CN104628796B - 天麻素类药物及其组合物和用途 - Google Patents

Abstract

天麻素类药物及其组合物和用途。本发明涉及天麻素类衍生物及其制备方法和用途，该天麻素类衍生物具有较好的存储稳定性等，适用于制备对增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、阿尔茨海默综合症等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

天麻素类药物及其组合物和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛、镇静、安眠和镇痛等作用的天麻素类衍生物及其组合物以及其制备和用途。

背景技术

乙酰天麻素具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛、镇静、安眠和镇痛等作用等作用。目前公开的文献仅报道了乙酰天麻素[C₂₁H₂₆O₁₁，分子量：454.15，CAS:64291-41-4]，制剂、药理与临床等，如文献：用于镇静、安眠及神经性头痛的乙酰天麻素口腔崩解片及制备方法，CN200410039846.2；乙酰天麻素在制备防治血管性痴呆和阿尔茨海默症药物中的应用，CN201010127264.5；乙酰天麻素滴丸及其制备方法CN03143336.7等，但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的乙酰天麻素结晶水合物[C₂₁H₂₆O₁₁·n H₂O，其中n=0.5]及其组合物以及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠和镇痛等等作用的天麻素类衍生物，即乙酰天麻素结晶水合物及其组合物以及其制备和用途。乙酰天麻素结晶水合物分子式为C₂₁H₂₆O₁₁·nH₂O，其中，n=0.5，卡尔费休法测定水分的范围约为1.5～2.3%。

本发明获得的新药用化合物为含有结晶水的乙酰天麻素结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的乙酰天麻素水合物引湿性远低于乙酰天麻素无水物，含有结晶水的乙酰天麻素水合物比乙酰天麻素无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。

特征性的，本发明的新结晶水合物的热分析(TG-DTA等)图谱可以看出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物[C₂₁H₂₆O₁₁·0.5H₂O]，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。

新的药用化合物或新的晶体的药物上的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型等而获得的材料的库，本领域需要乙酰天麻素结晶水合物或其多晶形。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的新水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物等。

将乙酰天麻素结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取乙酰天麻素无水物和本发明的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和20h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的乙酰天麻素结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本发明的乙酰天麻素结晶水合物，能稳定存储。将按照本发明实施例制备的乙酰天麻素结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照乙 酰天麻素的国家药品标准[WS1-XG-018-2001]的乙酰天麻素含量测定方法，测定依本发明不同的实施例制备的乙酰天麻素结晶水合物，出人意料地发现，本发明的乙酰天麻素结晶水合物的乙酰天麻素的性状和含量没有明显变化（30℃，RH75%），说明本发明的乙酰天麻素结晶水合物具有好的存储稳定性。结果见表2。

表1.引湿试验结果

表2.本发明乙酰天麻素水合物加速稳定性试验不同时间取样结果

天麻素衍生物——乙酰天麻素结晶水合物制备方法包括：

方法A.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠和/或硼氢化钾，搅拌，控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，用C₁-C₆低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；将提取液浓缩近干，用C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种溶解，加适量活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种进行结晶，用适量活性炭脱色，过滤，滤液冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。

或者方法B.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌，控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，用C₁-C₆低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取，加适量活性炭，搅拌，过滤，将提取液浓缩至干，将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种进行结晶，用适量活性炭脱色，过滤，滤液冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低 分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。

或者方法C.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₈的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，控制温度至8～60℃，过滤，将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种进行结晶或重结晶，其间用活性炭脱色，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C₁-C₆的低分子醇、C₂-C₆的低级腈、C₃-C₈的低分子酮、C₂-C₈低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。

本发明的制备反应过程中，4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷（重量单位为：克或g），C₁-C₆的低分子醇和/或C₂-C₈的低级醚(体积单位为毫升或ml)，硼氢化钠和/或硼氢化钾（重量单位为克或g）的投料比大约为：1：10～1000：0.05～1.5。结晶或重结晶时的所使用的溶剂与欲结晶固体的比例大约为3～200ml:1g，优选5～20ml:1g。

