CN102180889A - 头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途，该头孢唑肟钠结晶水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途。
背景技术
目前，公开的文献仅报道了第三代头孢——头孢唑肟钠(Ceftizoxime sodium)(C13H12N5NaO5S2，分子量：405.38，CAS号：68401-82-1)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途，其分子式为C13H12N5NaO5S2·nH2O，n＝1.5～1.85。
本发明获得的含有结晶水的头孢唑肟钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢唑肟钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢唑肟钠，含有结晶水的头孢唑肟钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。
令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑肟钠结晶水合物，如头孢唑肟钠1.82水合物、头孢唑肟钠1.75水合物、头孢唑肟钠1.5水合物等。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能稳定存储。将本发明的头孢唑肟钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢唑肟钠无水物和本发明的结晶水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和24h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能更好地稳定存储，试验结果见表1。在RH75％、30℃条件下，将头孢唑肟钠结晶水合物和头孢唑肟钠无水物样品密闭西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参考CP2010版头孢唑肟钠的测试方法，头孢唑肟钠HPLC法测定含量与纯度的条件为：C18(250mm×4.6mm，5μm)乙腈-磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1.42g，无水磷酸氢二钠1.73g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至3.6)(85∶15)为流动相；检测波长为254nm，柱温为40℃，流速1ml/min，测定发现其含量基本不变，有关物质增加的幅度远低于头孢唑肟钠无水物的有关物质增加幅度，试验结果见表2。试验结果说明本发明的头孢唑肟钠结晶水合物具有良好的存储稳定性。另外，我们发现当头孢唑肟钠的水分含量到8.23％以上时，其40℃存储过程颜色有变深的趋势，这种趋势高于本发明的结晶水合物，显示其稳定性弱于本发明的头孢唑肟钠结晶水合物。
头孢唑肟钠衍生物——头孢唑肟钠结晶水合物的制备包括如下方法：
方法A.在反应容器中，加头孢唑肟酸，加水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C2-C6的低级腈(包括乙腈等)中的一种或几种，搅拌，15℃下滴加C1-C12的低级胺，搅拌溶解，加活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，水洗，过滤，15℃下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C3-C8的低级酮中的一种或几种的溶液，搅拌0.5-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.5-7.2，缓慢滴加C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，15℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低级酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥，得头孢唑肟钠结晶水合物；
其中，第一步反应中所使用的反应中所使用的头孢唑肟酸：C1-C12的低分子胺：碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠)中的一种的摩尔比一般可为1∶0.5-1.1∶0.5-1.1；第一步反应中所使用的头孢唑肟酸(重量g)与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C2-C6的低级腈(选自乙腈等)中的一种或几种(体积ml)的比为一般为：1(g)∶1.5～20(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶5～50。
或者方法B.在反应容器中，加头孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低级腈中的一种或几种，搅拌，在15℃下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.5-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.5-7.2，缓慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，15℃以下放置，使固体充分析出，过滤，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得头孢唑肟钠结晶水合物。
其中，第一步反应中所使用的头孢唑肟酸：碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种)中的一种的当量比约为1∶1～1.1；第一步反应中所使用的头孢唑肟酸(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、或C2-C6的低级腈(包括乙腈等)中的一种或几种(体积ml)的比为一般为：1(g)∶1.5～20(ml)。
结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1∶1～50。
头孢唑肟钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，异丙醚；二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢唑肟钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中先用水溶解头孢唑肟钠结晶水合物，溶解后可以使用活性炭脱色，再用本发明限定的有机溶剂使其结晶。本发明的头孢唑肟钠结晶水合物可具有不同的晶型。
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、异丙醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，如乙醚、丁醚、四氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C6-C12，包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；C1-C12的低分子胺定义为1-12个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺等；关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-70℃)、干燥时间(0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在30-50℃。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢类药物无菌粉的制备方法，均可按照类似方法制备。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物用途：本发明的头孢唑肟钠结晶水合物用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，其中，大输液制剂包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液；片剂、胶囊剂、颗粒剂等；并可用于制备头孢唑肟钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如50-100℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
