CN108884080B - 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

提供了一种式(I)化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。所述式(I)化合物如式I所示，其晶型为晶型1、晶型2、晶型3、晶型5、晶型6或晶型7。所述式I化合物的各晶型的晶型稳定性和化学稳定性良好，化学稳定性主成分纯度降低小于2％。所述制备方法能够制得高纯度的该式(I)化合物的各晶型，并且该些制备方法能够进行大规模生产。
Figure DDA0001821934520000011

Description

激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
舒尼替尼(Sunitinib)为强效多靶点激酶抑制剂，该药物对癌症，特别是对肾细胞癌(RCC)和胃肠道间质瘤(GIST)疗效显著。尽管如此，舒尼替尼的应用因其副作用而受到限制。其中，临床上最为常见和严重的副作用包括嗜中性白血球减少症和疲劳毒性。这样的副作用极大地限制了舒尼替尼作为单药使用或与其他治疗结合使用。例如，舒尼替尼和依维莫司(Everolimus)组合物在转移性肾细胞癌患者的一期临床试验结果表明，按日给药耐受差，必须将依维莫司转换为按周给药(2011Genitourinary cancer symposium,abst#311)。然而，如采用舒尼替尼给药4周，休息2周，随后依维莫司给药5周，休息1周的给药方式，虽然耐受性改善，但疗效不能符合预定目标(2014 Genitourinary cancer symposium,abst#438)。
WO2008033562A2和CN101553482A中公开了一类以环状侧链取代舒尼替尼的二乙基氨基乙基侧链的舒尼替尼衍生物，例如式I所示的5-[5-氟代-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-1-二甲基氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺(分子量为439.48，分子式为C23H26FN5O3)，从而具有减少AMPK的抑制性活性，由此缓解舒尼替尼的副作用如疲劳毒性。
Figure BDA0001741644340000011
在该化合物中，舒尼替尼结构中碱性的二乙基氨基乙基侧链被中性的二甲基氨甲酰基-吡咯烷-3-基取代。碱性的侧链对舒尼替尼的溶解性有利，但也会导致该药物在人体组织内的广泛积累，因此增加其毒性。尽管将该碱性侧链替换为中性基团，可降低其在组织内的积累以降低毒性，但同时还显著降低了水溶性，这成为药物开发中必须面对的挑战。并且，现有的制备方法尚不能满足规模化生产的需求。因此，亟需研发具有良好溶解性、稳定性、生物利用度或药物代谢等药物特性的化合物形式、其制剂及适宜规模化的制备方法，从而获得良好的药效。
发明内容
为改善现有技术中的上述问题，本发明提供式I所示化合物的晶型：
Figure BDA0001741644340000021
其中，所述晶型选自晶型1、晶型2、晶型3、晶型5、晶型6、晶型7或它们任意两种或更多种的混合物；
所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、8.6±0.2°、和12.9±0.2°处有特征峰；
所述晶型2在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为8.8±0.2°、10.1±0.2°、23.8±0.2°和26.7±0.2°处有特征峰；
所述晶型3在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.8±0.2°处有特征峰；
所述晶型5在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为8.7±0.2°、17.0±0.2°、和17.4±0.2°处有特征峰；
所述晶型6在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.9±0.2°、9.0±0.2°、和17.7±0.2°处有特征峰；
所述晶型7在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为9.5±0.2°、10.6±0.2°、和16.0±0.2°处有特征峰；
所述X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
较佳地，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、8.6±0.2°、12.9±0.2°和18.3±0.2°处有特征峰。
较佳地，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、12.9±0.2°和18.3±0.2°处有特征峰。
较佳地，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°和18.3±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°和18.3±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ选自下列的角度处有特征峰：4.3±0.2°、6.7±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、28.8±0.2°、30.8±0.2°、33.4±0.2°、39.2±0.2°。
作为实例，所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ选自下列的角度处有特征峰：4.3±0.2°、6.7±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、28.8±0.2°、30.8±0.2°、32.9±0.2°、33.4±0.2°、35.0±0.2°、37.5±0.2°、39.2±0.2°。
最佳地，所述晶型1的X射线粉末衍射图的数据如下表1所示：
表1
Figure BDA0001741644340000031
Figure BDA0001741644340000041
非限制性地，所述晶型1的一个典型实例具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型1的偏光显微镜照片(PLM)如图2所示。其中，晶型1为细长棒状晶体。
所述晶型1在25℃下于常用溶剂中的溶解度如下：在甲醇中的溶解度为5～12.5mg/mL；在乙醇中的溶解度为1～2.5mg/mL；在水中的溶解度＜1mg/mL；在丙酮中的溶解度为1～2.5mg/mL；在乙酸乙酯中的溶解度＜1mg/mL；在甲基叔丁基醚中的溶解度＜1mg/mL；在四氢呋喃的溶解度为1～2.5mg/mL；在乙腈中的溶解度＜1mg/mL；在甲苯中的溶解度＜1mg/mL；在正庚烷中的溶解度＜1mg/mL。
进一步地，所述晶型1具有基本上如图3所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型1在170℃之前有约2.6％的失重，其为无水物，分解温度为约320℃。
进一步地，所述晶型1具有基本上如图4所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型1在150～170℃有一放热峰，确认其为放热转晶峰，转晶后晶型为所述晶型3，所述晶型1的熔点为约260℃。
进一步地，所述晶型1具有基本上如图5所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型1在0％RH至80％RH范围内重量变化为约2.8％。
较佳地，所述晶型2在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为8.8±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、23.8±0.2°和26.7±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型2在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为5.1±0.2°、8.8±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°和26.7±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型2在X射线粉末衍射图的衍射角2θ选自下列的角度处有特征峰：5.1±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、8.8±0.2°、10.1±0.2°、11.6±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.7±0.2°、30.3±0.2°、31.6±0.2°、32.5±0.2°、33.1±0.2°、36.8±0.2°和38.9±0.2°处有特征峰。
最佳地，所述晶型2的X射线粉末衍射图的数据如下表2所示：
表2
Figure BDA0001741644340000051
Figure BDA0001741644340000061
非限制性地，所述晶型2的一个典型实例具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型2的偏光显微镜照片(PLM)如图8所示。其中，晶型2为细针状晶体。
进一步地，所述晶型2具有基本上如图9所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型2在200℃之前有约0.3％的失重，其为无水物，分解温度为约320℃。
进一步地，所述晶型2具有基本上如图10所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型2的熔点为约258℃。
进一步地，所述晶型2具有基本上如图11所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型2在0％RH至80％RH范围内重量变化为约0.05％。
较佳地，所述晶型3在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、和16.0±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型3在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为3.9±0.2°、7.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°和27.2±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型3在X射线粉末衍射图的衍射角2θ如表3所示。
最佳地，所述晶型3的X射线粉末衍射图的数据如下表3所示：
表3
Figure BDA0001741644340000062
Figure BDA0001741644340000071
非限制性地，所述晶型3的一个典型实例具有基本上如图12所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型3的偏光显微镜照片(PLM)如图13所示。其中，所述晶型3为细小颗粒，存在部分团聚。
