CN101272805A - 包含PPARγ激动剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供高安全性的治疗糖尿病的方法，其显示优异的效果并且能抑制不良副作用。一种包含PPARγ激动剂的药物，以及一种包含双胍剂和PPRAγ激动剂组合的药物组合物。

Description

包含PPARγ激动剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含PPARγ激动剂的药物组合物、以及包含双胍剂和PPRAγ激动剂的药物组合物(优选用于治疗和/或预防糖尿病的药物组合物)。
此外，本发明涉及上述化合物在制造上述药物组合物中的应用，以及一种通过施与温血动物(优选人)上述药物组合物来预防或治疗上述疾病的方法。
背景技术
已知PPARγ激动剂能通过改善胰岛素的功能紊乱来降低血糖水平，并且作为胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)施与糖尿病患者。目前市售的PPARγ激动剂的例子包括吡格列酮和罗格列酮。
另一方面，双胍剂具有在不增加体重的条件下降低血糖的作用，在美国和欧洲作为常用的抗糖尿病药物。目前市售的双胍剂的例子包括二甲双胍，这些药物每天施与糖尿病患者一到三次。但是，已知二甲双胍和其它双胍剂在临床应用时与不良事件的发生相联系，例如胃肠道疾病(例如不适感和消化不良)或伴有乳酸水平升高的乳酸酸中毒，因此在应用时需要足够的小心。
另外，胰岛素增敏剂和双胍剂的联合应用治疗糖尿病是已知的(例如专利文献1或2描述的罗格列酮和二甲双胍固定剂量制剂)。但是，PPARγ激动剂对血中乳酸的具体效果完全未知。
专利文献1：国际公开第WO 99/3477号小册子
专利文献2：国际公开第WO 2001/35941号小册子
发明内容
为了开发高安全性的显示优异效果并能抑制副作用(例如乳酸水平升高)的治疗糖尿病的方法进行了深入的研究，结果本发明的发明人发现PPARγ激动剂降低乳酸水平，并且通过联合双胍剂和PPARγ激动剂可以得到高的糖尿病治疗效果和显著抑制副作用，从而完成了本发明。
本发明为：
(1)降低血乳酸水平的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分；
(2)通过促进血乳酸消除抑制血乳酸水平升高的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分；
(3)通过促进血乳酸消除防止血中乳酸蓄积的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分；
(4)抑制血乳酸水平升高的药物组合物，其包含PPARγ激动剂和双胍剂；
(5)上述(1)至(4)中任一项所述的药物组合物，其中血乳酸是由于双胍剂的作用产生的；
(6)上述(1)至(5)中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、MBX-102、AMG-131、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或它们的药学可接受盐；
(7)上述(1)至(5)中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是噻唑烷二酮类PPARγ激动剂；
(8)上述(1)至(5)中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是吡格列酮、罗格列酮或它们的药学可接受盐；
(9)上述(1)至(5)中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学可接受盐；
(10)上述(1)至(9)中任一项所述的药物组合物，其中双胍剂是二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍；
(11)上述(1)至(9)中任一项所述的药物组合物，其中双胍剂是二甲双胍；
(12)用于预防或治疗糖尿病的上述(1)至(11)中任一项所述的药物组合物；
(13)PPARγ激动剂在制造血乳酸降低剂中的应用；
(14)用于防止糖尿病治疗中由于双胍剂的作用产生的不良副作用的试剂盒，其中(a)第一成分是含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物，和(b)第二成分是包含双胍剂作为有效成分的药物组合物；
(15)上述(14)的试剂盒，其中由于双胍剂的作用产生的不良副作用是血乳酸升高；
(16)上述(14)或(15)的试剂盒，其被包装用于口服；
(17)双胍剂和PPARγ激动剂在制造防止糖尿病治疗中由于双胍剂的作用产生的不良副作用的试剂盒中的应用，其中(a)第一成分是包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物，和(b)第二成分是包含双胍剂作为有效成分的药物组合物；
(18)治疗糖尿病的方法，其减轻由双胍剂引起的不良副作用，该方法包括：向患者伴随施与(concomitant administration)(a)包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物、和(b)包含双胍剂作为有效成分的药物组合物；
