2H， m)， 7.71 (1H， d， J = 5.5 Hz), 7.91-7.96 (2H， m)， 7.97 (1H， d， J = 3.2 Hz), 8.48 (1H， t， J = 5.6 Hz), 8.72 (1H， s)， 10.24 (1H， br s)， 10.50 (1H， br s).
[1119] 実施例 206
[1120] [化 220]
Figure imgf000315_0002
[1121] N— { 2— [4— ({ 3 クロ口一 4— [ (2—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一
4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）—5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェチ ル}一2 , 2—ジメチルプロパンアミドの製造
4— (4— { [5— (2 アミノエチル） 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ィル]ァ ミノ }— 2 クロロフエノキシ） 1 , 3 ジヒドロ一 2H インドーノレ一 2 オン二塩酸塩 (lOOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（25mUに溶解し、 0°Cで 2, 2—ジメチル プロパン酸 無水物（0. 7mL)、トリエチルァミン（1. 5mL)を加え、室温で 2時間間 攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール:酢酸ェチ ル =0： 100→20： 80)で分離精製し、表題化合物（37mg)を白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.01 (9H， s)， 3.67-3.78 (2H， m)， 4.50 (2H， t， J = 6.6 Hz),
6
6.33 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.62 (1H， d， J = 7.2 Hz), 6.93-7· 26 (2H， m)， 7.56 (1H， d， J = 3.0 Hz), 7.70—7.87 (2H， m)， 8.01 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8 .30 (1H， s)， 8.82 (1H， s)， 10.55 (1H， s).
[1122] 実施例 207
[1123] [化 221]
Figure imgf000316_0001
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチルァラニンァ ミドの製造
5—（2 アミノエチル） N— [4—（1 ベンゾチォフェンー4 ィルォキシ）ー3— クロ口フエ二ル]— 5H ピロ口 [3, 2 d]ピリミジン一 4 アミンニ塩酸塩（300mg)、 N— (tert ブトキシカルボニル） 2 メチルァラニン（150mg)、 N, N ジメチノレ ホルムアミド（50mL)、トリエチノレアミン（1. 5mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 20mg)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（450m g)を用いて、実施例 90 (ii)と同様の反応を行い、 4N塩酸/酢酸ェチル（5mUで処 理し、表題化合物（213mg)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.11 (6H， s)， 1.70—1.94 (2H， m)， 3.43 (2H， t, J = 6.5 Hz),
6
4.53 (2H， t， J = 6.5 Hz), 6.48 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.65 (1H， d， J = 7.0 Hz), 7.08-7· 24 (1H， m)， 7.32 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.48-7.63 (2H， m)， 7.68—7.89 (3H， m)， 8.06 (1 H， d， J = 2.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.83 (1H， s).
製剤例 1 (一錠当たりの用量）
(1)実施例 22で得られた化合物 10. Omg
(2)乳糖 60. Omg
(3)コーンスターチ 35· Omg
(4)ゼラチン 3· Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2· Omg
実施例 22で得られた化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. 0 mgの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 0. 03mL (ゼラチンとして 3. Omg)を用い、 lmmメッシュの篩を通して顆粒化したのち、 40°Cで乾燥し再び濾過する。得られた 顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し圧縮する。得られる中心錠をしよ糖 、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングを施し 、ミツロウで艷出して糖衣錠を得る。
製剤例 2 (—錠当たりの用量）
(1)実施例 22で得られた化合物 10. Omg
(2)乳糖 70. Omg
(3)コーンスターチ 50. Omg
(4)可溶化デンプン 7. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3· Omg
実施例 22で得られた化合物 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶化 デンプンの水溶液 0. 07mL (可溶化デンプンとして 7. Omg)で顆粒化後、乾燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得 o [1127] 試験例 1A ヒト HER2遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製 ヒト HER2遺伝子のクローニングは、 MCF7細胞から調製した total RNAを铸型と した RT— PCRを行って実施した。 RT— PCRに使用したプライマーは、 HER2遺伝 子の塩基配歹 IJ (Genbank Accession No. M11730)情報より、 HER2細胞内ド メイン部分をコードする塩基配歹 IJ (塩基として Genbank Accession No. Ml 173 0における 2176— 3918、タンノ クとして Genbank Accession No. NP一 00443 9の 676— 1255アミノ酸に相当）に、タンパクの N末に DYKDDDDペプチドタグが 付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加 えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
および
HER2-L : 3' (配列番号 : 2)
