CN106749481A - 甘草次酸类新化合物实体及其用途 - Google Patents

甘草次酸类新化合物实体及其用途 Download PDF

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Abstract

甘草次酸类新化合物实体，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备用于人或动物的慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡、脑血管痉挛、子宫癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏症、癫痫、改善记忆力、复发性口疮、登革热病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症的治疗或预防的药物中的应用。

Description

甘草次酸类新化合物实体及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有等作用的甘草次酸类新化合物实体及其用途——甘珀酸钠结晶水合物及其制备和用途。
背景技术
甘珀酸钠(C34H48Na2O7,CAS:7421-40-1，分子量：614.73；别名，生胃酮)系甘草次酸琥珀酸单酯的双钠盐，用来治疗消化性溃疡病的药物。在胃内吸收迅速，极易与胃蛋白酶结合,使胃蛋白酶和细胞内的胃蛋白酶原灭活,增强胃粘膜屏障作用,使溃疡面愈合,具有良好的抗溃疡及促进组织再生的作用；还能减少胃上皮细胞的脱落,延长迅速增殖的粘膜细胞的寿命增加胃粘液的产生、分泌和粘稠度,并保护胃粘膜免受胆汁返流的损害阻止氢离子的逆向扩散,改变前列腺代谢等,因而能增强胃粘膜的自体保护作用，加速胃溃疡的愈合及预防应激引起的胃糜烂。用于慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡等症。一般治疗剂量是50-100mg,日三次,饭后服。如有灼烧感可与牛乳同服。
英国医学研究人员发现，生胃酮能够有效改善老年人记忆力，研究人员给年龄在55-75岁之间的老年男性每日3次服用“生胃酮”，持续用药4周。其中12人患有2型糖尿病，记忆力有不同程度损伤，但几个星期之后，测试显示所有参与试验者的词汇记忆能力均提高了10％左右(文献1：大众卫生报/2004年5月19日)。
脑血管痉挛是自发性蛛网膜下腔出血后的严重并发症，目前缺乏有效治疗脑血管痉挛(CVS)的药物，现有的药物主要是钙离子拮抗剂(如尼莫地平等)，该类药物仅有预防脑血管痉挛形成的作用，对已形成的脑血管痉挛，尤其对延迟性脑血管痉挛疗效不满意。而据文献报道，甘珀酸钠能有效抑制脑血管痉挛，而且其给药剂量远低于胃溃疡的治疗剂量。其作用机理为：通过降低缝隙连接(GJ)的通透性，或关闭部分缝隙连接通道，抑制离子流、第二信使分子、电流在细胞间传递，从而减少参与收缩的平滑肌细胞数量，抑制平滑肌细胞收缩(文献2：中国专利，甘珀酸在制备治疗脑血管痉挛药品中的应用，申请号200710051504.6；文献3：张桂青,等，甘珀酸干预对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响,中国组织化学与细胞化学杂志,2009年03期,国家自然科学基金资助项目,国家杰出青年基金项目；文献4：张光运，等，甘珀酸对大鼠脑皮质缺血后神经元损伤的影响，第四军医大学学报，2004，25(12):1092-1094)。
安徽医科大学的董淑英、李俊研究缝隙连接抑制剂甘珀酸对大鼠缺血/再灌注损伤的保护作用(文献5：2013年)。结果发现，与缺血/再灌注组相比，缺血/再灌注+甘珀酸组大鼠神经功能障碍评分及脑梗死百分率明显降低(P<0.05)，脑组织病理学改变明显减轻；与缺血后处理组相比，缺血后处理+甘珀酸组大鼠神经功能障碍评分及脑梗死百分率明显降低(P<0.05)，脑组织病理学改变得以明显改善。Cx43总蛋白表达的检测结果发现，与缺血/再灌注组相比，缺血/再灌注+甘珀酸组大鼠脑组织的Cx43总蛋白的表达明显降低(P<0.05)；与缺血后处理组相比，缺血后处理+甘珀酸组大鼠脑组织的Cx43总蛋白的表达明显降低(P<0.05)。结果说明，缝隙连接抑制剂可增强脑缺血后处理的保护作用。
文献显示，甘珀酸钠也可用于治疗口腔科中的常见病复发性口疮(文献6：一种甘珀酸钠的口腔贴剂，中国专利申请号：201510306599.6；文献7：徐棣，生胃酮外用治疗复发性口疮，口腔医学，1988年01期)，将小棉棒蘸少许生胃酮药末涂患处，每日饭前后半小时各涂1次，涂药后患处可稍有疼痛感,数分钟后消失。一般按医嘱用药者溃疡多在2～4天内消失。
研究发现，甘珀酸钠对癫痫的预防和治疗有较好效果(文献8、Chen W,Gao Z,NiY,Dai Z；Carbenoxolone pretreatment and treatment of posttraumatic epilepsy.NeuralRegen Res.2013Jan 15；8(2):169-76.文献9、兰莉，等，甘珀酸对戊四氮点燃癫痫大鼠行为和深部脑电活动的影响，西安交通大学学报(医学版)，2007年，28(6)：627-630)。
