TW565449B - Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus - Google Patents

Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
TW565449B
TW565449B TW087109617A TW87109617A TW565449B TW 565449 B TW565449 B TW 565449B TW 087109617 A TW087109617 A TW 087109617A TW 87109617 A TW87109617 A TW 87109617A TW 565449 B TW565449 B TW 565449B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
item
scope
met
Prior art date
Application number
TW087109617A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Alistair Smith
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26311745&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW565449(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9712857.3A external-priority patent/GB9712857D0/en
Priority claimed from GBGB9806706.9A external-priority patent/GB9806706D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Application granted granted Critical
Publication of TW565449B publication Critical patent/TW565449B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

565449 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 本發明相關於一種治療法，特別是一種用於糖尿病， 尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或第Π型糖尿病， 以及與糖尿病相關情況之治療法。 雙胍抗高血糖劑一般係使用於NIDDM (或第二型糖 床病）之治療。1，1-二甲雙胍（或甲福明）為一種雙胍抗 高血糖劑之實例。 歐洲專利申請案，公開號0,306^228相關於揭示具有抗 高血糖和低血脂活性之特定四氫噻唑二酮衍生物。而揭示 於ΕΡ0306228中特別的四氫噻唑二酮為5-[4-[2-(Ν-甲基- Ν-(2-吼啶基)胺基)乙氧基]辛基】四氫嗔嗤以下作 為“化合物(1)”）。WO94/05659揭示化合物(I)之特定鹽 類，包括實施例1中之該等馬來酸鹽。 化合物(I)係熟知作為“胰島素敏化劑”之一類抗高血 糖劑實例。特別是化合物(I)為一種四氫噻唑二酮胰島素敏 化劑。 歐洲專利申請案，公開號：0008203、0139421、 0032128 、 0428312 、 0489663 、 0155845 、 0257781 、 0208420 、 0177353 、 0319189 、 0332331 、 0332332 、 0528734、0508740;國際專利申請案，公開號92/18501、 93/02079、93/22445 ，以及美國專利號 5104888 和 5478852，亦揭示特定四氫噻唑二酮胰島素敏化劑。 一般認定具有胰島素敏化劑活性之另外系列化合物， 係彼等揭示於國際專利申請案，公開號W093/21166和 W094/01420中之代表性化合物。此等化合物於本文中稱 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ♦
-Jn IJ 565449 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作“非環狀胰島素敏化劑”。非環狀胰島素敏化劑之其他 實例，係揭示於美國專利號5232945以及國際專利申請 案，公開號 WO92/03425 和 WO91/19702 中。 其他胰島素敏化劑之實例，係該等揭示於歐洲專利申 請案，公開號0533933 、日本專利申請案，公開號 05271204、以及美國專利號5264451者。 上述公開案係併入本文作為參考文獻。 意外地，現已顯示，化合物(I)與雙胍抗高血糖劑組合 時，可提供特別有利的血糖控制作用而無明顯副作用，因 此，該等組合特別有用於糖尿病，尤其是第II型糖尿病， 以及與糖尿病相關情況之治療。亦經顯示，此等治療係以 最小副作用進行。 因此，本發明提供一種於哺乳動物，例如人類糖尿病， 尤其是第II型糖尿病，以及與糖尿病相關情況之治療法， 該方法包含投予有效非毒性及醫藥上可接受含量之胰島素 敏化劑，如化合物(I)、以及雙胍抗高血糖劑，至所需之哺 乳動物中。 