CN107586293A - 含硫二苯并噻嗪生物碱类化合物及其用途 - Google Patents
含硫二苯并噻嗪生物碱类化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
含硫二苯并噻嗪类新化合物实体,具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性,适用于制备用于人或动物的镇痛、镇静、催眠、安定、高血压、心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、海洛因等药物依赖性、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙拮抗剂、保肝、防止内脏牵连反应等作用的治疗或预防的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是提供具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等作用的二苯并噻嗪类生物碱——硫酸延胡索乙素结晶水合物及其制备和用途。
背景技术
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域,药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用,譬如美国药典36版、欧洲药典8.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体以一水合物形式存在,该化合物在40℃左右就开始失去结晶水。最近二十多年以来,不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现,而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。例如溶剂化合物及新晶形的2013及2012年中国和美国专利的授权,公告号:CN101479235B,US8207361(B2)),中国专利局2014年(授权公告号:CN101248038B)批准了同一个母体化合物——替加环素的五种新结晶固体形式或五种新的衍生化合物形式、即I型、II型、III型等、包含这些结晶固体形式的组合物以及制备这些结晶固体形式的方法;以及2010年授权的苯磺酰胺溶剂化物的发明专利CN200480016612.4)。
热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位,能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余,《热分析》,清华大学出版社,1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法,它既可用于物质的定性鉴别,也可用于定量分析,早在1968年的第二届国际热分析会议上,就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法,该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前,差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用,而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明,等,珍珠粉及其伪品的差热分析研究,中成药,1999,21(4):173-175)。在晶型研究中,差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用,流程工业,2008,15:64-66),(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备,通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.硫酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域,TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。
硫酸延胡索乙素(硫酸四氢帕马丁)系二苯并噻嗪类生物碱化合物,延胡索乙素具有镇静、镇痛、催眠、降压、抗心律失常的作用、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻脑缺血一再灌注损伤等作用,为一毒性很低的镇痛镇静药,可部分代用吗啡;其特点为安全度大,对胃肠系统疾病,肝、胆道系统疾病所引起的钝痛有很好的缓解效果;其镇痛作用较杜冷丁弱,但较一般解热镇痛药强,对慢性持续性疼痛效果较好,对创伤及手术后疼痛的作用较差。除镇痛作用外,尚有明显的镇静催眠作用。其最大优点是毒性低,安全性大,无成瘾性,为一非麻醉性镇痛药。硫酸延胡索乙素能改善失眠,用后睡眠深熟,减少多梦现象,次日无头昏晕等副作用,可用作中短程的催眠剂,解除精神紧张和调整中枢机能。适用于内科病痛(如缓解消化性溃疡及肝胆系统疾病所引起的钝痛),产时阵缩痛,产后宫缩痛,月经痛,脑震荡头痛,失眠等。口服后10-30分钟出现镇痛作用,持续2-5小时。延胡索乙素是新中国成立以来,用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物,曾荣获国家四新二等奖和中国科学院重大科技成果二等奖。近年来发现该药还有降压、抗心率失常、钙拮抗等作用,并对顽固性呃逆和剧烈咳嗽有显著疗效。
目前公开的文献仅报道了硫酸延胡索乙素(C21H25NO4)2·H2SO4,分子量:808.94或C21H25NO4·1/2H2SO4,分子量:404.47],以及药理与临床应用状况等[参考文献:硫酸延胡索乙素的化学合成,医药工业.1979年1期,1-4页;韩振华,牛小麟,任付先消旋四氢巴马汀对家兔心脏传导功能的影响,大连医科大学学报,2006,28(4):280-281,298;邢淑华,消旋四氢巴马汀的降压作用,徐州医学院学报,1993,13(1):22-24;徐婷,等,延胡索乙素药理作用的研究进展,中国临床药学杂志,2001,10(1):58-60;延胡索乙素在制备治疗老年痴呆的药物中的应用,中国发明专利,CN201210267629.3;延胡索乙素抗血栓作用及机制研究_杨娟,硕士论文,2013年;马小亚等,消旋四氢巴马汀对局灶性脑缺血一再灌注损伤模型大鼠的保护作用,医药导报,2009,28(11):1142-1146];一种含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物,用于疼痛的治疗(中国专利申请号201110348675.1)等,但到目前为止,国内外尚无公开的文献报道本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是具有镇痛、镇静、催眠、安定、抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻脑缺血一再灌注损伤等作用的生物碱,即硫酸延胡索乙素结晶水合物及其制备和用途,其分子式为[(C21H25NO4)2·H2SO4·5H2O]、[(C21H25NO4)2·H2SO4·1.5H2O]或[C21H25NO4·1/2H2SO4·0.75H2O]、或[(C21H25NO4)2·H2SO4·1.75H2O]。
