ES2864153T3 - Nueva forma de cristal de dapagliflozina y método de preparación y uso de la misma - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina E de dapagliflozina, caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo comprende picos característicos a 2θ de 3.5 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2 y 14.8 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 21.8 ± 0.2.
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva forma de cristal de dapagliflozina y método de preparación y uso de la misma
Campo de la invención
La invención se refiere al campo técnico de las formas cristalinas farmacéuticas, y específicamente se refiere a la forma cristalina E de dapagliflozina, un método de preparación y uso de la misma.
Antecedentes de la invención
La diabetes es un grupo de enfermedades endocrino-metabólicas que tienen un marcador común de niveles altos de azúcar en sangre. Los trastornos metabólicos del azúcar, las proteínas, las grasas y el agua secundaria y los electrolitos son causados por una insuficiencia absoluta o relativa de secreción de insulina. La diabetes puede involucrar daño crónico y disfunción de varios sistemas en todo el cuerpo, especialmente ojos, riñones, corazón, vasos sanguíneos y nervios, e incluso inducir una serie de complicaciones fatales. Con el envejecimiento de la población mundial, la diabetes que pone en grave peligro la salud humana se ha convertido en una enfermedad común y frecuente. Los datos de la investigación muestran que el número de pacientes diabéticos en todo el mundo ha aumentado de 150 millones en 2000 a 280 millones. Se estima que habrá cerca de 500 millones de pacientes diabéticos en todo el mundo para 2030.
El transportador de glucosa regula y controla el equilibrio del metabolismo de la glucosa en el estado normal del ser humano. El cotransportador de sodio-glucosa (SGLt ) es un transportador de glucosa conocido. SGLT incluye SGLT1 y SGLT2. SGLT1 se expresa en el intestino delgado y el segmento S3 distal de los túbulos contorneados proximales renales y absorbe aproximadamente el 10 % del azúcar; El SGLT2 se expresa principalmente en el segmento SI proximal de los túbulos contorneados proximales renales y es responsable de más del 90 % de la reabsorción de glucosa. Por lo tanto, la inhibición de SGLT, particularmente SGLT2, puede inhibir la reabsorción de azúcar, lo que permite que el azúcar se excrete en la orina y disminuya la concentración de azúcar en la sangre.
La dapagliflozina, desarrollada por Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca, se usa para el tratamiento de la diabetes de tipo II (un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2)).
Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca presentaron una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en diciembre de 2010, y el comité europeo de medicamentos para uso humano recomendó la aprobación de dapagliflozina para el tratamiento de la diabetes tipo II en abril de 2012.
Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca también presentaron una solicitud de NDA a la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en diciembre de 2010. La FDA emitió una carta de respuesta solicitando un aumento en los datos clínicos en enero de 2012.
El nombre químico de la dapagliflozina es 2-cloro-5- (p-D-glucopiranosil-1-il) -4'-etoxidifenilmetano, y la estructura química es la siguiente:
En general, con el fin de la operatividad de la preparación y la formulación del fármaco, la estabilidad de la conservación del fármaco y la mejora de la eficacia del fármaco, es necesario convertir el fármaco en un estado cristalino.
Con mucho, con respecto al informe sobre formas cristalinas de dapagliflozina, solo la patente de forma cristalina original (CN101479287) ha informado de 9 formas cristalinas: solvatos de dapagliflozina y complejos de dapagliflozina y aminoácidos. Los detalles son los siguientes:
Es bien sabido que, cuando existe un cristal de fármaco en forma de solvato o complejo, además del ingrediente activo (es decir, API) que tiene un efecto terapéutico en los fármacos, hay algunas sustancias que no son relacionados con el efecto terapéutico de la droga y, a menudo, son perjudiciales para el cuerpo humano. En el estudio de fórmulas de formulaciones, como para un fármaco en forma de solvatos o complejos, debido a la presencia de componentes no API, la compatibilidad de fármacos y materiales auxiliares, la proporción de fármacos y materiales auxiliares, y el peso de las formulaciones a menudo se ven afectadas. Por lo tanto, la forma de cristal de fármaco que generalmente está presente en forma de solvato o complejo no es adecuada para el desarrollo de preparaciones farmacéuticas.
