KR102373577B1 - 멀티키나아제 억제제 화합물, 그의 결정형 및 용도 - Google Patents

멀티키나아제 억제제 화합물, 그의 결정형 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한것이며, R1, R2, X, Y, P, W, Ar는 명세서에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 식 (I)화합물은 멀티키나아제 이상에 의해 매개되는 암증을 치료하는 약물을 제조하기 위한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 결정형 I를 제공하는 바, 여기서, 상기 결정형 I의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 7.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 21.5±0.2°, 23.7±0.2°에 특징적인 피크가 있다.
Figure 112019055367381-pct00134

Description

멀티키나아제 억제제 화합물, 그의 결정형 및 용도
본 발명은 의약 기술분야에 속하며, 구체적으로 멀티키나아제 억제제 화합물, 그의 결정형 및 용도에 관한 것이다.
본 출원은 2016년 12월 13일에 중국특허청에 제출한 출원번호가 201611174146.3이고, 발명의 명칭이 "멀티키나아제 억제제의 합성 및 그의 용도"인 중국특허출원, 2017년 06월 08일에 중국특허청에 제출한 출원번호가 201710426594.6이고, 발명의 명칭이 "멀티키나아제 억제제 및 그의 용도"인 중국특허출원, 및 2017년 07월 20일에 중국특허청에 제출한 출원번호가 201710593933.X이고, 발명의 명칭이 "멀티키나아제 억제제의 결정형 및 그의 제조방법 및 용도" 인 중국특허출원의 우선권을 요구하며, 그 전부 내용을 본 출원에 인용한다.
정상적인 세포분열은 생체 건강, 세포 기관의 생존에 대해 아주 중요한 바, 이 과정에서 세포내 물질이 완전하게 재조합하여, 쌍극 방추체에 의해 2개의 같은 염색체의 사본을 2개의 딸 세포에 분리한다. 유사 분열과정에서 오류가 생기면 세포내 염색체 수의 이상이 발생하는데, 이는 세포사멸을 초래하거나 또는 정상세포가 종양세포로 발전되는 것을 촉진한다. 유사 분열의 진행 과정은 주로 ① 단백질 위치화(protein localization); ② 단백질 가수분해 작용; ③ 인산화 작용, 이 세가지 메커니즘에 의해 결정된다. 이 일련의 과정에서 일부 세린/트레오닌 키나아제, 일명 유사 분열 키나아제가 관련된다.
오로라 키나아제(Aurora kinase)는 유사 분열 키나아제 중의 일종이며, 이는 1995년에 발견되어, 1998년에 처음으로 이들의 인간종양조직에서의 발현이 관찰되었으며, 현재 항종양 연구의 유력한 타겟이 되었다. 오로라 키나아제 패밀리는 기원이 같은 매우 높은 3개의 키나아제, 즉 Aurora A, Aurora B, Aurora C를 포함한다. 여기서 Aurora A 및Aurora B는 현재 검출 가능한 수준에 이르렀다.
Aurora A는 현재 발암유전자로 실증되었으며, 이의 과발현은 유사 분열 체크포인트 복합물의 정확한 조립을 차단하여 유전자의 불안정과 종양의 형성을 초래한다. Aurora B는 세포 유사 분열의 정상적인 진행을 조절하는 중요한 키나아제이며, Aurora B는 종양에서 과다한 양의 발현이 광범위하게 존재하며, Aurora B가 억제되는 경우, 종양세포가 더욱 민감해진다. Aurora A와 Aurora B의 세포 유사 분열 과정에서의 관건적인 역할을 감안하여 오로라 키나아제를 타겟으로 하는 항종양제의 연구 개발도 갈수록 사람들의 관심을 끌고 있다. 또한 오로라 키나아제는 유사 분열에서만 발현되고 활성화되며 비증식 세포에 대해 효과가 없다. 따라서, 오로라 키나아제 억제제는 표적 항종양 약물에 속하며, 기타 비특이성 세포독성 약물에 비하여 더 큰 우세를 가지고 있다.
종양의 생장 및 전이는, 유사 분열 키나아제의 과발현과 관련되는 외에 대량의 신생혈관의 생성에 의존하며, 여기서, VEGF/VEGFR(혈관내피성장인자/ 혈관내피성장인자 수용체)경로가 종양 신생혈관의 생성에 관건적인 역할을 한다. 여기서, VEGFR는 티로신 키나아제 막관통 단백질(transmembrane glycoprotein)의 일종이며, 7 개의 Ig-유사 도메인으로 이루어진 세포외 지역, 1개의 막관통 도메인 및 세포질내 티로신 키나아제 구조 도메인으로 구성된다. VEGFR1-3의 3가지 아류형(subtype)이 있다. VEGFR는 VEGF와 결합한 후, 배좌(conformation)가 변화하여, 수용체 이량체화를 초래하는 바, 그 세포내 티로신 사이트의 자체 인산화가 발생하여 하류의 신호전달경로를 활성화시킨다. 여기서, VEGFR2(KDR)는 주로 혈관내세포와 조혈모세포에 분포되며, 혈소판 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수 섬유증(MF), 만성 선천성 골수 섬유증(IMF), 적혈구 증가증(PV), 암화전에 얻은 골수증식이상 종합증 및 혈액 악성종양 등 질병과 같은 악성 증식성 병변전의 조혈계통기능장애와 밀접히 관련된다. 여기서 혈액 악성종양은 백혈병(비호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종이라고도 함)및 골수종, 예를 들어, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성백혈병(AML), 급성 조유입세포백혈병(APL), 만성 림프모구 백혈병(CLL), 만성 골수성백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
현재 임상에는 Aurora A 및 Aurora B 각각에 대한 억제제도 있고, VEGFR에 대한 억제제도 있지만, 상기 여러 키나아제에 대해 동시에 효과적인 멀티키나아제가 출시되지 않았다. WO2013123840A1은 항종양 작용을 가지는 아자 벤조 [f] 아줄렌 유도체를 개시하고 있지만, 그의 치료 메카니즘은 개시하지 않았다.
본 발명은 아래 식 (I), (Ⅱ)에 표시된 바와 같은, 1종 또는 다수종의 단백질 키나아제, 예를 들면, 오로라 키나아제와 VEGFR 키나아제의 활성을 억제, 조절 및/또는 제어할 수 있는 화합물(멀티키나아제 억제제) 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 아래 식 (Ⅲ)에 표시된 바와 같은 화합물의 결정형 I, 및 상기 화합물 및/또는 결정형 I를 포함하는 약학적 제제 및 약학적 조성물을 제공하며, 이러한 키나아제 이상에 의해 매개되는 질병, 특히 암증 관련 질병을 치료하는데 사용된다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 결정형을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물, 결정형, 약학적 제제 및/또는 약학적 조성물을 사용하여 포유동물, 특히 인간의 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우선 하기 일반식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체를 제공하며,
Figure 112019055367381-pct00001
여기서,
X는 CH 또는 N에서 선택되고;
R1은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로(cyclo)알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되며;
R2는 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되고;
Y는 CR3 또는 N에서 선택되며;
P는 CR4 또는 N에서 선택되고;
W는 CR5 또는 N에서 선택되며;
R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-6알콕시, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-6사이클로알킬아미노, C1-6알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), C1-6알킬티오-(CH2)n-, -(CH2)n-(3-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(6-14)원 아릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성 S 원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성 C 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있고;
R7, R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되며;
그리고, P, W, Y는 동시에 N이 아니고,
Y가 CR3, P가 CR4, W가 N인 경우, R4는 C1-6알킬에서 선택될 수 없으며,
Y가 CR3, P가 CR4, W가 CR5인 경우, R4 또는 R5 중 하나가 반드시 H에서 선택되며;
Ar는 3-14원 사이클로알킬, 6-14원 아릴, 5-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴에서 선택되고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -NR11-(CH2)n-N(R9)(R10), 아미노C1-6알킬, C3-6사이클로알킬아미노, C1-6알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, C1-6알킬티오, -(CH2)n-(6-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(6-14)원 아릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 C1-3알킬로 치환될 수 있으며;
R9, R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되고;
R11은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택된다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체에 관한 것이며, 여기서,
R1은 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸에서 선택되며;
X는 N에서 선택된다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한것이며, 여기서,
Ar는 6-14원 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴에서 선택되고, 아릴, 헤테로아릴 중의 임의의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있으며;
R6은 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 메틸술포닐, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서, n＝0-6이고, 헤테로방향족 환, 헤테로사이클릴은 임의로 C1-3알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한것이며, 여기서,
X는 N이고;
R1은 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸에서 선택되고;
Y는 CR3 또는 N에서 선택되며;
P는 CR4 또는 N에서 선택되고;
W는 CR5 또는 N에서 선택되며;
R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-6알콕시, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-6사이클로알킬아미노, C1-6알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), C1-6알킬티오-(CH2)n-, -(CH2)n-(3-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(6-14)원 아릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있고;
R7, R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되며;
그리고, P, W, Y의 3개 원자는 동시에 N이 아니며,
Y가 CR3, P가 CR4, W가 N인 경우, R4는 C1-6알킬에서 선택될 수 없으며,
Y가 CR3, P가 CR4, W가 CR5인 경우, R4 또는 R5 중 하나가 반드시 H에서 선택되며;
R11은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되며;
Ar는 6-14원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고, 아릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있으며, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 여기서, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있으며,
각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 메틸술포닐, -(CH2)n-(5-10)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, n＝0-6이며, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 상기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한 것이며, 그 구조 일반식은 (Ⅱ)에 표시된 바와 같다.
Figure 112019055367381-pct00002
여기서,
Ar는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, 아릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되고, 할로겐은 염소가 바람직하며;
Y는 CR3 또는 N에서 선택되고;
P는 CR4 또는 N에서 선택되며;
W는 CR5 또는 N에서 선택되고;
R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화 C1-4알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-(3-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(5-11)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있고;
R7, R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필에서 선택되며;
그리고, P, W, Y의 3개 원자는 동시에 N이 아니며, P, W, Y 중의 적어도 하나는 N이고;
Y가 CR3, P가 CR4, W가 N인 경우, R4는 C1-4알킬에서 선택될 수 없으며;
R11은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택된다.
바람직하게는,
Y는 CR3에서 선택되고;
P는 CR4에서 선택되며;
W는 N에서 선택되고;
R4는 C1-4알킬에서 선택될 수 없다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한 것이며, 여기서,
Ar는
Figure 112019055367381-pct00003
에서 선택될 수 있으며;
Y는 CR3 또는 N에서 선택되며;
P는 CR4 또는 N에서 선택되며;
W는 CR5 또는 N에서 선택되며;
R3, R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필,
Figure 112019055367381-pct00004
Figure 112019055367381-pct00005
Figure 112019055367381-pct00006
Figure 112019055367381-pct00007
에서 선택될 수 있으며,
그리고 P,W,Y의 3개 원자는 동신에 N이 아니며, P,W,Y 중 적어도 하나는 N이며;
Y가 CR3, P가 CR4, W가 N인 경우, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필 일 수 없으며;
바람직하게는,
Y는 CR3에서 선택되고;
P는 CR4에서 선택되며;
W는 N에서 선택된다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한것이며, 여기서,
Ar는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있으며, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되며;
Y는 CR3에서 선택되고;
P는 CR4에서 선택되며;
W는 N에서 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬에서 선택되며;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C3-6사이클로알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-C3-10사이클로알킬, -(CH2)n-(5-11)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체에 관한것이며, 여기서,
Ar는 페닐 또는 피리딜에서 선택되고, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되며;
Y는 CR3에서 선택되고;
P는 CR4에서 선택되며;
W는 N에서 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬에서 선택되며;
R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알콕시, C3-6사이클로알콕시, 할로겐화C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-(5-6)원 모노 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(7-11)원 융합 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(5-6)원 모노 헤테로아릴, -(CH2)n-(8-10)원 융합 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
여기서, (1) R4는 할로겐, C1-4알콕시, 할로겐화C1-4알콕시, C1-4알킬술포닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-(5-6)원 모노 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(7-11)원 융합 헤테로사이클릴이 바람직하고, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 중의 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있으며, 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있으며,
상기의 5-6원 모노 헤테로사이클릴은 5-6원 포화 모노 헤테로사이클릴이 바람직하고, 7-11원 융합 헤테로사이클릴은 7-11원 포화 융합 헤테로사이클릴이 바람직하고, 7-11원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-11원 포화 스피로 헤테로사이클릴 또는 7-11원 포화 브릿징된 헤테로사이클릴이 더 바람직하며;
(2) R4는 할로겐, C1-4알콕시, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), C1-4알킬술포닐,
Figure 112019055367381-pct00008
Figure 112019055367381-pct00009
가 더 바람직하고, n＝0-3이고, 이들 중의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
(3) R4는 할로겐, C1-4알콕시, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), C1-4알킬술포닐,
Figure 112019055367381-pct00010
,
Figure 112019055367381-pct00011
Figure 112019055367381-pct00012
가 더 바람직하고, n＝0-3이고, 이들 중의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체는 아래 표 1를 참고하기 바란다.
표 1
Figure 112019055367381-pct00013
Figure 112019055367381-pct00014
Figure 112019055367381-pct00015
Figure 112019055367381-pct00016
Figure 112019055367381-pct00017
Figure 112019055367381-pct00018
약물의 연구개발 과정에서 결정형의 연구가 매우 중요한 바, 화합물의 결정 형식은 기타 형태에 비하여 안정성, 용해도 등 점에서 많이 다르다. 본 발명자는 아래 식 (Ⅲ)화합물에 대해 연구를 행하여 이 화합물의 결정형을 얻었다. 따라서, 본 발명은 또한 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I를 제공한다.