本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异己酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。

本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C₁-C₆（即：1-6个碳原子的醇），如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；C₂-C₆的低级腈的碳原子数定义为C₂-C₆，如乙腈、丙腈等；C₃-C₈的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、异己酮等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C₂-C₈，如乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃等；低分子卤代烃的碳原子数定义为C₁-C₆（即1-6个碳原子），含有1-4个卤素元素，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子数定义为C₂-C₈（即2-8个碳原子），包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；关于任何一类描述为“低分子”、“低级”化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（如20-60℃）、干燥时间（1小时到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等）的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥；其干燥温度优选在30-60℃之间。

乙酰天麻素无水物可由乙酰天麻素结晶水合物80-100℃左右加热、真空、五氧化二磷存在下干燥而得，水含量在0.4%以内。

乙酰天麻素水合物的含量测定参照乙酰天麻素的国家药品标准[WS1-XG-018-2001]的含量测定方法。

本发明的水分测定采用卡尔费休法。本发明的乙酰天麻素水合物的熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔点测定仪未进行校正。

粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ”出现的粉末X衍射峰为例意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ 与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。

本发明在一方面，提供乙酰天麻素的不同的结晶水合物，它们是一新的化合物。

本发明在另一方面，提供乙酰天麻素不同的结晶水合物的制备方法。

本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的乙酰天麻素水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的乙酰天麻素水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。

本发明进一步提供乙酰天麻素水合物，在制备用于治疗人或哺乳动物的增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、血管性痴呆和阿尔茨海默症药物等治疗或预防用的药物组合物中的用途。

本发明乙酰天麻素水合物可用于制备固体制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂等中的应用。

本发明的乙酰天麻素水合物的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；片剂（包括普通片、口含片、速崩片、泡腾片等）、胶囊、颗粒剂，本发明的药学组合物中可包含但不限于药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂（十二烷基硫酸钠等）；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等，其主药和辅料的重量比可为1份主药和0.5-10份重量的辅料组成。

制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。

作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、磷酸钙和胶体二氧化硅等。这些和其它赋形剂在直接压片中正确使用是对本领域中具有经验和技能的技术人员是已知的。参考乙酰天麻素片的国家标准[WS1-XG-019-2001]测定片剂制备的实施例8和实施例9中的乙酰天麻素的溶出度，发现其溶出度均大于标示量的75%；当上述样品在室温下避光密闭存放6个月后，发现其溶出度依然均大于标示量的75%。

本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。

滴丸剂制备：将1份重量的本发明产物溶于1-10份重量的熔融的药学上可接受的基质中，充分搅匀，用滴制法在冷却剂中制备滴丸，除去冷却剂，干燥即得滴丸。本发明的药学上可接受的基质包括单不限于泊洛沙姆、甘油明胶、聚氧乙烯40单硬脂酸酯，硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等； 冷却剂包括但不限于二甲基硅油、植物油、液体石蜡、乙醇、水等。

本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。

乙酰天麻素水合物针剂，其制备方法为：

乙酰天麻素水合物小容量注射液及其制备工艺：乙酰天麻素结晶水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在3.0～7.5之间。

本发明的药学组合物中的药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-（羟甲基）1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

本发明的药学组合物中的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物如硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐等，苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐、水杨酸或其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N－二（2－羟乙基）甘氨酸等中的一种或者几种。

药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。

本发明的乙酰天麻素结晶水合物，具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的作用；本品可恢复大脑皮层兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。本品具有吸收快、体内不易蓄积、服用后不影响第二天工作及生活的特点。适用于制备下列对人或哺乳动物的增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠和镇痛、阿尔茨海默综合症等药物方面的应用。