於本發明之另一方面，係在提供騰島素敏化劑，如化 合物(ί)，以及雙胍抗高血糖劑，用於糖尿病，尤其是第II 型糖尿病和與糖尿病相關情況之治療法中。 本方法包含將胰島素敏化劑，如化合物(I)、以及雙胍 抗高血糖劑共同給缚或依序給藥。 共同給藥包括給予含有胰島素敏化劑，如化合物(I)、 以及雙脈抗高血糖劑之配劑，或基本上，同時給予各試劑 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 • 1— —4 . 565449 A7 B7 i_I_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 發明説明（3 ) 之各別配劑。 於本發明之另一方面，係在提供胰島素敏化劑，如化 合物(I)、及雙胍抗高血糖琍之用途，用於製造治療糖尿病， 尤其是第π型糖尿病，及與糠尿病相關情況之組成物。 適宜之雙脈抗高血糖劑包括甲福明、丁福明或苯乙福 明，特別是甲福明。 適宜之四氳噻唑二酮胰島素敏化劑為化合物(I)。 其他適宜之四氫噻唑二酮胰島素敏化劑，包括(+)-5-[[4_[(3,4-二氫_6_羥基-2,5,7,8-四甲基-2H小苯并哌喃-2-基) 甲氧基]笨基】甲基】-2,4-四氫嗔峻二酮（或曲格列酮）、5-[H(l_申環己基)甲氧基]苄基]四氫噻唑_2,4_二酮（或西格 列辆）、5_[4-[2-(5-乙吡啶-2-基)乙氧基】苄基】四氫嘍唑· 2,4-二酮（或吡袼列酮）、或5-[(2_午基-2,3-二氮苯并哌喃 ;基)甲基】四氧噻唑_2,4_二酮（或恩格列酮）。 於一特別方面，本方法包含投予化合物(I) 2至12毫 克，尤其是在每曰給藥。 特別地，本方法包含每曰投予化合物(I) 2至4、4至 8或8至12毫克用量。 特別地，本方法包含投予化合物(1)2至4毫克用量， 尤其是在每日給藥。 特別地，本方法包含投予化合物(1)4至8毫克用量， 尤其是在每日給藥。 特別地，本方法包含投予化合物(1)8至12毫克用量， 尤其是在每曰給藥。 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J%. I訂 -—ϋ ΙΜ4 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 565449 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳地，本方法包含投予化合物(1)2毫克用量，尤其 是在每曰給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(1)4毫克用量，尤其 是在每日給藥。 較佳地，本方法包含投予化合物(1)8毫克用量，尤其 是在每日給藥。 應瞭解到，胰島素敏化劑，如化合物(I)以及雙胍抗高 血糖劑，各自係以其醫藥上可接受之形式給藥，包括醫藥 上可接受之衍生物，若適當，例如其醫藥上可接受之鹽類、 酿類和溶劑合物，作為適宜之相關醫藥上活性試劑。於本 文特定例子中，對於相關雙胍抗高血糖劑之名稱，係栢關 於該相關活性試劑之特定醫藥形式：應瞭解到，所有活性 试劑之醫藥上可接受形式，本質上係包含於本發明中。 適宜胰島素敏化劑之醫藥上可接受形式，係包括彼等 於前面公開案中所述者。 適宜化合物(I)之醫藥上可接受形式，係包括彼等於 EP0306228和WO94/05659中所述者。較隹之醫藥上可接 受鹽為馬來酸鹽。 適宜化合物(I)之醫藥上可接受溶劑合物形式，係包括 彼等於EP0306228和WO94/05659中所述者，特別是水合 物。 適且之胰島素敏化劑和雙脈抗高血糖劑之醫藥上可接 受形式，係視所使用特定試劑，但包括該選定特定化合物 所熟知之醫藥上可接受形式而定。該等衍生物係可於或可 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 565449 發明説明（ =標準參考教科書，如英國和美 如參^該書第和版第341頁和彼處用者）中尊得。 如鹽=之醫藥上可接受甲福明形式，係為酸加成鹽，例 化合物(I)，或其醫藥上可接受鹽類，或其醫藥上可接 又溶劑合物’係可—已知料，麻咖G622 wo_5”所揭示者而製備得。膽寒和 WO94/05659中所揭示者，係併人本文作為參考文獻。 化合物(I)可以數種互變異構形式中之一種存在所有 互變異構形式’係包含於化合物①雖詞巾，作為各別互 變異構形式或其、⑥合物。化合師)包含—個不對稱碟原 子，因此可有以兩種讀異構形式存在，措詞化合物(1)'，、 係包含所有該等異伽式’無論為各別異構物或是該等異 構物之混合物，包括消旋物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 所選之胰島素敏化劑或雙胍抗高血糖劑係根據已知方 法，例如該等可於或可參考標準參考教科書，如英國和美 國藥典、雷明頓醫藥科學（馬克出版公司）、馬丁代爾補 充藥典（倫敦，醫藥出版社）（例如參見該書第卅一版第 341頁和彼處所引用者）或前述公開案中尋獲而製備得。 文中所使用措詞‘‘與糖尿病相關之情況，，，係包括該 等與前糖尿病階段，糖尿病本身相關及與糖尿病相關之併 發情況。 文中所使用措詞“與前糖尿病階段相關之情況，，包括 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） 565449 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如該等胰島素抗性之情況，係包括遺傳性胰島素抗性、葡 萄糖耐受性障礙和高胰島素血症。 