进一步地，所述晶型3具有基本上如图14所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型3在200℃之前有约0.2％的失重，其为无水物，分解温度为约320℃。
进一步地，所述晶型3具有基本上如图15所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型3的熔点为约261℃。
进一步地，所述晶型3具有基本上如图16所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型3在0％RH至80％RH范围内重量变化为约0.08％。
较佳地，所述晶型5在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为8.3±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°和18.1±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型5在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.1±0.2°、8.3±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、10.5±0.2°、13.4±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°和18.1±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型5在X射线粉末衍射图的衍射角2θ如表4所示。
最佳地，所述晶型5的X射线粉末衍射图的数据如下表4所示：
表4
Figure BDA0001741644340000081
非限制性地，所述晶型5的一个典型实例具有基本上如图17所示的X-射线粉末衍射图
进一步地，所述晶型5的偏光显微镜照片(PLM)如图18所示。其中，所述晶型5为细小颗粒，存在部分团聚。
进一步地，所述晶型5具有基本上如图19所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型5在200℃之前有约1.2％的失重，其为无水物，分解温度为约319℃。
进一步地，所述晶型5具有基本上如图20所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型5的熔点为约258℃，100℃之前的宽大吸热峰为脱去表面溶剂所致。
进一步地，所述晶型5具有基本上如图21所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型5在0％RH至80％RH范围内重量变化为约2.5％。
较佳地，所述晶型6在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为7.9±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型6在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为3.9±0.2°、7.9±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、13.2±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型6在X射线粉末衍射图的衍射角2θ如表5所示。
最佳地，所述晶型6的X射线粉末衍射图的数据如下表5所示：
表5
Figure BDA0001741644340000091
非限制性地，所述晶型6的一个典型实例具有基本上如图22所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型6的偏光显微镜照片(PLM)如图23所示。其中，所述晶型6为细小颗粒，存在部分团聚。
进一步地，所述晶型6具有基本上如图24所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型6在200℃之前有约0.7％的失重，其为无水物，分解温度为约320℃。
进一步地，所述晶型6具有基本上如图25所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型6的熔点为约259℃。
进一步地，所述晶型6具有如图26所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型6在0％RH至80％RH范围内重量变化为约0.26％。
较佳地，所述晶型7在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为9.5±0.2°、10.6±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°、和25.1±0.2°处有特征峰。
更佳地，所述晶型7在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.8±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°、25.1±0.2°、27.8±0.2°和28.9±0.2°处有特征峰。
作为实例，所述晶型7在X射线粉末衍射图的衍射角2θ如表6所示。
最佳地，所述晶型7的X射线粉末衍射图的数据如下表6所示：
表6
Figure BDA0001741644340000101
Figure BDA0001741644340000111
非限制性地，所述晶型7的一个典型实例具有基本上如图27所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶型7的偏光显微镜照片(PLM)如图28所示。其中，所述晶型7为细小颗粒，存在部分团聚。
进一步地，所述晶型7具有基本上如图29所示的热重分析(TGA)图谱。其中，所述晶型7在200℃之前有约0.5％的失重，其为无水物，分解温度为约320℃。
进一步地，所述晶型7具有基本上如图30所示的差示扫描量热图(DSC)。其中，所述晶型7的熔点为约259℃。
进一步地，所述晶型7具有基本上如图31所示的动态水分吸附图(DVS)。其中，所述晶型7在0％RH至80％RH范围内重量变化为约0.27％。
根据本发明，所述晶型1、晶型2、晶型3、晶型5、晶型6、晶型7的纯度优选大于50％，例如80％以上、85％以上、90％以上、95％以上，如99％以上、99.5％以上或99.9％以上。
本发明还提供所述晶型的制备方法，包括下列方法的一种或多种：
(1)所述晶型1的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合得溶清液，挥发溶剂，即得；所述溶剂为甲醇、甲醇与丙酮的混合物或甲醇水溶液；
所述晶型1的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲醇混合得溶清液，于搅拌状态下在所述溶清液中加入溶剂，析出固体，即得；所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或乙腈；
所述晶型1的制备方法三，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲醇混合得溶清液，于搅拌状态下在溶剂中加入所述溶清液，析出固体，即得；所述溶剂为水或甲基叔丁基醚；
所述晶型1的制备方法四，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合得溶清液，降温，搅拌析晶，即得；所述溶剂为甲醇、甲醇水溶液、甲醇与乙酸乙酯的混合物、甲醇与甲基叔丁基醚的混合物或甲醇与乙腈的混合物。
所述晶型1的制备方法一中，所述挥发溶剂的温度较佳地为10-40℃。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为10mg/(0.5～2.2mL)，如10mg/(0.5～2mL)，例如可以为5mg/1.0mL、10mg/0.6mL或10mg/1.2mL。当所述溶剂为甲醇与丙酮的混合物时，甲醇和丙酮的体积比较佳地为1:1.5～2.5，例如可以为1：2；当所述溶剂为甲醇水溶液时，甲醇和水的体积比较佳地为6:0.5～1.5，例如可以为6：1。
所述晶型1的制备方法二中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，所述混合的温度较佳地为45～55℃，如50℃。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。所述式I化合物与甲醇的质量体积比较佳地为20mg/1.2～1.6mL，如20mg/1.4mL。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为20mg/2～4mL，如20mg/3mL。
所述晶型1的制备方法三中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，所述混合的温度较佳地为45～55℃，如50℃。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。所述式I化合物与甲醇的质量体积比较佳地为20mg/1.2～20mg/1.6mL，如20mg/1.4mL。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为20mg/2.0～15mL，如20mg/2.5～12.0mL如20mg/3.0mL、20mg/5.2mL、20mg/11.2mL。
所述晶型1的制备方法四中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，通常可采用水浴加热的方式；所述混合的温度较佳地为45～70℃，如50℃或回流温度。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。优选地，将所述式I化合物与溶剂混合，加热至回流得溶清液。
优选地，所述制备方法四包括以下步骤：将所述式I化合物和甲醇混合，加热至回流得溶清液，降温，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥；
任选地，所述制备方法四还包括浓缩步骤，例如在得到溶清液后浓缩除去部分溶剂；
优选地，所述浓缩在减压条件下进行，所述减压条件的真空度可以为例如200～1500Pa，如500～1000Pa；
所述的浓缩温度可以为20～35℃；
优选地，所述的回流时间少于4小时，如不超过2小时；
优选地，所述的甲醇水份含量不超过10％，如不超过6％，例如不超过5％，优选不超过1％，如无水甲醇。
所述降温的目标温度可以为1～50℃，例如4～50℃，如5～35℃或10～20℃。
所述搅拌析晶的温度可以为1～50℃，例如4～50℃，如5～35℃或10～20℃。
所述的洗涤使用的溶剂可以选自上述制备溶清液的甲醇、甲醇水溶液、甲醇与乙酸乙酯的混合物、甲醇与甲基叔丁基醚的混合物或甲醇与乙腈的混合物，优选甲醇。
所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为20mg/(0.5～2.2mL)，例如可以为20mg/0.8mL、20mg/1.0mL、20mg/1.2mL、20mg/1.4mL、20mg/1.8mL、20mg/2.2mL。当所述溶剂为甲醇时，水分含量比较佳地为≤10％；当所述溶剂为甲醇水溶液时，甲醇和水的体积比较佳地为7:1.5～2.5，如7:2；当所述溶剂为甲醇与乙酸乙酯的混合物时，甲醇和乙酸乙酯的体积比较佳地为1:1.5～2.5，如1:2；当所述溶剂为甲醇与甲基叔丁基醚的混合物时，甲醇和甲基叔丁基醚的体积比较佳地为4:6～8，如4:7；当所述溶剂为甲醇与乙腈的混合物时，甲醇和乙腈的体积比较佳地为1:0.5～1.5，如1:1。
