CZ432299A3 - Kompozice obsahující 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyI)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahuje 5 [4 -[2 (N - methyl - N- (2 - pyridyl) amino)ethoxy jbenzyl] thiazolidin - 2,4 - dion, charakterisovánatím, že kompozice obsahuje od 2 do 12 mg této sloučeniny ve farmaceuticky přijatelné formě a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič. Tato kompozice účinně potlačuje glykémii aje tedý vhodná pro léčení diabetes mollitus, zvláště typu II, a stavům s nímspojených. Použití takové kompozice v lékařství, způsoby přípravy kompozice a meziproduktních kompozic používaných v tomto způsobu.

Description

Oblast techniky:

Tento vynález se vztahuje ke kompozici, obzvláště k farmaceutické kompozici a k použití takové kompozice v lékařství, k způsobům přípravy takové kompozice a kompozic používaných v tomto způsobu.

Dosavadní stav techniky:

Evropská patentová přihláška, publikační číslo 0 306 228 se vztahuje k jistým thiazolidindionovým derivátům u kterých je popsáno, že mají hypoglykemické a hypolipidické účinky. Jedním ze zvláštních thiazolidindionů popsaných v evropském patentu 0 306 228 je 5-[4-/2-(N-methyl-N-££yridyl)amin(^thoxjjbenzyl] thiazolidin-2,4-dion (zde dále sloučenina (I). Mezinárodní patentová přihláška, publikační číslo WO94/05659 popisuje určité soli sloučeniny (I), včetně maleátové soli v příkladu 1 zde uvedeném.

Nyní se překvapivě uvádí, že oddělené a jednotlivé denní dávky sloučeniny (I) poskytují zvláště příznivý účinek na potlačování glykemie a jsou proto obzvláště účinné při léčbě diabetes mellitus, zvláště diabetů typu Π a stavů spojených s diabetes mellitus.

Nalezli jsme také nový a výhodný způsob přípravy farmaceutické kompozice, zvláště kompozice ve formě jednotkových dávek, obsahujících sloučeninu (I). Nový způsob zahrnuje přípravu předaplikačního koncentrátu sloučeniny (I), který je potom upraven na požadovanou jednotkovou dávku účinným a hospodárným způsobem. Nový proces je zvláště výhodný pro přípravu tablet sloučeniny (I).

Tudíž, prvním aspektem současného vynálezu je, že poskytuje farmaceutickou kompozici, výhodně ve formě dávkovači jednotky, obsahující sloučeninu (I), charakterisovanou tím, že kompozice obsahuje od 2 mg do 12 mg sloučeniny (I) ve fannaceuticky přijatelné formě a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.

Vhodné farmaceuticky přijatelné formy sloučeniny (I) zahrnují formy farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelného solvátu, včetně forem farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných solí.

Vhodné kompozice obsahují 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 nebo 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Určité kompozice obsahují od 2 do 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Určité kompozice obsahují od 4 do 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Určité kompozice obsahují od 8 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Jedna kompozice obsahuje 2 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Výhodná kompozice obsahuje 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Výhodná kompozice obsahuje 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Vhodné formy farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny (I) zahrnují ty, které jsou popsané v evropském patentu EP 0 306 228 a světovém patentu WO94/05659. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí jemaleát.

Vhodné farmaceuticky přijatelné rozpustné formy sloučeniny (I) zahrnují ty, které jsou popsané v evropském patentu EP 0 306 228 a světovém patentu WO94/05659, zvláště hydráty.

Sloučenina (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát mohou být připraveny použitím známých metod, například popsaných v evropském patentu EP 0 306 228 a světovém patentu WO94/05659. Popis evropského patentu EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou zahrnuty zde jako odkazy.

* · • · · · φ » • φ · · · « · φ · «φφφ · · · ΦΦΦΦΦ • · Φ·φ φφφφ «φφ φφ «

Sloučenina (I) může existovat v jedné nebo několika tautomemích formách z nichž všechny lze zahrnout do pojmu sloučenina (1) jako jednotlivé tautomemí formy něho jako jejich směsi.