本发明获得的硫酸延胡索乙素结晶水合物,令人惊奇的是,含有结晶水的硫酸延胡索乙素的引湿性远低于硫酸延胡索乙素无水物,含有结晶水的硫酸延胡索乙素水合物比硫酸延胡索乙素无水物更能稳定的存在,便于储存和运输,易于制成制剂。此外,无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而结晶性的水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂的可操作性。再者,结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性,它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。与延胡索乙素相比,其水溶性是后者不能所及,这有利于不同情况下制剂的制备和生物体的吸收和利用。本发明获得新结晶化合物为未来制备不同药物制剂提供新的选择机会,并有助于构建该药物的化合物库。
令人惊奇的是,特征性的,本发明的结晶水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA等)图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰,热分析图谱显示出硫酸延胡索乙素结晶水合物([硫酸延胡索乙素5水合物(C21H25NO4)2·H2SO4·5H2O或C21H25NO4·1/2H2SO4·2.5H2O;硫酸延胡索乙素1.5水合物(C21H25NO4)2·H2SO4·1.5H2O或C21H25NO4·1/2H2SO4·0.75H2O]、硫酸延胡索乙素1.75水合物[(C21H25NO4)2·H2SO4·1.75H2O]等,用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
即使同一化合物的不同晶型的制备或获得,在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值,更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值,相关药物晶体和药物结晶水合物的工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性,它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库,药物的化合物的库的建设非常重要,不仅是对比研究用等,本领域需要硫酸延胡索乙素新的结晶水合物或其新的晶形。
本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物,为微黄色的结晶,能稳定存储。将硫酸延胡索乙素结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验:取硫酸延胡索乙素无水物和本发明的水合物约2g,置于干燥恒重的表面皿中,精密称重,在25℃、相对湿度约为62%,分别于试验0h和8h取样,计算引湿增重的百分率,结果显示,无水物引湿性比本发明的结晶水合物具有显著的差异,本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见,本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物,能稳定存储。将上述硫酸延胡索乙素结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行6个月加速稳定性试验,参照硫酸延胡索乙素的2010版中国药典二部的含量测定方法,测定本发明不同的实施例1、实施例2法、实施例3法、实施例4法制备的硫酸延胡索乙素结晶水合物,出人意料地发现,本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物的含量没有明显变化(30℃,RH75%下)。
表1.引湿试验结果
二苯并噻嗪类化合物——硫酸延胡索乙素结晶水合物制备方法包括:
将延胡索乙素[延胡索乙素包含延胡索乙素或其溶剂合物]加到反应容器中,在其中加2-50倍量(体积重量比=ml:g)的水、C1-C6的低分子醇中的一种或几种,搅拌下加硫酸溶液,搅拌使溶解,使溶液pH值至1.0-4.4之间,于滤液中加C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的的一种或几种,放置,冷却,使结晶充分析出,过滤,用冷的C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚中的一种或几种洗涤固体,过滤,得固体,将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种,进行一次或多次重结晶,过滤,洗涤,干燥,得本发明的二苯并噻嗪类化合物——硫酸延胡索乙素结晶水合物。
在本发明的制备过程中,特别在溶解与结晶过程中,水与有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种的体积比例通常可以在1:5至1:95之间。
本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自:水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、丙酮、异己酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即:1-6个碳原子的醇),如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等;2-6个碳原子的低级腈的碳原子数定义为C2-C6,如乙腈、丙腈等;3-8个碳原子的酮的低分子酮定义为C3-C8,包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等;2-8个碳原子的低级醚或低分子醚定义为C2-C8,如乙醚、异丙醚、丁醚等;2-8个碳原子的低分子酯定义为C2-C8,如乙酸乙酯,乙酸丙酯,乙酸丁酯等;关于任何一类描述为“低分子”、“低级”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次,其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如10-60℃)、干燥时间(如,0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在60℃或以内,更优选在30-60℃之间。
本发明提及的硫酸延胡索乙素无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得,其制备可在不同温度(如25-100℃,优选40-80℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物其进行干燥三日至一周,也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法,并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
硫酸延胡索乙素的含量测定参照硫酸延胡索乙素的国家药品标准WS-10001-(HD-1400)-2003的硫酸延胡索乙素的含量测定方法。
