CZ298469B6 - Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus - Google Patents

Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus Download PDF

Info

Publication number
CZ298469B6
CZ298469B6 CZ0457899A CZ457899A CZ298469B6 CZ 298469 B6 CZ298469 B6 CZ 298469B6 CZ 0457899 A CZ0457899 A CZ 0457899A CZ 457899 A CZ457899 A CZ 457899A CZ 298469 B6 CZ298469 B6 CZ 298469B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
metformin
pharmaceutically acceptable
diabetes mellitus
acceptable form
Prior art date
Application number
CZ0457899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9904578A3 (en
Inventor
Alistair Smith@Stephen
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26311745&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298469(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9712857.3A external-priority patent/GB9712857D0/en
Priority claimed from GBGB9806706.9A external-priority patent/GB9806706D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ9904578A3 publication Critical patent/CZ9904578A3/cs
Publication of CZ298469B6 publication Critical patent/CZ298469B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká použití inzulinového senzibilizátoru a biguanidového antihyperglykemického prostredku pro výrobu léciva pro lécbu diabetes mellitus a stavu spojených s diabetes mellitus, ve kterém inzulinovým senzibilizátorem je od 2 do 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu neboli slouceniny I nebo jeho farmaceuticky prijatelné formy a biguanidovým antihyper-glykemickým prostredkem je až 3000 mg metforminunebo jeho farmaceuticky prijatelné formy. Rešení se týká také farmaceutického prostredku s obsahem uvedených sloucenin.

Description

Farmaceutický prostředek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a léčivo pro léčení diabetes mellitus
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčby diabetes mellitus, zvláště diabetů inzulín non-dependentního (NIDDM) neboli diabetů typu II a stavů spojených s diabetem mellitus.
Dosavadní stav techniky
Biguanidové antihyperglykemické prostředky jsou běžně používány při léčbě NIDDM (neboli diabetů typu II). Příkladem biguanidového antihyperglykemického prostředkuje 1,1-dimethylbiguanidin (neboli metformin).
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem EP 0 306 228 se týká určitých derivátů thiazolidindionu a popisuje, že mají antihyperglykemickou a hypolipidemickou aktivitu. Jedním určitým thiazolidindionem popsaným v EP 0 306 228 je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion (zde dále „sloučenina I“). WO 94/05 659 uvádí určité soli sloučeniny I včetně soli kyseliny maleinové v příkladu 1 zde uvedeném.
Sloučenina I je příkladem skupiny antihyperglykemických prostředků, známých jako „inzulínové senzibilizátory“. Obzvlášť sloučenina I je thiazolidindionovým inzulínovým senzibilizátorem.
Určité thiazolidindionové inzulínové senzibilizátory jsou též uveřejněny v evropských patentových přihláškách s publikačními čísly EP 0 008 203, EP 0 139 421, EP 0 032 128, EP 0 428 312, EP 0 489 663, EP 0 155 845, EP 0 257 781, EP 0 208 420, EP 0 177 353, EP 0 319 189, EP 0 332 331, EP 0 332 332, EP 0 528 734, EP 0 508 740, v mezinárodních patentových přihláškách s publikačními čísly 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a v patentech US 5 104 888 a US 5 478 852.
Další řady sloučenin, u nichž byla obecně zjištěna aktivita jako inzulínového senzibilizátoru jsou sloučeniny, které jsou reprezentovány sloučeninami uveřejněnými v mezinárodních patentových přihláškách publikačního čísla WO 93/21 166 a WO 94/01 420. Tyto sloučeniny jsou zde odkazovány jako „acyklické inzulínové senzibilizátory“. Dalšími příklady acyklických inzulínových senzibilizátorů jsou sloučeniny popsané v patentu US 5 232 945 a mezinárodních patentových přihláškách s publikačními čísly WO 92/03 425 a WO 91/19 702.
Příklady jiných inzulínových senzibilizátorů jsou popsány v evropské patentové přihlášce s publikačním číslem EP 0 533 933, japonské patentové přihlášce s publikačním číslem 05 271 204 a patentu US 5 264 451.