Sloučenina (I) obsahuje chirální atom uhlíku a tudíž může existovat až ve dvou streoizomemích formách, název sloučenina (I) zahrnuje všechny z těchto izomemích forem buď jako jednotlivé izomery nebo směs izomerů včetně racemátů.

Zde užitý pojem stavy spojené s diabetem zahrnuje stavy spojené s předdiabetickým stavem, stavy spojené se samotným diabetes mellitus a potíže spojené s diabetes mellitus.

Zde užitý pojem stavy spojené s předdiabetickým stavem zahrnují takové stavy, jako rezistenci vůči inzulínu, včetně dědičné rezistence vůči inzulínu, narušenou snášenlivost glukózy a hyperinzulinemii.

Stavy spojené se samotným diabetes mellitus zahrnují hyperglykemickou rezistenci vůči inzulínu, včetně získané rezistence vůči inzulínu a obezity. Další stavy spojené se samotným diabetes mellitus zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární choroby, zvláště artero sklerózu, určité potíže s přijímáním potravy, zvláště získané regulací chuti k jídlu a příjmu potravy, jako poruchy spojené s podvýživou např. anorexia nervosa a poruchy spojené s přejídáním např. obezita nebo anorexia bulimia. Doprovodné stavy spojené se samotným diabetes mellitus zahrnují jev polycystických vaječníků a steroidy způsobenou rezistenci vůči inzulínu a diabetes vaječníků.

Komplikace spojené s diabetes mellitus zahrnují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s diabetem typu Π , včetně diabetické nefropatie, glomerulonefrititidy, glomelurální sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a u konečného stadia onemocnění ledvin.

Tak jak je zde použit, termín farmaceuticky přijatelný zahrnuje jak lidské tak veterinární použití: například farmaceuticky přijatelný zahrnuje veterinárně akceptovatelnou sloučeninu.

•« « · · · · • · · · · · • · » · · · · • ···« 9 · « « « • · · · · · · • ® ♦ · 9 · ·

Tak jak je zde použit, termín koncentrát ve vztahu k sloučenině (I) ve farmaceuticky přijatelné formě znamená poměrné množství sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě vyšší než je obsaženo v kompozici pro podávám.

K vyhnutí se pochybnostem, zde učiněný odkaz na skalární množství, zahrnuje množství v mg a množství v hmotnostních % sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, skalární množství, na které je učiněn odkaz je s ohledem na sloučeninu (I) samotnou: například 2 mg sloučeniny (I) ve formě maleátové soli je takové množství maleátové soli, které obsahuje 2 mg sloučeniny (I).

Diabetes mellitus je přednostně diabetes typu H.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a na farmaceuticky přijatelném nosiči, kterýžto způsob zahrnuje smísení od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a farmaceuticky přijatelného nosiče a popřípadě potom vytváření kompozice vyrobené ve formě vhodné k podávání.

Jak je uvedeno výše, vynález rovněž poskytuje další způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, který je zvláště vhodný na přípravu řady forem dávkovačích jednotek sloučeniny (I). Proto vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice ze sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a farmaceuticky přijatelného nosiče, kterýžto způsob zahrnuje:

(i) přípravu první kompozice obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a prvního farmaceuticky přijatelného nosiče, (ii) smíchání první kompozice s druhým farmaceuticky akceptovatelným nosičem k získání požadované kompozice sloučeniny (I) a popřípadě poté vytváření kompozice vyrobené ve formě vhodné k podávání.

Preferovaná forma farmaceutické kompozice sloučeniny (I) vhodná k podávání je kompozice v dávkovačích jednotkách.

Pokud není jinak specifikováno, vhodné dávkovači jednotky obsahují až 12 mg, jako ♦ · • · ·· • · · · • · · · · • · · · * · « · od 1 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky akceptovatelné formě.

Ostatní dávkovači jednotky zahrnují ty, které jsou uvedeny zde.