(2)所述晶型2的制备方法，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合搅拌如2～6天，将晶浆固液分离后干燥，即得；所述溶剂为水、乙酸乙酯、甲苯、丙酮水溶液、乙腈水溶液、乙醇与甲苯的混合物或甲醇水溶液。
所述晶型2的制备方法中，所述式I化合物可以为所述晶型1和/或所述晶型6。所述搅拌的温度较佳地为4～50℃。按本领域常识，在所述搅拌的过程中，可以调整混合物温度，例如：先于50℃下搅拌2h，再于室温下搅拌2天。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为(12.5～40.0mg)/mL，例如可以为10mg/0.5mL、10mg/0.6mL、10mg/0.8mL或199mg/5mL。当所述溶剂为丙酮水溶液时，丙酮和水的体积比较佳地为2:1；当所述溶剂为乙腈水溶液时，乙腈和水的体积比较佳地为2:1～5:1；当所述溶剂为乙醇与甲苯的混合物时，乙醇和甲苯的体积比较佳地为1:1；当所述溶剂为甲醇水溶液时，甲醇和水的体积比较佳地为1:1。所述固液分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可采用过滤，或者离心之后过滤的方式进行；当仅采用过滤方式进行固液分离时，所述过滤通常为抽滤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥，更佳地为室温下真空干燥10～16小时。
(3)所述晶型3的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与四氢呋喃混合得溶清液，挥发溶剂，即得；
所述晶型3的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与乙醇混合得溶清液，于室温下挥发溶剂，即得；
所述晶型3的制备方法三，其包括下述步骤：将所述式I化合物与乙醇水溶液混合得溶清液，于60℃下挥发溶剂，即得；
所述晶型3的制备方法四，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合搅拌，将晶浆固液分离后干燥，即得；所述溶剂为乙醇、丙酮或四氢呋喃水溶液；
所述晶型3的制备方法五，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合得溶清液，降温，搅拌析晶，即得；所述溶剂为四氢呋喃或甲醇与四氢呋喃的混合物；
所述晶型3的制备方法六，其包括下述步骤：将所述晶型1加热至180～190℃，冷却至室温，即得；或者，将所述晶型7加热至258℃，冷却至室温后，即得。
所述晶型3的制备方法一中，所述挥发溶剂的温度较佳地为10-40℃。所述式I化合物与四氢呋喃的质量体积比较佳地为1mg/0.5～1.5mL，如1:1mL。
所述晶型3的制备方法二中，所述式I化合物与四氢呋喃的质量体积比较佳地为5mg/2～4mL，如5mg/3mL。
所述晶型3的制备方法三中，所述式I化合物与四氢呋喃的质量体积比较佳地为10mg/1.0～1.4mL，如10mg/1.2,mL。所述乙醇水溶液中，乙醇和水的体积比较佳地为5:0.5～1.5，如5:1。
所述晶型3的制备方法四中，所述式I化合物的晶型较佳地为所述晶型1。所述搅拌的温度较佳地为4～30℃，所述搅拌的时间较佳地为20小时～6天。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为10mg/(0.4～0.8mL)，例如可以为10mg/0.5mL、10mg/0.8mL、200mg/8mL、200mg/10mL或201mg/15mL。当所述溶剂为四氢呋喃水溶液时，四氢呋喃和水的体积比较佳地为1:0.5～1.5，如1:1。所述固液分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可采用过滤，或者离心之后过滤的方式进行；当仅采用过滤方式进行固液分离时，所述过滤通常为抽滤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥，更佳地为室温下真空干燥10～16小时。
在所述晶型3的制备方法四的一具体实施方式中，将201.0mg所述式I化合物与15mL乙醇混合形成悬浊液，室温下以800rpm的转速搅拌20小时，将晶浆抽滤后分离固体，置于60℃下干燥1小时，即得。
所述晶型3的制备方法五中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，通常可采用水浴加热的方式；所述混合的温度较佳地为45～55℃，如50℃。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。所述降温的目标温度较佳地为4～20℃。所述式I化合物与丙酮的质量体积比较佳地为20mg/(0.4～5mL)。当所述溶剂为甲醇与四氢呋喃的混合物时，甲醇和四氢呋喃的体积比较佳地为1:0.8～1.2，如1:1。
(4)所述晶型5的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与丙酮混合得溶清液，降温，搅拌析晶，即得；
所述晶型5的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合搅拌，将晶浆固液分离后干燥，即得；或者，将所述式I化合物与溶剂混合后，加入所述晶型5的晶种，搅拌，将晶浆固液分离后干燥，即得；所述溶剂为甲基叔丁基醚或丙酮。
所述晶型5的制备方法一中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，通常可采用水浴加热的方式；所述混合的温度较佳地为45～55℃，如50℃。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。所述降温的目标温度较佳地为4～20℃。所述式I化合物与丙酮的质量体积比较佳地为20mg/4～6mL，如20mg/5mL。
所述晶型5的制备方法二中，所述式I化合物的晶型较佳地为所述晶型1。所述晶型5的晶种以可选地方式进行添加，所述晶型5的晶种可通过所述晶型5的任一种制备方式获得；所述晶型5的晶种的添加量较佳地不超过2％的晶浆总质量。所述搅拌的温度较佳地为室温温度，所述搅拌的时间较佳地为1～6天。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为(18～22mg)/mL，如(19.9～20mg)/mL。所述固液分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可采用过滤，或者离心之后过滤的方式进行；当仅采用过滤方式进行固液分离时，所述过滤通常为抽滤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥，更佳地为室温下真空干燥10～16小时。
(5)所述晶型6的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲苯与甲醇的混合物混合得溶清液，于室温下挥发溶剂，即得；
所述晶型6的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲醇混合得溶清液，于搅拌状态下将所述溶清液和甲苯混合，析出固体，即得；
所述晶型6的制备方法三，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲苯混合搅拌16小时以上，将晶浆干燥，即得；或者，将所述式I化合物与甲苯混合后，加入所述晶型6的晶种，搅拌，将晶浆干燥，即得。
所述晶型6的制备方法一中，所述式I化合物与所述甲苯与甲醇的混合物的质量体积比较佳地为10mg/0.3～0.5mL，如10mg/0.4mL。所述甲苯与甲醇的混合物中，甲苯和甲醇的体积比较佳地为1:0.7～1.3，如1:1。按本领域常识，在所述混合过程中可辅以超声分散的操作以获得溶清液；在超声分散后，还可以进一步进行过滤以确保获得澄清的溶清液。
所述晶型6的制备方法二中，所述混合可在加热条件下进行，以便于所述式I化合物的溶解，所述混合的温度较佳地为45～55℃。按本领域常识，为确保获得溶清液，在所述式I化合物充分溶解后可进行趁热过滤的操作。所述式I化合物与甲醇的质量体积比较佳地为20mg/1.2～1.6mL，如20mg/1.4mL。所述式I化合物与甲苯的质量体积比较佳地为20mg/2.5～12.0mL，如20mg/3.0～11.2mL。
所述晶型6的制备方法三中，所述式I化合物的晶型较佳地为所述晶型1。所述晶型6的晶种以可选地方式进行添加，所述晶型6的晶种可通过所述晶型6的任一种制备方式获得；所述晶型6的晶种的添加量较佳地不超过2％的晶浆总质量。所述搅拌的温度较佳地为室温温度，所述搅拌的时间较佳地为16～24小时。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为5～15mg/mL，如10mg/mL。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥，更佳地为50～60℃下真空干燥约1小时。
(6)所述晶型7的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与乙酸乙酯混合，于45～55℃，如50℃下搅拌约30分钟，将晶浆固液分离后干燥，即得；
所述晶型7的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与N,N-二甲基乙酰胺与甲苯的混合物混合搅拌，固液分离后干燥，即得。
所述晶型7的制备方法三，其包括下述步骤：将所述晶型1和/或所述晶型5与水混合搅拌，将晶浆固液分离后干燥，即得。
所述晶型7的制备方法一中，所述式I化合物的晶型较佳地为所述晶型1。所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比较佳地为(18～22mg)/mL，如(19.9～20mg)/mL。所述固液分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可采用过滤，或者离心之后过滤的方式进行；当仅采用过滤方式进行固液分离时，所述过滤通常为抽滤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为真空干燥，更佳地为60℃下真空干燥约1小时。
所述晶型7的制备方法二中，所述搅拌的时间较佳地为约1小时。所述N，N-二甲基乙酰胺与甲苯的混合物中，N，N-二甲基乙酰胺与甲苯的体积比较佳地为1:8～10，如1:9。所述固液分离的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可采用过滤，或者离心之后过滤的方式进行；当仅采用过滤方式进行固液分离时，所述过滤通常为抽滤。所述干燥的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。
所述晶型7的制备方法三中，所述搅拌的温度较佳地为常温温度，所述搅拌的时间较佳地为约24小时。
本发明中，挥发溶剂的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般为自然挥发至干，通常是在敞口容器中进行。