用量用法：一般情况下，于成人，经胃肠道给药剂量，一般情况下为口服：25-100mg/次，1-3次/日,儿童减半量以上使用。注射剂的给药方式为：一般为取本发明乙酰天麻素水合物的小水针于0.9%氯化钠或者5～10%葡萄糖20～500亳升中，作静脉推注或滴注，给药剂量每次为0.020～0.1g，每日1～2次，乙酰天麻素水合物水合物的0.9%氯化钠或者5～10%葡萄糖大输液制剂的给药途径为静脉注射。

本发明的附图中的代号如有未标明者，可依据本说明书中整体内容或特性数据来进行辑判断，确定其属于哪一个实施例或哪一个化合物。若所属附图图数据有不清晰 的地方以本说明书中数据为补充依据或说明，或附图与说明书中数据互为补充说明。如果图谱编号未能明确等，可依据说明书和附图进行逻辑推断来确定。

附图说明

图1为乙酰天麻素0.5水合物的热分析图谱（实施例1）,

图2为乙酰天麻素0.5水合物的X粉末衍射图谱（实施例1）；

图3为乙酰天麻素0.5水合物的热分析图谱（实施例2），

图4为乙酰天麻素0.5水合物的X粉末衍射图谱（实施例2）。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量或纯度水平包括但不限于大于90%，95%、96%、97%、98%和99%的含量或纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过高效液相色谱等方法测定。

本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。

多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。

本发明获得的结晶水合物的颜色为类白色、或白色之间的固体或白色或白色针状结晶。

药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，例如，用于胃肠外、真皮内、皮下、或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括无菌稀释剂（例如，注射用水、盐溶液、不挥发油等）；合成的脂肪溶媒（例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等）；抗菌剂（例如，苄醇、对羟基丙甲酸甲酯、对羟基丙甲酸乙酯等）；抗氧化剂（例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠等）；螯合剂（例如，EDTA等）；缓冲剂（磷酸盐、柠檬酸盐等）；和或用于渗透压调节物质（如，氯化钠、葡萄糖等），或他们的混合物。另外的例子包括，当静脉内给药时，适当的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲液和含有增稠剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及他们的混合物。

作为非限定性实例，乙酰天麻素结晶水合物可以任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并且可以以下列形式口服给药：片剂、胶囊、可分散散剂、颗粒剂或 含有例如约0.05-5%助悬剂的混悬剂、或以无菌溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给药，所述混悬剂在等渗介质中并含有0.05-5%的助悬剂，这些药物制剂可以含有例如约25%至约90%的活性成分以及载体，更通常含有5%至60%（重量）的活性活性成分。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

热分析方法

热分析测试条件：Setaram公司Setsys16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N₂流速：50ml/min，温度：室温～400℃左右。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物；值得指出的是，乙酰天麻素水合物的热分析图谱约从室温开始加热，到50℃之间TG曲线特征性近似表现为一平台，几乎没有明显的失重现象，而在约50℃到140℃之间左右表现为明显的失重，对应的吸热峰明显；卡尔费休法测试等证明该失重为水分子。

粉末X衍射法

利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：35kv，电流：30mA，扫描速度：10°/min，步长：0.02°/步；铜靶，单色器：石墨单色器；波长:1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了乙酰天麻素结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内。或利用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪，波长():1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，对样品进行测量。

在实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ（3-60°）测量范围内，本发明的乙酰天麻素0.50水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：

实施例1（附图2），在如下2θ值的位置约6.29，8.24，9.75，10.93，12.65，13.79，14.17，14.72，15.58，16.55，16.94，17.97，19.60，19.93，20.32，21.55，21.92，22.55，23.00，23.64，24.24，24.82,25.33，26.40，27.42，28.81，29.64，31.66，34.01等有特征峰。

在另一个实施方案中（实施2）（附图4），利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ（3-60°）测量范围内，本发明的乙酰天麻素0.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值，约6.30，8.33，9.80，11.00，12.59，13.84，14.21，14.78，15.61，16.64，17.08，18.04，19.65，20.02，20.36，21.61，21.96，22.60，23.70，24.30，25.27，26.53，27.66，28.58，29.65，31.75，34.43等有特征峰。