Výše zmíněné publikace jsou zde zahrnuty v odkazech.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že 2 až 8 mg sloučeniny I v kombinaci s až 3000 mg metforminu má zvláště blahodárný vliv na potlačování glykémie, aniž by se pozorovaly nepříznivé účinky. Léčivo obsahující takovou kombinaci je tedy obzvláště vhodné pro léčbu diabetes mellitus, zvláště diabetů typu II a stavů spojených s diabetes mellitus.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje od 2 do 8 mg 5—[4—/2— (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy, až 3000 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
- 1 CZ 298469 B6
V jednom aspektu prostředek zahrnuje od 2 do 4 nebo od 4 do 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Obvykle prostředek zahrnuje od 2 do 4 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Obvykle prostředek zahrnuje od 4 do 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Výhodně prostředek zahrnuje 2 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Výhodně prostředek zahrnuje 4 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Výhodně prostředek zahrnuje 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
Výhodně prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje 500 mg nebo 850 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu.
Jiný aspekt předmětného vynálezu poskytuje použití 2 až 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy/-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy a až 3000 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu pro výrobu léčiva pro použití pro léčení diabetes mellitus nebo stavu spojeného s diabetes mellitus, kde sloučenina I nebo její farmaceuticky přijatelná forma a metformin nebo hydrochlorid metforminu jsou formulovány jako pouze jediný farmaceutický prostředek.
Bude také rozuměno, že sloučenina I se podává ve farmaceuticky přijatelné formě včetně farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou farmaceuticky přijatelné soli, estery a jejich solváty, jak je vhodné. Bude rozuměno, že všechny farmaceuticky přijatelné formy aktivní složky jako takové jsou zahrnuty v tomto vynálezu.
Vhodné farmaceuticky přijatelné formy sloučeniny I jsou formy, popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05 659, obzvláště ve formách farmaceuticky přijatelných solí. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je maleat.
Vhodné farmaceuticky přijatelné formy sloučeniny I zahrnují formy, které jsou popsané v EP 0 306 228 a ve WO94/05 659, jako zvláště hydráty.
Sloučenina I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty mohou být připraveny pomocí známých způsobů, například způsobů popsaných v EP 0 306 228 a WO 94/05 659. Údaje z EP 0 306 228 a WO 94/05 659 jsou zde zahrnuty formou odkazů.
Sloučenina I může existovat v jedné z několika tautomemích formách s tím, že všechny jsou zde zahrnuty ve výrazu sloučenina I jako jednotlivé tautomemí formy nebo jejich směsi. Sloučenina I obsahuje chirální atom uhlíku, a proto může existovat ve dvou stereoizomemích formách, přičemž výraz sloučenina I zahrnuje všechny tyto izomerní formy ať jako jednotlivé izomery nebo jako jejich směsi včetně racemických směsí.
Sloučenina I, její farmaceuticky přijatelné formy, metformin a jeho hydrochlorid se připravují známými způsoby, přičemž tyto způsoby se najdou nebo jsou popsány v běžných odkazových textech jako jsou Britský a US lékopis, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press] (například viz 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) nebo jak je popsáno ve výše zmíněných publikacích.
Pokud je zde použit výraz „stavy spojené s diabetes mellitus“, zahrnuje stavy spojené s prediabetickým stavem, stavy spojenými s diabetes mellitus jako takovým a komplikacemi spojenými s diabetes mellitus.
-2CZ 298469 B6
Výraz „podmínky spojené s prediabetickým stavem“ zahrnují podmínky jako je rezistence na inzulín včetně dědičné rezistence na inzulín, snížené glukózové tolerance a hyperinzulinémie.
„Stavy spojené s diabetes mellitus jako takovým“ zahrnují hyperglykémii, rezistenci na inzulín včetně získané rezistence na inzulín a obezity. Další stavy spojené s diabetes mellitus jako takovým zahrnují hypertenzi a kardiovaskulární choroby, obzvláště aterosklerózu a stavy spojené s rezistencí na inzulín. Stavy spojené s rezistencí na inzulín zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidně vyvolanou rezistenci na inzulín a gestační diabetes.
„Komplikace spojené s diabetes mellitus“ zahrnují choroby ledvin, obzvláště choroby ledvin spojené s diabetem typu II, neuropatii a retinopatii.
Choroby ledvin spojené s diabetem typu II zahrnují nefropatii, glomerulonefřitidu, glomerulámí sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stavy chorob ledvin.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“, jak je zde užíván, zahrnuje jak humánní, tak veterinární použití. Například výraz „farmaceuticky přijatelný“, zahrnuje veterinárně přijatelnou sloučeninu.