與糖尿病本身相關之情況’係包括高血糖症、肤 島素抗性，包括後天性胰島素抗性和肥胖。而與糖尿病本 身相關之情況進一步還可包括高血壓和心血管疾病，尤其 是動脈粥樣硬化以及與胰島素抗性相關之情況。與胰島素 抗性相關之情況則是包括多囊卵巢徵候群和類固醇誘發胰 島素抗性以及妊娠糖尿病。 “與糖尿病相關之併發情況”，係包括腎疾病，尤其 是相關於第II型糖尿病之腎疾病、神經病和視網膜病、絲 球體性腎炎、腎小球硬化症、馬企壓性腎硬化以及腎疾病 末期。 本文中所使用“醫藥上可接受，’措詞，係译蓋人類和 獸醫方面之用途··例如“醫藥上可接受，，一詞，係涵蓋獸 醫上可接受之化合物。 為免存疑，文中所提標量，包括化合物(I)於其醫藥上 可接受形式之毫克含量，其所意指之標量，係與化合物① 本身作比較：例如2毫克化合物(I)之馬來酸鹽形式，係指 含有2毫克化合物(I)之馬來酸鹽。 糖尿病較佳為第II型糖尿病。 經由本發明所提供之治療特別有利於血糖控制，顯示 在和相對於預期各別活性試劑之活性總和對照下，其係有 著協同效應。 血糖控制可經由習甩之方法加以表示，例如經由使用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1%. I訂'
8 本紙張尺度適财®目家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） 565449 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣 典型的血糖控制指標，如禁食下血漿葡萄糖或糠基化血紅 素(HbAlc)來作為度量〇該等指標係使用標準方法學測定’ 例如··蒂尤希爾，A.、里徹特里奇，ρ·，瑞士醫學週刊101 (1971)，345和390，以及弗蘭龙P.，“藉由糠基化血紅 素度量以監測糖尿病病患”臨床產物1988中所述。 於較佳之一方面，各個活性試劑劑量，根據本發明之 治療，在使用上係低於血糖控制時純加成效應之所需。 相對於各別試劑時，本發明之治療對於改良高級糖基 化終產物(AGEs)、瘦素和血清脂肪，包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL·膽固醇，包杇其比例上之改良有其影響，特 別是在血清脂質上之改良，係包括總膽固醇、riDL·膽固 醇、LDL-膽固醇，以及彼等比例上之改良。 於本發明之方法中，活性藥劑較佳係以醫藥組成物形 式給藥。如上所示，該等組成物可包括兩者藥劑或僅藥劑 中之一。 因此，於本發明之一方面，亦提供一種醫藥組成物， 其包含騰島素敏化劑，如化合物(I)，特別是其為2至12 毫克、雙胍抗高血糖劑、以及為此之醫藥上可接受载體。 該等組成物可經由將胰島素敏化劑，如化合物(I)，特 別是其為2至12毫克、雙胍抗高血糖劑、以及為此之醫藥 上可接受載體混合而製備得。 通常本組成物採用口服給藥。然而亦可採用其他方式 給藥，例如非經腸道給藥、舌下給藥或經皮膚給藥。 本組成物可為錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、含片、 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 釐 公 7 9 565449 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 栓劑、可重紐散劑、或液體製劑，例如口服或滅菌腸道外 溶液劑或懸浮劑形式。 為使給藥獲得一致，本發明組成物較佳係以單位劑量 形式給藥。 口服給藥時之單位劑量形式可為錠劑和勝囊劑，並可 含有習用賦形劑，例如結合劑，如糖漿、阿拉伯膠、山梨 醇、黃耆膠、或聚6烯吡哈烧朗；填充劑，如乳糖、糖、 玉米-殿粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，如 硬脂酸鎂；崩解劑，如殿粉、聚乙烯吡咯烷酮、殿粉羥基 乙酸納或纖晶纖維素，或醫藥上可接受之渔潤劑，如十二 燒基硫酸納。 本組成物較佳之單位劑型含量，係適合於有關的每曰 用藥劑量。 適宜之式(I)化合物單位劑量，係含有1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11 或 12 毫克化合物(I)。 於本醫藥品之治療中，可每日給予自1至6次用藥， 但最佳為每曰1或2次。 化合物(I)之特別劑量為2毫克/日、4毫克/日，包括每 日2毫克兩次，以及8毫克/日，包括每曰4毫克兩次。 包含胰島素敏化劑或雙胍抗高血糖劑，如甲福明之適 宜單位劑量，係包括已知用於此等化合物之劑量，其係如 或參考標準參考教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫 藥科學（馬克出版公司）、馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫 藥出版社）（例如參見該書第卅一版第341頁和彼處所引 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .-ΦΤ# 、11 f 565449 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 用者）或前述公開案中所述。 