发明内容
本发明的目的是提供氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法。
一、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的制备方法为:
将氟氯西林钠原料药1-2g溶于10-20mL有机溶剂中,磁力搅拌,在50-55℃条件下加热0.5h后趁热过滤,收集滤液,室温冷却析晶,待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥,干燥12小时后常温密封保存在干燥器中;
所述的有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氢呋喃中的一种。
二、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的特征为:
1、氟氯西林钠晶型I的特征:
在差示扫描量热分析曲线中,60℃存在吸热峰;在约65℃有放热峰;在165℃有晶型转变和熔化峰;在210℃有分解峰;在X-射线粉末衍射中,在2θ=19.3375°有最强衍射峰(I/I0=100),在2θ=6.799;15.0499;21.1936°处也有较强衍射峰;在红外光谱中大约783;901;1250;1340;1500;1600;1770;2980;3370;3520cm-1有特征吸收。
2、氟氯西林钠晶型II的特征:
在差示扫描量热分析曲线中,40℃和100℃存在吸热峰;在约65℃有放热峰;在145℃和165℃有晶型转变和熔化峰;在210℃有分解峰;在X-射线粉末衍射中,在2θ=8.9858°有最强衍射峰(I/I0=100);在红外光谱中大约785;899;1330;1400;1510;1600;1670;1770;3370cm-1有特征吸收。
3、氟氯西林钠晶型III的特征:
在差示扫描量热分析曲线中,65℃存在吸热峰;在约150℃有放热峰;在170℃和190℃有晶型转变和熔化峰;在230℃有分解峰;在X-射线粉末衍射中,在2θ=6.4951°有最强衍射峰(I/I0=100);在红外光谱中大约781;899;1250;1330;1410;1500;1610;1660;1770;3370;3510cm-1有特征吸收。
4、氟氯西林钠无定形的特征:
在差示扫描量热分析曲线中,25℃存在吸热峰;在约150℃有放热峰;在180℃有熔化峰;在220℃有分解峰;在X-射线粉末衍射中没有晶体衍射峰,在2θ=10-30°处存在无定形特征馒头峰;在红外光谱中大约787;899;1250;1400;1450;1510;1600;1660;1740;3400cm-1有特征吸收。
本发明制备的无定形和三种多晶型氟氯西林钠在中性环境(pH=6.8)中均具有较高的溶解度,因而显示较高的生物利用度。
附图说明
图1为本发明氟氯西林钠晶型I的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中:在DSC曲线中显示60℃存在吸热峰,在约65℃有放热峰及在165℃有晶型转变和熔化峰,在210℃有分解峰。在X-射线粉末衍射中,在2θ=19.3375°有最强衍射峰(I/I0=100),在2θ=6.799;15.0499;21.1936°处也有较强衍射峰,这明显区别于晶型II,III和无定形。
图2为本发明氟氯西林钠晶型II的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中:在DSC曲线中显示40、100℃存在吸热峰,在约65℃有放热峰及在145、165℃有晶型转变和熔化峰,在210℃有分解峰。在X-射线粉末衍射中,在2θ=8.9858°有最强衍射峰(I/I0=100),这明显区别于晶型I,III和无定形,
图3为本发明氟氯西林钠晶型III的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中:在DSC曲线中显示65℃存在吸热峰在约150℃有放热峰及在170℃和190℃有晶型转变和熔化峰,在230℃有分解峰。在X-射线粉末衍射中,在2θ=6.4951°有最强衍射峰(I/I0=100),这明显区别于晶型I,II和无定形,
图4为本发明氟氯西林钠无定形的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中:在DSC曲线中显示25℃存在吸热峰,在约150℃有放热峰及在180℃有熔化峰,在220℃有分解峰。在X-射线粉末衍射中,在2θ=10-30°处存在无定形特征馒头峰,这明显区别于晶型I,II和III。
图5为本发明氟氯西林钠晶型I的X-射线粉末衍射图。
图中:红外光谱显示,3090,cm-1有苯环上=C-H伸缩振动,1460、1500、1600cm-1存在苯环骨架振动,984cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动,在783、847cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动,3520cm-1分子内、分子间氢键O-H伸缩振动,3370cm-1N-H伸缩振动,2980cm-1处为CH3的C-H不对称伸缩振动,1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动,1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰,1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰藕合峰,1410cm-1氢化噻唑环上-CH3,不对称弯曲振动,1340cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰,1250cm-1为噻肟环C-O伸缩振动,901cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图6为本发明氟氯西林钠晶型II的X-射线粉末衍射图。
图中:红外光谱显示,1450、1510、1600cm-1存在苯环骨架振动,987cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动,在785、841cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动,3370cm-1N-H伸缩振动,2970cm-1处为CH3的C-H不对称伸缩振动,1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动,1670cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰,1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰,1400cm-1氢化噻唑环上-CH3的CH不对称弯曲振动,1330cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰,899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图7为本发明氟氯西林钠晶型III的X-射线粉末衍射图。
图中:红外光谱显示,1450、1500、1610cm-1存在苯环骨架振动,995cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动,在781cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动,3510cm-1分子内、分子间氢键O-H伸缩振动,3370cm-1N-H变伸缩振动,2970cm-1处为CH3的C-H伸缩振动,1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动,1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰,1610cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰,1410cm-1氢化噻唑环上-CH3的CH不对称弯曲振动,1330cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰,1250cm-1为为噻肟环C-O伸缩振动;899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图8为本发明氟氯西林钠无定形的X-射线粉末衍射图。