식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 결정형 I, 이 결정형 I의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 7.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 21.5±0.2°, 23.7±0.2°에 특징적인 피크가 있으며; 본 발명의 X선 분말 회절의 구체적인 실시양태에 있어서, X선 분말 회절은 Cu-Kα방사를 사용하고, 특징적인 피크는 2θ 각도로 표시할 수 있다.
Figure 112019055367381-pct00019
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I는, 상술한 바와 같은 특징적인 피크 외에, 14.0±0.2°, 15.0±0.2°, 20.7±0.2°, 25.4±0.2°에도 특징적인 피크가 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I이 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서 상술한 바와 같은 특징적인 피크 외에, 11.7±0.2°, 22.8±0.2°, 27.8±0.2°에도 특징적인 피크가 있다.
본 발명은 또한 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 결정형 I의 제조방법을 제공하는 바,
식 (Ⅲ)화합물을 가열조건에서 단일 또는 혼합 용매에 용해시키고, 냉각하여 결정형 I를 석출시키는 단계; 또는
식 (Ⅲ)화합물을 단일 또는 혼합 용매에 현탁하고, 교반하고 여과하여 결정형 I를 얻는 단계; 또는
식 (Ⅲ)화합물을 단일 또는 혼합 용매에 용해시키고, 진공농축하여 결정형 I를 얻는 단계; 를 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 상기 결정형 I의 제조방법 중, 상기 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸술폭시드/물, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 메탄올/디클로로메탄, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄/물 중의 1종 또는 여러종의 혼합에서 선택될 수 있고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸술폭시드/물, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄/물이 바람직하다.
본 발명의 "디메틸술폭시드/물"은 디메틸술폭시드와 물의 혼합물을 가리키며; "메탄올/테트라하이드로푸란"은 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물을 가리키며; "메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란"은 메탄올과 2-메틸테트라하이드로푸란의 혼합물을 가리키며; "메탄올/디클로로메탄"은 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물을 가리키며; "에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란"은 에탄올과 2-메틸테트라하이드로푸란의 혼합물을 가리키며; "디클로로메탄/물"은 디클로로메탄과 물의 혼합물을 가리킨다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 상기 단일 또는 혼합 용매의 사용량은, 전체 투입 원료의 용해를 확보하는데 필요한 체적인 바, 예를 들면 1g의 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 투입량에 사용되는 단일 또는 혼합 용매의 체적이 90-200mL이다.
사용되는 혼합 용매의 체적비례는 0.1~20:1, 바람직하게는 1~10:1, 더 바람직하게는 1~5:1일 수 있으며, 예를 들면, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란이 5:1, 디클로로메탄/물이 2:1, 메탄올/디클로로메탄이 5:1 등일 수 있다.
본 발명은 또한 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 결정형 I의 제조방법을 제공하는 바,
식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 적당량의 단일 또는 혼합 용매에 첨가하여 펄핑, 교반, 여과(바람직하게는 감압여과), 건조하여 결정형 I를 얻는 단계를 포함한다.
상기 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸술폭시드/물, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 메탄올/디클로로메탄, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄/물 중의 1종 또는 여러종의 혼합에서 선택되고, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸술폭시드/물, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄/물이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 바,
(1) 식 (Ⅲ-A)으로 표시되는 화합물과 식 (Ⅲ-B)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅲ-C)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(2) 식 (Ⅲ-C)으로 표시되는 화합물과 식 (Ⅲ-D)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅲ-E)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(3) 식 (Ⅲ-E)으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여, 식 (Ⅲ-F) 또는 전이상태 (Ⅲ-F')로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
(4) 식 (Ⅲ-F) 또는 (Ⅲ-F')에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 를 포함한다.
Figure 112019055367381-pct00020
본문 중, 영문약자 "PMB" 는 p-메톡시벤질을 의미한다.
본 발명은 또한 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조 중간체를 제공하는 바, 이는
Figure 112019055367381-pct00021
또는
Figure 112019055367381-pct00022
또는
Figure 112019055367381-pct00023
또는
Figure 112019055367381-pct00024
인 구조식을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 및/또는 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 약제학적 제제는 1종 또는 복수종의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함 할 수 있으며, 경구, 비경구, 직장 또는 경폐 투여(administration) 등 방식으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 피험자에게 투여할 수 있다. 경구 투여에 사용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 과립제 등의 통상적인 고형 제제로 제조될 수 있고, 경구 용액약제, 경구 현탁액약제, 시럽제 등과 같은 경구용 액체 제제로 제조될 수도 있다. 경구 제제로 제조되는 경우, 적절한 충전제, 접합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구 투여에 사용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 주사약, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축액을 포함하는 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조되는 경우, 기존의 제약 분야의 통상적인 방법으로 생산될 수 있으며, 주사제를 배합하여 제조할 때 부가제를 첨가하지 않을 수 있으며, 약물의 성질에 따라 적절한 부가제를 첨가할 수도 있다. 직장 투여에 사용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 경폐 투여에 사용되는 경우, 상기 약학적 조성물은 흡입제 또는 분무제로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체적인 실시양태에 있어서, 상기의 약학적 제제는 1종 또는 다수종의 제2 치료 활성제를 추가로 포함할 수 있는 바, 상기 제2 치료 활성제는 항대사제, 성장인자 억제제 및 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬류, 알킬화제, 금속류, 토포이소머라아제 억제제, 호르몬약, 면역 조절제, 종양 억제 유전자, 암백신, 면역 검사점(immune checkpoints) 또는 종양면역치료 관련 항체 또는 소분자 약물이다.
본 발명은 또한 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 및/또는 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I 및 1종 또는 다수종의 제2 치료 활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체적인 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 "치료적 유효량"의 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 및/또는 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I와 1종 또는 다수종의 제2 치료 활성제를 병용투여하는 방식, 예를 들면, 순차적으로 투여, 동시에 투여 또는 치료 활성성분을 복방제제로 제조한 후 투여하는 방식을 사용하는 것일 수 있다.
상기 제2 치료 활성제는 항대사물, 성장인자 억제제 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬류, 알킬화제, 금속류, 토포이소머라아제 억제제, 호르몬약, 면역 조절제, 종양억제 유전자, 암백신, 면역 검사점 또는 종양면역치료 관련 항체 또는 소분자 약물이다.
본 발명은 또한 상기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I 또는 상기 약학적 제제가 멀티키나아제의 이상에 의해 매개되는 암증을 치료하는 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 바, 상기 암증은 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함한다.
본 발명은 또한 질병을 치료하는 방법을 제공하는 바, 이 방법은 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 상기 식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 상기 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I, 또는 상기 약학적 제제를 투여하는 것을 포함한다. 여기서, 상기 질병은 멀티키나아제의 이상에 의해 매개되는 암증을 포함하며, 상기 암증은 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암(breast ductal carcinoma), 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함한다.
본 발명의 "치료적 유효량"은, 환자에게 투여될 경우 적어도 환자상태의 증상을 경감시킬 수 있는 전술한 화합물, 결정형 I 및/또는 약학적 제제의 양을 의미한다. "치료적 유효량"을 포함하는 실제 양은 다양한 상황에 따라 달라지며, 다양한 상황은 치료되는 특정 병증, 병증의 중증도, 환자의 체격과 건강 상황 및 투여 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 숙련된 의료 종사자는 의학 분야에서 알려진 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
(1) 본 발명의 식 (I), (Ⅱ)으로 표시되는 화합물 및 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I는 유사 분열과 혈관생성을 억제하는 이중억제제이다.
(2) 멀티키나아제의 조화로운 작용을 통하여 약효가 더 강해지고, 더욱 양호한 효소학, 세포, 약효학 등의 약리활성을 가지도록 한다.
(3) 본 발명의 화합물이 더욱 양호한 약동학적 성질, 물리화학적 성질 및/또는 독성 특성을 가지고, 더욱 우수한 약효성(druggability)을 가진다.
본 출원의 실시예와 기존 기술에서의 기술적 수단을 더욱 명확하게 설명하기 위하여, 아래에 실시예와 관련기술에서 사용하고자 하는 첨부된 도면을 간단히 소개한다. 하기 설명에서의 첨부된 도면은 단지 본 출원의 일부 실시예일 뿐, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들에 대해 말하자면, 창조적인 노동을 들이지 않는 전제 하에서, 이러한 첨부된 도면에 의하여 기타의 도면을 획득할 수 있는 것은 자명한 것이다.
도 1은 식 (Ⅲ)화합물의 결정형 I의 X선 분말 회절(XRPD)스펙트럼이다.
도 2는 식 (Ⅲ)화합물의 결정형 I의 시차주사열분석(DSC)스펙트럼이다.
본 발명의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요드를 의미하며, 불소와 염소가 바람직하다.
본 발명의 "산소로 치환"은 치환기 구조중의 임의의 C원자가 "-C(O)-"로 산화될 수 있음을 의미하며; 헤테로원자를 포함하는 경우, 그 헤테로원자는 산화물을 형성할 수 있다. 예를 들면,
Figure 112019055367381-pct00025
는
Figure 112019055367381-pct00026
로 산화될 수 있고, S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있다.
본 발명의 "할로겐화"는 치환기중의 임의의 수소원자가 1개 또는 복수개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환될 수 있음을 의미한다. "할로겐"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 "C1-6알킬"은 1-6개의 탄소원자를 함유한 탄화수소로부터 1개의 수소원자를 제거하여 유도된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필 등을 의미한다. 상기 "C1-4알킬"은 1-4 개의 탄소원자를 함유하는 상기 예를 의미한다.
본 발명의 "C2-8알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 2-8개의 탄소원자의 올레핀 부분으로부터 수소 원자를 1 개 제거하여 유도되는 직쇄 또는 분지쇄의 올레핀기, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 1,4-헥사디에닐 등을 의미한다.
본 발명의 "C2-8알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 2-8개의 탄소원자의 올레핀 부분으로부터 수소 원자를 1 개 제거하여 유도되는 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 의미한다. 본 발명의 "C1-6알킬카르보닐아미노", "C1-6알킬아미노카르보닐", "C1-6알킬술포닐", "C1-6알킬카르보닐", "C1-6알킬티오"는 각각 C1-6알킬-C(O)-NH-, C1-6알킬-NH-C(O)-, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-C(O)-, C1-6알킬-S-를 의미하며, 상기 "C1-6알킬"은 상기에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 "C1-4알킬"이다.
본 발명의 "C1-6알콕시"는 상기에서 정의된 바와 같은 "C1-6알킬"이 산소원자에 의해 모체와 연결된 그룹, 즉 "C1-6알킬-O-"그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시 및 n-헥실옥시 등을 의미한다. 상기의 "C1-4알콕시"는 1-4 개의 탄소원자를 함유하는 상기 예, 즉"C1-4알킬-O-"그룹를 의미한다.
본 발명의 "사이클로알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 시스템 및 융합 환(fused ring) 시스템(바이사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템)을 포함하며, 모노사이클릭 시스템은 오직 1 개의 환의 형식으로 존재하는 것을 의미하고, 융합 환은 2 개 및 2 개 이상의 환이 오르토-융합(ortho-fused), 스피로, 브릿징된 연결방식으로 형성된 폴리사이클릭 시스템 구조를 의미한다. 오르토-융합 환은 2 개 및 2 개 이상의 환형 구조가 피차 2개의 서로 인접한 환 원자를 공유(즉, 하나의 결합을 공유)하여 형성된 융합 환 구조를 의미한다. 브릿징된 환은 2 개 및 2 개 이상의 환형 구조가 피차 2개의 서로 인접하지 않은 환 원자를 공유하여 형성된 융합 환 구조를 의미한다. 스피로-환은 2 개 및 2 개 이상의 환형 구조가 피차 1개의 환 원자를 공유하여 형성된 융합 환 구조를 의미한다. 본 발명의 원자 개수로 한정되는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴은 특별히 지적되지 않는 경우, 형성 될 수 있는 모노사이클릭 및 융합 환 구조를 포함한다.
본 발명의 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클로알킬 시스템, 바이사이클릭 사이클로알킬 시스템, 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬 시스템을 의미한다. 이들의 그룹은 포화 및/또는 불포화인 것 일 수 있으나, 방향족은 아니다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬, C3-6사이클로알킬, C5-8 사이클로알킬 등 일 수 있으며, 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 오르토-융합 사이클로알킬은 6-12원 오르토-융합 사이클로알킬, 7-10원 오르토-융합 사이클로알킬 일 수 있으며, 그의 대표적인 예로 바이사이클로[3.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스피로-환 사이클로알킬은 6-12 원 스피로-환 그룹 또는 7-11 원 스피로-환 그룹 등 일 수 있으며, 예로,
Figure 112019055367381-pct00027
Figure 112019055367381-pct00028
을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 브릿징된 환 사이클로알킬은 6-12 원 브릿징된 환 그룹, 7-11 원 브릿징된 환 그룹 일 수 있으며, 예로,
Figure 112019055367381-pct00029
을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 "3-14원 사이클로알킬", "3-10원 사이클로알킬", "3-6원 사이클로알킬"은 특별히 지적되지 않는 경우, 형성될 수 있는 모노사이클릭과 융합 환 구조를 포함한다.
본 발명의 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 환 탄소원자가 O, S, N에서 선택된 헤테로원자로 대체된 비방향성의 환형 그룹을 의미하며, 바람직하게는, 1-3개의 헤테로원자이고, 동시에 탄소원자, 질소원자 및 류황원자가 산소로 치환될 수 있는 것을 포함한다.