適宜之甲福明劑量，係包括每日至多3000毫克，500 毫克之單位劑量（例如每曰二或三次）或850毫龙（例如 每曰二次），甲福明之一劑量實例為每日500毫克一至五 次。 因此，本方法之一實例★係包含投予4或8毫克化合 物(IX各別是每日2毫克二次或每日4毫克二次）以及1〇〇〇 毫克或2500毫克甲福明（各初是每日500毫克二次或每曰 5〇〇毫克五次）。 固體口服組成物可經由習用摻和、填充或製錠方法製 備得。重複摻和操作可用在將活性試劑分布於整個該等使 用大量填充舞丨之組成物中。該等操作當然是習於該項技藝 所習用者。錠劑可根據正常醫藥實作中所熟知方法而給予 塗被，特別是膦溶塗被。 口服液體製劑可為，例如乳化劑、糖漿、或酏劑形式， 或可經製備成使用前與水或其他適宜載體重組之乾燥產 物。該等液體製劑可包含習用添加劑，例如懸浮劑，如山 梨醇、糖漿、甲基纖維素、動物膠、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑，如 卵碘脂、去水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯膠丨非水性載 體（其係包括食用油），如杏仁油、分镏椰子油、油性酯， 如甘油酯、1，2-丙二醇、或乙醇；防腐劑，如對_羥基苄酸 甲或丙酯、或山梨酸；且若需要，習用調味劑或著色劑。 就非經腸道給藥而言，液體單位劑型係使用本化合物 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一 -
y Z 565449 kl _________B7 五、發明説明（1〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和滅菌載體，並且，視所使用濃度而定，其係可懸浮於或 溶解於載體中。製備溶液劑時，可將本化合物溶解在水中 以便注射，並且在填充入適合之管瓶或安紙前，經過濾滅 菌且密封。有利地，可將佐劑，如局部麻醉劑、防腐劑和 緩衝劑溶解於載體中。為增強安定性，本組成物可於填充 入管瓶後冷凍，並將水於真空下移除。除將化合物①懸浮 於載體而非溶解，以及滅菌不能由過濾完成外，非經腸道 懸浮劑，本質上係以相同方式製備得。本化合物可在懸浮 於滅囷載艘前，經由暴露於環氧乙烧而滅菌。有利地，可 將界面活性劑或溼潤劑包含於本組成物中以刹化合物均勻 分布。 本組成物按重量計可含活性化合物自0·1%至99%，較 佳為按重量計，自10-60%，端視給藥方法而定。 組成物，若需要，可給以附有書寫或打印之使用說明 書包裝形式。 本組成物可根據習用方法調配而得，例如諸等揭示於 標準參考教科書，例如英國和美國藥典、雷明頓醫藥科學 (馬克出版公司）、馬丁代爾補充藥典（倫敦，醫藥出版 社）（例如參見該書第卅一版第341頁和彼處所$丨用者） 以及哈里化妝品學（倫納德希爾圖書）。 另一方面，本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含胰 島素敏化劑，如化合物(I)，其特別是2至12毫克、雙胍抗 高血糖劑、以及為此之醫藥上可接受載體，用以作為有效 治療物質。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ·ιιρ_— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 、-口 565449 Α7 Β7 五、發明说明（n) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尤其是本發明提供^種用於糖尿病，特別是第Η型糖 屎病，以及與糖尿病相關情況治療之醫藥組成物，其包含 胰島素敏化劑，如化合物(I),其特別考g至12毫克、雙胍 抗高血糖#1、以及為此之醫藥上可接受載體。 2至4毫克範圍係包括2.1至4、24至4、23至4、 2.4 至 4、2.5 至 4、2·6 至 4、2·7 至 4、2.8 至 4、2 9 至4或3至4亳克範圍。 · 4至8毫克範圍係包括4.1至8、4.2至8、43至8、 4·4 至 8、4·5 至 8、4.6 至 8、4.7 至 8、4.8 至 g、4,9 至8、5至8、ό至8、或7至8毫克範圍。 8至12毫克範圍係包括匕1至12、8.2至12、83至 12、8.4 至 12、8.5 至 12、8·6 至 12、8·7 至 12、8 8 至12、8.9至12、9至12、10至12、或Η至12毫克 範圍^ 於上述劑量範圍内’本發明組成物或方法並未形成不 良的毒性效應Q 底卞實施例係用作說明本發明而決非對其所作限制。 實施例 此研究在於評估化合物(I)和甲福明(M)單獨及組合給 藥時之藥物動力學(pk)。十六名男性自願者，年齡22至55 歲’接受口服化合物(I)(每12小時2毫克），甲福明(μ) (每12小時500毫克），或組合各達4曰。於第4日時， 自各方式收集血漿，分析化合物(I)及甲福明(M)之濃度。 化合物⑴及Μ之口服劑量係安全的，於單獨或纟異合下使用 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規将（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 565449
、發明説明（ 有良好的耐受性。無银血糖症之情形發生，且共同 酸濃度之增加