最近研究还发现，甘珀酸钠对帕金森氏症具有很好的效果(文献10：Thakur P,NehruB.Inhibition of neuroinflammation and mitochondrial dysfunctions by carbenoxolone in therotenone model of Parkinson's disease.Mol Neurobiol.2015,51(1):209-19.)。
中山大学的研究人员发现(文献11：中国专利申请号201210588691.2)：甘珀酸能抑制登革病毒对易感细胞的感染，为甘珀酸临床用于治疗登革热病毒感染性疾病提供实验证据，并公开了甘珀酸在制备抗登革病毒药物中的应用。而登革病毒(Denguevirus，DENV)感染是当今人类中流行最广的虫媒病毒病。据WHO估计，全球有25～30亿人口面临感染登革病毒的危险，每年大约有5千万到1亿登革热(dengue fever，DF)病例发生，患者表现出高热、头痛、肌痛、关节痛及皮疹等症状，这其中有50万例发展成更为严重的登革出血热(Dengue hemorrhagic fever，DHF)和登革休克综合征(Dengue shock syndrome，DSS)，其死亡率为5％～10％。
近期的文献(文献12：中国专利申请号：201310173466.7)还报道了甘珀酸或其药学上可接受的盐用于制备治疗全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症的药物中的新用途。在低剂量下，譬如，3.0毫克/公斤体重的甘珀酸钠分别将败血症动物在第八天的存活率从21％提高到50％和57％；6.0毫克/公斤体重的甘珀酸钠将败血症动物的存活率从42％提高到85％。这些结果表明甘珀酸钠可以治愈患严重败血症小鼠。
败血症或脓毒血症是一种对重度感染的全身性的高强度的炎症反应。败血症或脓毒血症至今仍是医院内重症病房病人的主要致死原因。例如:在美国有750,000人患败血症,其中20％的败血症病人死亡。在中国医院内感染的患者中败血症发病率高达10％左右。目前败血症或脓毒血症的治疗方法主要是支持性的,并且经常无效。因此，继续寻找有效的治疗办法十分必要。
文献表明(文献13)，甘珀酸钠对子宫癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等有较好的疗效，效果超过甲氨蝶呤、长春新碱等抗癌药物，且毒副作用小。
目前公开的文献仅报道了甘珀酸钠的合成、药理与临床应用状况等，如参考文献：文献13、彭宇，等，甘珀酸钠的合成，中国医药工业杂志，1994,25(3)：106-107；文献14、一种甘珀酸钠的制备方法，中国专利申请号：201010551625.9；等。但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的甘珀酸钠结晶水合物及其制备方法和用途。
一个药物的溶剂化合物或新晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体以一水合物形式存在，该化合物实体在40℃左右就开始失去结晶水，72℃左右就失去全部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有水，而且还含有机溶剂丙二醇。一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇的毒性大于水。
不仅X衍射在晶体判断上具有重要地位，热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中同样具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。
发明内容
本发明所涉及的是具有等作用的甘草次酸类新化合物，即甘珀酸钠结晶水合物及其制备和用途，其分子式为C34H48Na2O7·H2O。
本发明获得的甘珀酸钠结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的甘珀酸钠的引湿性远低于甘珀酸钠无水物，含有结晶水的甘珀酸钠水合物比甘珀酸钠无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
令人惊奇的是，特征性的，本发明的结晶水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA等)图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出甘珀酸钠结晶水合物[C34H48NaO7·H2O]等，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，相关药物晶体和药物结晶水合物的工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要甘珀酸钠新的结晶水合物或其新的晶形。