用于制备片剂(包括口含片，速崩片、阴道片等)、胶囊(包括阴道用胶囊)、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。
头孢唑肟钠结晶水合物的注射剂，其制备方法为：
无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。
冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢唑肟钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为6.0～8.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按0.5～2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。
头孢唑肟钠结晶水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢唑肟钠结晶水合物(重量比一般为1-40％)、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60-80等的一种或数种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物，适用于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
头孢唑肟钠结晶水合物用于制备与β-内酰胺酶抑制剂的组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等，如他唑巴坦钠，他唑巴坦钠水合物，舒巴坦钠，克拉维酸钾等。头孢唑肟钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为30∶1～1∶1。该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用。
用量用法：一般情况下，对于头孢唑肟钠结晶水合物：1.成人常用量：一次1～2g，每8～12小时1次；严重感染者的剂量可增至一次3～4g，每8小时1次。治疗非复杂性尿路感染时，一次0.5g，每12小时1次。2.6个月及6个月以上的婴儿和儿童常用量：按体重一次50mg/kg，每6～8小时1次。3.肾功能损害者：肾功能损害的患者需根据其损害程度调整剂量。可用注射用水、氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液溶解后缓慢静脉注射，亦可加在10％葡萄糖注射液、电解质注射液或氨基酸注射液中静脉滴注0.5～2小时。阴道片和阴道胶囊的用量用法：一般情况下，成人常用量：一天3次，每次0.125～0.5g，栓剂的用法：对于1-13岁的儿童，一般125-250mg/次，一天三次，成人的剂量250-500mg/次，一天3-4次。
附图说明
图1为头孢唑肟钠1.75水合物的热分析图谱。
图2为头孢唑肟钠1.75水合物的粉末X衍射图(实施例1)。
图3为头孢唑肟钠1.75水合物的核磁共振碳谱(13C-NMR)图。
图4为头孢唑肟钠1.75水合物的粉末X衍射图(实施例2)。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
热分析方法
测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量5mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。
令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑肟钠的结晶水合物，如其1.5水合物、1.75水合物等。
粉末X衍射法
利用D/MX-IIIAX射线衍射仪，电压：35千伏，电流：30mA，扫描速度：10°/min，铜靶，波长wavelength(A)：1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了头孢唑肟钠结晶水合物的粉末X射线衍射图。
在一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢唑肟钠1.75水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图2)：约3.38，6.27，7.53，8.63，11.31，13.17，14.12，16.51，17.80，19.32，20.60，22.31，23.42，24.52，25.37，26.11，26.99，27.77，30.09，31.62，33.15，34.90，36.98，38.62，40.48，42.01，45.19，50.82。
在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，本发明的头孢唑肟钠1.75水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值(附图4)约3.10，11.31，13.12，16.46，17.80，19.31，20.68，22.31，23.42，24.54，27.11，29.71，30.09，30.92，31.73，33.11，34.89，35.55，37.20，38.58，40.22，41.88，45.02，50.73。
引湿试验
本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能稳定存储。将头孢唑肟钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢唑肟钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和24h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。
表1.引湿试验结果
Figure BDA0000050818470000081
稳定性试验：
表2.加速稳定性试验结果
Figure BDA0000050818470000082
药理学试验结果
采用琼脂平板法测定本发明的头孢唑肟钠水合物对不同细菌的MIC(最低抑菌浓度，μg.ml-1)结果见表3。
表3.头孢唑肟钠结晶水合物对不同细菌的MIC(μg.ml-1)
Figure BDA0000050818470000083
Figure BDA0000050818470000091
具体实施方式
实施例1头孢唑肟钠1.75水合物的制备
在50ml三角瓶中加头孢唑肟酸10g、水20ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加三乙胺4ml，搅拌溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，5℃下在滤液中滴加20ml异辛酸钠和乙醇混合溶液(含异辛酸钠6.5g)，搅拌，冰醋酸调节pH至7.0左右，缓慢滴加丙酮50ml、乙醇250ml，5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体用水约20ml、乙醇260ml、丙酮20ml为溶剂进行重结晶，10℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，少量氯仿洗，抽滤，所得固体40℃左右真空干燥4h左右，得类白色固体5.8g，熔点：205℃分解(ELECTROTHERMALMELTINGPOINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99％，HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的HPLC保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+139°；卡氏法测定水分为7.26％，热分析：平台失重约7.1％(见附图1)，这与样品含有1.75个结晶水的结果(理论值7.22％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图2)；红外光谱：νKBr