CN102391290A - 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢西丁酸无水结晶物,该结晶物X-射线衍射图以2θ角在12.0°、15.7°、18.8°、22.6°处有峰。差热分析图中吸热峰位于170.0℃,放热峰位于172.7℃。本发明还提供了一种制备上述头孢西丁酸无水结晶物的方法,同时还提供了一种由上述头孢西丁酸无水结晶物制备头孢西丁钠的方法。本发明的头孢西丁酸无水结晶物的杂质含量低,降低了头孢西丁钠的色级,改善了头孢西丁酸的药物应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物的制备领域,特别涉及一种新的头孢西丁酸无水结晶物及其制备方法,进一步涉及一种由该头孢西丁酸无水结晶物制备头孢西丁钠的方法。
背景技术
头孢西丁酸(Cefoxitin),化学名:(6R,7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(-噻吩基)乙酰基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸,是美国Merck公司研制的半合成头孢类抗生素。其化学结构式如下:
头孢西丁酸几乎不溶于水,而其钠盐易溶于水。为方便临床上使用,目前以其钠盐制成药物制剂形式,用于治疗细菌感染。头孢西丁钠最早由日本第一制药开发公司在1979年8月以商品名“Cenomycin”获得批准上市。头孢西丁酸的抗菌作用与其它第二代头孢菌素相似,但由于其结构上含有一个7α-甲氧基,大大降低了细菌体内的β-内酰胺酶对它的水解破坏作用,其耐药性明显小于其它第二代头孢抗生素。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升,因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁酸再次引起了人们的重视。
目前国内外头孢西丁酸的化学合成产品均以水合物形式存在。
美国专利US4297488公开了头孢西丁酸并在实施例141中公开了其制备方法。简单地说,该方法以发酵产品头霉素C(Cephamycin C)为原料,通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基,然后经过脱保护基反应得到头孢西丁酸水合物。但该方法不适合产业化制备。
目前国内外头孢西丁酸在生产过程中均以7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为原料制备头孢西丁酸,一次结晶均为水相结晶。其具体工艺路线如图所示,步骤如下:
1.氯璜酰化:室温下向丙酮中加入7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐,将上述溶液冷却至-50℃到-60℃时加入氯璜酰异氰酸脂,搅拌状态下用液氮控制温度在-60℃到-30℃下进行反应,保温搅拌45分钟后取样检测,当7α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐含量≤1.0%时结束反应。
2.水解:将上述反应液导入去离子水中,搅拌反应至中间体N-氯璜酰酸衍生物含量≤1.0%时结束反应。
3.萃取:向上述水解液中加入乙酸乙酯,搅拌10分钟后过滤,滤液静置分相后收集有机层。
4.转相:将上述有机相层加入到配制好的氯化钠水溶液中,用饱和的碳酸氢钠调节溶液pH值在6.5~7.0之间。静置分相后收集水相,有机相用氯化钠水溶液再洗涤一次,静置分相后,合并两次水相。
5.脱色:向上述水相中加入活性炭,保持温度0~15℃搅拌20分钟后过滤,活性炭用去离子水洗涤,合并水层。
6.结晶:向上述水相中加入乙酸乙酯,将溶液升温至32~36℃,用盐酸调节pH值在1.5~3.0之间,养晶一小时,然后降温至4~6℃,养晶半小时。
7.抽滤:抽滤,用水和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤,干燥,得到头孢西丁酸水合物。
目前市面上销售的头孢西丁酸水合物的总杂偏高。另外采用上述工艺来生产头孢西丁酸存在下述问题:由于结晶为水相结晶,需要加入有机溶媒来调节结晶形态,从而析晶不完全,影响产品的收率。
为了克服上述缺点,本申请人通过对头孢西丁酸的深入研究,发现了头孢西丁酸无水结晶物,该无水结晶物杂质少,纯度高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢西丁酸无水结晶物,其特点是该无水结晶物提高了头孢西丁酸的纯度,降低了头孢西丁钠的色级,改善了头孢西丁酸的药物应用前景。