"헤테로사이클릴"는 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 디사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 시스템을 의미하며, 포화, 부분 포화된 헤테로사이클릴을 포함하나, 방향족 환을 포함하지 않는다. 모노 헤테로사이클릴은 3-8원 헤테로사이클릴, 3-8원 포화 헤테로사이클릴, 3-6원 헤테로사이클릴, 4-7원 헤테로사이클릴, 5-7원 헤테로사이클릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 5-6원 산소 함유 헤테로사이클릴, 5-6원 질소 함유 헤테로사이클릴, 5-6원 포화 헤테로사이클릴 등 일 수 있다. 모노 헤테로사이클릴의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티아라닐(Thiiranyl), 아제티딜(Azetidinyl), 옥세타닐(OXetanyl), 티에타닐(Thietanyl), 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피롤릴(Tetrahydropyrrolyl), 테트라하이드로티에닐(Tetrahydrothienyl), 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,2-티아졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐(1,4-oxathianyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 부분 포화된 헤테로사이클릴의 예로는 4,5-디하이드로이소옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-피라졸릴, 4,5-디하이드로-3H-피라졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티오피라닐, 4H-티오피라닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딜, 1,2-이소옥사지닐(isooxazinyl), 1,4-이소옥사지닐 또는 6H-1,3-옥사지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 융합 헤테로사이클은 오르토-융합 헤테로사이클, 스피로 헤테로사이클, 브릿징된 헤테로사이클을 포함하며, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 것 일 수 있으나, 방향성이 아니다. 융합 헤테로사이클릴은 벤젠 환, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 5원 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 환이다. 상기 오르토-융합 헤테로사이클릴은 6-12원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-11원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 6-10원 오르토-융합 헤테로사이클릴, 6-12원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴, 7-11원 포화 오르토-융합 헤테로사이클릴일 수 있으며, 그의 예로 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딜, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸라닐-3-일, 디하이드로인돌-1-일, 디하이드로인돌-2-일, 디하이드로인돌3-일, 2,3디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌일, 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 스피로 헤테로사이클릴은 6-12원 스피로 헤테로사이클릴, 7-11원 스피로 헤테로사이클릴, 7-11원 포화 스피로 헤테로사이클릴, 6-12원 포화 스피로 헤테로사이클릴일 수 있으며, 그의 예로
Figure 112019055367381-pct00030
Figure 112019055367381-pct00031
Figure 112019055367381-pct00032
를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 브릿징된 헤테로사이클릴(bridged heterocyclyl)은 6-12원 브릿징된 헤테로사이클릴, 7-11원 브릿징된 헤테로사이클릴, 6-12원 포화 브릿징된 헤테로사이클릴, 7-11원 포화 브릿징된 헤테로사이클릴일 수 있으며, 그의 예로
Figure 112019055367381-pct00033
Figure 112019055367381-pct00034
를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 5-14원 헤테로사이클릴, 5-11원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 6-10원 헤테로사이클릴, 7-11원 헤테로사이클릴, 7-11원 포화 헤테로사이클릴은 특별히 지적되지 않는 경우, 형성할 수 있는 모노사이클릭과 융합 환 구조를 포함한다.
본 발명의 아릴은 방향성의 환형 그룹을 의미하며, 모노사이클릭 시스템, 바이사이클릭 시스템 또는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며, 6-14원 아릴일 수 있으며, 예를 들어 페닐, 사이클로옥테닐 등의 "6-8원 모노사이클릭 아릴"을 포함하며, 예를 들어 펜타레닐, 나프틸, 페안트릴 등의 "8-14원 융합 환 아릴"을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 환 탄소원자가 O, S, N에서 선택된 헤테로원자로 치환된 방향성의 환형 그룹을 의미하며, 바람직하게는 헤테로원자가 1-3개이고, 동시에 탄소원자, 유황원자가 산소로 치환되는 경우, 예를 들면, 탄소원자가 C(O), S(O), S(O)2로 치환되는 경우를 포함한다. 헤테로아릴은 모노 헤테로아릴 및 융합 헤테로아릴을 포함하며, 5-14원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-7원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴, 8-10원 헤테로아릴일 수 있으며, 모노 헤테로아릴의 대표적인 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리졸릴 및 트리아지닐을 포함하나 이에만 한정되지 않는다. 융합 헤테로아릴은 페닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에 융합된 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템을 의미한다. 융합 헤테로아릴은 8-12원 헤테로아릴, 8-10원 헤테로아릴, 9-10원 헤테로아릴일 수 있으며, 대표적인 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 인다졸릴, 인돌일, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸 및 6,7-디하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)케토를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에 있어서, 융합 헤테로아릴은 벤젠 환, 5원 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5원 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5원 또는 6원 모노 사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 또는 6원 모노 사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5원 또는 6원 모노 사이클릭 헤테로방향족 환이다.
본 발명의 5-14원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로아릴, 6-10원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴, 8-10원 헤테로아릴은 특별히 지적되지 않는 경우, 형성 될 수 있는 모노사이클릭 및 융합 환 구조를 포함한다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산과 염기의 부가염 및 용매화물을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 산, 예컨대 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 주석산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산(예컨대 초산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n는 0~4))등 산의 염을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니아 등 염기의 염도 포함한다. 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 다종 다양한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 알고 있다.
본 발명의 식 (I), (Ⅱ) 화합물의 "입체 이성질체"는 식 (I), (Ⅱ) 화합물에 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 거울상 이성질체를 생성하며; 화합물에 탄소-탄소 이중결합 또는 환형 구조가 존재하는 경우, 시스-트랜스 이성질체를 생성하며; 화합물에 케톤 또는 옥심이 존재하는 경우, 호변이성질체를 생성하는 것을 의미하며, 식 (I), (Ⅱ)의 화합물의 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, 라세미 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 에피머 및 이들의 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 포함된다.
이하, 본 발명의 목적, 기술적 수단 및 장점이 더욱 명료하도록, 도면을 참조하여 실시예를 열거하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명하도록 한다. 설명되는 실시예는 단지 본 출원의 일부분 실시예일 뿐, 전부의 실시예가 아님은 명백한 것이다. 본 출원에서의 실시예에 기반하여, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 창조적인 노동을 들이지 않는 전제하에서 획득한 모든 기타의 실시예는 모두 본 출원의 보호의 범위에 속한다.
제조예 1: 중간체 1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112019055367381-pct00035
단계 1: N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드의 합성
Figure 112019055367381-pct00036
5-메틸-1H-피라졸-3-아민(300g, 3.09mol, 1.0eq)을 5L 둥근바닥 플라스크에 칭량하여, 실온에서 물(2800mL)을 넣고, 기계적으로 교반하여 용해시킨 후, 회분식으로 탄산수소나트륨(780g, 9.28mol, 3eq)을 첨가하고, 첨가한 후 30분 동안 계속 교반한 다음, 반응 시스템에 무수초산(592ml, 6.2mol, 2eq)을 천천히 적하하며, 적하 속도를 제어하여 약 1시간 동안을 걸쳐 첨가 완료하였다. 이때 거품형의 백색고체가 대량적으로 생성되었다. 100℃까지 온도를 상승시키고 교반하면서 2시간 반응시켜, 고체가 점차적으로 용해되어 맑아지면, 가열을 정지시키고, 실온까지 냉각하고, 밤새도록 교반하여 대량의 백색 결정형 고체를 석출시켰다. 별도의 뱃치(batch)의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(300g)을 평행 투입하고, 반응이 완료된 후 두번의 뱃치를 합병하여 여과하고, 고체를 물(500mL×2)로 세척하고 건조하여, 백색고체(554g, 수율 62%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.32(s, 1H), 6.21(s, 1H), 2.18(s, 3H), 1.97(s, 3H).
단계2: N-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아세트아미드의 합성
Figure 112019055367381-pct00037
농황산(2L, 약 36.8mol, 9.2eq)을 5L 둥근바닥 플라스크에 넣고, 빙수욕 (ice-water bath)에서 냉각하고, 기계적 교반하에 회분적으로 N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드(554g, 3.98mol, 1eq)를 1시간 동안을 걸쳐 첨가 완료하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 계속 교반한 후, 시스템에 발연질산(250mL, 약 5.7mol, 1.4eq)을 적하하고, 온도가 15℃ 미만이 되도록 제어하며, 2시간 동안을 걸쳐 첨가 완료하였다. 15분 동안 계속 반응한 후, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 검출하였으며, 기계적 교반하에 반응 시스템(reaction system)를 5L 분쇄된 빙수에 천천히 붓어 즉시 대량의 백색고체를 석출시키고, 밤새도록 방치시킨 후, 여과하고, 고체를 물(1000mL×2)로 세척하고, 적외선으로 건조하여 백색고체(587g, 수율 80%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.22(s, 1H), 2.44(s, 1H), 2.13(s, 3H)
단계3: 5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112019055367381-pct00038
5L의 4구 둥근바닥 플라스크에 물(1.1L)과 농염산(1L, 약 12mol, 4eq)을 첨가하고, 점차적으로 80℃까지 온도를 상승시키고, 기계적 교반하에 회분적으로 N-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아세트아미드(587g, 3mol, 1eq)를 첨가하고 약 1시간 동안을 걸쳐 첨가 완료하였으며, 100℃ 에서 시스템이 맑아질 때까지 약 1시간 동안 계속 환류하고, 냉각 후 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감암농축하고, 조제품을 메틸t-부틸에테르를 사용하여 펄핑(pulping)한 후, 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 건조하여 주황색의 고체(610g 조제품)를 얻었다.
단계4: 1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민의 합성
Figure 112019055367381-pct00039
5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민염산 염(200g, 1.12mol, 1eq)을 3L 둥근바닥 플라스크에 넣고, 실온에서 DMF(1.8L)를 첨가하고, 기계적으로 교반하여 용해시킨 후, 탄산칼륨(335g, 2.42mol, 2.1eq)을 회분식으로 적하하고 약 40분 동안을 걸쳐 첨가 완료한 다음, 4-메톡시벤질 클로라이드(177g, 1.13mol, 1eq)를 적하하고 30분 동안을 걸쳐 첨가 완료하고, 실온에서 밤새도록 교반하고, TLC와 LC-MS로 나머지 소량의 원료를 검출하였다. 별도로 2 뱃치의 5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민염산염(200g, 1.12mol)을 평행 투입하고, 반응 완료 후 여과액을 합병하고, 용매가 절반 남을 때까지 감압 농축하고, 교반하에 빙수(약 2.5L)에 붓고 황갈색의 고체를 석출시킨 후 밤새도록 방치시켰다. 여과 케이크는 DCM(1000mL×3)로 세척하고, 감압 농축하고, 잔류물을 빙수(약 1000mL)에 붓어, 황갈색고체를 석출시킨 후, 밤새도록 방치시켰다. 상기 석출한 고체를 합하여 여과시키고, 수세(500mL×2)하고, 진공 건조시킨 후, 에틸아세테이트로 펄핑하고, 여과하고, 건조시킨 후 황색고체(268g, 수율: 30%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.18(d, J＝8.6Hz, 2H), 6.90(d, J＝8.6Hz, 2H), 6.18(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.56(s, 3H).
제조예 2: 중간체 (6-브롬-4-요드-피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00040
단계1: (6-브롬피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄올의 합성
Figure 112019055367381-pct00041
2L의 4구 플라스크에 무수테트라하이드로푸란(500mL)과 2,5-디브롬피리딘(100.0g, 0.42mol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반하에 빙수욕에서 2℃까지 온도를 하강시키고, 이소프로필 염화 마그네슘(210.5mL, 2.0M, 0.42mol, 1.0eq)을 적하하고, 온도가 10 ℃를 초과하지 않도록 제어하였으며, 약 0.5h 동안을 걸쳐 적하 완료하였다. 실온(20℃) 에서 1h 교반하고, 다시 빙수욕에서 10℃까지 온도를 하강시키고, 2-클로로벤즈알데하이드(62.3g, 0.443mol, 1.05eq)의 테트라하이드로푸란(200mL) 용액을 적하시키고, 약 0.5h 동안을 걸쳐 적하 완료하였다. 10℃에서 2h 교반시켰고, TLC로 반응 종료를 나타내었다. 반응 시스템에 포화 염화암모늄 수용액(300mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 분액시키고, 유기상을 농축하여 황색 오일상 물질을 얻었다. 수상은 에틸아세테이트로 추출하고(1.0L×2), 앞에서 얻은 황색 오일상 물질과 합하여 수세(500mL)하고, 포화 식염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 갈색 오일상 물질(140g 조제품)을 얻었다.
단계2: (6-브롬피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00042
(6-브롬피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메탄올(140g 조제품)을 DCM(1.3L)에 넣고, TEMPO(1.51g, 9.4mmol) 및 NaBr(1.92g, 18.8mmol)를 첨가하였다. 빙수욕에서 3℃까지 온도를 하강시키고, NaHCO3(45.0g)으로 중화된 NaClO 수용액(1.34mol/L, 600L, 0.71mol)을 적하하고, 적하 과정에 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 적하 완료 후 10분 동안 교반시켰고 TLC로 반응 종료를 나타내었다. 분액시키고, 수상은 DCM(1.0L)로 추출하고, 유기상을 합하여 수세(1.0L)하고, 포화 식염수로 세척(1.0L)하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 황색 오일상 물질을 얻은 후, 조제품을(150mL메틸t-부틸에테르/500mL석유 에테르)로 펄핑한 후 황색고체(50.3g, 수율: 두 단계 39.7%)를 얻었다.
단계3: (6-브롬-4-요드-피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00043
질소가스 보호 하에, 2L의 4구 플라스크에 리튬 테트라메틸피페리다이드/염화마그네슘 용액(281mL, 1.5mol/L, 0.43mol, 2.5eq)을 첨가하고, 드라이아이스/에탄올욕으로 -65℃까지 온도를 하강시키고, (6-브롬피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(50.0g, 0.17mol, 1.0eq)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 적하시키고, 약 0.5h 동안을 걸쳐 적하 완료하였다. 그리고 -45℃까지 온도를 상승시키고 1h 교반한 후, 다시 -65℃까지 온도를 하강시키고, I2(129.3g, 0.51mol, 3.0eq)의 테트라하이드로푸란(400mL) 용액을 적하시키고, 약 1h 동안을 걸쳐 적하 완료하였다. 20분동안 교반한 후 TLC로 반응 종료를 나타내었다. 반응 시스템에 포화 염화암모늄 수용액(500mL) 및 포화NaHSO3 수용액(500mL)을 첨가하고, 15분 교반하고, 여과하고, 불용물을 에틸아세테이트(500mL×2) 로 세척하고, 여과액을 합하여, 분액시키고, 수상을 에틸아세테이트(1.0L×2) 로 추출하고, 전체 유기상을 합하여, 수세(800mL)하고, 포화 식염수(800mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 황색고체를 얻고, 메틸t-부틸에테르(500mL)/석유 에테르(500mL)로 펄핑하고, 건조시킨 후 황색고체(30g, 수율: 41.8%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.38-7.50(m,2H), 7.51-7.65(m,2H), 8.17(s, 1H), 8.24(s, 1H).
제조예 3: 중간체 (6-브롬-4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00044
단계 1: (6-브롬-4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00045
