CZ293016B6 - Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém X znamená případně substituovanou benzimidazolovou skupinu, Y znamená atom kyslíku nebo atom síry, Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl, 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethyl nebo N-hydroxyureidomethylskupinu, R znamená atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo aralkylskupinu a m znamená celé číslo od 1 do 5, které mají vynikající účinky pro léčbu a/nebo profylaxi různých nemocí, včetně jedné nebo více z následujících: hyperlipémie, hyperglykémie, obezity, oslabené snášenlivosti glukózy, rezistence k inzulinu a diabetických potíží.ŕ

Description

Vynález se týká řady benzimidazolových sloučenin, které vykazují hypoglykemické, antidiabetické. antikataraktické účinky, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu a které mají schopnost inhibovat tvoření peroxidu lipidu a podobné účinky, jak je podrobně popsáno dále a způsobů jejich přípravy a způsobů a přípravků pro jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Inzulín a sulfonylmočovinové sloučeniny, zahrnující tolbutamid a glipizid se používají pro léčení cukrovky a hyperglykemie. Později bylo zjištěno, že sloučeniny, které podobně jako sloučeniny podle vynálezu, obsahují mezi jiným thiazolidindion, oxazolidindion nebo podobnou skupinu připojenou přes methylenovou nebo methylidenovou skupinu k benzenovému kruhu mají tento typ účinku a jsou používány pro léčbu cukrovky nezávislé na inzulínu.

(1) O mnoha thiazolidinových derivátech se uvádí, že se vyznačují hypoglykemickou účinností, např. deriváty popsané v: EP 0 008 203, EP 0 139 421, Chem. Pharm. Bull. 30, 3580-3600 (1982), Kawamatsu a kol. a EP 0 441 605.

(2) Sloučeniny obsahující heterocyklické skupiny jsou popsány např. vEP 0 208 420, EP 0 528 734, WO 92/0785A, WO 92/07839a, EP 0 177 353, EP 0 306 228 a EP 0 356 214.

(3) Oxazolidin-2,4-dionové sloučeniny s hypoglykemickou účinností jsou popsány např. ve WO 91/07107A a WO 92/02520A.

(4) Sloučeniny obsahující N-hydroxyureidovou skupinu nebo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylfenylovou skupinu a které mají tento druh účinku jsou popsány ve WO 92/03425A.

Nicméně, tyto sloučeniny mají řadu nevýhod, např. jejich účinnost není adekvátní nebo jsou problémy s jejich bezpečností. V praxi jsou proto požadovány silnější a bezpečnější preventivní a/nebo terapeutická činidla proti těmto nemocem.

Vztah mezi thiazolidinovými deriváty a různými nemocemi je popsán v následující literatuře:

Účinek thiazolidinových sloučenin na hyperglykemii je popsán v Diabetes 32 (9), 804-810 (1983), Diabetes 37(11), 1549-1558 (1988), Prog. Clin. Biol. Res, 265, 177-192 (1988), Metabolism 37(3), 276-280 (1988), Arzneimittelforschung 40(1), 37-42 (1990), Arzneimittelforschung 40 (2 Pt 1), 156—162 (1990) a Arzneimittelforschung 40(3), 263-267 (1990).

Účinek thiazolidinových sloučenin na hyperlipidémii je popsán v Diabetes 40(12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol. 267(1 Pt 1), E95-E101 (1994) a v Diabetes 43 (10), 1203-1210 (1994).

Účinek thiazolidinových sloučenin na zhoršenou snášenlivost glukózy a na odolnost vůči inzulínu je popsán v Arzneimittelforschng 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism 40 (10), 1025— 1230 (1991), Diabetes 43 (2), 204-211 (1994) a v N. Engl. J. Med. 331 (18), 1226-1227 (1994).

Účinek thiazolidinových sloučenin na hypertenzi je popsán v Metabolism 42 (I), 75-80 (1993), Am. J. Psychol. 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993) a v Diabetes 43 (2), 204-211 (1994).

Účinek thiazolidinových sloučenin na kachexii je popsán v Endocrinology 135 (5), 2279-2282 (1994) a Endocrinology 136 (4). 1474-1481 (1995).

-1 CZ 293016 B6

Účinek thiazolidinových sloučenin na nefropatii je popsán v Joumal of Japan Diabetes Society

38, zvláštní činidlo (1995).

Účinek thiazolidinových sloučenin na nemoci koronární artérie je popsán v Am. J. Physiol. 265 (4 Pt 2). R726-R732 (1993) a v Hvpertension 24 (2), 170-175 (1994).

Účinek thiazolidinových sloučenin na arteriosklerózu je popsán v Am. J. Psychol. 265 (4 Pt 2), R 726-R732 (1993).

Vysoké riziko diabetických výskytů bylo nedávno popsáno u normálních lidí, kteří měli odolnost vůči inzulínu, která není doprovázena zhoršenou snášenlivostí glukózy [jinými slovy odolnost vůči inzulínu kterou nezpůsobuje zhoršená snášenlivost glukózy, non-IGN (NGT)] v N. Engl. J. Med. 331 (18), 1226-1227 (1994). Tato skutečnost naznačuje, že činidlo, které může zlepšit odolnost vůči inzulínu může být užitečné pro léčbu takových diabetických výskytů u normálních lidí.

Nyní bylo zjištěno, že zavedením některých specifických bicyklických dusík obsahujících kruhových systémů do těchto sloučenin se podstatně zlepší účinnost těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je řada nových chemických sloučeni, které obsahující benzimidazolový kruh a které jsou považovány za thiazolidinové nebo oxazolidinové deriváty nebo za jejich deriváty s otevřeným kruhem.

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ze kterých jsou alespoň některé užitečné pro léčbu a/nebo profylaxi různých nemocí, jako je hyperlipemie, hyperglykemie, obezita, oslabená snášenlivost glukózy (IGT), odolnost vůči inzulínu a diabetické komplikace.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I:

R

(0» ve kterém

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnující substituenty a, definované dále,

Y znamená atom kyslíku nebo atom síry,

-2CZ 293016 B6

Z znamená skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii), (iv) nebo (v):

R znamená atom vodíku;

alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

atom halogenu;

hydroxyskupinu;

nitroskupinu;

skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, ve kterém R^a a R^b jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, karbocyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylskupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, arylalifatickou acylskupinu ve které alifatická acylskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je substituována alespoň jednou karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo aromatickou acylskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku nebo arylalkylskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, m znamená celé číslo od 1 do 5,

-3CZ 293016 B6 přičemž uvedené substituenty a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje:

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

benzyloxyskupinu;

atom halogenu;

hydroxyskupinu;

acetoxyskupinu;

alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

trifluormethylskupinu;

aminoskupinu; nebo arylalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro léčení nebo profylaxi rezistence k inzulínu, diabetů, hyperglykemie, arteriosklerózy, zákalů, hyperlipemie, obezity, oslabené snášenlivosti glukózy, hypertenze, polycistického syndromu vaječníku, gestační cukrovky, rezistenci k inzulínu, kterou nezpůsobuje oslabená snášenlivost glukózy, a jejich kombinací, přičemž přípravek obsahuje účinné množství aktivity sloučeniny ve směsi s farmaceuticky použitelným nosičem nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I definované výše a jejich soli.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I definovaných shora a jejich solí pro přípravu léčiva k léčení nebo profylaxi rezistence k inzulínu, hyperglykemie, arteriosklerózy, hyperlipemie, obezity, oslabené snášenlivosti glukózy, hypertenze, polycystického syndromu vaječníku, gestační cukrovky nebo rezistence k inzulínu kterou nezpůsobuje oslabená snášenlivost glukózy, zákalů a jejich komplikací.

Vynález se dále týká farmaceutického přípravku pro inhibici aldózyreduktázy, 5-lipoxygenázy nebo peroxidu lipidu a jejich komplikací, přičemž přípravek obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky použitelnými nosičem nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je vybrána ze souboru který obsahuje sloučeniny obecného vzorce (I) definovaný výše nebo jejich soli.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I definovaných shora a jejich solí pro přípravu léčiva pro inhibici aldózyreduktázy, 5-lipidoxygenázy nebo peroxidu lipidu a jejich komplikací.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu, kde tyto způsoby jsou popsány dále.

Jestliže X znamená nesubstituovanou benzimidazolovou skupinu, potom tato skupina je např. 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl nebo 7-benzimidazolyIová skupina. Alternativně X může znamenat substituovanou benzimidazolovou skupinu, kde substituent znamená jeden nebo více substituentů a definované výše a doložené dále. Zde není žádné omezení na počet substituentů ve skupině, je dán pouze počtem substituovatelných poloh, tj. 5. Proto je možný počet substituentů dán číslem 1 až 5. V případě

-4CZ 293016 B6 sloučenin určených pro léčení nebo profylaxi hyperglykemie je vhodný počet substituentů 1 až 3, přičemž nejvýhodnější je, když je přítomen pouze jeden substituent. V případě sloučenin určených pro inhibici peroxidu lipidu jsou nejvýhodnější sloučeniny obsahující 5 substituentů.

Jestliže kterýkoliv substituent R, substituent a a/nebo substituent β znamená alkylskupinu, pak může být tato skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových alkylskupin se uvádějí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butylové skupiny, ze kterých je výhodná methylskupina.

Jestliže kterýkoliv substituent R, substituent a a/nebo substituent β znamená alkoxyskupinu, pak může být tato skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových alkoxyskupin se uvádějí methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxyskupiny, ze kterých je výhodná methoxyskupina.

Jestliže kterýkoliv substituent R, substituent a a/nebo substituent β znamená atom halogenu, pak mže být tento atom např. atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, ze kterých je výhodný atom fluoru.

Jestliže kterýkoliv substituent R, substituent a, R^a a/nebo R^b znamená arylalkylovou skupinu, pak má tato skupina význam uvedený výše, tj. obsahuje 7 až 11 atomů uhlíku a je nesubstituovaná. Alkylová část arylalkylové skupiny může být s přímý nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku. Jako příklady takových nesubstituovaných arylalkylových skupin se uvádějí benzyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethylové skupiny, ze kterých je výhodná benzylová skupina.

Jestliže substituent R, a/nebo substituent β (definovaný dále) znamená skupinu obecného vzorce -NR^aR^b pak je tato aminoskupina, která je nesubstituovaná nebo je popřípadě substituována kterýmikoliv skupinami definovanými pro R^a a R^b, jinými než je atom vodíku. Příklady takových skupin zahrnují:

(1) Alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc.-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2—dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, 1-methylhexyl, 1-ethylpentyl, 1-propylbutyl, 3,3-dimethylpentyl, oktyl, 1-methylheptyl, 2-ethylhexyl a 1,1,3,3-tetrahydrobutylskupiny, ze kterých jsou výhodné ty alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště výhodné jsou ty alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl nebo ethylskupiny.

(2) Araylalkylskupiny výhodně se 7 až 11 atomy uhlíku v alkylové a karbocyklické části, které jsou definovány a doloženy výše ve vztahu k substituentům a.

(3) Arylskupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu. Tyto skupiny jsou substituované nebo nesubstituované a jestliže jsou substituované, pak jsou substituované jedním nebo více substituenty β definované výše a doložené dále. Nicméně, výhodně jsou nesubstituované. Jako příklady takových arylových skupin se uvádějí fenyl, 1-naftyl a 2-naftylové skupiny. Uvedené substituenty β jsou vybrány z alkylových skupin majících 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny majících 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, nitroskupin, fenylových skupin, trifluormethylových skupin a skupin obecného vzorce -NR^aR^b, kde R^a a R^b mají význam uvedený shora.

