JP6594571B2 - マルチキナーゼ阻害剤化合物、並びにその結晶形及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬技術の分野に属し、特に、マルチキナーゼ阻害剤化合物、その結晶形及びその使用に関する。
び下流のシグナル伝達経路の活性化を導く、VEGFとの結合後、VEGFRのコンフォメーションが変化する。VEGFR2(KDR)は、主に血管内皮細胞及び造血幹細胞に分布している。VEGFR2(KDR)は、血小板血症、原発性血小板血症、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)、真性赤血球増加症(PV)、前癌性骨髄異形成症候群及び血液悪性腫瘍のような、悪性増殖性病変の前の造血系の機能不全と密接に関係している。これらの中で、血液悪性腫瘍は、白血病(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫としても知られる)及び骨髄腫、例えば急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)等を含むが、これらに限定されない。
本発明は、オーロラキナーゼ及びVEGFRキナーゼのような、1種以上のプロテインキナーゼの活性を阻害、調整及び/又は調節することができる、式(I)及び(II)に示される1群の化合物(マルチキナーゼ阻害剤)又はその薬理学的に許容される塩若しくは立体異性体;式(III)に示される化合物の結晶形I;及び、これらのキナーゼ異常、特に癌関連疾患を媒介する疾患の治療における使用のための、上記の化合物及び/又は結晶形Iを含む医薬製剤及び医薬組成物を提供する。本発明はまた、上記の化合物及び結晶形の製造方法及び哺乳動物、特にヒトにおける上記の疾患を治療するための、化合物、結晶形、医薬製剤及び/又は医薬組成物の使用方法を提供する。
XはCH又はNから選択され;
R1は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群
から選択され;
R2は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択され;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH2)n−、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;そして
P、W、及びYは同時にNではなく、
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし6のアルキル基から選択することはできず;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがCR5である場合、R4及びR5の一方はHでなければならず;
Arは、3ないし14員のシクロアルキル基、6ないし14員のアリール基、5ないし14員のヘテロシクリル基又は5ないし14員のヘテロアリール基からなる群から選択され;該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、Arは任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、−NR11−(CH2)n−N(R9)(R10)、アミノ炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルス
ルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ基、−(CH2)n−(6ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基又は−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよく;
R9及びR10は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択される。
R1は、炭素原子数1ないし3のアルキル基から選択され、好ましくはメチル基又はエチル基であり;
R2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され;
XはNから選択される。
Arは、6ないし14員のアリール基又は5ないし14員のヘテロアリール基からなる群から選択され;アリール基及びヘテロアリール基において環を形成する何れのS原子も、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、n=0ないし6であり、そして、前記ヘテロアリール環及びヘテロシクリル基は、任意に炭素原子数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよい。
XはNであり;
R1は、炭素原子数1ないし3のアルキル基から選択され、好ましくはメチル基又はエチル基であり;
R2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキ
ルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH2)n−、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基又は−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;そして
P、W及びYは同時にNではなく、
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし6のアルキル基から選択することはできず;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがCR5である場合、R4及びR5の一方はHでなければならず;
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択され;
Arは、6ないし14員のアリール基又は5ないし10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;ここで、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロシクリル基又は−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;そして、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよい。
ここで、
Arは、5ないし6員のアリール基又は5ないし6員のヘテロアリール基からなる群から選択され;該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;ここで、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され;ハロゲン原子は好ましくは塩素であり;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数2ないし6のアルケニル基、炭素原子数2ないし6のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし11)員のヘテロシクリル基又は−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基から選択され;そして
P、W及びYは同時にNではなく、P、W及びYの少なくとも1つはNであり;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択することはできず;
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択される。
YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNであり;
R4は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択することはできない。
Arは、
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