最大 τ [小時] 3.0 (2.0-4. 3.5 (1.54 3.0 (1.0-6. 3.5 (1.5-6. -------1·#11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Tl/2 [小時] 3.22 (2.45-5 3.21 (2.56-4 3.24 (2.56-4 3,41 (2.64-4·
、1T 組合=化合物(1)+ Μ共同給藥 化合物(I)與Μ共同給藥並不影響各藥劑之穩定狀態 藥物動力學（AUC((M2)、C*大、Τ最大、或Τ1/2)。因為 Μ之也漿濃度不受影響，共同給藥或化合物(I)將不會加速 濃度依賴性Μ之毒性。 化合物(I)組成物 Α 濃縮物製備 將大約三分之二的乳糖單水合物通過適當之篩，並與 經輾壓過之化合物(I)之馬來酸鹽摻和。將澱粉羥基乙釀 鈉、羥丙基甲基纖維素、微曰i纖維素以及剩餘之乳糖通過 適當之篩，並加入該混合物中。然後持績摻和。之後’將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565449 kl B7 五、發明説明（13) 結果混合物與純水進行溼製粒。然後將溼顆粒篩選出，於 流化床乾無1§上乾燥，並將乾燥顆粒通過另外之篩，並於 最後句化。 粒狀濃辩物之組成物％ 成分 -------------------------------------- 丨-一一 1------------ 含量(％) 輾壓化合物(I)成馬來酸鹽 13.25 (純馬來酸鹽） 澱粉羥基乙酸鈉 5.00 羥丙基甲基崞維素2910 5.00 微晶纖維素 20.0 乳糖單水合物，標準級 至100 純水 * *加工期間移除。 B 濃縮物謂製錠劑 ------Jf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將從上所得顆粒置於滾筒摻和機中。將大約三分之二 的乳糖單水合物通過適當之篩，並加至該摻和機内。將微 晶纖維素、澱粉羥基乙酸鈉、硬脂酸鎂以及剩餘之乳糖通 過適當之篩，並加至該摻和機中一併摻和此混合物。然後 將結果混合物，於旋轉式壓片機中壓縮成用於1、2和4 毫克錠劑中之150毫克靶重，以及用於8毫克錠劑中之3〇〇 毫克靶重。 然後，將錠劑核心轉移至錠劑塗層機中，以暖空氣（大 °C )身熱，並塗膜至該錠劑重量增加2 〇%至3 5〇/〇。 ___ 含量（每錠劑毫克數） 15 t 565449 kl B7 五、發明説明（14) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 錠劑強度 1.0毫克 2.0毫克 4.0毫克 8.0毫克 活性成分： 化合物(I)馬來酸鹽濃縮物顆粒 10.00 20.00 40.00 80.00 其他成分： 澱粉羥基乙酸鈉 6.96 6.46 5.46 10.92 微晶孅維素 27.85 25.85 21.85 43.70 乳糖單水合物 104.44 96.94 81.94 163.88 硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.75 1.50 錠劑核心總重 150.0 150.0 150.0 300.0 水性塗膜物質 4.5 4.5 4.5 9.0 被膜錠劑總重 154.5 154.5 154.5 309.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lip-
、1T ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規桔（210Χ 297公釐）

Claims (1)

  1. 專利申請案第87109617號 ROC Patent Appln. No. 87109617 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國90年10月丨？日送呈） (Submitted on October | P , 2001) 565449 六、申請專利範圍 le 種用於治療糖尿病及與糖尿病相關之病症的醫藥組 成物，該組成物包含胰島素敏化劑，雙胍抗高血糖劑及 其醫藥上可接受之載劑，其中胰島素敏化劑為至多12 毫克之5-[4-[2-(N-曱基-N-(2』比啶基)胺基）乙氧基]午基] 四氫17基嗤-2,4-二_ (化合物I)及雙脈抗高血糖劑為至 多3000毫克之曱福明（metf〇rmin)。 2·根據申請專利範圍第！項之組成物，其中化合物⑴為馬 來酸鹽形式。 3·根據申請專利範圍帛i項之組成物，其中化合物⑴為氫 氯酸鹽形式。 4·根據申請專利範圍第丨項之組成物，其包含2至4、4 至8或8至12毫克之化合物(1)或其醫藥上可接受之形 式。 9 5·根據_請專利範圍第丨項之組成物，其包含2至4毫克 之化合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 6·根射請專利範圍第1項之組成物，其包含4至8毫克 之化合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 7. 根據中請專利職第1項之組成Γ，其包含8至12古 克之化合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 宅 8. 