DE69837261T2 - Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Behandlungsverfahren, insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere nicht-insulinabhängigen Diabetes (NIDDM) oder Diabetes Typ II und mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen.
- Antihyperglykämische Biguanidsubstanzen werden gewöhnlich bei der Behandlung von NIDDM (oder Diabetes Typ II verwendet. 1,1-Dimethylbiguanidin (oder Metformin) ist ein Beispiel einer antihyperglykämischen Biguanidsubstanz.
- Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von welchen offenbart wird, dass sie antihyperglykämische und hypolipidämische Aktivität aufweisen. Ein besonderes Thiazolidindion, welches in
EP 0 306 228 offenbart wird, ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hier nachstehend ,Verbindung (I)'). WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze von Verbindung (I), einschließlich das Maleat-Salz in Beispiel 1 davon. - Verbindung (I) ist ein Beispiel einer Klasse von antihyperglykämischen Substanzen, welche als ,Insulinsensibilisatoren' bekannt sind. Insbesondere Verbindung (I) ist ein Thiazolidindion-Insulinsensibilisator.
- Auch die Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740; die Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 92/18501, 93/02079, 93/22445 und die Patente der Vereinigten Staaten mit den Nummern 5,104,888 und 5,478,852 offenbaren bestimmte Thiazolidindion-Insulinsensibilisatoren.
- Es zeigte sich nun überraschenderweise, dass Verbindung (I) in Kombination mit Metformin eine besonders vorteilhafte Wirkung bei der glykämischen Kontrolle bereitstellt, ohne beobachtete Nebenwirkungen, wodurch eine solche Kombination besonders nützlich zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes Typ II und mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen ist.
- Demgemäß stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes Typ II und mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen bei einem Säuger, wie einem Menschen, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen nicht-toxischen und pharmazeutisch verträglichen Menge eines Insulinsensibilisators, wie Verbindung (I), und Metformin an einen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
- Das Verfahren umfasst entweder eine Coverabreichung von einem Insulinsensibilisator, wie Verbindung (I), und Metformin oder die aufeinanderfolgende Verabreichung davon.
- Coverabreichung schließt eine Verabreichung einer Formulierung, welche sowohl einen Insulinsensibilisator Verbindung (I) als auch Metformin einschließt, oder die im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von getrennten Formulierungen von jeder Substanz ein.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von einem Insulinsensibilisator Verbindung (I) und Metformin zur Verwendung bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes Typ II und mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen bereit.
- In einer besonderen Ausführungsform umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 bis 8 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Insbesondere umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 bis 4, 4 bis 8 mg von Verbindung (I) pro Tag.
- Insbesondere umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 bis 4 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Insbesondere umfasst das Verfahren die Verabreichung von 4 bis 8 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Bevorzugt umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Bevorzugt umfasst das Verfahren die Verabreichung von 4 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Bevorzugt umfasst das Verfahren die Verabreichung von 8 mg von Verbindung (I), insbesondere wenn pro Tag verabreicht wird.
- Es gilt als selbstverständlich, dass der Insulinsensibilisator, wie Verbindung (I), und das Metformin jeweils in einer pharmazeutisch verträglichen Form, einschließlich pharmazeutisch verträgliche Derivate wie pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Solvate davon, wie für den relevanten pharmazeutischen Wirkstoff geeignet, verabreicht werden.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Formen von Verbindung (I) schließen jene ein, welche in
EP 0 306 228 und WO 94/05659 beschrieben werden, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salzformen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Maleat. - Geeignete pharmazeutisch verträgliche solvatisierte Formen von Verbindung (I) schließen jene ein, welche in
EP 0 306 228 und WO 94/05659 beschrieben werden, insbesondere Hydrate. - Eine geeignete pharmazeutisch verträgliche Form von Metformin ist ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid.
- Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können unter Verwendung von bekannten Verfahren, zum Beispiel jenen, welche in
EP 0 306 228 und WO 94/05659 offenbart werden, hergestellt werden. Die Offenbarungen vonEP 0 306 228 und WO 94/05659 werden hier durch Bezugnahme aufgenommen. - Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorliegen, wobei alle davon durch den Ausdruck Verbindung (I) als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon umfasst werden. Verbindung (I) enthält ein chirales Kohlenstoffatom und kann folglich in bis zu zwei stereoisomeren Formen vorliegen, wobei der Ausdruck Verbindung (I) alle diese isomeren Formen, ob als einzelne Isomere oder als Gemische von Isomeren, einschließlich Racemate, umfasst.
- Das Metformin wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt, wobei solche Verfahren in Referenzstandardtexten, wie den Britischen und US-Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel die 31. Ausgabe, Seite 341 und darin aufgeführte Seiten), gefunden werden oder in welchen darauf verwiesen wird, oder wie in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben wird.