RT反 J心（ま: superscript First— Strand Synthesis System for RT—PCR ( インビトロジェン）を、 PCR反応は KOD— plusキット（TOYOBO)を用いて実施した。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1 %)で電気泳動し、 PCRによって増幅された DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 Sal Iおよび Sph Iで消化した。制限 酵素処理した DNAをァガロースゲル（1 %)で電気泳動し、得られた DNA断片を回 収し、制限酵素 Sal Iおよび Sph Iで消化したプラスミド pFASTBACl (インビトロジ ェン）へライゲーシヨンし、発現プラスミド pFB— HER2を作製した。揷入断片の塩基 配列を確認したところ、 HER2細胞内ドメインの塩基配歹 IJ (Genbank Accession M11730における 2176— 3918)と一致した。さらに、 BAC— TO— BAC Baculo virus Expression System (インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウィルス B AC - HER2を調製した。
[1128] 試験例 IB HER2細胞内ドメインタンパクの調製
SF— 21細胞を 10%ゥシ胎児血清（トレース）， 50mg/L Gentamicin (インビトロ ジェン）， 0. 1 % Pluronic F— 68 (インビトロジェン）を含む Sf— 900IISFM培地（ インビトロジェン） 1Lに 1 X 106 cells/mLで播種し、 2L容エルレンマイヤーフラスコ を用いて 27°C、 lOOrpmで振盪培養を行った。培養 24時間後に組換えバキュロウィ ルス BAC— HER2を 13. 4mL添カロし、さらに 3日間の培養を行った。培養液を 2, 0 OOrpmで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝 液 (インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を— 80°Cで保存し た。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 Complete Protease Inhibitor (ベーリン ガー）を添加した緩衝液 A (20% Glycerol, 0. 15M NaClを含む 50mM トリス 緩衝液（ρΗ7· 4) ) 30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を 用いて 20, OOOrpm, 30秒の条件で 3回破砕を行った。破砕液を 40, OOOrpm, 30 分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 45 mフィルターを用いたろ過を行った。 ろ過液を Anti— FLAG M2 Affinity Gel (シグマアルドリッチ社） 4mLを詰めた カラムに流速約 0. 5mL/minで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 100 g/ mLの FLAGペプチドを含む緩衝液 Aで溶出した。溶出液を分画分子量 30Kのビバ スピン 20 (ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した Hi— Lo ad 16/60 Superdex 200 pg (GEへノレスケアノ ィ才サイエンス） ίこよりゲノレろ 過精製を行った。 HER2細胞内ドメインを含むフラクションを集め、 80°Cで凍結保 存した。
試験例 1 C HER2キナーゼ阻害活性の測定
HER2キナーゼ反応は 96穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液 として 50mM Tris-HCl (pH7. 5)、 5mM MnCl、 2mMジチオスレィトール（Di
2
thiothreitol) , 0. 01 % Tween— 20の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合 物をジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解した後、キナーゼ反応時に DMSO濃度 が 0. 1 %となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液 10 しに、 試験例 1Bで得られた HER2細胞内ドメイン 0. 625 g/mLとポリペプチド基質 pol y-Glu :Tyr(4 : l) (シグマ） 12. 5 g/mLを含むキナーゼ反応用緩衝液 20 L を添加し混合した後、 5分間、室温で静置した。次に、 125 M ATP、 45 Ci/m L[ y— 32P]ATPを含むキナーゼ反応用緩衝液を 20 し添加し、最終反応液量 50 Lでキナーゼ反応を開始した。室温で 10分間のキナーゼ反応を行った後に、 20 %TCA溶液を 50 L添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温 で 30分間放置した後、セルハーべスター（パーキンエルマ一）を用いて、 96穴の GF / フィルタープレート（パーキンエルマ一）に反応終了液内の酸不溶画分を集め 、その後、酸不溶画分を含むフィルターを 3%リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィ ルタープレートを 45°Cで 60分間乾燥した後、マイクロシンチ 0 (パーキンエルマ一）を 25〃L添カロし、トップカウント (パーキンエルマ一）を用いて放射活性を測定した。試 験化合物の HER2キナーゼに対する阻害率（％)は以下の式で計算した。
阻害率（％) = (1 （試験化合物のカウント ブランク） ÷ (対照 ブランク）） X 100 ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と HE R2細胞内ドメインを添加しな力、つた溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害 率の結果を表 1に表す。
これより、本発明の化合物は、 HER2キナーゼの活性を強く阻害することが示され た。
[表 1] 実施例番号 1 . 0 Mにおける阻害率 （％)
1 0 9 9
1 6 1 0 0
2 6 1 0 0
2 8 1 0 0
2 9 1 0 0
8 3 9 9
9 5 1 0 0
1 2 7 9 9
1 5 9 1 0 0
1 6 4 1 0 0
1 7 0 9 7 試験例 2A ヒト EGFR遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製 ヒト EGFR遺伝子のクローニングは、 A431細胞から調製した total RNAを鍀型と した RT— PCRを行って実施した。 RT— PCRに使用したプライマーは、 EGFR遺伝 子の塩基配歹 IJ (Genbank Accession No. X00588)情報より、 EGFR細胞内ド メイン部分をコードする塩基配歹 IJ (塩基として Genbank Accession No. X0058 8における 2191— 3819、タンノ クとして Genbank Accession No. NP一 00521 9の 669— 1210アミノ酸に相当）に、タンパクの N末に DYKDDDDペプチドタグ力 S 付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加 えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
