TWI711626B - 達格列淨新穎特別晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式(I)所示的達格列淨的新晶型，這種晶型在以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜中在約4.318(20.45)處具有特徵吸收峰，可以通過將達格列淨溶解在良性有機溶劑中，再加入不良溶劑攪拌析晶，過濾，乾燥而製得。本發明的達格列淨新晶型具有以下優良特性：溶解性好，吸濕性小，穩定性高，製備可重現性好。

Description

達格列淨新穎特別晶型及其製備方法
本發明屬於多晶型藥物製備技術領域，具體涉及一種達格列淨的新晶型及其製備方法。
達格列淨(Dapagliflozin)是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca開發的，用於治療II型糖尿病的藥物(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑)。
2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申請。2012年4月，歐洲人用藥務委員會推薦批准達格列淨用於治療II型糖尿病的申請。
2010年12月，同樣向FDA提交申請。2012年1月，FDA發出回應函，要求增加臨床資料。
達格列淨(Dapagliflozin)，化學名為2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，其化學結構如下：
Figure 104104348-A0101-12-0001-3
到目前為止，在有關達格列淨晶型方面的報導中，僅 有原研晶型專利(CN101479287)報導了9種晶型：其為達格列淨溶劑化物和達格列淨胺基酸錯合物，均被保護。具體內容如下：
Figure 104104348-A0101-12-0002-4
本發明的目的在於提供一種新的、特異的達格列淨晶型。
本發明的如式(I)所示的達格列淨的新晶型的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜如第1圖所示，
Figure 104104348-A0101-12-0003-6
 該晶型在以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜中在約4.318(20.45)處具有特徵吸收峰。
本發明的另一目的在於提供一種本發明的達格列淨的新晶型的製備方法，包括在0℃至30℃溫度，由達格列淨在有機溶劑體系中製得。
在本發明的一個較佳的實施方案中，將達格列淨溶解在良性有機溶劑中，加入不良溶劑，然後攪拌析晶，過濾，於0至30℃乾燥，即得目標晶型。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該良性有機溶劑選自醚類溶劑，較佳為乙醚或甲基叔丁基醚。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該不良有機溶劑選自烷烴類溶劑，較佳為正己烷或正庚烷。
較佳地，反應溫度為10至20℃。
較佳地，攪拌析晶時間為1.5至2小時。
較佳地，乾燥溫度為10至30℃。
較佳地，該乾燥為真空乾燥。
進一步地，製備達格列淨晶型的方法為：將達格列淨溶解良性有機溶劑中，再加入達格列淨不良溶劑，攪拌析晶，經過濾、乾燥，製得達格列淨晶型。
進一步地，採取的具體方案如下：將達格列淨溶解在良性有機溶劑中，再加入達格列淨不良溶劑，加完後在30℃以下繼續攪拌析晶1.5至2小時，過濾，0至30℃真空乾燥，即得達格列淨晶型樣品。
本發明提供了一種製備達格列淨晶型的新方法，該方法具有溶解性好、吸濕性小、工藝穩定、可操作性強、收率高、製備可重現性好，而且所得晶型性質穩定，適合醫藥開發應用等優點。
第1圖為達格列淨新晶型的X-射線粉末繞射譜圖。
第2圖為達格列淨新晶型在壓片後的X-射線粉末繞射譜圖，其中，起始點：3.0至終點：40；增值：0.01；速率：0.1S；U=40kV；A=40mA。
實施例1：達格列淨新晶型的製備
稱取達格列淨(0.5g)，加入乙醚(4.5ml)中，攪拌至溶解澄清，加入正己烷(20ml)，瓶壁有白色油狀物粘附，繼續攪拌，1.5h後過濾、抽乾，得0.42g產物(白色粉末狀固體)。經XRPD測定，圖譜如第1圖所示。
實施例2：達格列淨新晶型的製備
稱取達格列淨(0.5g)，加入甲基叔丁基醚(3ml)中，攪拌至溶解澄清，加入正己烷(10ml)，瓶壁有白色油狀物粘附，繼續攪拌，2h後過濾、抽乾，得0.33g產物(白色粉末狀固體)。經XRPD測定，圖譜基本與第1圖吻合。
實施例3：達格列淨新晶型的製備
稱取達格列淨(0.5g)，加入甲基叔丁基醚(3ml)中，攪拌至溶解澄清，加入正庚烷(10ml)，瓶壁有白色油狀物粘附，繼續攪拌，2h後過濾、抽乾，得0.35g產物(白色粉末狀固體)。經XRPD測定，圖譜基本與第1圖吻合。
實驗例1：穩定性研究試驗結果
1、加速試驗
將實施例1所得晶型樣品於加速試驗條件下放置6個月，樣品的各項品質指標未發生明顯變化，符合品質標準規定，最大單雜範圍為0.02%至0.05%，總雜範圍為0.10%至0.14%，含量範圍為99.3%至99.7%。具體資料見表1。
考察條件：30℃±2℃/RH 65%±5%
包裝：兩層藥用低密度聚乙烯袋，分別熱熔封口，加乾燥劑，外加聚酯/鋁/聚醯胺/流延聚丙烯藥品包裝用複合膜袋封口包裝。
Figure 104104348-A0101-12-0006-7
2、長期試驗
將實施例1所得晶型樣品於長期試驗條件下放置6個月，樣品的各項品質指標未發生明顯變化，符合品質標準規定：最大單雜範圍為0.02%至0.05%%，總雜範圍為0.10%至0.15%，含量範圍為99.3%至99.7%。具體資料見表2。
考察條件：21℃±2℃/RH 45%±5%
包裝：兩層藥用低密度聚乙烯袋，分別熱熔封口，加乾燥劑，外加聚酯/鋁/聚醯胺/流延聚丙烯藥品包裝用複合膜袋封口包裝。
Figure 104104348-A0101-12-0007-8
3、晶型研磨或壓片後的穩定性比較研究
從第2圖可以看出，本發明晶型經過壓片後未發生轉晶，表明本發明晶型在壓片條件下是穩定的，同樣的試驗中，晶型在研磨和粉碎後通過XRPD圖譜顯示，也未發生轉晶。
實驗例2 晶型吸濕性效果
取實施例1所得晶型樣品進行吸濕性試驗，其結果如下表3。
Figure 104104348-A0101-12-0008-9
Figure 104104348-A0101-11-0003-2

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示的達格列淨的新晶型，
    Figure 104104348-A0305-02-0012-2
     其特徵在於：該晶型的X-射線粉末繞射圖譜如第1圖所示，在以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜中在4.318(20.45)處具有特徵吸收峰。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示的達格列淨的新晶型的製備方法，其特徵在於：將達格列淨溶解在良性有機溶劑中，加入不良溶劑，然後攪拌析晶，過濾，於0至30℃乾燥，即得目標晶型。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，該良性有機溶劑選自醚類溶劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中，該醚類溶劑為乙醚或甲基第三丁基醚。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，該不良溶劑選自烷烴類溶劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中，該烷烴類溶劑為正己烷或正庚烷。
  7. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，反應溫度為10至20℃。
  8. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，攪拌析晶時間為1.5至2小時。
  9. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，乾燥溫度為10至30℃。
  10. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，該乾燥為真空乾燥。
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