CN104402908A - 头孢西丁钠化合物实体及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的头孢西丁钠新化合物实体及其组合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织感染等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

头孢西丁钠化合物实体及其组合物和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢西丁钠化合物实体及其组合物及制备方法和用途。 
背景技术
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体以一水合物形式存在，该化合物实体在40℃左右就开始失去结晶水，72℃左右就失去全部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有水，而且还含有有机溶剂丙二醇。这是一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇的毒性大于水。 
热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。 
头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。各菌种有其独特的青霉素结合蛋白，头孢西丁与各菌种青霉素结合蛋白的亲和力影响着该药物的抗菌谱。头孢西丁是一种头孢霉素衍生物，与头孢菌素不同之处在于其β-内酰胺环7号位上含有一个甲氧基。这种结构上的差异使头孢西丁在耐受革兰氏阴性菌所产生的β-内酰胺酶的降解作用方面与现有的头孢菌素衍生物不同。头孢西丁钠是半合成第二代头孢菌素，对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。 
目前，许多公开的文献报道了头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)(C16H16N3NaO7S2，分子量：449.44，CAS号：33564-30-6)的合成、药理与临床等，也公开了头孢西丁 钠与其它β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾等联用协同抗菌等[参考文献1、魏青杰，李惠芬,头孢西丁钠结晶工艺改进，广州化工，2011,39(21):102-103；参考文献2、头孢西丁钠的制备方法，CN201310369951.1；参考文献3、一种抗菌素组合物、其制备方法和用途，CN201010531963.6；参考文献4、抗菌药物组合物,CN200410046224.2]；到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢西丁钠结晶水合物及其制备方法和用途。 
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢西丁钠结晶物及其制备方法和用途，其分子式为C16H16N3NaO7S2·n0.5H2O。本发明获得的含有结晶水的头孢西丁钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢西丁钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢西丁钠，含有结晶水的头孢西丁钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要新的头孢西丁钠结晶或新的头孢西丁钠结晶水合物。 
令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢西丁钠结晶水合物，如头孢西丁钠0.5水合物等。 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物能稳定存储。将本发明的头孢西丁钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢西丁钠无水物和本发明的结晶水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在稳定约为25±2℃、相对湿度约为60±5％，分别于试验0h和24h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢西丁钠结晶水合物能更好地稳定存储，试验结果见表1。在RH75％、20℃条件下，将本发明的头孢西丁钠结晶水合物样品(按实施例1或实施例2法制备的样品)密闭避光于西林瓶中进行6个月的稳定性试验，参考CP2010版头孢西丁钠的测试方法，头孢西丁钠HPLC法测定含量与有关物质，测定发现其含量基本不变，有关物质无明显增加。试验结果说明本发明的头孢西丁钠结晶水合物具有良好的存储稳定性。 
头孢西丁钠衍生物——头孢西丁钠结晶水合物的制备包括如下方法： 
步骤(A)、在反应容器中，加头孢西丁，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C3-C8的低分子酮中的一种或几种，搅拌，在25℃及以下滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.5-3小时，调节使上述反应物的pH至4.2-8.5，其中可使用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至4.2-8.5； 
步骤(B)、缓慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种到步骤(A)所得液体中，15℃以下放置，使固体充分析出；或在步骤(A)所得液体中缓慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，15℃以下放置，使固体充分析出； 
步骤(C)、过滤，用少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃洗1-5次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得头孢西丁钠结晶水合物。其中，过滤或非真空干燥时环境的相对湿度控制在约30-50％左右。 
其中，反应中所使用的头孢西丁：碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种)中的一种的当量比约为1：1～1.1；反应中所使用的头孢西丁(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(包括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等)中的一种或几种(体积ml)的比为一般为：1(g)：1.5～50(ml)。 
结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1：5～50。 
头孢西丁钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，异丙醚；二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢西丁钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中先用水溶解头孢西丁钠结晶水合物，溶解后可以使用活性炭脱色，再用有机溶剂使其结晶。 
本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(C1-C6等同于C1-C6，即：1-6个碳原子的醇，本文的碳原子数量标记均类同，譬如，C2-C8等同于C2-C8)，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，如乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。 
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-70℃)、干燥时间(0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在30-50℃。 