および
TTGTGG- 3' (配列番号： 4)
RT反 J心（ま: superscript First— Strand Synthesis System for RT— PCR ( インビトロジェン）を、 PCR反応は KOD— plusキット（TOYOBO)を用いて実施した。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1 %)で電気泳動し、 PCRによって増幅された DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 Sal Iおよび Sph Iで消化した。制限 酵素処理した DNAをァガロースゲル（1 %)で電気泳動し、得られた DNA断片を回 収し、制限酵素 Sal Iおよび Sph Iで消化したプラスミド pFASTBACl (インビトロジ ェン）へライゲーシヨンし、発現プラスミド pFB— EGFRを作製した。揷入断片の塩基 配列を確認したところ、 EGFR細胞内ドメインの塩基配歹 IJ (Genbank Accession X00588における 2191— 3819)と一致した。さらに、 BAC— TO— BAC Baculov irus Expression System (インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウィルス BA C— EGFRを調製した。
試験例 2B ヒト EGFR細胞内ドメインタンパクの調製
SF— 21細胞を 10%ゥシ胎児血清（トレース）， 50mg/L Gentamicin (インビトロ ジェン）， 0. 1 % Pluronic F— 68 (インビトロジェン）を含む Sf— 900IISFM培地（ インビトロジェン） 1Lに 1 X 106 cells/mLで播種し、 2L容エルレンマイヤーフラスコ を用いて 27°C、 1 OOrpmで振盪培養を行った。培養 24時間後に組換えバキュロウィ ルス B AC— EGFRを 13. 4mL添カロし、さらに 3日間の培養を行った。培養液を 2, 0 OOrpmで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝 液 (インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を— 80°Cで保存し た。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 Complete Protease Inhibitor (ベーリン ガー）を添加した緩衝液 A (20% Glycerol, 0. 15M NaClを含む 50mM トリス 緩衝液（ρΗ7· 4) ) 30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を 用いて 20, OOOrpm, 30秒の条件で 3回破砕を行った。破砕液を 40, OOOrpm, 30 分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 45 mフィルターを用いたろ過を行った。 ろ過液を Anti— FLAG M2 Affinity Gel (シグマアルドリッチ社） 4mLを詰めた カラムに流速約 0. 5mL/minで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 100 g/ mLの FLAGペプチドを含む緩衝液 Aで溶出した。溶出液を分画分子量 30Kのビバ スピン 20 (ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した Hi— Lo ad 16/60 Superdex 200 pg (GEへノレスケアノ ィ才サイエンス） ίこよりゲノレろ 過精製を行った。 EGFR細胞内ドメインを含むフラクションを集め、 80°Cで凍結保 存した。
試験例 2C EGFRキナーゼ阻害活性の測定
EGFRキナーゼ反応は 96穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液 として 50mM Tris - HCl (pH7. 5)、 5mM MnCl、 2mMジチオスレィトール（Di
2
thiothreitol) , 0. 01 % Tween— 20の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合 物をジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解した後、キナーゼ反応時に DMSO濃度 が 0. 1 %となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液 10 しに、 試験例 2Bで得られた EGFR細胞内ドメイン 0. 625 μ g/mLとポリペプチド基質 pol y- Glu : Tyr (4： 1 ) (シグマ） 12. 5 μ g/mLを含むキナーゼ反応用緩衝液 20 μ L を添加し混合した後、 5分間、室温で静置した。次に、 125 Μ ΑΤΡ、 45 Ci/m L [ y— 32P]ATPを含むキナーゼ反応用緩衝液を 20 し添加し、最終反応液量 50 Lでキナーゼ反応を開始した。室温で 10分間のキナーゼ反応を行った後に、 20 %TCA溶液を 50 L添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温 で 30分間放置した後、セルハーべスター（パーキンエルマ一）を用いて、 96穴の GF / フィルタープレート（パーキンエルマ一）に反応終了液内の酸不溶画分を集め 、その後、酸不溶画分を含むフィルターを 3%リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィ ルタープレートを 45°Cで 60分間乾燥した後、マイクロシンチ 0 (パーキンエルマ一）を 25〃L添カロし、トップカウント (パーキンエルマ一）を用いて放射活性を測定した。試 験化合物の EGFRキナーゼに対する阻害率（％)は以下の式で計算した。
阻害率（％) = (1 （試験化合物のカウント ブランク） ÷ (対照 ブランク）） X 100 ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と EG FR細胞内ドメインを添加しな力、つた溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害 率の結果を表 2に表す。
これより、本発明の化合物は、 EGFRキナーゼの活性を強く阻害することが示され た
[1134] [表 2] 実施例番号― 1 . 0 における阻害率 （％)
6 1 0 0
8 1 0 0
1 6 9 9
2 2 9 8
5 3 9 8
6 0 9 9
9 9 9 8
1 1 9 9 9