(19)减轻双胍剂引起的不良副作用的治疗糖尿病的方法，其包括：将(a)包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物施与患者后，施与(b)包含双胍剂作为有效成分的药物组合物的伴随施与；
(20)上述(18)或(19)的治疗方法，其中双胍剂引起的不良副作用是血乳酸的蓄积。
附图说明
[图1]该图显示了5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(化合物B)促进血乳酸消除的效果以及通过伴随施与二甲双胍(化合物A)和化合物B改善血乳酸水平升高的效果(试验例1)。
具体实施方式
本发明中，“PPARγ激动剂”为通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)改善胰岛素抵抗性，增强胰岛素敏感性的药物的总称，并且也称为PPARγ激动剂。PPARγ激动剂的例子包括如下所示结构式表示的吡格列酮(优选吡格列酮盐酸盐)、罗格列酮(优选罗格列酮马来酸盐)、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、MBX-102和AMG-131(优选对甲苯磺酸盐)：
Figure A20068002528500071
3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及它们的药学可接受盐(优选5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐)。噻唑烷二酮PPARγ激动剂例如吡格列酮、罗格列酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮以及它们的药学可接受盐是优选的。
吡格列酮是美国专利4,687,777描述的化合物。罗格列酮是美国专利5,002,953描述的化合物。MCC-555是美国专利5,594,016描述的化合物。BMS-298585是国际公开号WO 01/21602小册子中描述的化合物。AZ-242是国际公开号WO 99/62872小册子中描述的化合物。LY-519818是国际公开号WO02/100813小册子中描述的化合物。3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)是美国专利6,166,219描述的化合物。MBX-102是美国专利6,262,118描述的化合物。AMG-131是国际公开号WO 2001/579号小册子、国际公开第WO 2001/579号小册子以及国际公开号WO 2005/33074小册子描述的化合物。5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮是下式表示的化合物或其药学可接受盐：
Figure A20068002528500081
描述于日本特开平9-295970号、欧洲专利EP-0745600、美国专利5,886,014和国际公开号WO 00/71540小册子中。
本发明中，对“双胍剂”没有特别限制，只要它是具有例如促进无氧糖酵解、增强末梢的胰岛素作用、抑制葡萄糖从肠道吸收或抑制肝糖异生的作用的药物，其例子包括1，1-二甲基双胍盐酸盐(通用名：二甲双胍)、苯乙双胍或丁二胍，特别优选二甲双胍。
双胍剂和PPARγ激动剂可以固定剂量制剂的形式施与。另外，也可同时分别给药。另外，各制剂能够以适当间隔顺序给药。获得施与这些制剂产生的效果所允许的给药间隔可以通过临床或动物实验确定。
本发明的药物组合物通过各种形式给药。对其给药形式没有特别限定，给药形式根据各制剂形态、患者年龄、性别和其他条件、疾病严重性等确定。例如，就片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊而言，它们都是经口施与。
这些制剂类型的每种都可通过常规方法将药学领域中通常使用的已知辅料，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味剂或包衣剂与有效成分进行制剂来制备。
例如，颗粒剂可通过加入有效成分、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂和根据需要的其它辅料等，用高速混合制粒机混合、并向得到的混合物中添加粘合剂的水溶液，然后捏合来得到。然后用流化床干燥器干燥得到的颗粒，用破碎造粒整粒机强制干燥的颗粒通过筛子，加入润滑剂、崩解剂和根据需要的其它助剂等并通过V-型混合器混合，然后将得到的混合物制成片或填充入胶囊，由此分别制备片剂或胶囊剂。
当药物组合物被制成片剂形式时，本领域广泛应用的以往已知的载体可用作载体，其例子包括赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸，粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如干淀粉、藻酸钠、粉末状琼脂、粉末状海带多糖(laminaran)、碳氢酸钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉或乳糖，崩解抑制剂如蔗糖、硬脂精、可可脂或氢化油，吸收促进剂如季铵碱或十二烷基硫酸钠，保湿剂如甘油或淀粉，吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶态硅酸，以及润滑剂如精制滑石、硬脂酸盐、粉末状硼酸或聚乙二醇。