-5CZ 293016 B6 (4) Alifatické acylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 11 atomů uhlíku, např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pivaloyl, valery, izovaleryl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl a undekanoylové skupiny, ze kterých jsou výhodné formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pivaloyl a hexanoylové skupiny.

(5) Arylalifatické acylskupiny, ve kterých alifatická acylskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je substituována alespoň jednou karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Arylskupina je definována a doložena v (3) výše. Mohou být přítomné 1 až 3 takové arylové substituenty, výhodně je přítomen jeden substituent. Jako příklady takových arylalifatických acylskupin se uvádějí fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 5-fenylpentanoyl, 6-fenylhexanoyl, a-methylfenylacetyl a a,a-dimethylfenylacetylové skupiny, ze kterých je výhodná fenylacetylová skupina.

(6) Aromatické acylskupiny obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, ve kterých je aromatická část karbocyklická arylskupina, která je definována a doložena v (3) výše, např. benzoyl, 1-naftoyl a 2-naftoylové skupiny, ze kterých je výhodná benzoylskupina.

Skupiny R^aa a R^ba jsou stejné nebo různé. Jestliže jsou stejné a oba znamenají atomy vodíku, pak je skupina jednoduchá nesubstituovaná aminoskupina. Alternativně, jeden substituent může být atom vodíku a druhý může být skupina definovaná a doložena výše nebo jeden může být skupina jiná než atom vodíku definovaná a doložená výše a druhý může být skupina jiná než vodík definovaná a doložená výše nebo mohou být stejné a mají jiný význam nebo vodík, jak je definováno a doloženo výše. Obecně je výhodné, když oba znamenají atomy vodíku nebo když jeden znamená atom vodíku a druhý znamená jinou skupinu definovanou a doloženou výše.

Podle toho, kde R, a/nebo substituenty β znamenají aminoskupinu, výhodné příklady takových aminoskupin zahrnují;

(1) aminoskupiny obsahující jeden alkylsubstituent, tj. R^a znamená atom vodíku a R^b znamená alkylskupinu, např. methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino, sek-butylamino, terc-butylamino, pentylamino, 1-methylbutylamino, 1-ethylpropylamino, 2-methylbutylamino, 3-methylbutylamino, 1,1-dimethylpropylamino, 1,2-dimethylpropylamino, 2,2-dimethylpropylamino, hexylamino, l-methylpentylamino, 1-ethylbutylamino, 2-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 4-methylpentylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino, 1,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbuty lamino, 2,3-dimethylbutylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 1,1,2-trimethylpropylamino, 1,2,2-trimethylpropylamino, heptylamino, 1-methylhexylamino, 1-ethylpentylamino, 1-propylbutylamino, 3,3-dimethylpentylamino, oktylamino, 1-methylheptylamino, 2-ethylhexylamino a 1,1,3,3-tetramethylbutylaminové skupiny, (2) aminoskupiny obsahující jeden arylalkylový substituent, tj. R^a znamená atom vodíku a R^b znamená arylalkylovou skupinu, např. benzylamino, 2-fenylethylamin, 1-fenylethylamino, 3fenylpropylamino, 2-fenylpropylamino, 1-fenylpropylamino, 4-fenylbutylamino, 1-fenylbutylamino, 5-fenylpentylamino, 1-naftylmethylamino a 2-naftylmethylaminové skupiny, (3) aminoskupiny obsahující jeden arylový substituent, tj. R^a znamená atom vodíku a R^b znamená arylskupinu, např. fenylamino, 1-naftylamino a 2-naftylaminové skupiny, (4) aminoskupiny obsahující jeden alifatický acylový substituent, tj. R^a znamená atom vodíku aR^b znamená alifatickou acylskupinu, např. formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, izobutyrylamino, pivaloylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, oktanoylamino, nonanoylamino, dekanoylamino a undekanoylaminové skupiny,

-6CZ 293016 B6 (5) aminoskupiny obsahující jeden arylalifatický acylový substituent, tj. R^a znamená atom vodíku a R^b znamená arylalifatickou acylskupinu, např. fenylacetylamino, 3-fenylpropionylamino, 4-fenylbutyrylamino, 5-fenylpentanoy lamino, 6-fenylhexanoylamino, a-methylfenylacetylamino a a,a-dimethylfenylacetylaminové skupiny, (6) aminoskupiny obsahující jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená atom vodíku a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. benzoylamino, 1-naftoylamino a 2-naftoylaminové skupiny, (7) aminoskupiny obsahující dva alkylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají alkylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. dimethylamino, diethylamino, diethylamino, N-methyl-Nethylamino a N-rnethyl-N-pentylaminové skupiny, (8) aminoskupiny obsahující jeden alkylový substituent a jeden arylalkylový substituent tj. R^a znamená alkylskupinu a R^b znamená arylalkylskupinu, např. N-ethyl-N-benzylamino, N-terc-butyl-N-benzylamino a N-hexen-N-benzylaminové skupiny, (9) aminoskupiny obsahující jeden alkylový substituent a jeden arylový substituent, tj. R^a znamená alkylskupinu a R^b znamená arylskupinu, např. N-methyl-N-fenylamino, N-ethyl-Nfenylamino a N-oktyl-N-fenylaminové skupiny, (10) aminoskupiny obsahující jeden alkylový substituent a jeden alifatický acylový substituent, tj. R^a znamená alkylskupinu a R^b znamená alifatickou acylskupinu, např. N-propyl-N-acetylamino, N-pentyl-N-propionylamino a N-ethyl-N-hexanoylaminové skupiny, (11) aminoskupiny obsahující jeden alkylový substituent a jeden arylalifatický acylový substituent, tj. R^a znamená alkylskupinu a R^b znamená arylalifatickou acylskupinu, např. N-ethyl-N-fenylacetylamino, N-izopropyl-N-(2-fenylpropionyl)amino a N-methyl-N-(6fenylhexanoyl)aminové skupiny, (12) aminoskupiny obsahující jeden alkylový substituent a jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená alkylskupinu a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. N-methyl-Nbenzoylamino, N-sek-butyl-N-benzoylamino a N-heptyl-N-benzoylaminové skupiny, (13) aminoskupiny obsahující dva arylalkylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají arylalkylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. dibenzylamino, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)amino a N-benzyl-N-(2-naftylmethyl)aminové skupiny, (14) aminoskupiny obsahující jeden arylalkylový substituent a jeden arylový substituent, tj. R^a znamená arylalkylovou skupinu a R^b znamená arylskupinu, např. N-benzyl-N-fenylamino a N-(3-fenylpropyl)-N-fenylaminové skupiny, (15) aminoskupiny obsahující jeden arylalkylový substituent a jeden alifatický acylový substituent, tj. R^a znamená arylalkylovou skupinu a R^b znamená alifatickou acylskupinu, např. N-benzyl-N-acetylamino, N-benzyl-N-propionylamino a N-benzyl-N-pentanoylaminové skupiny, (16) aminoskupiny obsahující jeden arylalkylový substituent a jeden arylalifatický acylový substituent, tj. R^a znamená arylalkylovou skupinu a R^b znamená alifatickou acylskupinu, např. Nbenzyl-N-fenylacetylamino a N-benzyl-N-(4-fenylbutyryl)aminové skupiny, (17) aminoskupiny obsahující jeden arylalkylový substituent a jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená arylalkylovou skupinu a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. N-benzyl-N-benzoylamino a N-(2-fenylethyl)-N-benzoylaminové skupiny,

-7CZ 293016 B6 (18) aminoskupiny obsahující dva arylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají arylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. difenylamino, N-(l-naftyl)-N-fenylaniino a N-(2-naftyl)-Nfenylaminové skupiny, (19) aminoskupiny obsahující jeden arylový substituent a jeden alifatický acylový substituent, tj.

R^a znamená arylskupinu a R^b znamená alifatickou acylskupinu, např. N-fenyl-N-acetylamino, N-fenyl-N-propionylamino a N-fenyl-N-hexanoylaminové skupiny, (20) aminoskupiny obsahující jeden arylový substituent a jeden arylalifatický acylový substiío tuent, tj. R^a znamená arylskupinu a R^b znamená arylalifatickou acylskupinu, např. N-fenyl-N- fenylacetylamino a N-fenyl-N-(4-fenylbutyryl)aminové skupiny, (21) aminoskupiny obsahující jeden arylový substituent a jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená arylskupinu a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. N-fenyl-N- benzoylamino a N-fenyl-(2-naítoyl)aminové skupiny, (22) aminoskupiny obsahující dva alifatické acylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají alifatické acylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. diacetylamino, N-acetyl-N-propionylamino a N-butyryl-N-hexanoylaminové supiny, (23) aminoskupiny obsahující jeden alifatický acylový substituent a jeden arylalifatický acylový substituent, tj. R^a znamená alifatickou acylskupinu a R^b znamená arylalifatickou acylskupinu, např. N-acetyl-N-fenylacetylamino, N-acetyl-N-(4-fenyIbutyryl)amino a N-butyryl-N-fenylacetylaminové skupiny, (24) aminoskupiny obsahující jeden alifatický acylový substituent a jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená alifatickou acylskupinu a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. N-acetyl-N-benzoylamino a N-butyryl-N-(2-naftoyl)aminové skupiny, · (25) aminoskupiny obsahující dva arylalifatické acylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají arylalifatické acylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. Ν,Ν-difenylacetylamino, Nfenylacetyl-N-(2-fenylpropionyl)amino a N-fenylacetyl-N-(4-fenylbutyryl)aminové skupiny, (26) aminoskupiny obsahující jeden arylalifatický acylový substituent a jeden aromatický acylový substituent, tj. R^a znamená arylalifatickou acylskupinu a R^b znamená aromatickou acylskupinu, např. N-fenylacetyl-N-benzoylamino a N-fenylacetyl-N-(2-naftoyl)aminové skupiny a (27) aminoskupiny obsahující dva aromatické acylové substituenty, tj. oba R^a a R^b znamenají 40 aromatické acylskupiny, které jsou stejné nebo různé, např. dibenzoylamino a N-benzoyl-N-(2- naftoylové)aminové skupiny.

Jestliže substituent a znamená alkylthioskupinu, pak tato skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, např. methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, butylthio, 45 izobutylthio, sek-butylthio a terc-butylthioskupiny.

Jestliže substituent β znamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo skupinu -NR^a a R^b pak mají tyto skupiny význam uvedený u odpovídajících skupin nebo atomů představovaných substituentem β. Alternativně, substituent β může 50 znamenat hydroxyskupinu, nitroskupinu, fenylskupinu nebo trifluormethylskupinu.

Jestliže substituent a znamená arylalkylskupinu, pak tato arylalkylskupina obsahuje 7 až 11 atomů uhlíku. Alkylová část arylalkylové skupiny může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady nesubstituovaných arylalkylových skupin zahrnují

-8CZ 293016 B6 benzyl, 2-fenyIethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, l-fenylpropyl, 4-fenylbutyl,

1-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 1 -naftylmethyl a 2-naftylmethylové skupiny.

Jestliže benzimidazolová skupina představovaná X má substituent a v poloze 1- a/nebo 2-, substituent aje výhodně:

alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylalkylová skupin a s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.