根據中請專利範圍第丨項之組成物，其包含2毫克 合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 -------I-------------tT---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S87208WC-claim - 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 565449 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含4毫克之化 合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含8毫克之化 合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 11·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含500毫克或 850毫克之甲福明或其醫藥上可接受之形式。 12·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含2、4、8或 12毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之形式。 -39- S87208WC-c1aim_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.297公釐） 專利申請案第87109617號 ROC Patent Appln. No. 87109617 補充之數據中文本-附件(一） Supplemental Data in Chinese - Enel. (I) (民國91年5月l7/日送呈） (Submitted on May 2002) 數據 4至7週劑量滴定及維持期間後，所有使用最大劑量（2·5克/天）甲 福明(MET)而不足以控制之病患經隨機指定接受安慰劑(pbo)、化合 物(I)每日一次4毫克或8毫克組合MET2.5克/天達26週。 於二組合治療組中，斷食中血漿葡萄糖(FPG)含量及HbAlc顯著減少 而於化合物(I)+MET治療二組中無增加内源性胰島素含量。儘管平均 基線FPG含量超過210毫克/公合，30%及22%分別接受MET+化合 物(1)8毫克/天及4毫克/天之病患相較於μκγ+ρβο組8%之病患，達 FPG值<140毫克/公合。所有治療組中LDL及膽固醇增加，但 總膽固醇/HDL比例於任-組中均無顯著變化。自由脂肪酸於撕丁+ 化合物(I)二組中顯著降低，但於Μετ+ΡΒΟ組則無。 三個治療組中具至少一負面經驗之病患比例相當。無一具&丁〉％， 參考範圍上限。 S87208WC-Data 1 565449 PBO+MET n=113 化合物(1)4毫克/天 +ΜΕΤ 化合物(1)8毫克/天 +MET η=116 n=110 FPG (毫克/公合） 基線 213·9± 52·4 214·5± 57.1 219.61 54.9 自基線起之變 化 +5.9± 46.0 -33.0± 47.7* -48.4± 52.8* 與MET比較 — -39.8* -52.9* HbAlc (%) 基線 8.6+ 1.3 8.9± 1.3 8.9± 1.5 自基線起之變 化 +0.45± 1.2 -0.56+ 1.3* -〇·78± 1.2* 與MET比較 一 -0.97 -1.18* *Ρ<0·0001 ;所有值平均值士 SD 備註：HbAlc (錄素Ale或糖基化血紅素）為期間内平均錢含量 之測定工具。具體言之’其為附著至紅血球血紅素上之關糖分子數 目的測定工具。因此，端視紅血球之生命周期（軸彼等持續被替 代）’個別細胞存續約4個月。因而，藉由測量目前▲樣本中附著之 葡萄糖，可測定先前二至三個月内平均血糖含量。 S87208WC-Data 2
TW087109617A 1997-06-18 1998-06-17 Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus TW565449B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Novel method of treatment
GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) 1998-03-27 1998-03-27 Novel method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW565449B true TW565449B (en) 2003-12-11

Family

ID=26311745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW087109617A TW565449B (en) 1997-06-18 1998-06-17 Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus

Country Status (39)

Country Link
US (3) US20060100247A1 (zh)
EP (2) EP1787646A3 (zh)
JP (1) JP2002504137A (zh)
KR (2) KR20060105005A (zh)
CN (2) CN1230171C (zh)
AP (1) AP1279A (zh)
AR (2) AR012995A1 (zh)