Además, la solicitud de patente WO2013079501A divulga las formas cristalinas A y B del hidrato de daggliflozina. Los documentos WO2015117538A y CN104829573A divulgan una nueva forma cristalina de Daggliflozina, respectivamente. Estas formas cristalinas descritas en las solicitudes de patente anteriores no son formas cristalinas de compuestos disolventes. Sin embargo, se encuentra que los puntos de fusión de las formas cristalinas anteriores son demasiado bajos y menores de 35 °C según la prueba de punto de fusión DSC. Durante el proceso de formación de comprimidos, la temperatura local era demasiado alta, lo que provocaba que el material activo se fundiera, lo que no favorecía la producción del fármaco.
Resumen de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina E de dapagliflozina.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar la forma cristalina E de dapagliflozina. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina E de dapagliflozina como ingrediente activo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y su uso como inhibidor de SGLT-2.
Los objetivos de la presente invención se consiguen mediante las siguientes soluciones técnicas:
La presente invención proporciona una forma cristalina E de dapagliflozina, en la que su espectro de difracción de rayos X en polvo comprende picos característicos a 20 de 3.5 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2 y 14.8 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 21.8 ± 0.2.
Preferiblemente, la presente invención proporciona la forma cristalina E de dapagliflozina, en la que su espectro de difracción de rayos X en polvo comprende picos característicos a 20 de 3.5 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 6.6 ± 0.2, 7.3 ± 0.2. 8.0 ± 0.2, 9.0 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 21.0 ± 0.2 y 21.8 ± 0.2.
Más preferiblemente, en una realización típica, el espectro XRPD de la forma cristalina E de dapagliflozina según la presente invención es como se muestra en la Figura 1.
La invención también proporciona un método de preparación para la forma cristalina E de dapagliflozina, que comprende las siguientes etapas de:
(1) colocar dapagliflozina en un solvente de éster o un solvente mixto de un éster y otro solvente para formar una solución;
(2) saturar la solución enfriando o añadiendo un disolvente pobre o enfriando y añadiendo un disolvente pobre; (3) agregar un cristal semilla, agitar la solución para precipitar un sólido y filtrar el sólido;
(4) convertir el sólido resultante en la forma cristalina E mediante la eliminación del disolvente.
En la que, la relación de masa a volumen de dapagliflozina al disolvente éster en la etapa (1) es 1:2 ~ 10, preferiblemente 1:2.5 ~ 10, y más preferiblemente 1:4 ~ 5.
El disolvente de éster en la etapa (1) es generalmente un disolvente de éster que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un disolvente de éster que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, y más preferiblemente formato de etilo, acetato de etilo o acetato de n-propilo.
La relación de masa a volumen de dapagliflozina al disolvente pobre en la etapa 2) es 1:20-70, preferiblemente 1:22.5-50, y más preferiblemente 1:30-40.
El pobre disolvente en la etapa 2) es un disolvente de alcano líquido o un disolvente de éter, preferiblemente un disolvente de alcano líquido, y más preferiblemente n-hexano, n-heptano o n-octano.
El enfriamiento en la etapa (2) significa que la temperatura de la solución se reduce por debajo de 0 °C, preferiblemente de 0 °C a -20 °C.
El cristal semilla en la etapa (3) se puede preparar mediante el siguiente método, que comprende específicamente: agregar dapagliflozina a un reactor, agregar un disolvente éster para disolver la dapagliflozina completamente a temperatura ambiente, enfriar, dejar en reposo y precipitar a un sólido, luego agregar n-heptano como antidisolvente, agitando la mezcla y filtrándola para obtener un sólido que pueda usarse como un cristal semilla. El disolvente éster es generalmente un disolvente éster que tiene 2-6 átomos de carbono, preferiblemente un disolvente éster que tiene 3-5 átomos de carbono, y más preferiblemente formato de etilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo.