Příklady takových benzimidazolových skupin obsahujících 1 až 5 substituentů a zahrnují např. l-methylbenzimidazol-2-yl, l-ethylbenzimidazol-2-yl, l-propylbenzimidazol-2-yl, 1-izopropylbenzimidazol-2-yl, l-butylbenzimidazol-2-yl, 6-methyl-lH-benzimidazol-2-yl, 5methoxy-lH-benzimidazol-2-yl, 6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-methoxy-lmethyl-benzimidazol-2-yl, l-ethyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl, l-ethyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl, 6-methoxy-l-propyl-benzimidazol-2-yl, 5-methoxy-l-propylbenzimidazol-2yl, l-izopropyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl, l-izopropyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl, l-izobutyl-6-methoxybenzimidazol-2-yl, l-izobutyl-5-methoxybenzimidazol-2-yl, 6-ethoxy-

1- methylbenzimidazol-2-yl, 5-ethoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, l-methyl-6-propoxybenzimidazol-2-yl, l-methyl-5-propoxybenzimidazol-2-yl, 6-izopropoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-izopropoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-butoxy-l-methylbenzimidazol-

2- yl, 5-butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-izobutoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-izo- butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yI, 5-butoxy-lmethylbenzimidazol-2-yl, 6-izobutoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-izobutoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-sek-butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-sek-butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-terc-butoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-terc-butoxy-l-methyl benzimidazol-2-yl, 6-butoxy-l-propylbenzimidazol-2-yl, 5-butoxy-l-propylbenzimidazol-2-yl, 6-benzyloxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-benzyloxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5methoxy-1,6-dimethylbenzimidazol-2-yl, 6-methoxy-l ,5-dimethylbenz-imidazol-2-yl, 6brom-5-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-brom-6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2yl, 5-ethoxy-6-fluor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-ethoxy-5-fluor-l-methyl-benzimidazol2—yl, 5,7-difluor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 4,6-difluor-l-methylbenzÍmidazol-2-yl, 6fluor-l-methyl-benzimidazol-2-yl, 5-fluor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-chlor-l ,6-dimethylbenzimidazol-2-yl, 6-chlor-l ,5-dimethyl-benzimidazol-2-yl, 5-chlor-l ,6-diethylbenzimidazol-2-yl, 6-chlor-l,5-diethylbenzimidazol-2-yl, 5-ethyl-l-methylbenzimidazol-2yl, 6-ethyl-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-brom-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-brom-l methylbenzimidazol-2-yl, 7-brom-l-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, 4-brom-lmethyl-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, 7-chlor-l-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol2—yl, 4-chlor-l-methyI-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, l-methyl-7-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, l-methyl-4-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, l-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, benzimidazol-2-yl, 6-brom-l ,4,5-trimethyl-benzimidazol-2-yl, 5-fluor-6-chlor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-fluor-5-chlor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-brom-l ,7-dimethylbenzimidazol-2-yl, 6-brom-l,4-dimethylbenzimidazol-2-yl, 6-terc-butyl-l-methylbenzimidazol2—yl, 5-terc-butyl-l-methylbenzimidazoi-2-yl, 5-terc-butyl-l-methyl-benzimidazol-2-yl, 6hydroxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-hydroxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 1,7-dimethylbenzimidazol-2-yl, 1,4-dimethylbenzimidazol-2-yl, 6,7-dichlor-l-methylbenzimidazol2-yl, 4,5-dichlor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5,6,7-trifluor-l-methylbenzimidazoI-2-yl,

4.5.6- trifluor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 5-brom-6-benzy!oxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-brom-5-benzyloxy-l-methylbenzimidazol-2-yl, 7-chlor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 4chlor-l-methylbenzimidazol-2-yl, 6-hydroxy-l ,5,7-trimethylbenz-imidazol-2-yl, 5-hydroxy-

1.4.6- trimethylbenzimidazol-2-yl, l-methylbenzimidazol-6-yl, l-ethylbenzimidazol-6-yl, 1propylbenzimidazol-6-yl, l-izopropylbenzimidazol-6-yl, l-butylbenzimidazol-7-yl, 1-benzylbenzimidazol-7-yl, l-methylbenzimidazol-4-yl, l-methylbenzimidazol-5-yl, 1,2-dimethylbenzimidazol-6-yl, 5-hydroxy-l ,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl, l-ethyl-5-hydroxy- l-methyl-6-trifluormethylbenzimidazol-2-yl, 5-brom-l,6,7-trimethyl-9CZ 293016 B6

4,6,7-triethylbenzimidazoI-2-yl, l-benzylbenzimidazol-5-yl a 5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazolové skupiny.

Z znamená skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii), (iv) nebo (v):

Tyto vzorce (i), (ii), (iii), (iv) a (v) jsou v následujícím vztaženy na 2,4-dioxothiazolidin-5-ilidenylmethylskupinu, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylskupinu a 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylskupinu a N-hydroxyureidomethylskupinu. Z nich jsou výhodné 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylová skupina, 2,4-dioxothiazolidin— 5-ylmethylová skupina a 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylová skupina, přičemž nejvýhodnější je 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylová skupina.

Ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

(A2) R znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých:

(Bl) X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 až 5 substituenty a, definované shora, a/nebo (B2) Y znamená atom kyslíku, a/nebo (B3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

-10CZ 293016 B6 (B4) R znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo atom halogenu a zvláště sloučeniny, ve kterých je X definováno v (Bl), Y je definováno v (B2) a Z je definováno v (B3) a R je definováno v (B4).

Ještě výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých;

(Cl) X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná až 5 substituenty a, definované dále, a/nebo (C2) Y znamená atom kyslíku, a/nebo (C3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, a/nebo (C4) R znamená atom vodíku, methylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a/nebo (C5) m znamená celé číslo od 1 do 3, a zvláště sloučeniny, ve kterých je X definováno v (Cl), Y je definováno v (C2), Z je definováno v (C3), R je definováno v (C4) a m je definováno v (C5).

Ještě výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých.

(Dl) X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 až 5 substituenty a, definované dále, substituent a znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, benzylskupinu nebo fenylskupinu, a/nebo (D2) Y znamená atom kyslíku, a/nebo (D3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu, a/nebo (D4) R znamená atom vodíku, methylskupinu nebo methoxyskupinu,

-11 CZ 293016 B6 a/nebo (D5) m znamená celé číslo od 1 do 3, a zvláště sloučeniny, ve kterých je X definováno v (Dl), Y je definováno v (D2), Z je definováno v (D3), R je definováno v (D4) a m je definováno v (D5).

Ještě mnohem výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

(El) X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 až 5 substituenty a', definované dále, substituent a' znamená methylskupinu, ethylskupinu. izopropylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, benzy loxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzylskupinu, a/nebo (E2) Y znamená atom kyslíku, a/nebo (E3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu, a/nebo (E4) R znamená atom vodíku, a/nebo (E5) m znamená celé číslo 1 nebo 2, a zvláště sloučeniny, ve kterých je X definováno v (El), Y je definováno v (E2), Z je definováno v (E3), R je definováno v (E4) a m je definováno v (E5).

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:

(Fl) X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná 1 až 5 substituenty a'', definované dále, substituent a znamená methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, benzylskupinu nebo acetoxyskupinu, a/nebo (F2) Y znamená atom kyslíku, a/nebo (F3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu,

- 12CZ 293016 B6 a/nebo (F4) R znamená atom vodíku, a/nebo (F5) m znamená celé číslo 1, a zvláště sloučeniny, ve kterých je X definováno v (Fl), Y je definováno v (F2), Z je definováno v (F3), R je definováno v (F4) a m je definováno v (F5).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují v molekule zásaditou skupinu a mohou být proto převedeny známými způsoby ve své soli. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu těchto solí s tím, že jestliže tyto sloučeniny jsou použité v lékařství, měly by být farmaceuticky použitelné, tj. neměly by být méně aktivní nebo nepřijatelně méně aktivní, více toxické nebo nepřijatelně více toxické než výchozí sloučenina. Nicméně, jestliže sloučenina má být použita pro nemediciální použití, např. jako meziprodukt při přípravě jiných sloučenin, neplatí žádné omezení na podstatu soli, která se má připravit. Příklady takových solí zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména s kyselinami halogenovodíkovými (jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a kyselina chlorovodíková), kyselinou dusičnou, kyselinou chloristou, kyselinou uhličitou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, soli s alkylsulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, sole s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová nebo kyselina citrónová a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také obvyklými způsoby převedeny v soli se zásadami. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickým kovem, jako je sodík, draslík nebo lithium, soli s kovem alkalických zemin, jako je barium nebo vápník a soli s jiným kovem, jako je hořčík nebo hliník. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě různých izomerů v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku. Jestliže Z znamená 2,4-dioxothiazolidin5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylskupinu, atom uhlíku v poloze 5 je asymetrický. Ačkoliv tyto izomery jsou představovány zde jedním molekulárním vzorcem I, tento vynález zahrnuje jak individuální izolované izomery, tak jejich směsi, včetně racemátů a izomery mohou být ve směsích přítomny v jakýchkoliv poměrech. Jestliže jsou použity stereospecifické syntézní techniky nebo jako výchozí sloučeniny jsou použity opticky aktivní sloučeniny, mohou se individuální izomery připravit přímo. Na druhé straně, jestliže se připraví směs izomerů, individuální izomery se získají obvyklými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl, 2,4dioxothiazolidin-5-ylidenylmeethyl, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl nebo 3,5-dioxooxazolidin-2-ylmethylskupinu mohou existovat ve formě různých tautomemích izomerů, jak je uvedeno v následujících schématech, a, β, γ a δ:

-13CZ 293016 B6

Schéma a

Schéma β

- 14CZ 293016 B6

Schéma γ

Schéma 5

Ve výše uvedeném vzorci I jsou všechny tautomery a směsi ekvivalentních hmotností nebo neekvivalentních hmotností těchto tautomerů představovány jedním vzorcem. Tak jsou všechny 5 tyto izomery a směsi těchto izomerů zahrnuty v tomto vynálezu.

Tento vynález dále zahrnuje všechny solváty, např. hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich soli, jestliže relevantní sloučenina je schopná tvořit solvát.

to Vynález také zahrnuje všechny sloučeniny, které mohou být v živém savci, např. v lidském těle, přeměněny na sloučeninu obecného vzorce I nebo jejich soli působením metabolismu, tj. tak zvané prekurzory sloučenin obecného vzorce I a jejich soli.

-15CZ 293016 B6

Příklady určitých sloučenin podle tohoto vynálezu jsou dále následujícími vzorci 1-1 až 1-5.

- 16CZ 293016 B6

Ve výše uvedených vzorcích jsou substituenty definovány v následujících tabulkách 1 až 5.