Pro vyhnutí se chybám, pokud je zde odkaz na skalární množství, včetně množství v mg, sloučeniny I ve farmaceuticky přijatelné formě, označení skalárního množství je provedeno vzhledem ke sloučenině I jako takové. Například 2 mg sloučeniny I ve formě maleatu je takové množství soli kyseliny maleinové, které obsahuje 2 mg sloučeniny I.
Diabetes mellitus je s výhodou diabetes typu II.
Zvláště blahodárný účinek poskytovaný léčbou na potlačování glykémie podle tohoto vynálezu, je příznakem synergického účinku vzhledem k potlačení vztaženému k pouhému součtu účinků jednotlivých účinných látek.
Potlačování glykémie může být charakterizováno s použitím běžných způsobů, například měřením běžně používaného indexu potlačování glykémie jako je plazmatická glukosa nalačno nebo glykosylovaný hemoglobin (Hb Ale). Tyto indexy jsou určeny s použitím standardní metodologie, například jak popsali Tuescher A. a Richterich P. ve Schweiz. med. Wschr., 101, 345 a 390 (1971) a Frank P„ v Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Haemoglobin Measurements, Clinical Products (1988).
Je výhodným aspektem, že úroveň dávkování každé z aktivních složek bude nižší, pokud se použije k léčbě podle tohoto vynálezu, než by byla ta, která by byla požadována z čistě aditivního účinku na potlačování glykémie.
Je zde též náznak, že léčba podle vynálezu bude působit zlepšení, vzhledem k jednotlivým složkám, na úrovních pokročilé glykosylace koncových produktů (AGEs), leptinu a sérových lipidů včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu včetně zlepšení v jejich podílových ukazatelích, zvláště zlepšení v krevních lipidech včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a včetně zlepšení v jejich podílových ukazatelích.
Aktivní složky v léčivech jsou podávány ve formě farmaceutických prostředků.
Takové prostředky mohou být připraveny smísením 2 až 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy, metforminu nebo hydrochloridu metforminu a jejich farmaceuticky přijatelného nosiče.
Obvykle jsou tyto prostředky přizpůsobeny pro orální podání. Nicméně mohou být přizpůsobeny pro ostatní způsoby podání, například parenterální podání, sublingvální podání nebo transdermální podání.
-3 CZ 298469 B6
Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovaných prášků nebo kapalných přípravků jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.
Proto, aby byla zajištěna konzistence v podávání, je výhodné, pokud prostředek podle tohoto vynálezu je ve formě jednotkové dávky.
Formami představujícími jednotkové dávky pro orální podávání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, trakaní nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, jako například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, mazací prostředky pro tabletování, například stearát hořečnatý, látky způsobující rozpad, jako například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolat škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčující prostředky, jako je laurylsíran sodný.
Prostředky jsou s výhodou v jednotkové dávkové formě v množství vhodném pro odpovídající denní dávkování.
Vhodné dávky včetně jednotkových dávek sloučeniny I zahrnují 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 mg sloučeniny I.
Prostředky podle vynálezu mohou být podávány jednou až šestkrát denně, ale s výhodou 1- nebo 2-krát za den.
Zvláštní dávkování sloučeniny I jsou 2 mg denně, 4 mg denně, včetně 2 mg dvakrát denně a 8 mg denně včetně 4 mg dvakrát denně.
Vhodné dávky metforminu nebo jeho hydrochloridu jsou až do 3000 mg za den v jednotkových dávkách 500 mg, (například dvakrát nebo třikrát denně) nebo 850 mg (například dvakrát denně), příkladem dávkování metforminu je 500 mg jednou až pětkrát denně.
Příklad podávání kombinace podle tohoto vynálezu zahrnuje 4 nebo 8 mg sloučeniny I (podávané po 2 mg dvakrát denně nebo 4 mg dvakrát denně) a 1000 mg nebo 2500 mg metforminu (při 500 mg dvakrát denně nebo 500 mg pětkrát denně).
Pevné prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění nebo tabletování. Opakované směšovací postupy mohou být použity pro rozdělení aktivní složky v kompozici s využitím velkého množství plnidel. Tyto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, zvláště pomocí enterálního povlaku.