1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-아민(14.92g, 56.9mmol)을 취하여, 무수 테트라하이드로푸란(100mL)을 첨가하고, 질소가스 보호 하에 교반 용해시키고, 빙욕 하에 회분적으로 NaH(질량분수40%, 4.82g, 0.11mol)를 첨가하고, 첨가 후 1시간 교반하고, (6-브롬-4-요드-피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(20g, 47.4mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(100mL)을 적하하였다. 실온에서 16시간 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 검출하였으며, 메탄올(30mL)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 다시 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 첨가하고, 여과하여 황색 생성물(25g, 수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): 12.36(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.66-7.53(m, 4H), 7.33(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.33(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.96(d, J＝8.8Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.73(s, 3H).
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure 112019055367381-pct00046
합성 경로 :
Figure 112019055367381-pct00047
단계1: 제조예 2의 방법에 따라 중간체 1-3을 제조.
단계2: 제조예 3의 방법에 따라 중간체 1-4를 제조.
단계3: 중간체 1-5의 합성
Figure 112019055367381-pct00048
중간체 1-4(5g, 9mmol)를 취하여, 아이오딘화구리(5.13g, 27mmol) 및 소듐 메탄설피네이트(2.76g, 27mmol)를 첨가하였다. 질소가스로 3회 치환한 후, DMSO(100mL)를 주입하였다. 130℃까지 온도를 상승시키고, 5시간 반응시킨 후, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 용출)에 경과시켜 1.1g 황색고체를 얻었다(수율 23%).
단계4: 중간체 1-6의 합성
Figure 112019055367381-pct00049
중간체 1-5(1.1g, 2.0mmol)를 취하여, 디클로로메탄(3mL)을 넣어 용해시킨 후, 트리플로로초산(10mL)을 천천히 적하하고, 적하 종료 후, 70℃까지 온도를 상승시키고, 8시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 용매와 트리플로로초산을 회전건조하여, 1.5g 갈색고체를 얻은 후, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계5: 화합물 1의 합성
Figure 112019055367381-pct00050
중간체 1-6(1.5g, 3.4mmol)을 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(15mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호 하에 염화제 2 주석 2 수화물(Tin dichloride dihydrate, 5.4g, 24.1mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토로 여과한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EA:DCM＝1:3)에 통과시켜 황색고체 화합물 1(60mg, 수율 10%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 11.84(s, 1H),9.12(s, 1H), 7.43-7.51(m, 4H), 7.17(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.11(s, 3H), 1.96(s, 3H).
실시예 2: 화합물 2의 합성
Figure 112019055367381-pct00051
단계1: 중간체 2-1의 합성
Figure 112019055367381-pct00052
중간체 1-4(3g, 5.4mmol)를 취하여, 톨루엔(90mL), 사이클로프로필붕산(0.70g, 8.1mmol), 초산팔라듐(0.121g, 0.54mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.310g, 1.1mmol) 및 인산칼륨(4.0g, 18.8mmol)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환하고, 120℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시켰다. TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 모니터링하고, 냉각 후 EA(100mL)로 추출하고, 수상(aqueous phase)은 EA(20mL)로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축한 후, 에틸아세테이트:메틸t-부틸에테르(1:3,10mL)을 첨가하여 펄핑하고, 건조시킨 후 주황색 고체(3.0g, 수율 86%)를 얻었다.
단계2: 중간체 2-2의 합성
Figure 112019055367381-pct00053
중간체 2-1(2.9g, 5.6mmol)을 취하여, 톨루엔(60mL)을 넣어 용해시킨 후, 트리플로로초산(30mL)을 천천히 적하하고, 적하 종료 후, 100℃까지 온도를 상승시키고, 8시간 반응 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 용매와 트리플로로초산을 회전건조하여, 1.9g 갈색고체를 얻은 후, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계3: 화합물 2의 합성
Figure 112019055367381-pct00054
중간체 2-2(1.9g, 3.7mmol)를 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(35mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호하에 염화제 2 주석 2 수화물(5.4g, 24.8mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토로 여과한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EA:DCM＝1:3 용출)에 통과시켜 황색고체(0.35g, 수율 27%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 11.65(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.33-7.47(m, 4H), 7.01(s, 1H), 6.40(s, 1H), 1.96(s, 3H), 1.71-1.75(m, 1H), 0.72-0.84(m, 4H).
실시예 3: 화합물 3의 합성
Figure 112019055367381-pct00055
단계1: 중간체 3-1의 합성
Figure 112019055367381-pct00056
중간체 1-4(합계 3g, 5.4mmol)를 취하여, THF(300mL)를 첨가하고, 질소가스 보호하에 메탄올나트륨-메탄올용액(수소화나트륨(1.4g, 35mmol)과 메탄올(6ml)의 반응으로 제조됨)을 적하하고, 50℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 모니터링하고, 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 첨가하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(50mL)으로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하고, 조제품을 메탄올/메틸t-부틸에테르(1:3)로 펄핑하여 황색고체(2.1g, 수율 77%)를 얻었다.
단계2: 중간체 3-2의 합성
Figure 112019055367381-pct00057
중간체 3-1(1.8g, 3.5mmol)를 취하여, 톨루엔(30mL)을 넣어 용해시킨 후, 트리플로로초산(20mL, 0.268mol)을 천천히 적하하고, 적하 종료 후, 110℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응 종결을 나타내었다. 용매와 트리플로로초산을 회전건조시키고, 메틸t-부틸에테르(20mL)를 첨가하여 펄핑하고, 여과하여 적색고체(0.92g, 수율 52%)를 얻었다.
단계3: 화합물 3의 합성
Figure 112019055367381-pct00058
중간체 3-2(0.92g, 1.8mmol)를 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(15mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호하에 염화제 2 주석 2 수화물(2.9g, 12.8mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종결을 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토에 통과시켜 여과시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EA:DCM＝1:3 용출)에 통과시켜 황색고체 화합물 3(0.32g, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 11.69(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.36-7.49(m, 4H), 6.90(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.68(s, 3H), 1.99(s, 3H).
실시예 4: 화합물 4의 합성
Figure 112019055367381-pct00059
단계1: 중간체 4-1의 합성
Figure 112019055367381-pct00060
중간체 1-4(3g, 5.4mmol)를 취하여, 탄산세슘(6.8g, 26.5mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(0.127g, 0.54mmol), 아이오딘화구리(0.080g, 0.54mmol) 및 3-하이드록시테트라하이드로푸란(1.0g, 10.8mmol)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환한 후, 톨루엔(20mL)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 모니터링하였다. 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL)로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 농축하고, 조제품을 메탄올/메틸t-부틸에테르(1:3)로 펄핑하여, 황색고체(0.7g, 수율 23%)를 얻었다.
단계2: 중간체 4-2의 합성
Figure 112019055367381-pct00061
중간체 4-1(0.7g, 1.3mmol)를 취하여, 디클로로메탄(3mL)을 넣어 용해시킨 후, 트리플로로초산(10mL)을 천천히 적하시키고, 적하 종료 후, 70℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 용매와 트리플로로초산을 회전건조하여, 적색고체(0.94g)를 얻은 후, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계3: 화합물 4의 합성
Figure 112019055367381-pct00062
중간체 4-2(0.94g, 2.1mmol)를 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(15mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호 하에 염화제 2 주석 2 수화물(3.34g, 14.8mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토로 여과한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EA:DCM＝1:3 용출)에 통과시켜 황색고체 화합물 4(0.066g, 수율 10%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 11.69(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.37-7.49(m, 4H), 6.88(s, 1H), 5.92(s, 1H), 5.29-5.30(m, 1H), 3.61-3.78(m, 4H), 2.07-2.12(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.86-1.90(m, 1H).
실시예 5: 5-(2-클로로페닐)-3-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,10-디하이드로피라졸로[4,3- b ]피리도[4,3- e ][1,4]디아제핀의 합성(화합물 22)
Figure 112019055367381-pct00063
단계1: (2-클로로페닐)(4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00064
(6-브롬-4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(중간체 1-4)(0.80g, 1.4mmol)을 취하여 DMSO(10mL)에 용해시키고, 메틸피페라진(0.431g, 4.3mmol)을 첨가하고, 110℃까지 온도를 상승시키고 4시간 반응시켰으며, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 검출하였다. 냉각시키고, 반응액을 물(100mL)에 붓고, 대량의 고체를 석출시켜, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄에 넣어 용해시키고, 건조, 진공농축하여 황색고체(1.0g 조제품)를 얻었다.
단계2: (2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00065
(2-클로로페닐)(4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸케톤(1.0g 조제품)을 취하여, 디클로로메탄(3mL)을 넣어 용해시키고, 트리플로로초산(10mL)을 천천히 적하하고, 적하 종료 후, 70℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 진공농축하여 적색고체(1.2g 조제품)을 얻었으며, 정제를 거치지 않고 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계3 : 5-(2-클로로페닐)-3-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,10-디하이드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀의 합성
Figure 112019055367381-pct00066
(2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸케톤(1.2g 조제품)을 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(20mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호하에 염화제 2 주석 2 수화물(4.2g, 18.6mmol)을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토에 통과시켜 여과시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란을 첨가하여 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올＝10:1)에 통과시켜 정제하여 황색고체 화합물 22(0.033g, 3단계 수율 5.8%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-ㅇ=d 6 ): 11.56(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.33-7.45(m, 4H), 6.88(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.37(m, 4H), 2.33(m, 4H), 2.19(s, 3H), 1.97(s, 3H).
분자식: C21H22ClN7 분자량: 407.91 LC-MS(Pos, m/z)＝408 [M+H +].
실시예 6: 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3- b ]피리도[4,3- e ][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성(화합물 29)
Figure 112019055367381-pct00067
단계1:(6-브롬-4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤의 합성
Figure 112019055367381-pct00068
(6-브롬-4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(중간체 1-4)(0.80g, 1.4mmol)을 취하여 DCM(2mL)에 용해시키고, 트리플로로초산(10mL)을 적하하고, 70℃까지 온도를 상승시키고 4시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 검출하였다. 냉각시키고, 진공농축하여 황색고체(1.0g 조제품)를 얻었다.
단계2 : 8-브롬-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀의 합성
Figure 112019055367381-pct00069
(6-브롬-4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(1.0g 조제품)을 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(15mL)을 넣어 용해시킨 후, 염화제 2 주석 2 수화물(3.2g, 14.2mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토에 통과시켜 여과시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란을 첨가하여 추출하고, 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올＝30:1)에 통과시켜 정제하여 생성물(60mg, 2 단계 수율 10.7%)을 얻었다.
단계3: 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성
Figure 112019055367381-pct00070
8-브롬-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀(60mg, 0.16mmol)을 취하여, DMSO(2mL)을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호하에 모르폴린(14mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 110℃까지 온도를 상승시키고 6시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 반응액을 물(10mL)에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고(20mL×2), 농축하고, 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올＝20:1)에 통과시켜 정제하여 생성물(16mg, 수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): 11.56(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.33-7.47(m, 4H), 6.88(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.62(m, 4H), 3.33(m, 4H), 1.97(s, 3H).
분자식: C20H19ClN6O 분자량: 394.86 LC-MS(Pos, m/z)＝394.96 [M+H+].
실시예 7 화합물 33의 합성
단계1: 중간체 33-1의 합성
Figure 112019055367381-pct00071
중간체 1-4 합계 3.5g(6.3mmol)을 취하여, 탄산칼륨3.8g(19.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐1.06g(0.63mmol)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환한 후, 트리메틸브록신(Trimethylboroxine) 2ml(6.8mmol)를 첨가한 다음, 40ml 디옥산을 첨가하고, 110℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시킨 후, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 냉각시키고, 반응액을 100mL 물에 붓고, 대량의 고체를 석출시켜, 여과한 후, 실리카겔을 넣어 샘풀을 섞고, 칼럼크로마토그래피는 디클로로메탄:메탄올＝100:1로 용리시키고, 회전건조하여 1.8g 황색고체 중간체 33-1(수율 58.8%)을 얻었다.
단계2: 중간체 33-2의 합성
Figure 112019055367381-pct00072