Preferiblemente, el cristal semilla en la etapa (3) se prepara mediante el siguiente método, que comprende específicamente: agregar dapagliflozina a un reactor, agregar un disolvente de éster que tiene un volumen del doble de la masa de dapagliflozina disuelva la dapagliflozina completamente a temperatura ambiente, luego enfriar a -20 °C, deje reposar durante 2 días para precipitar un sólido, agregar n-heptano con un volumen de 5 veces la masa de dapagliflozina, agitar la mezcla durante 24 horas y filtrarlo para obtener un sólido que pueda utilizarse como cristal semilla.
La eliminación del disolvente en la etapa (4) se lleva a cabo en condiciones de vacío y calentamiento. Los inventores han descubierto que el vacío y el calentamiento pueden acelerar la eliminación del disolvente para lograr la producción industrial, especialmente en la condición de calentamiento, la velocidad de eliminación del disolvente es muy notable. Además, la temperatura de eliminación del disolvente es generalmente de 25 °C ~ 80 °C, preferiblemente de 40 °C ~ 70 °C, y más preferiblemente de 50 °C ~ 60 °C.
Además, el tiempo de eliminación del disolvente es generalmente de 1 hora a 48 horas, preferiblemente de 20 horas a 24 horas.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina E de dapagliflozina como ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede aplicar a mamíferos, incluidos seres humanos, mandriles y perros, y se puede administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, inyecciones, administración intranasal o parches dérmicos también. La forma cristalina E de dapagliflozina de acuerdo con la presente invención puede usarse sola o en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos o agentes para tratar otras enfermedades. Cuando la forma cristalina E de dapagliflozina según la presente invención se usa con otros agentes terapéuticos, se puede administrar en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación orales o inyecciones separadas.
En comparación con la técnica anterior, los efectos beneficiosos de la presente invención son los siguientes:
1) La forma cristalina E de la dapagliflozina es una forma cristalina de un compuesto sin disolvente, es decir, no hay otras moléculas de disolvente en la red cristalina excepto la molécula del fármaco, lo que hace que la forma cristalina del fármaco sea más segura y pura. mejora la seguridad del uso de medicamentos y obtiene un efecto más evidente sobre el efecto terapéutico de la diabetes. Además, el punto de fusión de la forma cristalina E alcanza los 70 °C, lo que puede cumplir con los requisitos medicinales, en comparación con las formas cristalinas existentes de compuestos no solventes.
2) La forma cristalina E de dapagliflozina tiene buena estabilidad a altas temperaturas y estabilidad a la luz, lo que favorece el procesamiento, transporte y almacenamiento de fármacos.
3) La forma cristalina E de dapagliflozina tiene un tamaño de partícula sólido pequeño, un rango de distribución de tamaño de partícula más estrecho, mejor fluidez, lo que favorece el procesamiento excavado y evita la aparición de agregaciones y aglutinaciones graves.
Descripción de los dibujos
• La Figura 1 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina E de dapagliflozina.
• La Figura 2 muestra el espectro de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina E de dapagliflozina. • La Figura 3 muestra el espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina E de dapagliflozina.
• La Figura 4 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina E de dapagliflozina después de comprimirse en comprimidos.
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones específicas de acuerdo con la presente invención se describen con más detalle a continuación con referencia a los dibujos y ejemplos. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: preparación de cristal semilla
Se pesó 1 g de dapagliflozina y se añadió a un reactor, y luego se añadieron 2.0 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra. Luego, la mezcla se enfrió a -20 °C, se dejó reposar durante 2 días y precipitó un sólido. Se añadieron 5 ml de n-heptano al reactor anterior y la mezcla se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido que contenía acetato de etilo, que se usó como cristal semilla.
Ejemplo 2: preparación de cristal semilla
De acuerdo con un método similar al del Ejemplo 1, el acetato de etilo se reemplazó con formato de etilo para preparar un cristal semilla que contenía formato de etilo.