P、W及びYは同時にNではなく、P、W及びYの少なくとも1つはNであり;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であることはできず;
好ましくは、
YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNである。
Arは、フェニル基又は5ないし6員のヘテロアリール基から選択され、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく、R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され;
YはCR3から選択され;
PはCR4から選択され;
WはNから選択され;
R3は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択され;
R4は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−炭素原子数3ないし10のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし11)員のヘテロシクリル基又は−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよい。
Arは、フェニル基又はピリジル基から選択され、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく、R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基又はメチルスルホニル基からなる群から選択され;
YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNであり;
R3は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択され;
R4は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし6)員の単環ヘテロシクリル基、−(CH2)n−(7ないし11)員の縮環ヘテロシクリル基、−(CH2)n−(5ないし6)の単環ヘテロアリール基又は−(CH2)n−(8ないし10)員の縮環ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、n=0ないし6であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;
ここで、
(1)R4は、好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、−
(CH2)n−(5ないし6)員の単環ヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(7ないし11)員の縮環ヘテロシクリル基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;
前記5ないし6員の単環ヘテロシクリル基は、好ましくは、5ないし6員の飽和した単環ヘテロシクリル基であり、前記7ないし11員の縮環ヘテロシクリル基は、好ましくは、7ないし11員の飽和した縮環ヘテロシクリル基、より好ましくは、7ないし11員の飽和したオルト縮合ヘテロシクリル基、7ないし11員の飽和したスピロ−ヘテロシクリル基又は7ないし11員の飽和した架橋ヘテロシクリル基であり;
(2)R4は、更に好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、
(3)R4は、より好ましくは、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、
第1表
式(III)で示される化合物を単一又は混合溶媒中で加熱して溶解し、冷却して結晶形Iを沈殿させること;
又は
式(III)で示される化合物を単一又は混合溶媒中に懸濁し、撹拌及び濾過して結晶形Iを得ること;
又は
式(III)で表される化合物を単一又は混合溶媒中に溶解し、真空下で濃縮して結晶形Iを得ることを含む。
るのに必要な量で使用され、例えば、式(III)で示される化合物1gのために必要な単一又は混合溶媒の体積)は90mLないし200mLである。
式(III)で示される化合物を適量の単一又は混合溶媒で洗浄し、撹拌、濾過(好ましくは減圧下での濾過)及び乾燥して結晶形Iを得ることを含む、方法も提供する。
(1)式(III−A)で表される化合物を式(III−B)で表される化合物と反応させて式(III−C)で表される化合物を得ること;
(2)式(III−C)で表される化合物を式(III−D)で表される化合物と反応させて式(III−E)で表される化合物を得ること;
(3)式(III−E)で表される化合物を脱保護して遷移状態として式(III−F)又は(III−F’)で表される化合物を得ること;
(4)式(III−F)又は(III−F’)で表される化合物から式(III)で表される化合物を得ること
、以下の構造式:
、そして、それを必要とする患者又は対象に、経口、非経口、直腸又は経肺投与で投与され得る。経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤及び顆粒剤等のような慣用の固体製剤;又は、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等のような経口液体製剤に製剤化し得る。経口製剤を製造する際には、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を組み込み得る。非経口投与のために、医薬組成物は、注射液、注射用無菌粉末及び注射用濃縮溶液を含む注射剤として製剤化し得る。注射剤が製剤化される場合、該製剤は、医学分野における従来の方法によって製造され得る。薬物の性質に従って、適切な追加の薬剤を用いて又は追加の薬剤を用いずに注射を製剤化することが可能である。直腸投与のために、医薬組成物は坐剤等として製剤化し得る。肺投与のために、医薬組成物は、吸入剤又は噴霧剤等として製剤化し得る。
本発明で使用される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子である。
−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−メチル−2−ペンチニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基等のような、炭素−炭素三重結合を含む2ないし8個の炭素原子を有するアルキン部分から1個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐鎖のアルキン基を意味する。本発明の「炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニルアミノ基」、「炭素原子数1ないし6のアルキルアミノカルボニル基」、「炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基」、「炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基」、「炭素原子数1ないし6のアルキルチオ基」は、それぞれ、炭素原子数1ないし6のアルキル−C(O)−NH−、炭素原子数1ないし6のアルキル−NH−C(O)−、炭素原子数1ないし6のアルキル−S(O)2−、炭素原子数1ないし6のアルキル−C(O)−、炭素原子数1ないし6のアルキル−S−を意味する;前記「炭素原子数1ないし6のアルキル」は、上で定義したとおりであり、好ましくは「炭素原子数1ないし4のアルキル」である。