maxcm-13424，3238，2934，2876，2825，1746，1647，1624，1587，1537，1457，1415，1366，1284，1257，1213，1180，1116，1033，992，949，910，811，767，691；核磁共振氢谱1H-NMR(600MHz，D2O)δ6.75(s，1H)，δ6.07-6.09(t，1H)，δ5.62(d，1H)，δ4.94(d，1H)，δ3.76(s，3H)，δ3.43(d，1H)，δ3.23(t，1H)；核磁共振碳谱(13C-NMR)总碳数13个，13C-NMR(600MHz，D2O)(见附图-3)：δ170.90，δ168.72，δ164.96，δ164.37，δ147.96，δ140.49，δ131.51，δ117.85，δ113.45，δ62.74，δ58.81，δ56.75，δ24.06(ppm)；DEPT谱：伯碳1个：δ62.74；仲碳1个：δ24.06；叔碳4个：δ117.85，δ113.45，δ58.81，δ56.75；ESI-MS：m/z：406(M+1)；元素分析理论值：C 35.74％，H 3.58％，N 16.03％，S14.68％，Na5.26％；实测值：C 35.68％，H 3.63％，N 16.11％，S 14.76％，Na5.34％。
实施例2头孢唑肟钠1.75水合物的制备
在250ml三角瓶中加头孢唑肟酸20g、水50ml，搅拌使成悬浮液，在15℃下滴加无水碳酸钠2.9g的水溶液20ml，搅拌使溶，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液用冰乙酸调节pH至6.9左右，然后缓慢滴加丙酮100ml和乙醇250ml，5℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体用水30ml、乙醇300ml、异丙醇20ml、异丙醚5ml为结晶溶剂进行重结晶，5℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，少量二氯甲烷洗，抽滤，40℃左右真空干燥4h左右，得类白色固体14.1g，熔点：204℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.0％，其HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的HPLC保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+136°；卡氏法测定水分为7.16％，热分析：平台失重约7.25％，这与样品含有1.75个结晶水的结果(理论值7.22％)在误差范围内，142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图4)；红外光谱：νKBr maxcm-13422，3236，2934，2876，2825，1747，1647，1624，1586，1535，1416，1367，1285，1257，1213，1180，1116，1033，992，949，910，811，767，691；元素分析 理论值：C 35.74％，H 3.58％，N 16.03％，S 14.68％，Na5.26％；实测值：C 35.63％，H 3.65％，N 16.08％，S14.61％，Na5.21％。
实施例3头孢唑肟钠1.5水合物的制备
在250ml三角瓶中加头孢唑肟酸10g、水30ml，搅拌使成悬浮液，在10℃下滴加碳酸氢钠饱和水溶液至PH为7.0左右，搅拌使溶，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，在滤液中缓慢滴加氯仿20ml和乙醇300ml，10℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体用水18ml、乙醇300ml、氯仿20ml为结晶溶剂进行重结晶，8℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，少量二氯甲烷洗，42℃真空干燥6h左右，得类白色固体5.6g，熔点：约194℃微变黄(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.1％，其HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的HPLC保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+135°；卡氏法测定水分为6.49％，热分析：平台失重约6.32％，这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值6.25％)在误差范围内，142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)；红外光谱：νKBr max cm-13423，3235，2934，2876，2825，1748，1648，1624，1587，1537，1457，1415，1366，1284，1257，1213，1180，1116，1033，992，949，910，811，767，691；ESI-MS：m/z：406(M+1)；核磁共振氢谱1H-NMR(600MHz，D2O)δ6.75(s，1H)，δ6.09(t，1H)，δ5.62(d，1H)，δ4.94(d，1H)，δ3.76(s，3H)，δ3.43(d，1H)，δ3.23(t，1H)；核磁共振碳谱(13C-NMR)总碳数13个，13C-NMR(600MHz，D2O)：δ170.90，δ168.72，δ164.96，δ164.37，δ147.96，δ140.49，δ131.51，δ117.85，δ113.45，δ62.74，δ58.81，δ56.75，δ24.06(ppm)；元素分析 理论值：C 36.11％，H 3.50％，N 16.20％，S 14.83％，Na5.32％；实测值：C 36.02％，H 3.61％，N 16.33％，S 14.71％，Na5.24％。
实施例4头孢唑肟钠1.5水合物的制备
在250ml三角瓶中加头孢唑肟酸12g、水30ml，搅拌使成悬浮液，在5℃下滴加碳酸钠的饱和水溶液，搅拌使溶，使得pH约为7.3左右，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液用稀乙酸调节pH至6.8左右，缓慢滴加丙酮30ml、乙醇250ml、二氯甲烷30ml，8℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体用水20ml、乙醇300ml、丙酮30ml、二氯甲烷20ml为结晶溶剂进行重结晶，5℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，42℃真空干燥8h左右，得类白色固体7.4g，熔点：192℃微变黄(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，HPLC：纯度99.2％，其HPLC的保留时间与头孢唑肟对照品的HPLC保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依CP2010版(附录VI E)测定，比旋度为+138°；卡氏法测定水分为6.36％，热分析：平台失重约6.20％，这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值625％)在误差范围内，142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)；元素分析：理论值：C 36.11％，H 3.50％，N16.20％，S 14.83％，Na5.32％；实测值：C 36.05％，H 3.58％，N 16.12％，S 14.72％，Na5.22％。
实施例5本发明头孢唑肟钠结晶水合物冻干粉针的制备
取头孢唑肟钠结晶水合物100g(按实施例1或2或3或4方法制备)，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400ml左右，搅拌使溶，用1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。