Ejemplo 3: preparación de cristal semilla
De acuerdo con un método similar al del Ejemplo 1, el acetato de etilo se reemplazó por acetato de isopropilo para preparar un cristal semilla que contenía acetato de isopropilo.
Ejemplo 4
Se pesaron 10 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 25.0 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra y luego se añadieron 25.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 1. Después de agitar durante 4 horas, a la mezcla se le añadieron 200 ml de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 50 °C durante 24 horas, y luego se obtuvo una forma cristalina sólida E.
Ejemplo 5
Se pesaron 500 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 2.0 L de acetato de etilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra, y luego se añadieron 2.3 L de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 1. Después de agitar durante 4 horas, a la mezcla se le añadieron 12.7 l de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 60 °C durante 24 horas, y luego se obtuvo una forma cristalina sólida E.
Ejemplo 6
Se pesaron 25 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 100.0 ml de formiato de etilo a temperatura ambiente para disolver la muestra por completo y luego se añadieron 100.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 2. Después de agitar durante 4 horas, se añadió a la mezcla 1.5 L de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, el cual se secó al vacío a 50 °C durante 24 horas, y luego se obtuvo una forma cristalina sólida E.
Ejemplo 7
Se pesaron 10 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 40.0 ml de acetato de isopropilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra y luego se añadieron 40.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 3. Después de agitar durante 4 horas, a la mezcla se le añadieron 460 ml de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 60 °C durante 24 horas, y luego se obtuvo una forma cristalina sólida E.
Ejemplo 8
Se pesaron 20 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 50.0 ml de acetato de n-propilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra y luego se añadieron 50.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 3. Después de agitar durante 5 horas, se añadió a la mezcla 750 ml de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 60 °C durante 12 horas, y luego se obtuvo un sólido de forma cristalina E.
Ejemplo 9
Se pesaron 20 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 50.0 ml de acetato de n-propilo a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra y luego se añadieron 50.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 3. Después de agitar durante 5 horas, se añadió a la mezcla 750 ml de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 30 °C durante 48 horas. Después de comparar XPRD, se encontró que solo una pequeña cantidad de solvato se convirtió en la forma cristalina E.
Ejemplo 10: preparación de cristal semilla
De acuerdo con un método similar al del Ejemplo 1, el acetato de etilo se reemplazó por etanol para preparar un cristal semilla que contenía etanol.
Ejemplo 11
Se pesaron 20 g de dapagliflozina y se añadieron a un reactor, se añadieron 50.0 ml de etanol a temperatura ambiente para disolver completamente la muestra y luego se añadieron 50.0 ml de n-heptano al reactor. El sistema se volvió turbio y se añadió el cristal semilla obtenido en el Ejemplo 10. Después de agitar durante 5 horas, se añadió a la mezcla 750 ml de n-heptano y se agitó durante 24 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido, que se secó al vacío a 60 °C durante 24 horas. Después de comparar XPRD, se encontró que la forma cristalina E no estaba preparada.
Ejemplo 12: Estudio de estabilidad de la forma cristalina E
En el curso del estudio, se llevaron a cabo las pruebas de factores de influencia y las pruebas aceleradas en las muestras de la forma cristalina E de dapagliflozina. Los contenidos y resultados experimentales se muestran a continuación:
(1) Contenidos y resultados de las pruebas de factores influyentes
Los resultados experimentales mostraron que las muestras de la forma cristalina E de dapagliflozina fueron estables durante al menos 30 días a alta temperatura (40 °C) e iluminación (5000 Lux).
(2) Contenidos y resultados de pruebas aceleradas
Los resultados experimentales mostraron que las muestras de la forma cristalina E de dapagliflozina eran estables durante al menos 6 meses a una condición de 25 °C.
Los resultados de las pruebas de factores de influencia y las pruebas aceleradas mostraron que la estabilidad de la forma cristalina E de la daglipepsina podría cumplir los requisitos medicinales.