Tabulka I se vztahuje ke vzorci (I-1), tabulka 2 ke vzorci (1—2), atd. až tabulka 5 se vztahuje ke vzorci (1-5). V těchto tabulkách jsou následující zkratky použité následovně;

Bu butyl iBu izobutyl sBu sek-butyl tBu terc-butyl

Bz benzyl

Et ethyl

Me methyl

Pr propyl iPr izopropyl

-17CZ 293016 B6

TabuLke 1

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-1	1 H	0	I	H
1-2	CO 1 H	0	2	H
1-3	Cíl· 1 H	0	3	H
1-4	CXl· 1 H	0	4	H
1-5	cel· 1 H	0	5	MeO
1-6	Ocl· 1 H	s	1	H
1-7	OT 1 H	0	1	MeO
1-8	Cíl· 1 H	0	l	Cl

-18CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y | tn	R
1-9	al· 1 H	0	1	Me
1-10	al· 1 H	S	1	MeO
I-i 1	al· 1 Me	0	1	H
1-12	al· 1 Me	0	2	H
1-13	al· 1 Me	0	3	H
1-14	a»5- 1 Me	0	4	H
1-15	al· 1 Me	0	5	H
1-16	al· 1 Me	s	1	H

-19CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. Č.	X	Y	m	R
1-17	al· 1 Me	S	2	H
1-18	ar 1 Me	0	1	MeO
1-19	al· 1 Me	0	1	EtO
1-20	al· 1 Me	0	l	Cl
1-21	Me	0	I	F
1-22	al· 1 Me	0	1	Me
1-23	al· 1 Me	0	1	zPr
1-24	al· 1 Me	0	2	Et

-20CZ 293016 B6

Tabullc® 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-25	1 Me	S	l	Cl
1-26	1 Me	S	1	Me
1-27	1 Et	0	1	H
1-28	1 Et	0	2	H
1-29	1 Et	0	3	/Bu
1-30	O:> 1 Et	0	1	Me
1-31	Et	0	1	MeO
1-32	1 Et	s	I	H

-21 CZ 293016 B6

Tabulka l /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-33	al· 1 Et	S	1	PrO
1-34	al· 1 Et	S	1	Me
1-35	1 Pr	0	l	H
1-36	al· 1 Pr	0	3	H
1-37	al· 1 Pr	0	1	F
1-38	al· 1 Pr	S	1	H
1-39	a/- 1 /Pr	0	l	H
1-40	al· 1 /Pr	0	2	H

-22CZ 293016 B6

Tsbullcs 1 ,'pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-41	al· 1 zPr	s	1	H
1-42	al· 1 /Pr	s	5	Cl
1-43	al· 1 Bu	0	l	H
1-44	al· 1 Bu	0	4	H
1-45	al· 1 Bu	s	l	H
1-46	a- H	0	1	H
1-47	aa H	0	3	H
1-48	„jOl· H	s	1	H

-23CZ 293016 B6

Tabulku 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-49	χχν Me	0	1	H
1-50	χχν Me	0	2	H
1-51	XXV· Me	0	3	H
1-52	χχν MeO^^^N Me	0	4	H
1-53	MjCXX Me	0	5	H
1-54	Me	s	1	H
1-55	χχν MeO-^^N Me	s	2	H
1-56	XXV MeO^^^N Me	0	1	Me

-24CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-57	χχν Me	0	1	MeO
1-58	Me	0	1	F
1-59	MeO^^-^N Me	0	1	Cl
1-60	MeO ^^ N Et	0	1	H
1-61	XXV- Et	0	2	H
1-62	χχν MeO^^^N Et	0	1	MeO
1-63	m- MeO^-^N Et	S	l	H
1-64	XX MeO^^^N Pr	0	1	H

-25CZ 293016 B6

T^Dulka 1 /pokračování/⁷

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-65	χχν Pr	S	l	H
1-66	MeO N /Pr	0	1	H
1-67	/Bu	0	1	H
1-68	jO3- zBu	s	1	H
1-69	„XXl· Me	0	1	H
1-70	„XXl· Me	0	1	MeO
1-71	Me	0	1	Cl
1-72	„XXl· Me	0	2	H

-26CZ 293016 B6

Tab'.il<a 1 /pokračovaní/’

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-73	ov Me	0	3	H
1-74	Me	S	1	H
1-75	Me	s	4	Et
1-76	j&r Me	0	1	H
1-77	Me	s	1	H
1-78	„,Χ©· Me	0	1	H
1-79	Me	0	3	H
1-80	jQiV Me	0	1	H

-27CZ 293016 B6

TsbuUcft 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-81	Me	0	1	H
1-82	Me	0	l	H
1-83	Me	0	l	H
1-84	χχν Pr	0	l	H
1-85	„AKT- Me	0	1	H
1-86	7W- Me	0	I	H
1-87	Me	0	1	H

-28CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-88	Me	0	1	H
1-89	jr Me	0	1	H
1-90	Me	0	1	H
1-91	Me	0	1	H
1-92	Et	0	1	H
1-93	1 Me	0	1	H
1-94	Me	0	1	H

-29CZ 293016 B6

Tnbulk» 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-95	Br Me	0	l	H
1-96	Cl Me	0	1	H
1-97	Ο:γ cf3 Me	0	1	H
1-98	CF/X/~ cr3 | Me	0	l	H
1-99	Me Me	0	l	H
1-100	Me	0	1	H
1-101	Me	0	1	H

-30CZ 293016 B6

Tp.bulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-102	Me	0	1	H
1-103	1 Me	0	1	H
1-104	OQ- Me Me	0	I	H
1-105	Cl Me	0	1	H
1-106	p Me	0	1	H
1-107	Me	0	l	H
1-108	Cl Me	0	1	H

-31 CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-109	Me Me	0	1	H
1-110	“XXl· Me Me	0	2	H
1-111	Η(Τ N Me Me	0	3	H
1-112	JOa Me Me	S	1	H
1-113	Μ'χχν Me	0	1	Me
1-114	Me^/X. .N 1OL>ho^Y Me Me	0	1	MeO
1-115	Me Me	0	1	Cl

-32CZ 293016 B6

Tabulka l /pokračování/

Slouč. č.	X	Y | m	R
1-116	H	0	1	H
1-117	H	S	1	H
1-118	Me	0	l	H
1-119	,00 Me	0	2	H
1-120	,00 Me	0	3	H
1-121	,00 Me	0	4	H
1-122	,00 Me	0	5	H

-33CZ 293016 B6

Tabulka l /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-123	JX> Me	0	1	MeO
1-124	Me	0	1	Cl
1-125	/00 Me	s	I	H
1-126	/oo Me	s	3	H
1-127	/00 Et	0	1	H
1-128	O?> I	s	l	H
1-129	,00 Pr	0	1	H

-34CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-130	JX> Pr	0	1	Cl
1-131	Or) 1 /Pr	0	l	H
1-132	OQ /Pr	S	1	H
1-133	OQ Bu	0	1	H
1-134	JX> Bz	0	1	H
1-135	OQ Bz	0	3	H
1-136	ja;> Bz	S	1	H

-35CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-137		0	1	H
1-138	«ř?	0	I	H
1-139	©?> 1 Bz	0	1	H
1-140	00 1 L	s	l	H
1-141	00 1	0	1	H
1-142	1 Me	0	1	H
1-143	OO 1 Me	0	1	H

-36CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

SlopČ. č.	X	Y	m	R
1-144	Me	0	1	H
1-145	Me	s	1	H
1-146	Me ον	0	1	H
1-147	Me jQíV-	0	2	H
1-148	Me	0	3	H
1-149	Me	0	4	H
1-150	Me jOcV	0	5	H

-37CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-151	Me jOc MeCT^^^N	S	1	H
1-152	Me ov	s	2	H
1-153	Me	0	1	Me
1-154	Me MeO'^	0	2	Me
1-155	Me JOCV	0	1	F
1-156	Me Ί K)l y~*	0	1	Cl
1-157	MeO N	0	1	H

-38CZ 293016 B6

Tabulka 1. /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-158		0	2	H
1-159		0	1	MeO
1-160		s	l	H
1-161		0	1	H
1-162		s	1	H
1-163	/Pr	0	1	H
1-164	/Bu ΜΛ'^^'Ν	0	1	H

-39CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
ΙΊ65	íBu MeO ^^ N	s	1	H
1-166	Me jOcl·	0	1	H
1-167	Me	0	1	MeO
1-168	Me	0	1	Cl
1-169	Me	0	2	H
1-170	Me jOcl·	0	3	H

-40CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-171	Me jOcl·	s	1	H
1-172	Me	s	4	El
1-173	Me jCXl·	0	1	H
1-174	Me	s	1	H
1-175	Me	0	1	H
1-176	Me	0	3	H

-41 CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

SlouČ. č.	X	Y	m	R
1-177	Me	0	l	H
1-178	Me oX	0	1	H
1-179	Me jůó-	0	l	H
1-180	Me	0	l	H
1-181	„XX/-	0	1	H
1-182	Me	0	1	H
1-183	Me	0	l	H

-42CZ 293016 B6

Tabulka l /pokračovaní/

-43CZ 293016 B6

-44CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-196	Br. Me”^	0 Me	Me 1 )—	0	1	H
1-197	F. cr	0	Me N	0	1	H
1-198	Br.	0 Me	N 1 Me	0	2	H
1-199		Me ó-	0	1	H
1-200		Me	0	l	H
1-201	Me Me	0	1	H

-45CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-202	Cl·'--'	Me Cl	0	1	H
1-203	R	Me 1 ov>- F	0	1	H
1-204	Brx BzO'	Me ©>	0	1	H
1-205	Me Cl	0	1	H
1-206	Me HO N Me	0	l	H
1-207	Me Me	0	2	H

-46CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-208	Me hcOy^-n Me	0	3	H
1-209	Me χχ>ηο'^Υ'-ν Me	s	l	H
1-210	Me MettV Me	0	1	Me
1-211	Me Me	0	1	MeO
1-212	Me ho^Y^-n Me	0	I	Cl
1-213	Me αά	0	1	H

-47CZ 293016 B6

Tabulka l 'tokračc viní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-214	Me	0	2	H
1-215	Me jOó	0	3	H
1-216	Me jOÓ	0	4	H
1-217	Me χϋ	0	5	H
1-218	Me Xó	0	1	MeO
1-219	Me ,00	0	1	Cl
1-220	Me xc>	s	1	H
1-221	Me ,0ό	s	3	H

-48CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-222		0	1	H
1-223	od	s	1	H
1-224		0	1	H
1-225		0	i	Cl
1-226	žPr OÓ	0	1	H
1-227	/Pr /a?	s	1	H
1-228	Bu	0	1	H
1-229	Bz /00	0	1	H

-49CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-230	Bz XX?	0	3	H X
1-231	Bz	s	l	H
1-232	Me	0	1	H
1-233		0	1	H
1-234	Bz 1 (ĎQ	0	1	H
1-235	Bz 90	s	1	H
1-236	Me	0	1	H

-50CZ 293016 B6

Tabulka 1 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-237	Me Me Me.. J. jq Me	0	1	H
1-238	Me Me Me^J\^N JUC>~ Me	0	2	H
1-239	Me Me Me	0	3	H
1-240	Me Me ho-^V^n Me	0	4	H
1-241	Me Me jo£n>~ HO N Me	s	l	H
1-242	Me Me H0'>VA'N Me	0	1	MeO

-51 CZ 293016 B6

Tabulka l /co<r^ačcv^xr.í_/ ^/

Slouč. č.	X	Y	m	R
1-243	Me :co- Me	0	1	Cl
1-244	Me Me ΗΟ'^γ^'Ν Me	0	1	F
1-245	¥e Me ho^S^n Me	0	1	cf3
1-246	¥e Me Me.. .A. N ηοζ γ Ν Me	0	1	Et
1-247	Me a :&> Me	0	1	H
1-248	Me a Me	0	2	H

-52CZ 293016 B6

Tabulka 1 /ookračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R.
1-249	Me B ΗΟ'^γ^'Ν Me	0	1	MeO
1-250	Me Me MeáV AcO^y^N Me	0	1	H

-53CZ 293016 B6

Tabul<« 2

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-1	al· 1 H	0	l	H
2-2	al· 1 H	0	2	H
2-3	al· 1 H	0	3	H
2-4	al· 1 H	0	4	H
2-5	al· 1 H	0	5	MeO
2-6	al· 1 H	s	1	H
2-7	al· 1 H	0	1	MeO
2-8	al· 1 H	0	1	Cl