本发明的水分测定采用卡尔费休法。熔点测定仪未进行校正。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形,对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时,在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化,这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上,因此,以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时,峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果,取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面,提供硫酸延胡索乙素的不同的结晶水合物及多晶型。
本发明在另一方面,提供硫酸延胡索乙素不同的结晶水合物的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的硫酸延胡索乙素水合物,和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的硫酸延胡索乙素水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供硫酸延胡索乙素水合物,在制备用于治疗人或哺乳动物的促进白细胞增生、用于各种原因引起的胃肠、胆、胰、子宫、血管等痉挛所致疼痛的治疗、抗心律失常等药物方面等治疗或预防用的药物组合物中的用途。
本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物,其用途在于,用于制备含有硫酸延胡索乙素结晶水合物的药用组合物上的应用,该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体;该药用组合物在药物制剂形式上可表现为,在制备注射用冻干粉针制剂、或小水针注射剂、大输液制剂、经胃肠道给药制剂、眼部给药制剂、局部给药制剂(经皮肤给药制剂、经粘膜给药制剂、经眼部给药制剂、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等)等上的应用,经胃肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、微丸、散剂、滴丸剂,眼部给药制剂包括滴眼液和眼用凝胶等。
本发明的硫酸延胡索乙素水合物的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等;片剂(包括普通片、口含片、速崩片、泡腾片、贴片、口腔黏膜贴片、肠溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片等)、胶囊(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、包括阴道用胶囊)、颗粒剂,其中可含有药学上可接受的填充剂,如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等;药学上可接受的崩解剂,如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等);药学上可接受的润湿剂和粘合剂,如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐;药学上可接受的润滑剂和助流剂,如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等;药学上可接受的甜味剂和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。本发明的物质既可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
本发明物质或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明物质与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备,在湿法制粒过程中,一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合,然后再液体的存在下进一步混合,这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨,干燥,然后过筛,到期望的粒度,该粒子然后可以制成片剂,或者在制备前加入其它赋形剂,例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等,其主药和辅料的重量比可为1份主药和0.5-10份重量的辅料组成。
制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如,活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片,然后粉碎成压实的颗粒,该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。
作为干粒法的替代,混合后的组合物可以干法直接压片,直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖磷酸钙和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是已知的。参考硫酸延胡索乙素片的国家标准[WS-10001-(HD-1401)-2003]或紫外分光光度法测定实施例11和实施例12中的硫酸延胡索乙素的含量,发现其含量均在标示量的93-107%之间。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒,其描述参考制备成片剂,但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。
在制备缓释制剂时,可含有速释部分和缓释部分,本发明速释部分中所用崩解剂如聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、淀粉及其衍生物、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC等);稀释剂如淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等;粘合剂如羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚乙二醇系列等;润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)6000、十二烷基硫酸镁(钠)、微粉硅胶;固体分散载体如环状糊精、聚维酮(PVP)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。缓释部分中可采用的亲水胶体物质如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素等。润滑剂同速释部分的润滑剂。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而结晶水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂的可操作性;并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收进入血液循环,改善生物利用度,并有利于快速发挥其作用。