图中:红外光谱显示,1450、1510、1600cm-1存在苯环骨架振动,978cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动,在787cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动,3400cm-1N-H变伸缩振动,1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动,1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰,1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰,1450cm-1是苯环骨架振动和-CH3对称弯曲振动耦合峰,1250cm-1为为噻肟环C-O伸缩振动;899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图9为本发明氟氯西林钠晶型I的红外吸收光谱。
图中:根据TG曲线图数据计算,本发明氟氯西林钠晶型I含有1分子的结合水,吸附水和结晶水分分别占总质量的0.53%和3.34%,210℃左右发生分解
图10为本发明氟氯西林钠晶型II的红外吸收光谱。
图中:根据TG曲线图数据计算,本发明氟氯西林钠晶型II含有1分子的结合水,吸附水和结晶水分分别占总质量的1.21%和3.31%,230℃左右发生分解。
图11为本发明氟氯西林钠晶型III的红外吸收光谱。
图中:根据TG曲线图数据计算,本发明氟氯西林钠晶型III含有1分子的结合水,吸附水和结晶水分分别占总质量的0.51%和3.14%,220℃左右发生分解。
图12为本发明氟氯西林钠无定形的红外吸收光谱。
图中:根据TG曲线图数据计算,本发明氟氯西林钠无定形不含结合水,吸附水占总质量的3.89%,220℃左右发生分解。
图13为本发明氟氯西林钠晶型I的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图14为本发明氟氯西林钠晶型II的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图15为本发明氟氯西林钠晶型III的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图16为本发明氟氯西林钠无定形的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图中:根据TG曲线和数据计算所示,氟氯西林钠晶型I-III含有一份子结合水,无定形不合结合水。在纯水中,无定形和晶型III具有较高的溶解度。35℃时各晶型的溶解度分别为(g/kg水):晶型I 542.824;晶型II 462.406;晶型III 934.864;无定形965.021。无定形和晶型III几乎是晶型I和II的两倍。
图17为本发明氟氯西林钠各晶型的溶解特性。
具体实施方式
实施例1:
一、制备氟氯西林钠晶型I:
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和17mL异丙醇,磁力搅拌,搅拌速度20r/min。在50-55℃条件下加热0.5h后趁热过滤,收集滤液,室温冷却析晶,待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥,干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型I的确认:
1.紫外分光光度法:
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型I溶液,石英比色皿,pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件:
检测器:UV-2450紫外分光光度计
结果,如实施例1所述获得的氟氯西林钠晶型I与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法:
采用KBr压片处理测试样品,玛瑙研皿研磨,12kPa压片压力。
操作条件:
检测器:ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果:与2009版欧洲药典对比,2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大,部分峰的强度有差异,这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型I的仪器分析(DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱)
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,Xpert PRO型)和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析的氟氯西林钠晶型I。结果示于图1、5、9中。
三、氟氯西林钠晶型I水分测定:
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型I的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.34%,吸附水含量0.53%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87,水的相对分子质量18为基础,发现氟氯西林钠晶型I含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型I的溶解度测定:
采用静态法测试氟氯西林钠晶型I在纯水中的溶解度,所先采用标准品绘制标准曲线,得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989,再配置不同温度下氟氯西林钠晶型I的饱和溶液,在286nm处测量吸光度,代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型I在不同温度下的溶解度。
操作条件:
水:二次蒸馏
检测器:UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40℃
结果,氟氯西林钠晶型I在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大,详细内容见图17。
实施例2:
一、制备氟氯西林钠晶型II:
在50mL三口烧瓶中加入2.0g氟氯西林钠原料药和20mL乙醇,磁力搅拌,搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后,趁热过滤,缓慢冷却析晶,待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥,干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型II的确认:
1.紫外分光光度法:
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型II溶液,石英比色皿,pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件:
检测器:UV-2450紫外分光光度计
结果,如实施例6所述获得的氟氯西林钠晶型II与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法
采用KBr压片处理测试样品,玛瑙研皿研磨,12kPa压片压力。
操作条件:
检测器:ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果:与2009版欧洲药典对比,2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大,部分峰的强度有差异,这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型II的仪器分析(DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱)
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,Xpert PRO型)和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析如实施例6所示的氟氯西林钠晶型II。结果示于图2、6、10中。
三、氟氯西林钠晶型II水分测定:
