ES2914294T3

ES2914294T3 - Forma polimórfica de compuesto inhibidor de quinasa, composición farmacéutica que lo contiene y su método de preparación y su uso

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Publication number: ES2914294T3
Application number: ES17855006T
Authority: ES
Inventors: Congxin Liang; Lihua Xie
Original assignee: Equinox Sciences LLC
Current assignee: Equinox Sciences LLC
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-06-08
Anticipated expiration: 2037-09-29
Also published as: PH12019500681A1; CA3035124A1; ZA201901717B; EP3502105B1; IL265266B1; HK1257194A1; BR112019006023A2; US20220356173A1; JP2019529568A; IL311631A; SG11201901962QA; MY194364A; AU2017336889A1; KR102289684B1; EP3502105A1; WO2018059556A1; CN108884080B; JP2023082086A; EP3502105A4; US20190233403A1

Abstract

Forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 2θ de 4,3±0,2°, 8,6±0,2° y 12,9±0,2°, y los patrones de difracción de rayos X de polvo se midieron todos usando el espectro de Kα del objetivo Cu.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma polimórfica de compuesto inhibidor de quinasa, composición farmacéutica que la contiene y su método de preparación y su uso

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de las formas cristalinas farmacéuticas, en particular las formas polimórficas de un compuesto inhibidor de quinasa, composiciones farmacéuticas que las contienen, su método de preparación y su uso.

Antecedentes de la invención

El sunitinib es un potente inhibidor de quinasa multiobjetivo que tiene efectos terapéuticos significativos en el cáncer, en particular en el carcinoma de células renales (RCC) y en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Sin embargo, la aplicación de sunitinib está limitada debido a sus efectos secundarios. Entre ellos, los efectos secundarios más comunes y graves en la práctica clínica incluyen la neutropenia y la toxicidad con fatiga, que limitan en gran medida el uso de sunitinib como un agente único o en combinación con otros tratamientos. Por ejemplo, el resultado del ensayo clínico de fase I de la composición de sunitinib y everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales metastásico indicaba que, debido a la escasa tolerancia a la administración diaria, era necesario administrar everolimus semanalmente (Simposio de Cáncer Genitourinario 2011, abst n° 311). Además, cuando se adoptó el tratamiento de una administración de sunitinib durante 4 semanas con 2 semanas de descanso, seguida de una administración de everolimus durante 5 semanas con 1 semana de descanso, aunque su tolerancia mejoró, el efecto curativo no pudo cumplir el objetivo deseado (Simposio de Cáncer Genitourinario 2014, resumen n° 438).

Los documentos WO2008033562A2 y CN101553482A describen una clase de derivados de sunitinib obtenidos sustituyendo la cadena lateral de dietilaminoetilo del sunitinib por una cadena lateral cíclica, tal como ((S)-1-dimetilcarbamoil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico como se muestra en la fórmula I (el peso molecular es 439,48, la fórmula molecular es C²³H²⁶FN⁵O³), que podría reducir la actividad inhibidora de la AMPK, aliviando así los efectos secundarios del sunitinib, tales como la toxicidad con fatiga.

En el compuesto anterior, la cadena lateral básica de dietilaminoetilo en la estructura del sunitinib se sustituyó por un grupo neutro de dimetilcarbamoil-pirrolidina-3-ilo. La cadena lateral básica era ventajosa para la solubilidad del sunitinib, pero también conduce a una amplia acumulación del fármaco en tejidos humanos, aumentando así su toxicidad. Aunque la sustitución de la cadena lateral básica por el grupo neutro podría reducir la acumulación del fármaco en los tejidos para reducir su toxicidad, sin embargo reduciría significativamente la solubilidad en agua del fármaco, lo que se ha convertido en un reto que hay que afrontar en el desarrollo del fármaco. Además, los métodos de preparación existentes siguen sin poder satisfacer las necesidades de la producción a gran escala. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de desarrollar formas de compuestos y preparaciones de las mismas con buena solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad o metabolismo del fármaco, y métodos de preparación adecuados para la producción a gran escala, para obtener una buena eficacia farmacéutica.

Resumen de la invención

Para mejorar los problemas mencionados antes en la técnica anterior, la presente invención proporciona los siguientes ítems:

Ítem 1. Forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

en donde, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 8,6±0,2° y 12,9±0,2°, y los patrones de difracción de rayos X de polvo se midieron todos usando el espectro de Ka del objetivo de Cu.

Ítem 2. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 8,6±0,2°, 12,9±0,2°y 18,3±0,2°;

Ítem 3. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 12,9±0,2° y 18,3±0,2°.

Ítem 4. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 12,9±0,2°, 17,2±0,2°y 18,3±0,2°.

Ítem 5. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 17,2±0,2° y 18,3±0,2°.

Ítem 6. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionados de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 33,4±0,2° y 39,2±0,2°.

Ítem 7. La forma cristalina 1 según el ítem 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionados de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 32,9±0,2°, 33,4±0,2°, 35,0±0,2°, 37,5±0,2° y 39,2±0,2°.

Ítem 8. Un método de preparación de la forma cristalina 1 según uno cualquiera de los ítems 1-7, que comprende uno o más de los siguientes métodos:

método de preparación 1 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente para obtener una disolución transparente, y después el disolvente se volatiliza para obtener la forma cristalina 1; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, una mezcla de metanol y acetona o una disolución acuosa de metanol;

método de preparación 2 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con metanol para obtener una disolución transparente, y se añade un disolvente a la disolución transparente con agitación para que precipite un sólido para obtener la forma cristalina 1; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo, éter de metilo y terc-butilo o acetonitrilo

método de preparación 3 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con metanol para obtener una disolución transparente, y la disolución transparente se añade a un disolvente con agitación para que precipite un sólido para obtener la forma cristalina 1; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua o éter de metilo y terc-butilo;

método de preparación 4 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente para obtener una disolución transparente, se enfría y precipita un cristal mediante agitación; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, disolución acuosa de metanol, una mezcla de metanol y acetato de etilo, una mezcla de metanol y éter de metilo y terc-butilo, o una mezcla de metanol y acetonitrilo.

Ítem 9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina según uno cualquiera de los ítems 1 a 7, y al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Ítem 10. La composición farmacéutica según el ítem 9, en donde uno o más de los ingredientes de la composición farmacéutica son molidos y/o tamizados.

Ítem 11. La composición farmacéutica del ítem 9 para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección.

Ítem 12. La composición farmacéutica para usar según el ítem 11, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer, preferiblemente se selecciona de carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor o trastorno proliferativo.

Ítem 13. La composición farmacéutica para usar según el ítem 11, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer mediado por una quinasa, preferiblemente VEGFR, PDGFR, Flt-3, KIT, RET o CSF1R.

Ítem 14. La composición farmacéutica para usar según el ítem 13, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor o trastorno proliferativo.

Como un ejemplo, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionados de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 33,4±0,2°, 39,2±0,2°.

Como un ejemplo, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionado de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 32,9±0,2°, 33,4±0,2°, 35,0±0,2°, 37,5±0,2°, 39,2±0,2°.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 son como se muestran en la siguiente tabla 1:

Tabla 1

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 1 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.

Además, el patrón de micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 1 se muestra en la FIG. 2. En donde la forma cristalina 1 es un cristal en forma de varilla delgada.

La solubilidad de la forma cristalina 1 en un disolvente convencional a 25°C es la siguiente: la solubilidad en metanol es 5~12.S mg/ml; la solubilidad en etanol es 1~2,5 mg/ml; la solubilidad en agua es inferior a 1 mg/ml; la solubilidad en acetona es 1~2,5 mg/ml; la solubilidad en acetato de etilo es inferior a 1 mg/ml; la solubilidad en éter de metilo y terc-butilo es inferior a 1 mg/ml; la solubilidad en tetrahidrofurano es 1~2,5 mg/ml; la solubilidad en acetonitrilo es inferior a 1 mg/ml; la solubilidad en tolueno es inferior a 1 mg/ml; la solubilidad en n-heptano es inferior a 1 mg/ml. Además, la forma cristalina 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 3. En donde, la forma cristalina 1 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 2,6% antes de 170°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C.

Además, la forma cristalina 1 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 4. En donde, la forma cristalina 1 tiene un pico exotérmico a 150~170°C, confirmado como un pico exotérmico de transformación cristalina. La forma cristalina 1 se transformó en la forma cristalina 3 y el punto de fusión de la forma cristalina 1 es de aproximadamente 260°C.

Además, la forma cristalina 1 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 5. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 1 dentro del intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 2,8%.

Debe indicarse que la forma cristalina 2, que se menciona a continuación, no es según la presente invención.

Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 8,8±0,2°, 10,1±0,2°, 17,7±0,2°, 19,9±0,2°, 20,5±0,2°, 23,8±0,2° y 26,7±0,2°.

Más preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 5,1±0,2°, 8,8±0,2°, 10,1±0,2°, 11,6±0,2°, 14,6±0,2°, 15,2±0,2°, 16,5±0,2°, 17,3±0,2°, 17,7±0,2°, 18,8±0,2°, 19,9±0,2°, 20,5±0,2°, 21,7±0,2°, 23,2±0,2°, 23,8±0,2° y 26,7±0,2°.

Como un ejemplo, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionado de los siguientes ángulos: 5,1±0,2°, 7,8±0,2°, 8,4±0,2°, 8,8±0,2°, 10,1±0,2°, 11,6±0,2°, 14,6±0,2°, 15,2±0,2°, 15,5±0,2°, 16,1±0,2°, 16,5±0,2°, 17,3±0,2°, 17,7±0,2°, 18,8±0,2°, 19,0±0,2°, 19,4±0,2°, 19,9±0,2°, 20,5±0,2°, 21,7±0,2°, 22,1±0,2°, 23,2±0,2°, 23,8±0,2°, 24,7±0,2°, 25,9±0,2°, 26,7±0,2°, 27,5±0,2°, 28,7±0,2°, 29,7±0,2°, 30,3±0,2°, 31,6±0,2°, 32,5±0,2°, 33,1±0,2°, 36,8±0,2° y 38,9±0,2°.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2 se muestran en la tabla 2 a continuación:

Tabla 2

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 7.

Además, el patrón de micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 2 se muestra en la FIG. 8. En donde la forma cristalina 2 es un cristal de aguja fina.

Además, la forma cristalina 2 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 9. En donde la forma cristalina 2 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 0,3% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C.

Además, la forma cristalina 2 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 10. En donde el punto de fusión de la forma cristalina 2 es aproximadamente 258°C.

Además, la forma cristalina 2 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 11. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 2 en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 0,05%.

Debe indicarse que la forma cristalina 3, que se menciona a continuación, no es según la presente invención.

Preferiblemente, la forma cristalina 3 tiene picos característicos en ángulos de difracción 20 de 7,8±0,2°, 9,3±0,2°, 13,7±0,2° y 16,0±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Más preferiblemente, la forma cristalina 3 tiene picos característicos en ángulos de difracción 20 de 3,9±0,2°, 7,8±0,20, 9,3±0,2°, 13,7±0,2°, 16,0±0,2°, 18,2±0,2° y 27,2±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Como un ejemplo, el ángulo de difracción 20 de la forma cristalina 3 en un patrón de difracción de rayos X de polvo se muestra en la Tabla 3.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 3 se muestran en la Tabla 3 a continuación:

Tabla 3

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 3 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 12.

Además, el patrón de micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 3 se muestra en la FIG. 13. En donde la forma cristalina 3 son partículas finas con aglomeración parcial.

Además, la forma cristalina 3 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 14. En donde la forma cristalina 3 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 0,2% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C.

Además, la forma cristalina 3 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 15. En donde el punto de fusión de la forma cristalina 3 es aproximadamente 261°C.

Además, la forma cristalina 3 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 16. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 3 en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 0,08%.

Debe indicarse que la forma cristalina 5, que se menciona a continuación, no es según la presente invención.