除非另有说明，所述各晶型的制备方法还可以任选地包括干燥所得晶型的步骤。所述干燥包括常压干燥或真空干燥。真空干燥的温度可以为约35℃以上，如约40℃以上、约45℃以上、约50℃以上，例如约40～60℃。真空干燥的真空度可以为例如200～1500Pa，如500～1000Pa。
根据本发明各晶型的制备方法，其中作为原料的式I化合物可以是其纯品，也可以是通过已知方法或本发明方法制备的粗品。当选择其粗品作为原料时，可以在将所述原料与溶剂混合时加入适量的活性炭，以改善产品纯度。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明所述晶型或由本发明制备方法制得的晶型，以及至少一种药学上可接受的辅料。
其中，所述晶型可以选自所述晶型1、所述晶型2、所述晶型3、所述晶型5、所述晶型6、所述晶型7中的一种或多种。
可用于本发明药用组合物的药学上可接受的辅料(如载体、赋形剂等)包括但不限于离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，用于药用剂型中的表面活性剂，诸如吐温或其他相似的聚合递送基质，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐类或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精，诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物，诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-β-环糊精和3-羟基丙基-β-环糊精，或其他溶解的衍生物，也可有利地用于增强本发明所述的化学式的化合物的递送。
此外，所述药物组合物还可以包含或基本上不包含式I化合物的其他形式，如其他晶型和/或无定形形式。
根据本发明药物组合物的优选实施方案，其中晶型1、晶型2、晶型3、晶型5、晶型6和晶型7的总摩尔量与式I化合物其他形式的总摩尔量的比例可以大于50:50，例如为60:40以上、70:30以上、80:20以上、90:10以上、95:5以上、99:1以上或100:0。作为示例性的实施方案，本发明的药物组合物中，晶型1的摩尔量与晶型2、晶型3、晶型5、晶型6、晶型7和式I化合物其他形式的总摩尔量的比例可以大于50:50，例如为60:40以上、70:30以上、80:20以上、90:10以上、95:5以上、99:1以上或100:0。或者，晶型2的摩尔量与晶型1、晶型3、晶型5、晶型6、晶型7和式I化合物其他形式的总摩尔量的比例可以大于50:50，例如为80:20以上、90:10以上、95:5以上、99:1以上或100:0。
本发明中，所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。所述制剂可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
例如，所述药物组合物为胶囊剂，其包含治疗和/或预防有效量的本发明所述的晶型、Pearlitol 200SD、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠；
例如，所述药物组合物为片剂，其片芯包含治疗和/或预防有效量的本发明所述的晶型、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠粉末、无水柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、交聚维酮、气相二氧化硅、硬脂富马酸钠，以及任选存在或不存在的水；
优选地，所述药物组合物中的一种或多种成分经过研磨和/或筛分。
根据本发明，所述药物组合物还可以包含所述式I化合物的上述各种形式之外的一种或多种治疗性或预防性的活性成分。当本发明的组合物包含这样的活性成分时，所述式I化合物的上述各种形式和另外的活性成分可以通常在单治疗方案中给药的剂量的约1％至100％、更优选约5％至95％的剂量水平提供。所述另外的活性成分可作为多剂量给药方案的一部分而与本发明式I化合物的上述各种形式分开给药。可选地，所述另外的活性成分可为单剂型的一部分，在单组合物中与本发明式I化合物的上述各种形式混合在一起。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。例如，可将本发明的所述晶型中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料以及任选存在的其他组分相混合。作为实例，固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
本发明还提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括将有效量的一种本发明所述的晶型或药物组合物给药于受治疗者。
本发明还提供调节(例如抑制、拮抗、激动)激酶活性的方法，所述方法包括使激酶与本发明所述的晶型或药物组合物接触。
本发明还提供所述晶型或药物组合物在制备药物中的应用。所述药物可用于调节具有相应需要的受治疗者的激酶活性。或者，所述药物可用于治疗或预防疾病或病症。
优选地，所述疾病或病症可为由激酶(例如VEGFR、PDGFR、Flt-3、KIT、RET或CSF1R中的一种或多种)介导的疾病或病症中的任一种。所述疾病或病症可为癌症，包括例如肾细胞癌和胃肠道间质瘤，肿瘤或增生性紊乱。
本发明还提供改善舒尼替尼或其衍生物的疗效或降低其副作用(如嗜中性白血球减少症和/或疲劳毒性)的方法，包括将有效量的一种本发明所述的晶型或药物组合物代替舒尼替尼或其衍生物给药于所述受治疗者。
本发明还提供式I化合物的制备方法，包括进行下述反应：
Figure BDA0001741644340000181
其中，HOBt代表羟基苯并三唑，EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，
Et3N代表三乙胺，DMF代表N，N-二甲基甲酰胺。
化合物A、B的摩尔比可以是1:1～1:3，例如1:1～1:1.5，如1:1.2；
化合物A与三乙胺的摩尔比可以是1:1～1:10，例如1:5；
化合物A与EDCI的摩尔比可以是1:1～1:3，例如1:1.2～1:1.8，如1:1.5；
优选地，所述反应在惰性气氛(如氮气氛)下进行；
优选地，反应温度可以是5～45℃，例如20-30℃；
优选地，在反应完成后，向反应混合物中加入醚类溶剂，如甲基叔丁基醚，搅拌，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；
优选地，经甲基叔丁基醚洗涤后的产物与甲醇或其水溶液，例如无水甲醇混合，加热回流；
所述回流的时间优选不超过2小时，例如0.5～1小时；
优选地，回流后，反应混合物冷却至10-20℃，继续搅拌1～3小时后过滤；
优选地，滤饼用甲醇，如冷甲醇洗涤，干燥，得式I化合物初品。所述干燥包括常压干燥或真空干燥。真空干燥的温度可以为约35℃以上，如约40℃以上、约45℃以上、约50℃以上，例如约40～60℃。真空干燥的真空度可以为例如200～1500Pa，如500～1000Pa。
术语解释和定义
术语“受治疗者”是指动物，例如哺乳动物，其包括但不限于灵长类动物，例如人类、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等。在本发明的实施方案中，所述“受治疗者”是指人类。
用语“约”表示，根据本发明，所描述的数值可以包括该具体数值的±20％，如±10％，如±5％、±1％、±0.5％,或±0.1％的范围，以实施本发明的技术方案。
本发明中，“晶型”一词不仅理解为“晶体类型”或“晶体结构”；在技术方案中，“晶型”更理解为“具有特定晶体结构的物质”或“特定晶体类型的晶体”。
本发明中，所述“晶型”均被所示的X射线衍射图表征所证实。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。
所述“无水物”是指产物经热重分析(TGA)测量含有重量比不多于3.0％，例如不多于1.5％，如不多于1％的水。
本发明中，“室温”为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～30℃。
本发明中，“晶浆”是指“含所述式I化合物的过饱和溶液”(即溶液中有不溶解固体存在)。
“药学上可接受的”意指在药物中以对给药对象无不利影响的形式或量存在。
本发明中，除非另有说明，各检测仪器信息和检测方法参数如下：
(1)X-射线粉末衍射仪(XRD)&热台XRD，Bruker D8 Advance diffractometer；技术指标：铜靶波长为
Figure BDA0001741644340000201
的Kα辐照(40Kv,40mA)，θ-2θ测角仪，Mo单色仪，Lynxeye探测器；标准物质：Al2O3；采集软件：Diffrac Plus XRD Commander；分析软件：MDI Jade 6；
方法参数：检测角度，3-40°2θ/3-30°2θ(热台XRD)；步长，0.02°2θ；速度，0.15s.step-1；检测样品量>2mg。
(2)差热分析扫描仪(DSC)，TA Instruments Q200DSC；控制软件：ThermalAdvantage；分析软件：Universal Analysis；样品盘：铝坩埚；检测样品用量：0.5-5mg；保护气体：氮气；气体流速：40mL/min；检测方法：升温速度10℃/min，于20℃下平衡后升温至300℃。
(3)热重分析仪(TGA)，TAInstruments Q500TGA；控制软件：Thermal Advantage；分析软件：UniversalAnalysis；样品盘：铂金坩埚；检测样品用量：1-10mg；保护气体：氮气；气体流速：40mL/min；检测方法：高解析3.0(Hi-Res sensitivity 3.0)，升温速度10℃/min，升温至350℃；
(4)动态水分吸附仪(DVS)，TA Instruments Q5000TGA；控制软件：ThermalAdvantage；分析软件：Universal Analysis；样品盘：铂金坩埚；检测样品用量：1-10mg；保护气体：氮气；气体流速：10mL/min；检测方法：于25℃下平衡，湿度0％，等温90min，测试0％RH至80％RH范围内重量变化；
判断标准：不吸湿，不高于0.2％；轻微吸湿，高于0.2％，但不高于2.0％；易吸湿，高于2％，但不高于15％；极易吸湿，高于15％。
(5)热台偏振光显微镜(PLM)，XP-500E；上海长方光学仪器有限公司。
(6)溶解度测定，目测法；具体方法：25℃下，称取已知量的样品，分次添加溶剂于样品中，搅拌或者超声助溶，直至样品目测溶清，记录消耗的溶剂量。如果样品在特定浓度下仍未溶清，它的溶解度则以“<”特定浓度来表示；
判断标准：极易溶解，大于1g/mL；易溶，大于100mg/mL，但小于或等于1g/mL；溶解，大于33.3mg/mL，但小于或等于100mg/mL；略溶，大于10mg/mL，但小于或等于33.3mg/mL；微溶，大于1mg/mL，但小于或等于10mg/mL；极微溶解，大于0.1mg/mL，但小于或等于1mg/mL；几乎不溶或不溶，小于0.1mg/mL。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果在于：
本发明晶型的稳定性和化学稳定性良好，稳定性实验条件下的主成分纯度降低小于2％。并且，本发明晶型的药学性质、药代动力学特性、组织积累及稳定性(如研磨稳定性)等方面均得到改善，具有良好的药用前景。发明人还惊讶地发现，晶型2具有良好的稳定性和吸湿性，并且晶型1可在具有足够稳定性和改善的吸湿性的前提下，能够在其他方面取得良好的综合性能，具有优异的成药特性。晶型1和晶型2在甲醇中溶解度最高。并且，本发明所述晶型的制备方法，例如从甲醇中得到晶型1的制备方法能够以良好的收率和高纯度制得该式I化合物的晶型，并且本发明的制备方法适于规模化生产。