此外，片剂可按需要制成普通包衣片剂形式，其例子包括糖包衣片、明胶包衣片、肠包衣片、薄膜包衣片或双层或多层片。
当药物组合物被制成丸剂形式时，本领域广泛应用的以往已知的载体可用作载体，其例子包括赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土或滑石，粘合剂如粉末状阿拉伯胶、粉末状黄蓍胶、明胶或乙醇，以及崩解剂例如海带多糖或琼脂。
此外，根据需要也可含有着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂或其他药品。
根据不同的条件，例如各物质的活性、患者症状、年龄或体重，本发明所用的各糖尿病治疗剂的剂量和给药比例可在宽的范围内变化。
尽管对包含在前述药物制剂中的PPARγ激动剂没有特别的限制，可在宽的范围内适当选择，其包含的量合适地为组合物总重量的0.01～50％，并且优选为0.1～10％。
尽管根据症状、年龄、体重、药物剂型等不同，成人剂量通常下限为0.0001mg/kg(优选0.001mg/kg和更优选0.01mg/kg)每天，上限为30mg/kg(优选3mg/kg和更优选0.3mg/kg)每天，给药1或2次。
尽管对包含在前述药物制剂中的双胍剂的量没有特别限定并且其量合适地在宽的范围内选择，但其含量合适地为组合物总重量的1-70％，优选为1-50％。
尽管根据症状、年龄、体重、药物剂型等不同，成人剂量通常下限为0.0001mg/kg(优选0.001mg/kg和更优选0.01mg/kg)每天，上限为40mg/kg(优选15mg/kg和更优选10mg/kg)每天，给药1至3次。
本发明中，双胍剂和PPARγ激动剂以上述各剂量一天一次或分成若干次同时或在不同时间分别地给药。
依照本发明，通过施与PPARγ激动剂和双胍剂的组合能够获得高治疗效果和显著抑制不良副作用，因此本发明的药物组合物在治疗糖尿病中特别有用。
本发明通过实施例等更详细地描述，但是本发明不限于此。
[实施例]
PPARγ激动剂5-{4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(以下称为化合物B)可按照日本特开平9-295970、欧洲专利0745600、美国专利5,886,014和国际公开号WO 00/71540小册子所记载的方法制备。
<试验例1>
通过伴随使用5-{4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(化合物B)改善施与二甲双胍(以下称为化合物A)导致的乳酸消除延迟的效果。
将年龄10周的患糖尿病的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(JapanCharles River，Inc.售)分成四组，包括对照组、化合物A施与组(A组)、化合物B治疗对照组(B组)和化合物A-化合物B施与组(B+A组)。让B组和B+A组动物在1周内自由获取掺有浓度为0.001％的化合物B的粉末饲料(FR-2粉状实验室啮齿动物饲料，Funabashi Farm Co.，Ltd.)。让对照组和A组动物同期自由获取粉末饲料。
B化合物治疗开始一周后以300mg/kg经口施与A组和A+B组动物化合物A，同时对照组和B组动物仅经口施与溶剂。经口给药1小时后对所有动物以0.1g/kg经尾静脉施与乳酸钠。在将要施与乳酸钠前和施与乳酸钠5、15、30、45和60分钟后通过尾静脉采集血样，使用乳酸Pro LT-1710(Arkray，Inc)测定血乳酸水平。血乳酸浓度的曲线下面积(血乳酸AUC)由所测定的每个动物0-60分钟的血乳酸水平计算。较低的血乳酸AUC值显示乳酸从血液中更快的消除。
计算每组的血乳酸AUC值的平均值和标准误差，并示于图1中。
根据图1，B组血乳酸AUC值与对照组相比显著减少(P＜0.05，t-检验)。基于这点，说明单独使用化合物B治疗在促进乳酸的消除中是有效的。
另外，A组血乳酸AUC值与对照组相比显著增加(P＜0.05，t-检验)。相反，B+A组的血乳酸AUC值与A组相比显著降低(P＜0.05，t-检验)。基于这点发现，清楚地说明施与二甲双胍(化合物A)导致的乳酸消除延迟可通过使用化合物B治疗来改善。
已知施用双胍剂导致显著的血乳酸水平升高和与其伴随的酸中毒的病例，并且血乳酸水平是使用双胍剂治疗糖尿病过程中监测的重要参数。例如，二甲双胍作为双胍剂的一种，其降低血糖活性的机理之一被报道是肝中的糖异生的抑制(Diabetes Research and Clinical Practice，19卷，第11-17，49-58页，1993)，并且抑制肝糖异生的机理被认为是抑制摄取丙氨酸、一种糖异生基质入肝的作用，和将同样为糖异生基质的丙酮酸还原为乳酸的作用，于是导致了乳酸酸中毒的不良副作用的发生。尽管对施与二甲双胍时乳酸水平升高的机理不清楚，但据报道，促进无氧糖酵解并伴随线粒体的呼吸链抑制的作用被认为是可能的原因(Biochemical Journal，348卷，第607-614页，2000年)。