Preferiblemente, la forma cristalina 5 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 8,3±0,2°, 8,7±0,2°, 9,4±0,2°, 17,0±0,2°, 17,4±0,2° y 18,1±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Más preferiblemente, la forma cristalina 5 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 4,1±0,2°, 8,3±0,2°, 8,7±0,2°, 9,4±0,2°, 10,5±0,2°, 13,4±0,2°, 17,0±0,2°, 17,4±0,2° y 18,1±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Como un ejemplo, el ángulo de difracción 20 de la forma cristalina 5 en un patrón de difracción de rayos X de polvo se muestra en la tabla 4.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 5 se muestran en la tabla 4 a continuación:

Tabla 4

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 5 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 17.

Además, la micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 5 se muestra en la FIG. 18. En donde la forma cristalina 5 son partículas finas con aglomeración parcial.

Además, la forma cristalina 5 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 19. En donde la forma cristalina 5 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 1,2% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 319°C.

Además, la forma cristalina 5 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 20. En donde el punto de fusión de la forma cristalina 5 es aproximadamente 258°C. El pico de absorción ancho antes de 100°C es producido por la eliminación del disolvente de la superficie.

Además, la forma cristalina 5 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 21. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 5 en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 2,5%.

Debe indicarse que la forma cristalina 6, que se menciona a continuación, no es según la invención.

Preferiblemente, la forma cristalina 6 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 7,9±0,2°, 9,1±0,2°, 9,6±0,2°, 16,4±0,2°, 17,7±0,2° y 18,0±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Más preferiblemente, la forma cristalina 6 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 3,9±0,2°, 7,9±0,2°, 9,1±0,2°, 9,6±0,2°, 13,2±0,2°, 16,4±0,2°, 17,7±0,2° y 18,0±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Como un ejemplo, el ángulo de difracción 20 de la forma cristalina 6 en un patrón de difracción de rayos X de polvo se muestra en la tabla 5 a continuación.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 6 se muestran en la tabla 5 a continuación:

Tabla 5

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 6 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 22.

Además, la micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 6 se muestra en la FIG. 23. En donde la forma cristalina 6 son partículas finas con aglomeración parcial.

Además, la forma cristalina 6 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 24. En donde la forma cristalina 6 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 0,7% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C.

Además, la forma cristalina 6 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 25. En donde el punto de fusión de la forma cristalina 6 es aproximadamente 259°C.

Además, la forma cristalina 6 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 26. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 6 en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 0,26%.

Debe indicarse que la forma cristalina 7, que se menciona a continuación, no es según la invención. Preferiblemente, la forma cristalina 7 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 9,5±0,2°, 10,6±0,2°, 13,8±0,2°, 14,3±0,2°, 16,0±0,2°, 18,2±0,2° y 25,1±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Más preferiblemente, la forma cristalina 7 tiene picos característicos en los ángulos de difracción 20 de 4,8±0,2°, 9,5±0,2°, 10,6±0,2°, 13,8±0,2°, 14,3±0,2°, 16,0±0,2°, 18,2±0,2°, 25,1±0,2°, 27,8±0,2° y 28,9±0,2° en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Como un ejemplo, el ángulo de difracción 20 de la forma cristalina 7 en un patrón de difracción de rayos X de polvo se muestra en la tabla 6 a continuación.

Lo más preferiblemente, los datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 7 se muestra en la tabla 6 a continuación:

Tabla 6

De manera no limitante, un ejemplo típico de la forma cristalina 7 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la FIG. 27.

Además, la micrografía de luz polarizada (PLM) de la forma cristalina 7 se muestra en la FIG. 28. En donde la forma cristalina 7 son partículas finas con aglomeración parcial.

Además, la forma cristalina 7 tiene un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 29. En donde la forma cristalina 7 tiene una pérdida de peso de aproximadamente 0,5% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C.

Además, la forma cristalina 7 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 30. En donde el punto de fusión de la forma cristalina 7 es aproximadamente 259°C.

Además, la forma cristalina 7 tiene un patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 31. En donde, el cambio de peso de la forma cristalina 7 en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR es de aproximadamente 0,27%.

De acuerdo con la presente invención, la forma cristalina 1 preferiblemente tiene una pureza mayor de 50%, por ejemplo, 80% o más, 85% o más, 90% o más, 95% o más, tal como 99% o más, 99,5% o más, o 99,9% o más. La presente invención también proporciona un método para preparar dichas formas cristalinas, que comprende uno 0 más de los siguientes métodos:

(1) método de preparación 1 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula 1 se mezcla con un disolvente para obtener una disolución transparente y después el disolvente se volatiliza para obtener la forma cristalina 1; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, una mezcla de metanol y acetona o disolución acuosa de metanol;

método de preparación 2 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con metanol para obtener una disolución transparente, y se añade un disolvente a la disolución transparente con agitación para que precipite un sólido para obtener la forma cristalina 1; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo, éter de metilo y terc-butilo o acetonitrilo;

método de preparación 4 de la forma cristalina 1, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente para obtener una disolución transparente, se enfría y precipita un cristal por agitación; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, disolución acuosa de metanol, una mezcla de metanol y acetato de etilo, una mezcla de metanol y éter de metilo y terc-butilo, o una mezcla de metanol y acetonitrilo.

En el método de preparación 1 de la forma cristalina 1, la temperatura para volatilizar el disolvente es preferiblemente de 10~40°C. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 10 mg/(0,5 a 2,2 ml), tal como 10 mg/(0,5 a 2 ml), por ejemplo, 5 mg/1,0 ml, 10 mg/0,6 ml o 10 mg/1,2 ml. Cuando el disolvente es una mezcla de metanol y acetona, la relación en volumen de metanol a acetona es preferiblemente 1:(1,5~2,5), por ejemplo, 1:2; cuando el disolvente es una disolución acuosa de metanol, la relación en volumen de metanol a agua es preferiblemente 6:(0,5~1,5), por ejemplo, 6:1.

En el método de preparación 2 de la forma cristalina 1, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I. La temperatura de mezclado es preferiblemente de 45~55°C, tal como 50°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, con el fin de asegurar la obtención de la disolución transparente, se puede llevar a cabo filtración en caliente después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto suficientemente. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I a metanol es preferiblemente de 20 mg/(1,2 a 1,6 ml), tal como 20 mg/1,4 ml. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 20 mg/(2 a 4 ml), tal como 20 mg/3 ml.

En el método de preparación 3 de la forma cristalina 1, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I. La temperatura de mezclado es preferiblemente de 45~55°C, tal como 50°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, con el fin de asegurar la obtención de la disolución transparente, se puede llevar a cabo filtración en caliente después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto lo suficiente. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al metanol es preferiblemente de 20 mg/1,2 ml a 20 mg/1,6 ml, tal como 20 mg/1,4 ml. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 20 mg/(2,0 a 15 ml), tal como 20 mg/(2,5 a 12,0 ml), tal como 20 mg/3,0 ml, 20 mg/5,2 ml y 20 mg/11,2 ml.

En el método de preparación 4 de la forma cristalina 1, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I, normalmente mediante calentamiento por baño de agua; la temperatura de mezclado es preferiblemente de 45~70°C, tal como 50°C o temperatura de reflujo. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, para asegurar la obtención de la disolución transparente, se puede llevar a cabo filtración en caliente después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto suficientemente. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I se mezcla con el disolvente y se calienta a reflujo para obtener una disolución transparente. Preferiblemente, el método de preparación 4 comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con metanol, se calienta a reflujo para obtener una disolución transparente, se enfría, se hace cristalizar con agitación, se filtra, se lava y se seca;

Opcionalmente, el método de preparación 4 comprende además una etapa de concentración. Por ejemplo, parte del disolvente se puede eliminar por concentración después de obtener la disolución transparente;

Preferiblemente, la concentración se lleva a cabo a presión reducida, y el grado de vacío de la condición de presión reducida puede ser, por ejemplo, de 200 a 1500 Pa, tal como de 500 a 1000 Pa;

La temperatura de concentración puede ser de 20~35°C;

Preferiblemente, el tiempo de reflujo es inferior a 4 horas, tal como no superior a 2 horas;

Preferiblemente, el contenido de agua del metanol no es superior a 10%, tal como no superior a 6%, tal como no superior a 5%, preferiblemente no superior a 1%, tal como metanol anhidro.

La temperatura objetivo para el enfriamiento puede ser de 1 a 50°C, tal como de 4 a 50°C, tal como de 5 a 35°C o de 10 a 20°C.

La temperatura de agitación para la cristalización puede ser de 1 a 50°C, por ejemplo, de 4 a 50°C, tal como de 5 a 35°C o de 10 a 20°C.

El disolvente usado para el lavado se puede seleccionar del grupo que consiste en metanol, disolución acuosa de metanol, una mezcla de metanol y acetato de etilo, una mezcla de metanol y éter de metilo y terc-butilo o una mezcla de metanol y acetonitrilo, preferiblemente metanol, que se puede usar para preparar la disolución transparente mencionada antes.

La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 20 mg/(0,5 a 2,2 ml), por ejemplo, 20 mg/0,8 ml, 20 mg/1,0 ml, 20 mg/1,2 ml, 20 mg/1,4 ml, 20 mg/1,8 ml, 20 mg/2,2 ml. Cuando el disolvente es metanol, su contenido en humedad es preferiblemente <10%; cuando el disolvente es una disolución acuosa de metanol, la relación en volumen de metanol a agua es preferiblemente 7:(1,5 a 2,5), tal como 7:2; Cuando el disolvente es una mezcla de metanol y acetato de etilo, la relación en volumen de metanol a acetato de etilo es preferiblemente de 1:(1,5 a 2,5), tal como 1:2; cuando el disolvente es una mezcla de metanol y éter de metilo y tercbutilo, la relación en volumen de metanol a éter de metilo y terc-butilo es preferiblemente de 4:(6 a 8), tal como 4:7; cuando el disolvente es una mezcla de metanol y acetonitrilo, la relación en volumen de metanol a acetonitrilo es preferiblemente de 1:(0,5 a 1,5), tal como 1:1.

Los siguientes métodos de preparación para la forma cristalina 2 no son según la presente invención.

(2) Método de preparación de la forma cristalina 2, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente y se agita durante 2 a 6 días, y la suspensión de cristales se separa por separación de sólido-líquido seguida de secado para obtener el cristal; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, acetato de etilo, tolueno, disolución acuosa de acetona, disolución acuosa de acetonitrilo, una mezcla de etanol y tolueno o disolución acuosa de metanol.

En el método de preparación de la forma cristalina 2, el compuesto de fórmula I puede ser la forma cristalina 1 y/o la forma cristalina 6. La temperatura de agitación es preferiblemente de 4 a 50°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, durante la agitación se puede ajustar la temperatura de la mezcla. Por ejemplo, la mezcla se puede agitar a 50°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 2 días. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente (12,5 a 40,0 mg)/ml, por ejemplo, 10 mg/0,5 ml, 10 mg/0,6 ml, 10 mg/0,8 ml o 199 mg/5 ml. Cuando el disolvente es una disolución acuosa de acetona, la relación en volumen de acetona a agua es preferiblemente de 2:1; cuando el disolvente es disolución acuosa de acetonitrilo, la relación en volumen de acetonitrilo a agua es preferiblemente de 2:1 a 5:1; cuando el disolvente es una mezcla de etanol y tolueno, la relación en volumen de etanol a tolueno es preferiblemente de 1:1; cuando el disolvente es una disolución acuosa de metanol, la relación de volumen de metanol a agua es preferiblemente de 1:1. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en la separación de sólido-líquido. Por ejemplo, se puede emplear generalmente la filtración o filtración después de centrifugación. Cuando solo se usa filtración para la separación de sólido-líquido, la filtración normalmente es filtración por succión. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado. Dicho secado es preferiblemente secado a vacío, y más preferiblemente secado a vacío a temperatura ambiente durante 10 a 16 horas.

Los siguientes métodos de preparación para la forma cristalina 3 no son según la presente invención.