附图说明
图1为晶型1的X-射线粉末衍射图。
图2为晶型1的偏光显微镜照片。
图3为晶型1的热重分析图谱。
图4为晶型1的差示扫描量热图。
图5为晶型1的动态水分吸附图。
图6为本发明的式I化合物的1H-NMR图谱，晶型1、2、3、5、6和7样品的1H-NMR图谱均与图6一致。
图7为晶型2的X-射线粉末衍射图。
图8为晶型2的偏光显微镜照片。
图9为晶型2的热重分析图谱。
图10为晶型2的差示扫描量热图。
图11为晶型2的动态水分吸附图。
图12为晶型3的X-射线粉末衍射图。
图13为晶型3的偏光显微镜照片。
图14为晶型3的热重分析图谱。
图15为晶型3的差示扫描量热图。
图16为晶型3的动态水分吸附图。
图17为晶型5的X-射线粉末衍射图。
图18为晶型5的偏光显微镜照片。
图19为晶型5的热重分析图谱。
图20为晶型5的差示扫描量热图。
图21为晶型5的动态水分吸附图。
图22为晶型6的X-射线粉末衍射图。
图23为晶型6的偏光显微镜照片。
图24为晶型6的热重分析图谱。
图25为晶型6的差示扫描量热图。
图26为晶型6的动态水分吸附图。
图27为晶型7的X-射线粉末衍射图。
图28为晶型7的偏光显微镜照片。
图29为晶型7的热重分析图谱。
图30为晶型7的差示扫描量热图。
图31为晶型7的动态水分吸附图。
图32为晶型1的等温吸附曲线。
图33为晶型2的等温吸附曲线。
图34为晶型3的等温吸附曲线。
图35为晶型5的等温吸附曲线。
图36为晶型6的等温吸附曲线。
图37为晶型7的等温吸附曲线。
图38为晶型1的晶型稳定性XRD图谱。
图39为晶型1的晶型稳定性DSC图谱。
图40为晶型2的晶型稳定性XRD图谱。
图41为晶型2的晶型稳定性DSC图谱。
图42为晶型3的晶型稳定性XRD图谱。
图43为晶型3的晶型稳定性DSC图谱。
图44为晶型5的晶型稳定性XRD图谱。
图45为晶型5的晶型稳定性DSC图谱。
图46为晶型6的晶型稳定性XRD图谱。
图47为晶型6的晶型稳定性DSC图谱。
图48为晶型7的晶型稳定性XRD图谱。
图49示出晶型1、晶型2、晶型3和晶型7在丙酮、乙酸乙酯、甲醇或水中向晶型2的转化。
图50示出晶型1、晶型2、晶型3和晶型7在四氢呋喃(THF)中向晶型3的转化。
图51示出晶型1和2的XRD图谱对比，其中上部谱线为晶型1，下部谱线为晶型2。
图52示出2θ为10.1°处的峰面积与晶型1中晶型2重量百分比含量的关系图。
图53为晶型1研磨前和研磨后的XRD图谱对比，其中上方谱线为研磨前的XRD图谱，下方谱线为研磨后的XRD图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有说明，下述实施例及效果实施例中，所用到的检测仪器信息和检测方法参数如下：
(1)X-射线粉末衍射仪(XRD)&热台XRD，Bruker D8Advance diffractometer；技术指标：铜靶波长为
Figure BDA0001741644340000231
的Kα辐照(40Kv,40mA)，θ-2θ测角仪，Mo单色仪，Lynxeye探测器；标准物质：Al2O3；采集软件：Diffrac Plus XRD Commander；分析软件：MDI Jade 6；
方法参数：检测角度，3-40°2θ/3-30°2θ(热台XRD)；步长，0.02°2θ；速度，0.15s/step；检测样品量>2mg。
(2)差热分析扫描仪(DSC)，TA Instruments Q200DSC；控制软件：ThermalAdvantage；分析软件：Universal Analysis；样品盘：铝坩埚；检测样品用量：0.5-5mg；保护气体：氮气；气体流速：40mL/min；检测方法：升温速度10℃/min，于20℃下平衡后升温至300℃。
(3)热重分析仪(TGA)，TAInstruments Q500TGA；控制软件：Thermal Advantage；分析软件：UniversalAnalysis；样品盘：铂金坩埚；检测样品用量：1-10mg；保护气体：氮气；气体流速：40mL/min；检测方法：高解析3.0(Hi-Res sensitivity 3.0)，升温速度10℃/min，升温至350℃；
(4)动态水分吸附仪(DVS)，TA Instruments Q5000 TGA；控制软件：ThermalAdvantage；分析软件：Universal Analysis；样品盘：铂金坩埚；检测样品用量：1-10mg；保护气体：氮气；气体流速：10mL/min；检测方法：于25℃下平衡，湿度0％，等温90min，测试0％RH至80％RH范围内重量变化；
判断标准：不吸湿，不高于0.2％；轻微吸湿，高于0.2％，但不高于2.0％；易吸湿，高于2％，但不高于15％；极易吸湿，高于15％。
(5)热台偏振光显微镜(PLM)，XP-500E；上海长方光学仪器有限公司。
(6)溶解度测定，目测法；具体方法：25℃下，称取已知量的样品，分次添加溶剂于样品中，搅拌或者超声助溶，直至样品目测溶清，记录消耗的溶剂量。如果样品在特定浓度下仍未溶清，它的溶解度则以“<”特定浓度来表示；
判断标准：极易溶解，大于1g/mL；易溶，大于100mg/mL，但小于或等于1g/mL；溶解，大于33.3mg/mL，但小于或等于100mg/mL；略溶，大于10mg/mL，但小于或等于33.3mg/mL；微溶，大于1mg/mL，但小于或等于10mg/mL；极微溶解，大于0.1mg/mL，但小于或等于1mg/mL；几乎不溶或不溶，小于0.1mg/mL。
(7)核磁仪(NMR)，Bruker Ascend 500；检测类型：核磁氢谱；全频激发，谱宽30ppm单脉冲，30°角激发扫描16次，数字化正交检测，控温298K。
(8)高效液相色谱仪(HPLC)，Ultimate 3000；测试目的：溶解度测试(面积法)、有关物质(面积归一化法)。
方法参数如下：
色谱柱：Shimadzu shim-pack VP-ODS(150L*4.6)、Waters symmetry C18(3.9*150mm 5μm)；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；检测波长：214nm；进样量：10μL；运行时间：20min；配样溶剂：ACN；进样浓度：0.2mg/mL；
流动相：流动相A，H2O:CAN：H3PO4＝90:10:0.1、流动相B：H2O:CAN：H3PO4＝10:90:0.1；洗脱梯度见下表7：
表7
Figure BDA0001741644340000241
下述实施例中，“挥发溶剂”是在敞口容器中自然挥发溶剂至干；“室温”温度是10～30℃(30～70％RH)；“晶浆”是指含所述式I化合物的过饱和溶液；“过夜”是指跨越晚上的时间，通常是10～16小时。
下述实施例表格中，“NA”表示“不适用”或“不使用”。
制备实施例
Figure BDA0001741644340000242
在氮气氛和20-30℃下，在反应器中，将化合物A(13.00kg,1eq.)加入DMF(97.8kg)。随后，在氮气氛和20-30℃下，将三乙胺("TEA",21.88kg,5eq.)、羟基苯并三唑("HOBt",8.78kg,1.5eq.)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺("EDCI",12.42kg,1.5eq.)和化合物B(10.1kg,1.2eq.)加入反应器。在氮气氛和20-30℃下，混合物搅拌22小时。反应完成后，将反应混合物转移至洁净的容器中并称重(163.8kg)。
将约1/4的反应混合物(40.90kg)加入反应器，随后在10-20℃下，将甲基叔丁基醚("MTBE",62.8kg)加入该反应混合物。所得悬浮液在10-20℃下搅拌2小时，过滤。剩余的3/4反应液作类似处理。滤饼合并，用MTBE(46.2kg)洗涤。
将一部分合并后的固体(20.0kg)加入无水甲醇(74.2kg)中，所得混合物加热回流45分钟。随后，反应混合物在1-2小时内冷却至10-20℃，然后在10-20℃下继续搅拌1.5小时。所得悬浮液过滤。其他经MTBE洗涤的物质作类似处理。滤饼合并，用冷甲醇(44.2kg)洗涤。湿粗品50℃下减压(500-1000Pa)干燥13小时，然后在76℃下干燥23小时，得式I化合物初品约12kg。
实施例1
该式I化合物的晶型1的制备方法一：
取5mg的该式I化合物与单一溶剂混合，或取10mg该式I化合物与溶剂1和溶剂2混合，得到溶清液，放置在相应温度下自然挥发至干，即得。具体制备参数见下表8。
表8
温度 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
室温 甲醇 NA 1.0 晶型1
40℃ 甲醇 NA 1.0 晶型1
室温 甲醇 丙酮 0.2/0.4 晶型1
40℃ 甲醇 水 1.2/0.2 晶型1
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型1。该晶型1的X-射线粉末衍射图如图1所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表1所示。该晶型1的偏光显微镜照片如图2所示，显示其为细长棒状晶体。该晶型1具有如图3所示的热重分析图谱，显示晶型1在170℃之前有2.6％的失重，其为无水物，分解温度为320℃；该晶型1具有如图4所示的差示扫描量热图，显示其在150～170℃有一放热峰，经XRD检测确认其为放热转晶峰，转晶后晶型为晶型3，该晶型1的熔点为260℃；该晶型1具有如图5所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为2.8％。
该式I化合物和该晶型1的1H-NMR图谱均如图6所示，表明其化学结构如式I所示：
Figure BDA0001741644340000251
溶解度测试结果表明，该晶型1的在25℃下于常用溶剂中的溶解度如下：在甲醇中的溶解度为5～12.5mg/mL；在乙醇中的溶解度为1～2.5mg/mL；在水中的溶解度＜1mg/mL；在丙酮中的溶解度为1～2.5mg/mL；在乙酸乙酯中的溶解度＜1mg/mL；在甲基叔丁基醚中的溶解度＜1mg/mL；在四氢呋喃的溶解度为1～2.5mg/mL；在乙腈中的溶解度＜1mg/mL；在甲苯中的溶解度＜1mg/mL；在正庚烷中的溶解度＜1mg/mL。
实施例2
该式I化合物的晶型1的制备方法二及制备方法三：
取20mg的该式I化合物与1.4mL甲醇混合，加热至50℃溶清后，趁热过滤得到溶清液，将在搅拌条件下将溶剂2加入溶清液的操作记作正加(对应制备方法二)，将在搅拌条件下将溶清液加入溶剂2的操作记作反加(对应制备方法三)，开始析出固体后继续搅拌，至固体完全析出，即得。具体制备参数见下表9。
表9
添加方式 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
正加 甲醇 丙酮 1.4/3.0 晶型1
正加 甲醇 乙酸乙酯 1.4/3.0 晶型1
正加 甲醇 甲基叔丁基醚 1.4/3.0 晶型1
正加 甲醇 乙腈 1.4/3.0 晶型1
反加 甲醇 水 1.4/5.2 晶型1
反加 甲醇 甲基叔丁基醚 1.4/11.2 晶型1
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型1，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS、1H-NMR和溶解度等检测结果均同实施例1。
实施例3