Klíčovou složkou posledního výše zmíněného způsobu je první kompozice. Tudíž současný vynález také poskytuje kompozice použitelné jako první kompozice ve způsobu přípravy dávkovači jednotky sloučeniny (I) ve fermaceuticky přijatelné formě.

Tento vynález také poskytuje kompozici, obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič, charakterizovanou tím, že kompozice je farmaceuticky přijatelnou předaplikační kompozicí

Vhodná fermaceuticky přijatelná předaplikační kompozice je koncentrát, přednostně granulovaný koncentrát sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě. Granulovaný koncentrát je zvláště dobře přizpůsoben k zředění, aby poskytl kompozici vhodnou pro podávání přednostně tablety.

V dalším aspektu vynález poskytuje kompozici, obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a fermaceuticky přijatelný nosič, charakterizovanou tím, že kompozice je koncentrát sloučeniny (I) ve fermaceuticky přijatelné formě, upravený k zředění tak, aby poskytl kompozici vhodnou pro podávání.

Vhodně, první kompozice, předaplikační kompozice nebo ředitelná kompozice (zde dále nazývaná pro přehlednost jako první kompozice) obsahuje až 50 % hmotnostních, například obsahuje v rozmezí od 2 do 50 % hmotnostních sloučeninu (I) ve fermaceuticky přijatelné formě.

Výhodně, první kompozice obsahuje množství sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě v rozsahu od 5 do 20 % hmotnostních, zvláště 5 %, 10 % nebo 15 % hmotnostních, na přiklad 10 % hmotnostních.

Způsoby popsané ve vynálezu mohou poskytovat farmaceutické kompozice sloučeniny (I) v jakékoliv aplikační formě, včetně orálně nebo parenterálně aplikovatelných • · • · • · · • · 9 9 « * · • · ···· 999 forem. Jsou zvláště dobře uzpůsobeny pro přípravu orálně aplikovatelných forem, zvláště tabletových forem sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

První farmaceuticky přijatelný nosič může obsahovat jakýkoliv běžný farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje běžně farmaceuticky přijatelné excipiens, včetně těch, které jou popsány v textových odkazech níže. Avšak jestliže není nezbytné aby první farmaceuticky přijatelný nosič byl v aplikační formě, potom nemusí obsahovat excipienty spojené výlučně s aplikací. Například první farmaceuticky přijatelný nosič nemusí obsahovat maziva.

Druhý farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje jakýkoliv běžný farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje jakékoliv běžné farmaceuticky přijatelné excipienty, včetně desintegrantů, ředidel a maziv, včetně těch popsaných v textových odkazech níže.

Jedna zvláštní první kompozice obsahuje sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, dezintegrant, pojivo a ředidlo.

Vhodným desintegrantem je natriumglykolát škrobu.

Vhodným pojivém je metylcelulózové pojivo jako hydroxypropylmetylceluloza 2910.

Vhodná ředidla obsahují celulózu, na příklad mikrokrystalickou celulózu a monohydrát laktózy.

Vhodným mazivem je stearát hořečnatý.

Původci zjistili, že zvláště výhodná první kompozice obsahuje sloučeninu (I) ve farmaceuticky akceptovatelné formě, natriumglykolát škrobu, hydroxypropylmetylcelulózu 2910, mikrokrystalickou celulózu a monohydrát laktózy, zvláště pokud je ve formě granulátu. Tato granulátová forma je zvláště stabilní.

Když první kompozice obsahuje kolem 10 % hmotnostních sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, je snadno ředitelná na jednotkovou dávkovači kompozici obsahující řadu od 2 do 12 mg, zvláště od 2 do 8 mg, od 2 do 4 mg a od 4 do 8 mg a od 8 do

- 91 4 ·

• · · ·♦ · · • · · · · · ·

0 0 0 · · · * • · 0 0000 0 « 0 « « • 0 0 «00» • · 0 0 · 0 0 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Pro přípravu první kompozice je vhodné použití jakékoliv běžné metody odpovídající charakteru řečené první kompozice, například granulační metoda za vlhka dává první kompozici v granulátové formě.