AT (1) ATE355840T1 (zh)
AU (1) AU8539398A (zh)
BG (2) BG64818B1 (zh)
BR (1) BR9810172A (zh)
CA (1) CA2294582C (zh)
CY (2) CY1107643T1 (zh)
CZ (1) CZ298469B6 (zh)
DE (2) DE122007000054I1 (zh)
DK (1) DK0996444T3 (zh)
DZ (1) DZ2520A1 (zh)
EA (1) EA003144B1 (zh)
ES (1) ES2284212T3 (zh)
HK (1) HK1028193A1 (zh)
ID (1) ID23372A (zh)
IL (3) IL133142A0 (zh)
IN (1) IN189722B (zh)
LU (1) LU91356I2 (zh)
MA (1) MA26512A1 (zh)
MY (1) MY129897A (zh)
NL (1) NL300288I2 (zh)
NO (4) NO324993B1 (zh)
NZ (1) NZ501260A (zh)
OA (1) OA11516A (zh)
PE (1) PE83199A1 (zh)
PL (2) PL195136B1 (zh)
PT (1) PT996444E (zh)
SI (1) SI0996444T1 (zh)
SK (1) SK286029B6 (zh)
TR (1) TR199903057T2 (zh)
TW (1) TW565449B (zh)
UY (1) UY25049A1 (zh)
WO (1) WO1998057634A1 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU706628B2 (en) * 1995-07-03 1999-06-17 Sankyo Company Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
GB9712857D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP0974356B1 (en) * 1998-07-15 2003-09-24 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
HUP0200929A3 (en) 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
MXPA02004282A (es) 1999-11-03 2003-02-17 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la diabetes.
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
AU1403501A (en) * 1999-11-16 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE60129425T2 (de) * 2000-05-01 2008-04-17 Aeropharm Technology LLC, Dover Kernformulierung
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
ATE508738T1 (de) 2001-01-12 2011-05-15 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
ES2529180T3 (es) * 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
EP1588708A4 (en) 2003-01-29 2006-03-01 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR PRODUCING COATED PREPARATION
EP1738754B1 (en) 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
WO2006011397A1 (ja) * 2004-07-27 2006-02-02 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
WO2006086727A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CN101272805A (zh) * 2005-07-12 2008-09-24 第一三共株式会社 包含PPARγ激动剂的药物组合物
ES2294980T1 (es) * 2006-05-09 2008-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Acido 2-n-(5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona)-butanodioico, procedimientos de preparacion y composiciones con maleato de rosiglitazona.