1.8g(3.6mmol) 중간체 33-1을 취하여, 0.65g NBS(3.6mmol)을 첨가한 후, 100ml사염화탄소를 더 첨가하여 30분 동안 교반 용해시킨 후, 89mg 벤조일퍼옥시드(0.36mmol)를 더 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종결을 나타내었다. 용매를 회전건조시킨 후 20ml 디클로로메탄을 더 넣어 용해시키고, 1층의 실리카겔을 여과하고 회전건조하여 2.0g 황색고체 중간체 33-2를 얻은 후, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계3: 중간체 33-3의 합성
Figure 112019055367381-pct00073
중간체 33-2 합계 2.0g(3.5mmol)을 취하여, 0.55g 에틸피페라진(4.8mmol) 및 0.73g 탄산칼륨(5.2mmol) 및 20ml 아세토니트릴을 첨가하고, 80℃까지 온도를 상승시키고, 8시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종결을 나타내었다. 용매를 회전건조시키고, 100ml DCM 및 50ml 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 분액 건조 농축시킨 후, 1.9g 적색고체 중간체 33-3을 얻고, 그대로 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계4: 중간체 33-4의 합성
Figure 112019055367381-pct00074
1.9g(3.2mmol)중간체 33-3을 취하여, 3ml 디클로로메탄을 넣어 용해시킨 후, 트리플로로초산 10ml을 천천히 적하하고, 적하 종료 후, 70℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 다음, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 용매와 트리플로로초산을 회전건조하여, 2.4g 적색고체 중간체 33-4를 얻고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계4: 화합물 33의 합성
Figure 112019055367381-pct00075
중간체 33-4 합계 2.4g(4.9mmol)을 취하여, 25ml 2-메틸테트라하이드로푸란을 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호 하에 염화제 2 주석 2 수화물 7.8g(34.8mmol)을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응시킨 후, LC-MS로 반응 종료를 나타내었다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH＝10으로 조절하고, 규조토로 여과한 후, 2 메틸테트라하이드로푸란으로 추출한 다음, 농축하고, 칼럼크로마토그래피 디클로로메탄:메탄올＝10:1로 용리시켜, 0.047g 화합물 33(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.50(S, 1H), 8.72(S, 1H), 7.43-7.47(m, 4H), 7.27(s, 1H), 6.67(s, 1H), 3.47(s, 2H), 3.06(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.71(s, 4H), 2.12(s, 3H), 1.26-1.29(t, 3H).
실시예 8 화합물 34의 합성
단계1: 중간체 34-1의 합성
Figure 112019055367381-pct00076
중간체 1-4(120mg, 0.216mmol, 1eq)를 DMSO(2ml)에 첨가하고, 티오모르폴린1,1-디옥시드(58.1mg, 0.43mmol, 2eq), DIEA(83.6mg, 0.65mmol, 3eq)를 첨가하고, 80℃까지 온도를 상승시키고 3시간 반응시킨 후, TLC로 원료의 반응이 종료됨을 검출하고, 물(10ml)을 반응액에 적하하여, 고체 중간체 34-1(70mg, 조제품을 그대로 다음 단계에 사용함)를 석출시켰다.
단계2: 중간체 34-2의 합성
Figure 112019055367381-pct00077
중간체 34-1(70mg, 0.11mmol, 1eq)을 2ml 트리플로로초산에 첨가하고, 80℃까지 온도를 상승시키고 5시간 반응시킨 후, TLC로 반응 종료를 검출하고, 반응액을 회전건조시키고, MTBE(10ml)로 펄핑하여 황색고체 중간체 34-2(30mg, 조제품)를 얻었다.
단계3: 화합물 34의 합성
Figure 112019055367381-pct00078
중간체 34-2(300mg, 0.62mmol, 1eq)를 25ml의 1구 플라스크에 넣고, 2-메틸테트라하이드로푸란(20ml)을 첨가한 후 염화제 2 주석(966g, 4.28mmol,7eq)을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고 5시간 반응시킨 후, TLC로 반응 종료를 검출하였으며, 반응액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH를 8 정도로 조절하고, DCM(50ml)으로 추출하고, 유기상을 분리하고 회전건조하여 실리카겔 플레이트(DCM: MeOH＝30:1)을 제조하고 화합물 34(21mg, 3단계 수율: 2.1%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.60(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.33-7.49(m, 4H), 6.92(s, 1H), 6.11(s, 1H), 3.88(m, 4H), 3.08-3.10(m, 4H), 1.98(s, 3H).
실시예 9 화합물 37의 합성
Figure 112019055367381-pct00079
단계1: 중간체 1-4 합계 500mg을 칭량하여, 아세토니트릴 15ml를 넣어 용해시키고, 트릴에틸아민 200mg, BOC피페라진 200mg를 첨가하고, 3h 승온 환류시키고, 박층크로마토그래피로 반응을 종결시키고, 회전건조하여 황색고체 중간체 37-1(400mg 수율 80%)을 얻었다.
단계2: 중간체 37-1을 15ml TFA로 용해시키고, 6h 승온 환류시키고, LC-MS로 반응 종결을 검출하였으며, 회전건조하고, 여과한 후 메틸t-부틸에테르로 펄핑하여 황색고체 화합물 37-2(300mg, 수율>100%)를 얻었다.
단계3: 중간체 37-2를 15ml 메틸테트라하이드로푸란으로 용해시키고, 500ml 염화제 2 주석 2 수화물을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고, 5h 환류시키고, 반응을 종료시켜 화합물 37(16mg, 수율 5%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 11.60(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.33-7.49(m, 4H), 6.92(s, 1H), 6.11(s, 1H), 3.88(m, 4H), 2.08-2.10(m, 4H), 1.98(s, 3H).
실시예 10 화합물 38의 합성
Figure 112019055367381-pct00080
단계1: boc 피페라진 300mg, 450mg 중간체 33-2, 탄산칼륨 300mg을 칭량하여, 아세토니트릴 20ml을 넣어 용해시키고, 60℃까지 온도를 상승시키고, 6h 반응시키고, LC-MS로 반응 종결을 검출하였으며, 물 300ml, 디클로로메탄 50ml을 첨가하여 분액시키고, 유상을 건조시키고, 회전건조하여 중간체 38-1(300mg)을 얻었다.
단계2: 15ml 트리플로로초산을 300mg 화합물 38-1에 붓고, 90℃까지 온도를 상승시키고, 4h 환류시키고, LC-MS로 반응 종결 후, 회전건조하여 200mg 화합물 38-2을 얻었다.
단계3: 염화제 2 주석 2 수화물 1.10g을 칭량하여, 중간체 38-2에 첨가하고, 메틸테트라하이드로푸란 15ml, 물 0.2ml을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고, 16h 후 반응을 종결시키고, PH를 10으로 조절하고, 여과, 회전건조하여, 건조 후 36mg 화합물 38(수율 21%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.69(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.38-7.49(m, 4H), 7.10-7.25(m, 1H), 2.57-2.58(m, 4H), 2.26(s, 2H), 2.35(s, 4H), 1.98(s, 3H).
실시예 11 화합물 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48의 합성
합성경로 일반식은 아래와 같다.
Figure 112019055367381-pct00081
통상적인 합성방법: 실시예 6의 단계2에서 제조하여 얻은 8-브롬-5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸로[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀(1eq)을 취하여, DMSO(5ml)를 넣어 용해시킨 후, 질소가스 보호 하에 다른 구조의 아민(5eq)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시키고, 16시간 반응한 후, TLC로 반응 종결을 나타내었다. 반응액을 빙수(50ml)에 붓어 황색고체 조제품을 각각 석출시켰다.
11.1 화합물 41의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00082
이고, 고체 조제품을 제조 플레이트(DCM: MeOH＝30:1)로 화합물 41(15mg, 수율: 13.8%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.85(s, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 5.91(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.98-4.02(d, 2H), 2.66-2.72(t, 2H), 2.29(s, 3H), 2.22(s, 4H), 1.14-1.16(m,6H).
Figure 112019055367381-pct00083
11.2 화합물 42의 합성: 아민의 구조
Figure 112019055367381-pct00084
이고, 고체 조제품을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전건조하여 화합물 42(22mg, 수율: 20.4%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.85(s, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 5.91(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.98-4.02(d, 2H), 2.66-2.72(t, 2H), 2.29(s, 3H), 2.22(m, 4H), 1.14-1.16(m,6H).
Figure 112019055367381-pct00085
11.3 화합물 44의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00086
이고, 조제품을 건조하여 화합물 44(90mg, 수율: 40.35%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.59(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 6.89(s, 1H), 5.77(s, 1H), 1.98(s, 3H), 1.62(m, 1H), 0.33-0.43(m, 4H).
Figure 112019055367381-pct00087
11.4 화합물 45의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00088
이고, 조제품을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전건조하여 황색고체를 얻은 후, 디클로로메탄:석유 에테르＝1:1로 씻어 화합물 45(42mg, 수율: 20.1%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.59(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 6.86(s, 1H), 4.62-4.67(m, 3H), 3.54-3.71(dd, 2H), 3.07-3,13(m, 2H), 1.98(s, 3H), 1.77-1.84(m, 2H), 0.82-0.87(m, 2H).
Figure 112019055367381-pct00089
11.5 화합물 46의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00090
이고, 조제품을 건조하여 화합물 46(130mg, 수율: 59.9%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.55(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 6.87(s, 1H), 5.69(s, 1H), 3.76-3.80(m, 2H), 3.46-3.53(m, 4H), 3.17-3,20(d, 2H), 2.95(s, 2H), 1.97(s, 3H).
Figure 112019055367381-pct00091
11.6 화합물 43의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00092
이고, 조제품을 건조하여 화합물 43(55mg, 수율: 57.9%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.59(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.33-7.46(m, 4H), 6.90(s, 1H), 5.92(s, 1H), 3.89(s, 2H), 3.65-3.67(m, 2H), 3.31-3.36(m, 2H), 3.15-3,17(d, 1H), 2.86(s, 3H), 1.97(s, 3H).
Figure 112019055367381-pct00093
11.7 화합물 40의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00094
이고, 조제품을 건조하여 화합물 40(30mg, 수율: 39.9%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO): 11.57(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.33-7.46(m, 4H), 6.89(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.79-3.93(m, 4H), 3.45-3.46(m, 2H), 2.75-2.81(t, 1H), 3.15-3,17(d, 1H), 1.97(s, 3H), 1.08-1.09(d, 3H).
Figure 112019055367381-pct00095
11.8 화합물 48의 합성: 아민의 구조가
Figure 112019055367381-pct00096
이고, 조제품을 건조하여 화합물 48(127mg, 수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO): 11.56(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.32-7.43(m, 4H), 6.84(s, 1H), 5.53(s, 1H), 4.67(s, 3H), 4.01(s, 4H), 1.97(s, 3H).
Figure 112019055367381-pct00097
실시예 12 화합물 47의 합성
단계1: 중간체 47-1의 제조
Figure 112019055367381-pct00098
중간체 1-4(500mg, 0.9mmol, 1eq)를 DMF(20ml)에 첨가하고, 인산칼륨(573mg, 2.7mmol, 3eq), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라하이드로-1,3,2-디옥사보로란(246mg, 1.17mmol, 1.2eq), 초산팔라듐(10mg, 0.045mmol, 0.05eq)을 첨가하고, 질소가스로 3회 치환하고, 100℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시키고, TLC로 원료의 반응이 종료됨을 검출하였으며, 반응액을 빙수(50ml)에 붓고 에틸아세테이트(50mlx3)로 추출하고, 유기상을 분리하고, 건조, 회전건조하여 황색고체 중간체 47-1(500mg, 조제품을 그대로 다음 단계에 사용함)을 얻었다.
단계2: 중간체 47-2의 제조
Figure 112019055367381-pct00099
100ml의 1구 플라스크를 취하고, 질소가스 보호하에 중간체 47-1(1.50g, 2.67mmol, 1eq)을 첨가하고, THF(5ml), 메탄올(5ml)를 첨가하고, 팔라듐카본(0.15g)을 첨가하고, 질소가스 보호하에 트리에틸실란(triethylsilane)(3.1g, 26.7mmol,10eq)을 적하하고, 15℃ 에서 5min 교반하고, TLC로 원료의 전환 완료를 검출하고, 여과하고, 여과액을 회전건조시키고 MTBE(10ml)를 첨가하고, 여과하여 47-2(0.67g, 수율 44.67%)을 얻었다.
단계3: 중간체 47-3의 제조
Figure 112019055367381-pct00100
중간체 47-2(0.67g, 1.2mmol, 1eq)을 25ml의 1구 플라스크에 넣고, 트리플로로초산(5ml)을 첨가하고, 80℃까지 온도를 상승시키고 16시간 반응시키고, TLC로 반응이 종료됨을 검출하고, 반응액을 회전건조하여 황색 오일상 물질 조제품 중간체 47-3(1.0g, 그대로 다음 단계에 사용함)을 얻었다.
단계4: 화합물 47의 제조
Figure 112019055367381-pct00101
중간체 47-3(1.0g, 1.2mmol, 1eq)을 25ml의 1구 플라스크에 넣고, 2-메틸테트라하이드로푸란(5ml)을 첨가하고, 염화제 2 주석(1.89g, 8.6mmol)을 첨가하였으며, 90℃로 온도를 상승시키고 5시간 교반하고, TLC로 반응 종결을 검출하였으며, 반응액을 냉각하고 탄산수소나트륨으로 pH를 8정도로 조절하고, DCM(50ml)으로 추출하고, 유기상을 분리하고 회전건조하여 실리카겔 플레이트(DCM: MeOH＝30:1)을 제조하고 화합물 47(36mg, 2 단계 수율: 6.2%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 11.68(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.36-7.49(m, 4H), 7.11(s, 1H), 6.41(s, 1H), 3.86-3.88(d, 2H), 3.35-3.38(m, 2H), 2.55-2.59(m, 3H), 1.97(s, 3H), 1.48-1.63(m, 3H).
실시예 13 본 발명의 결정형 I의 제조
100mL의 1구 플라스크에 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 29(500.0mg)를 넣고, 에탄올:2-메틸테트라하이드로푸란＝5:1(v: v) 혼합액 80.0mL를 첨가하고, 100℃까지 가열시키고, 반응액이 맑아지면, 화합물 29 합계 100.00mg을 반응액이 맑아질 때까지 천천히 회분적으로 첨가하고, 자연적으로 실온까지 냉각시키고, 밤새도록 교반하고, 여과하고, 건조하여 결정형 I를 320.00mg 얻었다.
Cu-Kα방사를 사용하고, 2θ 각도(°)로 나타낸 결정형 I의 X선 분말 회절이 7.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 21.5±0.2°, 23.7±0.2°에 비교적 강한 특징적인 피크가 있고, 또한 14.0±0.2°, 15.0±0.2°, 20.7±0.2°, 25.4±0.2°에 특징적인 피크가 있고, 또한 11.7±0.2, 22.8±0.2, 27.8±0.2°에 특징적인 피크가 있다. XRPD분석은 도 1에 나타낸 바와 같다.
시차주사열량계로 결정형 I의 약 311℃로부터 시작한 흡열 및 약 312℃에서의 피크를 측정하였다. DSC스펙트럼은 도 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 14 본 발명의 결정형 I의 제조
100mL의 1구 플라스크에 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 29 (500.0mg)를 첨가하고, 디메틸술폭시드:물＝2:1(v: v) 혼합액 6.0mL를 첨가하고, 100℃까지 가열시키고, 디메틸술폭시드:물＝2:1 혼합액 (57.0mL)을 반응액이 맑아질 때까지 천천히 적하하고, 자연적으로 실온까지 냉각시키고, 밤새도록 교반하고, 여과하고, 건조하여 결정형 I 320.00mg을 얻었다.
실시예 15: 본 발명의 결정형 I의 제조
100mL의 1구 플라스크에 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 29(500mg)를 첨가하고, MeOH:DCM＝5:1(60mL)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 가열하고, 회전증발기에서 35-40℃로 감압 농축하여 결정형 I 320.00mg을 얻었다.
실시예 16: 본 발명의 결정형 I의 제조
25mL의 1구 플라스크에 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 29(500mg) 첨가하고, 메탄올(1.5mL)을 첨가하고, 실온에서 7일 교반하고, 감압 여과하고, 건조하여 결정형 I 320.00mg 을 얻었다.