-54CZ 293016 B6

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-9	ar 1 H	0	1	Me
2-10	ar 1 H	S	1	MeO
2-11	1 Me	0	1	H
2-12	ar 1 Me	0	2	H
2-13	ar 1 Me	0	3	H
2-14	ar 1 Me	0	4	H
2-15	ar 1 Me	0	5	H
2-16	ar 1 Me	s	1	H

-55CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-17	αχ 1 Me	S	2	H
2-18	αχ 1 Me	0	1	MeO
2-19	αχ 1 Me	0	1	EtO
2-20	αχ 1 Me	0	1	Cl
2-21	αχ 1 Me	0	1	F
2-22	αχ 1 Me	0	I	Me
2-23	Me	0	1	/Pr
2-24	αχ 1 Me	0	2	Et

-56CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-25	OV 1 Me	S	l	Cl
2-26	al· 1 Me	S	1	Me
2-27	al· 1 Et	0	1	H
2-28	1 Et	0	2	H
2-29	al· 1 Et	0	3	tBu
2-30	al· 1 Et	0	1	Me
•2-31	al· 1 Et	0	1	MeO
2-32	al· 1 Et	s	1	H

-57CZ 293016 B6

Tabulka 2 /Dokračovéní/

Slouč. č.	X	Y	m	R.
2-33	1 Et	S	l	PrO
2-34	1 Et	S	l	Me
2-35	1 Př	0	1	H
2-36	1 Pr	0	3	H
2-37	1 Pr	0	1	F
2-38	1 Pr	S	l	H
2-39	00- 1 /Pr	0	1	H
2-40	1 /Pr	0	2	H

-58CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-41		O^-N^ /Pr	S	1	H
2-42		1 /Pr	s	5	Cl
2-43	1 Bu	0	1	H
2-44	1 Bu	0	4	H
2-45	1 Bu	s	1	H
2-46	H	0	1	H
2-47	H	0	3	H
2-48	MeO γ H	s	1	H

-59CZ 293016 B6

Tabulka 2 ^/ookr?čovÁní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-49	XX MeO N Me	0	1	H
2-50	Me	0	2	H
2-51	XXV Me	0	3	H
2-52	vv MeO^-^N Me	0	4	H
2-53	χχν Me	0	5	H
2-54	XXV Me	S	1	H
2-55	XXV Me	S	2	H
2-56	vv MeO^^-^N Me	0	1	Me

-60CZ 293016 B6

Tabulka 2 /p0!<raúov4ní/

Slouč č.	X	Y	m	R
2-57	Ol· Me	0	1	MeO
2-58	χχν Me	0	1	F
2-59	MeO-^^N Me	0	1	Cl
2-60	χχν MeO^^N a	0	I	H
2-61	XXV Et	0	2	H
2-62	ttv MeO^^^N a	0	1	MeO
2-63	Ol·- a	s	1	H
2-64	χχν MeO^^^N Pr	0	I	H

-61 CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-65	Pr	S	l	H
2-66	/Pr	0	1	H
2-67	/Bu	0	1	H
2-68	xa /Bu	S	1	H
2-69	jal· Me	0	1	H
2-70	Me	0	1	MeO
2-71	jj-r Me	0	l	Cl
2-72	„JJ~J Me	0	2	H

-62CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m R.
2-73	EtCT	0	-*N 1 Me	0	3	H
2-74	EtO^	©	1 Me	S	1	H
2-75	EtCT	©	^•N 1 Me	S	4	Et
2-76	Me	0	1	H
2-77	Me	S	1	H
2-78	χχν Me	0	1	H
2-79	jO> fPrO^-^N Me	0	3	H
2-80	m- BuO^-^ 7 Me	0	1	H

-63CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-81	XX r- /BuO N Me	0	1	H
2-82	„JšXx Me	0	1	H
2-83	Me	0	1	H
2-84	nx Pr	0	1	H
2-85	..JXx Me	0	I	H
2-86	“W Me	0	1	H
2-87	»r Me	0	1	H

-64CZ 293016 B6

Tabulka 2 /p<krač^véni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-88	ř 1 Me	0	1	H
2-89	w p Me	0	1	H
2-90	h 1 Me	0	1	H
2-91	M Me	0	1	H
2-92	Et	0	1	H
2-93	1 Me	0	1	H
2-94	Me	0	1	H

-65CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-95	CF3\/2\^N Br Me	0	1	H
2-96	Cl Me	0	l	H
2-97	cf3 Me	0	1	H
2-98	„jar cr3 | Me	0	1	H
2-99	ΒΓχχν Me-^^y^N Me Me	0	1	H
2-100	Υγγγ cA^ Me	0	1	H
2-101	BrXY<^>^N y> Me Me	0	1	H

-66CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y m	R
2-102	Me	0	1	H
2-103	Ul· 1 Me	0	1	H
2-104	Me Me	0	l	H
2-105	jocv Cl Me	0	1	H
2-106	F Me	0	l	H
2-107	Me	0	1	H
2-108	Cl Me	0	1	H

-67CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m ] R
2-109	Χφα Me Me	0	l	H
2-110	w ΗΟ^γ^ Me Me	0	2	H
2-111	MeXXV Me Me	0	3	H
2-112	-v-r Me Me	S	1	H
2-113	jOC Me Me	0	1	Me
2-114	Jífí- Me Me	0	I	MeO
2-115	χΧ x- Me Me	0	1	Cl

-68CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y m	R
2-116	oe;> H	0	1	H
2-117	H	S	1	H
2-118	/03 Me	0	1	H
2-119	/03 Me	0	2	H
2-120	,03 Me	0	3	H
2-121	XX? 1 Me	0	4	H
2-122	oo Me	0	5	H

-69CZ 293016 B6

Tabulka 2 /ookrečování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-123	,00 1 Me	0	1	MeO
2-124	1 Me	0	I	Cl
2-125	Me	S	1	H
2-126	,00 1 Me	S	3	H
2-127	,00 1 Et	0	1	H
2-128	,00 1 Et	S	1	H
2-129	,00 1 Pr	0	1	H

-70CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-130	1 Pr	0	1	Cl
2-131	1 /Pr	0	1	H
2-132	1 /Pr	s	1	H
2-133	,03 1 Bu	0	1	H
2-134	Bz	0	1	H
2-135	Bz	0	3	H
2-136	jO?> 1 Bz	s	1	H

-71 CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-137	o?> 1 Me	0	1	H
2-138		0	1	H
2-139	00 1 L	0	l	H
2-140	X	S	1	H
2-141	00 1	0	1	H
2-142	óo 1 Me	0	1	H
2-143	00 1 Me	0	I	H

-72CZ 293016 B6

Tabulka 2 ''pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-144	JX/“· 1 Me	0	1	H
2-145	/Oč/· Me	s	1	H
2-146	Me	0	1	H
2-147	Me o/-	0	2	H
2-148	Me JOX	0	3	H
2-149	Me χχχ	0	4	H
2-150	Me /χχ MeoX--- N	0	5	H

-73CZ 293016 B6

Tabulka 2 'Dokrsíování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-151	Me 1 xxv MeO N	S	1	H
2-152	Me XrX	s	2	H
2-153	Me jOeX	0	1	Me
2-154	Me Mt0XXX	0	2	Me
2-155	Me XcX	0	l	F
2-156	Me χχΧ	0	1	Cl
2-157	Et 1 1 1 7 *	0	I	H

-74CZ 293016 B6

Tabulka 2 /uc-rrpčování /

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-158	Et 1 jOC-Z- MeO	0	2	H
2-159		0	1	MeO
2-160	JU-r	S	1	H
2-161	UíOXXl·	0	1	H
2-162	„Mr	s	l	H
2-163	/Pr 1 zxa l·(J1 —·	0	1	H
2-164	/Bu 1 K) 1 7—*	0	1	H

-75CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-165	fBu xxv MeO ^^ N	s	1	H
2-166	Me	0	1	H
2-167	Me	0	1	MeO
2-168	Me	0	1	Cl
2-169	Me ,0r>	0	2	H
2-170	Me jCXX	0	3	H

-76CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.		X		Y	m I	R
2-171	EtCT	0	Me 1 N	s	1	H
2-172	EtCT	Oi	Me 1 N N	s	4	Et
2-173	PrO^	0	Me cl·	0	1	H
2-174	PrCT	0	Me 1	s	1	H
2-175	íPr€<	0	Me Cl·	0	1	H
2-176	a iPrO	Me Cl·	0	3	H

-77CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R.
2-177	j© BuO ^^	Me 1	0	1	H
2-178	Me jOcV	0	1	H
2-179	Me 5BuO ^^ n	0	l	H
2-180	Me	0	I	H
2-181	jO BuO	Pr -V	0	1	H
2-182	Me jOeV	0	I	H
2-183	Me MeO. Ň XXv Me^^^N	0	1	H

-78CZ 293016 B6

-79CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pakračcvóní/

Slouč. č.	X	Y	m R
2-190	EU	©	Me 1 ^•N	0	1	H
2-191	X	Me	0	1	H
2-192	Me Br	0	1	H
2-193		?	Me ý>----*	0	1	H
2-194	Me 1 O:>- ČF3	0	1	H
2-195	cf3^	O	Me 1 £>- N	0	1	H

-80CZ 293016 B6

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-196	Br\	0 Me	Me 1 ^.N	0	1	H
2-197	Me	0	1	H
2-198	Br	0 Me	^•N 1 Me	0	2	H
2-199	/Bu^	0	Me ^•N	0	1	H
2-200	ΗΟχ	Me	0	1	H
2-201	Me 97- Me	0	1	H

-81 CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračováni

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-202	Me 1 —* ειΟγ-Ν	0	1	H
2-203	Me F 1 jiOc ρ/χγ-Ν F	0	1	H
2-204	Me Ol·	0	1	H
2-205	Me 9rl· Cl	0	l	H
2-206	Me hct Ν Me	0	1	H
2-207	Me MexxV Me	0	2	H

-82CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-208	Me Me	0	3	H
2-209	Me Me	s	1	H
2-210	Me Me\ Ň ΗΟ^γ^Ν Me	0	I	Me
2-211	Me Me	0	1	MeO
2-212	Me Me	0	1	Cl
2-213	Me jOÓ	0	1	H

-83CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
2-214	Me XÓ	0	2	H
2-215	Me Xó	0	3	H
2-216	Me Xó	0	4	H
2-217	Me XX	0	5	H
2-218	Me Xó	0	1	MeO
2-219	Me Xú	0	l	Cl
2-220	Me X:?	s	1	H
2-221	Me X:?	s	3	H

-84CZ 293016 B6

Tabulka 2 /sokračcvání/

Slouč. c.	X	Y	m	R
2-222		0	l	H
2-223		s	1	H
2-224		0	l	H
2-225		0	I	Cl
2-226	/Pr jOÓ	0	l	H
2-227	zPr	s	1	l H
2-228	Bu	0	1	H
2-229	Bz	0	1	H

-85CZ 293016 B6

Tabulka 2 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R.
2-230	Bz 1 AX?	0	3	H
2-231	Bz /a?	s	1	H
2-232	Me	0	I	H
2-233	Et 97	0	1	H
2-234	Bz	0	1	H
2-235	Bz 9:)	s	1	H
2-236	Me AXX“·	0	1	H

-86CZ 293016 B6

Tabulka 3

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-1	al· 1 H	0	1	H
3-2	al· i H	0	2	H
3-3	al· 1 H	0	3	H
3-4	al· 1 H	0	4	H
3-5	ar 1 H	0	5	MeO
3-6	al· 1 H	s	1	H
3-7	al· 1 H	0	l	MeO
3-8	al· 1 H	0	l	Cl