Prostředky pro orální podání mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro rekonstituci před použitím, s vodou nebo jinými vhodnými pomocnými prostředky. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel aluminiumstearatu, hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleat nebo arabská guma, nevodné pomocné prostředky (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný olej z kokosových ořechů, olejnaté estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová a pokud je požadováno, běžná ochucovadla nebo barvicí prostředky.
Pro parenterální podání se kapalné jednotkové dávkové formy připravují s využitím sloučeniny a sterilního pomocného prostředku a v závislosti na použité koncentraci může být sloučenina buď
-4CZ 298469 B6 suspendována, nebo rozpuštěna v pomocném prostředku. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí sterilizována filtrací a poté uzavřena. Výhodně mohou být v pomocném prostředku rozpuštěny pomocné prostředky jako je lokální anestetikum, konzervační a pufrovací činidlo. Pro prodloužení trvanlivosti může být prostředek po naplnění do lékovky zmražen a voda může být odstraněna ve vakuu. Suspenze pro parenterální podání se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina I je namísto rozpuštění suspendována v pomocném prostředku a sterilizace nemusí být prováděna filtrací. Sloučenina může být před suspendováním v sterilním pomocném prostředku sterilizována vystavením ethylenoxidem. S výhodou je pro usnadnění jednotného rozdělení sloučeniny v přípravku zahrnuto povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčující prostředek.
Prostředky mohou v závislosti na způsobu podání obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, s výhodou 10 až 60 % hmotnostních aktivní látky.
Pokud je požadováno, mohou být prostředky ve formě balíčku doprovázeného psanými nebo tištěnými pokyny pro použití.
Prostředky se zaformulují běžně známými způsoby jako jsou popsány v běžných odkazových textech, například v Britském a US lékopise, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (například viz. 31. vydání, strana 341 a stránky tam citované) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Rozsah 2 až 4 mg zahrnuje rozsahy od 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4 nebo 3 až 4 mg.
Rozsah 4 až 8 mg zahrnuje rozsahy od 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8 nebo 7 až 8 mg.
Rozsah 8 až 12 mg zahrnuje rozsahy od 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12, 8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12 nebo 11 až 12 mg.
U prostředků nebo způsobů podle tohoto vynálezu nebyly pro výše uvedené rozsahy dávkování prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
Následující příklad ilustruje vynález, avšak neomezuje jej v jakémkoliv směru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Tato studie zhodnotila farmakokinetiku (PK) sloučeniny 1 a metforminu (M) podávaných samostatně nebo v kombinaci. Šestnáct dobrovolníků mužského pohlaví ve věku od 22 do 55 let dostávalo orálně sloučeninu I (2 mg Q 12 h), metformin (500 mg Q 12 h) nebo jejich kombinaci, každý po dobu 4 dní. V plazmě odebrané 4 den každého režimu byla určena koncentrace sloučeniny I a metforminu. Orální dávky sloučeniny I a metforminu byly bezpečné a dobře snášeny ať jednotlivě nebo v kombinaci. Nenastal případ hypoglykémie a spolupodávání nevyústilo ve zvýšení koncentrace kyseliny mléčné v krvi.
-5CZ 298469 B6
Parametr [jednotky] Metformin Sloučenina I
samostatně dohromady samostatné dohromady
AUC,c_12i 626 629 6508 6575
[ng-h/ml ] (494-866) ¢418-912) (4694-8705) ¢4773-9230)
105 104 901 918
[ng/ml] ¢78,9-150,2) (76,5-139,2) (620-1251) (635-1344)
3,0 3,5 3,0 3,5
[hodiny] (2,0-4,0) (1,5-4,0) ¢1,0-6,0) (1,5-6,0)
3,22 3,21 3,24 3,41
[hodiny] ¢2,45-5,01) (2,56-4,64) ¢2,56-4,19) (2,64-4,58)
dohromady = spolupodávání sloučeniny I + metforminu
Spolupodávání sloučeniny I a metforminu nemělo vliv na farmakokinetiku ustáleného stavu (AUC(o_i2), Cmax, Tmax nebo T1/2) kteréhokoli z léků. Protože se koncentrace metforminu v plazmě nezměnily, nezvyšuje spolupodávání sloučeniny I toxicitu metforminu závislou na koncentraci.