실시예 17 본 발명의 결정형 I의 제조
단계 1: (2-클로로페닐)(4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6모르폴리노피리딘-3-일)메틸케톤(중간체Ⅲ-E)의 합성
Figure 112019055367381-pct00102
(6-브롬-4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)(2-클로로페닐)메틸케톤(중간체Ⅲ-C)(150.0g, 269mmol)을 취하여 DMSO(300mL)에 용해시키고, 50℃까지 온도를 상승시켜 용해시키고, 모르폴린(Ⅲ-D)(70.4g, 808mmol)을 반응 시스템에 적하하고 90℃까지 온도를 상승시키고 3시간 반응시켰으며, TLC로 반응이 완전히 행하여 진 것을 검출하였다. 반응액을 물(3L)에 붓어, 대량의 고체를 석출시켜, 여과하고, 여과 케이크를 물(500mL)로 세척하고, 건조하여 황색고체 중간체Ⅲ-E(160.0g 조제품)를 얻었다.
단계 2: (2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸케톤(중간Ⅲ체-F)의 합성
Figure 112019055367381-pct00103
(2-클로로페닐)(4-((1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸케톤(중간체Ⅲ-E)(160.0g 조제품)을 취하여, 트리플로로초산(500mL)을 첨가하고, 80℃까지 온도를 상승시키고 8시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 농축하고, 조제품은 메틸t-부틸에테르(800mL)로 펄핑하고, 여과하여 적갈색고체 중간체Ⅲ -F(160g 조제품)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 13.63(brs., 1H), 12.39(s, 1H), 7.95-7.93(d, J＝10.6Hz, 2H), 7.62-7.48(m, 4H), 3.74-3.70(m, 4H), 3.64-3.63(m, 4H), 2.58(s, 3H).
제조과정에서, 식 (Ⅲ-E)은 또한 전이상태의 식 (Ⅲ-F')으로 제조되고, 제조하여 얻은 조제품을 산성 처리 공정(예를 들면, 염산으로 처리)을 걸쳐, 최종적으로 타겟 중간체 식 (Ⅲ-F)을 얻었다.
단계3: 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 합성
Figure 112019055367381-pct00104
(2-클로로페닐)(4-((5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸케톤(중간체Ⅲ-F)(160g 조제품)을 취하여, 2-메틸테트라하이드로푸란(1.6L)을 넣어 용해시키고, 염화제 2 주석 2 수화물(320g, 1420mmol)을 첨가하고, 90℃까지 온도를 상승시키고 4시간 반응시켰으며, LC-MS로 반응이 완전히 행하여 진 것을 나타내었다. 실온(10℃)까지 냉각시키고, 반응액을 포화탄산수소나트륨용액(4L)에 붓고, 2-메틸테트라하이드로푸란(1L)을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 분액시키고, 수상은 2-메틸테트라하이드로푸란(1L)으로 추출하고, 유기상을 합하여, 수세(2L)하고, 포화 식염수(2L)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 메틸t-부틸에테르(400mL)로 펄핑하고, 여과하여 황색고체(65.0g, 순도95%)를 얻었고, 얻은 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올＝20:1)에 통과시켜 정제하여 담황색고체(55g)를 얻었으며, 고체를 DMSO(약 200mL)로 40-50℃까지 가열하면서 용해시키고, 증류수(2L)에 천천히 적하하여 대량의 고체를 석출시키고, 실온에서 밤새도록 교반하고, 흡입 여과하고, 여과 케이크를 35℃에서 진공건조하여 담황색 분말상 고체(53g, 3 단계 수율 49.9%)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): 11.58(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.33-7.47(m, 4H), 6.90(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.31(m, 4H), 1.98(s, 3H).
상기 샘플은 X선 분말 회절에 의해 그의 결정형을 측정하였고, 그의 결정형은 실시예 13, 14, 15, 16의 제조방법으로 얻은 결정형과 동일한 바, 결정형 I이다.
하기 생물 실험예에 의해, 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다. 하지만, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 실시예에서 서술한 내용이 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하지 말아야 하고 또한 제한하지 않는다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
생물 실험예 1 본 발명의 화합물의 효소학적 활성 측정
측정물: 본 발명 중의 화합물 1-4(화합물의 번호 및 구조는 표 1을 참조), 희석 농도: 0.03μM-3μM, 총 10개의 농도 구배.
측정 방법: 다기능 마이크로플레이트 리더(multi-function microplate reader)로 Aurora 키나아제(Aurora A, Aurora B를 포함) 및 VEGFR2(KDR)의 효소학적 활성을 측정.
시험 방법:
(1) Aurora A 키나아제 활성 측정:
Aurora A 키나아제 단백질과 화합물을 순차적으로 8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 200μM LRRASLG(Kemptide), 10mM 초산마그네슘염 및 [γ-33P]-ATP(방사성 활성이 약 500cpm/pmol 임)의 반응 시스템에 첨가한 다음, 상기 반응 시스템에 ATP를 넣어 반응을 개시시킨 후, 실온에서 40분 동안 인큐베이트한 다음, 3% 인산용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 시스템에서 10μL를 꺼낸 후 P30 filtermat 여과막에 적하하고, 75mM 인산용액에 3회 총 5분 동안 세척한 다음, 메탄올로 1회 세척하고 여과막이 건조된 후, 액정섬광계수기(liquid crystal scintillation counter)로 카운트하였다.
(2) Aurora B키나아제 활성 측정:
Aurora B 키나아제 단백질과 화합물을 순차적으로 8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 30μM AKRRRLSSLRA, 10mM 초산마그네슘염 및 [γ-33P]-ATP(방사성 활성이 약 500cpm/pmol 임)의 반응 시스템에 첨가한 다음, 상기 반응 시스템에 ATP를 넣어 반응을 개시시킨 후, 실온에서 40분 동안 인큐베이트한 다음, 3% 인산용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 시스템에서10μL를 꺼낸 후 P30 filtermat 여과막에 적하하고, 75mM 인산용액에 3회 총 5분 동안 세척한 다음, 메탄올로 1회 세척하고 여과막이 건조된 후, 액정섬광계수기로 카운트하였다.
(3) KDR 키나아제 활성 측정:
KDR 키나아제 단백질과 화합물을 순차적으로 8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 0.33mg/mL 수초염기성 단백질, 10mM 초산마그네슘염 및 [γ-33P]-ATP(방사성 활성이 약 500cpm/pmol 임)의 반응 시스템에 첨가한 다음, 상기 반응 시스템에 ATP를 넣어 반응을 개시시킨 후, 실온에서 40분 동안 인큐베이트한 다음, 3% 인산용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 시스템에서 10μL를 꺼낸 후 P30 filtermat 여과막에 적하하고, 75mM 인산용액에 3회 총 5분 동안 세척한 다음, 메탄올로 1회 세척하고 여과막이 건조된 후, 액정섬광계수기로 카운트하였다. 측정 결과는 표2를 참조한다.
표 2 본 발명의 화합물 1-4가 오로라 키나아제 및 KDR 키나아제에 대한 억제 활성(IC50)
Figure 112019055367381-pct00105
표 2의 실험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 멀티키나아제에 대해 양호한 억제활성을 가지며, 본 발명의 화합물이 오로라 키나아제(Aurora A, Aurora B를 포함) 및 VEGFR2(KDR)의 이상한 발현(obnormal expression)에 의해 매개되는(mediated) 질병을 치료하는데 있어서 비교적 좋은 임상 적용 잠재성이 있다는 것을 입증하였다.
생물 실험예 2 본 발명의 화합물의 효소학적 활성 측정
측정물: 본 발명의 화합물(화합물의 번호 및 구조는 표 1을 참조), 희석 농도: 0.03μM-3μM, 총 10개의 농도 구배.
대조약: WO2013123840A1에서 개시한 화합물 1-2
Figure 112019055367381-pct00106
측정 방법: 다기능 마이크로플레이트 리더로 오로라 키나아제(Aurora A, Aurora B를 포함) 및 VEGFR2(KDR)의 효소학적 활성을 측정.
시험 방법:
(1) 화합물 플레이트 제조
a) 96 웰 플레이트, 10개의 투여량(dosage) 군, 3 배 계열 희석, 각 웰에 DMSO를 첨가하고, 최고 농도는 500μM(50배의 화합물)이다.
b) 384 웰 플레이트, 1배의 키나아제 완충액(50mM HEPES, PH 7.5; 0.0015% Brij-35; 2mM DTT)으로 희석하고, 각각의 웰에 5μL 10% DMSO로 용해한 5배의 화합물이 함유되게 한다. 음성 대조웰에는 5μL의 10% DMSO의 1배의 키나아제 완충액이 함유되어 있다.
(2) 실험 과정
Aurora A, Aurora B 및 KDR는 1배의 키나아제 완충액에 각각 용해되어 2.5배의 효소액으로 만들고, 각 농도의 화합물과 2.5배의 효소액을 실온에서 10min 반응시킨 후, FAM로 표지된 폴리펩티드 기질과 ATP를 넣어 반응을 구동시킨 후, 40분 동안 인큐베이트하고 25μL 종결액(100mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% Coating Reagent#3; 50mM EDTA)을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 캘리퍼스(Caliper)로 데이터를 리딩하였다. 측정결과는 표 3을 참조한다.
표 3 본 발명의 화합물이 오로라 키나아제 및 KDR키나아제에 대한 억제 활성(IC50)
Figure 112019055367381-pct00107
Figure 112019055367381-pct00108
표 3의 실험결과로 부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물이 멀티키나아제에 대해 양호한 억제활성을 가지며, 본 발명의 화합물이 오로라 키나아제(Aurora A, Aurora B를 포함) 및 VEGFR2(KDR)의 이상한 발현에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 있어서 비교적 좋은 임상 적용 잠재성이 있다는 것을 입증하였다.
생물 실험예 3 본 발명의 화합물의 세포학적 활성 측정
측정물: 본 발명 중의 화합물(화합물의 번호 및 구조는 표 1을 참조).
대조약: WO2013123840A1에서 개시한 화합물 1-2
Figure 112019055367381-pct00109
.
Figure 112019055367381-pct00110
측정 방법: Cell Titer-Glo 방법으로 화합물의 서로 다른 세포계의 세포증식에 대한 영향을 검출하였다.
시험 방법:
각 세포를 1일전에 96 웰 플레이트에 접종하고 밤새도록 배양한 다음, 서로 다른 농도의 약물을 첨가하여, 최종농도가 0-10000nM 이 되도록 하였고, 3-5배 희석하였고, 농도 포인트는 합계 10개 이다. 72h 배양한 후, 실온에서 평형된 Cell titer-Glo 시약을 첨가하고, 10min 흔들어 인큐베이트하고 실온에서 2min 방치시킨 후, 광 신호를 안정화시키고, 다기능 마이크로플레이트 리더로 각 웰의 데이터를 리딩한 다음 분석하였다. 실험결과는 표 4-5를 참조한다.
표 4 본 발명의 화합물의 세포억제활성 IC50(nM)
Figure 112019055367381-pct00111
표 5 본 발명의 화합물의 세포억제활성IC50(nM)
Figure 112019055367381-pct00112
"-"는 미측정을 표시한다.
표 4-5의 실험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 복수종의 암세포에 대해 양호한 억제 활성을 가지며, 상응하는 암증 질병의 치료에 사용할 수 있다.
생물 실험예 4 식 (Ⅲ)화합물(화합물 29) 결정형 I의 효소학적 활성 측정
측정물: 실시예 13에서 제조한 결정형 I, 희석 농도: 0.03μM-3μM, 총 10개의 농도 구배.
측정 방법: 다기능 마이크로플레이트 리더로 표 1에 표시된 키나아제의 효소학적 활성을 측정하였다.
시험 방법:
(1) 화합물 플레이트 제조
a) 96웰 플레이트, 10개의 투여량 군, 3배 계열 희석하고, 각 웰에 DMSO를 첨가하고, 최고 농도는 500μM(50배의 화합물)이다.
b) 384웰 플레이트, 1배의 키나아제 완충액(50mM HEPES, PH 7.5; 0.0015% Brij-35; 2mM DTT)으로 희석하고, 각각의 웰에 5μL 10% DMSO로 용해한 5배의 화합물이 함유되게 한다. 음성 대조웰에는 5μL의 10% DMSO의 1배의 키나아제 완충액이 함유되어 있다.
(2) 실험 과정
표 6에서 표시된 키나아제를 각각 1배의 키나아제 완충액에 용해시켜 2.5배의 효소액으로 만들고, 결정형 I와 2.5배의 효소액을 실온에서 10min 반응시킨 후, FAM로 표지된 폴리펩티드 기질과 ATP를 넣어 반응을 구동시킨 후, 40분 동안 인큐베이트하고, 25μL 종결액(100mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% Coating Reagent#3; 50mM EDTA)을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 캘리퍼(Caliper)로 데이터를 리딩하였다. 측정결과는 표 6을 참조한다.
표 6 식 (Ⅲ)화합물의 결정형 I의 효소 억제 활성 측정(IC50)
Figure 112019055367381-pct00113
표 6 실험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 식 (Ⅲ)화합물의 결정형 I가 복수종의 키나아제에 대해 양호한 억제활성을 가지며, 본 발명의 화합물이 복수종의 키나아제, 예를 들면, Aurora, VEGFR2(KDR), FGFR, FLT, JAK의 이상한 발현에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 있어서 비교적 좋은 임상 적용 잠재성이 있다는 것을 입증하였다.
생물 실험예 5 본 발명의 화합물이 인간 급성 과립구 백혈병 Kasumi-1세포 피하 이종 이식 종양 모델에 대한 생체내 약역학 연구
측정물: 실시예 17에서 제조한 결정형 I(화합물 29 결정형 I).
동물, 세포, 시약 & 기기:
Kasumi-1 세포, ATCC에서 유래.
CB17SCID 마우스, 6-8주 자성, Shanghai Lingchang BioTech Co., Ltd에서 유래
시험 방법:
1. 종양 베어링(tumor-bearing) 마우스의 구축과 군 분리
Kasumi-1 세포를 생체 밖에서 단층(single layer) 배양하고, 배양조건은 RPMI1640 배지에 10%의 열처리한 소태아혈청(Heat inactivated Fetal Bovine Serum) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 2중 항체를 첨가하고, 37℃, 5% CO2 에서 배양한다. 1 주일에 2~3 회 계대 처리하였다. 세포가 지수생장기일 때, 세포를 회수하고, 카운트하고, 접종하였다.
약 1×107개의 Kasumi-1세포를 함유하는 0.2mL 세포현탁액(세포를1:1의 기초 RPMI1640배지 및 영양젤라틴에 현탁)을 자성 CB17 SCID 마우스의 오른쪽 뒤 등에 피하접종하였다. 종양 평균체적이 100-150mm3에 달하였을 때 군을 분리하여 투여하였다. 군 분리 방법: 투여 전에 동물의 중량을 측정하고, 종양 체적을 측정하였다. 종양 체적에 따라 블록 설계를 사용하여 군을 분리하였다. 각 군의 마우스는 8마리다.
2. 투여방안
표 7 투여방안
Figure 112019055367381-pct00114
3. 실험관찰지표
매일 동물의 건강상황 및 사망 상황을 모니터링하고, 매주 2회 체중을 측정하고, 마지막으로 투여한 후 샘플을 수집하고, 종양의 중량을 측정하였다. 종양 중량의 치료효과는 TGI%로 평가하였다. 종양 중량 억제율(TGI)%＝(TWc-TWT)/TWc×100%, TWc: 대조군 종양 중량, TWT: 치료군 종양 중량. NIH가이드 원칙에 따르면 TGI≥58%일 경우 이 약이 유효하다고 한다.
표 8 Kasumi-1종양 베어링 마우스 종양 중량에 대한 영향
Figure 112019055367381-pct00115
주:
a: 종양 중량 억제율(TGI)%＝(TWc-TWT)/TWc×100%, TWc: 대조군 종양 중량, TWT: 치료군 종양 중량. TGI≥58%일 경우, 화합물이 유효하다.
QD: 1일 1회 투여.
po: 경구 투여.
표 8의 실험결과로부터 알수 있듯이, 화합물 29(결정형 I)는 Kasumi-1세포 이종 이식 종양 모델에 대해 현저한 억제작용을 가지며, 본 발명의 화합물이 급성백혈병에 사용함에 있어서 비교적 좋은 임상 적용 잠재성이 있다는 것을 설명하였다.
실시예 6 본 발명의 화합물의 비글견 PK 평가
측정물: 실시예 17에서 제조한 결정형 I(화합물 29 결정형 I).
시험 방법:
1. 투여 및 혈액 샘플 채취
(1) 동물 투여: 모든 동물은 투여전 12h 이상 금식시키고, 투여 후 4h 후 급식시켰으며, 투여전 후 실험과정에서 자유롭게 물을 섭취시켰다. 비글(Beagle)견에게 1회 1mg/kg의 화합물 29 결정형 I(처방: 10%DMA+20%(30%Solutol)+70%saline)를 정맥 투여하고, 투여전 0h 및 투여 후 0.083, 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0,6.0, 8.0, 12 및 24h에 채혈하였으며, Beagle견에게 1회(single dose) 2mg/kg의 화합물 29결정형 I(처방: 10%DMA+20%(30%Solutol)+70%saline)를 경구 투여하고, 투여 전 0h 및 투여 후 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24h에 채혈하였으며, 소복재정맥을 통하여 200μL 채혈하여 건조된 EDTA-K2 시험관에 넣었다.
(2) 혈장 제조: 상기 전혈 샘플을 저속원심(1800g, 5min, 4℃)하여 혈장을 분리하고(전혈 채취 후 빙욕에 넣고 30min 내 혈장의 분리를 완성하여야 함), 분리한 후의 혈장을 -20℃ 냉장고에 보관하여 분석 대기 시켰다.
2. 샘플 분석방법
냉장고에서 시험 대기 샘플(-80℃)을 꺼내어, 실온에서 자연적으로 녹인 후, 5min 볼텍스(vortex)를 행하였다. 정밀하게 혈장샘플 20μL를 1.5mL 원심관에 흡인하여 넣고; 농도가 50ng/mL인 내부표준작업용액 200μL을 첨가하고, 고르게 혼합하며; 5min 볼텍스를 행한 후, 5min(12000rpm) 원심하였다. 정밀하게 상청액 50μL를 매 웰마다 150μL의 물이 미리 첨가된 96-웰 플레이트에 흡인하여 넣고, 5min 볼텍스를 행하여 고르게 혼합하였으며, 샘플이 들어간 체적은 15μL이고, LC-MS/MS측정을 진행하였다.
3. 데이터 처리방법
피험물(test substance) 농도는 AB SCIEX사의 Analyst 1.6.1출력 결과를 사용하였다. Microsoft Excel로 평균치, 표준편차, 변이계수 등 파라미터(Analyst 1.6.1직접 출력한 것은 계산하지 않아도 됨), PK파라미터는 Pharsight Phoenix6.1 소프트웨어 NCA를 사용하여 계산하였다.
실험결과:
표 9 비글견 생체 내의 PK 파라미터
Figure 112019055367381-pct00116
표 9의 실험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물 29(결정형 I)는 비글견 생체 내에서 양호한 약동학적(pharmacokinetic) 성질을 가지며, 약효성(druggability)이 아주 좋으며, 매우 큰 임상 적용 잠재성을 가지고 있다.
이상에서 서술한 내용은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 본 발명의 취지와 원칙 내에 진행한 그 어떠한 보정, 균등 대체, 개진 등은 모두 본 발명의 보호 범위에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체:
    Figure 112021121645219-pct00155