实施例6本发明头孢唑肟钠结晶水合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠结晶水合物10Kg(按实施例1或实施例2或实施例3或实施例4法制备)，以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例7本发明头孢唑肟钠结晶水合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物10Kg(按实施例1或实施例2法制备)，以无菌分装工艺按主药0.25g/瓶或0.5g/瓶或1g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例8本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物1Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例9本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物2Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例10本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物8Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例11本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物4Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例12本发明头孢唑肟钠结晶水合物的组合物无菌粉针的制备
取无菌的头孢唑肟钠1.75结晶水合物15Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。
实施例13头孢唑肟钠1.75结晶水合物片或胶囊(250mg/粒)
处方：
将头孢唑肟钠1.75结晶水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18-24目筛的颗粒，加硬脂酸镁混匀，压片或灌装胶囊。
实施例14：本发明头孢唑肟钠水合物阴道用胶囊的制备(主药125mg/粒)
处方：头孢唑肟钠水合物                125g
硬脂酸镁                              1g
将头孢唑肟钠1.5水合物或头孢唑肟钠1.75水合物(按实施例1-4方法制备)和硬脂酸镁过100目筛，混匀，灌装胶囊。
实施例15头孢唑肟钠1.75结晶水合物口含片(125mg/片)
处方：
Figure BDA0000050818470000131
将头孢唑肟钠1.75结晶水合物(按实施例1或实施例2方法制备)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18-24目筛的颗粒，压片。
实施例16头孢唑肟钠结晶水合物的栓剂(125mg/粒)
处方：
Figure BDA0000050818470000132
将头孢唑肟钠结晶水合物(按实施例1或2法或实施例3法制备)、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
实施例17头孢唑肟钠1.75结晶水合物的栓剂(250mg/粒)
处方：
Figure BDA0000050818470000133
将头孢唑肟钠1.75结晶水合物、甘油、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、EDTA二钠混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
本发明提出的头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.头孢唑肟钠结晶水合物，其特征在于：分子式为C13H12N5NaO5S2·nH2O，n＝1.5～1.85。
2.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠结晶水合物，其特征在于：为头孢唑肟钠结晶1.75水合物。
3.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠结晶水合物，其特征在于：为头孢唑肟钠结晶1.5水合物。
4.权利要求1所述的头孢唑肟钠结晶水合物的制备方法，其特征在于：其制备方法包括：
方法A、头孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚或C2-C6的低级腈中的一种或几种搅拌，15℃下加C1-C12的低分子胺，搅拌溶解，滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠或异辛酸钠中的一种的溶液，搅拌反应0.5-3小时，用无机酸或有机酸调节pH至6.5-7.2，缓慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低级酯中的一种或几种使固体充分析出，抽滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，干燥，得头孢唑肟钠结晶水合物；
或者方法B、头孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮或C2-C6的低级腈中的一种或几种，搅拌，加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠或异辛酸钠中的一种的溶液，搅拌反应0.5-3小时，用无机酸或有机酸调节pH至6.5-7.2，缓慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，使固体充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，干燥得头孢唑肟钠结晶水合物。 
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，头孢唑肟酸与碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠或异辛酸钠中的一种的当量比为1∶1～1.1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的溶液与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮或C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，结晶或重结晶中使用的水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂的体积比为1∶1～50。
8.由权利要求1所述头孢唑肟钠结晶水合物与β-内酰胺酶抑制剂组成的抗菌组合物，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂为他唑巴坦或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、克拉维酸或其药用盐，头孢唑肟钠结晶水合物与β-内酰胺酶抑制剂的重量比例为30∶1～1∶1。
9.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠结晶水合物用途，其特征在于：用于制备固体制剂、栓剂、注射剂，其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
10.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠结晶水合物在制备治疗或预防革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的疾病的药物中的应用，所述疾病包括呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、脑膜炎和单纯性淋病。 
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