TW201741327A - 達格列淨新晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

達格列淨新晶型及其製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及達格列淨新晶型及其製備方法和用途，具體是2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯基甲烷的晶型E及其製備方法，以及含有治療有效量的該晶型的醫藥組成物和其在治療II型糖尿病中的應用。

Description

達格列淨新晶型及其製備方法和用途
本發明屬於藥物晶型技術領域，具體涉及達格列淨晶體E及其製備方法和用途。
糖尿病是一組內分泌-代謝疾病，以高血糖為其共同標誌。因胰島素絕對或相對分泌不足所造成的糖、蛋白質、脂肪和繼發的水、電解質代謝紊亂。它可以涉及全身各個系統特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙，甚至誘發許多致命性併發症。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已成為一種常見病、多發病，是一種嚴重危害人類健康的疾病。研究資料表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5億增加到2.8億，預計到2030年全球將有近5億糖尿病患者。
人體在正常狀態下，調節並控制葡萄糖代謝平衡的是葡萄糖轉運體。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)為一種已知的葡萄糖轉運體。SGLT包括SGLT1和SGLT2，其中SGLT1表達於小腸和腎近曲小管較遠端的S3節段中，吸收約10%的糖；SGLT2主要表達於腎近曲小管前SI節段 中，90%以上的葡萄糖重吸收由該處的SGLT2負責。因此抑制SGLT，特別是抑制SGLT2可以進而抑制糖的重吸收，從而使糖經尿排出，降低血液中糖的濃度。
達格列淨(Dapagliflozin)，是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca開發的用於治療II型糖尿病(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)的抑制劑。
2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申請，2012年04月，歐洲人用藥務委員會推薦批准達格列淨用於治療II型糖尿病的申請。
2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向FDA提交NDA申請，2012年01月，FDA發出回應函，要求增加臨床資料。
達格列淨(Dapagliflozin)，化學名：2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯基甲烷，其化學結構如下：
一般而言，為了原料藥和製劑生產的可操作性，藥物保存的穩定性和提高藥物療效的目的，需要將藥物製成晶體的狀態。
有關達格列淨晶型方面的報導，到目前為止，僅有原研晶型專利(CN101479287)報導了9種晶型：為達格列淨溶劑化合物和達格列淨胺基酸絡合物，具體內容如下：
眾所周知，藥物晶體以溶劑化物或者是絡合物形式存在時，在原料藥中，除去具有治療效果的有效成分(即API)外，還存在與藥物治療效果無關的一些物質，這些物質往往是對人體有害的；在製劑處方研究方面，以溶劑化物或者是絡合物形式存在的藥物中，由於存在非API成分，往往對製劑的原輔料相容性、原輔料配比、製劑的重量等造成影響。因此，一般情況下以溶劑化物形式和以絡合物形式存在的藥物晶型是不適合用於藥物製劑開發。
另外，專利WO2013079501A公開了達格列淨含水晶型A和B，WO2015117538A和CN104829573A分別公開了的一種新得達格列淨晶型，以上專利公開的晶型均不是溶劑化合物晶型，但是經DSC熔點檢測發現，上述晶型的熔點過低，均小於35℃，在壓片過程中因局部溫度過高，導致活性物質熔化，不利於藥品的生產。
本發明的目的在於提供一種達格列淨的新晶型E。
本發明的另一個目的在於提供達格列淨晶型E的製備方法。
本發明還有一個目的在於提供達格列淨晶型E作為有效成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物，及其作為SGLT-2抑制劑的應用。
本發明的目的是藉由如下技術方案實現的：本發明提供了一種達格列淨的晶型E，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ值為3.5±0.2，4.1±0.2，5.1±0.2，7.3±0.2， 14.0±0.2，14.8±0.2，19.1±0.2和21.8±0.2處具有特徵峰。
較佳地，本發明所述達格列淨的晶型E，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ值為3.5±0.2，4.1±0.2，5.1±0.2，6.6±0.2，7.3±0.2，8.0±0.2，9.0±0.2，9.4±0.2，10.3±0.2，10.9±0.2，13.0±0.2，14.0±0.2，14.8±0.2，15.7±0.2，16.5±0.2，18.2±0.2，19.1±0.2，21.0±0.2和21.8±0.2處具有特徵峰。