头孢西丁钠结晶水合物的含量测定或HPLC测定方法等参照或参考2010版中国药典二部的头孢西丁钠项下的部分方法；本发明的水分测定采用卡尔费休法或简称卡氏法，水分测定中采用甲醇或甲醇与甲酰胺的混合溶剂。 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢类药物无菌粉的制备方法，均可按照类似方法制备。 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物用途：本发明的头孢西丁钠结晶水合物用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，其中，大输液制剂包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液；片剂、胶囊剂、颗粒剂等；并可用于制备头孢西丁钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如40-70℃)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥后 获得。也可先由无水苯蒸馏带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物用于制备片剂(包括口含片，速崩片、阴道片等)、胶囊(包括阴道用胶囊)、颗粒剂等，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。 
本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。 
头孢西丁钠结晶水合物的注射剂，其制备方法为： 
无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。 
大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。 
冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢西丁钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为4.2～7.0，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按0.5～1g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。 
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。 
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。 
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质 量4000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。 
头孢西丁钠结晶水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢西丁钠结晶水合物(重量比一般为1－40％)、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200－8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烃氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐温60－80等的一种或数种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物，适用于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的各种感染如：呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染的治疗或预防的药物中的应用。 
用量用法：一般情况下，头孢西丁钠结晶水合物的肌内注射、静脉注射或静脉滴注，成人1g～2g/次，3～4次/日，重症1日量可达12g；儿童(2岁以上)每日80mg～160mg/kg，分3～4次。肌注可用0.5％利多卡因注射液作溶剂。静注可将本品1g用10ml注射用水或生理盐水溶解，缓慢推注。如需静滴，可用生理盐水、葡萄糖注射液或0.167mol/L乳酸钠注射液溶解释。阴道片和阴道胶囊的用量用法：一般情况下，成人常用量：一天3次，每次0.125～0.5g，栓剂的用法：对于1-14岁的儿童，一般125-250mg/次，一天1-4次，成人的剂量250-1000mg/次，一天1-4次。 
头孢西丁钠化合物实体用于制备含有该化合物实体的组合物，用于制备与β-内酰胺酶抑制剂的组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等，如他唑巴坦钠，他唑巴坦半水合物，他唑巴坦钾、舒巴坦钠，舒巴坦钾，克拉维酸钾、克拉维酸钠等，以发挥其协同抗菌作用，提高抗菌能力或缩短疗程或降低药物用量等。头孢西丁钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦、他唑巴坦半水合物或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐组成组合物的重量比例为30：1～1：2(重量单位:克，或g)。该组合物具有更强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的药物中的应用，其抗菌效果进一步得到增强。较优选为，一种药组合物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为4-4.5：1；另一种含有该化合物实体的药组合物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为2-2.5：1；一种含有该化合物实体的药组合物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为8-8.5：1；另一种含有该化合物实体的药组合物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为15-16：1；在一种含有该化合物实体的药组合物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为1-2.5：1；以上药物组合物的重量比既包含以无水物来计算的两种或多种组合的药物组合物的重量比，也包含以含水的结晶水合物来计算重量的药物组合物的重量比。该组合物适用于治疗敏感细菌所引起的下列感染：上呼吸道与下呼吸道感染；上泌尿道下泌尿道感染；腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染；败血症；脑膜炎；皮肤和软组织感染；骨骼及关节感染；盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖器、道感染等。 
附图说明
图1为头孢西丁钠0.5水合物的热分析图谱(实施例1) 
图2为头孢西丁钠0.5水合物的粉末X衍射图(实施例1) 
图3为头孢西丁钠0.5水合物的热分析图谱(实施例2) 
图4为头孢西丁钠0.5水合物的粉末X衍射图(实施例2) 
图5为头孢西丁钠0.5水合物的红外图谱(实施例2) 
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。 
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。 
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。 
如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。 
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。 
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。 
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。 
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点或效果，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。 
红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。 
热分析方法 
测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。 