ケニル基、5又は6員の単環式ヘテロシクリル基又は5又は6員の単環式ヘテロアリール基である。オルト縮合ヘテロシクリル基は、6ないし12員のオルト縮合ヘテロシクリル基、7ないし11員のオルト縮合ヘテロシクリル基、6ないし10員のオルト縮合ヘテロシクリル基、6ないし12員の飽和オルト縮合ヘテロシクリル基及び7ないし11員の飽和オルト縮合ヘテロシクリル基であり得、その例は、3−アザビシクロ[3.10]ヘキシル基、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプチル基、3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル基、3,7−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル基、オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジニル基、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル−3−イル基、インドリン−1−イル基、インドリン−2−イル基、インドリン−3−イル基、2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−2−イル基、オクタヒドロ−1H−インドリル基、オクタヒドロベンゾフラニル基を含むが、これらに限定されない。
タレニル基、ナフチル基、フェナントリル基等のような「8ないし14員の縮合環アリール基」を含む6ないし14員のアリール基であり得る。
性体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。
(1)本発明の式(I)又は(II)で表される化合物及び式(III)で表される化合物の結晶形Iは、有糸分裂及び血管新生に対する二重阻害剤である。
(2)薬物は、マルチキナーゼの配位によってより効果的であり、酵素学、細胞学及び薬力学等のような、より良い薬理活性を示す。
(3)本発明の化合物は、より良い薬物動態学的性質、物理化学的性質及び/又は毒物学的性質、並びに、ドラッガビリティ(druggability)を有する。
本発明の態様及び従来技術の技術的解決策をより明確に説明するために、該態様及び従来技術において使用される図面を以下に簡単に紹介する。当然のことながら、以下の説明における図面は、本発明の幾つかの態様に過ぎず、当業者は、何らの創造的な作業を行うことなく、図面に従って他の図面を得ることができる。
本発明の目的、技術的解決法及び利点をより明確に示すために、本発明は添付の図面を参照して以下にさらに詳細に記載される。記載された態様が、それらの全てではなく、本発明の態様の一部に過ぎないことは明らかである。創作努力なしに本発明の態様に基づいて当業者によって得られる他のすべての態様は、本発明の範囲内である。
っくり滴下して添加した。この時点で、大量の泡状の白色固体を生成した。温度を100℃に上げ、反応系を2時間撹拌した。固体は徐々に溶解し、系は透明になった。その後、加熱を停止し、系を室温まで冷却した。一晩撹拌した後、大量の白色結晶固体を沈殿させた。別のバッチの5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(300g)を並行反応で供給した。反応が完了した後、2つのバッチを合わせ、濾過し、固体を水(500mL×2)で洗浄し、乾燥して白色固体(554g、収率62%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.32(s,1H),6.21(s,1H),2.18(s,3H),1.97(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.22(s,1H),2.44(s,1H),2.13(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.18(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),6.18(s,2H),5.09(s,2H),3.73(s,3H),2.56(s,3H).
て滴下添加した。10℃で2時間撹拌した後、反応終点をTLCでモニターした。塩化アンモニウムの飽和水溶液(300mL)を反応系に添加した。10分間撹拌した後、有機相を混合物から分離し、黄色油状物に濃縮した。水相をEtOAc(1.0L×2)で抽出した。その後、得られた物を上記で得られた黄色油状物と合わせ、水(500mL)、続いて飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物(粗生成物140g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38−7.50(m,2H),7.51−7.65(m,2H),8.17(s,1H),8.24(s,1H)
.
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):12.36(s,1H),8.77(s,1H),8.11(s,1H),7.66−7.53(m,4H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.75(s,3H),2.73(s,3H).
工程2:中間体1−4を、製造例3の方法に従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.84(s,1H),9.12(s,1H),7.43−7.51(m,4H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),3.11(s,3H),1.96(s,3H).
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:DCM=1:3で溶出)で精製して、黄色固体(0.35g,収率27%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.65(s,1H),8.42(s,1H),7.33−7.47(m,4H),7.01(s,1H),6.40(s,1H),1.96(s,3H),1.71−1.75(m,1H),0.72−0.84(m,4H).
プ化し、濾過して赤色固体(0.92g,収率52%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.69(s,1H),8.60(s,1H),7.36−7.49(m,4H),6.90(s,1H),5.96(s,1H),3.68(s,3H),1.99(s,3H).
せた。反応終点をTLCでモニターした。冷却後、反応系を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)に添加した。分離した水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール/メチル第三ブチルエーテル(1:3)でパルプ化して黄色固体(0.7g,収率23%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.69(s,1H),8.65(s,1H),7.37−7.49(m,4H),6.88(s,1H),5.92(s,1H),5.29−5.30(m,1H),3.61−3.78(m,4H),2.07−2.12(m,1H),2.00(s,3H),1.86−1.90(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):11.56(s,1H),8.23(s,1H),7.33−7.45(m,4H),6.88(s,1H),5.96(s,1H),3.37(m,4H),2.33(m,4H),2.19(s,3H),1.97(s,3H).
分子式:C21H22ClN7,分子量:407.91,LC−MS(Pos,m/z)=408[M+H+].
l)をDMSO(2mL)に溶解し、その後、窒素下でモルホリン(14mg,0.20mmol)を添加した。混合物を110℃に加熱し、6時間反応させた。LC−MSは反応終点を示した。反応液を水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、生成物(16mg,収率25%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):11.56(s,1H),8.29(s,1H),7.33−7.47(m,4H),6.88(s,1H),5.96(s,1H),3.62(m,4H),3.33(m,4H),1.97(s,3H).