-87CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračovaní'

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-9	αχ 1 H	0	1	Me
3-10	αχ 1 H	s	1	MeO
3-11	αχ 1 Me	0	1	H
3-12	05- 1 Me	0	2	H
3-13	αχ 1 Me	0	3	H
3-14	αχ 1 Me	0	4	H
3-15	αχ 1 Me	0	5	H
3-16	αχ 1 Me	s	1	H

-88CZ 293016 B6

Tobulka 3 /cokračovéní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-17	1 Me	S	2	H
3-18	ao 1 Me	0	1	MeO
3-19	1 Me	0	1	EtO
3-20	ao 1 Me	0	1	Cl
3-21	1 Me	0	1	F
3-22	Ol· 1 Me	0	I	Me
3-23	Ol· 1 Me	0	1	/Pr
3-24	ao 1 Me	0	2	Et

-89GZ 293016 B6

Tabulka j /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-25		0	1 Me	S	1	Cl
3-26	ox 1 Me	S	I	Me
3-27		0	1 Et	0	1	H
3-28	1 Et	0	2	H
3-29	OX 1 Et	0	3	/Bu
3-30	1 Et	0	l	Me
3-31	ox 1 Et	0	1	MeO
3-32	Et	s	1	H

-90CZ 293016 B6

Tabulka 3 ''pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m | R
3-33	X 1 Et	S	1	PrO
3-34	ox 1 Et	S	1	Me
3-35	OX 1 Pr	0	l	H
3-36	X 1 Pr	0	3	H
3-37	ox 1 Pr	0	1	F
3-38	XX l Pr	S	l	H
3-39	/Pr	0	1	H
3-40	ox 1 /Pr	0	2	H

-91 CZ 293016 B6

Tabulka J /ookr^Čování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-41	ar 1 /Pr	S	1	H
3-42	al· 1 /Pr	s	5	Cl
3-43	al· 1 Bu	0	1	H
3-44	al· 1 Bu	0	4	H
3-45	al· 1 Bu	s	1	H
3-46	Ol· H	0	1	H
3-47	χχν Η	0	3	H
3-48	Η	s	1	H

-92CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-49		Cl· 1 Me	0	1	H
3-50	MeO^	θα 1 Me	0	2	H
3-51	MeO^	0	Ll·- 1 Me	0	3	H
3-52	XX Me	0	4	H
3-53	„„XXl· Me	0	5	H
3-54	ňl· MeO^^-^N Me	S	1	H
3-55	05- MeO^^-^N Me	S	2	H
3-56	XXV- Me	0	1	Me

-93CZ 293016 B6

Tabulkq 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-57	χχν Me	0	1	MeO
3-58	Júcr Me	0	1	F
3-59	Me	0	1	Cl
3-60	xxr MeO^^-^N Et	0	1	H
3-61	joa Et	0	2	H
3-62	/ar MeO ^^ y Et	0	1	MeO
3-63	jar &	S	1	H
3-64	MeO— y Pr	0	1	H

-94CZ 293016 B6

Tabulka 3 'pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-65	XO© Pr	S	l	H
3-66	J0CN>— MeO /Pr	0	l	H
3-67	„,OXXX /Bu	0	1	H
3-68	MeO Y /Bu	s	1	H
3-69	Me	0	1	H
3-70	„XXX Me	0	1	MeO
3-71	„XXX Me	0	1	Cl
3-72	„XXX Me	0	2	H

-95CZ 293016 B6

Tabulka 3 ockračov^r.í/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-73	„a	Cl· 1 Me	0	3	H
3-74	EtCT	©	_-N 1 Me	S	l	H
3-75	EtO^	0	c>- 1 Me	s	4	Et
3-76	MXXl· Me	0	1	H
3-77	™XXl· Me	s	1	H
3-78	ov Me	0	1	H
3-79	jOl· Me	0	3	H
3-80	XXr Me	0	1	H

-96CZ 293016 B6

Tabulka 3 pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-81	/BuCr	©	------. N 1 Me	0	1	H
3-82	sBuO	©	©- N 1 Me	0	1	H
3-83	fBuO^	oa 1 Me	0	1	H
3-84	ov Pr	0	1	H
3-85	xxy Me	0	1	H
3-86	MeCk a	cp 1 Me	0	l	H
3-87	©X Me	0	l	H

-97CZ 293016 B6

Tabulka 3 ''úokrséováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-88	oar ť 1 Me	0	1	H
3-89	F Me	0	1	H
3-90	h 1 Me	0	1	H
3-91	Me	0	1	H
3-92	:»r Et	0	1	H
3-93	1 Me	0	l	H
3-94	./ar Me	0	1	H

-98GZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m I	R
3-95	CF3\ N Br Me	0	1	H
3-96	Cl Me	0	1	H
3-97	O:F cf3 m*	0	1	H
3-98	Me	0	1	H
3-99	Me Me	0	1	H
3-100	:»r Me	0	1	H
3-101	Me Me	0	1	H

-99CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-102	Me	0	l	H
3-103	1 Me	0	1	H
3-104	Me Me	0	1	H
3-105	Cl Me	0	1	H
3-106	xxr p Me	0	I	H
3-107	Me	0	1	H
3-108	9=r Cl Me	0	1	H

-100CZ 293016 B6

TabuJ.ka 3 ''pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-109	XX X“ ho^Y^n Me Me	O	l	H
3-110	XX ΗΟ'^γ'Ν Me Me	0	2	H
3-111	Me Me	0	3	H
3-112	MeXXV Me Me	s	1	H
3-113	Μχχν ηο'^Υ^-ν Me Me	0	1	Me
3-114	XX Me Me	0	1	MeO
3-115	Me Me	0	1	Cl

-101 CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m | R
3-116	H	0	1	H
3-117	,03 1 H	S	l	H
3-118	Me	0	1	H
3-119	,00 Me	0	2	H
3-120	,03 Me	0	3	H
3-121	JX> 1 Me	0	4	H
3-122	j03 Me	0	5	H

- 102CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-123	oo 1 Me	0	1	MeO
3-124	Me	0	l	Cl
3-125	oo 1 Me	s	1	H
3-126	oo Me	s	3	H
3-127	ao Et	0	1	H
3-128	Et	s	1	H
3-129	oo Pr	0	1	H

-103CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y m	R
3-130	XO Pr	0	1	Cl
3-131	xo 1 zPr	0	1	H
3-132	XO 1 zPr	S	1	H
3-133	XO Bu	0	1	H
3-134	XO Bz	0	1	H
3-135	XO Bz	0	3	H
3-136	XO Bz	S	1	H

-104CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-137	OQ | 1 Me	O	1	H
3-138	00 T í	O	1	H
3-139	00 1 L	O	1	H
3-140	f»	s	1	H
3-141	00 1	0	1	H
3-142	έο 1 Me	0	1	H
3-143	w 1 Me	0	1	H

-105CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y 1 m	R
3-144	XX/“· Me	0	1	H
3-145	/ΟΧ· 1 Me	S	1	H
3-146	Me ftV μλ'Χ-Χ'Ν	0	1	H
3-147	Me Xí>	0	2	H
3-148	Me	0	3	H
3-149	Me MeO ^^ N	0	4	H
3-150	Me	0	5	H

- 106CZ 293016 B6

Tabulka 3 ''DŮk^ač v/én£/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-151	Me 1 MeO N	s	l	H
3-152	Me θά	s	2	H
3-153	Me Ml0XXl·	0	1	Me
3-154	Me χχν	0	2	Me
3-155	Me	0	1	F
3-156	Me	0	1	Cl
3-157		0	1	H

-107CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X Y	m	R
3-158	MeCT	0	Et 1 ^-N XN	0	2	H
3-159		0	1	MeO
3-160	„jOa	s	1	H
3-161	MeO^	Pr al·	0	1	H
3-162	Pr ocl·	s	1	H
3-163	řPr XxV	0	1	H
3-164	jO	/Bu cl·	0	1	H

-108CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-165	/Bu 1 MeO ^-^ N	s	l	H
3-166	Me 1 jOe	0	l	H
3-167	Me j0Q- EtO N	0	1	MeO
3-168	Me	0	1	Cl
3-169	Me ,©o	0	2	H
3-170	Me	0	3	H

- 109CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pckracování,^/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-171	EtCT	Me t	s	1	H
3-172	Me	s	4	Et
3-173	ΡιΌ^	Me al·	o	l	H
3-174	Me	s	1	H
3-175	Mc	0	1	H
3-176	Me jOl·	0	3	H

-110CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-177	Me	0	1	H
3-178	Me	0	l	H
3-179	Me	0	1	H
3-180	Me ΧΧλ·	0	1	H
3-181		0	1	H
3-182	Me	0	l	H
3-183	Me MeO Ň	0	1	H

-111 CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pcKračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-184	Me XX l·-	0	l	H
3-185	Me	0	l	H
3-186	Me Vx F	0	1	H
3-187	Me FXXV	0	1	H
3-188	Me	0	1	H
3-189		0	l	H

-112CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R.
3-190	EL·	0	Me a N	0	l	H
3-191	B<	0	Me a	0	1	H
3-192		Br	Me 1	0	1	H
3-193	Me Cl	0	1	H
3-194	Me 1 CF3	0	I	H
3-195	Me	0	1	H

-113CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y m | R
3-196	Me N Me	0	l	H
3-197	Me	0	1	H
3-198	Me Me	0	2	H
3-199	Me jOa	0	l	H
3-200	Me w	0	1	H
3-201	Me ^y^-N Me	0	1	H

-114CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. c.	X	Y	m	R
3-202	Me χφΟCl	0	1	H
3-203	Me	0	1	H
3-204	Me BzO^^^ N	0	1	H
3-205	Me 1 Cl	0	I	H
3-206	Me λΧ> ΗΟ^γ Ν Me	0	l	H
3-207	Me MeX/\Jl XXx- Me	0	2	H

-115CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y m	R
3-208	Me Me	O	3	H
3-209	Me Ηθ^γ^Ν Me	S	1	H
3-210	Me aX>ΗΟ'-'^γ^Ν Me	0	1	Me
3-211	Me MewV ΗΟ'ΑγΛΝ Me	O	1	MeO
3-212	Me aX>- Me	O	1	Cl
3-213	Me ,0ό	O	1	H

-116CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-214	Me oo	0	2	H
3-215	Me	0	3	H
3-216	Me αύ	0	4	H
3-217	Me OQ	0	5	H
3-218	Me oZ	0	1	MeO
3-219	Me Od	0	1	Cl
3-220	Me	s	1	H
3-221	Me αό	s	3	H

-117CZ 293016 B6

Tabulka 3 /pokračováni/

Slouč. c.	X	Y	m	R
3-222		0	1	H
3-223	,©5	s	1	H
3-224		0	1	H
3-225		0	l	Cl
3-226	/Pr	0	l	H
3-227	/Pr xX	s	1	H
3-228	Bu XO	0	1	H
3-229	Bz	0	l	H

-118CZ 293016 B6

Tabulka 3 /ookračcvér.i/

Slouč. č.	X	Y	m	R
3-230		0	3	H
3-231	Bz OO	s	1	H
3-232	Me 90	0	I	H
3-233	Et oc>	0	1	H
3-234	Bz 9:?	0	I	H
3-235	Bz 9:)	s	1	H
3-236	Me	0	l	H