[1135] 試験例 3 in vitro での乳癌細胞 BT— 474増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞 BT— 474の細胞懸濁液 100 し（6, 000細胞）を 96穴マイクロプレー トに播き、 5%炭酸ガスインキュベータ一中 37°Cで培養した。翌日、 2倍段階希釈し た各被検化合物溶液 100 Lを添加し、培養を 5日間行った。被検化合物を含む培 養液を除き、細胞を洗浄した後、 50%トリクロ口酢酸溶液で固定後、色素 SRB0. 4% (W/V)溶液（1 %酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（ スケハンら、ジャーナノレ ォブ ナショナノレ キャンサー インスティチュート、 82巻、 1 107— 1112頁、 1990年）。 1 %酢酸溶液にて洗浄した後、 100 Lの抽出液（10m M トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長 550nmの吸光度を測定し、タン パク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えてレ、な!/、対照群のタンパ ク質量を 100%としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞 量を対照の 50%に抑制するのに必要な化合物濃度（IC M直を算出した。結果を表
50
3に k f^。
[1136] [表 3] 実施例番号 I C 5 0- n M)
6 < 1 0 0
8 < 1 0 0
1 0 < 1 0 0
2 2 < 1 0 0
2 6 < 1 0 0
2 8 < 1 0 0
8 6 < 1 0 0
9 5 < 1 0 0
1 1 4 < 1 0 0
1 4 7 < 1 0 0
1 6 6 ぐ 1 0 0
産業上の利用可能性
[1137] 本発明によれば、ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン化合物、その製造法および用途が提 供される。この縮合ピリミジン化合物は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安 全性が高ぐかつ医薬品として十分満足できる。
[1138] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 335158を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

Figure imgf000325_0001
〔式中、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介し て結合し、置換されていてもよい基、
R2は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていて もよい基を表すか、
あるいは、 R1と R2、または R2と R3はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造 を構築してもよい；
R3は、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を表すか、 あるいは R3は、環 Aの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築して あよい；
環 Aは、置換されていてもよいベンゼン環；
環 Bは、（i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されてレ、てもよ!/、カノレバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさら に置換されていてもよい）；
を表す。〕
で表される化合物またはその塩。
[2] R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノである、請求項 1記載の化合物。
[3] R2が、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルである、請求項 1記載の化合 物。
R2が、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3-6
(b) O—（CH ) OH、
2 n
(c) NR5—（CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1-4
びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1-4
アルキノレ）、
1-4
(e) -NR5-CO-(CH ) -SO— C アルキル、
2 n 2 1-4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1-4
員の複素環）、
(g) -NR5-CO-(CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1-4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3-6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1-4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j) NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、
3-6
(k) -NR5-SO -C アルキル、
2 1-4
(1) C アルキル カルボニル、
1-4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1-4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1 -4
力、らなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル
1 - 6 である、請求項 1記載の化合物。
[5] R3が、水素原子である、請求項 1記載の化合物。
[6] 環 Aが、 (1)ハロゲン原子および (2) C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1 -4
の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項 1記載の化合物。
[7] 環 Bが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル
3-6 1 -6
(d)ォキソ、
(e) C ァノレキレン、
2- 4
(f)ヒドロキシ、
(g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1 -6
(0 c アルコキシ カルボニル
1 -6
力、らなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1 -6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）
1 -6
である、請求項 1記載の化合物。
[8] R1が、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ；
R2が、
(1)水素原子、または
(2) (a) C シクロアルキル、
3- 6
(b) O—（CH ) -OH,
2 n
(c) NR5 （CH ) -OH,
2 n