分子式:C20H19ClN6O,分子量:394.86,LC−MS(Pos,m/z)=394.96[M+H+].
工程1:中間体33−1の合成
1H NMR(400MHz,DMSO):11.50(S,1H),8.72(S,1H),7.43−7.47(m,4H),7.27(s,1H),6.67(s,1H),3.47(s,2H),3.06(m,4H),2.97(m,2H),2.71(s
,4H),2.12(s,3H),1.26−1.29(t,3H).
工程1:中間体34−1の合成
に加え、その後、2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)及び塩化第一スズ(966g,4.28mmol,7当量)を添加した。混合物を90℃に加熱し、5時間撹拌した。反応の終了をTLCでモニターした。反応溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウムで約pH8に調整した。混合物をDCM(50mL)で抽出し、有機相を分離し、乾燥し、合わせ、蒸発させて乾燥し、調製用シリカゲルプレート(DCM:MeOH=30:1)により、化合物34(21mg,収率:3工程で2.1%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):11.60(s,1H),8.30(s,1H),7.33−7.49(m,4H),6.92(s,1H),6.11(s,1H),3.88(m,4H),3.08−3.10(m,4H),1.98(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):11.60(s,1H),8.30(s,1H),7.33−7.49(m,4H),6.92(s,1H),6.11(s,1H),3.88(m,4H),2.08−2.10(m,4H),1.98(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.69(s,1H),8.49(s,1H),7.38−7.49(m,4H),7.10−7.25(m,1H),2.57−2.58(m,4H),2.26(s,2H),2.35(s,4H),1.98(s,3H).
合成経路は以下の通りであった:
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.85(s,1H),7.28−7.42(m,4H),5.91(s,1H),5.62(s,1H),3.98−4.02(d,2H),2.66−2.72(t,2H),2.29(s,3H),2.22(s,4H),1.14−1.16(m,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.85(s,1H),7.28−7.42(m,4H),5.91(s,1H),5.62(s,1H),3.98−4.02(d,2H),2.66−2.72(t,2H),2.29(s,3H),2.22(m,4H),1.14−1.16(m,6H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.59(s,1H),8.26(s,1H),7.32−7.48(m,4H),6.89(s,1H),5.77(s,1H),1.98(s,3H),1.62(m,1H),0.33−0.43(m,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.59(s,1H),8.28(s,1H),7.32−7.48(m,4H),6.86(s,1H),4.62−4.67(m,3H),3.54−3.71(dd,2H),3.07−3.13(m,2H),1.98(s,3H),1.77−1.84(m,2H),0.82−0.87(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.55(s,1H),8.28(s,1
H),7.32−7.48(m,4H),6.87(s,1H),5.69(s,1H),3.76−3.80(m,2H),3.46−3.53(m,4H),3.17−3.20(d,2H),2.95(s,2H),1.97(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.59(s,1H),8.30(s,1H),7.33−7.46(m,4H),6.90(s,1H),5.92(s,1H),3.89(s,2H),3.65−3.67(m,2H),3.31−3.36(m,2H),3.15−3.17(d,1H),2.86(s,3H),1.97(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.57(s,1H),8.24(s,1H),7.33−7.46(m,4H),6.89(s,1H),5.96(s,1H),3.79−3.93(m,4H),3.45−3.46(m,2H),2.75−2.81(t,1H),3.15−3.17(d,1H),1.97(s,3H),1.08
−1.09(d,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO):11.56(s,1H),8.33(s,1H),7.32−7.43(m,4H),6.84(s,1H),5.53(s,1H),4.67(s,3H),4.01(s,4H),1.97(s,3H).
工程1:中間体47−1の合成
混合物を100℃に加熱し、16時間反応させた。反応の終了をTLCでモニターした。反応液を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて乾燥し、中間体47−1を黄色固体として得た(500mg,粗生成物を次の工程に直接使用した)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):11.68(s,1H),8.45(s,1H),7.36−7.49(m,4H),7.11(s,1H),6.41(s,1H),3.86−3.88(d,2H),3.35−3.38(m,2H),2.55−2.59(m,3H),1.97(s,3H),1.48−1.63(m,3H).