-119CZ 293016 B6

Tabulka 4

Slouč. č.	X	Y	m 1 R
4-1	al· 1 H	0	1	H
4-2	ar 1 H	0	2	H
4-3	a^ 1 H	0	3	H
4-4	al· 1 H	0	4	H
4-5	al· 1 H	0	5	MeO
4-6	al· 1 H	s	1	H
4-7	al· 1 H	0	1	MeO
4-8	al· 1 H	0	1	Cl

-120CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračcvční/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-9	Al· 1 H	0	1	Me
4-10	Al· 1 H	s	1	MeO
4-H	Al· 1 Me	0	1	H
4-12	Al· 1 Me	0	2	H
4-13	Al· i Me	0	3	H
4-14	Al· 1 Me	0	4	H
4-15	A^ 1 Me	0	5	H
4-16	α,α 1 Me	s	1

-121 CZ 293016 B6

Tabulka 4 ^zj.o<račcv?ní/

SIouč. č.	X	Y	m	R.
4-17	‘l Me	S	2	H
4-18	αχ 1 Me	0	1	MeO
4-19	OcN^ 1 Me	0	1	EtO
4-20	αχ 1 Me	0	1	Cl
4-21	αχ 1 Me	0	1	F
4-22	αχ 1 Me	0	1	Me
4-23	αχ 1 Me	0	1	zPr
4-24	αχ 1 Me	0	2	Et

-122CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování,''

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-25	©	Cl·- 1 Me	S	1	Cl
4-26	0	a 1 Me	S	1	Me
4-27	al· 1 Et	0	l	H
4-28	al· 1 Et	0	2	H
4-29	al· 1 Et	0	3	/Bu
4-30	©cN>- 1 Et	0	1	Me
4-31	al· 1 Et	0	1	MeO
4-32	al· 1 Et	s	1	H

-123CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pekraéován£/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-33	al· 1 Et	s	l	PrO
4-34	al· 1 Et	s	1	Me
4-35	al· 1 Pr	0	1	H
4-36	al· 1 Pr	0	3	H
4-37	al· 1 Pr	0	I	F
4-38	al· 1 Pr	s	1	H
4-39	al· 1 /Pr	0	1	H
4-40	al· 1 /Pr	0	2	H

-124CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-41		1 /Pr	s	l	H
4-42		O;V 1 /Pr	s	5	Cl
4-43	oa 1 Bu	0	l	H
4-44	1 Bu	0	4	H
4-45	1 Bu	s	1	H
4-46	XXl·· H	0	1	H
4-47	H	0	3	H
4-48	aN>- H	s	l	H

-125CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y | m	R
4-49	j© MeO	Cv- Ί Me	0	1	H
4-50		Cl· 1 Me	0	2	H
4-51	„.οΑΛΓ Me	0	3	H
4-52	Me	0	4	H
4-53	XXV MeO^^^N Me	0	5	H
4-54	Me	s	l	H
4-55	MeO ^^ Me	s	2	H
4-56	Me	0	1	Me

-126CZ 293016 B6

Tnnulka 4 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-57	MeO	© 1 Me	0	1	MeO
4-58	jO MeO	1 Me	0	1	F
4-59	©X MeO^-^ψ Me	0	1	Cl
4-60	©X Et	0	1	H
4-61	©© Et	0	2	H
4-62	©© Et	0	1	MeO
4-63	©X Et	s	1	H
4-64	©x Pr	0	1	H

-127CZ 293016 B6

Tabulka 4 /poradování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-65	MeCT	0	^•N .a N 1 Pr	S	1	H
4-66	„Mr /Pr	0	1	H
4-67	MeOX	0	^-N Γ /Bu	0	1	H
4-68	/Bu	s	1	H
4-69	Me	0	1	H
4-70	Me	0	I	MeO
4-71	Me	0	1	Cl
4-72	Me	0	2	H

- 128CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-73	Me	0	3	H
4-74	Xl· Me	S	l	H
4-75	Me	S	4	Et
4-76	Xr Me	0	1	H
4-77	Xb Me	S	1	H
4-78	jOO Me	0	l	H
4-79	,Xl· Me	0	3	H
4-80	JXb Me	0	1	H

-129CZ 293016 B6 alka

-130CZ 293016 B6

Tabulka -i /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-88	>r r 1 Me	0	1	H
4-89	p Me	0	1	H
4-90	ť 1 Me	0	1	H
4-91	joa Me	0	1	H
4-92	ω 1 Et	0	1	H
4-93	w 1 Me	0	1	H
4-94	.jar Me	0	1	H

-131 CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pckračvvár.i/

Slouč. č.	X Y m	R
4-95	toc A-* 11^7 Br Me	0	1	H
4-96	w Cl Me	0	1	H
4-97	o?l·- cf3 Me	0	1	H
4-98	„JAl· Me	0	l	H
4-99	Ύχν Me-^y^N Me Me	0	l	H
4-100	70A Me	0	1	H
4-101	B'A> Me Me	0	1	H

-132CZ 293016 B6

Tabulka 4 pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-102	jar Me	0	1	H
4-103	w 1 Me	0	1	H
4-104	pr Me Me	0	1	H
4-105	cZpp Cl Me	0	1	H
4-106	F Me	0	1	H
4-107	jar Me	0	1	H
4-108	^r Cl Me	0	1	H

-133CZ 293016 B6

Tabulka 4 /cckmčováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-109	Me Me	0	1	H
4-110	Μχχν· Me Me	0	2	H
4-111	W Me Me	0	3	H
4-112	Οφα Me Me	s	1	H
4-113	mjOcv Me Me	0	1	Me
4-114	MeXXV ΗΟ^γΥ Me Me	0	1	MeO
4-115	W Me Me	0	1	Cl

-134CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-116	,00 H	0	1	H
4-117	,03 1 H	s	1	H
4-118	,©3 Me	0	1	H
4-119	,00 1 Me	0	2	H
4-120	,OQ Me	0	3	H
4-121	,03 Me	0	4	H
4-122	,00 Me	0	5	H

-135CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

SlouČ. č.	X	Y | m	R
4-123	03 Me	0	1	MeO
4-124	,00 Me	0	1	Cl
4-125	,00 Me	S	l	H
4-126	oo Me	S	3	H
4-127	,00 Et	0	I	H
4-128	000 Et	S	1	H
4-129	/00 Pr	0	l	H

-136CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-130	1 Pr	0	1	Cl
4-131	,03 /Pr	0	1	H
4-132	/00 /Pr	s	1	H
4-133	Bu	0	1	H
4-134	Bz	0	1	H
.4-135	Bz	0	3	H
4-136	,00 Bz	s	1	H

-137CZ 293016 B6

Tabulka -i /pukračcvár.í/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-137	90	0	1	H
4-138		0	1	H
4-139	a> T J.	0	l	H
4-140	a> T 4.	s	I	H
4-141	03 1	0	1	H
4-142	1 Me	0	1	H
4-143	00 1 Me	0	1	H

-138CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-144	Me	0	1	H
4-145	Me	s	1	H
4-146	Me	0	1	H
4-147	Me jgcV	0	2	H
4-148	Me N	0	3	H
4-149	Me MeO ^^ N	0	4	H
4-150	Me	0	5	H

- 139CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračuvání/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-151	Me 1 MeO N	s	1	H
4-152	Me	s	2	H
4-153	Me „Xcx	0	1	Me
4-154	Me χχΧ	0	2	Me
4-155	Me χχχ	0	1	F
4-156	Me	0	1	Cl
4-157	„ΑΛΖ	0	1	H

-140CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

-141 CZ 293016 B6

Tabulka : /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-165	íBu 1 MeO N	s	1	H
4-166	Me „-©Cl·	0	1	H
4-167	Me XXl·	0	l	MeO
4-168	Me BoXXl·	0	1	Cl
4-169	Me ox	0	2	H
4-170	Me χχχ EtO^O^-N	0	3	H

-142CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/’

-143CZ 293016 B6

Tabulks 4 /Dukračnv'ní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-177	Me „XO	0	l	H
4-178	Me „XO	0	l	H
4-179	Me „XO	0	1	H
4-180	Me „XO	0	1	H
4-181	„xo	0	l	H
4-182	Me „XO	0	l	H
4-183	Me MeO\X\X Xb	0	l	H

- 144CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pckračováni/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-184	Me	0	1	H
4-185	Me	0	l	H
4-186	Me F	0	1	H
4-187	Me 1 F/O-N^	0	1	H
4-188	Me	0	1	H
4-189	Et XX© ET N	0	1	H

- 145CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

Slouc. č.	X	Y 1 m 1 R
4-190	Me	0	1	H
4-191	Me XXX	0	1	H
4-192	Me	0	1	H
4-193	Me Cl	0	1	H
4-194	Me αχ CF3	0	1	H
4-195	Me mXXX	0	1	H

-146CZ 293016 B6

Tabulka 4 'pokračování/

| Slouč. č.	X	Y	m	R
4-196	Br\ Me^	0 Me	Me 1	0	1	H
4-197	Me	0	1	H
4-198	Br.	Me	Me	0	2	H
4-199	íBiT	©	Me ©	0	I	H
4-200	Me	0	l	H
4-201	Me Me	0	1	H

-147CZ 293016 B6

Tsbiilka. e /lokr&vOv.<'-!/

SIouč. č.	X	ΧΊ	m 1	R
4-202	Me Cl	0	l	H
4-203	Me F	0	1	H
4-204	Me	0	1	H
4-205	Me 00- Cl	0	1	H
4-206	Me Me	0	1	H
4-207	Me Me	0	2	H

- 148CZ 293016 B6 ?:í )uE<3 4 / DGkrftČGvání/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-208	Me hoz γ N Me	0	3	H
4-209	Me XX- Me	s	1	H
4-210	Me XX/- Me	0	l	Me
4-211	Me MXxV Me	0	1	MeO
4-212	Me ΗΟ^γ^Ν Me	0	1	Cl
4-2.13	Me ,0ό	0	l	H

- 149CZ 293016 B6

Tabulka 4 ,^/ĎC<radování.^/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-214	Me 09	0	2	H
4-215	Me 09	0	3	H
4-216	Me OÝ	0	4	H
4-217	Me	0	5	H
4-218	Me	0	1	MeO
4-219	Me Od	0	1	Cl
4-220	Me αύ	s	l	H
4-221	Me αό	s	3	H

-150CZ 293016 B6

Tabulka 4 /'co^rněovŤhi/

Slouč. č.	X	Y	m	R
4-222		0	1	H
4-223		s	1	H
4-224		0	i	H
4-225		0	1	Cl
4-226	/Pr a?	0	1	H
4-227	/Pr a?	s	1	H
4-228	Bu χϋ	0	l	H
4-229	Bz a?	0	l	H

-151 CZ 293016 B6

Tabulka 4 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y m	R
4-230	/00	0	J	H
4-231	Bz χϋ	S	1	H
4-232	Me 90	0	1	H
4-233	90	0	1	H
4-234	Bz Y	0	l	H
4-235	Bz 90	s	I	H
4-236	Me XeO“·	0	l	H

- 152CZ 293016 B6

Tabulko. 5

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-1	al· 1 H	0	1	H
5-2	al· 1 H	0	2	H
5-3	al· 1 H	0	3	H
5-4	al· 1 H	0	4	H
5-5	al· 1 H	0	5	MeO
5-6	al· 1 H	s	1	H
5-7	al· 1 H	0	1	MeO
5-8	ar 1 H	0	1	Cl