具体实施例

实施例1乙酰天麻素0.5水合物的制备在三颈烧瓶中，加干燥的四氢呋喃200ml、异丙醇100ml、4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷10g，搅拌使溶解，加硼氢化钠2g，搅拌，控制温度大约在0-30℃左右，搅拌，用薄层色谱（TLC）监控反应进程，反应完毕后，将反应物与适量冰水混合，控制溶液pH=7.0左右，继续搅拌30分钟左右，用氯仿提取，将氯仿提取液浓缩至干，加乙酸乙酯50ml和丙酮50ml加热使溶解，加适量活性炭，搅拌30分钟左右，过滤，将所得滤液浓缩至近干，加适量乙醇加热溶解，活性炭脱色，过滤，滤液中加适量的水至欲变浑，放置，冷却，使固体结晶充分析出，过滤，所得固体物再用适量的95%乙醇和水重结晶两次，活性炭 脱色，过滤，所得白色晶体摊薄30℃左右干燥1天左右，再45℃左右真空（真空干燥箱的真空表读数大约为0.08MPa左右）干燥4小时左右，得类白色针状结晶6.12g，熔点：109.1～110.0℃（未校正）；鉴别：（1）取本实施例所得产物约100mg，加硫酸2ml溶解后，溶液即呈紫红色。（2）取本实施例所得产物约100mg，加稀盐酸4ml，加热煮沸约5分钟，放冷至室温，滤过，加10%NaOH溶液调节pH值至中性或碱性，加碱性酒石酸铜试液2ml，加热立即产生红色沉淀。（3）比旋度：取本实施例所得产物，加乙醇制成每1ml中含25mg的溶液，依法（中国药典2005年版二部附录VI E）测定，比旋度在-26.92°；乙酰天麻素含量测定：97.6%；MS：m/z:453；红外光谱：ν^KBr _maxcm^-13523、3391、3038、2986、2960、2881、2625、2423、2363、2109、1756、1718、1609、1511、1430、1373、1230、1119、1072、1042、1004、958、908、856、836、786、701、673、633、598、558、535、508、476；卡氏法测定水分为2.07％,热分析图谱:50℃到135℃之间左右平台失重约1.95％，这与样品含有0.5个结晶水的结果（理论值1.94％）在误差范围内（见附图1）；X-射线粉末衍射图谱（见附图2）；元素分析，理论值：C54.43%，H5.87%；实测值：C54.59%，H5.74%。

实施例2乙酰天麻素0.5水合物的制备在三颈烧瓶中，加重蒸过的四氢呋喃230ml、甲醇20ml，4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷10g，搅拌使溶解，加硼氢化钠0.5g，硼氢化钾1g，搅拌，控制温度大约在5-40℃之间，搅拌，用薄层色谱（TLC）监控反应进程，反应完毕后，将反应物与适量冰水混合，控制溶液pH=6.5-7.0左右，继续搅拌30分钟左右，用氯仿提取，将氯仿提取液浓缩至干，所得固体加适量甲醇加热使溶解，加适量活性炭，搅拌30分钟左右，过滤，滤液中加水适量至溶液近浑，放冷，使固体结晶充分析出，过滤，所得固体物用适量的乙醇、丙酮、水重结晶三次，冷却，放置，待固体充分析出，过滤，所得固体物40℃左右真空干燥6小时（真空度大约为0.08MPa左右），得类白色结晶物5.02克；熔点：108.1～109.4℃（未校正）；鉴别：（1）取本实施例所得产物约100mg，加硫酸2ml溶解后，溶液即呈紫红色。（2）取本实施例所得产物约100mg，加稀盐酸4ml，加热煮沸约5分钟，放冷至室温，滤过，加10%NaOH溶液调节pH值至中性或碱性，加碱性酒石酸铜试液2ml，加热立即产生红色沉淀。（3）比旋度：取本实施例所得产物，加乙醇制成每1ml中含25mg的溶液，依法（中国药典2005年版二部附录VI E）测定，比旋度在-26.45°；乙酰天麻素的含量测定：97.9%；红外光谱：ν^KBr _max cm^-13521、3407、3040、2990、2960、2882、2626、2423、2109、1755、1717、1609、1511、1430、1373、1230、1120、1072、1042、1003、958、908、856、836、786、701、673、633、598、557、534、508、476；卡氏法测定水分为2.04％，热分析:50-135℃之间左右平台失重约1.86％，这与样品含有0.5个结晶水的结果（理论值1.95％）在误差范围内（见附图3）；X-射线粉末衍射图谱（见附图4）；元素分析，理论值：C54.43%，H5.87%；实测值：C54.57%，H5.99%。