式(III)で表される化合物29(500.0mg)を100mLの一口フラスコに加え、その後、エタノール:2−メチルテトラヒドロフラン=5:1(v:v)の混合物80.0mLを添加した。反応液を100℃に加熱して透明にし、化合物29を分割して合計100.00mgを、反応液が透明になるまでゆっくり添加した。その後、溶液を自然冷却して室温とし、一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて320.00mgの結晶形Iを得た。
式(III)で表される化合物29(500.0mg)を100mLの一口フラスコに加え、その後、6.0mLのジメチルスルホキシド:水=2:1(v:v)の混合物を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、溶液が透明になるまで、57mLのジメチルスルホキシド:水=2:1の混合物をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を自然冷却して室温とし、一晩攪拌し、濾過し、乾燥して320.00mgの結晶形Iを得た。
式(III)で表される化合物29(500.0mg)を100mLの一口フラスコに加え、MeOH:DCM=5:1(60mL)を添加し、加熱して完全に溶解させた。混合物をロータリーエバポレーターで35ないし40℃で減圧下で濃縮して結晶形I(320.00mg)を得た。
式(III)で表される化合物29(500.0mg)を25mLの一口フラスコに加え、その後、MeOH(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で7日間撹拌し、減圧下で濾過し、乾燥して結晶形I(320.00mg)を得た。
工程1:(2−クロロフェニル)(4−((1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル
−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−3−イル)メタノン(中間体III−E)の合成
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:13.63(brs.,1H),12.39(s,1H),7.95−7.93(d,J=10.6Hz,2H),7.62−7.48(m,4H),3.74−3.70(m,4H),3.64−3.63(m,4H),2.58(s,3H).
目的中間体式(III−F)が得られる。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):11.58(s,1H),8.29(s,1H),7.33−7.47(m,4H),6.90(s,1H),5.96(s,1H),3.61(m,4H),3.31(m,4H),1.98(s,3H).
試験サンプル:本発明の化合物1ないし4(配列番号及びその構造は、第1表中に示される)、希釈濃度:0.03μMないし3μM、合計10濃度勾配。
試験方法:オーロラキナーゼ(オーロラA及びオーロラBを含む)及びVEGFR2(KDR)の酵素活性試験を、多機能マイクロプレートリーダーを用いて行った。
実験方法:
オーロラAキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した:8mM MOPS pH7.0,0.2mM EDTA,200μM LRRASLG(Kemptide),10mM 酢酸マグネシウム及び[γ−33P]−ATP(放射活性は、約500cpm/pmol)。その後、上記反応系にATPを添加して反応を開始させ、室温で40分間インキュベートした。その後、3%リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から10μLを取り出し、その後、P30フィルターマット濾過膜に滴下添加し、75mMリン酸溶液で5分間3回洗浄し、その後、メタノールで1回洗浄した。濾過膜を乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。
オーロラBキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した:8mM MOPS pH7.0,0.2mM EDTA,30μM AKRRRLSSLRA,10mM 酢酸マグネシウム及び[γ−33P]−ATP(放射活性は約500cpm/pmol)。その後、上記反応系にATPを添加して反応を開始させ、室温で40分間インキュベートした。その後、3%リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から10μLを取り出し、P30フィルターマット濾過膜に滴下添加し、75mMリン酸溶液で5分間3回洗浄し、その後、メタノールで1回洗浄した。フィルターを乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。
KDRキナーゼタンパク質及び化合物を、以下の反応系に逐次的に添加した:8mM MOPS pH7.0,0.2mM EDTA,0.33mg/mLミエリン塩基性タンパク質,10mM酢酸マグネシウム及び[γ−33P]−ATP(放射活性は約500cpm/pmol)。その後、上記反応系にATPを添加して反応を開始させ、室温で40分間インキュベートした。その後、3%リン酸溶液を添加して反応を停止させた。反応系から10μLを取り出し、P30フィルターマット濾過膜に滴下し、75mMリン酸溶液で5分間3回洗浄し、その後、メタノールで1回洗浄した。フィルターを乾燥させた後、液晶シンチレーション計数器で計数を行った。試験結果を第2表に示す。
試験サンプル:本発明の化合物(配列番号及びその構造は、第1表中に示される)、希釈濃度:0.03μMないし3μM、合計10濃度勾配。
対照薬:国際公開第2013/123840A1号に開示されている化合物1−2
実験方法:
a)96ウェルプレート、10用量群、3倍連続希釈物、各ウェルにDMSOを添加、500μM(50倍化合物)の最大濃度。
b)384ウェルプレート、1×キナーゼ緩衝液(50mM HEPES,pH7.5;0.0015%Brij−35;2mM DTT)で希釈、各ウェルは、5μLの10%DMSOに溶解した5×化合物を含有する。陰性対照の各ウェルは、10%DMSOを含有する1×キナーゼ緩衝液5μLを含有する。
オーロラA、オーロラB及びKDRを1×キナーゼ緩衝液に溶解し、2.5×酵素溶液として調製した。種々の濃度の化合物を2.5×酵素溶液で室温で10分間反応させた後、FAM標識ペプチド基質及びATPを添加して反応を開始させた。40分間のインキュベーション後、25μLのターミナル溶液(100mM HEPES、pH7.5;0.015%Brij−35;0.2%コーティング試薬#3;50mM EDTA)を添加して反応を停止させ、最終データをキャリパーにより読み取った。試験結果を第3表に示す。
試験サンプル:本発明の化合物(配列番号及びその構造は、第1表中に示される)。
対照薬:国際公開第2013/123840A1号に開示されている化合物1−2
実験方法:
試験サンプル:実施例13で調製した結晶形I、希釈濃度:0.03μMないし3μM、合計10濃度勾配。
試験方法:第1表に示すキナーゼの酵素活性試験は、多機能マイクロプレートリーダーを用いて行った。
実験方法:
a)96ウェルプレート、10用量群、3倍連続希釈物、各ウェルにDMSOを添加、500μM(50×化合物)の濃度まで。
b)384ウェルプレート、1×キナーゼ緩衝液(50mM HEPES,pH7.5;0.0015%Brij−35;2mM DTT)で希釈、各ウェルは、5μLの10%DMSOに溶解した5×化合物を含有する。陰性対照の各ウェルは、10%DMSOを含有する1×キナーゼ緩衝液5μLを含有する。