    여기서,
    X는 CH 또는 N에서 선택되고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되고;
    Y는 CR3이고;
    P는 CR4이고;
    W는 N이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-6알콕시, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-6사이클로알킬아미노, C1-6알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), C1-6알킬티오-(CH2)n-, -(CH2)n-(3-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(6-14)원 아릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있고;
    R7, R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되며; 단, R4는 C1-6알킬일 수 없으며;
    Ar는 3-14원 사이클로알킬, 6-14원 아릴, 5-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴에서 선택되고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -NR11-(CH2)n-N(R9)(R10), 아미노C1-6알킬, C3-6사이클로알킬아미노, C1-6알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, C1-6알킬티오, -(CH2)n-(6-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(6-14)원 아릴, -(CH2)n-(5-14)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-14)원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서, n＝0-6이고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 C1-3알킬로 치환될 수 있으며;
    R9, R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐화C1-6알킬 또는 할로겐화C1-6알콕시에서 선택되고;
    R11은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택된다.
  2. 제1 항에 있어서,
    X는 N이고;
    R1은 C1-3알킬에서 선택되고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸에서 선택되고;
    Ar는 6-14원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고, 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있으며, 아릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고, 여기서, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 메틸술포닐, -(CH2)n-(5-10)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, n＝0-6이며, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  3. 제 2항에 있어서,
    구조 일반식이 (II)에 표시된 바와 같으며,
    Figure 112021121645219-pct00138