Způsoby vytváření kompozic podle vynálezu v aplikovatelné formě zahrnují běžné způsoby přípravy jak jsou popsány v odkazových textech citovaných zde, včetně způsobů tabletace.

Aplikovatelné kompozice podle vynálezu jsou přednostně upraveny pro orální podávání. Avšak mohou být také upraveny na jiné způsoby aplikace, například parenterální podávání, aplikace pod jazyk nebo přes pokožku.

Aplikovatelné kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, prášku, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovaných prášků nebo kapalných přípravků jako orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

K dosažení aplikace stálého množství je výhodou, že kompozice podle vynálezu je ve formě jednotkové dávky.

Uváděné formy jednotkové dávky pro orální aplikaci mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipiens jako pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinilpirolidon; plniva, na příklad laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací maziva, na příklad stearát hořečnatý; desintegranty, na příklad škrob, polyvinylpirolidon, natriumglykolát škrobu nebo monokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky akceptovatelná zvlhčovači činidla jako laurylsulfát sodný.

Pokud není jinak předepsáno jsou kompozice podle vynálezu výhodně ve formě jednotkových dávek v množství přiměřeném pro odpovídající denní dávku, vhodné jednotkové dávky obsahují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

·· ·

4 • ··· 4 · 4 4 •4 · 4499 4 4 9 9 9 • · · 4 4 4 4 ·· · ·4 ·4

Tuhé kompozice například pro orální aplikaci mohou být připraveny běžnými operacemi míchání, plnění a tabletování. Podle potřeby může být použita operace opakovaného míchání k distribuci aktivní složky v těch kompozicích, obsahujících velká množství plniv. Takové operace jsou ovšem ve své podstatě běžné v oboru. Podle operace dobře známé v normální farmaceutické praxi mohou být tablety potaženy, zvláště filmem obsahujícím vodu.

Tekuté kompozice, na příklad orální tekuté kompozice, mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu obnovitelné vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva jako suspensní činidla, na příklad sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyehtylcelulózu, karboxy - methylcelulózu, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitan monooleát, nebo arabskou gumu; bezvodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), na příklad mandlový olej, frakčně destilovaný kokosový olej, olejnaté estery jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační činidla, na příklad methyl- nebo propyl- p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; a pokud je požadováno, běžné vonné a chuťové nebo barvicí činidla.

Parenterální kompozice, včetně parenterálně aplikovaných kompozic, například jednotkově dávkované kompozice, obsahují aktivní sloučeninu a sterilní vehikula a v závislosti na použité koncentraci mohou být buď suspendovány nebo rozpuštěny ve vehikulu. Při přípravě roztoků pro parenetální aplikaci, kompozice z tohoto vynálezu může být rozpuštěna ve vodě pro injekce a filtračně sterilizována před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a uzavřením. Výhodně, adjuvans jako lokální anestetika, konzervační činidla a tlumivé roztoky mohou být rozpuštěné ve vehikulu. K zvýšení stability, může být kompozice po naplnění do vhodné lékovky zmrazená a voda vakuově odstraněna. Parenterální suspenze se připravují podstatě stejným způsobem, kromě toho, že aktivní sloučenina je ve vehikulu suspendována místo rozpuštění, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilována působením ethylenoxidu před suspendováním v sterilním vehikulu. Výhodně, povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo je obsaženo v kompozici k zajištění stejnoměrné distribuce sloučeniny.

Pokud není specifikováno jinak, kompozice podle vynálezu mohou obsahovat od 0,1 » · • · · • · · · · • · ·· « • · ♦ · • · · · • · * ♦ · • · 9 · ·· ·· % do 99 % hmotnostních, přednostně od 10 % - 60 % hmotnostních, aktivních složek, v závislosti na metodě aplikace.

Kompozice může být podle požadavku ve formě balení doprovázeného psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití.