- Wenn hier verwendet, schließt der Ausdruck ,mit Diabetes verbundene Erkrankungen' jene mit dem vordiabetischen Zustand verbundene Erkrankungen, mit Diabetes mellitus selbst verbundene Erkrankungen und mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen ein.
- Wenn hier verwendet, schließt der Ausdruck ,mit dem vordiabetischen Zustand verbundene Erkrankungen' Erkrankungen wie Insulinresistenz, einschließlich hereditäre Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz und Hyperinsulinämie ein.
- ,Mit Diabetes mellitus selbst verbundene Erkrankungen' schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz, einschließlich erworbene Insulinresistenz und Fettleibigkeit ein. Weitere mit Diabetes mellitus selbst verbundene Erkrankungen schließen Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere Atherosklerose und mit Insulinresistenz verbundene Erkrankungen ein. Mit Insulinresistenz verbundene Erkrankungen schließen das Syndrom der polyzystischen Ovarien und Steroid-induzierte Insulinresistenz und Gestationsdiabetes ein.
- ,Mit Diabetes mellitus verbundene Komplikationen' schließen Nierenerkrankung, insbesondere mit Diabetes Typ II verbundene Nierenerkrankung, Neuropathie und Retinopathie ein.
- Mit Diabetes Typ II verbundene Nierenerkrankungen schließen Nephropathie, Glomerulonephritis, glomeruläre Sklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium ein.
- Wie hier verwendet, umfasst der Ausdruck ,pharmazeutisch verträglich' sowohl die Verwendung beim Menschen als auch beim Tier: zum Beispiel umfasst der Ausdruck ,pharmazeutisch verträglich' eine für ein Tier verträgliche Verbindung.
- Zur Vermeidung von Zweifeln, wenn hier auf skalare Mengen, einschließlich mg-Mengen, von Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form Bezug genommen wird, ist die skalare Menge, welche genannt wird, in Bezug auf Verbindung (I) per se angegeben: Zum Beispiel 2 mg von Verbindung (I) in der Form des Maleat-Salzes ist die Menge an Maleat-Salz, welche 2 mg von Verbindung (I) enthält.
- Diabetes mellitus ist bevorzugt Diabetes Typ II.
- Es zeigte sich, dass die besonders vorteilhafte Wirkung bei der glykämischen Kontrolle, welche durch die erfindungsgemäße Behandlung bereitgestellt wird, eine synergistische Wirkung, relativ zur Kontrolle, welche für die Summe der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe erwartet wird, ist.
- Glykämische Kontrolle kann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren charakterisiert werden, zum Beispiel durch Messung eines typischerweise verwendeten Index von glykämischer Kontrolle wie bei Fasten Plasmaglucose oder glycosyliertes Hämoglobin (Hb A1c). Solche Indizes werden unter Verwendung von Standardmethodik bestimmt, zum Beispiel jene, welche beschrieben werden in: Tuescher A., Richterich P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 und 390 und Frank P., ,Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Dosierungslevel von jedem der Wirkstoffe, wenn sie gemäß der erfindungsgemäßen Behandlung verwendet werden, niedriger sein, als für eine rein additive Wirkung bei der glykämischen Kontrolle erforderlich gewesen wäre.
- Es gibt auch ein Anzeichen, dass die erfindungsgemäße Behandlung eine Verbesserung bewirken wird, relativ zu den einzelnen Substanzen, bei den Konzentrationen der fortgeschrittenen Glycosylierungsendprodukte (AGEs), Leptin und Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, einschließlich Verbesserungen bei den Verhältnissen davon, insbesondere eine Verbesserung bei den Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, einschließlich Verbesserungen bei den Verhältnissen davon.
- Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die wirksamen Medikamente bevorzugt in Arzneimittelform verabreicht. Wie vorstehend gezeigt, können solche Mittel beide Medikamente oder nur eines der Medikamente einschließen.
- Demgemäß wird in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ein Arzneimittel bereitgestellt, welches einen Insulinsensibilisator, wie Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, eine antihyperglykämische Biguanidsubstanz und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon umfasst.
- Solche Mittel können durch Mischen eines Insulinsensibilisators, wie Verbindung (I), insbesondere 2 bis 12 mg davon, der antihyperglykämischen Biguanidsubstanz und eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon hergestellt werden.
- Normalerweise werden die Mittel für orale Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungsarten, zum Beispiel parenterale Verabreichung, sublinguale oder transdermale Verabreichung, angepasst werden.
- Die Mittel können in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, Lutschtabletten, Zäpfchen, Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, sein.