(3) Método de preparación 1 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con tetrahidrofurano para obtener una disolución transparente y se volatiliza el disolvente para obtener la forma cristalina 3;

método de preparación 2 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con etanol para obtener una disolución transparente y se volatiliza el disolvente para obtener la forma cristalina 3;

método de preparación 3 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con una disolución acuosa de etanol para obtener una disolución transparente, y el disolvente se volatiliza a 60°C para obtener la forma cristalina 3;

método de preparación 4 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente y se agita, y después se separa la suspensión de cristales por separación de sólido-líquido seguida de secado para obtener la forma cristalina 3; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en una disolución acuosa de etanol, acetona o tetrahidrofurano;

método de preparación 5 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente para obtener una disolución transparente, se enfría, se hace cristalizar por agitación para obtener la forma cristalina 3; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano;

método de preparación 6 de la forma cristalina 3, que comprende las siguientes etapas: la forma cristalina 1 se calienta a 180~190°C, se enfría a temperatura ambiente para obtener la forma cristalina 3; o la forma cristalina 7 se calienta a 258°C y se enfría a temperatura ambiente para obtener la forma cristalina 3.

En el método de preparación 1 de la forma cristalina 3, la temperatura para volatilizar el disolvente es preferiblemente de 10~40°C. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al tetrahidrofurano es preferiblemente de 1 mg/(0,5~1,5 ml), tal como 1:1 ml.

En el método de preparación 2 de la forma cristalina 3, la relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al tetrahidrofurano es preferiblemente de 5 mg/(2~4 ml), tal como 5 mg/3 ml.

En el método de preparación 3 de la forma cristalina 3, la relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al tetrahidrofurano es preferiblemente de 10 mg/(1,0~1,4 ml), tal como 10 mg/1,2 ml. En la disolución acuosa de etanol, la relación en volumen de etanol a agua es preferiblemente 5:(0,5~1,5), tal como 5:1.

En el método de preparación 4 de la forma cristalina 3, la forma cristalina del compuesto de fórmula I es preferiblemente la forma cristalina 1. La temperatura de agitación es preferiblemente de 4 a 30°C, y el tiempo de agitación es preferiblemente de 20 horas a 6 días. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 10 mg/(0,4-0,8 ml), por ejemplo, 10 mg/0,5 ml, 10 mg/0,8 ml, 200 mg/8 ml, 200 mg/ 10 ml o 201 mg/15 ml. Cuando el disolvente es una disolución acuosa de tetrahidrofurano, la relación en volumen de tetrahidrofurano a agua es preferiblemente de 1:0,5 - 1,5, tal como 1:1. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en la separación de sólido-líquido. Por ejemplo, generalmente se puede emplear la filtración o filtración después de centrifugación. Cuando solo se usa filtración para la separación de sólido-líquido, la filtración normalmente es filtración por succión. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado. Dicho secado es preferiblemente secado a vacío, y más preferiblemente secado a vacío a temperatura ambiente durante 10 a 16 horas.

En una realización específica del método de preparación 4 de la forma cristalina 3, se mezclan 201,0 mg del compuesto de fórmula I con 15 ml de etanol para formar una suspensión, y la mezcla se agita a 800 rpm durante 20 horas a temperatura ambiente seguido de filtración por succión de la suspensión de cristales para separar el sólido, que después se seca a 60°C durante 1 hora para obtener la forma cristalina 3.

En el método de preparación 5 de la forma cristalina 3, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I, normalmente mediante calentamiento por baño de agua. La temperatura de mezclado es preferiblemente de 45~55°C, tal como 50°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, con el fin de asegurar la obtención de la disolución transparente, la filtración en caliente se puede llevar a cabo después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto suficientemente. La temperatura objetivo para el enfriamiento es preferiblemente de 4 a 20°C. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I a la acetona es preferiblemente de 20 mg/(0,4 a 5 ml). Cuando el disolvente es una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, la relación en volumen de metanol a tetrahidrofurano es preferiblemente 1:(0,8~1,2), tal como 1:1. Los siguientes métodos de preparación para la forma cristalina 5 no son según la presente invención.

(4) Método de preparación 1 de la forma cristalina 5, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con acetona para obtener una disolución transparente, se enfría, se agita y se hace cristalizar para obtener la forma cristalina 5;

método de preparación 2 de la forma cristalina 5, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente y se agita, y la suspensión de cristales se separa por separación de sólido-líquido seguida de secado para obtener la forma cristalina 5; o, el compuesto de fórmula I se mezcla con un disolvente, se le añade la semilla de cristal de la forma cristalina 5 y se agita, y la suspensión de cristales se separa por separación de sólido-líquido seguida de secado para obtener la forma cristalina 5; el disolvente es éter de metilo y terc-butilo o acetona.

En el método de preparación 1 de la forma cristalina 5, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I. Normalmente, se puede adoptar un método de calentamiento por baño de agua. La temperatura para mezclar es preferiblemente de 45~55°C, tal como 50°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, con el fin de asegurar la obtención de la disolución transparente, se puede llevar a cabo filtración en caliente después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto suficientemente. La temperatura objetivo para el enfriamiento es preferiblemente de 4 a 20°C. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I a la acetona es preferiblemente de 20 mg/4 a 6 ml, tal como 20 mg/5 ml.

En el método de preparación 2 de la forma cristalina 5, la forma cristalina del compuesto de fórmula I es preferiblemente la forma cristalina 1. La semilla de la forma cristalina 5 se puede añadir opcionalmente y se puede obtener por cualquiera de los métodos de preparación de la forma cristalina 5. El cristal semilla de la forma cristalina 5 se añade preferiblemente en una cantidad no superior al 2% de la masa total de la suspensión de cristales. La temperatura de agitación es preferiblemente la temperatura ambiente y el tiempo de agitación es preferiblemente de 1 a 6 días. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente (18~22 mg)/ml, tal como (19,9~20 mg)/ml. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en la separación de sólido-líquido y, en general, se puede emplear filtración o filtración después de centrifugación. Cuando solo se usa filtración para la separación de sólido-líquido, la filtración normalmente es filtración por succión. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado. Dicho secado es preferiblemente secado a vacío, y más preferiblemente secado a vacío a temperatura ambiente durante 10 a 16 horas.

Los siguientes métodos de preparación para la forma cristalina 6 no son según la presente invención.

(5) Método de preparación 1 de la forma cristalina 6, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con una mezcla de tolueno y metanol para obtener una disolución transparente, y el disolvente se volatiliza a temperatura ambiente para obtener la forma cristalina 6;

método de preparación 2 de la forma cristalina 6, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con metanol para obtener una disolución transparente, y se mezclan la disolución transparente y tolueno con agitación para que precipite un sólido para obtener la forma cristalina 6; método de preparación 3 de la forma cristalina 6, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con tolueno y se agita durante 16 horas o más, y la suspensión de cristales se seca para obtener la forma cristalina 6; o, después de mezclar el compuesto de fórmula I con tolueno, se añadía la semilla de la forma cristalina 6 y se agitaba, y después la suspensión de cristales se seca para obtener la forma cristalina 6.

En el método de preparación 1 de la forma cristalina 6, la relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I a la mezcla de tolueno y metanol es preferiblemente de 10 mg/(0,3 a 0,5 ml), tal como 10 mg/0,4 ml. En la mezcla de tolueno y metanol, la relación en volumen de tolueno a metanol es preferiblemente 1 :(0,7-1,3), tal como 1:1. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, el procedimiento de mezclado se puede complementar con una operación de dispersión ultrasónica para obtener una disolución transparente. Además, después de la dispersión ultrasónica, se puede llevar a cabo además filtración para asegurar que se obtiene una disolución transparente.

En el método de preparación 2 de la forma cristalina 6, la mezcla se puede realizar en condiciones de calentamiento para facilitar la disolución del compuesto de fórmula I, preferiblemente a una temperatura de 45~55°C. De acuerdo con el conocimiento común en la técnica, con el fin de asegurar la obtención de la disolución transparente, se puede llevar a cabo filtración en caliente después de que el compuesto de fórmula I se haya disuelto suficientemente. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al metanol es preferiblemente de 20 mg/(1,2 a 1,6 ml), tal como 20 mg/1,4 ml. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al tolueno es preferiblemente de 20 mg/(2,5 a 12,0 ml), tal como 20 mg/(3,0 a 11,2 ml).

En el método de preparación 3 de la forma cristalina 6, la forma cristalina del compuesto de fórmula I es preferiblemente la forma cristalina 1. Se puede añadir opcionalmente la semilla de la forma cristalina 6 y se puede obtener por cualquiera de los métodos de preparación de la forma cristalina 6. El cristal semilla de la forma cristalina 6 se añade preferiblemente en una cantidad no superior al 2% de la masa total de la suspensión de cristales. La temperatura de agitación es preferiblemente temperatura ambiente y el tiempo de agitación es preferiblemente de 16 a 24 horas. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente de 5~15 mg/ml, tal como 10 mg/ml. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado. Dicho secado es preferiblemente secado a vacío, y más preferiblemente secado a vacío de 50 a 60°C durante aproximadamente 1 hora.

Los siguientes métodos de preparación para la forma cristalina 7 no son según la presente invención.

(6) Método de preparación 1 de la forma cristalina 7, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con acetato de etilo, se agita durante aproximadamente 30 minutos a 45-55°C, por ejemplo 50°C; la suspensión de cristales se seca después de la separación de sólido-líquido para obtener la forma cristalina 7;

método de preparación 2 de la forma cristalina 7, que comprende las siguientes etapas: el compuesto de fórmula I se mezcla con una mezcla de N,N-dimetilacetamida y tolueno, y se seca después de la separación de sólido-líquido para obtener la forma cristalina 7;

método de preparación 3 de la forma cristalina 7, que comprende las siguientes etapas: la forma cristalina 1 y/o la forma cristalina 5 se mezclan con agua y se agitan, y la suspensión de cristales se separa por separación de sólido-líquido seguida de secado para obtener la forma cristalina 7.

En el método de preparación 1 de la forma cristalina 7, la forma cristalina del compuesto de fórmula I es preferiblemente la forma cristalina 1. La relación de masa a volumen del compuesto de fórmula I al disolvente es preferiblemente (18 a 22 mg)/ml, tal como (19,9 a 20 mg)/ml. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en la separación de sólido-líquido y, en general, se puede emplear filtración o filtración después de centrifugación. Cuando solo se usa filtración para la separación de sólido-líquido, la filtración normalmente es filtración por succión. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado. Dicho secado es preferiblemente secado a vacío, y más preferiblemente secado a vacío a 60°C durante aproximadamente 1 hora.

En el método de preparación 2 de la forma cristalina 7, el tiempo de agitación es preferiblemente de aproximadamente 1 hora. En la mezcla de N,N-dimetilacetamida y tolueno, la relación en volumen de N,N-dimetilacetamida a tolueno es preferiblemente de 1:(8 a 10), tal como 1:9. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en la separación de sólido-líquido y, en general, se puede emplear filtración o filtración después de centrifugación. Cuando se usa solo filtración para la separación de sólido-líquido, la filtración normalmente es filtración por succión. Se pueden emplear métodos y condiciones convencionales en la técnica en el procedimiento de secado.

En el método de preparación 3 de la forma cristalina 7, la temperatura de agitación es preferiblemente temperatura ambiente, y el tiempo de agitación es preferiblemente de aproximadamente 24 horas.

En la presente invención, la volatilización del disolvente se puede llevar a cabo por métodos y condiciones convencionales en la técnica, generalmente por volatilización natural hasta sequedad, normalmente en un recipiente abierto.

A menos que se especifique lo contrario, el método de preparación de cada una de las formas cristalinas también puede comprender opcionalmente la etapa de secar la forma cristalina resultante. El secado comprende secado atmosférico o secado a vacío. La temperatura de secado a vacío puede ser de aproximadamente 35°C o más, tal como aproximadamente 40°C o más, aproximadamente 45°C o más, o aproximadamente 50°C o más, por ejemplo aproximadamente de 40 a 60°C. El grado de vacío del secado a vacío puede ser, por ejemplo, de 200 a 1500 Pa, tal como de 500 a 1000 Pa.