其制备方式可以是:将硫酸延胡索乙素水合物加入适量注射用水中,搅拌,使溶解,加抗氧剂、防腐剂、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂,水,搅拌均匀,成溶液状,使pH=3.0-7.0,以微孔滤膜或超滤等方式过滤,检测,无菌分装于已灭菌的干净塑料眼药水瓶中即得。
硫酸延胡索乙素水合物针剂,其制备方法为:
硫酸延胡索乙素水合物小容量注射液及其制备工艺:硫酸延胡索乙素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂,例如:药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体,过滤、除菌制成灭菌小容量注射液,其pH值在3.0~7.0之间。
药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是硫酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等,乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1,3-丙二醇胺、1,2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐,多羟基羧酸及药用盐,如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐,有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物,如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2,5-二羟基苯甲酸及其药用盐、水杨酸或其药用盐;氨基酸以及其药用盐;抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种;上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。
药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005~3%的活性炭去热源,微孔滤膜除菌和热压灭菌,也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中,超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等,优选卷式和中空纤维式超滤器,采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后,再采用截留相对分子质量3000~60000的超滤膜除去剩余热源,优选相对分子质量3000~20000的超滤膜。
本发明的贴剂可由背衬层,载药压敏胶层及防粘层构成;载药压敏胶层包括硫酸延胡索乙素结晶水合物、压敏胶、经皮吸收促进剂。其中硫酸延胡索乙素结晶水合物用量占总重的0.50%~10.0%,优选1%~6%,压敏胶重量占70.0%-95.0%,压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类或纤维素类及他们的衍生物中的一种或多种,其用量优选为80.0%-95.0%。优选聚丙烯酸酯类压敏胶,包括DT-2287、DT-2516、DT-2525、DT-4098、DT-9301。
为了提高药物的累积透过量,加入的经皮吸收促进剂占总重的0wt%~10.0wt%,所述的经皮吸收促进剂包括醇类、亚砜类、SEPA、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物。优选薄荷醇庚酯,其用量占总重的0wt%~10.0wt%,优选4.0%~10%。
更进一步地,载药压敏胶层中还可以加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂或抗氧剂中的一种或几种,各项用量分别为1wt%~10wt%。
背衬层所选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布。
防粘层所选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。
本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物,适用于制备下列对人或哺乳动物的镇痛、镇静、催眠、安定、抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻脑缺血一再灌注损伤等治疗或预防方面的药物方面的应用。更适用于内科病痛(如缓解消化性溃疡及肝胆系统疾病所引起的钝痛),产时阵缩痛,产后宫缩痛,月经痛,脑震荡头痛,失眠等,可单一给药或制备形成组合物给药。
用量用法:一般情况下,1、镇痛:口服后10~30分钟即出现镇痛作用,持续2~5小时,每次25~150mg,每日2~4次;皮下注射,每次30~100mg。痛经止痛:口服,每次50mg。2、催眠与镇静:口服,每次100~200mg。儿童减半量以上使用。
1、镇痛:口服后10~30分钟即出现镇痛作用,持续2~5小时,每次20~150mg,每日2~4次;皮下注射,每次60~100mg。痛经止痛:口服,每次50mg。2、催眠与镇静:口服,每次20~200mg。用于止痛:口服25~150mg/次,或皮下注射20~100mg,2~4次/d;痛经:25-150mg/次;3次/d。用于催眠:睡前20~30min口服20~200mg。
本发明的硫酸延胡索乙素结晶水合物用于制备硫酸延胡索乙素结晶水合物和其它药物的组合物,例如,制备含有硫酸延胡索乙素结晶水合物和欧前胡素的药物组合物,硫酸延胡索乙素结晶水合物和欧前胡素的重量比为2:1、3:1、5:1或6:1,用于疼痛包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、炎性疼痛、腰痛、月经痛等的治疗。用于制备成瘾性和依赖性小的强效镇痛组合物,譬如羟考酮∶硫酸延胡索乙素结晶水合物1∶2至1∶100。
附图说明
图1为硫酸延胡索乙素0.75水合物的热分析图谱(实施例1);
图2为硫酸延胡索乙素0.75水合物的X粉末衍射图谱(实施例1);
图3为硫酸延胡索乙素0.75水合物的X粉末衍射图谱数据(实施例1);
图4为硫酸延胡索乙素0.75水合物的红外图谱(实施例1);
图5为硫酸延胡索乙素0.75水合物的热分析图谱(实施例2);
图6为硫酸延胡索乙素0.75水合物的X粉末衍射图谱(实施例2);
图7为硫酸延胡索乙素0.75水合物的X粉末衍射图谱数据(实施例2);
图8为硫酸延胡索乙素2.5水合物的热分析图谱(实施例3);
图9为硫酸延胡索乙素2.5水合物的X粉末衍射图谱(实施例3);
图10为硫酸延胡索乙素1.75水合物的热分析图谱(实施例4);