表6に示すキナーゼを1×キナーゼ緩衝液に溶解し、それぞれ2.5×酵素溶液として調製した。結晶形Iと2.5×酵素溶液とを室温で10分間反応させた後、FAM標識ペプチド基質及びATPを添加して反応を開始させた。40分間のインキュベーション後、25μLのターミナル溶液(100mM HEPES,pH7.5;0.015%Brij−35;0.2%コーティング試薬#3;50mM EDTA)を添加して反応を停止させた。最終データをキャリパーにより読み取った。試験結果を第6表に示す。
試験サンプル:実施例17で調製した結晶形I(化合物29の結晶形I)
動物、細胞、試薬及び機器:ATCCから得られたKasumi−1細胞
CB17 SCIDマウス、6−8週、メス、Shanghai Lingchang Biotechnology Co.,Ltd.から入手可能
実験方法:
Kasumi−1細胞をin vitroで単層培養し、培養条件は以下の通りである:RPMI1640培地に、37℃及び5%CO2で、10%熱失活ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシン二重抗体を補充した。継代は週に2〜3回達成された。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を採取し、計数し、接種した。
動物の健康及び死亡を毎日モニターした。体重を週に2回測定し、最後の投与後に試料
を採取し、腫瘍重量を秤量した。腫瘍重量に関する有効性を、TGI%、腫瘍増殖阻害(TGI)%=(TWC−TWT)/TWC×100%、TWC:対照群の腫瘍重量、TWT:治療群の腫瘍重量、によって評価した。NIHのガイドラインに従って、TGIが58%以上の場合、この薬剤は有効とみなされる。
実施例6:本発明のビーグル犬のPK評価
試験サンプル:実施例17で調製した結晶形I(化合物29の結晶形I)
実験方法:
(1)動物への投与:すべての動物を投与前12時間以上絶食させ、投与後4時間に食餌を与えた。実験中の投与前後の水分は制限されなかった。ビーグル犬に単回投与で1mg/kgの化合物29の結晶形I(処方:10%DMA+20%(30%ソルトール)+70%生理食塩水)を静脈内投与し、血液を投与前0時間及び投与後、0.083、0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間に採取した。ビーグル犬に単回投与で2mg/kgの化合物29の結晶形I(処方:10%DMA+20%(30%ソルトール)+70%生理食塩水)を経口投与し、血液を投与前0時間及び投与後0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12及び24時間に採取し、200μLの血液を小伏在静脈を介して採取し、乾燥したEDTA−K2試験チューブに入れた。
(2)血漿の調製:全血サンプルを低速遠心分離(1800g、5分間、4℃)により分離(全血を収集し、氷浴に入れ、血漿分離は30分以内に完了させるべきである)して血漿を得、分離した血漿を分析のために−20℃で冷蔵庫に保存した。
試験するサンプル(−80℃)を冷蔵庫から取り出し、室温で自然に解凍し、5分間ボルテックスした;20μLの血漿サンプルを1.5mLの遠心チューブに正確に吸引した;50ng/mLの濃度で内部標準作業溶液200μLを添加し、よく混合した;5分間ボルテックスした後、混合物を5分間遠心分離した(12000rpm);50μLの上清を、150μL/ウェルの水で予め充填した96ウェルプレートに正確に吸引した;5
分間ボルテックスし、LC−MS/MS測定を15μLの注入容量で行った。
AB SCIEXのAnalyst 1.6.1を使用して試験サンプルの濃度を出力した。Microsoft Excelを使用して、平均、標準偏差、変動係数及び他のパラメータ(Analyst 1.6.1によって直接出力されるデータは計算されない)を計算し、PKパラメータをPharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAを用いて計算した。
Claims (18)
- 式(I)
XはCH又はNから選択され;
R1は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;
R2は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択され;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH2)n−、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;そして
P、W、及びYは同時にNではなく、
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし6のアルキル基であることはできず;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがCR5である場合、R4及びR5の一方はHでなければならず;そして
R 4 が水素原子である場合、R 5 がヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR 11 −(CH 2 ) n −N(R 7 )(R 8 )、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n −(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH 2 ) n −(6ないし14)員のアリール基、−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O) 2 に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
R 5 が水素原子である場合、R 4 がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR 11 −(CH 2 ) n −N(R 7 )(R 8 )、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n −(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH 2 ) n −(6ないし14)員のアリール基、−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O) 2 に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
Arは、3ないし14員のシクロアルキル基、6ないし14員のアリール基、5ないし14員のヘテロシクリル基及び5ないし14員のヘテロアリール基からなる群から選択され、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく、そして、Arは任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、−NR11−(CH2)n−N(R9)(R10)、アミノ炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ基、−(CH2)n−(6ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよく;
R9及びR10は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基及びハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;そして
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択される。)で表される化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - XはNであり;
R1は、炭素原子数1ないし3のアルキル基から選択され、;