该式I化合物的晶型1的制备方法四：
取20mg的该式I化合物，在50℃水浴下与相应溶剂混合溶清后，趁热过滤得到溶清液，自然降温至4℃，搅拌析晶，析出固体，即得。具体制备参数见下表10。
表10
析晶温度 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
4℃ 甲醇 NA 1.4 晶型1
4℃ 甲醇 水 1.4/0.4 晶型1
4℃ 甲醇 乙酸乙酯 0.4/0.8 晶型1
4℃ 甲醇 甲基叔丁基醚 0.8/1.4 晶型1
4℃ 甲醇 乙腈 0.4/0.4 晶型1
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型1，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS、1H-NMR和溶解度等检测结果均同实施例1。
实施例4
该式I化合物的晶型1的制备方法四：
将该式I化合物初品(2.0kg)、无水甲醇(72.0kg)和活性炭(0.20kg)加入反应器，加热回流1.5小时。反应液过滤，滤液加热回流40分钟。所得溶液热过滤至反应器中，随后减压(500～1000Pa)浓缩约4小时，以除去约85L甲醇。所得悬浮液降温至10～20℃，然后在10～20℃下搅拌约45分钟，然后过滤。滤饼以甲醇洗涤后，经HPLC检测纯度为99.9％。所得固体在40～60℃下减压(500～1000Pa)干燥，所得产品经XRD检测为晶型1，收率超过80％。
实施例5
该式I化合物的晶型2的制备方法。其中所用的该式I化合物的晶型为晶型1。
序号1～9的样品制备：取10mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，在相应温度下搅拌5～6天，将晶浆离心，将固体干燥后即得。
序号10的样品制备：取199mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，于50℃下搅拌2小时，再于室温下搅拌2天，将晶浆过滤后，固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
序号11的样品制备：取200mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，于4℃下搅拌5天，将晶浆过滤后，固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
序号12的样品制备：取200mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，于室温下搅拌3天，将晶浆过滤后，固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
具体制备参数见下表11。
表11
Figure BDA0001741644340000271
Figure BDA0001741644340000281
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型2。该晶型2的X-射线粉末衍射图如图7所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表2所示。该晶型2的偏光显微镜照片如图8所示，显示其为细针状晶体。该晶型2具有如图9所示的热重分析图谱，显示其在200℃之前有0.3％的失重，其为无水物，分解温度为320℃；该晶型2具有如图10所示的差示扫描量热图，显示该晶型2的熔点为258℃；该晶型2具有如图11所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为0.05％。该晶型2的1H-NMR图谱与图6一致。
实施例6
该式I化合物的晶型3的制备方法一、二和三：
取5mg的该式I化合物与单一溶剂混合，或取10mg该式I化合物与溶剂1和溶剂2混合，得到溶清液，放置在相应温度下自然挥发至干，即得。具体制备参数见下表12。
表12
制备方法 温度 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
制备方法二 室温 乙醇 NA 3.0 晶型3
制备方法一 室温 四氢呋喃 NA 5.0 晶型3
制备方法一 40℃ 四氢呋喃 NA 5.0 晶型3
制备方法三 60℃ 乙醇 水 1.0/0.2 晶型3
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型3。该晶型3的X-射线粉末衍射图如图12所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表3所示。该晶型3的偏光显微镜照片如图13所示，显示其为细小颗粒，存在部分团聚。该晶型3具有如图14所示的热重分析图谱，显示其在200℃之前有0.2％的失重，其为无水物，分解温度为320℃；该晶型3具有如图15所示的差示扫描量热图，显示该晶型3的熔点为261℃；该晶型3具有如图16所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为0.08％。该晶型3的1H-NMR图谱与图6一致。
实施例7
该式I化合物的晶型3的制备方法四。其中所用的该式I化合物的晶型为晶型1。
序号1～3的样品制备：取10mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，在相应温度下搅拌5～6天，将晶浆离心，将固体干燥后即得。
序号4～6的样品制备：取200mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，在相应温度下搅拌5天，将晶浆过滤，将固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
序号7的样品制备：将201.0mg的该式I化合物与相应溶剂混合得到悬浊液，在相应温度下以800rpm的转速搅拌20小时，将晶浆抽滤后分离固体，置于60℃下干燥1小时，即得。
具体制备参数见下表13。
表13
序号 温度 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
1 室温 乙醇 NA 0.5 晶型3
2 4℃ 丙酮 NA 0.5 晶型3
3 室温 水 四氢呋喃 0.4/0.4 晶型3
4 室温 乙醇 NA 8 晶型3
5 4℃ 丙酮 NA 8 晶型3
6 室温 水 四氢呋喃 5/5 晶型3
7 室温 乙醇 NA 15 晶型3
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型3，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例4。
实施例8
该式I化合物的晶型3的制备方法五：
取20mg的该式I化合物，在50℃水浴下与相应溶剂混合溶清后，趁热过滤得到溶清液，自然降温至4℃，搅拌析晶，析出固体，即得。具体制备参数见下表14。
表14
析晶温度 溶剂1 溶剂2 溶剂1/溶剂2(mL) 结果分析
4℃ 四氢呋喃 NA 5 晶型3
4℃ 甲醇 四氢呋喃 0.2/0.2 晶型3
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型3，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例4。
实施例9
该式I化合物的晶型3的制备方法六：
将晶型1加热至180℃，冷却至室温后得，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型3，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例4。
实施例10
该式I化合物的晶型5的制备方法一。
取20mg的该式I化合物，在50℃水浴下与5mL丙酮混合溶清后，趁热过滤得到溶清液，自然降温至4℃，搅拌析晶，析出固体，离心后取固体在室温温度下真空干燥，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物为晶型5。该晶型5的X-射线粉末衍射图如图17所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表4所示。该晶型5的偏光显微镜照片如图18所示，显示其为细小颗粒，存在部分团聚。该晶型5具有如图19所示的热重分析图谱，显示其在200℃之前有1.2％的失重，其为无水物，分解温度为319℃；该晶型5具有如图20所示的差示扫描量热图，显示该晶型5的熔点为258℃，100℃之前的宽大吸热峰为脱去表面溶剂所致；该晶型5具有如图21所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为2.5％。该晶型5的1H-NMR图谱与图6一致。
实施例11
该式I化合物的晶型5的制备方法二。其中所用的该式I化合物的晶型为晶型1。
序号1的样品制备：取199mg的该式I化合物与10mL甲基叔丁基醚混合得到悬浊液，在室温下搅拌2天，将晶浆过滤，将固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
序号2的样品制备：取600mg的该式I化合物与30mL甲基叔丁基醚混合，然后加入2％晶浆质量的晶型5的晶种，在室温下搅拌1天，将晶浆过滤，将固体于室温温度下真空干燥过夜，即得。
序号3的样品制备：与序号1的样品制备方法相同，区别仅在于采用丙酮替换甲基叔丁基醚。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型5，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例9。
实施例12
该式I化合物的晶型6的制备方法一：
取10mg的该式I化合物与0.4mL甲苯与甲醇的混合物(甲苯与甲醇的体积比为1:1)混合，超声溶清后过滤，得到溶清液，于室温温度下自然挥发至干，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物为晶型6。该晶型6的X-射线粉末衍射图如图22所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表5所示。该晶型6的偏光显微镜照片如图23所示，显示其为细小颗粒，存在部分团聚。该晶型6具有如图24所示的热重分析图谱，显示其在200℃之前有0.7％的失重，其为无水物，分解温度为320℃；该晶型6具有如图25所示的差示扫描量热图，显示该晶型6的熔点为259℃；该晶型6具有如图26所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为0.26％。该晶型6的1H-NMR图谱与图6一致。
实施例13
该式I化合物的晶型6的制备方法二。
序号1的样品制备：取20mg的该式I化合物与1.4mL甲醇混合，加热至50℃溶清后，趁热过滤得到溶清液，将在搅拌条件下将3.0mL甲苯加入溶清液，开始析出固体后继续搅拌，至固体完全析出，即得。
序号2的样品制备：取20mg的该式I化合物与1.4mL甲醇混合，加热至50℃溶清后，趁热过滤得到溶清液，将在搅拌条件下将溶清液加入11.2mL甲苯，开始析出固体后继续搅拌，至固体完全析出，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型6，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例12。
实施例14
该式I化合物的晶型6的制备方法三。其中所用的该式I化合物的晶型为晶型1。
