KR20220129495A - 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형 Download PDF

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KR20220129495A
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tetrahydropyridin
cyclopropanecarboxamide
pyrrolo
methyl
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김한나
권재홍
이예림
황도석
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물인 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형에 관한 것이다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형 {NOVEL CRYSTALLINE OF HETEROCYCLIC COMPOUND AS A PROTEIN KINASE INHIBITOR}
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 신규 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 동일한 약물에 있어서, 비결정질, 하나 이상의 결정형, 염 등 각각의 형태에 있어서 용해도나 용출 특성 및 생체이용률과 같은 약학적으로 중요한 성질에서 차이를 나타낼 수 있음은 자명한 사실이다. 비결정질과 결정형을 선택함에 있어서, 비결정질의 경우 높은 용해도를 나타내므로 약효를 높이고 속효성을 나타내는데 장점이 있지만, 불안정하여 유통기간이 짧고 약물의 방출속도 및 혈중농도를 조절하기 어려운 단점이 있다. 반대로, 결정형의 경우 용해도가 낮아 단위 중량 당 생체 이용률이 낮으나, 안정성을 확보하고 지속적인 방출이 가능한 제형을 제조하는데 장점이 있다. 이와 같이 결정형은 비결정질에 비해 안정하지만 용해도가 낮으므로 안정성을 우선적으로 고려할 경우 용해도를 희생해야 하며, 반대로 용해도를 우선적으로 고려할 경우에는 안정성을 희생해야 하는 딜레마가 있어 안정성과 용해도를 동시에 만족시키는 결정을 얻는 것에는 매우 어려움이 있다.
야누스 키나제(JAKs)는 다른 단백질을 인산화시켜 단백질의 활성, 위치 및 기능을 조절하여 다양한 세포내 과정을 제어하는 효소이다. 야누스 키나제는 염증성 사이토카인의 세포내 수용체에 위치하며, 염증성 사이토카인이 수용체와 결합하고, 인산화 후, STAT 분자와 작용을 통해 염증성 사이토카인의 신호를 세포내로 전달한다. 이러한 다양한 염증성 사이토카인을 통한 신호 전달의 과도한 활성화는 우리 몸의 면역체계가 인체를 공격하는 결과를 나타내며, 이러한 결과로 자가면역질환이 발생한다. 최근 몇 년간 선택적 JAK1 억제제, 우파다시티닙 및 아브로시티닙의 임상 2상 및 3상 시험에서 JAK1 억제제가 알츠하이머병의 중증도와 증상을 빠르게 개선시키는 것으로 보고된 바 있다.
본 발명의 일 목적은 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 신규한 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 발명자들은 기존의 화합물과 동등 이상의 약리학적 활성을 가지면서, 열 및 수분에 대한 안정성을 향상시켜 유연물질 발생을 최소화할 수 있는 물리화학적 성질이 개선된 화합물을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, 본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 결정형을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형에서, 헤테로고리 화합물은 하기 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I로 나타내는 헤테로고리 화합물의 명칭은 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드 (N-(4-(1-(2-cyanoacetyl)-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)cyclopropanecarboxamide)이다.
상기 화학식 I로 나타내는 헤테로고리 화합물은 (S)-N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로판카르복사미드 및 (R)-N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로판카르복사미드 각각을 나타내는 것일 수 있고, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다.
일 실시예에서, 본 발명에서의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 화학식 II로 나타내는 헤테로고리 화합물의 명칭은 (S)-N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로판카르복사미드이다.
본 발명에 따른 결정형의 분말 X선 회절(XRD) 패턴은 4.6°, 8.1° 및 11.2°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다.
상기 분말 X선 회절(XRD) 패턴은 8.8°, 15.5° 및 20.3°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크들 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
상기 분말 X선 회절(XRD) 패턴은 4.6°, 8.1°, 8.8°, 11.2°, 15.5° 및 20.3°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 분말 X선 회절(XRD) 패턴은 4.6°, 8.1°, 8.8°, 11.2°, 12.1°, 15.5°, 20.3° 및 22.4°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 결정형은 열중량 분석 (TGA) 결과로 150℃에서 1.6 %의 질량감소율을 갖는다.
본 발명에 따른 결정형은 142.07 내지 157.29℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다. 이때, 시차주사열량 흡열 피크는 승온속도가 10 ℃/min인 경우에 나타나는 것이다.