Kompozice podle vynálezu může být připravena a utvářena podle běžných metod jako jsou ty popsané ve standardních odkazových textech na příklad britském a US lékopisu, Remingtonů Pharamaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Matrindale The Extra Pharmacopeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harryů Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Současný vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující od 2 do 12 mg sloučeniny (I) a také farmaceuticky akceptovatelný nosič pro použití jako aktivní terapeutická substance.

Zvláště současný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky akceptovatelné formě pro použití při léčbě diabetes mellitus, zvláště diabetů typu Π a stavů spojených s diabetes mellitus.

Kompozice podle vynálezu může být podávána 1- krát až 6 - krát za den, ale nejčastěji 1- krát nebo 2- krát denně.

Proto v dalším aspektu, vynález poskytuje metodu pro léčbu diabetes mellitus, zvláště diabetů typu Π a stavů spojených s diabetes mellitus, aplikovatelnou na savcích jako jsou lidé, kterážto metoda zahrnuje podávání za den od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě savcům, kteří to potřebují.

Zvláště metoda zahrnuje podávání od 2 do 4 mg, od 4 do 8 mg nebo od 8 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Zvláštní dávky jsou 2 mg/den, 4 mg/den, včetně 2 mg dvakrát za den, a 8 mg/den včetně 4mg dvakrát za den.

• ·

- 10 φ φ φ φφφφ

Zvláštní metoda zahrnuje podávám od 2 do 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Zvláštní metoda zahrnuje podávání od 4 do 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Zvláštní metoda zahrnuje podávám od 8 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Výhodně metoda zahrnuje podávám 2 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Výhodně metoda zahrnuje podávám 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Výhodně metoda zahrnuje podáváni 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.

Rozsah od 2 do 4 mg zahrnuje řadu od 2,1 do 4, od 2,2 do 4, od 2,3 do 4,od 2,4 do 4, od 2,5 do 4, od 2,6 do 4, od 2,7 do 4, od 2,8 do 4, od 2,9 do 4 nebo od 3 do 4 mg.

Rozsah od 4 do 8 mg zahrnuje řadu od 4,1 do 8, od 4,2 do 8, od 4,3 do 8, od 4,4 do 8, od 4,5 do 8, od 4,6 do 8, od 4,7 do 8, od 4,8 do 8, od 4,9 do 8, od 5 do 8, od 6 do 8 nebo od 7 do 8 mg.

Rozsah od 8 do 12 mg zahrnuje řadu od 8,1 do 12, od 8,2 do 12, od 8,3 do 12, od 8,4 do 12, od 8,5 do 12, od 8,6 do 12, od 8,7 do 12, od 8,8 do 12, od 8,9 do 12, od 9 do 12, od 10 do 12 nebo od 11 do 12 mg.

Žádné nepříznivé toxikologické účinky nebyly zaznamenány u kompozice nebo způsobu podle vynálezu v rozsahu výše uvedených dávek.

Příklady provedení vynálezu:

• · · • * · · ·

- 11 ·· ·« • · · · • · · » • · · · ·

Následující příklady objasňují vynález, ale žádným způsobem tento vynález neomezují.

Příklad 1: Příprava koncentrátu

Přibližně dvě třetiny monohydrátu laktózy se vedou přes vhodné síto a smíchají s rozemletou maleátovou solí sloučeniny (I).

Natriumglykolát škrobu, hydroxypropylmethylcelulóza, mykrokrystalická celulóza a zbývající laktóza se vedou přes vhodné síto a přidají do směsi. Poté pokračuje míchání. Výsledná směs se potom za vlhka granuluje s čištěnou vodou. Vlhké granule se potom prosejí, suší na fluidní sušičce a vysušené granule se prosejí přes další síto a konečně homogenizují.