令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢西丁钠的结晶水合物，如其0.5水合物等。 
粉末X衍射法 
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：约30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：10°/min，铜靶，波长wavelength(A):1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了头孢西丁钠结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°的2θ内；或利用 德国Bruker公司的D8 Advance X射线衍射仪，波长衍射角2θ，扫描范围3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。本说明书中的各附图与数据互为佐证。 
引湿试验 
本发明的头孢西丁钠结晶水合物能稳定存储。将头孢西丁钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢西丁钠无水物(按实施例27法制备)和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25±2℃、相对湿度约为60±5％，分别于试验0h和24h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢西丁钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。 
表1.引湿试验结果 
具体实施例 
实施例1头孢西丁钠0.5水合物的制备 
室温下，在500ml烧瓶中加头孢西丁酸10g、加甲醇90ml、水5ml，搅拌使溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，8℃左右在滤液中搅拌下滴加异辛酸钠4.12g的乙酸乙酯10ml和丙酮35ml溶液，加完后继续搅拌1h，然后在其中缓慢滴加丙酮约200ml、乙醇30ml、乙酸乙酯2ml，然后6～-5℃放置放置16-24小时，使固体充分析出，抽滤，少量氯仿和乙醇润洗固体物3次，抽滤，所得固体用适量水溶解、异丙醇20ml、乙醇30ml、丙酮约200ml为溶剂进行重结晶，4℃左右放置2小时左右，再于0℃左右放置2小时左右，然后于-6℃左右放置18-24小时，使结晶充分析出，抽滤，用少量氯仿和丙酮润洗固体物3次，抽滤，再将所得固体摊薄于26℃左右真空干燥3小时，再40℃左右真空干燥2h左右，在环境的相对湿度控制在约30-45％之间的情况下，再40℃左右鼓风干燥1h左右，得类白色固体6.3g；HPLC：其溶液在HPLC上主峰的保留时间与头孢西丁对照品的主峰的保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg(按无水物计)的溶液，依CP2010版二部(附录VI E)测定，比旋度为+202°；卡氏法测定水分为1.98％,热分析:平台失重约1.85％(见附图1)，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.96％)在误差范围内；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定,有明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图2)：5.29,20.72,28.94；红外光谱：νKBr max cm-13465.5、3291.9、3008、1764.1、1715.7、1683.8、1600.8、1521.7、1401.9、1368.8、1323.8、1239.5、1144.4、1086.4、853.6、801.9、701.4；元素分析理论值：C 41.92％，H 3.74％，N 9.17％,S 13.99％，Na 5.01％；实测值：C41.79％，H 3.63％，N 9.25％,S 13.84％，Na 5.14％。 
实施例2头孢西丁钠0.5水合物的制备 
室温下，在500ml烧瓶中加头孢西丁酸20g、甲醇90ml、乙醇10ml、水5ml，搅拌使溶解，加活性炭0.2g，搅拌30分钟，抽滤，在5℃下于滤液滴加异辛酸钠8.2g的甲醇80ml和丙酮10ml溶液，搅拌1小时，再缓慢滴加丙酮约380ml、乙醇约80ml，然后于10～5℃放置2小时左右，再于0～-8℃放置过夜，使固体充分析出，抽滤，少量氯仿和乙醇润洗固体物3次，抽滤，所得固体用适量水溶解、丙酮约350ml、乙醇约80ml、异丙醚3ml为结晶溶剂进行重结晶，4℃放置2小时左右，然后于-6℃左右放置2小时左右，于-10℃左右放置24小时左右，使结晶充分析出，抽滤，用少量氯仿和乙醇润洗固体物三次，抽滤，再将所得固体摊薄于27℃左右真空干燥2小时，再40℃左右真空干燥2h左右，在环境的相对湿度控制在约30-45％之间的情况下，再40℃左右鼓风干燥1h左右，得类白色固体14.5g；HPLC：其溶液在HPLC上主峰的保留时间与头孢西丁对照品的主峰的保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg(按无水物计)的溶液，依CP2010版二部(附录VI E)测定，比旋度为+201°；卡氏法测定水分为1.99％,热分析:平台失重约2.12％，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.96％)在误差范围内，约在125℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)；X粉末衍射：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射见附图4)；红外光谱：νKBr max cm-1(红外图谱见附图5)3289.3，3007.9，2833.7，1764.2，1715.3，1683.5，1600.8，1522.1，1402.4，1368.7，1324.4，1239.6，1181.2，1144.2，1086.6，926.4，853.5，801.9，701.7，536.4；元素分析理论值：C 41.92％，H 3.74％，N 9.17％,S 13.99％，Na 5.01％；实测值：C 41.77％，H 3.65％，N 9.23％,S 13.88％，Na 5.09％。 
实施例3头孢西丁钠0.5水合物的制备 
室温下，在500ml烧瓶中加头孢西丁酸10g、加乙醇80m，搅拌使溶解，加活性炭0.1g，搅拌30分钟，抽滤，4℃左右在滤液中滴加碳酸氢钠溶液，搅拌，使其pH至7.0左右，将其缓慢加入到盛有丙酮约50ml、乙醇约250ml的烧瓶中，0℃以下放置过夜，使固体充分析出，抽滤，少量氯仿和乙醇润洗固体物3次，抽滤，所得固体用适量水溶解、乙醇约220ml、丙酮约50ml、氯仿2ml、乙腈2ml为溶剂进行重结晶，4℃放置2小时左右，再于0℃放置2小时左右，然后于-4℃左右放置18-24小时，使结晶充分析出，抽滤，少量氯仿、乙醚、乙腈、丙酮润洗固体物4次，抽滤，再将所得固体摊薄于27℃左右真空干燥3小时，再40℃左右真空干燥2h左右，在环境的相对湿度控制在约30-45％之间的情况下，再40℃左右鼓风干燥1h左右，得类白色固体5.2g；HPLC：其溶液在HPLC上主峰的保留时间与头孢西丁对照品的主峰的保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg(按无水物计)的溶液，依CP2010版二部(附录VI E)测定，比旋度为+200°；卡氏法测定水分为2.15％,热分析:平台失重约2.08％，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值1.96％)在误差范围内；元素分析理论值：C 41.92％，H 3.74％，N 9.17％,S 13.99％，Na 5.01％；实测值：C 41.81％，H 3.83％，N 9.28％,S 13.87％，Na 5.16％。 
实施例4本发明头孢西丁钠结晶水合物冻干粉针的制备 
取头孢西丁钠结晶水合物100g(按实施例1或实施例2或实施例3方法制备)，甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400ml左右，搅拌使溶，用1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4.2～6.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。 