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 결정형은 다음과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
(A) 본 발명에 따른 화학식 I로 나타내는 헤테로고리 화합물인 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드를 유기용매, 물 또는 이들의 혼합물과 혼합하는 단계; 및
(B) 상기 (A) 단계에서 얻은 결과물을 교반하여 결정을 석출시키는 단계를 포함한다.
상기 (A) 단계에서 얻은 결과물은, N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드가 유기용매, 물 또는 이들의 혼합물에 용해된 용액이거나, 현탁된 현탁액일 수 있다.
상기 (A) 단계에서 이용되는 상기 유기용매는 에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 디클로로메탄, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, tert-부틸메틸에테르, 2-부탄온 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 (B) 단계는 상기 혼합된 용액을 냉각시키거나 가열하여 교반하도록 수행될 수 있다.
상기 제조 방법은, 상기 (B)의 결정을 석출시키는 단계 이후에, (C) 반용매를 가하여 결정을 숙성시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 반용매는 물, 헥산, 헵탄, tert-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르, 시클로헥산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I로 나타내는 헤테로고리 화합물의 결정형은 물리적 안정성이 우수하여 의약품의 제제화에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 결정형의 가혹 조건 노출 전후의 XRPD 분석 결과 그래프를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 결정형의 DSC 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 결정형의 TGMS 분석 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
제조예 1: (S)-N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)시클로프로판카르복사미드의 합성
한국공개특허 제2019-0043437호에서 개시하고 있는 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.03 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 6H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.02 (m J = 36.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.84 - 0.73 (m, 4H); MS(ESI+) m/z 364 (M+H)+
실시예 1: 결정형 A의 제조
제조예 1에서 얻은 화학식 II에 따른 화합물 32 mg을 100 mL의 에틸 포르메이트와 혼합하여 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 24시간 동안 실온에서 계속하여 교반한 후 원심분리 하여 고체로 얻고 진공 건조(30℃, 10 mbar)하여 고체 생성물을 얻었다.
실시예 2: 결정형 A의 제조
또한, 제조예 1에서 얻은 화학식 II에 따른 화합물 32 mg을 100 mL의 아세토니트릴과 혼합하여 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 24시간 동안 실온에서 계속하여 교반한 후 원심분리 하여 고체로 얻고 진공 건조(30℃, 10 mbar)하여 고체 생성물을 얻었다.
분석 및 측정 방법
1. XRPD 분석
XRPD 패턴을 얻기 위한 플레이트는 강도 및 기하학적 변화에 대해서 보정된 VÅNTEC-500 기체 영역 검출기가 설치된 Bruker General Area Detector Diffraction System (GADDS)에 장착되었다. 측정 정확도(피크 위치)의 보정은 NIST SRM1976 standard (Corundum)를 사용하여 수행하였다. 데이터 수집은 XRPD 패턴의 가장 구분되는 부분인 1.5°내지 41.5°의 회절각(2θ) 영역에서 단색 CuKα 방사선을 사용하여 실온에서 수행되었다. 각 웰(well)의 회절 패턴은 각 프레임에 대해 90초의 노출 시간으로 2개의 2θ 범위 (첫번째 프레임의 경우 1.5°≤ 2θ ≤ 21.5°, 두번째 프레임의 경우 9.5°≤ 2θ ≤ 41.5°)에서 수집되었다. XRPD 패턴에는 백그라운드 제거(background subtraction) 또는 고선 평활화(curve smoothing)가 적용되지 않았다. XRPD 분석에서 사용된 캐리어 물질은 X선에 대해 투명하였다.
2. DSC 분석
용융 특성은 열 유속(heat flux) DSC822e 장치 (제품명, Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)로 기록된 DSC 온도기록도(DSC thermograms)로부터 얻었다. DSC822e는 작은 인듐 피스로 온도 및 엔탈피를 보정하였다 (melting point at 156.6℃; ΔHf = 28.45 J/g). 샘플은 스탠다드 40 μL 알루미늄 팬에 밀봉하고 핀-홀로 구멍을 뚫은 후 10 ℃/분의 가열 속도로 DSC에서 25℃에서 300℃로 가열하였다. 측정하는 동안 DSC 장비를 퍼지하기 위해 50 mL/분의 유속으로 드라이 N2 가스를 사용하였다.