(d) -NR5-CO- (ヒドロキシ、ハロゲン原子、シァノ、 C アルコキシ、ァミノおよ びジ C アルキルァミノから選ばれる 1な!/、し 4個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1-4
アルキノレ）、
1-4
(e) -NR5-CO-(CH ) -SO— C アルキル、
2 n 2 1-4
(f) -NR5-CO- (1または 2個の C アルキルで置換されていてもよい 5または 6
1-4
員の複素環）、
(g) -NR5-CO-(CH ) — (C アルキルで置換されていてもよい 6員の複素環
2 n 1-4
)、
(h) -NR5-CO- (ヒドロキシおよびシァノから選ばれる置換基で置換されていて もよい C シクロアルキル）、
3-6
(0 NR5— CO—（lなぃし3個のハロゲン原子で置換されてぃてもょぃC アル
1-4 キルで置換されていてもよい c ァリール）、
6— 10
(j) NR5— CO— NR"— C シクロアルキル、
3-6
(k) -NR5-SO -C アルキル、
2 1-4
(1) C アルキル カルボニル、
1-4
(m) (ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていても よい 5または 6員の複素環） カルボニル、
(n)ヒドロキシ、
(o)ハロゲン原子、および
(p) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1-4
てもよ!/ヽ 3な!/、し 6員環状ァミノ、
(式中、 nは、 1から 4の整数を表し、 R5および R5'は、それぞれ水素原子または C
1-4 アルキルを表し、 (CH ) 一は、 C アルキルで置換されていてもよい）
2 n 1-4
からなる群より選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1-6
R3が、水素原子；
環 Aが、 (1)ハロゲン原子および (2) C アルキルからなる群より選ばれる 1または 2個
1-4
の置換基で置換されて!/、てもよ!/、ベンゼン環；かつ
環 Bが、
(l)(a)ハロゲン原子、 (b)シァノ、
(c)ハロゲン原子または C シクロアルキルで置換されていてもよい C アルキル
3-6 1-6
(d)ォキソ、
(e) C ァノレキレン、
2-4
(f)ヒドロキシ、
(g)力ルバモイル、
(h) C アルキル一力ルバモイル、および
1-6
(0 c アルコキシ カルボニル
1-6
力、らなる群より選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、縮合環、または
(2) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイルを有するピリジン環（該ピリジ
1-6
ン環は C アルキルでさらに置換されていてもよい）；
1-6
である、請求項 1記載の化合物。
[9] N— {2— [4— ({3 クロ口一 4— [(2 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドーノレ
— 4 ィル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ）— 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル]ェ チル } 2—（メチルスルホニル）ァセトアミド；
4一（2 クロロー 4 {[5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン — 4—ィノレ]アミノ}フエノキシ） 1—メチル 1, 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2— オン；
2— (4— {[3 クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4 イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [3—クロ口一 4— (1H—インドーノレ一 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]— 5—メチノレ一 5 H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン；
4一（2 クロロー 4 {[5—（2 ヒドロキシェチル） 5H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン —4—ィル]アミノ}フエノキシ） 1, 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン； N— [2— (4-{[4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド； N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 6 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン 5 ィノレ）ェチル] 2 (メチルスルホニ ル）ァセトアミド；
2- (4一 { [4一（1一ベンゾチォフェン一 4一イノレオキシ）一 3—クロ口フエ二ノレ]アミノ} — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [3—クロ口一 4— (1H—インダゾール 4—ィルォキシ）フエニル]— 5—メチル — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 4 ァミン；
2— (4— { [3—クロ口一 4— (1H—インダゾーノレ 4—イノレオキシ）フエ二ノレ]アミノ } — 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）エタノール；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン— 5 ィル）ェチル]ァセトアミド；
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—3 ヒドロキシ一 2, 2 ージメチルプロパンアミド；
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 3—メチルブタンアミド；
N— [2—（4 { [3 クロロー 4 （ビラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 6 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロパンアミド；
N— [2— (4— { [3 クロ口一 4 (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルォキシ）フエ ニル]アミノ } 5H ピロ口 [3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル] - 3—ヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロパンアミド； N— [2— (4— { [3 クロ口一 4— ( [1 , 2, 4]トリァゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 7 ィル ォキシ）フエニル]アミノ } 5H ピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ] 3 ーヒドロキシー 2, 2—ジメチルプロパンアミド；