本发明的另一目的在于提供一种所述头孢西丁酸无水结晶物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种由所述头孢西丁酸无水结晶物制备头孢西丁钠的方法。
本发明的目的是通过下述技术方案实现:一种头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于在波长为3埃,使用Cu-K辐射的X-射线粉末衍射光谱的2θ角在12.0°、15.7°、18.8°、22.6°处有峰。
所述头孢西丁酸无水结晶物的Cu-K辐射的X-射线粉末衍射光谱的2θ角还在6.9°、13.8°、18.1°、19.1°、20.0°、20.8°、21.4°、23.8°、29.8°处有峰。
所述的头孢西丁酸无水结晶物的差热分析,其吸热峰位于170.0℃,放热峰位于172.7℃。
所述的头孢西丁酸无水结晶物的红外光谱图在3411cm-1、3173cm-1、3033cm-1、2942cm-1、1751cm-1、1644cm-1、1159cm-1处有吸收峰。
所述的头孢西丁酸无水结晶物的熔点为152~153℃。
一种头孢西丁酸无水结晶物的制备方法,包括如下步骤:首先将头孢西丁酸水合物在20~36℃下溶解于有机溶剂中制备成头孢西丁酸饱和溶液,然后减压浓缩该溶液,滴加不良溶媒至浑浊,在0~25℃下养晶、过滤干燥即得头孢西丁酸无水结晶物。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇中的一种;所述的不良溶媒为二氯甲烷。
所述过滤优选抽滤;所述干燥优选真空干燥。
所述的头孢西丁酸无水结晶物为类白色或白色结晶性粉末。
一种由本发明的头孢西丁酸无水结晶物制备头孢西丁钠的方法。
所述头孢西丁钠的制备方法,包括如下步骤:首先将本发明的头孢西丁酸无水结晶物溶解在甲醇和丙酮混合溶液中,在0~10℃下滴加含有异辛酸钠的甲醇溶液,然后加入丙酮析出固体,固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥,得头孢西丁钠。
所述的头孢西丁酸无水结晶物的含水个数通过差热分析、热重分析和水分测定仪的测试结果确定。用卡尔-费歇尔滴定法(701/787KF Titrino水分测定仪)测定含水量稳定在0.28~0.45%,符合无水物水分小于1%的标准。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果:
1.用Agilent1200反相高效液相检测头孢西丁酸水合物(图8)和无水结晶物(图7)的成品中的相关物质,无水结晶物中的杂质含量明显要小。无水结晶物中总杂含量为0.162%,其中没有含量超过0.1%的单一杂质。水合物中的总杂含量为0.878%,其中含量最大的杂质的含量为0.311%,此杂质在无水结晶物的含量为0.079%;另一个含量较大的杂质含量为0.195%,此杂质在无水结晶物中的含量为0.029%。
2.由本发明的头孢西丁酸无水结晶物合成的头孢西丁钠比由头孢西丁酸水合物合成的头孢西丁钠色级要小,其中前者色级小于Y1而后者色级小于Y4。
附图说明
图1是本发明所使用的头孢西丁酸水合物的差热分析图谱。
图2是本发明所使用的头孢西丁酸水合物的热重分析图谱。
图3是本发明的头孢西丁酸无水结晶物的差热分析图谱。
图4是本发明的头孢西丁酸无水结晶物的热重分析图谱。
图5是本发明的头孢西丁酸无水结晶物的X-衍射图谱。
图6是本发明的头孢西丁酸无水结晶物的红外光谱图谱。
图7是本发明的头孢西丁酸无水结晶物的高相液相图谱。
图8是本发明所使用的头孢西丁酸水合物的高相液相图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述,但发明的实施方式不限于此。
实施例1
取10g头孢西丁酸水合物,加入反应瓶中,升温至36℃,加入四氢呋喃搅拌至溶解完全,减压浓缩至50~70mL,滴加二氯甲烷使溶液至浑浊状。在20℃下养晶半小时,加入二氯甲烷稀释,继续室温养晶半小时。过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,温度控制在40℃真空干燥,得到头孢西丁酸无水物的白色结晶。Agilent1200反相高效液相检测其纯度为99.838%(如图7所示),K-F法测定其含水量为0.28%。
所得头孢西丁酸无水结晶物产品采用熔点测定仪测定其熔点为152~153℃,其X-射线衍射图谱如图5所示,其红外光谱图谱如图6所示。
使用德国NETZSCH公司的DSC204F1差热扫描量热仪和TG209热重分析仪测定样品的差热图谱和热重分析图谱,然后通过计算确定样品是否为无水物。