本发明的甘珀酸钠结晶水合物，为类白色或或微黄色的结晶，能稳定存储。将甘珀酸钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取甘珀酸钠无水物和本发明的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25℃、相对湿度为65％，分别于试验0h和5h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的结晶水合物具有显著的差异，本发明的甘珀酸钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本发明的甘珀酸钠结晶水合物，能稳定存储。将上述甘珀酸钠结晶水合物样品分别密闭于遮光的西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参照甘珀酸钠的1990版中国药典二部的含量测定方法和有关物质，测定本发明不同的实施例1、实施例2法制备的甘珀酸钠结晶水合物，出人意料地发现，实验前后本发明的甘珀酸钠结晶水合物的含量没有明显变化(40℃，RH75％)，有关物质无明显增加，符合其要求。
表1.引湿试验结果
甘草次酸类化合物实体——甘珀酸钠结晶水合物制备方法包括：
将甘珀酸(含甘珀酸溶剂合物，重量单位克，g)加到一反应容器中，在其中加1-20倍量(体积重量比＝ml：g)的水、C1-C6的低分子醇中的一种或几种，搅拌下加氢氧化钠溶液或碳酸钠，搅拌使溶解，使溶液pH值至11.0以下，过滤，于滤液中加C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的的一种或几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用冷的C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚中的一种或几种洗涤固体，过滤，得固体，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进行一次或多次重结晶，过滤，并用冷有机溶剂洗涤，干燥，得本发明的甘草次酸类化合物实体——甘珀酸钠结晶水合物。
本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、丙酮、异己酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；2-6个碳原子的低级腈的碳原子数定义为C2-C6，如乙腈、丙腈等；3-8个碳原子的酮的低分子酮定义为C3-C8，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等；2-8个碳原子的低级醚或低分子醚定义为C2-C8，如乙醚、异丙醚、丁醚等；2-8个碳原子的低分子酯定义为C2-C8，如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯等；关于任何一类描述为“低分子”、“低级”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如10-60℃)、干燥时间(如，0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在70℃或以内，或更优选在35-65℃左右。
甘珀酸钠无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如25-100℃，优选60-80℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
甘珀酸钠的含量测定参照1990版中国药典二部的甘珀酸钠的含量测定方法。本发明的化合物的水分测定采用卡尔费休法，使用甲醇等为溶剂。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面，提供甘珀酸钠的新结晶水合物。
本发明在一方面，提供甘珀酸钠结晶水合物的不同新晶型。
本发明在另一方面，提供甘珀酸钠结晶水合物的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的甘珀酸钠水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的甘珀酸钠水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
本发明进一步提供甘珀酸钠水合物，在制备用于治疗人或哺乳动物的慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡、脑缺血或脑血管痉挛、子宫癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏症、癫痫、改善记忆力、口腔溃疡、登革热病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症等治疗或预防用的药物组合物中的用途。
本发明的甘珀酸钠结晶水合物，其用途在于，用于制备含有甘珀酸钠结晶水合物的药用组合物上的应用，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体；该药用组合物在药物制剂形式上可表现为，在制备注射用冻干粉针制剂、或小水针注射剂、大输液制剂、经胃肠道给药制剂、外用制剂或局部给药制剂上的应用，固体制剂或经胃肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂，外用制剂或局部给药制剂包括软膏或凝胶或口腔粘膜贴片等。