另一方面，PPARγ激动剂被报道降低了丙酮酸脱氢酶激酶的表达，该丙酮酸脱氢酶激酶负向调节丙酮酸脱氢酶活性，丙酮酸脱氢酶为一种在有氧糖酵解过程中负责把丙酮酸转化为乙酰CoA的酶(Journal of Lipid Research，Vol.45，113-123页，2004年)。
基于上述，有利于乳酸消耗的条件的改善归功于使用PPARγ激动剂治疗后导致的丙酮酸脱氢酶的活化，这被认为是施用双胍剂导致的乳酸消除延迟没有发生的原因之一。
于是，联合使用PPARγ激动剂和双胍剂使得改善血糖控制的同时减少与使用双胍剂相关的不良副作用(特别是血乳酸水平升高)成为可能，因此被认为是对糖尿病患者十分优异的治疗方法。
制剂例
(1)胶囊剂
化合物A          250mg
化合物B          1mg
乳糖             80.2mg
羧甲基纤维素钠   18mg
羟丙基纤维素     7.2mg
硬脂酸镁         3.6mg
共计             360mg
将上述所列各成分的粉末均匀混合后填入胶囊可制成胶囊剂。
(2)片剂
化合物A         500mg
化合物B         2mg
乳糖            45.2mg
羧甲基纤维素钠  72mg
结晶纤维素      72mg
羟丙基纤维素    21.6mg
硬脂酸镁        7.2mg
共计            720mg
将上述所列各成分的粉末均匀混合，并压制成每片720g。这些片剂可根据需要用糖或薄膜包衣。

Claims (20)

1.降低血乳酸水平的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分。
2.通过促进血乳酸消除抑制血乳酸水平升高的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分。
3.通过促进血乳酸消除防止血中乳酸蓄积的药物组合物，其包含PPARγ激动剂作为有效成分。
4.抑制血乳酸水平升高的药物组合物，其包含PPARγ激动剂和双胍剂。
5.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中血乳酸是由于双胍剂的作用产生的。
6.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、MBX-102、AMG-131、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或它们的药学可接受盐。
7.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是噻唑烷二酮PPARγ激动剂。
8.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是吡格列酮、罗格列酮或它们的药学可接受盐。
9.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中PPARγ激动剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学可接受盐。
10.权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其中双胍剂是二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍。
11.权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其中双胍剂是二甲双胍。
12.权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗糖尿病。
13.PPARγ激动剂在制造血乳酸降低剂中的应用。
14.用于防止糖尿病治疗中由于双胍剂的作用产生的不良副作用的试剂盒，其中(a)第一成分是包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物，和(b)第二成分是包含双胍剂作为有效成分的药物组合物。
15.权利要求14所述的试剂盒，其中由于双胍剂的作用产生的不良副作用是血乳酸升高。
16.权利要求14或15所述的试剂盒，其被包装用于口服给药。
17.双胍剂和PPARγ激动剂在制造用于防止糖尿病治疗中由于双胍剂的作用产生的不良副作用的试剂盒中的应用，其中(a)第一成分是包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物，和(b)第二成分是包含双胍剂作为有效成分的药物组合物。
18.治疗糖尿病的方法，其减轻由双胍剂引起的不良副作用，该方法包括：将(a)含有PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物、和(b)包含双胍剂作为有效成分的药物组合物伴随施与患者。
19.治疗糖尿病的方法，其减轻由双胍剂引起的不良副作用，该方法包括：将(a)包含PPARγ激动剂作为有效成分的药物组合物施与患者后，施与(b)包含双胍剂作为有效成分的药物组合物的伴随施与；
20.权利要求18或19所述的治疗方法，其中由双胍剂引起的不良副作用是血乳酸蓄积。
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