Prostředky se sloučeninou I
A. Příprava koncentrátu
Přibližně dvě třetiny monohydrátu laktózy se protlučou vhodným sítem a promíchají s drcenou solí sloučeniny I s kyselinou maleinovou. Natriumglykolat škrobu, hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza a zbývající podíl laktózy se protlučou vhodným sítem a přidají se do směsi. Míchání poté dále pokračuje. Výsledná směs se potom za mokra granuluje pomocí čištěné vody. Vlhké granule se poté třídí, vysuší na zařízení pro sušení ve fluidním loži a suché granule se protlučou dalším sítem a na závěr se homogenizují.
Složení granulovaného koncentrátu v %
Složka množství (%)
Drcená sloučenina I ve formě soli kyseliny maleinové Natriumglykolat škrobu Hydroxypropylmethylcelulóza 2910
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy, standardní kvalita
Čištěná voda
13,25 (čistá sůl kyseliny maleinové)
5,00
5,00
20,0 do 100 * Odstraněna během zpracování.
-6CZ 298469 B6
B. Zapracování koncentrátu do tablet
Výše zmíněné granule se umístí do bubnové míchačky. Přibližně dvě třetiny monohydrátu laktózy se sítují a vloží do míchačky. Mikrokrystalická celulóza, natriumglykolát škrobu, magneziumstearat a zbývající podíl laktózy se sítují, přidají se do směsi a směs je míchána. Výsledná směs se poté slisuje na rotačním tabletovém lisu na cílovou hmotnost 150 mg pro 1,2 a 4mg tablety a cílovou hmotnost 300 mg pro 8mg tablety.
Tabletová jádra jsou poté přenesena do stroje na potahování tablet, předehřátá teplým vzduchem (přibližně 65 °C) a povlékána filmem, dokud se nezvýší hmotnost tablet o 2,0 až 3,5 %.
Hmotnost (mg na tabletu)
Síla tablety 1,0 mg 2,0 4,0 8,0
ag Λα mg
Aktivní složka:
Granule koncentrátu soli sloučeniny I
s kyselinou maleinovou 10,0 20,0 40,0 80,0
Ostatní složky:
Natriumglykolat Škrobu 6,96 6,46 5,46 10,92
Mikrokrystalická celulóza 27,85 25,85 21,85 43,70
Monohydrát laktózy 104,44 96,94 81,94 163,88
Magnesiumstearat 0,75 0,75 0,75 1, 50
Celková hmotnost jádra tablety 150,0 150,0 150,0 300,0
Vodný film povlékací látky 4,5 4,5 4,5 9,0
Celková hmotnost povlečené tablety 154,5 154,5 154,5 309,0
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy, až 3000 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu a jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 4 nebo od 4 do 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje od 2 do 4 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  4. 4. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje od 4 do 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  5. 5. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 2 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  6. 6. Prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje 4 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  7. 7. Prostředek podle některého z nároků 1,2a 4, vyznačující se tím, že obsahuje 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy.
  8. 8. Prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje 500 mg nebo 850 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu.
  9. 9. Prostředek podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že sloučenina 1 je ve formě své maleátové soli.
  10. 10. Použití 2 až 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4dionu (sloučeniny I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné formy a až 3000 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus nebo stavu spojeného s diabetes mellitus, kde sloučenina I nebo její farmaceuticky přijatelná forma a metformin nebo hydrochlorid metforminu jsou formulovány jako pouze jediný farmaceutický prostředek.
  11. 11. Použití podle nároku 10 pro podávání 2 až 8 mg sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné formy a až 3000 mg metforminu nebo hydrochloridu metforminu za den.
  12. 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kde sloučenina I je ve formě své maleátové soli.
  13. 13. Použití 2 až 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy a až 3000 mg metforminu nebo jeho hydrochloridu pro výrobu léčiva pro použití pro léčení diabetes mellitus nebo stavu spojeného s diabetes mellitus.
  14. 14. Použití 2 až 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy pro výrobu léčiva pro použití s až 3000 mg metforminu nebo jeho hydrochloridu pro léčení diabetes mellitus nebo stavu spojeného s diabetes mellitus.
  15. 15. Použití až 3000 mg metforminu nebo jeho hydrochloridu pro výrobu léčiva pro použití s 2 až 8 mg 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučeniny I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy pro léčení diabetes mellitus nebo stavu spojeného s diabetes mellitus.