進一步較佳地，本發明所述達格列淨的晶型E的一個典型實例具有如第1圖所示的XRPD圖譜。
本發明還提供了一種達格列淨晶型E的製備方法，包括以下步驟：(1)將達格列淨置於酯類溶劑或酯類與其它溶劑的混合溶劑中，形成溶液；(2)藉由降溫或者加入不良溶劑或者同時採用降溫和加入不良溶劑使溶液達到飽和；(3)加入晶種，攪拌析出固體，過濾；(4)將所得固體脫除溶劑轉化為晶型E。
其中，步驟(1)中所述達格列淨與酯類溶劑的品質體積比為1：2至10，較佳為1：2.5至10，更佳為1：4至5。
步驟(1)中所述的酯類溶劑一般為含有2至6個碳原子的酯類溶劑，較佳為含有3至5個碳原子的酯類溶劑，更佳為甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸正丙酯。
步驟(2)中所述達格列淨與不良溶劑的品質體積比為1：20至70，較佳為1：22.5至50，更佳為1：30至40。
步驟(2)中所述的不良溶劑一般為液態烷烴溶劑或醚 類溶劑，較佳為液態烷烴溶劑，更佳為正己烷、正庚烷、正辛烷。
步驟(2)中所述的降溫是指將溶液的溫度降至0℃以下，較佳為降溫至0℃至-20℃。
步驟(3)中所述的晶種可以藉由以下方法製備得到的，具體包括：將達格列淨加入反應器中，室溫加入酯類溶劑溶解至清，降溫，靜置，析出固體後，添加正庚烷作為反溶劑，攪拌，過濾得到可作為晶種使用的固體。所述的酯類溶劑一般為含有2至6個碳原子的酯類溶劑，較佳為含有3至5個碳原子的酯類溶劑，更佳為甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸正丙酯。
較佳地，步驟(3)中所述的晶種是藉由以下方法製備得到的，具體包括：將達格列淨加入反應器中，室溫加入體積為達格列淨品質2倍的酯類溶劑溶解至清，然後降溫至-20℃，靜置，2天後析出固體，添加體積為達格列淨品質5倍的正庚烷，攪拌24小時，過濾得到可作為晶種使用的固體。
步驟(4)中所述脫除溶劑是在真空和加熱條件下進行。本發明人研究發現，真空和加熱可以加快脫除溶劑的速度，以實現工業化生產，特別是在加熱的情況下，脫除溶劑的速度十分顯著。
進一步地，脫除溶劑的溫度一般選擇25℃至80℃，較佳為40℃至70℃，更佳為50℃至60℃。
進一步地，脫除溶劑的時間一般在1小時至48小時， 較佳為20小時至24小時。
本發明還提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物中含有格列淨晶型E作為有效成分以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。該醫藥組成物可以應用在哺乳類，包含人類、猿、狗，以例如片劑、膠囊、顆粒、注射劑、鼻內給藥或皮膚貼劑的劑型形式進行給藥。
本發明所述達格列淨晶型E可單獨使用或與一種或多種的其它抗糖尿病劑、抗高血糖劑、和/或其他疾病治療劑組合使用。當本發明所述達格列淨晶型E與其他治療劑一起使用時，可以相同劑型或分開的口服劑型或注射給藥。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
1)達格列淨晶型E為無溶劑化合物晶型，即在晶格中除了藥物分子外不包含其它的溶劑分子的晶型，使得藥物晶型更加安全純淨，提高了用藥的安全性，在糖尿病治療效果上具有更加明顯的作用效果。並且晶型E的熔點達到70℃，相比於現有非溶劑化合物的晶型，能夠滿足製藥的要求。
2)達格列淨晶型E具有良好的高溫穩定性和光照穩定性，有利於藥物的加工、運輸和存儲；
3)達格列淨晶型E的固體粒徑小，有著更窄的粒徑分佈範圍，具有更好的流動性，有利於藥物加工成型，避免存在較嚴重的聚集成塊、抱團等現象。
第1圖為達格列淨晶型E的X射線粉末繞射圖。
第2圖為達格列淨晶型E的TGA圖。
第3圖為達格列淨晶型E的DSC圖。
第4圖4為達格列淨晶型E經壓片後的X射線粉末繞射圖。
下面結合附圖和實施例，對本發明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實施例用於說明本發明，但並不用來限制本發明的範圍。
實施例1 晶種製備
稱取1g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入2.0mL乙酸乙酯，將樣品溶解至清，然後降溫至-20℃，靜置，2天後析出固體，向上述反應器中添加5ml正庚烷，攪拌24小時，將懸濁液過濾得到含有乙酸乙酯的固體，該固體即可作為晶種使用。
實施例2 晶種製備
採用與實施例1類似的方法，將乙酸乙酯替換為甲酸乙酯，製備得到含有甲酸乙酯的晶種。
實施例3 晶種製備
採用與實施例1類似的方法，將乙酸乙酯替換為乙酸異丙酯，製備得到含有乙酸異丙酯的晶種。
實施例4
稱取10g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入25.0mL乙酸乙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加25.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例1獲得的晶種，攪 拌4小時後加200ml正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，50℃真空乾燥24小時得到固體晶型E。
實施例5
稱取500g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入2.0L乙酸乙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加2.3L正庚烷，體系渾濁，加入實施例1獲得的晶種，攪拌4小時後加12.7L正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，60℃真空乾燥24小時得到固體晶型E。
實施例6
稱取25g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入100.0mL甲酸乙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加100.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例2獲得的晶種，攪拌4小時後加1.5L正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，50℃真空乾燥24小時得到固體晶型E。
實施例7
稱取10g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入40.0mL乙酸異丙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加40.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例3獲得的晶種，攪拌4小時後加460ml正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，60℃真空乾燥24小時得到固體晶型E。
實施例8
稱取20g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入50.0mL乙酸正丙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加50.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例3獲得的晶種，攪 拌5小時後加750ml正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，60℃真空乾燥12小時得到固體晶型E。
實施例9
稱取20g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入50.0mL乙酸正丙酯將樣品溶解至清，然後向反應器中添加50.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例3獲得的晶種，攪拌5小時後加750ml正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，30℃真空乾燥48小時，經XPRD比對，僅有少量的溶劑化物轉化為晶型E。
實施例10 晶種製備
採用與實施例1類似的方法，將乙酸乙酯替換為乙醇，製備得到含有乙醇的晶種。
實施例11
稱取20g達格列淨加入反應器中，室溫條件下加入50.0mL乙醇將樣品溶解至清，然後向反應器中添加50.0ml正庚烷，體系渾濁，加入實施例10獲得的晶種，攪拌5小時後加750ml正庚烷繼續攪拌24小時，將懸濁液過濾得到固體，60℃真空乾燥24小時得，經XPRD比對，未能製備得到晶型E。
實施例12 晶型E的穩定性研究
在研究過程中，對達格列淨晶型E樣品進行了影響因素試驗和加速試驗，實驗內容和結果如下：
(1)影響因素試驗內容和結果：
實驗結果表明，達格列淨晶型E樣品在高溫(40℃)和光照(5000勒克斯)的條件下能夠至少穩定存在30天。
(2)加速試驗內容和結果
實驗結果表明，達格列淨晶型E樣品在溫度25℃條件下至少可以穩定存在6個月。
影響因素試驗和加速試驗結果表明達格列淨晶型E的穩定性可以滿足藥用要求。
實施例13 壓片試驗
本發明實施例8製備的晶型經過壓片機直接壓片，控制壓力在10KN，藉由圖譜4可以看出本發明晶型E未發生轉晶，表明本發明晶型在壓片條件下是穩定的。
實施例14 製備達格列淨片
按照以下處方製備達格列淨片劑：
製備工藝：將達格列淨晶型E、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮加入到混合器中，轉速10rpm，混合30min；使用乾法製粒機制粒，再加入二氧化矽和硬脂酸鎂，轉速10rpm，混合5min。混合後物料使用旋轉壓片機壓片。壓得素片使用高效包衣機包衣，片床溫度40至45℃。具體各工藝步驟結果如下：
壓片後製備的達格列淨片經XPRD測定，藉由圖譜比對，特徵峰一致，表明晶型E未發生轉晶。在40℃、相對濕度60%條件下，經3個月和6個月的長期放置，晶型保持一致，未發生轉晶。
以上所述僅是本發明的較佳實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和變型，這些改進和變型也應視為本發明的保護範圍。