Ejemplo 13: prueba de formación de comprimidos
La forma cristalina preparada en el Ejemplo 8 de la presente invención se comprimió directamente mediante una máquina de fabricación de comprimidos y la presión de control fue de 10 KN. Puede verse en la Figura 4 que la forma cristalina E de la presente invención no experimentó transformación de forma cristalina, lo que indica que la forma cristalina según la presente invención era estable en las condiciones de formación de comprimidos.
Ejemplo 14: Preparación de comprimidos de dapagliflozina
Los comprimidos de dapagliflozina se prepararon de acuerdo con la siguiente fórmula:
Proceso de preparación: Se añadieron la forma cristalina E de dapagliflozina, celulosa microcristalina, lactosa y crospovidona en un mezclador, se hicieron girar a 10 rpm y se mezclaron durante 30 min. Los gránulos se prepararon mediante un granulador seco. Luego, se añadieron dióxido de silicio y estearato de magnesio al mezclador, se hizo girar a 10 rpm y se mezclaron durante 5 min. Los materiales mezclados se comprimieron en comprimidos mediante una máquina de fabricación de comprimidos giratoria. Los comprimidos crudos prensados se recubrieron con una máquina de recubrimiento de alta eficiencia y la temperatura del lecho del comprimido fue de 40 ~ 45 °C. Los resultados de las etapas específicas del proceso se muestran a continuación:
Los comprimidos de dapagliflozina preparados por formación de comprimidos se determinaron mediante XPRD, y los picos característicos fueron consistentes a través de la comparación del espectro, lo que indica que la forma cristalina E no sufre la transformación de la forma cristalina. En las condiciones de 40 °C y 60 % de humedad relativa, la forma cristalina se mantuvo constante y no se produjo ninguna transformación cristalina después de 3 meses y 6 meses de colocación a largo plazo.
Claims (12)
1. Forma cristalina E de dapagliflozina, caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo comprende picos característicos a 20 de 3.5 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 14.0 ± 0.2 y 14.8 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 y 21.8 ± 0.2.
2. La forma cristalina E de dapagliflozina según la reivindicación 1, caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo comprende picos característicos a 20 de 3.5 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 6.6 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 9.0 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.0 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 21.0 ± 0.2 y 21.8 ± 0.2.
3. La forma cristalina E de dapagliflozina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo es sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
4. Un método de preparación para la forma cristalina E de dapagliflozina comprende las siguientes etapas:
1) colocar dapagliflozina en un disolvente de éster o en un disolvente mixto de un éster y otro disolvente para formar una solución;
2) saturar la solución enfriando o añadiendo un mal disolvente o enfriando y añadiendo un mal disolvente;
3) agregar un cristal semilla, agitar la solución para precipitar un sólido y filtrar el sólido;
4) convertir el sólido resultante en la forma cristalina E mediante la eliminación del disolvente.
5. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la relación masa-volumen de dapagliflozina al disolvente éster en la etapa 1) es 1:2— 10, preferiblemente 1:2.5 ~ 10, y más preferiblemente 1:4 ~ 5.
6. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente éster en la etapa 1) es generalmente un solvente éster que tiene 2 — 6 átomos de carbono, preferiblemente un solvente éster que tiene 3 — 5 átomos de carbono, y más preferiblemente formiato de etilo, etil acetato o acetato de n-propilo.
7. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la relación masa-volumen de dapagliflozina al pobre solvente en la etapa 2) es 1:20 — 70, preferiblemente 1:22.5 - 50, y más preferiblemente 1:30 — 40.
8. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente pobre en la etapa 2) es un solvente de alcano líquido o un solvente de éter, preferiblemente un solvente de alcano líquido, y más preferiblemente n-hexano, n-heptano o n-octano.
9. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la eliminación del disolvente en la etapa 4) se lleva a cabo en condiciones de vacío y calentamiento.
10. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura de remoción del solvente en la etapa 4) es 25 °C — 80 °C, preferiblemente 40 °C — 70 °C, y más preferiblemente 50 °C — 60 °C.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la forma cristalina E de dapagliflozina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 — 3 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. La forma cristalina E de dapagliflozina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 — 3 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
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