本发明的甘珀酸钠水合物的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；片剂(包括普通片、口含片、速崩片、泡腾片、口腔粘膜贴片或膜剂等)、胶囊(包括阴道用胶囊)、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂等，其主药和辅料的重量比可为1份主药和0.5-20份重量的辅料组成。
制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。
作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖磷酸钙和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是已知的。参考甘珀酸钠片或胶囊的国家1990版药典标准测定实施例5和实施例7中的甘珀酸钠的含量，发现其含量均在实施例所示的标示量的90-110％之间。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。
滴丸剂制备：将1份重量的本发明产物溶于1-20份重量的熔融的药学上可接受的基质中，充分搅匀，用滴制法在冷却剂中制备滴丸，除去冷却剂，干燥即得滴丸。本发明的药学上可接受的基质包括单不限于泊洛沙姆、甘油明胶、聚氧乙烯40单硬脂酸酯，硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等；冷却剂包括但不限于二甲基硅油、植物油、液体石蜡、乙醇、水等。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；甘珀酸钠水合物比罗通定的水溶性好，并使制备的固体制剂有利于具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。
其制备方式可以是：将甘珀酸钠水合物加入适量注射用水中，搅拌，使溶解，加抗氧剂、防腐剂、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂，水，搅拌均匀,成溶液状，使pH＝7.0－9.5，以微孔滤膜或超滤等方式过滤,检测，无菌分装于已灭菌的干净塑料眼药水瓶中即得。
甘珀酸钠水合物针剂，其制备方法为：
甘珀酸钠水合物小容量注射液及其制备工艺：甘珀酸钠水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在7.0～9.5之间。
药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反式或顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐、水杨酸或其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。
药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。
药学上可接受的膜剂由本发明的主药与溶剂、成膜材料、润滑剂等其它药学上可接受的辅料制作而成。药学上可接受的口腔贴剂可以由背衬层、黏附层、疏水保护层组成，所述的黏附层含有效剂量的甘珀酸钠药物和适当的药学上可接受的辅料，疏水保护层包含疏水材料，所述的药学上可接受的辅料包括生物黏附剂、填充剂、润滑剂，其黏附层和疏水保护层的重量组成百分比为：黏附层：甘珀酸钠0.2-20份，生物黏附剂40-85份，填充剂0-50份，润滑剂0.5-5份，疏水保护层：色素0-15份，疏水材料40-95份，润滑剂0.5-10份。膜剂的成膜材料或口腔贴剂的生物黏附剂选用丙烯酸类高分子聚合物卡波姆(卡波姆系列：931、934、940、974、AA-1、1342等)、明胶、羟丙基甲基纤维素HPMC、低取代羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或几种。
本发明的甘珀酸钠结晶水合物，适用于制备下列对人或哺乳动物的慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡、脑血管痉挛、子宫癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏症、癫痫、改善记忆力、口腔溃疡、登革热病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症等治疗或预防方面的药物方面的应用。
用量用法：一般情况下，于成人，经胃肠道给药制剂的剂量：25-100mg/片或胶囊，成人一次1～3片或胶囊；儿童减半量以上使用。
附图说明
图1为甘珀酸钠1水合物的热分析图谱(实施例1)；
图2为甘珀酸钠1水合物的红外光谱图谱(实施例1)；
图3为甘珀酸钠1水合物的X粉末衍射图谱(实施例1)；
图4为甘珀酸钠1水合物的热分析图谱(实施例2)；
图5为甘珀酸钠1水合物的X粉末衍射图谱(实施例2)