实施例5本发明头孢西丁钠结晶水合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物10Kg(按实施例1或实施例2或实施例3法制备)， 以无菌分装工艺按0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或2g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例6本发明头孢西丁钠结晶水合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物10Kg(按实施例1或实施例2法制备)，以粉末分装工艺按主药0.25g/瓶或0.5g/瓶或1g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例7本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物1Kg(按实施例1法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例8本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物2Kg(按实施例1法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例9本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物8Kg(按实施例2或实施例3法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例10本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物8Kg(按实施例1法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例11本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物4Kg(按实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例12本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物4Kg(按实施例1或实施例3法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例13本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物15Kg(按实施例1或实施例2或实施例3法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例14头孢西丁钠0.5结晶水合物片或胶囊(250mg/粒) 
将头孢西丁钠0.5结晶水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18－24目筛的颗粒，加硬脂酸镁混匀，压片或灌装胶囊。 
实施例15：本发明头孢西丁钠水合物阴道用胶囊的制备(主药125mg/粒) 
处方：头孢西丁钠水合物         125g 
硬脂酸镁                       1g 
将头孢西丁钠0.5水合物(按实施例1或或实施例2或实施例3方法制备)和硬 脂酸镁过100目筛，混匀，灌装胶囊。 
实施例16头孢西丁钠0.5结晶水合物口含片(125mg/片) 
将头孢西丁钠0.5结晶水合物(按实施例1或实施例2方法制备)、速溶山梨醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18－24目筛的颗粒，压片。 
实施例17头孢西丁钠结晶水合物的栓剂(125mg/粒) 
将头孢西丁钠结晶水合物(按实施例1或实施例2法制备)、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。 
实施例18本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物4Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例19本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物5Kg(按实施例1或实施例2或实施例3法制备)和无菌的克拉维酸钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例20本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物2Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的他唑巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例21本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物1Kg(按实施例1或实施例2或实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠2kg混匀，以粉末分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例22本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物(重量比以无水物计为4:1)的冻干粉针的制备 
取头孢西丁钠结晶水合物100g(按实施例1或实施例2或实施例3方法制备(以无水物计)，无菌的他唑巴坦钠25g，甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400ml左右，搅拌使溶，用1M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4.2～6.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按主药处方量的0.5125g/瓶或1.25g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。 
实施例23本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物1Kg(按实施例2或实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例24本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠结晶水合物5Kg(按实施例1或实施例2法制备)和无菌的克拉维酸钠1kg混匀，以无菌分装工艺按0.4g/瓶或0.8g/瓶或1g/瓶或1.6g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例25本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物1Kg(按实施例2或实施例3法制备)和无菌的舒巴坦钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.25g/瓶或0.5g/瓶或0.75g/瓶或1g/瓶或1.5g/瓶分装，充氮气、加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例26本发明头孢西丁钠新化合物实体的组合物无菌粉针的制备 
取无菌的头孢西丁钠0.5结晶水合物8Kg(按实施例2或实施例3法制备)和无菌的他唑巴坦钾1kg混匀，以无菌分装工艺按0.5625g/瓶或1.125g/瓶或2.25g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。 
实施例27头孢西丁钠无水物的制备 
将实施例3法制备的样品20克粉末置于620ml无水苯的干燥烧瓶中，加装冷凝管和装有变色硅胶的干燥管，加热至45℃，强力搅拌3小时，抽滤，所得固体物再在五氧化二磷的环境下室温真空干燥一周，得头孢西丁钠的无水物，卡尔费休法测试其水分含量低于0.4％；HPLC：其溶液在HPLC上主峰的保留时间与头孢西丁对照品的主峰的保留时间一致；比旋度：取本发明样品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg(按无水物计)的溶液，依CP2010版二部(附录VI E)测定，比旋度为+200°。工业实用性等及其说明等： 