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时,说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰,因此,除非有相反的指示,本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值,其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变,最起码地,并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用,每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道,任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是,除非文中明确地另外说明,在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式,所以,例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物,另外需要注意的是,除非本文明确地另外说明,术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用,术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物,所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过关于硫酸延胡索乙素的国家药品标准中规定的滴定法或紫外分光光度法或高效液相色谱测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据,所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型,溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列,本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
药物组合物:本文所用“药物组合物”是指药物的组合物,所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒,其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体,例如,用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如,注射用水、盐溶液、不挥发油等);合成的脂肪溶媒(例如,聚乙二醇、甘油、丙二醇等);抗菌剂(例如,苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等);抗氧化剂(例如,抗坏血酸、亚硫酸氢钠等);螯合剂(例如,EDTA等);缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等);和或用于渗透压调节物质(如,氯化钠、葡萄糖等),或他们的混合物。另外的例子包括,当静脉内给药时,适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液,例如葡萄糖、聚乙二醇等以及他们的混合物。
作为非限定性实例,硫酸延胡索乙素结晶水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合,并且可以以下列形式口服给药:片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或含有例如约0.05-5%助悬剂的混悬剂、滴丸剂、眼科制剂、或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药,所述混悬剂在等渗介质中并含有0.05-5%的助悬剂,这些药物制剂可以含有例如约25%至约90%的活性成分以及载体,更通常含有5%至60%(重量)的活性活性成分。
本文中的95%乙醇为试剂级或工业级的95%酒精。
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点或效果,而不是对本发明权利要求的限制,本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
红外光谱:溴化钾压片,测定样品红外光谱数据,所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700FTIR Spectrometer,Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
热分析方法
热分析测试条件:Setaram公司Setsys 16,样品量3-10mg左右,升温速度:10K/min,N2流速:50ml/min,温度:室温~400℃左右。
在本发明中,令人意外的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰,热分析图谱显示出硫酸延胡索乙素结晶水合物,卡尔费休法测试佐证该失重为水分子。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪,电压:30-60kv,电流:约30-100mA,扫描速度:约10°/min,步长:约0.02°/步;铜靶,单色器:石墨单色器;波长:1.54,衍射角2θ,扫描范围3-60°,测定了硫酸延胡索乙素结晶水合物的粉末X射线衍射图,全部峰位置在±0.2°2θ内;或利用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪,波长:1.54,衍射角2θ,扫描范围3-60°,其它(电压、电流等指标)大约同前,对样品进行测量。本说明书中的各附图与数据互为佐证。
具体实施例
实施例1硫酸延胡索乙素1.5水合物[(C21H25NO4)2·H2SO4·1.5H2O或C21H25NO4·0.5H2SO4·0.75H2O]的制备取延胡索乙素8.1g,加乙醇50ml于250ml烧瓶中,搅拌,加热,加适量的5M的硫酸的水溶液,搅拌使溶解,控制溶液pH=1.5左右,继续搅拌1小时左右,过滤,减压浓缩后,慢慢冷却到-20℃左右,放置,待沉淀充分析出,过滤,固体物用冷乙醚和冷无水乙醇洗,抽滤,将所得固体物置于烧瓶中,加水2ml,甲醇1ml,再加适量体积的乙醇并加热回流使固体全部溶解,减压浓缩,至-20℃以下放置,待结晶充分析出,抽滤,将所得结晶摊薄,30℃左右鼓风干燥2小时,再60℃左右干燥4小时左右,得微黄色固体4.72克;熔点:222.4℃开始变色(熔点仪未校正);鉴别:1)取本实施例制备的产物100mg,加10ml水溶解,取2ml溶液,加入重铬酸钾试液1滴,即产生黄色沉淀;取2ml溶液,加1%铁氰化钾试液0.4ml和1%三氯化铁溶液0.3ml的混合液,即产生黄色沉淀,逐渐变成绿色,稍加热,逐渐变成蓝色;2)取本实施例制备的产物,加乙醇制成1ml相当于含无水物30μl,按照分光光度法(2000版中国药典二部的附录ⅣA)试验,在282nm的波长处有最大吸收;3)取本实施例制备的产物水溶液呈硫酸盐样鉴别反应(按照中国药典2000版二部附录Ⅲ的方法);卡氏法测定水分为3.35%,热分析TG-DTA:平台失重约3.04%(见附图1),这与样品含有0.75个结晶水的结果(理论值3.23%)在误差范围内;X-射线粉末衍射图谱(见附图2、附图3)在如下2θ值的位置约等有特征峰:6.06,6.66,7.10,7.64,9.48,9.83,10.95,11.47,12.33,12.58,12.97,13.41,13.80,14.15,14.79,15.18,15.65,15.96,16.49,16.95,17.86,18.12,18.64,19.56,19.92,20.61,21.93,22.31,22.95,23.65,24.16,24.76,25.46,25.99,27.04,28.88,29.23;红外光谱(νKBr