4— (2 クロ口一 4— { [6 クロ口一 5— (2 ヒドロキシェチル） 5H ピロ口 [3, 2 — d]ピリミジン一 4 ィル]アミノ}フエノキシ）一1—メチル 1 , 3 ジヒドロ一 2H ィ ンドール 2—オン；もしくは
N— [2— (4- { [4- (1—ベンゾチォフェン一 4 イノレオキシ） 3 クロ口フエ二ノレ] アミノ} 5H ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 5 ィル）ェチル ]—2 メチルァラニンァ ミド、
またはその塩。
[10] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[11] 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
[12] チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項 11記載の医薬。
[13] 癌の予防'治療剤である、請求項 11記載の医薬。
[14] 乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、瞵癌または腎臓 癌の予防 ·治療剤である、請求項 11記載の医薬。
[15] 哺乳動物に対して、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの 有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防 ·治療方法。
[16] 癌の予防'治療剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩または そのプロドラッグの使用。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113560A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CN104876941A (zh) * 2014-02-28 2015-09-02 南京圣和药业股份有限公司 稠合三环类化合物及其应用
JP2016531119A (ja) * 2013-07-31 2016-10-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋの阻害剤としてのピリジン、ピリミジン及びピラジンならびにその使用
JP2017500362A (ja) * 2013-12-26 2017-01-05 イグナイタ インコーポレイテッド ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその使用方法
JP2017533266A (ja) * 2014-11-05 2017-11-09 インベンティスバイオ シャンハイ リミテッド ピリミジン又はピリジン系化合物、それらの製造方法及び医薬使用
JP2021523165A (ja) * 2018-05-08 2021-09-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体及びその使用
JP2022501338A (ja) * 2018-09-18 2022-01-06 スゾウ、ザンロン、ファーマ、リミテッドSuzhou Zanrong Pharma Limited 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体
JP7546550B2 (ja) 2018-09-18 2024-09-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
CN105924389A (zh) * 2015-12-18 2016-09-07 重庆两江药物研发中心有限公司 瑞戈非尼中间体的制备方法
CN105837453A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 常州大学 一种3,5-二氯-4’-硝基二苯醚的合成方法
WO2021088987A1 (zh) * 2019-11-08 2021-05-14 南京明德新药研发有限公司 作为选择性her2抑制剂的盐型、晶型及其应用
CN114760994A (zh) * 2019-12-04 2022-07-15 艾库斯生物科学有限公司 HIF-2α的抑制剂
CN114671867B (zh) * 2022-03-15 2023-09-19 上海法默生物科技有限公司 妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1997013771A1 (en) 1995-10-11 1997-04-17 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998002437A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998003648A1 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fas ligand-like protein, its production and use
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO2000044728A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents
WO2001077107A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives and their uses as tyrosine kinase inhibitors
WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2002002552A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2003031442A1 (fr) 2001-10-05 2003-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques, derives oxazole, procede permettant de les presenter et leur utilisation
WO2003049740A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
WO2003053446A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1348707A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
WO2005118588A1 (ja) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