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。 

Claims (10)

1.一种头孢西丁钠化合物实体，其特征在于：为头孢西丁钠0.5水合物，分子式为C16H16N3NaO7S2·0.5H2O。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角为2θ、在3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：5.29、20.72、28.94。
3.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物实体，其制备方法，其特征在于：
其制备方法选自：
在反应容器中，加头孢西丁酸，加水与C1-C6的低分子醇、C3-C8的低分子酮中的一种或几种，搅拌，在25℃及以下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0.5-3小时，调节上述反应物的pH至4.5～8.5；将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一种或几种中，或在其中加入C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，15℃以下放置，使固体充分析出；过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低级酯、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-5次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥，得头孢西丁钠化合物实体；
其中，C1-C6的低分子醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；C2-C6的低分子腈选自乙腈；C2-C8的低分子醚或低分子醚选自乙醚、异丙醚；C1-C6低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿；C2-C8低分子酯选自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C3-C8的低分子酮选自丙酮，丁酮、异己酮。
4.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物实体的用途，其特征在于：用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂。
5.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物实体的用途，其特征在于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织感染的治疗或预防的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物实体，其特征在于：用于制备含有该化合物实体的组合药物，包括制备头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物，其中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为30：1～1：2。
7.根据权利要求6所述的头孢西丁钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为4-4.5：1。
8.根据权利要求6所述的头孢西丁钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为2-2.5：1。
9.根据权利要求6所述的头孢西丁钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为8-8.5：1。
10.根据权利要求6所述的头孢西丁钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药物中，头孢西丁钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或他唑巴坦钾或克拉维酸钾或克拉维酸钠的重量比为15-16：1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096310A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 梁怡 一种1/4水头孢西丁钠化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004083217A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefoxitin
EP1748049A2 (en) * 2005-07-27 2007-01-31 ACS DOBFAR S.p.A. Process for preparing cefoxitin
CN102358744A (zh) * 2011-09-02 2012-02-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针
CN102391290A (zh) * 2011-05-31 2012-03-28 深圳信立泰药业股份有限公司 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法
CN102942577A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 罗诚 一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物
CN103304582A (zh) * 2013-06-28 2013-09-18 四川省惠达药业有限公司 一种头孢西丁钠的化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103450225A (zh) * 2013-08-22 2013-12-18 海南葫芦娃制药有限公司 头孢西丁钠的制备方法
CN104045656A (zh) * 2014-06-06 2014-09-17 杭州长典医药科技有限公司 一种头孢西丁钠超细粉体制剂及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004083217A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefoxitin
EP1748049A2 (en) * 2005-07-27 2007-01-31 ACS DOBFAR S.p.A. Process for preparing cefoxitin
CN102391290A (zh) * 2011-05-31 2012-03-28 深圳信立泰药业股份有限公司 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法
CN102358744A (zh) * 2011-09-02 2012-02-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针
CN102942577A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 罗诚 一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物
CN103304582A (zh) * 2013-06-28 2013-09-18 四川省惠达药业有限公司 一种头孢西丁钠的化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103450225A (zh) * 2013-08-22 2013-12-18 海南葫芦娃制药有限公司 头孢西丁钠的制备方法
CN104045656A (zh) * 2014-06-06 2014-09-17 杭州长典医药科技有限公司 一种头孢西丁钠超细粉体制剂及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096310A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 梁怡 一种1/4水头孢西丁钠化合物

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