R2は、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群から選択され;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH2)n−、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(6ないし14)員のアリール基、−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルキル基又はハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基からなる群から選択され;そして
P、W及びYは同時にNではなく、
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし6のアルキルであることはできず;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがCR5である場合、R4及びR5の一方はHでなければならず;そして
R 4 が水素原子である場合、R 5 がヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR 11 −(CH 2 ) n −N(R 7 )(R 8 )、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n −(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH 2 ) n −(6ないし14)員のアリール基、−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O) 2 に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成す
るC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
R 5 が水素原子である場合、R 4 がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、炭素原子数2ないし8のアルケニル基、炭素原子数2ないし8のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR 11 −(CH 2 ) n −N(R 7 )(R 8 )、炭素原子数1ないし6のアルキルチオ−(CH 2 ) n −、−(CH 2 ) n −(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH 2 ) n −(6ないし14)員のアリール基、−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロシクリル基及び−(CH 2 ) n −(5ないし14)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;
ここで、n=0ないし6であり;
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O) 2 に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして
前記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基は、1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよく;
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基からなる群から選択され;
Arは、6ないし14員のアリール基又は5ないし10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく、ここで、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;そして
R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;そして、前記ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - 前記化合物は、式(II):
Arは、5ないし6員のアリール基及び5ないし6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、該アリール基及びヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく、ここで、Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され;
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数2ないし6のアルケニル基、炭素原子数2ないし6のアルキニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−(3ないし14)員のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし11)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;そして、前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよく;R7及びR8は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基からなる群から選択され;そして
P、W及びYは同時にNではなく、P、W及びYの少なくとも1つはNであり;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は炭素原子数1ないし4のアルキル基であることはできず;そして
R11は、水素原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基及び炭素原子数3ないし6のシクロアルキルからなる群から選択される。)で表される請求項2に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - Arは、
YはCR3又はNから選択され;
PはCR4又はNから選択され;
WはCR5又はNから選択され;
R3、R4及びR5は、独立して、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
P、W及びYは同時にNではなく、P、W及びYの少なくとも1つはNであり;
YがCR3であり、PがCR4であり、そして、WがNである場合、R4は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であることはできない、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNであり;
R4は炭素原子数1ないし4のアルキル基であることはできない、請求項3又は4に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - Arは、フェニル基又は5ないし6員のヘテロアリール基から選択され;Arは、任意
に1ないし3個のR6で置換されていてもよく、R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され;
YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNであり;
R3は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択され;