序号1的样品制备：取200mg的该式I化合物与20mL甲苯混合，于室温下搅拌16～22小时，然后将晶浆于60℃下真空干燥1小时，即得。
序号2的样品制备：取600mg的该式I化合物与60mL甲苯混合，然后加入2％晶浆质量的晶型6的晶种，于室温下搅拌1天，然后将晶浆于50℃下真空干燥1小时，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型6，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例11。
此外，在序号1的样品制备过程中，在室温下搅拌6小时时取样，抽滤发现结块，湿品经检测含有晶型1。
实施例15
该式I化合物的晶型7的制备方法一。
序号1的样品制备：取199mg的该式I化合物与10mL乙酸乙酯混合，于50℃下搅拌30分钟，过滤后滤饼于60℃下真空干燥1小时，即得。
序号2的样品制备：取600mg的该式I化合物与30mL乙酸乙酯混合，于50℃下搅拌30分钟，过滤后滤饼于60℃下真空干燥1小时，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型7。该晶型7的X-射线粉末衍射图如图27所示，其X射线粉末衍射图的详细数据如前文表7所示。该晶型7的偏光显微镜照片如图28所示，显示其为细小颗粒，存在部分团聚。该晶型7具有如图29所示的热重分析图谱，显示其在200℃之前有0.5％的失重，其为无水物，分解温度为320℃；该晶型7具有如图30所示的差示扫描量热图，显示该晶型7的熔点为259℃；该晶型7具有如图31所示的动态水分吸附图，显示其在0％RH至80％RH范围内重量变化为0.27％。该晶型7的1H-NMR图谱与图6一致。
实施例16
该式I化合物的晶型7的制备方法二(其中所用的该式I化合物的晶型为晶型1)：
将该式I化合物与N,N-二甲基乙酰胺与甲苯的混合物(N,N-二甲基乙酰胺与甲苯的体积比为1:9)混合，搅拌后，将晶浆过滤后干燥，即得。
经检测，上述制备方法所制得的产物均为晶型7，其XRD、PLM、TGA、DSC、DVS和1H-NMR等检测结果均同实施例14。
效果实施例1
晶型1、2、3、5、6和7的样品的等温吸附曲线见图32～37。
效果实施例2
对晶型1、2、3、5、6和7进行晶型稳定性进行考察。
实验条件为：密封放置于80℃下24小时、敞口放置于25℃/60％RH(相对湿度)和40℃/75％RH条件下7天。
检测方式为：HPLC(仅起始样品和80℃下24小时条件下样品)、XRD、DSC。
考察结果：
1)XRD检测和DSC检测显示晶型1、2、3、5、6和7的样品的晶型和熔点基本不变，比较稳定；具体检测结果见图38～48，晶型7的晶型稳定性DSC图谱见图30；
2)HPLC检测显示80℃下24小时条件下所有晶型样品的主成分纯度和起始样品相比均有所下降，但均小于2％；具体数据见表15。注：保留时间为4.73分的杂质是化合物的反式，其结果与检测时避光程度有关。
表15
Figure BDA0001741644340000321
另外，对晶型1在25℃/60％RH下的12个月、24个月、36个月和48个月的长期稳定性还进行了考察。结果显示，该晶型基本不变。
效果实施例3：热力学稳定性实验
将式I化合物的晶型1、晶型2、晶型3和晶型7分别与丙酮、乙酸乙酯、甲醇、水和四氢呋喃混合后在60℃下保温一天，研究各晶型的热力学稳定性。过滤回收不溶的固体，进行XRD分析。分析条件：岛津(Shimadzu)XRD-6000，CuK源
Figure BDA0001741644340000333
40kV，30mA；检测角度：5-50°，速度：5°/min。
结果表明，使用丙酮、乙酸乙酯、甲醇或水处理晶型1、晶型2、晶型3和晶型7均可将所述晶型转化为晶型2。然而，根据图49中2θ角度为约13°处时的峰可知，使用甲醇时未能完全转化为晶型2。图50表明，使用THF可提供晶型3。
效果实施例4：晶型1在甲醇中的稳定性
晶型1在含水甲醇中，不同温度和时间下的稳定性结果如下。结果表明，高温和水分能加快晶型1向晶型2的转换。
表16
Figure BDA0001741644340000331
效果实施例5：晶型1中晶型2的定量检测
通过岛津(Shimadzu)XRD-6000，CuK源(
Figure BDA0001741644340000334
40kV，30mA)获得的XRD图谱分析式I化合物晶型1中晶型2的含量。检测角度：9.6-10.4°2θ；步长：0.02°2θ；计数时间：10s。
晶型1和2的XRD图谱在图51中进行对比，其中2θ为10.1°处晶型1的峰很弱，而晶型2有强特征峰。因此，可使用该峰的峰面积确定晶型1中晶型2的量。晶型1和2过100目筛以确保样品具有相似的粒度。样品通过将适量(重量比)的晶型1和2混合而制备，如表17所示。平行测定三次，取平均数作为2θ为10.1°处的峰强度。
表17：晶型1中晶型2的不同含量(重量比)样品在2θ为10.1°处的峰面积
Figure BDA0001741644340000332
Figure BDA0001741644340000341
如图52所示，2θ为10.1°处的峰面积与晶型1中晶型2的重量百分比呈线性关系。这表明当晶型1中晶型2的含量为0.96％至15.55％时，其含量可通过该方法准确测定。
分别制备晶型2含量为4.75重量％和6.36重量％的样品，并测定2θ为10.1°处的峰面积。并且，还通过图52的线性关系计算峰面积。如下所示，计算值的偏差在测量值的10％范围内。
表18
Figure BDA0001741644340000342
效果实施例6：溶解度测定
溶解度检测方法为：取适量样品在水中形成悬浮液，25℃下水浴搅拌，分别于0.5小时、4小时取溶液进行HPLC浓度检测。
将晶型1作为标准品，配置浓度为204.2μg*mL-1，进行HPLC检测，设其含量为100％，检测7次，平均峰面积为159.691mAU*min(保留时间7.4min)。
结果分析：晶型溶解度检测结果见以下表19。结果显示，晶型1的溶解度远高于最稳定的晶型2。
表19
Figure BDA0001741644340000343
Figure BDA0001741644340000351
效果实施例7：对晶型1的水汽应激结晶实验
取约10mg的晶型1，放置在相应环境中，不同时间对固体进行XRD表征，表征结果显示本次实验仅出现已知晶型1。具体实验及结果见下表20。结果显示，晶型1在这些条件下稳定。
表20
Figure BDA0001741644340000352
效果实施例8：晶型1和晶型2的药学性质实验
使用上述方法测定晶型1和2的含水量、溶解度和溶出度。结果示于表21，其表明晶型1的溶解性、溶出度和含水量(总体药学性质)高于晶型2。晶型1和2在甲醇中溶解度最高。
表21
Figure BDA0001741644340000353
Figure BDA0001741644340000361
效果实施例9：药代动力学实验
取12只体重为230-250g的Sprague Dawley大鼠随机分为2组，每组各包括3只雄性和3只雌性。将晶型1和2分别配制为0.5％羧甲基纤维素(CMC)中的悬浮液。大鼠自由进水情况下禁食12小时，随后按10mg/kg的剂量口服给药。将给药前和口服给药后15、30、60、120、240、360、480、720、1440分钟的血样(0.2-0.3ml)收集于肝素抗凝管。离心制得血浆，并于-20℃下储存，随后使用API4000 MS结合HPLC单元分析。药代动力学参数Cmax和AUC根据测量的血浆浓度计算并汇总于表22。结果显示，晶型1具有高于晶型2约4倍的Cmax，和高于晶型2约3倍的暴露量(AUC)。
表22
Figure BDA0001741644340000362
效果实施例10：晶型1的组织积累实验
将人结肠癌H-29细胞植入BALB/cA裸小鼠的腋窝。在植入H-29细胞7天后，向8只雌性小鼠按40mg/kg给药晶型1(每天两次)或按40mg/kg给药舒尼替尼(每天一次)。连续给药21天。在第22天早上给药后4小时，收集血浆、组织和肿瘤样品进行分析。结果汇总于表23。数据显示，晶型1在所有受试组织中的组织积累显著低于舒尼替尼，而血浆中的含量相当。
表23
样品 血浆 肿瘤 肝脏 肾脏 心脏 肺 肌肉 脑
晶型1 191.6 153.4 1,715.3 418.3 124.8 144.9 77.6 9.3
舒尼替尼 261.3 27,137.2 14,816.6 14,852.0 3,881.2 15,713.5 1,483.2 333.9
效果实施例11：晶型1的研磨稳定性实验
将晶型1研磨后过筛，收集美国标准200-300目的筛切样品并进行XRD分析。分析条件：岛津(Shimadzu)XRD-6000，CuK源
Figure BDA0001741644340000371
40kV，30mA；检测角度：5-50°，速度：5°/min。
图53显示，XRD图谱在研磨之前和之后基本上没有发生变化，表明晶型1在研磨过程中保持稳定。
效果实施例12：胶囊剂的制备
1)称重、研磨和过筛
在研钵中加入约1/4体积的晶型1。用研杵研磨晶型1以减小粒度。通过250μm(#60)筛分至筛分收集盘中。将研磨并筛分的晶型1转移至容器中。重复以上步骤直至研磨并筛分所有晶型1。计算可用于制备胶囊剂的晶型1总量。
通过500μm(#35)筛将Pearlitol 200 SD筛分，并收集至适宜的容器。
2)混合
将过筛后的Pearlitol容器#1的内容物830.3±0.1g、碳酸氢钠粉末1,417.5±0.1g、月桂基硫酸钠405.0±0.1g和交联羧甲基纤维素钠405.0±0.1g转移至含有晶型1(162.0±0.1g)的制剂容器中。使用容器#2中过筛后的Pearlitol(830.3±0.1g)干洗曾放置经研磨并筛分的晶型1的容器3次，并将干洗所得的物质转移至晶型1的制剂容器中。随后，将剩余的过筛后的Pearlitol转移至晶型1的制剂容器中。
3)共混
根据厂商指南安装Turbula Type T10B Shaker Mixer，并安装晶型1的制剂容器。启动Turbula Type T10B Shaker Mixer共混10分钟。使用500μm的筛筛分晶型1的制剂，并将筛分后的物质共混2分钟。从晶型1制剂容器的顶部、中部和底部取3份样品(每份900-2000mg)，进行制备过程中的含量均匀度测试。
4)胶囊填充
测定0号Swedish Orange Opaque Coni-Snap Capsule胶囊的平均自重。计算可接受的胶囊填充重量限。准备两个Profill手动胶囊填充器以进行填充。每盘100粒胶囊所需的制剂上样量为：51.0g(每盘计2％过量)。称取每填充盘所需的制剂量(51.0±0.1g)。将所述制剂平均填充至胶囊。轻拍Profill以完全且平均地将所有制剂填充至胶囊内。调节Profill手动胶囊填充器以封口。将胶囊帽放回填充有制剂的胶囊体，按压关闭以确保封口。如果需要，重复该步骤以确保所有胶囊帽放置于胶囊体。目视检查胶囊，除去任何具有物理缺陷(即胶囊帽破碎)的胶囊。对每盘胶囊进行重量检查。重复以上步骤直至所有可用的制剂被填充至胶囊中。将所有可接受的胶囊除尘。
效果实施例13：片剂的制备
1)制剂配方如下表所示：
表24
组分 100mg强度片剂(kg/批) 50mg强度片剂(kg/批)
批量(片数量) 65,000片 40,000片
晶型1 6.5754<sup>1</sup> 2.0232<sup>1</sup>
甘露醇,USP 13.0000 9.0112
微晶纤维素 13.0000 9.0112
碳酸氢钠粉末,USP 11.7000 7.2000
无水柠檬酸,BP,PhEur,USP 4.4590 2.7440
交联羧甲基纤维素钠,NF 4.7450 2.9200
月桂基硫酸钠,NF 3.2500 2.0000