    Konec dokumentu
CZ0457899A 1997-06-18 1998-06-15 Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus CZ298469B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Novel method of treatment
GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) 1998-03-27 1998-03-27 Novel method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904578A3 CZ9904578A3 (en) 2001-06-13
CZ298469B6 true CZ298469B6 (cs) 2007-10-10

Family

ID=26311745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0457899A CZ298469B6 (cs) 1997-06-18 1998-06-15 Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus

Country Status (39)

Country Link
US (3) US20060100247A1 (cs)
EP (2) EP1787646A3 (cs)
JP (1) JP2002504137A (cs)
KR (2) KR20060105005A (cs)
CN (2) CN1230171C (cs)
AP (1) AP1279A (cs)
AR (2) AR012995A1 (cs)
AT (1) ATE355840T1 (cs)
AU (1) AU8539398A (cs)
BG (2) BG64818B1 (cs)
BR (1) BR9810172A (cs)
CA (1) CA2294582C (cs)
CY (2) CY1107643T1 (cs)
CZ (1) CZ298469B6 (cs)
DE (2) DE122007000054I1 (cs)
DK (1) DK0996444T3 (cs)
DZ (1) DZ2520A1 (cs)
EA (1) EA003144B1 (cs)
ES (1) ES2284212T3 (cs)
HK (1) HK1028193A1 (cs)
ID (1) ID23372A (cs)
IL (3) IL133142A0 (cs)
IN (1) IN189722B (cs)
LU (1) LU91356I2 (cs)
MA (1) MA26512A1 (cs)
MY (1) MY129897A (cs)
NL (1) NL300288I2 (cs)
NO (4) NO324993B1 (cs)
NZ (1) NZ501260A (cs)
OA (1) OA11516A (cs)
PE (1) PE83199A1 (cs)
PL (2) PL195136B1 (cs)
PT (1) PT996444E (cs)
SI (1) SI0996444T1 (cs)
SK (1) SK286029B6 (cs)
TR (1) TR199903057T2 (cs)
TW (1) TW565449B (cs)
UY (1) UY25049A1 (cs)
WO (1) WO1998057634A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU706628B2 (en) * 1995-07-03 1999-06-17 Sankyo Company Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
GB9712857D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP0974356B1 (en) * 1998-07-15 2003-09-24 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
HUP0200929A3 (en) 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
MXPA02004282A (es) 1999-11-03 2003-02-17 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la diabetes.
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
AU1403501A (en) * 1999-11-16 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE60129425T2 (de) * 2000-05-01 2008-04-17 Aeropharm Technology LLC, Dover Kernformulierung
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
ATE508738T1 (de) 2001-01-12 2011-05-15 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
ES2529180T3 (es) * 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
EP1588708A4 (en) 2003-01-29 2006-03-01 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR PRODUCING COATED PREPARATION
EP1738754B1 (en) 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
WO2006011397A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
WO2006086727A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CN101272805A (zh) * 2005-07-12 2008-09-24 第一三共株式会社 包含PPARγ激动剂的药物组合物
ES2294980T1 (es) * 2006-05-09 2008-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Acido 2-n-(5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona)-butanodioico, procedimientos de preparacion y composiciones con maleato de rosiglitazona.