% složení granulátového koncentrátu

Složka	Množství (%)
Mletá sloučenina (I) jako maleátová sůl	13,25 (čisté maleátové soli
Natriumglykolát škrobu	5,00
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910	5,00
Mikrokrystalická celulóza	20,0
Monohydrát laktózy, běžná zrnitost	do 100
Čištěná voda	*

* Odstraněna během procesu • · · · • · ····· • · ·

- 12 Příklad 2: Vytváření tablet z koncentrátu

Granule z příkladu 1 se umístí do bubnové míchačky. Přibližně dvě třetiny laktózy se prosejí a přidají do míchačky. Mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, stearát hořečnatý a zbývající laktóza se prosejí a přidají do míchačky a směs se společně promíchá. Výsledná směs se potom slisuje na rotačním tabletovacím lisu na cílovou hmotnost 150 mg pro lmg, 2mg a 4mg tablety a na cílovou hmotnost 300 mg pro 8mg tablety.

Jádra tablet se poté přenesou do obalovacího stroje, předehřejí teplým vzduchem (přibližně 65 °C) a potáhnou filmem dokud se hmotnost tablet nezvýší o 2,0 až 3,5 %.

	Množství (mg v jedné tabletě)
Obsah v tabletě	1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg

Aktivní složka:
Sloučenina (I) granule maleátového koncentrátu	10,00	20,00	40,00	80,00
Ostatní složky:
Natriumglykolát škrobu	6,96	6,46	5,46	10,92
Mykrokrystalická celulóza	27,85	25,85	21,85	43,70
Monohydrát laktózy	104,44 96,94	81,94	163,88
Strearan hořečnatý	0,75	0,75	0,75	1,50
Celková hmotnost jádra tablet	150,0	150,0	150,0	300,0
Potahový materiál ve formě vodního filmu	4,5	4,5	4,5	9,0
Celková hmotnost filmem potažených tablet	154,5	154,5	154,5	309,0

• ·

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY:

   1. Farmaceutická kompozice obsahující 5-[4-f2-(N-methyl-N^yridyl)aminoj>

   ethox^benzyi]thiazolidin-2,4-dion (zde dále sloučenina (I)), vyznačující se tím, že kompozice obsahuje od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 4 do 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
4. 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 8 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
5. 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 2 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 4 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
7. 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 8 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
8. 8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje maleátovou sůl sloučeniny (I).
9. 9. Způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že proces zahrnuje smíchání od 2 do 12 mg sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a farmaceuticky přijatelného nosiče.
10. 10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné ·» · ·· ·· • · · · · · · ···· · · · · • · · ···· · · · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· formě a farmaceuticky přijatelného nosiče, vyznačující se tím, že zahrnuje:

    (i) přípravu první kompozice obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a první farmaceuticky přijatelný nosič;

    (ii) smísení první kompozice s druhým farmaceuticky přijatelným nosičem k získání požadované kompozice sloučeniny (I) a případně potom utváření vyrobené kompozice do formy vhodné k aplikaci.
11. 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se kompozice připraví ve formě jednotkových dávek.
12. 12. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se kompozice připraví ve formě tablet.
13. 13. Kompozice pro použití jako první kompozice v způsobu podle nároku 10, pro přípravu jednotkové dávky sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
14. 14. Kompozice obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že je farmaceuticky přijatelná předaplikační kompozice.
15. 15. Předaplikační kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že je koncentrátem sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
16. 16. Kompozice obsahující sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že je koncentrátem sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, upravená k zředění tak, aby poskytla kompozici pro aplikaci.
17. 17. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje až do 50 % hmotnostních sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě.
18. 18. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje jakékoliv množství sloučeniny (I) ve farmaceuticky přijatelné formě v rozsahu od 5 do 20 % hmotnostních.

    99 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9 • 9 9 9 C • 9 9 9 9 • 99 99 • 9

    9 9 *

    9 9 999 • 9

    9 9

    - 15 - .··

    9999
19. 19. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 13 až 18, vyznačující se tím, že obsahuje 5, 10 nebo 15 % hmotnostních sloučeniny (I) ve farmaceuticky přjatelné formě.
20. 20. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 13 až 19, vyznačující se tún, že obsahuje sloučeninu (I) ve farmaceuticky přijatelné formě, natriumglykolát škrobu, hydroxypropylmethylcelulózu 2910, mikrokrystalickou celulózu a monohydrát laktózy.
21. 21. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 13 až 20 ve formě granulátu.