max cm-1)(见附图4):3404.9,2996.9,2941.8,2837.4,2560.2,1641.2,1612.6,1521.7,1497.9,1460.0,1394.7,1342.4,1282.3,1263.7,1234.3,1128.6,1090.4,1064.8,1023.7,991.8,950.7,904.0,860.2,810.3,782.1;元素分析,理论值:C60.34%,H 6.63%,N 3.35%,S 3.84%;实测值:C 60.27%,H 6.68%,N 3.45%,S3.74%。
实施例2硫酸延胡索乙素1.5水合物[C21H25NO4·1/2H2SO4·0.75H2O]的制备取延胡索乙素8.03g,加乙醇50ml于250ml烧瓶中,搅拌,加热,加适量的5M的硫酸的水溶液,搅拌使溶解,控制溶液pH=1.5左右,继续搅拌1小时左右,过滤,减压稍浓缩后,加入适量的异丙醇放置,慢慢冷却到-20℃左右,放置,待沉淀充分析出,过滤,固体物用冷乙醚和冷无水乙醇洗,抽滤,将所得固体物置于烧瓶中,加适量的体积的95%乙醇并加热回流使溶解,减压稍浓缩后,再用约1ml异丙醇左右进行重结晶操作,至0℃以下放置,待结晶充分析出,抽滤,将所得结晶摊薄,30℃左右鼓风干燥3小时,再60℃左右干燥2小时左右,得微黄色固体4.58克;熔点:221.6℃开始变色(熔点仪未校正);鉴别:1)取本实施例制备的产物100mg,加10ml水溶解,取2ml溶液,加入重铬酸钾试液1滴,即产生黄色沉淀;取2ml溶液,加1%铁氰化钾试液0.4ml和1%三氯化铁溶液0.3ml的混合液,即产生黄色沉淀,逐渐变成绿色,稍加热,逐渐变成蓝色;2)取本实施例制备的产物,加乙醇制成1ml相当于含无水物30μl,按照分光光度法(2000版中国药典二部的附录ⅣA)试验,在282nm的波长处有最大吸收;3)取本实施例制备的产物水溶液呈硫酸盐样鉴别反应(按照中国药典2000版二部附录Ⅲ的方法);卡氏法测定水分为3.29%,热分析TG-DTA:平台失重约3.34%(见附图5),这与样品含有0.75个结晶水的结果(理论值3.23%)在误差范围内;X-射线粉末衍射图谱(见附图6,附图7)在如下2θ值的位置约等有特征峰:6.87,7.41,7.82,11.96,12.7,13.59,14.1,14.64,14.82,15.63,16.13,17.24,18.04,18.91,20.0,20.41,20.66,21.47,22.78,23.28,23.81,24.2,24.47,25.12,25.52,25.97,26.18,27.64,29.44,38.49;红外光谱(νKBr max cm-1):3419.7,2999.3,2936.3,2836.1,2559.5,1613.1,1520.3,1500.2,1462.9,1432.4,1344.9,1283.4,1264.3,1235.3,1127.5,1091.5,1019.7,989.8,949.7,902.4,862,815.9,784.3;元素分析,理论值:C 60.34%,H 6.63%,N 3.35%,S 3.84%;实测值:C 60.25%,H 6.67%,N 3.43%,S3.92%。
实施例3硫酸延胡索乙素5水合物[(C21H25NO4)2·H2SO4·5H2O或C21H25NO4·1/2H2SO4·2.5H2O]的制备取延胡索乙素8.51g,加乙醇50ml于250ml烧瓶中,搅拌,加热,加适量的5M的硫酸溶液,搅拌使溶解,控制溶液pH=3.0左右,继续搅拌3小时左右,过滤,减压稍浓缩后,放置,加适量异丙醇,慢慢冷却到-20℃左右,放置三天,将析出的结晶过滤,所得固体物用适量体积的水加热回流溶解,加适量异丙醇进行重结晶,慢慢冷却至-20℃下放置两天,待结晶充分析出,过滤,将所得结晶摊薄,25℃左右鼓风干燥一天,再30℃左右干燥3小时左右,得微黄色固体4.52克;熔点:220.5℃开始变色(熔点仪未校正);鉴别:1)取本实施例制备的产物100mg,加10ml水溶解,取2ml溶液,加入重铬酸钾试液1滴,即产生黄色沉淀;取2ml溶液,加1%铁氰化钾试液0.4ml和1%三氯化铁溶液0.3ml的混合液,即产生黄色沉淀,逐渐变成绿色,稍加热,逐渐变成蓝色;2)取本实施例制备的产物,加乙醇制成1ml相当于含无水物30μl,按照分光光度法(2000版中国药典二部的附录ⅣA)试验,在282nm的波长处有最大吸收;3)取本实施例制备的产物水溶液呈硫酸盐样鉴别反应(按照中国药典2000版二部附录Ⅲ的方法);卡氏法测定水分为10.15%,热分析TG-DTA:平台失重约10.34%(见附图8),这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值10.02%)在误差范围内;X-射线粉末衍射图谱(见附图9)在如下2θ值的位置约等有特征峰:6.03,6.90,8.87,11.02,11.49,12.00,12.17,12.98,13.80,14.58,15.49,16.13,16.43,17.09,18.47,19.09,20.35,20.66,22.53,22.96,23.40,24.10,24.96,25.80,30.40,37.18;MS:m/z:341;红外光谱(νKBr maxcm-1):3414.7,2945.1,2838.7,2562.2,1612.8,1519.8,1499.0,1461.5,1393.5,1342.8,1283.2,1263.3,1235.9,1128.5,1089.9,1025.4,992.4,947.6,904.3,863.1,807.6;元素分析,理论值:C 56.11%,H 6.95%,N 3.12%,S 3.57%;实测值:C 56.17%,H 7.08%,N3.25%,S 3.46%。