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CN101069745B (zh) * 2006-05-12 2010-07-21 北京华安佛医药研究中心有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
US7919410B2 (en) * 2007-03-14 2011-04-05 Aptina Imaging Corporation Packaging methods for imager devices
JP2012503595A (ja) * 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EA039943B1 (ru) 2011-01-07 2022-03-30 Анджи Фарма (Юс) Элэлси Способ снижения уровней глюкозы в крови у субъекта
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
EA201491335A1 (ru) 2012-01-06 2015-04-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Бигуанидные композиции и способы лечения метаболических расстройств
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
DE69219136T2 (de) * 1991-08-26 1997-08-28 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SK72096A3 (en) * 1995-06-06 1997-11-05 Pfizer Indole-2-carboxamides, glycogen phosphorylase inhibitors and pharmauceutical compositions
JPH09270635A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Honda Motor Co Ltd 平面アンテナモジュール
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20020177612A1 (en) * 1997-06-05 2002-11-28 Smithkline Beecham P.I.C. Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridy)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
AU738804B2 (en) * 1997-12-08 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
EP1555845A1 (de) * 2004-01-15 2005-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Positionsbestimmung von Teilnehmerstationen eines Funkkommunikationssystems

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes
EP0861666A2 (en) * 1995-06-20 1998-09-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
US20070004780A1 (en) 2007-01-04
EP0996444B1 (en) 2007-03-07
DE122007000054I1 (de) 2007-12-13
US20080090881A1 (en) 2008-04-17
IN189722B (cs) 2003-04-19
BG104060A (en) 2000-10-31
BR9810172A (pt) 2000-08-08
SI0996444T1 (sl) 2007-08-31
MY129897A (en) 2007-05-31
NO2008003I1 (no) 2008-04-21
US20060100247A1 (en) 2006-05-11
NO996266D0 (no) 1999-12-17
AU8539398A (en) 1999-01-04
AR012995A1 (es) 2000-11-22
WO1998057634A1 (en) 1998-12-23
UY25049A1 (es) 2000-09-29
DE69837261T2 (de) 2007-11-08
EP0996444A1 (en) 2000-05-03
CN1114404C (zh) 2003-07-16
NL300288I2 (nl) 2009-06-02
AP1279A (en) 2004-05-20
NO20090846L (no) 1999-12-17
KR100666591B1 (ko) 2007-01-11
DE69837261D1 (de) 2007-04-19
HK1028193A1 (en) 2001-02-09
NO324993B1 (no) 2008-01-14
PL195140B1 (pl) 2007-08-31
BG109398A (bg) 2006-05-31
ATE355840T1 (de) 2007-03-15
KR20060105005A (ko) 2006-10-09
CY1107643T1 (el) 2012-01-25
PL337362A1 (en) 2000-08-14
OA11516A (en) 2004-02-04
IL133142A0 (en) 2001-03-19
JP2002504137A (ja) 2002-02-05
ES2284212T3 (es) 2007-11-01
CN1230171C (zh) 2005-12-07
DZ2520A1 (fr) 2003-02-01
SK179299A3 (en) 2000-11-07
CZ9904578A3 (en) 2001-06-13
NZ501260A (en) 2002-09-27
NO996266L (no) 1999-12-17
PL195136B1 (pl) 2007-08-31
KR20010013844A (ko) 2001-02-26
TR199903057T2 (xx) 2000-04-21
NL300288I1 (nl) 2007-11-01
PE83199A1 (es) 1999-10-22
IL133142A (en) 2006-06-11
EP1787646A2 (en) 2007-05-23
AP9901719A0 (en) 1999-12-31
DK0996444T3 (da) 2007-07-02
CY2007018I1 (el) 2012-01-25
LU91356I2 (fr) 2008-01-29
NO20063000L (no) 1999-12-17
ID23372A (id) 2000-04-20
BG64818B1 (bg) 2006-05-31
EA003144B1 (ru) 2003-02-27
CA2294582A1 (en) 1998-12-23
CN1429551A (zh) 2003-07-16
NO2008003I2 (no) 2010-06-28
EA200000041A1 (ru) 2000-08-28
EP1787646A3 (en) 2007-10-03
CN1260716A (zh) 2000-07-19
IL173650A0 (en) 2006-07-05
CA2294582C (en) 2008-02-12
TW565449B (en) 2003-12-11
SK286029B6 (sk) 2008-01-07
MA26512A1 (fr) 2004-12-20
NO326958B1 (no) 2009-03-23
PT996444E (pt) 2007-06-08
AR012998A1 (es) 2000-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298469B6 (cs) Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus
US20050059706A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
KR20010013843A (ko) 로지글리타존 및 인슐린을 사용한 당뇨병의 치료
EP0999845B1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
NZ501345A (en) Treatment of diabetes mellitus with 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (2-12 mg) and an alpha-glucosidase inhibitor antihyperglycemic agent
US20020028768A1 (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
US20030073645A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
NZ520542A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
CZ9904580A3 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus
MXPA99012098A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
CZ9904579A3 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus
MXPA99012078A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
NZ518076A (en) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (BRL49653) for treating non-insulin dependent diabetes (NIDDM)
MXPA99012065A (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
UA68352C2 (en) Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin
AU1011902A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU1540002A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110615