实施例3乙酰天麻素0.5水合物的制备在三颈烧瓶中，加异丙醇1000ml、甲醇30ml，4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷10g，搅拌使溶解，加硼氢化钠3g，搅拌，控制温度大约在0-30℃左右，搅拌，用薄层色谱（TLC）监控反应进程，反应完毕后，将反应物与适量冰水混合，控制溶液pH=6.5-7.0左右，继续搅拌30分钟左右，用氯仿提取，将氯仿提取液浓缩至干，加乙酸乙酯使溶解，加适量活性炭，搅拌30分钟左右，过滤，将所得滤液浓缩至干，加适量甲醇加热溶解，加适量水，冷却，放置析出固体结晶完全，过滤，所得固体物用适量的水、丙酮、乙醇、甲醇以及乙酸乙酯重结晶两次，所得固体物摊薄30℃左右干燥1天左右，再将其在50℃左右干燥5小时，得类白色结晶5.58克；熔点：109.2～109.5℃（未校正）；鉴别：（1）取本实施例所得产物约100mg，加硫酸2ml溶解后，溶液即呈紫红色。（2）取本实施例所得产物 约100mg，加稀盐酸4ml，加热煮沸约5分钟，放冷至室温，滤过，加10%NaOH溶液调节pH值至中性或碱性，加碱性酒石酸铜试液2ml，加热立即产生红色沉淀。（3）比旋度：取本实施例所得产物，加乙醇制成每1ml中含25mg的溶液，依法（中国药典2005年版二部附录VIE）测定，比旋度在-26.57°；红外光谱：ν^KBr _max cm^-13522、3391、3039、2986、2960、2882、2625、2423、2363、2109、1756、1718、1609、1511、1430、1373、1230、1119、1072、1042、1004、958、908、856、836、786、701、673、633、598、558；卡氏法测定水分为2.18％，热分析TG-DTA:50-135℃之间左右平台失重约2.28％，这与样品含有0.5个结晶水的结果（理论值1.95％）在误差范围内；元素分析，理论值：C54.43%，H5.87%；实测值：C54.59%，H6.04%。

实施例4小水针制剂的制备乙酰天麻素水合物5.1g(按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法)，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠0.1g，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为5.0～7.0，加活性碳0.01%（W/V）搅拌15～45min,过滤，补水至2000ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量3000-8000的超滤膜过滤，按5ml/瓶、10ml/瓶分装，灭菌得成品。

实施例6大容量注射液的制备称取葡萄糖500g加入注射用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05％的活性炭，加热10-30分钟左右，放冷，经砂滤棒过滤脱炭；将乙酰天麻素水合物（按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法)2.05g，用新鲜的注射用水溶解完全后，与上述滤液混合均匀，加盐酸L-半胱氨酸1g，EDTA二钠0.2g，用1M乳酸溶液调节pH值在3.2-5.0的范围内，加注射用水至5000ml，加配液量0.01％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量3000-2000的超滤膜过滤，经半成品化验，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，灭菌，成品检查，包装即得。