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型II的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.31%,吸附水含量1.21%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87,水的相对分子质量18为基础,发现氟氯西林钠晶型II含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型II的溶解度测定:
采用静态法测试氟氯西林钠晶型II在纯水中的溶解度,所先采用标准品绘制标准曲线,得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989,再配置不同温度下氟氯西林钠晶型II的饱和溶液,在286nm处测量吸光度,代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型II在不同温度下的溶解度。
操作条件:
水:二次蒸馏
检测器:UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40℃
结果,氟氯西林钠晶型II在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大,详细内容见图17。
实施例3:
一、制备氟氯西林钠晶型III:
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和13mL丙酮,磁力搅拌,搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后,趁热过滤,较低温度冷却析晶(5-15℃),待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥,干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型III的确认:
1.紫外分光光度法:
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型III溶液,石英比色皿,pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件:
检测器:UV-2450紫外分光光度计
结果,如实施例11所述获得的氟氯西林钠晶型III与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法:
采用KBr压片处理测试样品,玛瑙研皿研磨,12kPa压片压力。
操作条件:
检测器:ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果:与2009版欧洲药典对比,2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大,部分峰的强度有差异,这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型III的仪器分析(DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱)
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,Xpert PRO型)和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析氟氯西林钠晶型III。结果示于图3、7、11中。
三、氟氯西林钠晶型III水分测定:
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型III的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.14%,吸附水含量0.51%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87,水的相对分子质量18为基础,发现氟氯西林钠晶型III含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型III的溶解度测定:
采用静态法测试氟氯西林钠晶型III在纯水中的溶解度,所先采用标准品绘制标准曲线,得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989,再配置不同温度下氟氯西林钠晶型III的饱和溶液,在286nm处测量吸光度,代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型III在不同温度下的溶解度。
操作条件:
水:二次蒸馏
检测器:UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40℃
结果,氟氯西林钠晶型III在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大,详细内容见图17。
实施例4:
一、制备氟氯西林钠无定形:
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和17mL甲醇(或6mL四氢呋喃),磁力搅拌,搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后趁热过滤,室温冷却析晶或使用旋转蒸发仪蒸发溶剂,待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥,干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠无定形的确认
1.紫外分光光度法:
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠无定形溶液,石英比色皿,pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件:
检测器:UV-2450紫外分光光度计
结果,氟氯西林钠无定形与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法:
采用KBr压片处理测试样品,玛瑙研皿研磨,12kPa压片压力。
操作条件:
检测器:ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果:与2009版欧洲药典对比,2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大,部分峰的强度有差异,这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠无定形的仪器分析(DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱)
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,Xpert PRO型)和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析氟氯西林钠无定形。结果示于图4、8、12中。
三、氟氯西林钠无定形水分测定:
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了如实施例11所示的氟氯西林钠无定形的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量0%,吸附水含量3.89%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87,水的相对分子质量18为基础,发现氟氯西林钠无定形不含结合水。
四、氟氯西林钠无定形的溶解度测定:
采用静态法测试氟氯西林钠无定形在纯水中的溶解度,所先采用标准品绘制标准曲线,得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989,再配置不同温度下氟氯西林钠无定形的饱和溶液,在286nm处测量吸光度,代入标准曲线方程求得氟氯西林钠无定形在不同温度下的溶解度。
操作条件:
水:二次蒸馏
检测器:UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40℃
结果,氟氯西林钠无定形在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大,详细内容见图17。
各晶型溶解度对比发现,在37℃时晶型III溶解度最高,无定形紧随其后,二者的溶解度远远优于晶型I和II,具有较好的生物利用度。可以采用无定形和晶型III来生产注射药剂。