3. TGA/SDTA 및 TGMS 분석
용매로 인한 질량 손실 또는 결정으로부터의 수분 손실은 TGA/SDTA(Thermogravimetric analysis/Simultaneous Differential thermal analysis)에 의해 결정되었다. TGA/SDTA851e 장치 (제품명, Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)에서 가열하는 동안 샘플의 중량을 모니터링하여 중량 대 온도 곡선을 생성하였다. TGA/SDTA851e는 인듐 및 알루미늄 샘플로 보정되었다. 샘플을 100 μL 알루미늄 도가니에 넣고 밀봉하였고, 핀-홀을 뚫었다. 도가니는 10 ℃/분의 가열 속도로 TGA에서 25℃에서 300℃로 가열되었다. 퍼징을 위해서 드라이 N2 가스를 사용하였다. TGA 샘플에서 나오는 가스는 0-200 amu 범위의 질량을 분석하는 사중 극자 질량 분석기인, Omnistar GSD 301 T2(제품명, Pfeiffer Vacuum GmbH, Germany)로 분석되었다.
4. 물리적 안정성 평가 실험
검체를 ((LPDE+N2)+Silica gel 1g+LDPE)+Al-Bag의 형태로 포장한 후 가혹조건(60℃±2℃/80% RH±5%)에서 2일 동안 보관한 후 평가하였다.
분석/측정/평가 결과
1. 결정형의 XPRD 분석 결과 및 안정성 평가 결과
실시예 1 및 실시예 2에 따라 얻은 결정형을 상기에서 설명한 XPRD 분석 방법에 따라 XPRD 분석 그래프를 얻었다. 그 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1에서 얻어진 XPRD 결과 회절각은 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00003
도 1 및 표 1을 참조하면, 실시예 1 및 실시예 2에 따라 얻어진 결정형이 특정 회절각들에서 강도가 우세한 회절 피크를 나타내는 것을 확인할 수 있고, 이를 통해서 비정질이 아니라 결정형인 것이 증명된다.
특히, 도 1을 참조하면, 실시예 1 및 실시예 2에 따라 얻어진 결정형이 가혹 조건 하에 놓이더라도, 가혹 조건 전/후의 XPRD 패턴의 변화가 실질적으로 없는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해서, 본 발명에 따른 결정형은 물리적 안정성이 우수하여 장기간 보관 안정성이 확보된다는 것을 알 수 있다.
2. 결정형의 DSC 분석 결과
실시예 1 및 실시예 2에 따라 얻은 결정형을 상기에서 설명한 DSC 분석 방법에 따라 DSC 분석 그래프를 얻었다. 그 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 결정형은 142.07 내지 157.29℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
3. 결정형의 TGMS 분석 결과
실시예 1 및 실시예 2에 따라 얻은 결정형을 상기에서 설명한 TGA/SDTA 및 TGMS 분석 방법에 따라 TGMS 분석 그래프를 얻었다. 그 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3을 참조하면, 열중량 분석 (TGA) 결과로 본 발명의 결정형은 150℃에서 1.6 %의 질량감소율을 갖는 것을 확인할 수 있다. 본 발명의 결정형은 약 260℃에서 열분해가 시작되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 결정형은 비용매화물(non-solvated)이고, 무수화물(anhydrous form)인 것을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (8)

  1. X-선 분말 회절 패턴이 4.6°, 8.1° 및 11.2°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는,
    N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형.
  2. 제1항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 8.8°, 15.5° 및 20.3°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크들 중 적어도 하나를 더 포함하는 것인,
    N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형.
  3. 제1항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 4.6°, 8.1°, 8.8° 및 11.2°의 회절각 2θ (±0.2°) 값에서 나타내는 회절 피크를 포함하는,
    N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형.
  4. 제1항에 있어서,
    열중량 분석 (TGA) 결과로 150℃에서 1.6 %의 질량감소율을 갖는,
    N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형.
  5. 제1항에 있어서,
    142.07 내지 157.29℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는,
    N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형.
  6. (A) N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드를 유기용매, 물 또는 이들의 혼합물과 혼합하는 단계; 및
    (B) 상기 (A) 단계에서 얻은 결과물을 교반하여 결정을 석출시키는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 (A) 단계에서 얻은 결과물은 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드가 용해된 용액이거나, 현탁된 현탁액인,
    제1항에 따른 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 유기용매는
    에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 디클로로메탄, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, tert-부틸메틸에테르, 2-부탄온 또는 이들의 혼합물인,
    제1항에 따른 N-(4-(1-(2-시아노아세틸)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일) 시클로프로판카복사마이드의 결정형의 제조 방법.
KR1020220033027A 2021-03-16 2022-03-16 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형 KR20220129495A (ko)

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