由图1和图2结合分析,其中批号20110314为已知的头孢西丁酸水合物(市售的头孢西丁酸产品),2010121301为待测的头孢西丁酸无水结晶物(本实施例制备得到的头孢西丁酸无水结晶物)。从图1中可以看出样品20110314在104.9~129.4℃发生焓变,结合图2样品在93~123.1℃的重量差为5.01%,计算出样品20110314为水合物。由图3和附图4结合分析,从图3可以看出样品2010121301在170℃以前没发生焓变,而且图4中一直到170℃样品的重量基本未变,进一步与20110314的头孢西丁酸水合物样品的图1、图2比较,可以判定样品2010121301为无水物,即本实施例制备得到的产品为头孢西丁酸无水结晶物。
实施例2
取10g头孢西丁酸水合物,加入反应瓶中,升温至36℃,加入乙醇搅拌至溶解完全,减压浓缩至50~70mL,滴加二氯甲烷使溶液至浑浊状。在20℃下养晶半小时,加入二氯甲烷稀释,继续室温养晶半小时。过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,温度控制在40℃真空干燥,得到头孢西丁酸无水物的白色结晶。Agilent1200反相高效液相检测其纯度为99.747%,K-F法测定其含水量为0.45%。
所得头孢西丁酸无水结晶物产品采用熔点测定仪测定其熔点为152~153℃。本实施例制备得到的产品的X-射线衍射图谱与实施例1制备得到的产品的X-射线衍射图谱基本一致。
实施例3
取10g上述实施例制备得到的头孢西丁酸无水结晶物溶解在40mL甲醇和60mL丙酮混合溶液中,控制温度在5℃左右滴加含有5.5g异辛酸钠(2-乙基己酸钠)和50mL甲醇的混合溶液,然后加入250mL丙酮析出固体,固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥,得到头孢西丁钠约9.6g。
本实施例得到的头孢西丁钠与由头孢西丁酸水合物制备得到的头孢西丁钠采用中国药典2010年版中溶液颜色检查第一法进行测定,前者色级小于Y1而后者色级小于Y4。由本发明的头孢西丁酸无水结晶物制备得到的头孢西丁钠的色级显著降低,有较好的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:使用Cu-K辐射的X-射线粉末衍射光谱的2θ角在12.0°、15.7°、18.8°、22.6°处有峰。
2.如权利要求1所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:使用Cu-K辐射的X-射线粉末衍射光谱的2θ角在6.9°、13.8°、18.1°、19.1°、20.0°、20.8°、21.4°、23.8°、29.8°处有峰。
3.如权利要求1所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:差热分析图谱中吸热峰位于170.0℃,放热峰位于172.7℃。
4.如权利要求2所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:差热分析图谱中吸热峰位于170.0℃,放热峰位于172.7℃。
5.如权利要求1~4任一权利要求所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:红外光谱图在3411cm-1、3173cm-1、3033cm-1、2942cm-1、1751cm-1、1644cm-1、1159cm-1处有吸收峰。
6.如权利要求1~4任一权利要求所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:熔点为152~153℃。
7.如权利要求5所述的头孢西丁酸无水结晶物,其特征在于:熔点为152~153℃。
8.一种头孢西丁酸无水结晶物的制备方法,包括如下步骤:首先将头孢西丁酸水合物在20~36℃下溶解于有机溶剂中制备成头孢西丁酸饱和溶液,然后减压浓缩该溶液,滴加不良溶媒至浑浊,在0~25℃下养晶、过滤干燥即得头孢西丁酸无水结晶物。
9.如权利要求8所述的制备方法,其中,所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇中的一种;所述的不良溶媒为二氯甲烷。
10.一种头孢西丁钠的制备方法,包括如下步骤:首先将权利要求8或9制备得到的头孢西丁酸无水结晶物溶解在甲醇和丙酮混合溶液中,在0~10℃下滴加含有异辛酸钠的甲醇溶液,然后加入丙酮析出固体,固体经抽滤、丙酮洗涤、真空干燥,得头孢西丁钠。
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