Según el método de preparación de cada forma cristalina según la presente invención, el compuesto de fórmula I como materia prima puede ser un producto puro o un producto bruto preparado por un método conocido o el método de la presente invención. Cuando se selecciona el producto bruto como la materia prima, se puede añadir una cantidad adecuada de carbón activado cuando la materia prima se mezcla con un disolvente para mejorar la pureza del producto.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina 1 de la presente invención y al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables (tales como vehículos, excipientes, etc.) que se pueden usar en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, aluminio, estearato de aluminio, lecitina, sistema de administración de fármacos autoemulsionante (SEDDS) tal como el succinato de D-a-tocoferilo y polietilenglicol 1000, se puede usar tensioactivo en una forma farmacéutica tal como Tween u otras matrices de administración poliméricas similares, proteína sérica tal como albúmina sérica humana, sustancia tampón tal como fosfato, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezcla de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sal de zinc, silicio coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancia a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato, cera, polímero de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilendioles y lanolina. Ciclodextrinas, tales como a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, o derivados de las mismas modificados químicamente, tales como hidroxialquil-ciclodextrina, tal como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, 3-hidroxipropil-p-ciclodextrina u otros derivados solubles de la ciclodextrina, que también se pueden usar ventajosamente para mejorar la administración de compuestos de la fórmula descrita en la presente invención.

Además, la composición farmacéutica puede comprender además o sustancialmente no comprender otras formas del compuesto de fórmula I, tales como otras formas cristalinas y/o amorfas.

De acuerdo con una realización preferida de la composición farmacéutica de la presente invención, la relación de la cantidad molar total de la forma cristalina 1, forma cristalina 2, forma cristalina 3, forma cristalina 5, forma cristalina 6 y forma cristalina 7 a la cantidad molar total de otras formas del compuesto de fórmula I puede ser mayor que 50:50, por ejemplo, 60:40 o más, 70:30 o más, 80:20 o más, 90:10 o más, 95:5 o más , 99:1 o más, o 100:0. Como una realización de ejemplo, en la composición farmacéutica de la presente invención, la relación de la cantidad molar de la forma cristalina 1 a la molar total de la forma cristalina 2, forma cristalina 3, forma cristalina 5, forma cristalina 6, forma cristalina 7 y otras formas del compuesto de fórmula I puede ser mayor que 50:50, por ejemplo, 60:40 o más, 70:30 o más, 80:20 o más, 90:10 o más, 95:5 o más, 99:1 o más, o 100:0. Alternativamente, la relación de la cantidad molar de la forma cristalina 2 a la cantidad molar total de la forma cristalina 1, forma cristalina 3, forma cristalina 5, forma cristalina 6, forma cristalina 7 y otras formas del compuesto de fórmula I puede ser mayor que 50:50, por ejemplo, 80:20 o más, 90:10 o más, 95:5 o más, 99:1 o más, o 100:0.

En la presente invención, la composición farmacéutica puede estar en estado sólido o líquido, tal como formas farmacéuticas orales sólidas, que incluyen comprimido, gránulo, polvo, píldora y cápsula; formas farmacéuticas orales líquidas, que incluyen licor, jarabe, suspensión, dispersión y emulsión; formulaciones inyectables que comprenden licor, dispersión y formulación liofilizada. Las formulaciones pueden ser adecuadas para liberación rápida, liberación retardada o liberación modificada del principio activo. Puede ser una formulación convencional, dispersable, masticable, de disolución oral o de fusión rápida. La vía de administración comprende la administración oral, inyección subcutánea intravenosa, inyección en el tejido, administración transdérmica, administración rectal, administración intranasal y similares.

Por ejemplo, la composición farmacéutica es una cápsula que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina según la presente invención, Pearlitol 200 SD, bicarbonato de sodio, lauril-sulfato de sodio y croscarmelosa de sodio.

Por ejemplo, la composición farmacéutica es un comprimido, y su núcleo comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina de la presente invención, manitol, celulosa microcristalina, bicarbonato de sodio en polvo, ácido cítrico anhidro, croscarmelosa de sodio, lauril-sulfato de sodio, crospovidona, sílice de combustión, fumarato de estearilo y sodio y agua que puede estar opcionalmente presente o ausente;

Preferiblemente, uno o más de los ingredientes en la composición farmacéutica se muelen y/o tamizan.

De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más principios terapéutica o profilácticamente activos además de las diversas formas descritas antes para el compuesto de fórmula I. Hay que indicar que ninguno de los métodos posteriores de tratamiento (médico) son según la presente invención. Cuando la composición de la presente invención comprende dicho principio activo, las diversas formas anteriores de los compuestos de fórmula I y los principios activos adicionales se pueden proporcionar con un nivel de dosificación de aproximadamente 1% a 100%, más preferiblemente de aproximadamente 5% a 95%, normalmente administrado en un régimen de tratamiento único. El principio activo adicional se puede administrar como parte de un régimen de administración de dosis múltiples por separado de las diversas formas de los compuestos de fórmula I de la presente invención. Opcionalmente, el principio activo adicional puede ser parte de una sola forma farmacéutica que se mezcla con las diversas formas descritas antes para el compuesto de fórmula I de la invención en una sola composición.

Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una o más de las formas cristalinas de la presente invención se pueden mezclar con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables y otro componente que esté opcionalmente presente. Como ejemplo, se puede preparar una formulación sólida por procedimientos tales como mezcla directa, granulación y similares.

La invención también proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección, que comprende administrar una cantidad eficaz de la forma cristalina o composición farmacéutica de la invención a un sujeto.

La invención también proporciona un método para modular (p. ej., inhibir, antagonizar, acción agonista) la actividad de quinasa, que comprende poner en contacto la quinasa con la forma cristalina o la composición farmacéutica descrita en el presente documento.

La presente invención también proporciona el uso de la forma cristalina o composición farmacéutica en la preparación de un fármaco. El fármaco se puede usar para modular la actividad de quinasa de un sujeto que lo necesite. Alternativamente, el medicamento se puede usar para tratar o prevenir una enfermedad o afección.

Preferiblemente, la enfermedad o afección puede ser cualquiera de las enfermedades o afecciones mediadas por una quinasa (tal como una o más seleccionadas de VEGFR, PDGFR, Flt-3, KIT, RET o CSF1R). La enfermedad o afección puede ser cáncer, que comprende, por ejemplo, carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor o trastorno proliferativo.

La presente invención también proporciona un método para mejorar la eficacia de sunitinib o un derivado del mismo o reducir los efectos secundarios del mismo (tales como neutropenia y/o toxicidad con fatiga), que comprende administrar una cantidad eficaz de la forma cristalina o composición farmacéutica de la invención al sujeto en lugar de sunitinib o un derivado del mismo.

El siguiente procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I no es según la presente invención.

La presente invención también describe un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, que comprende la siguiente reacción:

en donde HOBt representa hidroxibenzotriazol, EDCI representa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, Et3N representa trietilamina y DMF representa N,N-dimetilformamida.

La relación molar de compuesto A a B puede ser 1:1~1:3, por ejemplo, 1:1~1:1,5, tal como 1:1,2;

La relación molar de compuesto A a trietilamina puede ser 1:1~1:10, por ejemplo, 1:5;

La relación molar de compuesto A y EDCI puede ser 1:1~1:3, por ejemplo, 1:1,2~1:1,8, tal como 1:1,5;

Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte (tal como atmósfera de nitrógeno);

Preferiblemente, la temperatura de reacción puede ser de 5~45°C, tal como 20~30°C;

Preferiblemente, una vez completada la reacción, se añade a la mezcla de reacción un disolvente tipo éter, tal como éter de metilo y terc-butilo, se agita, se filtra y la torta de filtración se lava con éter de metilo y terc-butilo;

Preferiblemente, el producto lavado con éter de metilo y terc-butilo se mezcla con metanol o una disolución acuosa del mismo, tal como metanol anhidro, y se calienta a reflujo;

El tiempo de reflujo es preferiblemente de no más de 2 horas, por ejemplo de 0,5 a 1 hora;

Preferiblemente, después de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a 10~20°C, se agita durante 1~3 horas y se filtra;

Preferiblemente, la torta de filtración se lava con metanol, tal como metanol frío, y se seca para dar un producto inicial del compuesto de fórmula I. El secado comprende secado atmosférico o secado a vacío. La temperatura para el secado a vacío puede ser de aproximadamente 35°C o más, tal como aproximadamente 40°C o más, aproximadamente 45°C o más, o aproximadamente 50°C o más, por ejemplo aproximadamente de 40 a 60°C. El grado de vacío del secado a vacío puede ser, por ejemplo, de 200 a 1500 Pa, tal como de 500 a 1000 Pa.

Interpretación y definición de los términos

El término "sujeto" se refiere a animales, tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a primates tales como seres humanos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En una realización de la invención, el "sujeto" se refiere a seres humanos.

El término "aproximadamente" significa que, según la presente invención, el valor numérico descrito puede incluir el intervalo de ±20%, tal como ±10%, tal como ±5%, ±1%, ±0,5 % o ±0,1% del valor numérico específico, para implementar la solución técnica de la presente invención.

En la presente invención, la expresión "forma cristalina" no se entiende solo como "tipo cristalino" o "estructura cristalina"; en la solución técnica, "forma cristalina" se puede entender además como "sustancia que tiene una estructura cristalina específica" o "cristal que tiene un tipo cristalino específico".

En la presente invención, la "forma cristalina" se confirma por la caracterización del patrón de difracción de rayos X como se muestra en el presente documento. Los expertos en la técnica pueden entender que el error experimental en la misma depende de las condiciones del instrumento, el procedimiento de preparación de la muestra y la pureza de la muestra. En particular, es bien conocido por los expertos en la técnica que los patrones de difracción de rayos X generalmente variarían con las diferentes condiciones del instrumento. Además, el error experimental del ángulo máximo normalmente es de 5% o menos, por consiguiente, también se debe tener en cuenta el error de estos ángulos y, normalmente está permitido un error de ±0,2°. Además, debido a factores experimentales tales como la altura de la muestra, se puede provocar el desplazamiento general del ángulo máximo, de modo que normalmente se puede permitir un cierto desplazamiento. Por lo tanto, los expertos en la técnica entenderán que cualquier forma cristalina que tenga características iguales o similares a las de los picos característicos en el patrón de la presente invención está dentro del alcance de la presente invención.

El término "anhidro" significa que el producto contiene no más de 3,0%, tal como no más de 1,5%, tal como no más de 1% en peso de agua por análisis termogravimétrico (TGA).

En la presente invención, "temperatura ambiente" es una temperatura ambiente en el sentido convencional de la técnica, y generalmente es de 10 a 30°C.

En la presente invención, "suspensión de cristales" significa "una disolución supersaturada que contiene el compuesto de fórmula I" (es decir, la disolución que contiene un sólido insoluble).

"Farmacéuticamente aceptable" significa que el fármaco está presente en una forma o una cantidad que no afecta de manera adversa al sujeto al que se va a administrar.

En la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, los parámetros y los parámetros del método de detección de cada instrumento de detección son los siguientes:

(1) Difractómetro de rayos X de polvo (XRD) y XRD de platina caliente, difractómetro Bruker D8 Advance; especificaciones técnicas: irradiación con Ka (40 Kv, 40 mA) con longitud de onda objetivo del cobre de 1,54 A, goniómetro 0-20, monocromador de Mo, detector Lynxeye; material estándar: AI²O³; software de adquisición: Diffrac Plus XRD Commander; software de análisis: MDI Jade 6;

Parámetros del método: ángulo de detección, 3-40° 20/3-30° 20 (XRD de platina caliente); longitud de paso, 0,02° 20; velocidad, 0,15 spaso-1; peso de la muestra que se va a detectar >2 mg.

(2) Escáner térmico diferencial (DSC), TA Instruments Q200 DSC; software de control: Thermal Advantage; software analítico: Universal Analysis; placa de muestra: crisol de aluminio; cantidad de la muestra para detectar: 0,5-5 mg; gas de protección: nitrógeno; caudal de gas: 40 ml/min; método de detección: la temperatura se eleva a una velocidad de 10°C/min y después se eleva a 300°C después del equilibrio a 20°C.