实施例4硫酸延胡索乙素1.75水合物[(C21H25NO4)2·H2SO4·1.75H2O]的制备取延胡索乙素10.23g,加乙醇50ml于250ml烧瓶中,搅拌,加热,加适量的5M的硫酸的水溶液,搅拌使溶解,控制溶液pH=1.2左右,继续搅拌1小时左右,过滤,减压稍浓缩后,加入适量的异丙醇放置,慢慢冷却到-20℃左右,放置,待沉淀充分析出,过滤,固体物用冷乙醚和冷乙酸乙酯洗,抽滤,将所得固体物置于烧瓶中,加适量的体积的95%乙醇并加热回流使溶解,减压稍浓缩后,再用约10ml异丙醇左右进行重结晶操作,至-10℃以下放置,待结晶充分析出,抽滤,将所得结晶摊薄,30℃左右鼓风干燥3小时,再60℃左右干燥2小时左右,得微黄色固体6.58克;熔点:221.9℃开始变色(熔点仪未校正);鉴别:1)取本实施例制备的产物100mg,加10ml水溶解,取2ml溶液,加入重铬酸钾试液1滴,即产生黄色沉淀;取2ml溶液,加1%铁氰化钾试液0.4ml和1%三氯化铁溶液0.3ml的混合液,即产生黄色沉淀,逐渐变成绿色,稍加热,逐渐变成蓝色;2)取本实施例制备的产物,加乙醇制成1ml相当于含无水物30μl,按照分光光度法(2000版中国药典二部的附录ⅣA)试验,在282nm的波长处有最大吸收;3)取本实施例制备的产物水溶液呈硫酸盐样鉴别反应(按照中国药典2000版二部附录Ⅲ的方法);卡氏法测定水分为3.85%,热分析TG-DTA:平台失重约3.76%(见附图10),这与样品含有1.75个结晶水的结果(理论值3.76%)在误差范围内;X-射线粉末衍射图谱在如下2θ值的位置约等有特征峰:6.50,6.83,7.37,7.78,11.88,12.65,13.55,13.82,14.07,14.40,14.77,15.59,15.86,16.07,16.97,17.19,17.85,18.64,18.96,19.41,19.81,20.35,20.59,21.42,21.70,22.72,23.23,23.77,24.20,24.43,25.07,25.48,25.97,26.18,27.64,28.67,29.29,30.46,31.47,33.49;红外光谱(νKBr max cm-1):3421.5,2999.7,2937.9,2836.4,1613.1,1519.3,1499.7,1462.0,1432.5,1345.5,1283.3,1264.2,1234.9,1163.6,1126.5,1091.0,1020.9,990.1,950.0,902.4,863.5,816.2,783.9;元素分析,理论值:C60.16%,H 6.43%,N 3.34%,S 3.82%;实测值:C 60.25%,H 6.52%,N 3.41%,S3.91%。
实施例5取硫酸延胡索乙素1.5水合物3g(按实施例1法制备),加甘露醇或木糖醇2.0~5g加新鲜的注射用水160ml搅拌使溶解成溶液,加活性碳0.01~0.5%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水至300ml,用0.22微米微孔滤膜过滤,按30mg/瓶、60mg/瓶或100mg/瓶(以无水物计)分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
实施例6小水针制剂的制备硫酸延胡索乙素水合物30.08g(按实施例2法制备),加EDTA二钠0.1g,加注射用水1500ml搅拌使溶解,2M乳酸和乳酸钠调节pH为3.5~5.0,加活性碳0.01%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水至2000ml,用0.22微米微孔滤膜过滤过滤,按2ml/瓶分装,灭菌得成品。
实施例7小水针制剂的制备硫酸延胡索乙素水合物50.08g(按实施例1法制备或实施例2法制备或实施例3法制备),加EDTA钙钠0.5g,加注射用水4500ml搅拌使溶解,2M乳酸和乳酸钠调节pH为3.5~5.0,加活性碳0.01%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水至5000ml,用0.22微米微孔滤膜过滤过滤,按5ml/瓶分装,灭菌得成品。
实施例8小水针制剂的制备硫酸延胡索乙素水合物20.08g(按实施例2法制备或实施例3法制备或实施例4法制备),加盐酸精氨酸0.8g,EDTA钙钠0.1g,加注射用水4000ml搅拌使溶解,2M柠檬酸和柠檬钠调节pH为4.0~5.0,加活性碳0.01%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水至5000ml,用0.22微米微孔滤膜过滤过滤,按5ml/瓶分装,灭菌得成品。
实施例9大容量注射液的制备称取葡萄糖50g加入注射用水中,搅拌使溶解完全,加入配液量0.05%的活性炭,加热10-30分钟左右,放冷,经砂滤棒过滤脱炭;将硫酸延胡索乙素水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备)0.61g,用新鲜的注射用水溶解完全后,与上述滤液混合均匀,加盐酸L-半胱氨酸1g,乙二胺四乙酸钠钙2水合物0.2g,用1M柠檬酸和柠檬钠溶液调节pH值在3.2-5.0的范围内,加注射用水至1000ml,加配液量0.03%的活性炭,加热搅拌10-30分钟左右,过滤脱炭,再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量5000-20000的超滤膜过滤,经半成品化验,待其含量、pH值和澄明度合格后,灌封于50ml或100ml的玻璃瓶中,灭菌,成品检查,包装即得。
实施例10硫酸延胡索乙素水合物氯化钠输液的制备:将硫酸延胡索乙素水合物5g(按实施例1法制备或实施例3法制备或实施例4法制备)、氯化钠85g、焦亚硫酸钠1.1g、乙二胺四乙酸钠钙2水合物0.2g,加入注射用水中,搅拌使溶解完全,用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在3.0-6.5的范围内,加注射用水至10000ml,加配液量0.05%的活性炭,加热搅拌10-30分钟左右,过滤脱炭,再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量3000-20000的超滤膜过滤,经半成品化验,待其含量、pH值和澄明度合格后,灌封于50ml或100ml的玻璃瓶中,灭菌,成品检查,包装即得。
实施例11硫酸延胡索乙素1.5水合物片剂(25mg/片)
将硫酸延胡索乙素结晶水合物(按实施例2法制备或实施例3法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用10%的聚维酮K-30乙醇水(7:3)溶液适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒后,加微粉硅胶混匀、压片、检验、包装。
实施例12硫酸延胡索乙素水合物片剂(50mg/片)
取处方量的硫酸延胡索乙素结晶水合物原料(按实施例1法或实施例2法制备或实施例3法制备)粉碎过100目筛,与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀,用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片,过14目筛整粒,加处方量的微粉硅胶,混匀,检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。
实施例13硫酸延胡索乙素水合物胶囊(25mg/粒)
将硫酸延胡索乙素水合物(实施例1法制备或实施例2法或实施例3法制备)、微晶纤维素、乳糖过100目筛,用10%的胶化淀粉适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒后,加硬脂酸镁混合,灌装胶囊。
实施例14硫酸延胡索乙素水合物胶囊剂(100mg/粒)
取处方量的硫酸延胡索乙素结晶水合物原料(按实施例1法制备或实施例2法制备或实施例3法制备)粉碎过100目筛,与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀,用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片,过20目筛整粒,加处方量的微粉硅胶,混匀,检测颗粒的主药含量、灌装胶囊、检验、包装。
实施例15硫酸延胡索乙素水合物的颗粒剂(50mg/包)