- Um eine Gleichmäßigkeit der Verabreichung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass ein erfindungsgemäßes Mittel in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
- Bereitstellungsformen von Dosiseinheiten für orale Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
- Die Mittel liegen bevorzugt in einer Dosierungseinheit in einer Menge, welche für die relevante tägliche Dosierung geeignet ist, vor.
- Geeignete Dosierungseinheiten der Verbindung der Formel (I) umfassen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 12 mg an Verbindung (I).
- Das erfindungsgemäße Mittel kann 1- bis 6-mal pro Tag, aber am stärksten bevorzugt 1- oder 2-mal pro Tag, verabreicht werden.
- Besondere Dosierungen von Verbindung (I) sind 2 mg/Tag, 4 mg/Tag, einschließlich 2 mg zweimal pro Tag, und 8 mg/Tag, einschließlich 4 mg zweimal pro Tag.
- Geeignete Dosierungseinheiten des Insulinsensibilisators oder der antihyperglykämischen Biguanidsubstanz, wie Metformin, schließen die bekannten Dosen für diese Verbindungen ein, wie sie in Referenztexten wie den Britischen und US-Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel die 31. Ausgabe, Seite 341 und darin aufgeführte Seiten) oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben werden oder in welchen darauf verwiesen wird.
- Geeignete Dosierungen von Metformin schließen bis zu 3000 mg pro Tag, in Dosiseinheiten von 500 mg (zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag) oder 850 mg (zum Beispiel zweimal pro Tag) ein, wobei ein Beispiel einer Dosierung für Metformin 500 mg ist, welche fünfmal pro Tag verwendet wird.
- So umfasst ein Beispiel des Verfahrens die Verabreichung von 4 oder 8 mg von Verbindung (I) (bei 2 mg zweimal pro Tag beziehungsweise 4 mg zweimal pro Tag) und 1000 mg oder 2500 mg Metformin (bei 500 mg zweimal pro Tag beziehungsweise 500 mg fünfmal pro Tag).
- Die festen oralen Mittel können durch herkömmliche Verfahren von Mischen, Füllen oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur Verteilung des Wirkstoffes überall in jenen Mitteln unter Verwendung von großen Mengen an Füllstoffen verwendet werden. Solche Vorgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß Verfahren, welche in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug.
- Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung bereitgestellt werden. Solche flüssige Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum; nicht-wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können) zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Ölester wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder farbgebende Stoffe enthalten.
- Für parenterale Verabreichung werden Fluiddosierungseinheiten unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt und, abhängig von der verwendeten Konzentration, kann sie entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektion gelöst und sterilfiltriert werden, vor dem Füllen in ein(e) geeignete(s) Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln. Vorteilhafterweise können Zusatzstoffe wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsstoff und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst werden. Zur Steigerung der Stabilität kann das Mittel nach dem Füllen in das Fläschchen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, außer, dass die Verbindung (I) in dem Vehikel suspendiert wird, anstatt gelöst zu werden, und dass die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden, bevor in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise ist in dem Mittel ein grenzflächenaktiver Stoff oder Netzmittel eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
- Mittel können 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffes, abhängig vom Verabreichungsverfahren, enthalten.
- Mittel können, falls gewünscht, in der Form einer Packung vorliegen, welcher geschriebene oder gedruckte Verwendungshinweise beiliegen.
- Die Mittel werden gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert, wie jene, welche in Referenzstandardtexten, zum Beispiel den Britischen und US-Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel die 31. Ausgabe, Seite 341 und darin aufgeführte Seiten) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), offenbart werden.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, welches einen Insulinsensibilisator wie Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, Metformin und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon umfasst, zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, welches einen Insulinsensibilisator wie Verbindung (I), insbesondere 2 bis 8 mg davon, Metformin und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Diabetes Typ II und von mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen.
- Ein Bereich von 2 bis 4 mg schließt einen Bereich von 2,1 bis 4, 2,2 bis 4, 2,3 bis 4, 2,4 bis 4, 2,5 bis 4, 2,6 bis 4, 2,7 bis 4, 2,8 bis 4, 2,9 bis 4 oder 3 bis 4 mg ein.
- Ein Bereich von 4 bis 8 mg schließt einen Bereich von 4,1 bis 8, 4,2 bis 8, 4,3 bis 8, 4,4 bis 8, 4,5 bis 8, 4,6 bis 8, 4,7 bis 8, 4,8 bis 8, 4,9 bis 8, 5 bis 8, 6 bis 8 oder 7 bis 8 mg ein.
- Keine toxikologischen Nebenwirkungen wurden für die erfindungsgemäßen Mittel oder Verfahren in den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen ermittelt.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, schränkt sie aber in keiner Weise ein.