    여기서,
    Ar는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되고;
    Y는 CR3이고;
    P는 CR4이며;
    W는 N이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-4알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C3-8사이클로알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-(3-14)원 사이클로알킬, -(CH2)n-(5-11)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있고;
    R7, R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필에서 선택되며; 단, R4는 C1-4알킬일 수 없으며;
    R11은 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  4. 제3항에 있어서,
    할로겐이 염소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar는
    Figure 112021121645219-pct00156
    에서 선택될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필,
    Figure 112021121645219-pct00157

    Figure 112021121645219-pct00158

    Figure 112021121645219-pct00159

    Figure 112021121645219-pct00160
    에서 선택될 수 있고,
    단, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필일 수 없는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  6. 제3항에 있어서,
    Ar는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴에서 선택되고, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되며;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬에서 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 옥사C5-8사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C3-6사이클로알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-C3-10사이클로알킬, -(CH2)n-(5-11)원 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n-(5-10)원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  7. 제6항에 있어서,
    Ar는 페닐 또는 피리딜에서 선택되고, Ar는 임의로 1-3개의 R6으로 치환될 수 있고, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸 또는 메틸술포닐에서 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬옥시, 할로겐화C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬아미노, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬카르보닐, C3-6사이클로알킬-카르보닐, -NR11-(CH2)n-N(R7)(R8), -(CH2)n-C3-6사이클로알킬, -(CH2)n-(5-6)원 모노 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(7-11)원 융합 헤테로사이클릴, -(CH2)n-(5-6)원 모노 헤테로아릴, -(CH2)n-(8-10)원 융합 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서, n＝0-6이고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, 환형성S원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중의 환형성C원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있으며, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 임의로 1개 내지 복수개의 독립적인 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure 112021121645219-pct00161

    Figure 112021121645219-pct00162

    Figure 112021121645219-pct00163

    Figure 112021121645219-pct00164

    인 구조의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체.
  9. 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 결정형 I에 있어서,
    Figure 112021121645219-pct00148

    상기 결정형 I의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 7.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.4±0.2°, 21.5±0.2°, 23.7±0.2°에 특징적인 피크가 있으며; X선 분말 회절은 Cu-Kα방사를 사용하고, 특징적인 피크는 2θ 각도로 나타내는, 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물 4-(5-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,10-디하이드로피라졸[4,3-b]피리도[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)모르폴린의 결정형 I.
  10. 제9항에 있어서, 결정형 I은 또한 14.0±0.2°, 15.0±0.2°, 20.7±0.2°, 25.4±0.2°에 특징적인 피크가 있는, 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I.
  11. 제10항에 있어서, 결정형 I은 또한 11.7±0.2, 22.8±0.2, 27.8±0.2°에 특징적인 피크가 있는, 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I.
  12. 제9항의 결정형 I의 제조방법에 있어서,
    식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 가열조건에서 단일 또는 혼합 용매에 용해시키고, 냉각하여 결정형 I를 석출시키는 단계; 또는
    식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 단일 또는 혼합 용매에 현탁하고, 교반하고 여과하여 결정형 I를 얻는 단계; 또는
    식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 단일 또는 혼합 용매에 용해시키고, 진공농축하여 결정형 I를 얻는 단계; 또는
    식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 적당량의 단일 또는 혼합 용매에 첨가하고 펄핑, 교반, 여과, 건조를 행하여 결정형 I를 얻는 단계; 를 포함하는 제9항의 결정형 I의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 단일 또는 혼합 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸술폭시드/물, 메탄올/테트라하이드로푸란, 메탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 메탄올/디클로로메탄, 에탄올/2-메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄/물 중의 1종 또는 여러 종의 혼합에서 선택되는 결정형 I의 제조방법.
  14. 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112021121645219-pct00149

    (1) 식 (Ⅲ-A)으로 표시되는 화합물과 식 (Ⅲ-B)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅲ-C)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (2) 식 (Ⅲ-C)으로 표시되는 화합물과 식 (Ⅲ-D)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식 (Ⅲ-E)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (3) 식 (Ⅲ-E)으로 표시되는 화합물의 보호기를 제거하여, 식 (Ⅲ-F) 또는 (Ⅲ-F')으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    (4) 식 (Ⅲ-F) 또는 (Ⅲ-F')에서 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 를 포함하는 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
  15. 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조 중간체에 있어서,
    Figure 112021121645219-pct00150

    상기 중간체가 하기의 구조식으로 표시되는 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조 중간체.
    Figure 112021121645219-pct00151

    또는
    Figure 112021121645219-pct00152

    또는
    Figure 112021121645219-pct00153

    또는
    Figure 112021121645219-pct00154
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 또는 제9항의 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I를 포함하고, 1종 또는 복수종의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함하는 멀티키나아제(multi-kinases)의 이상에 의해 매개되는 암을 치료하기 위한 약학적 제제.
  17. 제16 항에 있어서,
    1종 또는 다수종의 제2 치료 활성제를 추가로 포함하고,
    상기 제2 치료 활성제가 항대사제, 성장인자 억제제 및 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬류, 알킬화제, 금속류, 토포이소머라아제 억제제, 호르몬약, 면역 조절제, 종양 억제 유전자, 암백신, 면역 검사점 또는 종양면역치료 관련 항체 또는 소분자 약물인 약학적 제제.
  18. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 또는 제9항의 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I 및 1종 또는 다수종의 제2 치료 활성제를 포함하고,
    상기 제2 치료 활성제가 항대사제, 성장인자 억제제 및 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬류, 알킬화제, 금속류, 토포이소머라아제 억제제, 호르몬약, 면역 조절제, 종양 억제 유전자, 암백신, 면역 검사점 또는 종양면역치료 관련 항체 또는 소분자 약물인 약학적 조성물.
  19. 멀티키나아제(multi-kinases)의 이상에 의해 매개되는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함하는 암증을 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체 이성질체.
  20. 멀티키나아제(multi-kinases)의 이상에 의해 매개되는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함하는 암증을 치료하기 위한, 제9항의 식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 결정형 I.
  21. 멀티키나아제(multi-kinases)의 이상에 의해 매개되는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함하는 암증을 치료하기 위한, 제16항 또는 제17항의 약학적 제제.
  22. 멀티키나아제(multi-kinases)의 이상에 의해 매개되는 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁체암, 직장암, 간암, 신장암, 신우암, 식도암, 식도선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종양 및 육종을 포함하는 암증을 치료하기 위한, 제18항의 약학적 조성물.
  23. 삭제
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