(3) Analizador termogravimétrico (TGA), TA Instruments Q500 TGA; software de control: Thermal Advantage; software de análisis: Universal Analysis; placa de muestra: crisol de platino; cantidad de la muestra para detectar: 1-10 mg; gas de protección: nitrógeno; caudal de gas: 40 ml/min; método de detección: alta resolución 3.0 (sensibilidad de alta resolución 3.0), la temperatura se eleva a una velocidad de 10°C/min a 350°C;

(4) Adsorción dinámica de agua (DVS), TA Instruments Q5000 TGA; software de control: Thermal Advantage; software de análisis: Universal Analysis; placa de muestra: crisol de platino; cantidad de muestra para detectar: 1-10 mg; gas de protección: nitrógeno; caudal de gas: 10 ml/min; método de detección: equilibrio a 25°C, humedad: 0%, tratamiento isotérmico: 90 min, cambio de peso que se va a detectar: de 0% de HR a 80% de HR;

Criterio: no higroscópico: no más de 0,2%; poco higroscópico: más de 0,2%, pero no más de 2,0%; fácilmente higroscópico: mayor que 2%, pero no mayor que 15%; extremadamente fácilmente higroscópico: mayor que 15%.

(5) Microscopio de luz polarizada de platina caliente (PLM), XP-500E; Shanghai Changfang Optical Instrument Co., Ltd.

(6) Determinación de la solubilidad: método de inspección visual, que comprende el siguiente procedimiento específico: se pesa la cantidad conocida de muestra a 25°C, se le añade un disolvente gradualmente, se agita o se complementa con ultrasonidos hasta que la muestra se disuelva hasta visualmente transparente; se registra la cantidad de disolvente consumido. Si la muestra todavía no se ha disuelto a una concentración específica, su solubilidad se expresa como "< concentración específica";

Criterio: extremadamente fácilmente soluble: mayor que 1 g/ml; fácilmente soluble: mayor que 100 mg/ml pero menor o igual a 1 g/ml; soluble: mayor que 33,3 mg/ml pero menor o igual a 100 mg/ml; más ligeramente soluble: mayor que 10 mg/ml pero menor o igual a 33,3 mg/ml; poco soluble: mayor que 1 mg/ml pero menor o igual a 10 mg/ml; extremadamente poco disuelto: mayor que 0,1 mg/ml, pero menor o igual a 1 mg/ml; prácticamente insoluble o insoluble: menor que 0,1 mg/ml.

Basándose en el conocimiento común en la técnica, las condiciones preferidas anteriores se pueden combinar opcionalmente para obtener otras realizaciones preferidas de la presente invención.

Todos los reactivos y materias primas usados en la presente invención están disponibles en el mercado.

Efectos ventajosos

La forma cristalina según la presente invención tiene buena estabilidad y estabilidad química. La reducción en la pureza del ingrediente principal en las condiciones experimentales de estabilidad es menor de 2%. Además, la forma cristalina de la presente invención tiene mejores propiedades farmacéuticas, propiedades farmacocinéticas, acumulación tisular y estabilidad (tal como estabilidad en la molienda), por lo que tiene buenas perspectivas de aplicaciones farmacéuticas. Sorprendentemente, los autores de la invención también han encontrado que la forma cristalina 2 (que no es según la presente invención) tiene buena estabilidad e higroscopicidad.

Además de su excelente estabilidad y su higroscopicidad mejorada, la forma cristalina 1 puede lograr además un buen rendimiento general en otros aspectos, teniendo así excelentes propiedades de formación de fármacos. Además, la forma cristalina 1 y la forma 2 (la forma 2 no es según la presente invención) tienen la mayor solubilidad en metanol. Además, el método para preparar las formas cristalinas descrito en la presente invención, tal como el método para obtener la forma cristalina 1 a partir de metanol, puede producir las formas cristalinas del compuesto de fórmula I con buen rendimiento y alta pureza. Además, los métodos de preparación según la invención son adecuados para la producción a gran escala.

Descripción de los dibujos (las formas cristalinas 2, 3, 5, 6 y 7 que se mencionan en las siguientes figuras no son según la presente invención)

La FIG. 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1.

La FIG. 2 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 1.

La FIG. 3 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 1.

La FIG. 4 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 1.

La FIG. 5 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 1.

La FIG. 6 muestra el espectro de RMN 1H del compuesto de fórmula I de la presente invención. Además, todo el espectro de RMN 1H de las muestras de las formas cristalinas 1,2, 3, 5, 6 y 7 están de acuerdo con la FIG. 6 La FIG. 7 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2.

La FIG. 8 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 2.

La FIG. 9 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 2.

La FIG. 10 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 2.

La FIG. 11 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 2.

La FIG. 12 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 3.

La FIG. 13 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 3.

La FIG. 14 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 3.

La FIG. 15 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 3.

La FIG. 16 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 3.

La FIG. 17 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 5.

La FIG. 18 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 5.

La FIG. 19 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 5.

La FIG. 20 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 5.

La FIG. 21 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 5.

La FIG. 22 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 6.

La FIG. 23 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 6.

La FIG. 24 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 6.

La FIG. 25 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 6.

La FIG. 26 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 6.

La FIG. 27 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 7.

La FIG. 28 muestra la fotografía de microscopio de polarización de la forma cristalina 7.

La FIG. 29 muestra el patrón de análisis termogravimétrico de la forma cristalina 7.

La FIG. 30 muestra el patrón de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina 7.

La FIG. 31 muestra el patrón de sorción dinámica de vapor de la forma cristalina 7.

La FIG. 32 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma

cristalina 1.

La FIG. 33 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma

cristalina 2.

La FIG. 34 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma cristalina 3.

La FIG. 35 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma cristalina 5.

La FIG. 36 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma cristalina 6.

La FIG. 37 muestra la curva de adsorción isotérmica de la forma cristalina 7.

La FIG. 38 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 1.

La FIG. 39 muestra el patrón de DSC de estabilidad cristalina de la forma cristalina 1.

La FIG. 40 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 2.

La FIG. 41 muestra el patrón de DSC de estabilidad cristalina de la forma cristalina 2.

La FIG. 42 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 3.

La FIG. 43 muestra el patrón de DSC de estabilidad cristalina de la forma cristalina 3.

La FIG. 44 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 5.

La FIG. 45 muestra el patrón de DSC de estabilidad cristalina de la forma cristalina 5.

La FIG. 46 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 6.

La FIG. 47 muestra el patrón de DSC de estabilidad cristalina de la forma cristalina 6.

La FIG. 48 muestra el patrón de XRD de estabilidad cristalina de la forma cristalina 7.

La FIG. 49 muestra la transformación de la forma cristalina 1, forma cristalina 2, forma cristalina 3 y forma cristalina 7 en la forma cristalina 2 en acetona, acetato de etilo, metanol o agua.

La FIG. 50 muestra la transformación de la forma cristalina 1, forma cristalina 2, forma cristalina 3 y forma cristalina 7 en la forma cristalina 3 en tetrahidrofurano (THF).

La FIG. 51 muestra la comparación del patrón de XRD entre la forma cristalina 1 y la forma cristalina 2, en donde la línea superior del espectro representa la forma cristalina 1 y la línea inferior del espectro representa la forma cristalina 2.

La FIG. 52 muestra la relación entre el área del pico en 20 de 10,1° y el porcentaje en peso de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1.

La FIG. 53 muestra la comparación del patrón XRD de la forma cristalina 1 antes y después de molienda, en donde la línea superior del espectro es el patrón de XRD antes de la molienda y la línea inferior del espectro es el patrón de XRD después de la molienda.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero no debe interpretarse que la presente invención se limita al alcance de los ejemplos. En los métodos experimentales de los siguientes ejemplos, donde no se han descrito específicamente las condiciones específicas, se podrían seleccionar de los métodos y condiciones convencionales, o de los mencionados en las instrucciones disponibles en el mercado.

A menos que se especifique lo contrario, la información y los parámetros de los instrumentos y métodos de detección usados en los siguientes ejemplos y ejemplos de efecto son los siguientes:

(1) difractómetro de rayos X de polvo (XRD) y XRD de platina caliente, difractómetro Bruker D8 Advance; especificaciones técnicas: irradiación Ka (40 Kv, 40 mA) con longitud de onda objetivo de cobre de 1,54 A, goniómetro 0-20, monocromador de Mo, detector Lynxeye; material estándar: Al2O3; software de adquisición: Diffrac Plus XRD Commander; software de análisis: MDI Jade 6;

Parámetros del método: ángulo de detección, 3-40° 20/3-30° 20 (XRD de platina caliente); longitud de paso, 0,02° 20; velocidad, 0,15 s/paso; peso de la muestra para detectar >2 mg.

(2) Escáner térmico diferencial (DSC), TA Instruments Q200 DSC; software de control: Thermal Advantage; software analítico: Universal Analysis; placa de muestra: crisol de aluminio; cantidad de la muestra para detectar: 0,5-5 mg; gas de protección: nitrógeno; caudal de gas: 40 ml/min; método de detección: la temperatura se eleva a una velocidad de 10°C/min y después se eleva a 300°C después de equilibrio a 20°C. (3) Analizador termogravimétrico (TGA), TA Instruments Q500 TGA; software de control: Thermal Advantage; software de análisis: Universal Analysis; placa de muestra: crisol de platino; cantidad de la muestra para detectar: 1-10 mg; gas de protección: nitrógeno; caudal de gas: 40 ml/min; método de detección: alta resolución 3.0 (sensibilidad de alta resolución 3.0), la temperatura se eleva a una velocidad de 10°C/min a 350°C;

(7) Aparato de resonancia magnética nuclear (RMN), Bruker Ascend 500; tipo de detección: espectro de resonancia magnética nuclear de protón; excitación de frecuencia completa, ancho espectral: 30 ppm, pulso único, ángulo de excitación 30°, barrido 16 veces, detección ortogonal digital, control de temperatura: 298K. (8) Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), Ultimate 3000; propósito del ensayo: ensayo de solubilidad (método del área), sustancias relacionadas (método de normalización del área).

Los parámetros del método son los siguientes:

Columna cromatográfica: Shimadzu shim-pack VP-ODS (150L*4,6), Waters Symmetry C18 (3,9*150 mm 5 pm); temperatura de la columna: 25°C; caudal: 1,0 ml/min; longitud de onda de detección: 214 nm; volumen de inyección: 10 pl; tiempo de análisis: 20 minutos; Disolvente de muestra: ACN; concentración de inyección: 0,2 mg/ml;

Fase móvil: Fase móvil A, H2O:CAN:H3PO4=90:10:0,1, Fase móvil B: H2O:CAN:H3PO4=10:90:0,1; el gradiente de elución se muestra en la Tabla 7 a continuación:

Tabla 7

En los siguientes ejemplos, "volatilizar el disolvente" se refiere a la volatilización natural de un disolvente hasta sequedad en un recipiente abierto; "temperatura ambiente" significa la temperatura de 10 a 30°C (30 a 70% de HR); "suspensión de cristales" se refiere a una disolución sobresaturada del compuesto de fórmula I descrito en el presente documento; "durante la noche" se refiere al tiempo que abarca la noche, normalmente de 10 a 16 horas. En las siguientes tablas de ejemplo, "NA" significa "no aplicable" o "no usado".

Ejemplo de preparación

Se añadió el compuesto A (13,00 kg, 1 eq.) a DMF (97,8 kg) en un reactor en atmósfera de nitrógeno a 20-30°C. Posteriormente, se añadieron trietilamina ("TEA", 21,88 kg, 5 eq.), hidroxibenzotriazol ("HOBt", 8,78 kg, 1,5 eq.), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ("EDCI", 12,42 kg, 1,5 eq.) y el Compuesto B (10,1 kg, 1,2 eq.) al reactor en atmósfera de nitrógeno a 20-30°C. La mezcla se agitó durante 22 horas en atmósfera de nitrógeno a 20-30°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se transfirió a un recipiente limpio y se pesó (163,8 kg).

Se añadió aproximadamente 1/4 de la mezcla de reacción (40,90 kg) a un reactor y después se añadió éter de metilo y terc-butilo ("MTBE", 62,8 kg) a la mezcla de reacción a 10-20°C. La suspensión resultante se agitó a 10-20°C durante 2 horas y se filtró. Los 3/4 restantes de la disolución de reacción se trataron de manera similar. Las tortas de filtración se combinaron y se lavaron con MTBE (46,2 kg).