交聚维酮,USP 2.8600 1.7600
气相二氧化硅 1.8525 1.1400
硬脂富马酸钠,NF 0.3088 0.1900
纯化水<sup>2</sup> QS(足量) QS
总量(片芯) 61.7507 37.9996
Opadry II Orange 1.8525 1.1400
总量(包衣片剂) 63.6032 39.1396
1已针对杂质和含水量对活性药物成分(API)晶型1的单位含量进行调整
2加工过程中去除
所述片剂的制造流程如下：
1)API研磨/筛分
将晶型1研磨并使用配有459μm筛网的Comil筛网筛过两次。
2)赋形剂研磨/筛分
将所有赋形剂在V型共混机中混合5分钟，Comil筛网筛过，并通过1mm筛网一次除去结块。
3)共混
将经研磨和筛分的物质转移至V型共混机内，干燥共混45分钟。
4)压片
在高速旋转压片机上，将共混的终产品压制为椭圆形(100mg)或圆形(50mg)片芯。检查过程中片剂的重量、厚度和硬度，随后除尘、抛光并进行金属检测。
5)包衣
在旋转盘包衣机中将片芯用膜包衣并干燥。分离并除去不符合要求的片剂。对符合要求的片剂目视检查缺陷，并可进行相关质量测试。
将散片装在内衬双层聚乙烯袋和干燥剂的容器中并储存至包装工序。
6)最后包装
将片剂在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包装，该瓶使用感应密封的聚丙烯盖密封。
产品在受控的室温下储存至贴标工序。
7)在贴标和物流中心，将产品贴标备用。
以上对本发明的示例性实施方案进行了说明。但是，本发明的技术方案不拘囿于此。本领域技术人员应当理解，凡在本发明的精神和原则范围内进行的任何修改、等同替换、改进等，均应属于本发明的保护范围。

Claims (34)

1.式I所示化合物的晶型1：
Figure FDA0002672383100000011
其中，其中所述晶型1在X射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.3±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、17.2±0.2°和18.3±0.2°处有特征峰；
所述X射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得。
2.如权利要求1所述的晶型1，其在X射线粉末衍射图的衍射角2θ选自下列的角度处有特征峰：4.3±0.2°、6.7±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、28.8±0.2°、30.8±0.2°、33.4±0.2°、39.2±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型1，其在X射线粉末衍射图的衍射角2θ选自下列的角度处有特征峰：4.3±0.2°、6.7±0.2°、7.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、28.8±0.2°、30.8±0.2°、32.9±0.2°、33.4±0.2°、35.0±0.2°、37.5±0.2°、39.2±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶型1，其X射线粉末衍射图如图1所示。
5.如权利要求1-4任一项所述晶型1的制备方法，包括下列方法的一种或多种：
1)所述晶型1的制备方法一，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合得溶清液，挥发溶剂，即得；所述溶剂为甲醇、甲醇与丙酮的混合物或甲醇水溶液；
所述晶型1的制备方法二，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲醇混合得溶清液，于搅拌状态下在所述溶清液中加入溶剂，析出固体，即得；所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或乙腈；
所述晶型1的制备方法三，其包括下述步骤：将所述式I化合物与甲醇混合得溶清液，于搅拌状态下在溶剂中加入所述溶清液，析出固体，即得；所述溶剂为水或甲基叔丁基醚；
所述晶型1的制备方法四，其包括下述步骤：将所述式I化合物与溶剂混合得溶清液，降温，搅拌析晶，即得；所述溶剂为甲醇、甲醇水溶液、甲醇与乙酸乙酯的混合物、甲醇与甲基叔丁基醚的混合物或甲醇与乙腈的混合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中：
所述晶型1的制备方法一中，所述挥发溶剂的温度为10～40℃；
所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为10mg/0.5～2.2mL；
当所述溶剂为甲醇与丙酮的混合物时，甲醇和丙酮的体积比为1∶1.5～2.5；
当所述溶剂为甲醇水溶液时，甲醇和水的体积比为6∶0.5～1.5；
所述晶型1的制备方法二中，所述混合的温度为45～55℃；
所述式I化合物与甲醇的质量体积比为20mg/1.2～1.6mL；
所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为20mg/2～4mL；
所述晶型1的制备方法三中，所述混合的温度为45～55℃；
所述式I化合物与甲醇的质量体积比为20mg/1.2～1.6mL；
所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为20mg/2.0～15mL；
所述晶型1的制备方法四中，所述混合的温度为45～70℃；
所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为20mg/0.5～2.2mL；
当所述溶剂为甲醇水溶液时，甲醇和水的体积比为7∶1.5～2.5；
当所述溶剂为甲醇与乙酸乙酯的混合物时，甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1.5～2.5；
当所述溶剂为甲醇与甲基叔丁基醚的混合物时，甲醇和甲基叔丁基醚的体积比为4∶6～8；
当所述溶剂为甲醇与乙腈的混合物时，甲醇和乙腈的体积比为1∶0.5～1.5。
7.如权利要求5所述的制备方法，其中：
所述晶型1的制备方法一中，所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为10mg/0.5～2mL；
所述晶型1的制备方法三中，所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比为20mg/2.5～12.0mL。
8.如权利要求5或6所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四包括以下步骤：将所述式I化合物和甲醇混合，加热至回流得溶清液，降温，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥。
9.如权利要求5或6所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四包括在得到溶清液后浓缩除去部分溶剂；
所述浓缩在减压条件下进行，所述减压条件的真空度为200～1500Pa；
所述的浓缩温度为20～35℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中所述减压条件的真空度为500～1000Pa。
11.如权利要求8所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，回流时间少于4小时。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，回流时间不超过2小时。
13.如权利要求5或6所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，所述降温的目标温度为1～50℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，所述降温的目标温度为4～50℃。
15.如权利要求14所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，所述降温的目标温度为5～35℃。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，所述降温的目标温度为10～20℃。
17.如权利要求5或6所述的制备方法，其中所述晶型1的制备方法四中，所述搅拌析晶的温度为1～50℃。
18.如权利要求17所述的制备方法，其中所述搅拌析晶的温度为4～50℃。
19.如权利要求18所述的制备方法，其中所述搅拌析晶的温度为5～35℃。
20.如权利要求19所述的制备方法，其中所述搅拌析晶的温度为10～20℃。
21.如权利要求5或6所述的制备方法，其中当所述溶剂为甲醇时，所述的甲醇水分含量不超过10％。
22.如权利要求21所述的制备方法，其中所述的甲醇水分含量不超过6％。
23.如权利要求22所述的制备方法，其中所述的甲醇水分含量不超过5％。
24.如权利要求23所述的制备方法，其中所述的甲醇水分含量不超过1％。
25.如权利要求21所述的制备方法，其中所述的甲醇为无水甲醇。
26.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-4任一项所述的晶型1，以及至少一种药学上可接受的辅料。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其还包含式I化合物的其他形式。
28.如权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的一种或多种成分经过研磨和/或筛分。
29.如权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述药物组合物为胶囊剂，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-4任一项所述的晶型1、Pearlitol 200SD、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠。
30.如权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂，其片芯包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-4任一项所述的晶型1、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠粉末、无水柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、交聚维酮、气相二氧化硅、硬脂富马酸钠，以及任选存在或不存在的水。
31.权利要求1-4任一项所述的晶型1或权利要求26-30任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防由激酶VEGFR、PDGFR、Flt-3、KIT、RET或CSF1R中的一种或多种介导的疾病或病症中的任一种。
32.如权利要求31所述的应用，其中所述疾病或病症为癌症。
33.如权利要求31所述的应用，其中所述疾病或病症选自肿瘤。
34.如权利要求31所述的应用，其中所述疾病或病症选自肾细胞癌、胃肠道间质瘤，或增生性紊乱。
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