WO2007064045A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6395733B1 (en) * 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508875A (ja) * 1995-06-07 1998-09-02 ファイザー・インコーポレーテッド 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1997013771A1 (en) 1995-10-11 1997-04-17 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998002437A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998003648A1 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fas ligand-like protein, its production and use
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
JP2002535391A (ja) * 1999-01-27 2002-10-22 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用な置換二環式誘導体類
WO2000044728A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents
WO2001077107A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives and their uses as tyrosine kinase inhibitors
WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2002002552A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2003031442A1 (fr) 2001-10-05 2003-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques, derives oxazole, procede permettant de les presenter et leur utilisation
WO2003049740A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003050108A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
WO2003053446A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1348707A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
WO2005118588A1 (ja) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
WO2007064045A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Development of Pharmaceuticals", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, pages: 163 - 198
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, 2003, pages 2989 - 2992
COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN., vol. 68, 2003, pages 779 - 791
KHIM. -FARM.ZH., vol. 16, 1982, pages 1338 - 1343
KHIM.-FARM. ZH., vol. 16, 1982, pages 1338 - 1343
SIZOVA O.S. ET AL.: "Pyrrclo[3,2-d]pyrimidine derivatives. IV. Synthesis, antibacterial and antitumor activity of 2,4,7- substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidined", KHIM.-FARM. ZH., vol. 16, no. 11, 1982, pages 1338 - 1343, XP009081799 *
THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 21, 1956, pages 833 - 836

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009113560A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2016531119A (ja) * 2013-07-31 2016-10-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋの阻害剤としてのピリジン、ピリミジン及びピラジンならびにその使用
JP2017500362A (ja) * 2013-12-26 2017-01-05 イグナイタ インコーポレイテッド ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその使用方法
CN104876941A (zh) * 2014-02-28 2015-09-02 南京圣和药业股份有限公司 稠合三环类化合物及其应用
JP2017533266A (ja) * 2014-11-05 2017-11-09 インベンティスバイオ シャンハイ リミテッド ピリミジン又はピリジン系化合物、それらの製造方法及び医薬使用
US11203589B2 (en) 2014-11-05 2021-12-21 InventisBio Co., Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
US11498921B1 (en) 2014-11-05 2022-11-15 InventisBio Co., Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
JP2021523165A (ja) * 2018-05-08 2021-09-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体及びその使用
JP7276719B2 (ja) 2018-05-08 2023-05-18 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 選択的ＨＥＲ２阻害剤としてのピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン系誘導体及びその使用
JP2022501338A (ja) * 2018-09-18 2022-01-06 スゾウ、ザンロン、ファーマ、リミテッドSuzhou Zanrong Pharma Limited 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体
JP7546550B2 (ja) 2018-09-18 2024-09-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体

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