R4は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、オキサ炭素原子数5ないし8のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4アルキルスルホニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−炭素原子数3ないし10のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし11)員のヘテロシクリル基及び−(CH2)n−(5ないし10)員のヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - Arは、フェニル基又はピリジル基から選択され;Arは、任意に1ないし3個のR6で置換されていてもよく、ここで、R6は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基、トリフルオロメチル基及びメチルスルホニル基からなる群から選択され;
YはCR3であり;
PはCR4であり;
WはNであり;
R3は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基から選択され;
R4は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルオキシ基、ハロゲン化された炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数1ないし4のアルキルスルホニル基、炭素原子数1ないし4のアルキルカルボニル基、炭素原子数3ないし6のシクロアルキルカルボニル基、−NR11−(CH2)n−N(R7)(R8)、−(CH2)n−炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基、−(CH2)n−(5ないし6)員の単環ヘテロシクリル基、−(CH2)n−(7ないし11)員の縮環ヘテロシクリル基、−(CH2)n−(5ないし6)員の単環ヘテロアリール基及び−(CH2)n−(8ないし10)員の縮環ヘテロアリール基からなる群から選択され;ここで、n=0ないし6であり;前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するS原子は、任意にS(O)又はS(O)2に酸化されていてもよく、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基において環を形成するC原子は、任意にC(O)に酸化されていてもよく;前記シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、任意に1個以上の独立した炭素原子数1ないし3のアルキル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキル基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体。 - 前記化合物は、
- 式(III)で表される化合物、4−(5−(2−クロロフェニル)−3−メチル−2,10−ジヒドロピラゾロ[4,3−b]ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−8−イル)モルホリンの結晶形Iであって、
該結晶形Iは、X線粉末回折パターンにおいて、7.4±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°及び23.7±0.2°に特徴的なピークを有し;X線粉末回折のために、Cu−Kα線を使用し、特徴的なピークは2θ角により表示される結晶形I。
- 請求項9に記載の結晶形Iであって、該結晶形Iはまた、14.0±0.2°、15.0±0.2°、20.7±0.2°、25.4±0.2°にも特徴的なピークを有する結晶形I。
- 請求項10に記載の結晶形Iであって、該結晶形Iはまた、11.7±0.2°、22.8±0.2°、27.8±0.2°にも特徴的なピークを有する結晶形I。
- 請求項9に記載の結晶形Iの製造方法であって、
該方法は:
式(III)で表される化合物を単一又は混合溶媒中で加熱して溶解し、冷却して結晶形Iを沈殿させること;
又は
式(III)で表される化合物を単一又は混合溶媒中に懸濁し、撹拌及び濾過して結晶形Iを得ること;
又は
式(III)で表される化合物を単一又は混合溶媒中に溶解し、真空下で濃縮して結晶形Iを得ること;
又は
式(III)で示される化合物を適量の単一又は混合溶媒で洗浄し、撹拌、濾過及び乾燥して結晶形Iを得ることを含み、
前記単一又は混合溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド/水、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/2−メチルテトラヒドロフラン、メタノール/ジクロロメタン、エタノール/2−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン/水からなる群から選択される1種以上である結晶形Iの製造方法。 - 式(III)で表される化合物の製造方法であって、
(1)式(III−A)で表される化合物を式(III−B)で表される化合物と反応させて式(III−C)で表される化合物を得ること;
(2)式(III−C)で表される化合物を式(III−D)で表される化合物と反応させて式(III−E)で表される化合物を得ること;
(3)式(III−E)で表される化合物を脱保護して式(III−F)又は式(III−F’)で表される化合物を得ること;及び
(4)式(III−F)又は(III−F’)で表される化合物から式(III)で表される化合物を得ること
を含む製造方法。
- 式(III)で表される化合物を製造するための中間体であって、
該中間体は、以下の構造式:
- 請求項1ないし8の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び/又は請求項9に記載の式(III)で表される化合物の結晶形Iを含む医薬
製剤。 - 更に1種以上の第二の治療活性薬剤を含む、請求項15に記載の医薬製剤であって、
該第二の治療活性薬剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である、医薬製剤。 - 請求項1ないし8の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体及び/又は請求項9に記載の式(III)で表される化合物の結晶形I、及び、1種以上の第二の治療活性薬剤を含む医薬組成物であって、
該第二の治療活性薬剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫療法関連抗体又は小分子薬剤である、医薬組成物。 - マルチキナーゼの異常により媒介される癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1ないし8の何れか一項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩又は立体異性体、請求項9に記載の式(III)で表される化合物の結晶形I、請求項15若しくは請求項16に記載の医薬製剤又は請求項17に記載の医薬組成物の使用であって、
前記癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝臓癌、腎癌、腎盂腫瘍、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、精巣癌、胃腸間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸の絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫を含む、使用。
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