- Beispiel
- Diese Studie evaluierte die Pharmakokinetiken (PK) von Verbindung (I) und Metformin (M), verabreicht alleine und in Kombination. Sechzehn männliche Freiwillige mit einem Alter von 22 bis 55 Jahren erhielten oral Verbindung (I) (2 mg Q12h), M (500 mg Q12h) oder die Kombination, jeweils für 4 Tage. Plasma, welches am Tag 4 von jedem Schema gesammelt worden war, wurde auf Verbindung (I)- und M-Konzentrationen getestet. Orale Dosen von Verbindung (I) und M waren alleine oder in Kombination sicher und wurden gut toleriert. Es gab keine Episoden von Hypoglykämie und eine Coverabreichung resultierte nicht in einem Anstieg der Blutmilchsäurekonzentration.
- Komb. = Verbindung (I) + M-Coverabreichung
- Eine Coverabreichung von Verbindung (I) und M beeinflusste die Steady-state-Pharmakokinetiken (AUC(0-12), Cmax, Tmax oder T1/2) von keinem Arzneistoff. Da die M-Plasmakonzentrationen nicht beeinflusst wurden, wird Coverabreichung oder Verbindung (I) nicht die konzentrationsabhängigen Toxizitäten von M verstärken.
- VERBINDUNG (I)-MITTEL
- A Konzentratzubereitung
- Etwa zwei Drittel des Lactose-Monohydrats wird durch ein geeignetes Sieb passiert und mit dem gemahlenen Maleat-Salz von Verbindung (I) gemischt. Natriumstärkeglycollat, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und die verbleibende Lactose werden durch ein geeignetes Sieb passiert und zu dem Gemisch gegeben. Das Mischen wird dann fortgeführt. Das resultierende Gemisch wird dann feucht mit gereinigtem Wasser granuliert. Die feuchten Granula werden dann gesiebt, auf einer Fließbetttrockenvorrichtung getrocknet und die getrockneten Granula werden durch ein weiteres Sieb passiert und schließlich homogenisiert. % MITTEL VON GEKÖRNTEM KONZENTRAT
- *Entfernt während dem Verarbeiten.
- B Formulierung des Konzentrats zu Tabletten.
- Die vorstehenden Granula werden in eine Trommelmischvorrichtung gegeben. Etwa zwei Drittel der Lactose wird gesiebt und in die Mischvorrichtung gegeben. Die mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycollat, Magnesiumstearat und verbleibende Lactose werden gesiebt und in die Mischvorrichtung gegeben und das Gemisch wird zusammen gemischt. Das resultierende Gemisch wird dann in einer Rotationstablettenpresse auf ein Zielgewicht von 150 mg für die 1, 2 und 4 mg-Tabletten und auf ein Zielgewicht von 300 mg für die 8 mg-Tabletten gepresst.
- Die Tablettenkerne werden dann in eine Tablettenüberzugsmaschine überführt, mit warmer Luft (etwa 65°C) vorerwärmt und mit einem Film überzogen, bis das Tablettengewicht um 2,0% bis 3,5% angestiegen ist.
Claims (17)
- Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') und eine wirksame, nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
- Mittel nach Anspruch 1, wobei das Metformin in einer pharmazeutisch verträglichen Form vorliegt, wobei diese Form Metforminhydrochlorid ist.
- Mittel nach Anspruch 1 oder 2, welches 500 mg oder 850 mg Metformin oder einer pharmazeutisch verträglichen Form davon umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches 2 bis 4 oder 4 bis 8 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches 2 bis 4 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches 4 bis 8 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches 2 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welches 4 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welches 8 mg der Verbindung (I), bevorzugt in einer pharmazeutisch verträglichen Form, umfasst.
- Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') und eine wirksame, nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
- Arzneimittel, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') und eine wirksame, nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus und von mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen.
- Arzneimittel, vorliegend in einer Dosierungseinheit, umfassend 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') und eine wirksame, nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
- Verwendung von 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') und einer wirksamen, nicht-toxischen und pharmazeutisch verträglichen Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus und von mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen.
- Verwendung von 2 bis 8 mg 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (,Verbindung (I)') zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus und von mit Diabetes mellitus verbundenen Erkrankungen und zur Verabreichung in einer Menge von 2 bis 8 mg pro Tag zusammen mit einer wirksamen, nicht-toxischen und pharmazeutisch verträglichen Menge an Metformin, wobei diese Menge eine Menge bis zu 3000 mg ist.
- Mittel oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen Form vorliegt, wobei diese Form ein Salz ist.
- Mittel nach Anspruch 15, wobei das Salz ein Maleat-Salz ist.
- Mittel oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei Metformin in einer pharmazeutisch verträglichen Form vorliegt, wobei diese Form ein Hydrochloridsalz ist.
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