Se añadió una porción de los sólidos combinados (20,0 kg) a metanol anhidro (74,2 kg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 10-20°C en 1-2 horas y después se agitó continuamente a 10-20°C durante 1,5 horas. La suspensión resultante se filtró. Los otros materiales lavados con MTBE se trataron de manera similar. Las tortas de filtración se combinaron y lavaron con metanol frío (44,2 kg). El producto bruto húmedo se secó a presión reducida (500-1000 Pa) a 50°C durante 13 horas y después se secó a 76°C durante 23 horas para obtener aproximadamente 12 kg del producto inicial del compuesto de fórmula I.

Ejemplo 1

Método de preparación 1 de la forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 5 mg del compuesto de fórmula I con un solo disolvente, o se mezclaron 10 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente 1 y el disolvente 2 para obtener una disolución transparente, que se volatilizó de forma natural hasta sequedad a la temperatura correspondiente para obtener la forma cristalina 1. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 8 a continuación.

Tabla 8

Se encuentra por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores son la forma cristalina 1. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 se muestra en la FIG. 1 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 1 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 1 se muestra en la FIG. 2, que muestra que la forma cristalina 1 es un cristal en forma de varilla delgada. La forma cristalina 1 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG. 3, que muestra que la forma cristalina 1 tiene una pérdida de peso de 2,6% antes de 170°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de aproximadamente 320°C; la forma cristalina 1 tiene el patrón de calorimetría diferencial de barrido que se muestra en la FIG. 4, que muestra un pico exotérmico a 150-170°C, confirmado por XRD como un pico exotérmico de transformación de cristal. La forma cristalina 1 se transformó en la forma cristalina 3 y el punto de fusión de la forma cristalina 1 es 260°C. La forma cristalina 1 tiene un patrón de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 5, que muestra un cambio de peso de 2,8% en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR.

El espectro de RMN 1H del compuesto de fórmula I y la forma cristalina 1 se muestra en la FIG. 6, indicando que la estructura química se muestra en la fórmula I:

Los resultados del ensayo de solubilidad mostraban que la solubilidad de la forma cristalina 1 en disolventes convencionales a 25°C es la siguiente: la solubilidad en metanol era de 5 a 12,5 mg/ml; la solubilidad en etanol era de 1 a 2,5 mg/ml; la solubilidad en agua era <1 mg/ml; la solubilidad en acetona era de 1 a 2,5 mg/ml; la solubilidad en acetato de etilo era <1 mg/ml; la solubilidad en éter de metilo y terc-butilo era <1 mg/ml; la solubilidad en tetrahidrofurano era de 1 a 2,5 mg/ml; la solubilidad en acetonitrilo era <1 mg/ml; la solubilidad en tolueno era <1 mg/ml; la solubilidad en n-heptano era <1 mg/ml.

Ejemplo 2

Método de preparación 2 y método de preparación 3 de la forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 20 mg del compuesto de fórmula I con 1,4 ml de metanol, se calentaron a 50°C para disolverlos y después se filtraron en caliente para obtener una disolución transparente. La operación de añadir el disolvente 2 a la disolución disuelta con agitación se registró como una adición positiva (correspondiente al método de preparación 2) y la operación de añadir la disolución transparente al disolvente 2 con agitación se registró como una adición inversa (correspondiente al método de preparación 3). Se continuó agitando una vez que el sólido había precipitado hasta que el sólido precipitó completamente para obtener la forma cristalina 1. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 9 a continuación.

Tabla 9

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 1, y los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, ^rMⁿ1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3

Método de preparación 4 de la forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 20 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente correspondiente en un baño de agua a 50°C, y después se filtró mientras estaba caliente para obtener una disolución transparente, que se enfría de forma natural a 4°C, se agita y cristaliza para precipitar un producto sólido, para así obtener la forma cristalina 1. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 10 a continuación.

Tabla 10

Ejemplo 4

Método de preparación 4 de la forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

El producto inicial del compuesto de fórmula I (2,0 kg), metanol anhidro (72,0 kg) y carbón activado (0,20 kg) se añadieron a un reactor y se calentaron a reflujo durante 1,5 horas. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se calentó a reflujo durante 40 minutos. La disolución resultante se filtró en caliente en un reactor y después se concentró a presión reducida (500-1000 Pa) durante aproximadamente 4 horas para eliminar aproximadamente 85 l de metanol. La suspensión resultante se enfrió a 10-20°C, se agitó a 10-20°C durante aproximadamente 45 minutos y después se filtró. Después de lavar la torta de filtración con metanol, la pureza era de 99,9% detectada por HPLC. El sólido obtenido se secó a presión reducida (500-1000 Pa) a 40~60°C. El producto obtenido se detectó como la forma cristalina 1 por XRD, con un rendimiento superior a 80%.

Ejemplo 5 (no es según la presente invención)

El método de preparación de la forma cristalina 2 del compuesto de fórmula I era el siguiente, en donde la forma cristalina del compuesto de fórmula I usada a continuación era la forma cristalina 1.

Preparación de las muestras N° 1 a 9: Se mezclaron 10 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente correspondiente para obtener una suspensión, la cual se agitó a la temperatura correspondiente durante 5 a 6 días. La suspensión de cristales se centrifugó y el sólido se secó para obtener las muestras.

Preparación de la muestra N° 10: Se mezclaron 199 mg del compuesto de fórmula I con el correspondiente disolvente para obtener una suspensión, la cual se agitó a 50°C durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de filtrar la suspensión de cristales, el sólido se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener la muestra.

Preparación de la muestra N° 11: Se mezclaron 200 mg del compuesto de fórmula I con el correspondiente disolvente para obtener una suspensión, la cual se agitó a 4°C durante 5 días. La suspensión de cristales se filtró y el sólido se secó a temperatura ambiente a vacío durante la noche para obtener la muestra.

Preparación de la muestra N° 12: Se mezclaron 200 mg del compuesto de fórmula I con el correspondiente disolvente para obtener una suspensión, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión de cristales se filtró y el sólido se secó a temperatura ambiente a vacío durante la noche para obtener la muestra. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la tabla 11 a continuación.

Tabla 11

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 2. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 2 se muestra en la FIG. 7 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 2 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 2 se muestra en la FIG. 8, que muestra que la forma cristalina 2 es un cristal de tipo aguja fina. La forma cristalina 2 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG. 9, que muestra que la forma cristalina 1 tiene una pérdida de peso de 0,3% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de 320°C. Además, la forma cristalina 2 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 10, que muestra un punto de fusión de la forma cristalina 2 de 258°C. La forma cristalina 2 tiene un patrón de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 11, que muestra un cambio de peso de 0,05% en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR. El espectro de RMN 1H de la forma cristalina 2 está de acuerdo con la FIG. 6.

Ejemplo 6 (no según la presente invención)

Métodos de preparación 1, 2 y 3 de la forma cristalina 3 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 5 mg del compuesto de fórmula I con un solo disolvente, o se mezclaron 10 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente 1 y el disolvente 2 para obtener una disolución transparente, que se volatilizó de forma natural hasta sequedad a la temperatura correspondiente, para así obtener la forma cristalina 3. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 12 a continuación.

Tabla 12

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 3. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 3 se muestra en la FIG. 12 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 3 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 3 se muestra en la FIG. 13, que muestra que la forma cristalina 3 son partículas finas. La forma cristalina 3 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG.

14, que muestra que la forma cristalina 3 tiene una pérdida de peso de 0,2% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de 320°C. Además, la forma cristalina 3 tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 15, que muestra que el punto de fusión de la forma cristalina 3 es 261°C. La forma cristalina 3 tiene un patrón de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 16, que muestra un cambio de peso de 0,08% en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR. El espectro de RMN 1H de la forma cristalina 3 está de acuerdo con la FIG. 6.

Ejemplo 7 (no según la presente invención)

El método de preparación 4 de la forma cristalina 3 del compuesto de fórmula I era el siguiente, en donde la forma cristalina del compuesto de fórmula I usada a continuación era la forma cristalina 1.

Preparación de las muestras N° 1 a 3: Se mezclaron 10 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente correspondiente para obtener una suspensión, la cual se agitó a la temperatura correspondiente durante 5 a 6 días. La suspensión de cristales se centrifugó y el sólido se secó para obtener las muestras.

Preparación de las muestras n° 4 a 6: Se mezclaron 200 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente correspondiente para obtener una suspensión, que se agitó a la temperatura correspondiente durante 5 días. La suspensión de cristales se filtró y el sólido se secó a temperatura ambiente a vacío durante la noche para obtener las muestras.

Preparación de la muestra n° 7: Se mezclaron 201,0 mg del compuesto de fórmula I con el correspondiente disolvente para obtener una suspensión, la cual se agitó a 800 rpm durante 20 horas a la temperatura correspondiente. La suspensión de cristales se filtró y el sólido se separó y se secó a 60°C durante 1 hora para obtener la muestra.

Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 13 a continuación.

Tabla 13

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 3, en donde los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 4.

Ejemplo 8 (no según la presente invención)

Método de preparación 5 para la forma cristalina 3 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 20 mg del compuesto de fórmula I con el disolvente correspondiente y se disolvieron en un baño de agua a 50°C, y después se filtró en caliente para obtener una disolución transparente, que se enfrió de forma natural a 4°C, se agitó y cristalizó para precipitar un sólido. Los parámetros de preparación específicos se muestran en la Tabla 14 a continuación.

Tabla 14

Ejemplo 9 (no según la presente invención)

Método de preparación 6 para la forma cristalina 3 del compuesto de fórmula I:

La forma cristalina 1 se calentó a 180°C y se enfrió a temperatura ambiente para obtener la forma cristalina 3.

Se encontró por detección que el producto obtenido por el método de preparación anterior era la forma cristalina 3, y los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 4.

Ejemplo 10 (no según la presente invención)

Método de preparación 1 para la forma cristalina 5 del compuesto de fórmula I:

Se disolvieron 20 mg del compuesto de fórmula I con 5 ml de acetona en un baño de agua a 50°C, después se filtró en caliente para obtener una disolución transparente, que se enfrió de forma natural a 4°C, se agitó y cristalizó para precipitar un sólido. La mezcla se centrifugó y se secó a temperatura ambiente a vacío para obtener la forma cristalina 5.

Se encontró por detección que el producto obtenido por el método de preparación anterior era la forma cristalina 5. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 5 se muestra en la FIG. 17 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 4 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 5 se muestra en la FIG. 18, que muestra que la forma cristalina 5 son partículas finas. La forma cristalina 5 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG. 19, que muestra que la forma cristalina 5 tiene una pérdida de peso de 1,2% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de 319°C; la forma cristalina 5 tiene un diagrama de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la FIG. 20, que muestra que el punto de fusión de la forma cristalina 5 es de 258°C, y el pico endotérmico ancho antes de 100°C se produce por la eliminación del disolvente de la superficie. Además, la forma cristalina 5 tiene un diagrama de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 21, que muestra un cambio de peso de 2,5% en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR. El espectro de RMN 1H de la forma cristalina 5 está de acuerdo con la FIG. 6

Ejemplo 11 (no según la presente invención)

El método de preparación 2 de la forma cristalina 5 del compuesto de fórmula I era como sigue. en donde la forma cristalina del compuesto de fórmula I usado a continuación era la forma cristalina 1.

Preparación de la muestra N° 1: 199 mg del compuesto de fórmula I se mezclaron con 10 ml de éter de metilo y tbutilo para obtener una suspensión, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, y la suspensión de cristales se filtró y el sólido se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener la muestra. Preparación de la muestra N° 2: Se mezclaron 600 mg del compuesto de fórmula I con 30 ml de éter de metilo y tbutilo, se añadió la semilla de la forma cristalina 5 de 2% de la masa de la suspensión de cristales y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y se filtró la suspensión de cristales. El sólido se secó a vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener la muestra.

Preparación de la muestra N° 3: La muestra se preparó de la misma manera que el método de preparación de la muestra N° 1, excepto que se usó acetona en lugar de éter de metilo y terc-butilo.

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores tenían la forma cristalina 5, en donde los resultados de detección de x Rd , PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 9.

Ejemplo 12 (no según la presente invención)

Método de preparación 1 de la forma cristalina 6 del compuesto de fórmula I:

Se mezclaron 10 mg del compuesto de fórmula I y 0,4 ml con una mezcla de tolueno y metanol (la relación en volumen de tolueno a metanol era 1:1), se trató con ultrasonidos para la disolución y se filtró para obtener una disolución transparente, que se volatilizó de forma natural hasta sequedad a temperatura ambiente para obtener el cristal.

Se encontró por detección que el producto obtenido por el método de preparación anterior era la forma cristalina 6. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 6 se muestra en la FIG. 22 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 5 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 6 se muestra en la FIG. 23, que muestra que la forma cristalina 6 son partículas finas y parcialmente aglomeradas. La forma cristalina 6 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG. 24, que muestra que la forma cristalina 6 tiene una pérdida de peso de 0,7% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de 320°C; la forma cristalina 6 tiene un diagrama de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la FIG. 25, que muestra que el punto de fusión de la forma cristalina 6 es 259°C. Además, la forma cristalina 6 tiene un diagrama de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 26, que muestra un cambio de peso de 0,26% en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR. El espectro de RMN 1H de la forma cristalina 6 está de acuerdo con el de la FIG. 6

Ejemplo 13 (no según la presente invención)

Método de preparación 2 de la forma cristalina 6 del compuesto de fórmula I:

Preparación de la muestra N° 1: se mezclaron 20 mg del compuesto de fórmula I con 1,4 ml de metanol, se calentó a 50°C para disolver y después se filtró en caliente para obtener una disolución transparente, y se añadieron 3,0 ml de tolueno a la disolución con agitación. Cuando precipitó el sólido, se continuó agitando hasta que el sólido había precipitado completamente para obtener la forma cristalina 6.

Preparación de la muestra N° 2: se mezclaron 20 mg del compuesto de fórmula I con 1,4 ml de metanol, se calentó a 50°C para disolver y después se filtró en caliente para obtener una disolución transparente, y la disolución transparente se añadió a 11,2 ml de tolueno con agitación. Cuando precipitó el sólido, se continuó agitando hasta que el sólido había precipitado completamente.

Se encontró por detección que el producto obtenido por los métodos de preparación anteriores era la forma cristalina 6, en donde los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 12.

Ejemplo 14 (no según la presente invención)

Método de preparación 3 de la forma cristalina 6 del compuesto de fórmula I, en donde la forma cristalina del compuesto de fórmula I usada en el mismo es la forma cristalina 1.

Preparación de la muestra N° 1: se mezclaron 200 mg del compuesto de fórmula I con 20 ml de tolueno, se agitaron a temperatura ambiente durante 16-22 horas y después la suspensión de cristales se secó a vacío a 60°C durante 1 hora para obtener la muestra.

Preparación de la muestra N° 2: Se mezclaron 600 mg del compuesto de fórmula I con 60 ml de tolueno, se le añadió la semilla de la forma cristalina 6 de 2% de la masa de la suspensión de cristales, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, y después, la suspensión de cristales se secó a vacío a 50°C durante 1 hora para obtener la muestra.

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 6, en donde los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 11.

Además, en el procedimiento de preparación de la muestra N° 1, se encontró que una muestra tomada después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas contenía un producto aglomerado después de filtración por succión. Además, se encontró por detección que el producto húmedo comprendía la forma cristalina 1.

Ejemplo 15 (no según la presente invención)

Método de preparación 1 de la forma cristalina 7 del compuesto de fórmula I:

Preparación de la muestra N° 1: Se mezclaron 199 mg del compuesto de fórmula I con 10 ml de acetato de etilo y se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de filtración, la torta de filtración se secó a vacío a 60°C durante 1 hora para obtener la muestra.

Preparación de la muestra N° 2: Se mezclaron 600 mg del compuesto de fórmula I con 30 ml de acetato de etilo y se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de filtración, la torta de filtración se secó a vacío a 60°C durante 1 hora.

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 7. El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 7 se muestra en la FIG. 27 y los datos detallados del patrón de difracción de rayos X de polvo de la misma se muestran en la Tabla 7 anterior. La micrografía de luz polarizada de la forma cristalina 7 se muestra en la FIG. 28, que muestra que la forma cristalina 7 son partículas finas y parcialmente aglomeradas. La forma cristalina 7 tiene un patrón de análisis termogravimétrico como se muestra en la FIG. 29, que muestra que la forma cristalina 6 tiene una pérdida de peso de 0,5% antes de 200°C, que es una sustancia anhidra con una temperatura de descomposición de 320°C; la forma cristalina 7 tiene un diagrama de calorimetría diferencial de barrido como se muestra en la FIG. 30, que muestra que el punto de fusión de la forma cristalina 7 es 259°C, y la forma cristalina 7 tiene un diagrama de adsorción dinámica de humedad como se muestra en la FIG. 31, que muestra un cambio de peso de 0,27 % en el intervalo de 0% de HR a 80% de HR. El espectro de RMN 1H de la forma cristalina 7 está de acuerdo con el de la FIG. 6.

Ejemplo 16 (no según la presente invención)

Método de preparación 2 de la forma cristalina 7 del compuesto de fórmula I (en donde la forma cristalina del compuesto de fórmula I usada a continuación es la forma cristalina 1):

El compuesto de fórmula I se mezcló con una mezcla de N,N-dimetilacetamida y tolueno (la relación en volumen de N,N-dimetilacetamida a tolueno era 1:9), y después de agitar, la suspensión de cristales se filtró y se secó para obtener la forma cristalina 7.

Se encontró por detección que todos los productos obtenidos por los métodos de preparación anteriores eran la forma cristalina 7, en donde los resultados de detección de XRD, PLM, TGA, DSC, DVS, RMN 1H y la solubilidad eran los mismos que en el Ejemplo 14.

Ejemplo de efecto 1 (las formas cristalinas 2, 3, 5, 6 y 7 no son según la presente invención)

Las curvas de adsorción isotérmica de las muestras de las formas cristalinas 1, 2, 3, 5, 6 y 7 se mostraban en las FIGS. 32 a 37.

Ejemplo de efecto 2 (las formas cristalinas 2, 3, 5, 6 y 7 no son según la presente invención)

Se investigó la estabilidad de las formas cristalinas 1, 2, 3, 5, 6 y 7.

Condiciones experimentales: las muestras se sellaron y pusieron a 80°C durante 24 horas, y después se pusieron en una placa abierta a 25°C/60% de HR (humedad relativa) y 40°C/75% de HR durante 7 días.

Método de detección: HPLC (solo para las muestras de partida y las muestras puestas a 80°C durante 24 horas), XRD, DSC.

Resultados de la investigación:

1) Los ensayos de XRD y DSC mostraban que las formas cristalinas y los puntos de fusión de las formas cristalinas 1, 2, 3, 5, 6 y 7 sustancialmente no cambian y son relativamente estables. Los resultados de ensayos específicos se muestran en las FIGS. 38~48, y el espectro DSC de la forma cristalina 7 para mostrar su estabilidad cristalina se muestra en la FIG. 30;

2) El análisis de HPLC mostraba que, en comparación con las muestras iniciales, aunque se encontraron disminuciones en la pureza del ingrediente principal en todas las formas cristalinas a 80°C durante 24 horas, todas se mantuvieron inferiores a 2%, como se puede ver a partir de los datos específicos que se muestran en la Tabla 15. Nota: la impureza con un tiempo de retención de 4,73 min era la forma trans del compuesto, cuyo contenido se relacionó con el grado de protección de la luz durante la detección.

Tabla 15 (las formas cristalinas 2, 3, 5, 6 y 7 no son según la presente invención)

Además, también se investigaron las estabilidades a largo plazo de la forma cristalina 1 durante 12 meses, 24 meses, 36 meses y 48 meses a 25°C/60% de HR. Los resultados mostraron que las formas cristalinas permanecen sustancialmente sin cambiar.

Ejemplo de efecto 3: experimento de estabilidad termodinámica (las formas cristalinas 2, 3 y 7 no son según la presente invención)

La forma cristalina 1, forma cristalina 2, forma cristalina 3 y forma cristalina 7 del compuesto de fórmula I se mezclaron con acetona, acetato de etilo, metanol, agua y tetrahidrofurano respectivamente, y después se mantuvieron a 60°C durante un día para la investigación de la estabilidad termodinámica de cada forma cristalina. El sólido insoluble se recuperó por filtración y se analizó por XRD. Condiciones de análisis: Shimadzu XRD-6000, fuente CuK (1,54056 A) 40 kV, 30 mA; ángulo de detección: 5-50°, velocidad: 5°/min.

Los resultados mostraron que la forma cristalina 1, forma cristalina 2, forma cristalina 3 y forma cristalina 7 se podían convertir en la forma cristalina 2 mientras se trataban con acetona, acetato de etilo, metanol o agua. Sin embargo, de acuerdo con el pico que tiene un ángulo 20 de 13° en la FIG. 49, se encontró que la conversión a la forma cristalina 2 no se lograba completamente cuando se usaba metanol. La FIG. 50 mostraba que la forma cristalina 3 se podía proporcionar usando THF.

Ejemplo de efecto 4: estabilidad de la forma cristalina 1 en metanol

La estabilidad de la forma cristalina 1 en disolución acuosa de metanol a diferentes temperaturas y durante diferentes tiempos es la siguiente. Los resultados mostraban que la alta temperatura y la humedad pueden acelerar la conversión de la forma cristalina 1 en la forma cristalina 2 (la forma cristalina 2 no es según la presente invención).

Tabla 16

Ejemplo de efecto 5: detección cuantitativa de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1 (la forma cristalina 2 no es según la presente invención)

El contenido de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I se analizó por el patrón de XRD obtenido de Shimadzu XRD-6000, fuente CuK (1,54056 A, 40 kv, 30 mA). Ángulo de detección: 9,6-10,4° 20; tamaño de paso: 0,02° 20; tiempo de recuento: 10 s.

Los patrones de XRD de la forma cristalina 1 y la forma cristalina 2 se comparan en la FIG. 51, en donde el pico de la forma cristalina 1 en 20 de 10,1° es muy débil, mientras que la forma cristalina 2 tiene un pico característico fuerte. Por lo tanto, el área del pico se puede usar para determinar el contenido de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1. Las formas cristalinas 1 y 2 se pasaron a través de un tamiz de malla 100 para asegurar que las muestras tenían tamaños de partículas similares. Las muestras se prepararon mezclando una cantidad adecuada (porcentaje en peso) de las formas cristalinas 1 y 2 como se muestra en la Tabla 17. La detección se llevó a cabo tres veces en paralelo, y el promedio se tomó como la intensidad del pico a 20 de 10,1°.

Tabla 17: Área de los picos de las muestras con diferente contenido (porcentaje en peso) de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1 a 20 de 10,1°

Como se muestra en la fig. 52, el área del pico en 20 de 10,1° es lineal con el porcentaje en peso de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1, lo que indica que cuando el contenido de la forma cristalina 2 en la forma cristalina 1 es de 0,96% a 15,55%, el contenido se puede determinar con precisión por este método.

Se prepararon por separado muestras que contenían 4,75% en peso y 6,36% en peso de la forma cristalina 2 y se determinó el área del pico a 20 de 10,1° de las mismas. Además, el área del pico se calculó por la relación lineal que se muestra en la FIG. 52. Como se muestra a continuación, la desviación del valor calculado está dentro del 10% del valor medido.

Tabla 18

Ejemplo de efecto 6: determinación de la solubilidad

El método de detección de la solubilidad era el siguiente: se añadió una cantidad adecuada de la muestra en agua para formar una suspensión, se agitó a 25°C en un baño de agua y la disolución se tomó después de 0,5 horas y 4 horas respectivamente para la detección de la concentración por HPLC.

La detección por HPLC se llevó a cabo usando la forma cristalina 1 como referencia, con su concentración de 204,2 pg*ml'1 y su contenido fijado como 100%, y la detección se llevó a cabo 7 veces. El área del pico promedio era de 159,691 mAU*min (el tiempo de retención era de 7,4 min).

Análisis de resultados: Los resultados de la detección de la solubilidad de las formas cristalinas se muestran en la Tabla 19 a continuación. Los resultados muestran que la solubilidad de la forma cristalina 1 es mucho mayor que la de la forma cristalina 2 más estable (las formas cristalinas 2, 3, 5, 6 y 7 no son según la presente invención).

Tabla 19

Ejemplo de efecto 7: experimento de cristalización inducida por humedad de la forma cristalina 1

Se tomaron aproximadamente 10 mg de la forma cristalina 1 y se pusieron en el correspondiente entorno, y el sólido se detectó por XRD en diferentes tiempos. Los resultados de la caracterización mostraron que en este experimento solo se detectó la forma cristalina 1 conocida. Los detalles y resultados del experimento específico se muestran en la Tabla 20 a continuación, que muestra que la forma cristalina 1 es estable en estas condiciones.

Tabla 20

Ejemplo de efecto 8: propiedades farmacológicas de las formas cristalinas 1 y 2 (la forma cristalina 2 no es según la presente invención)

El contenido de humedad, la solubilidad y la velocidad de disolución de las formas cristalinas 1 y 2 se detectaron usando los métodos descritos anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 21, que indican que la solubilidad, disolución y contenido de humedad (propiedades farmacéuticas totales) de la forma cristalina 1 son más altos que los de la forma cristalina 2. Además, las formas cristalinas 1 y 2 tienen la mayor solubilidad en metanol.

Tabla 21

Parámetros Forma cristalina 2 Forma cristalina 1 Absorción de humedad (%) HR 50% 0,064 2,015

HR 80% 0,112 2,578 disolución acuosa con pH de 1,0-7,5

0,0048-0,04

0,12-0,53 acetonitrilo 270 680 metanol 3500 8170 etanol 1940 2460 Solubilidad (ug/ml) PEG 400 2670 3660

glicerina 120 570 lauril-sulfato sódico al 1% 580 3480 lauril-sulfato sódico al 2% 950 3790 Tween 80 al 1% 20 60 Velocidad de disolución interna mg/(min.cm2) 0,0062 0,022 Solubilidad del ¡ugo gástrico artificial (4 horas) 2,25 10,15 Solubilidad del ¡ugo gástrico artificial (4 horas)

0,00

0,43

Ejemplo de efecto 9: experimento farmacocinético

Doce ratas Sprague Dawley con un peso de 230-250 g se dividieron aleatoriamente en 2 grupos, en donde cada grupo consistía en 3 machos y 3 hembras. Las formas cristalinas 1 y 2 se prepararon por separado como suspensiones en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5%. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante 12 horas con acceso libre al agua y después se les administró por vía oral una dosis de 10 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre (0,2-0,3 ml) antes y después de 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720, 1440 minutos de la administración oral en tubos de anticoagulación con heparina, que después se centrifugaron para obtener plasma. El plasma se almacenó a -20°C, seguido de análisis usando API 4000 MS junto con una unidad de HPLC. Los parámetros farmacocinéticos Cmáx y AUC se calcularon de acuerdo con las concentraciones plasmáticas determinadas y se resumen en la Tabla 22. Los resultados muestran que la forma cristalina 1 tiene una Cmáx aproximadamente 4 veces mayor que la forma cristalina 2 y aproximadamente 3 veces más exposición (AUC) que la forma cristalina 2. (La forma cristalina 2 no es según la presente invención)

Tabla 22

Ejemplo de efecto 10: experimento de acumulación tisular de la forma cristalina 1

Se implantaron células de cáncer de colon humano H-29 en las axilas de ratones atímicos BALB/cA. Siete días después de la implantación de las células H-29, a 8 ratones hembra se les administró la forma cristalina 1 (dos veces al día) en 40 mg/kg o sunitinib en 40 mg/kg (una vez al día). La administración del fármaco fue continua durante 21 días. Se recogieron muestras de plasma, tejido y tumor para el análisis 4 horas después de la administración la mañana del día 22. Los resultados se resumen en la Tabla 23. Los datos muestran que la acumulación tisular de la forma cristalina 1 en todos los tejidos ensayados es significativamente menor que la de sunitinib, mientras que el contenido de la forma cristalina 1 en el plasma era comparable al de sunitinib.

Tabla 23

Ejemplo de efecto 11: experimento de estabilidad de molienda de la forma cristalina 1

La forma cristalina 1 se molió y tamizó. Se recogieron las muestras tamizadas con malla 200-300 estándar de EE. UU. y se analizaron por XRD. Condiciones de análisis: Shimadzu XRD-6000, fuente CuK (1,54056 A) 40 kV, 30 mA; ángulo de detección: 5-50°, velocidad: 5°/min.

La FIG. 53 muestra que el patrón de XRD sustancialmente no cambió antes y después de la molienda, lo que indica que la forma cristalina 1 permanecía estable durante el procedimiento de molienda.

Ejemplo de efecto 12: preparación de cápsulas

1) Pesada, molienda y tamizado

Se añadió al mortero aproximadamente 1/4 del volumen de la forma cristalina 1. La forma cristalina 1 se molió con un aparato de moler para reducir el tamaño de partículas y se tamizó a través de 250 pm (n° 60) a la bandeja de recogida de tamices. La forma cristalina 1 molida y tamizada se transfirió a un recipiente. Las etapas anteriores se repitieron hasta que se molió y tamizó toda la forma cristalina 1. Se calculó la cantidad total de forma cristalina 1 que se puede usar para preparar la cápsula.

El Pearlitol 200 SD se tamizó a través de un tamiz de 500 pm (n° 35) y se recogió en un recipiente adecuado.

2) Mezclado

Se transfirieron 830,3 ± 0,1 g del Pearlitol tamizado en el recipiente n° 1, 1417,5 ± 0,1 g de bicarbonato de sodio en polvo, 405,0 ± 0,1 g de lauril-sulfato de sodio y 405,0 ± 0,1 g de croscarmelosa de sodio a un recipiente de preparación que contenía la forma cristalina 1 (162,0 ± 0,1 g). El recipiente de la forma cristalina 1 que se molió y tamizó, se lavó en seco tres veces mediante el Pearlitol tamizado (830,3 ± 0,1 g) en el recipiente n° 2, y el producto lavado en seco se transfirió al recipiente de preparación de la forma cristalina 1. Posteriormente, el Pearlitol tamizado que quedaba se transfirió al recipiente de preparación de forma cristalina 1.

3) Combinación

El mezclador agitador Turbula tipo T10B y el recipiente de preparación de la forma cristalina 1 se instalaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de combinar en el mezclador agitador Turbula tipo T10B durante 10 minutos, la preparación de la forma cristalina 1 se tamizó usando un tamiz de 500 pm y los materiales tamizados se mezclaron durante 2 minutos. Se tomaron tres muestras (900-2000 mg cada una) de la parte superior, media e inferior del recipiente de preparación de la forma cristalina 1 para llevar a cabo el ensayo de uniformidad del contenido durante la preparación.

4) Llenado de cápsulas

Se determinó el peso promedio de la cápsula Coni-Snap opaca naranja sueca n° 0. Se calcularon los límites de peso aceptables de llenado de la cápsula. Se prepararon dos llenadoras de cápsulas manuales Profill para el llenado. La cantidad de preparación necesaria para 100 cápsulas por placa era de 51,0 g (2% de exceso por placa). Se pesó la preparación requerida para cada bandeja de llenado (51,0 ± 0,1 g) y se cargó en la cápsula de manera uniforme. Se golpeó suavemente el Profill para cargar todas las preparaciones en las cápsulas de manera completa y uniforme, y después se ajustó para sellar las cápsulas. La tapa de la cápsula se volvió a poner sobre el cuerpo de la cápsula cargada con la preparación y se presionó para asegurar el cierre. La etapa se puede repetir, si es necesario, para asegurarse de que todas las tapas de las cápsulas estén colocadas sobre el cuerpo de la cápsula. Las cápsulas se inspeccionaron visualmente y se retiraron todas las cápsulas con defectos físicos (es decir, la tapa de la cápsula estaba rota). Se realizó un control de peso en cada cápsula. Las etapas anteriores se repitieron hasta que todas las preparaciones disponibles se cargaron en la cápsula. Todas las cápsulas aceptables se desempolvaron.

Ejemplo de efecto 13: preparación de comprimidos

1) La formulación se muestra en la siguiente tabla:

Tabla 24

El procedimiento de fabricación del comprimido es el siguiente:

1) Molienda/tamizado del API

La forma cristalina 1 se molió y se tamizó dos veces usando un tamiz Comil equipado con un tamiz de 459 pm. 2) Molienda/tamizado de excipientes

Todos los excipientes se mezclaron en un mezclador en V durante 5 minutos, se tamizaron a través de un tamiz Comil y se eliminó la aglomeración una vez a través de un tamiz de 1 mm.

3) Combinación

El material molido y tamizado se transfirió a un mezclador en V y se combinó en condiciones secas durante 45 minutos.

4) Formación de comprimidos

El producto final combinado se prensó en un núcleo ovalado (100 mg) o redondo (50 mg) en una prensa de comprimidos rotatoria de alta velocidad. El peso, espesor y dureza del comprimido se detectó durante el procedimiento, seguido de desempolvado, pulido y detección de metales.

5) Recubrimiento

El núcleo se recubrió con una película en una recubridora de disco rotatorio y se secó. Los comprimidos no aptos se separaron y retiraron. Se inspeccionaron visualmente los defectos en los comprimidos que cumplen los requisitos y se pudo ensayar la calidad.

Las piezas sueltas se pusieron en un contenedor forrado con una bolsa doble de polietileno y un desecante y se almacenaron hasta el procedimiento de envasado.

6) Envasado final

Los comprimidos se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) que se sellaron usando una tapa de polipropileno sellada por inducción.

El producto se almacena a temperatura ambiente controlada hasta el procedimiento de etiquetado.

7) Los productos se etiquetaron en el centro de etiquetado y logística.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina 1 del compuesto de fórmula I:

en donde, el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 8,6±0,2° y 12,9±0,2°, y los patrones de difracción de rayos X de polvo se midieron todos usando el espectro de Ka del objetivo Cu.

2. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 8,6±0,2°, 12,9±0,2° y 18,3±0,2°;

3. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2° 8,6±0,2° 12,9±0,2° y 18,3±0,2°.

4. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 12,9±0,2°, 17,2±0,2°y 18,3±0,2°.

5. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 de 4,3±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 17,2±0,2°y 18,3±0,2°.

6. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionados de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 33,4±0,2° y 39,2±0,2°.

7. La forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 tiene picos característicos en el ángulo de difracción 20 seleccionados de los siguientes ángulos: 4,3±0,2°, 6,7±0,2°, 7,6±0,2°, 8,6±0,2°, 9,0±0,2°, 10,1±0,2°, 12,4±0,2°, 12,9±0,2°, 14,3±0,2°, 15,5±0,2°, 16,7±0,2°, 17,2±0,2°, 18,3±0,2°, 19,6±0,2°, 20,3±0,2°, 21,2±0,2°, 21,5±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 24,2±0,2°, 25,1±0,2°, 25,9±0,2°, 27,0±0,2°, 27,4±0,2°, 28,8±0,2°, 30,8±0,2°, 32,9±0,2°, 33,4±0,2°, 35,0±0,2°, 37,5±0,2° y 39,2±0,2°.

8. Un método de preparación de la forma cristalina 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende uno o más de los siguientes métodos:

9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde uno o más de los ingredientes de la composición farmacéutica se muelen y/o tamizan.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección.

12. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 11, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer, preferiblemente se selecciona de carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor o trastorno proliferativo.

13. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 11, en donde la enfermedad o afección se selecciona de cáncer mediado por una quinasa, preferiblemente VEGFR, PDGFR, Flt-3, KIT, RET o CSF1R.

14. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal, tumor o trastorno proliferativo.