实施例7乙酰天麻素水合物氯化钠输液的制备：将乙酰天麻素水合物2.03g(按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法)、氯化钠85g、焦亚硫酸钠1.1g、EDTA二钠0.2g，加入注射用水中，搅拌使溶解完全，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在4.0-6.5的范围内，加注射用水至10000ml，加配液量0.05％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量3000-20000的超滤膜过滤，经半成品化验，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，灭菌，成品检查，包装即得。

实施例8乙酰天麻素0.5水合物片剂（50mg/片）

将乙酰天麻素结晶水合物(按实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，用10％的聚维酮K-30乙醇水（8：2）溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－20目筛整粒后，加微粉硅胶混匀、检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例9乙酰天麻素0.5水合物片剂（50mg/片）

取处方量的乙酰天麻素结晶水合物(按实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)原料粉碎过100目筛，与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过14目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例10乙酰天麻素结晶水合物胶囊（25mg/粒）

将乙酰天麻素结晶水合物(按实施例1法制备或实施例2法或实施例3法)、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的聚维酮K-30乙醇水（8：2）溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，干燥，过14－20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。

实施例11乙酰天麻素0.5水合物胶囊剂（50mg/粒）

取处方量的乙酰天麻素结晶水合物(按实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)原料粉碎过100目筛，与处方量的过100目筛的预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过20目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、灌装胶囊、检验、包装。

实施例12乙酰天麻素水合物的颗粒剂（50mg/包，按乙酰天麻素结晶水合物计）

将乙酰天麻素水合物(实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用8％的聚维酮K-30乙醇水溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，60℃以下干燥，加过100目筛的黄原胶，过14－20目筛整粒后，混匀，加过100目筛的黄原胶，检测颗粒的主药含量、分装。

实施例13乙酰天麻素水合物滴丸的制备（1000粒）

处方：乙酰天麻素水合物 5g

聚乙二醇6000 15g

将乙酰天麻素水合物(实施例1法或实施例2法或实施例3法制备)过200目筛，加到熔融的聚乙二醇6000基质中，充分搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，检测含量，包装。

可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其分子式为C₂₁H₂₆O₁₁·nH₂O，其中n＝0.5。

2.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其热分析图谱45-140℃之间的失重平台显示明显的吸热峰。

3.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.29，8.24，9.75，10.93，12.65，13.79，14.17，14.72，15.58，16.55，16.94，17.97，19.60，19.93，20.32，21.55，21.92，22.55，23.00，23.64，24.24，24.82,25.33，26.40，27.42，28.81，29.64，31.66，34.01。

4.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.30，8.33，9.80，11.00，12.59，13.84，14.21，14.78，15.61，16.64，17.08，18.04，19.65，20.02，20.36，21.61，21.96，22.60，23.70，24.30，25.27，26.53，27.66，28.58，29.65，31.75，34.43。

5.权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物的制备方法， 选自：称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌，薄层色谱控制反应进程，使反应物与冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间，搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿提取；将提取液浓缩近干，用C2-C8低分子酯溶解，加活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。

6.权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物的制备方法， 选自：或者方法B.4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌，薄层色谱控制反应进程，使反应物与冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间，搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿提取；将提取液浓缩近干，用C2-C8低分子酯溶解，加活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作；或者方法C.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌控制温度至0～60℃，薄层色谱控制反应进程，使反应物与冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间，搅拌，控制温度至8～60℃，过滤，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶或重结晶，其间用活性炭脱色，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并依此将所得固体用水与C1-C6 的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。

7.根据权利要求6所述的乙酰天麻素结晶水合物制备方法，其结晶或重结晶溶剂，优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异己酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物的药用组合物，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体。

9.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物的用途，其特征在于：适用于制备用于增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、阿尔茨海默综合症的治疗或预防的药物中的应用。