将硫酸延胡索乙素水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备或实施例3法制备或实施例4法制备)、甘露醇、乳糖、甜蜜素过100目筛,用8%的聚维酮K-30乙醇水溶液适量制软材,过18-24目筛制粒,60℃以下干燥,过14-20目筛整粒后,混匀,分包装。
实施例16硫酸延胡索乙素水合物滴丸的制备(10000粒)
处方:硫酸延胡索乙素水合物 50g
泊洛沙姆 30g
聚乙二醇6000 100g
将处方量的硫酸延胡索乙素水合物(实施例1法或实施例3法制备)过100目筛后,加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇6000基质中,充分搅匀,以二甲基硅油为冷却剂,滴制法制丸,干燥,按照每瓶含硫酸延胡索乙素水合物900mg进行包装。
实施例17
称取过200目筛的硫酸延胡索乙素水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备或实施例3法制备或实施例4法制备)0.96g,将其分散于5.65g聚丙烯酸酯类压敏胶DT-2287中并充分混合均匀,再均匀涂布于防粘层上,经过60℃干燥15min,然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖,冲切,制成厚度为30μm的贴剂。
工业实用性等及其说明等:
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合,来实现本发明技术,这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是,可以理解,很多细节的变化是可能的,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中,本发明并不限于上述实施例。
Claims (11)
1.二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:二苯并噻嗪生物碱类化合物为硫酸延胡索乙素结晶水合物,其分子式为(C21H25NO4)2·H2SO4·nH2O,其中n=1.5、1.75、5。
2.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:该化合物为硫酸延胡索乙素1.5水合物,
3.根据权利要求2所述的硫酸延胡索乙素1.5水合物,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ的3-60°的测量范围内,在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值:6.06,6.66,7.10,7.64,9.48,9.83,10.95,11.47,12.33,12.58,12.97,13.41,13.80,14.15,14.79,15.18,15.65,15.96,16.49,16.95,17.86,18.12,18.64,19.56,19.92,20.61,21.93,22.31,22.95,23.65,24.16,24.76,25.46,25.99,27.04,28.88,29.23。
4.根据权利要求2所述的硫酸延胡索乙素1.5水合物,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角为2θ以及3-60°的测量范围内,在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值:6.87,7.41,7.82,11.96,12.7,13.59,14.1,14.64,14.82,15.63,16.13,17.24,18.04,18.91,20.0,20.41,20.66,21.47,22.78,23.28,23.81,24.2,24.47,25.12,25.52,25.97,26.18,27.64,29.44,38.49。
5.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:该化合物为硫酸延胡索乙素1.75水合物。
6.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:该化合物为硫酸延胡索乙素5水合物。
7.根据权利要求1所述的硫酸延胡索乙素5水合物,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角为2θ以及3-60°的测量范围内,在如下2θ±0.2°值的位置具有相应的特征值:6.03,6.90,8.87,11.02,11.49,12.00,12.17,12.98,13.80,14.58,15.49,16.13,16.43,17.09,18.47,19.09,20.35,20.66,22.53,22.96,23.40,24.10,24.96,25.80,30.40,37.18。
8.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于,其制备方法选自:
将延胡索乙素加到反应容器中,在其中加水、C1-C6的低分子醇中的一种或几种,搅拌下加硫酸溶液,搅拌使溶解,使溶液pH值至0.1-4.4之间,于滤液中加C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的的一种或几种,放置,冷却,使结晶充分析出,过滤,用冷的C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚中的一种或几种洗涤固体,过滤,得固体,将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种,进行一次或多次重结晶,过滤,洗涤,干燥,得本发明的二苯并噻嗪生物碱类化合物——硫酸延胡索乙素结晶水合物。
9.根据权利要求8所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物制备方法,其特征在于,所述结晶或重结晶溶剂选自:水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、丙酮、异己酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:其用途在于用于制备含有硫酸延胡索乙素化合物的药用组合物上的应用,该药用组合物含有药学上接受载体;该药用组合物在药物制剂形式上表现为,在制备注射剂、固体制剂、半固体制剂、局部给药制剂上的应用,固体制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂。
11.根据权利要求1所述的二苯并噻嗪生物碱类化合物,其特征在于:其用途在于,适用于制备下列对所引起的人和动物疾病的治疗或预防的药物中的应用:制备用于镇痛、镇静、催眠、安定、抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集的抗血栓作用、抗老年性痴呆、抑制胃酸分泌、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻脑缺血一再灌注损伤的治疗或预防的药物中的应用。
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