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过关于甘珀酸钠的国家药品标准中规定的滴定法或紫外分光光度法或高效液相色谱测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。在实施例中所用的术语(试液，等)为中国药典1990版或1995版中国药典所规范。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂(例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌剂(例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等)；螯合剂(例如，EDTA等)；缓冲剂(磷酸盐、柠檬酸盐等)；和或用于渗透压调节物质(如，氯化钠、葡萄糖等)，或他们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及他们的混合物。
作为非限定性实例，甘珀酸钠结晶水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并且可以以下列形式口服给药或局部给药：片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或含有例如约0.05-5％助悬剂的混悬剂、滴丸剂、眼科制剂、或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药，所述混悬剂在等渗介质中并含有0.05-5％的助悬剂，或软膏或凝胶的形式局部给药，这些药物制剂可以含有例如约0.1％至约90％的活性成分以及载体，更通常含有5％至60％(重量)的活性活性成分。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点或效果，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(ThermoNicolet)等。
热分析方法
热分析测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。
在本发明中，令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，其热分析图谱约在30-125℃之间的失重平台下对应显示有明显的吸热峰，失重前表现明显的平台，热分析图谱显示出甘珀酸钠结晶水合物，卡尔费休法测试佐证该失重为水分子。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了甘珀酸钠结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内；或利用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪，波长衍射角2θ，扫描范围3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。本说明书中的各附图与实施例中的数据互为佐证。
具体实施例
实施例1甘珀酸钠1水合物的制备取甘珀酸15g于250ml烧瓶中，加乙醇50ml，搅拌，加适量的4M的氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，控制溶液pH约为9左右，继续搅拌1小时左右，过滤，减压稍浓缩后，加异丙醇50ml，放置，慢慢冷却到-20℃左右，放置，待沉淀充分析出，过滤，所得固体物用少量冰冷的异丙醇和乙醇洗涤三次，抽滤，将所得结晶摊薄再用异丙醇和甲醇及水重结晶三次，抽滤，乙醚洗涤，抽滤，将所得结晶摊薄，38℃左右鼓风干燥3小时，再70℃左右干燥4小时左右，得类白色固体6.76克；熔点：334-340℃变色(熔点仪未校正)；鉴别：1)取本实施例制备的产物5mg，加间苯二酚50mg混合，加硫酸(8-10)2ml，200℃加热10分钟，放冷，小心加入到200ml水中，用氢氧化钠试液调节其恰显碱性，即呈强烈的绿色荧光；(2)取本实施例制备的产物，精密称定，加0.2％碳酸钠溶液-甲醇(1:1)溶液并定量稀释制成每1ml中含25μg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依分光光度法测定(中国药典1990年版二部附录24页的分光光度法)在256nm的波长处有最大吸收；(3)比旋度取本实施例制备的产物，精密称定，加0.2％碳酸钠溶液-甲醇(1:1)溶液并定量稀释制成每1ml中含10mg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依法测定(中国药典1990年版二部附录17页)，比旋度为+137°；(4)本品的水溶液呈钠盐的鉴别反应(中国药典1990年版二部附录39页)；卡氏法测定水分为2.98％，热分析TG-DTA:平台失重约2.61％，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.85％)在误差范围内(见附图1)；红外光谱νKBr max cm-1(见附图2)：3436.0，2953.2，2873.6，1729.8，1712.5，1652.5，1559.5，1463.4，1391.1，1361.1，1327.4，1261.5，1212.1，1187.8，1142.8，1089.7，988.1，881.0；X-射线粉末衍射图谱(见附图3)在如下2θ值的位置约等有特征峰3.59，4.22，4.63，6.46，7.72,8.65，9.04，9.69,10.23,12.04，12.73，13.65，14.19，14.76，15.14，15.61，16.39，18.28，19.57，20.16，22.68，24.09，5.77，28.94，30.39；元素分析，理论值：C 64.54％，H 7.96％，Na 7.27％；实测值：C 64.61％，H 8.09％，Na 7.18％。
实施例2甘珀酸钠1水合物的制备取甘珀酸15g于250ml烧瓶中，加乙醇50ml，搅拌，加适量的2M的氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，控制溶液pH＝9左右，继续搅拌1小时左右，过滤，减压稍浓缩后，加异丙醇50ml和丙酮2ml，放置，慢慢冷却到-4℃左右，再冷却到-20℃左右，放置，待沉淀充分析出，过滤，所得固体物用少量冰冷的异丙醇和乙醇及乙酸乙酯洗涤三次，抽滤，将所得结晶摊薄再用异丙醇和乙醇及水重结晶三次，抽滤，将所得结晶摊薄，30℃左右鼓风干燥3小时，再65℃左右干燥4小时左右，得类白色固体7.63克；鉴别：1)取本实施例制备的产物5mg，加间苯二酚50mg混合，加硫酸(8-10)2ml，200℃加热10分钟，放冷，小心加入到200ml水中，用氢氧化钠试液调节其恰显碱性，即呈强烈的绿色荧光；(2)取本实施例制备的产物，精密称定，加0.2％碳酸钠溶液-甲醇(1:1)溶液并定量稀释制成每1ml中含25μg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依分光光度法测定(中国药典1990年版二部附录24页的分光光度法)在256nm的波长处有最大吸收；(3)比旋度取本实施例制备的产物，精密称定，加0.2％碳酸钠溶液-甲醇(1:1)溶液并定量稀释制成每1ml中含10mg(按无水物计算)的溶液，在25℃时依法测定(中国药典1990年版二部附录17页)，比旋度为+136°；(4)本品的水溶液呈钠盐的鉴别反应(中国药典1990年版二部附录39页)；卡氏法测定水分为3.02％，热分析TG-DTA:平台失重约2.94％(见附图4)，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.85％)在误差范围内；红外光谱：νKBr max cm-13434.1，2953.0，2873.9，1731.9，1714，1652.5，1560.8，1462.7，1391.4，1360.7，1326.6，1260.6，1212.1，1185.7，1142.1，1089.1，1023.8，988.1；X-射线粉末衍射图谱(见附图5)在如下2θ值的位置约等有特征峰：4.61，5.95，7.72，9.14,10.27，12.08，12.79，14.15，14.76，15.18，16.44，19.31，20.04。元素分析，理论值：C 64.54％，H 7.96％，Na 7.27％；实测值：C 64.65％，H 7.92％，Na 7.16％。
实施例3小水针制剂的制备甘珀酸钠水合物5.16g(按实施例1法制备或实施例2法制备)，加EDTA二钠0.1g，加注射用水800ml，2M乳酸和乳酸钠调节pH为7.9～9.0，搅拌使溶解，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min,过滤，补水至1000ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量5000-10000的超滤膜过滤，按5ml/支分装，封口，热压灭菌得成品。
实施例4甘珀酸钠水合物片剂(25mg/片)
将甘珀酸钠结晶水合物(按实施例1法或实施例2法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10％的聚维酮K-30乙醇水(7：3)溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、压片、检验、包装。
实施例5甘珀酸钠水合物片剂(50mg/片)
取处方量的甘珀酸钠结晶水合物原料(按实施例1法或实施例2法制备)粉碎过100目筛，与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。
实施例6甘珀酸钠水合物胶囊(15mg/粒)
将甘珀酸钠水合物(实施例1法制备或实施例2法)、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。
实施例7甘珀酸钠水合物胶囊剂(50mg/粒)
取处方量的甘珀酸钠结晶水合物原料粉碎过100目筛，与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过20目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、灌装胶囊、检验、包装。
实施例8甘珀酸钠水合物的颗粒剂(25mg/包)
将甘珀酸钠2水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备)、甘露醇、木糖醇、食用香精过100目筛，用8％的聚维酮K-30乙醇水溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，60℃以下干燥，过14－20目筛整粒后，混匀，分包装。
实施例9甘珀酸钠水合物的喷剂(250mg/瓶)
处方：甘珀酸钠水合物 250g