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CN101069745B (zh) * 2006-05-12 2010-07-21 北京华安佛医药研究中心有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
US7919410B2 (en) * 2007-03-14 2011-04-05 Aptina Imaging Corporation Packaging methods for imager devices
JP2012503595A (ja) * 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EA039943B1 (ru) 2011-01-07 2022-03-30 Анджи Фарма (Юс) Элэлси Способ снижения уровней глюкозы в крови у субъекта
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
EA201491335A1 (ru) 2012-01-06 2015-04-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Бигуанидные композиции и способы лечения метаболических расстройств
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
DE69219136T2 (de) * 1991-08-26 1997-08-28 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SK72096A3 (en) * 1995-06-06 1997-11-05 Pfizer Indole-2-carboxamides, glycogen phosphorylase inhibitors and pharmauceutical compositions
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09270635A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Honda Motor Co Ltd 平面アンテナモジュール
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20020177612A1 (en) * 1997-06-05 2002-11-28 Smithkline Beecham P.I.C. Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridy)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
AU738804B2 (en) * 1997-12-08 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
EP1555845A1 (de) * 2004-01-15 2005-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Positionsbestimmung von Teilnehmerstationen eines Funkkommunikationssystems

Also Published As

Publication number Publication date
US20070004780A1 (en) 2007-01-04
EP0996444B1 (en) 2007-03-07
DE122007000054I1 (de) 2007-12-13
US20080090881A1 (en) 2008-04-17
IN189722B (zh) 2003-04-19
BG104060A (en) 2000-10-31
BR9810172A (pt) 2000-08-08
SI0996444T1 (sl) 2007-08-31
MY129897A (en) 2007-05-31
NO2008003I1 (no) 2008-04-21
US20060100247A1 (en) 2006-05-11
NO996266D0 (no) 1999-12-17
AU8539398A (en) 1999-01-04
AR012995A1 (es) 2000-11-22
WO1998057634A1 (en) 1998-12-23
UY25049A1 (es) 2000-09-29
DE69837261T2 (de) 2007-11-08
EP0996444A1 (en) 2000-05-03
CN1114404C (zh) 2003-07-16
NL300288I2 (nl) 2009-06-02
AP1279A (en) 2004-05-20
NO20090846L (no) 1999-12-17
KR100666591B1 (ko) 2007-01-11
DE69837261D1 (de) 2007-04-19
HK1028193A1 (en) 2001-02-09
NO324993B1 (no) 2008-01-14
PL195140B1 (pl) 2007-08-31
CZ298469B6 (cs) 2007-10-10
BG109398A (bg) 2006-05-31
ATE355840T1 (de) 2007-03-15
KR20060105005A (ko) 2006-10-09
CY1107643T1 (el) 2012-01-25
PL337362A1 (en) 2000-08-14
OA11516A (en) 2004-02-04
IL133142A0 (en) 2001-03-19
JP2002504137A (ja) 2002-02-05
ES2284212T3 (es) 2007-11-01
CN1230171C (zh) 2005-12-07
DZ2520A1 (fr) 2003-02-01
SK179299A3 (en) 2000-11-07
CZ9904578A3 (en) 2001-06-13
NZ501260A (en) 2002-09-27
NO996266L (no) 1999-12-17
PL195136B1 (pl) 2007-08-31
KR20010013844A (ko) 2001-02-26
TR199903057T2 (xx) 2000-04-21
NL300288I1 (nl) 2007-11-01
PE83199A1 (es) 1999-10-22
IL133142A (en) 2006-06-11
EP1787646A2 (en) 2007-05-23
AP9901719A0 (en) 1999-12-31
DK0996444T3 (da) 2007-07-02
CY2007018I1 (el) 2012-01-25
LU91356I2 (fr) 2008-01-29
NO20063000L (no) 1999-12-17
ID23372A (id) 2000-04-20
BG64818B1 (bg) 2006-05-31
EA003144B1 (ru) 2003-02-27
CA2294582A1 (en) 1998-12-23
CN1429551A (zh) 2003-07-16
NO2008003I2 (no) 2010-06-28
EA200000041A1 (ru) 2000-08-28
EP1787646A3 (en) 2007-10-03
CN1260716A (zh) 2000-07-19
IL173650A0 (en) 2006-07-05
CA2294582C (en) 2008-02-12
SK286029B6 (sk) 2008-01-07
MA26512A1 (fr) 2004-12-20
NO326958B1 (no) 2009-03-23
PT996444E (pt) 2007-06-08
AR012998A1 (es) 2000-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW565449B (en) Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus
TWI241185B (en) Antidiabetic formulation
AU2005299808B2 (en) Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
TWI280125B (en) Pharmaceutical compositions for treating type 2 diabetes in drug naive human patients
TW505516B (en) A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus
TW587937B (en) Pharmaceutical composition for treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
WO2007007757A1 (ja) PPARγアゴニストを含有する医薬組成物
TW542717B (en) Pharmaceutical compositions for use in treating diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus in a mammal
JP2001510160A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびアルファグルコシダーゼ阻害剤を用いる糖尿病の治療
CA2294134A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
US20010034356A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
NZ520542A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
UA68352C2 (en) Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin
MXPA99012078A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
MXPA00000655A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees