JP2001521553A - ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物、医薬におけるかかる組成物の使用、かかる組成物の製造方法、かかる方法において有用な中間組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジ ル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む組成物 本発明は、組成物、詳細には、医薬組成物に関し、さらにかかる組成物の使用、 かかる組成物の製造方法、およびかかる方法において有用な組成物に関する。 欧州特許出願公開第０３０６２２８号は、血糖値低下および血中脂質低下活性 を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関するものであ る。ＥＰ０３０６２２８に開示された１の特別なチアゾリジンジオンは５−［４ −［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チ アゾリジン−２,４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。国際特 許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号には、その実施例１に記載されたマレイン 酸塩を含め、化合物（Ｉ）の特定の塩が開示されている。 今回驚くべきことに、１日あたり個別的かつ特別な用量の化合物（Ｉ）が血糖 制御に対して特に有益な効果を発揮し、それゆえ、糖尿病、特別にはＩＩ型糖尿 病および糖尿病関連症状の治療に特に有用であることが示された。 また我々は、化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物、特に、単位用量組成物の新 しく有利な製造方法を見いだした。その新しい方法は、後に所望単位用量として 処方される投与前の化合物（Ｉ）の濃縮物を有効かつ経済的な方法で製造するこ とを含む。その新しい方法は、化合物（Ｉ）の錠剤の製造に特に有利である。 したがって、第１の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物 、適当には単位用量の医薬組成物を提供し、該医薬組成物は２ないし１２ｍｇの 医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含み、医薬上許容される担体を含んでい てもよいことを特徴とする。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される形態は、医薬上許容される塩の形態お よび医薬上許容される溶媒和物の形態を包含し、医薬上許容される塩の医薬上許 容される溶媒和物の形態も含まれる。 適当な組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍ ｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む。 特別な組成物は、２ないし４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含 む。 特別な組成物は、４ないし８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含 む。 特別な組成物は、８ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を 含む。 １の組成物は、２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む。 好ましい組成物は、４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む。 好ましい組成物は、８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩の形態は、ＥＰ０３０６２２８およ びＷＯ９４／０５６５９に記載されたものを包含する。好ましい医薬上許容され る塩はマレイン酸塩である。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物の形態は、ＥＰ０３０６２２ ８およびＷＯ９４／０５６５９に記載されたものを包含し、特に、水和物である 。 化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶 媒和物を、知られた方法、例えば、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６ ５９に開示された方法を用いて製造してもよい。参照によりＥＰ０３０６２２８ およびＷＯ９４／０５６５９の開示を本明細書に記載されているものとみなす。 化合物（Ｉ）は数種の互変異性体の１つとして存在してもよく、それらの互変 異性体のすべては、個々の互変異性体であってもそれらの混合物であっても、用 語「化合物（Ｉ）」に包含される。 化合物（Ｉ）はキラル炭素原子を含み、それゆえ、２種までの立体異性体とし て存在することができ、個々の異性体であっても異性体混合物であっても、ラセ ミ体を含めてこれらの異性体はすべて用語「化合物（Ｉ）」に包含される。 本明細書の用語「糖尿病関連症状」は、前糖尿病状態関連症状、糖尿病自体に 関連した症状および糖尿病に関連した合併症を包含する。 本明細書の用語「前糖尿病状態関連症状」は、インスリン耐性のごとき症状を 包含し、遺伝性インスリン耐性、低下したグルコース耐性および高インスリン血 症が含まれる。 「糖尿病自体に関連した症状」は、高血糖症、インスリン耐性を包含し、後天 性インスリン耐性および肥満が含まれる。糖尿病自体に関連したさらなる症状は 、高血圧、心臓血管系の疾病、特に、アテローム性動脈硬化、ある種の摂食障害 、詳細には、食欲および食物摂取の調節が必要な疾患、例えば、摂食不足に関連 した疾患、例えば神経性拒食症、ならびに摂食過剰に関連した疾患、例えば、肥 満および神経性貧食症を包含する。糖尿病自体に関連したさらなる症状は、多の う胞性卵巣症候群およびステロイドにより誘導されるインスリン耐性および妊娠 性糖尿病を包含する。 「糖尿病に関連した合併症」は、腎臓病、特に、ＩＩ型糖尿病に関連した腎臓 病を包含し、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症 候群、高血圧性腎硬化および腎臓病の最終段階が含まれる。 本明細書の用語「医薬上許容される」は、ヒトおよび家畜の両方に使用される ことを意味し、例えば、用語「医薬上許容される」は、獣医学的に許容される化 合物を包含する。 本明細書の用語「医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）の濃縮物」は、医薬上 許容される形態の化合物（Ｉ）が投与可能な組成物中に存在するよりも多い、比 例した量となっていることを意味する。 疑義を避けるために、本明細書中のスカラー量に関しては、医薬上許容される 形態の化合物（Ｉ）のｍｇ量および重量％量を包含し、化合物（Ｉ）自体につい ていうものとする。例えば、２ｍｇのマレイン酸塩形態の化合物（Ｉ）とは、２ ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 好ましくは、糖尿病はＩＩ型である。 さらなる態様において、本発明は、２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態 の化合物（Ｉ）および医薬上許容される担体を含む医薬組成物の製造方法を提供 し、該方法は、２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および 医薬上許容される担体を混合し、ついで、所望により、組成物を投与可能形態に 処方することを含む。 上記のように、さらに本発明は、化合物（Ｉ）の一定範囲の単位用量の剤形の 製造に特に適した医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の製造 方法も提供する。したがって、さらに本発明は、医薬上許容される形態の化合物 （Ｉ）および医薬上許容される担体の医薬組成物の製造方法を提供し、該方法は 、 （ｉ）医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および第１の医薬上許容される担 体を含む第１の組成物を製造すること； （ｉｉ）第１の組成物を第２の医薬上許容される担体と混合して化合物（Ｉ） の所望組成物を得て、ついで、所望により、得られた組成物を投与可能形態に処 方すること を含む。 化合物（Ｉ）の好ましい医薬組成物は単位用量組成物である。 特記しないかぎり、適当な単位用量は、１２ｍｇまで、例えば、１ないし１２ ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む。 他の単位用量は上記したものを包含する。 上で述べた最後の方法に関する重要成分は第１の組成物である。したがって、 また本発明は、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）の単位用量の製造方法にお いて第１の組成物として使用される組成物を提供する。 さらに本発明は、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含み、医薬上許容さ れる担体を含んでいてもよい組成物を提供し、該組成物は、医薬上許容される投 与前組成物であることを特徴とする。 医薬上許容される適当な投与前組成物は、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ ）の濃縮物、好ましくは顆粒状の濃縮物である。特に、顆粒濃縮物は、希釈して 投与用組成物、好ましくは錠剤を得るのにうまく適用される。 さらなる態様において、本発明は、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）およ び医薬上許容される担体を含む組成物を提供し、該組成物は、希釈して投与用組 成物を得るに適した医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）の濃縮物であることを 特徴とする。 適当には、第１の組成物、投与前組成物または希釈可能組成物（以下、便宜上 、「第１の組成物」という）は、５０重量％までの、例えば、２ないし５０重量 ％の範囲の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含有する。 好ましくは、第１の組成物は５ないし２０重量％の、詳細には５、１０または １５重量％の、例えば１０重量％の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含有 する。 本発明方法は、経口または非経口投与形態を包含する、慣用的な投与可能形態 の化合物（Ｉ）の医薬組成物を提供しうる。特にそれらは、経口投与可能形態、 特に錠剤形態の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を得るのにうまく適用され る。 第１の医薬上許容される担体は、慣用的な医薬上許容される賦形剤を含め、慣 用的な医薬上許容される担体を包含しうるものであり、以下に述べる文献に開示 されるものが含まれる。しかしながら、第１の医薬上許容される担体が投与可能 形態であることは必須ではないので、第１の医薬上許容される担体が投与に関連 した賦形剤のみを含有している必要はない。例えば、第１の医薬上許容される担 体は滑沢剤を含有している必要はない。 第２の医薬上許容される担体は、慣用的な医薬上許容される賦形剤を含め、慣 用的な医薬上許容される担体を包含し、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、ならびに 以下に述べる文献に開示されるものが含まれる。 １の特別な第１の組成物は、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）、崩壊剤、 結合剤および希釈剤を含む。 適当な崩壊剤はでんぷんグリコール酸ナトリウムである。 適当な結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０のごときメチ ルセルロース結合剤である。 適当な希釈剤はセルロース、例えば微細結晶セルロースおよびラクトース一水 和物を包含する。 適当な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。 我々は、顆粒形態の場合には、特に有利な第１の組成物は医薬上許容される形 態の化合物（Ｉ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース２９１０、微細結晶セルロースおよびラクトース一水和物を含有す るものであることを見いだした。この顆粒形態は特に安定であることが見いださ れた。 第１の組成物が約１０重量％の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含有す る場合、それを希釈して２ないし１２ｍｇの範囲、特別には２ないし８ｍｇ、２ ないし４ｍｇ、４ないし８ｍｇおよび８ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態 の化合物（Ｉ）を含む単位用量組成物を得ることが容易である。 適当には、第１の組成物の性質に適した慣用的方法を用いて、第１の組成物の 製造を行う。例えば、湿顆粒化法により顆粒形態の第１の組成物を得る。 本発明組成物を投与可能形態に処方する方法は、本明細書において引用する文 献に開示される慣用的処方法を包含し、錠剤化法が含まれる。 好ましくは、本発明の投与可能組成物は経口投与用である。しかしながら、そ れらを他の投与方法、例えば、非経口投与、舌下投与または経皮投与に適合させ てもよい。 投与可能組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、坐薬、復元可 能粉末、あるいは経口用または滅菌非経口用の溶液または懸濁液のごとき液体調 合品の形態であってもよい。 投与の一貫性を得るためには、本発明組成物を単位用量の剤形とするのが好ま しい。 経口用単位用量剤形は錠剤またはカプセルであってもよく、結合剤、例えば、 糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニ ルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リ ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステア リン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、でんぷん、ポリビニルピロリドン、でん ぷんグリコール酸ナトリウムまたは微細結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナ トリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有していてもよい。 特記しないかぎり、好ましくは、本発明組成物は１日あたりの適当量となった 単位用量剤形であり、適当な単位用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９ 、１０、１１または１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含むもの である。 固体処方、例えば、経口組成物を、混合、充填または錠剤化といった慣用的方 法により製造してもよい。必要ならば、大量の充填剤を用いる繰り返し混合操作 を用いて有効成分を組成物全体に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当 該分野において慣用的である。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により 錠剤をコーティングしてもよく、特に、水性フィルムでコーティングしてもよい 。 液体組成物、例えば、経口組成物はエマルジョン、シロップ、またはエリキシ ルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体を用いて復元さ れる乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合品は、懸濁剤、例えば、ソ ルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース 、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加され た食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラ ビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ヤ シ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルの ごとき油性エステル；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは プロピルまたはソルビン酸；ならびに所望により慣用的な香料または着色料を含 有していてもよい。 非経口投与組成物、例えば、単位用量組成物を包含する非経口組成物は、有効 成分および滅菌担体を含有し、濃度に応じて有効成分を担体に懸濁または溶解す ることができる。非経口投与用溶液の製造に際し、本発明組成物を注射用水に溶 解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密 封してもよい。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤を担体に溶解するこ とができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後凍結し て水分を減圧除去することができる。有効成分を担体に溶解するかわりに懸濁し 、滅菌を濾過によっては行わないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液 を製造する。エチレンオキサイドに曝すことにより化合物を滅菌し、ついで、滅 菌担体に懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に 含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。 投与方法にもよるが、特記しないかぎり、本発明組成物は０.１重量％ないし ９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の有効成分を含有していてもよい。 所望ならば、組成物を、手書きまたは印刷された使用説明書付きのパックの形 態としてもよい。 標準的文献、例えば、英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceut ical Sciences(Mark Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(L ondon,The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeticology（Leonard Hill Books）の開示されたような慣用的方法に従って本発明組成物を製造し処方して もよい。 また本発明は、有効治療物質として使用される２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ ）および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 詳細には、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病関連症状の治 療に使用される、２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含 む医薬組成物を提供する。 本発明組成物を１日１ないし６回投与してもよいが、最も好ましくは１日１ま たは２回投与する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒトのごとき哺乳動物におけ る糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病関連症状の治療方法を提供し、該方 法は、１日あたり２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を治 療を要する哺乳動物に投与することを含む。 詳細には、当該方法は、２ないし４ｍｇ、４ないし８ｍｇ、または８ないし１ ２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を投与することを含む。 詳細には、当該方法は、２ないし４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ ）を投与することを含む。 詳細には、当該方法は、４ないし８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ ）を投与することを含む。 詳細には、当該方法は、８ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物( Ｉ)を投与することを含む。 好ましくは、当該方法は、２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を投 与することを含む。 好ましくは、当該方法は、４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を投 与することを含む。 好ましくは、当該方法は、８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を投 与することを含む。 ２ないし４ｍｇの範囲とは、２.１ないし４、２.２ないし４、２.３ないし４ 、２.４ないし４、２.５ないし４、２.６ないし４、２.７ないし４、２.８ない し４、２.９ないし４または３ないし４ｍｇの範囲を包含する。 ４ないし８ｍｇの範囲とは、４.１ないし８、４.２ないし８、４.３ないし８ 、４.４ないし８、４.５ないし８、４.６ないし８、４.７ないし８、４.８ない し８、４.９ないし８、５ないし８、６ないし８または７ないし８ｍｇの範囲を 包含する。 ８ないし１２ｍｇの範囲とは、８.１ないし１２、８.２ないし１２、８.３な いし１２、８.４ないし１２、８.５ないし１２、８.６ないし１２、８.７ないし １２、８.８ないし１２、８.９ないし１２、９ないし１２、１０ないし１２また は１１ないし１２ｍｇの範囲を包含する。 上記用量範囲においては本発明組成物または方法について不利な毒物学的効果 は確認されなかった。 下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明を何ら限定するものではな い。 実施例１：濃縮調合品 約３分の２のラクトース一水和物を適当なふるいにかけ、粉砕した化合物（Ｉ ）のマレイン酸塩と混合する。でんぷんグリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプ ロ ピルメチルセルロース、微細結晶セルロースおよび残りのラクトースを適当なふ るいにかけ、上記混合物に添加する。その後、混合を継続する。ついで、得られ た混合物を、精製水を用いて湿顆粒化させる。ついで、湿顆粒をふるいにかけ、 流動床乾燥機上で乾燥させ、乾燥顆粒をさらなるふるいにかけ、最後にホモジナ イズする。 顆粒状濃縮物の成分％値 ＊処理中は除去する 実施例２：濃縮物の錠剤への処方 実施例１で得た顆粒をタンブルブレンダーに入れる。約３分の２のラクトース をふるいにかけ、ブレンダーに加える。微細結晶セルロース、でんぷんグリコー ル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをふるいに かけ、ブレンダーに加え、混合物を混和する。ついで、得られた混合物をロータ リー打錠機で打錠し、１、２および４ｍｇの錠剤については１５０ｍｇの重量と し、８ｍｇの錠剤については３００ｍｇの重量とする。ついで、錠剤コアを錠剤 コーティング機に移し、温空気で前以て温め（約６５℃）、ついで、錠剤重量が ２.０ないし３.５％増加するまでフィルムコーティングする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パテル，ジャイ アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ (72)発明者 ロス，ハミッシュ アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ (72)発明者 プライス，ロビン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グラネット，ジェフリー・ロジャー アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ (72)発明者 レイ，ポール・ナイジェル イギリス、アールエイチ10・２キュージェ イ、ウエスト・サセックス、マナー・ロイ ヤル、スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という） を含む医薬組成物であって、２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物 (Ｉ)を含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする医薬組 成物。 ２．２ないし４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１記 載の組成物。 ３．４ないし８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１記 載の組成物。 ４．８ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１ 記載の組成物。 ５．２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１記載の組成 物。 ６．４ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１記載の組成 物。 ７．８ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含む請求項１記載の組成 物。 ８．化合物（Ｉ）のマレイン酸塩を含む、請求項１ないし７のいずれかに記載 の組成物。 ９．２ないし１２ｍｇの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および医薬上許 容される担体を含む医薬組成物の製造方法であって、２ないし１２ｍｇの医薬上 許容される形態の化合物（Ｉ）および医薬上許容される担体を混合することを含 む方法。 １０．医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および医薬上許容される担体の医 薬組成物の製造方法であって、 （ｉ）医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および第１の医薬上許容される担 体を含む第１の組成物を製造すること； （ｉｉ）第１の組成物を第２の医薬上許容される担体と混合して化合物（Ｉ） の所望組成物を得て、ついで、所望により、得られた組成物を投与可能形態に処 方すること を含む方法。 １１．製造される組成物が単位用量の剤形である請求項９記載の方法。 １２．製造される組成物が錠剤である請求項９記載の方法。 １３．請求項１０記載の方法において第１の組成物として使用される組成物で あって、単位用量の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を製造するための組成 物。 １４．医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含み、医薬上許容される担体を 含んでいてもよい組成物であって、医薬上許容される投与前組成物であることを 特徴とする組成物。 １５．医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）の濃縮物である、請求項１３記載 の投与前組成物。 １６．医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）および医薬上許容される担体を含 む組成物であって、医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）の濃縮物であり、希釈 して投与用組成物を得ることに適用されることを特徴とする組成物。 １７．５０重量％までの医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含有する、請 求項１３ないし１６のいずれかに記載の組成物。 １８．５ないし２０重量％の範囲の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含 有する、請求項１３ないし１７のいずれかに記載の組成物。 １９．５、１０または１５重量％の医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）を含 有する、請求項１３ないし１８のいずれかに記載の組成物。 ２０．医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）、でんぷんグリコール酸ナトリウ ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、微細結晶セルロースおよび ラクトース一水和物を含有する、請求項１３ないし１９のいずれかに記載の組成 物。 ２１．顆粒形態である、請求項１３ないし２０のいずれかに記載の組成物。