甘露醇 225g
乳糖 25g
将甘珀酸钠2水合物(按实施例1法制备或实施例2法制备)、甘露醇、乳糖过100目筛，混匀，60℃以下干燥，分装于喷瓶中，密封包装。
实施例10甘珀酸钠水合物滴丸的制备(10000粒)
处方：甘珀酸钠水合物 30g
泊洛沙姆 20g
聚乙二醇6000 60g
将处方量的甘珀酸钠水合物(实施例1法或实施例2法制备)过100目筛后，加到熔融的泊洛沙姆、聚乙二醇6000基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，包装。
实施例11甘珀酸钠水合物膜剂的制备
用处方量的注射用水将羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(17-88)浸润、溶胀，并在水浴中加热至80℃以上，搅拌使其全部溶解，加处方量的甘珀酸钠水合物(实施例1法或实施例2法制备)和甘油，充分搅匀使溶解，过100目尼龙筛，消除气泡，降至室温，滩涂于涂膜机上，制成宽约1cm的药膜带，放入烘箱中，50℃烘干，再分为1cm×1cm的药膜。
实施例12甘珀酸钠水合物膜剂的制备
用处方量的注射用水将聚乙烯醇(17-88)浸润、溶胀，并在水浴中加热至80℃以上，搅拌使其全部溶解，加处方量的甘珀酸钠水合物(实施例1法或实施例2法制备)、木糖醇和甘油，充分搅匀使溶解，过100目尼龙筛，消除气泡，降至室温，滩涂于涂膜机上，制成约1000cm2的药膜，放入烘箱中，50℃烘干，分格为1cm×1cm的药膜，包装。
实施例13甘珀酸钠水合物软膏(200支)
将甘油、白凡士林、尼泊金乙酯、月桂醇硫酸钠、适量水加热搅拌混匀，加甘珀酸钠1水合物(按实施例1或实施例2法制备)溶于适量注射用水中、将两者混合水浴加热、搅拌至匀，冷却，分装到软管，密封，即得。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (7)

1.甘草次酸类化合物实体，其特征在于：甘草次酸类化合物实体为甘珀酸钠1水合物，其分子式为C34H48Na2O7·H2O。
2.根据权利要求1所述的甘珀酸钠1水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：3.59，4.22，4.63，6.46，7.72，8.65，9.04，9.69，10.23，12.04，12.73，13.65，14.19，14.76，15.14，15.61，16.39，18.28，19.57，20.16，22.68，24.09，5.77，28.94，30.39。
3.根据权利要求1所述的甘珀酸钠1水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ的3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：4.61，5.95，7.72，9.14,10.27，12.08，12.79，14.15，14.76，15.18，16.44，19.31，20.04。
4.根据权利要求1所述的甘草次酸类化合物实体，其特征在于，其制备方法为：
将甘珀酸加入到反应容器中，加1-10倍量的水、C1-C6的低分子醇、C3-C8的低分子酮中的一种或几种到反应容器中，C1-C6的低分子醇中的一种或几种，搅拌下加氢氧化钠溶液或碳酸钠，搅拌使溶解，使溶液pH值至11.0以下，搅拌，加C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子醚、C2-C8低分子酯中的的一种或几种，冷却，使结晶充分析出，过滤，再进行一次或多次重结晶，过滤，干燥，得本发明的甘草次酸类化合物实体。
5.根据权利要求4所述的甘珀酸钠化合物制备方法，其特征在于，所述结晶或重结晶溶剂选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、异丙醚、丙酮、异己酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的甘草次酸类化合物实体，其特征在于：其用途在于用于制备含有该甘草次酸类化合物实体的药用组合物上的应用，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体；该药用组合物在药物制剂形式上表现为，注射剂、固体制剂或经胃肠道制剂或外用制剂或局部给药制剂，其中，固体制剂或经胃肠道制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、软胶囊剂。
7.根据权利要求1所述的甘草次酸类化合物实体，其特征在于：其用途在于，适用于制备下列对所引起的人和动物疾病的治疗或预防的药物中的应用：制备用于慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和胃及十二指肠的复合溃疡、脑缺血、子宫癌、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、帕金森氏症、癫痫、改善记忆力、口腔溃疡或复发性口疮、登革热病毒感染性疾病、全身性的感染或全身性的炎症性疾病，尤其是败血症和脓毒血症的治疗或预防的药物中的应用。
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