Claims (22)

  1. 一種達格列淨的晶型E，其特徵在於，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ值為3.5±0.2，4.1±0.2，5.1±0.2，7.3±0.2，14.0±0.2，14.8±0.2，19.1±0.2，和21.8±0.2處具有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述達格列淨的晶型E，其中，其X射線粉末繞射圖譜在2 θ值為3.5±0.2，4.1±0.2，5.1±0.2，6.6±0.2，7.3±0.2，8.0±0.2，9.0±0.2，9.4±0.2，10.3±0.2，10.9±0.2，13.0±0.2，14.0±0.2，14.8±0.2，15.7±0.2，16.5±0.2，18.2±0.2，19.1±0.2，21.0±0.2和21.8±0.2處具有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1項所述達格列淨的晶型E，其中，其X射線粉末繞射圖譜基本如第1圖。
  4. 一種達格列淨的晶型E的製備方法，包括以下步驟：1)將達格列淨置於酯類溶劑或酯類與其它溶劑的混合溶劑中，形成溶液；2)藉由降溫或者加入不良溶劑或者同時採用降溫和加入不良溶劑使溶液達到飽和；3)加入晶種，攪拌析出固體，過濾；4)將所得固體脫除溶劑轉化為晶型E。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，該步驟1)中該達格列淨與酯類溶劑的品質體積比為1：2至10。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中，該步驟1)中該達格列淨與酯類溶劑的品質體積比為1：2.5至 10。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中，該步驟1)中該達格列淨與酯類溶劑的品質體積比為1：4至5。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，步驟1)中該酯類溶劑一般為含有2至6個碳原子的酯類溶劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中，步驟1)中該酯類溶劑為含有3至5個碳原子的酯類溶劑。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中，步驟1)中該酯類溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸正丙酯。
  11. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，步驟2)中該達格列淨與不良溶劑的品質體積比為1：20至70。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中，步驟2)中該達格列淨與不良溶劑的品質體積比為1：22.5至50。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中，步驟2)中該達格列淨與不良溶劑的品質體積比為1：30至40。
  14. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，步驟2)中該不良溶劑為液態烷烴溶劑或醚類溶劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的製備方法，其中，步驟2)中該不良溶劑為液態烷烴溶劑。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的製備方法，其中，步驟 2)中該不良溶劑為正己烷、正庚烷、正辛烷。
  17. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，步驟4)中該脫除溶劑是在真空和加熱條件下進行。
  18. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其中，步驟4)中該脫除溶劑的溫度為25℃至80℃。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其中，步驟4)中該脫除溶劑的溫度為40℃至70℃。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其中，步驟4)中該脫除溶劑的溫度為50℃至60℃。
  21. 一種醫藥組成物，包含有效量的申請專利範圍第1至3項中任一項所述的達格列淨晶型E以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  22. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所述的達格列淨晶型E或申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物在治療II型糖尿病的藥中的應用。
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