-153 CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pakrnčcvání/

SIouč. č.	X	Y	m	R
5-9	ar 1 H	0	1	Me
5-10	oa 1 H	s	1	MeO
5-11	o=p 1 Me	0	1	H
5-12	oa 1 Me	0	2	H
5-13	ap 1 Me	0	3	H
5-14	Op 1 Me	0	4	H
5-15	ap 1 Me	0	5	H
5-16	ap 1 Me	s	1	H

-154CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pCkračov^r.í/

1 Slouč. č.	X	Y	m	R
5-17	Oev I Me	S	2	H
5-18	al· 1 Me	0	1	MeO
5-19	al· 1 Me	0	1	EtO
5-20	al· 1 Me	0	1	Cl
5-21	al· 1 Me	0	1	F
5-22	al· 1 Me	0	1	Me
5-23	al· 1 Me	0	1	/Pr
5-24	au 1 Me	0	2	Et

-155CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračovéní/

Slouč. č.	X	Y	m | R
5-25	0© 1 Me	s	1	Cl
5-26	1 Me	s	l	Me
5-27	©X 1 Et	0	1	H
5-28	©X 1 Et	0	2	H
5-29	©X 1 Et	0	3	/Bu
5-30	0© 1 Et	0	l	Me
5-31	©X 1 Et	0	I	MeO
5-32	©X 1 Et	s	1	H

-156CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračovaní/

SIouč. č. | X	Y	m	R
5-33	ar 1 Et	S	1	PrO
5-34	Ocr 1 Et	s	1	Me
5-35	ar 1 Pr	0	l	H
5-36	ar 1 Pr	0	3	H
5-37	ar 1 Pr	0	l	F
5-38	ar 1 Pr	s	1	H
5-39	ar 1 /Pr	0	1	H
5-40	ar 1 /Pr	0	2	H

-157CZ 293016 B6

Tabulka j /pokračovaní/

Slouč. č.	X	Y]	m	R
5-41	cxx 1 /Pr	s	l	H
5-42	/Pr	s	5	Cl
5-43	CKz- I Bu	0	1	H
5-44	1 Bu	0	4	H
5-45	αχ 1 Bu	s	1	H
5-46	jOcv H	0	l	H
5-47	H	0	3	H
5-48	H	s	1	H

-158CZ 293016 B6

Tabulka. > / pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-49	X MeO	X 1 Me	0	1	H
5-50	jO MeO	1 Me	0	2	H
5-51	„xxx Me	0	3	H
5-52	XXV MeO^^-^N Me	0	4	H
5-53	XX MeO^^-^N Me	0	5	H
5-54	Me	S	1	H
5-55	XX Me	S	2	H
5-56	XXV MeO^^X^ Me	0	1	Me

159CZ 293016 B6

Tabulka 5 /ockraěuv/ní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-57	ox Me	0	1	MeO
5-58	X MeO Me	0	I	F
5-59	jX Me	0	1	Cl
5-60	χχν MeO''^^ Et	0	1	H
5-61	X Et	0	2	H
5-62	XX MeO ^^ y Et	0	1	MeO
5-63	X a	S	l	H
5-64	XX Pr	0	1	H

- 160CZ 293016 B6

Tabulka 7 /pokračování/

-161 CZ 293016 B6

Tabulka / pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-73	Me	0	3	H
5-74	Me	S	1	H
5-75	XXV Me	S	4	Et
5-76	Me	0	I	H
5-77	„xxr Me	s	1	H
5-78	/PrO'^ Me	0	l	H
5-79	.xr Me	0	3	H
5-80	XX Me	0	I	H

-162CZ 293016 B6 ^pbulka 5 /pokračovaní,·'

-163CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-88	Me	0	1	H
5-89	'OcX p Me	0	1	H
5-90	XXz h 1 Me	0	1	H
5-91	M Me	0	1	H
5-92	:»x Et	0	1	H
5-93	χαχ 1 Me	0	1	H
5-94	Me	0	1	H

- 164CZ 293016 B6

Tfibuikn 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-95	Vx Br Me	0	1	H
5-96	Cl Me	0	1	H
5-97	αχ cf3 Me	0	1	H
5-98	cr xa CF3 1 Me	0	1	H
5-99	ΒΓχχν Me Me	0	l	H
5-100	:»x Me	0	1	H
5-101	XX Me Me	0	1	H

-165CZ 293016 B6

Tabulka ó /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-102	ar .Me	0	1	H
5-103	Ul· 1 Me	0	1	H
5-104	90- Me Me	0	1	H
5-105	ar Cl Me	0	1	H
5-106	F Me	0	1	H
5-107	Br\zaa Me	0	1	H
5-108	9a Cl Me	0	I	H

-166CZ 293016 B6 ^abulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-109	MeXXv Me Me	0	1	H
5-110	XX v Ηογχ Me Me	0	2	H
5-111	XXx hoz γ * Me Me	0	3	H
5-112	Ηογχ Me Me	S	1	H
5-113	Mxxx Me Me	0	1	Me
5-114	XX ho^Y^n Me Me	0	1	MeO
5-115	Mxxx ΗΟ^γ-Ν Me Me	0	1	Cl

-167CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

SlouČ. č.	X	Y	m	R
5-116	09 H	0	1	H
5-117	09 H	s	1	H
5-118	09 Me	0	1	H
5-119	03 Me	0	2	H
5-120	ox Me	0	3	H
5-121	09 Me	0	4	H
5-122	03 Me	0	5	H

-168CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/'

Slouč. c.	X	Y	m	R
5-123	Me	0	1	MeO
5-124	1 Me	0	1	Cl
5-125	X© 1 Me	S	1	H
5-126	Me	S	3	H
5-127	,03 Et	0	1	H
5-128	Et	S	1	H
5-129	,©0 1 Pr	0	1	H

-169CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-130	JX> 1 Pr	0	1	Cl
5-131	/Pr	0	1	H
5-132	/Pr	s	l	H
5-133	XO Bu	0	1	H
5-134	xo Bz	0	1	H
5-135	/00 Bz	0	3	H
5-136	xo 1 Bz	s	1	H

-170CZ 293016 B6

Tabulka 7 /pokračováni/

SÍouč. č.	X	Y	m	R
5-137	0	0	1	H
5-138		0	1	H
5-139	03 T í.	0	1	H
5-140	¢0	S	1	H
5-141	03 1	0	1	H
5-142	(fc> 1 Me	0	1	H
5-143	w 1 Me	0	l	H

-171 CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování,'

Slouč. č.	X	Y | m	R
5-144	αα· Me	0	i	H
5-145	ar Me	s	1	H
5-146	Me	0	l	H
5-147	Me ar ΜβΟ^ΤΤ-Ν	0	2	H
5-148	Me ^r	0	3	H
5-149	Me £i>	0	4	H
5-150	Me Ocr MeCT N	0	5	H

-172CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-151	MeO^	0	Me 1 c>-	S	1	H
5-152	Me	s	2	H
5-153	MeCT	©	Me A c *	0	1	Me
5-154	Me „o	0	2	Me
5-155	Me AA	0	1	F
5-156	Me	0	1	Cl
5-157	Et MeOx^^^^N	0	1	H

-173 CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-158	MeO^	0	Et 1 G^ ©	0	2	H
5-159	©X MeO^^N	0	1	MeO
5-160	MeO^	0	Et 1	s	1	H
5-161	MeO	©	Pr 1 V-	0	1	H
5-162	MeO N	s	1	H
5-163	/Pr	0	1	H
5-164	/Bu MeO©©	0	1	H

- 174CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pc-cračnvání/

-175CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-171	Me	s	1	H
5-172	Me JCl·	s	4	Et
5-173	Me PrCF N	0	1	H
5-174	Me 1 jOc	s	1	H
5-175	Me jůev	0	l	H
5-176	Me jQeV -ProOO-N	0	3	H

-176CZ 293016 B6

- 177CZ 293016 B6

Tabulka 5 /pokračováni/’

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-184	Me MeO /x. n XX/x	0	1	H
5-185	Me EtO. zx \J FXXl·	0	1	H
5-186	Me F	0	1	H
5-187	Me XXa	0	I	H
5-188	Me	0	1	H
5-189		0	I	H

-178CZ 293016 B6

Tabulka a /pokračování/

-179CZ 293016 B6

Tabulka 5 /DCKračPv.ání/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-196	Me XzX Me	0	1	H
5-197	Me	0	1	H
5-198	Me Me	0	2	H
5-199	Me 1 JO-V	0	1	H
5-200	Me ho. A Orp	0	1	H
5-201	Me v Me	0	1	H

-180CZ 293016 B6

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-202	cr	? Cl	Me	0	1	H
5-203	F.	o F	Me 1 >- N	0	1	H
5-204	Br\ BzO^	©	Me £>- N	0	1	H
5-205	Me 1 [On Cl	0	1	H
5-206	Me ho-^Y^n Me	0	1	H
5-207	Me Me	0 i	2	H

-181 CZ 293016 B6

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-208	Me Me	0	3	H
5-209	Me ZX/z Me	s	1	H
5-210	Me Me	0	l	Me
5-211	Me Y Me	o	1	MeO
5-212	Me Me	0	1	Cl
5-213	Me >>	0	l	H

-182CZ 293016 B6

TabuLka ? /pokračování/

Slouč. č.	X	Y	m R
5-214	Me 03	0	2	H
5-215	Me 03	0	3	H
5-216	Me Oó	0	4	H
5-217	Me Oó	0	5	H
5-218	Me Ού	0	1	MeO
.5-219	Me 03	0	1	Cl
5-220	Me 03	s	I	H
5-221	Me 05	s	3	H

-183CZ 293016 B6

Tabulka 5 /ookračav^xní/

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-222		0	1	H
5-223	XeÍ>	s	1	H
5-224	Xó	0	l	H
5-225		0	I	Cl
5-226	zPr XQ	0	1	H
5-227	zPr Χύ	s	1	H
5-228	Bu XÚ	0	l	H
5-229	Bz Χύ	0	1	H

-184CZ 293016 B6

Tabulka 5 /'cokračavání ^z

Slouč. č.	X	Y	m	R
5-230	Bz θά	0	3	H
5-231	Bz a?	s	1	H
5-232	Me 9X	0	1	H
5-233	Et 90	0	1	H
5-234	Bz 90	0	1	H
5-235	Bz 1 9^	s	1	H
5-236	Me	0	1	H

-185CZ 293016 B6

Ze sloučenin uvedených výše jsou výhodné sloučeniny uvedené pod čísly 1-11, 1-16, 1-18, 1-22, 1-27, 1-49, 1-50, 1-54, 1-56, 1-98, 1-100, 1-109. 1-129, 1-146, 1-155, 1-156, 1-229, 1-237, 1-238, 1-247, 1-250, 2-11, 2-49, 2-146, 2-229. 2-237, 2-250, 3-11, 3-49, 3-146, 3-229, 3-237, 3-250, 4-11, 4-49, 4-146, 4-229, 4-237. 4-250, 5-11, 5-49, 5-146, 5-229, 5-237 a 5-250, ze kterých jsou výhodnější sloučeniny uvedené pod čísly 1-11, 1-16, 1-18, 1-22, 1-27, 1—49, 1-50, 1-54, 1-56, 1-98, 1-100, 1-Í09. 1-129, 1-146, 1-229, 1-237, 1-238, 1-247, 1-250, 2-11, 2-49, 2-146, 1-229, 2-237, 2-250. 3-11, 3^19, 3-146, 3-229, 3-237 a 3-250. Ještě výhodnější jsou sloučeniny uvedené pod čísly 1-11, 1-16, 1-27, 1—49, 1-50, 1-54, 1-98, 1-100, 1-109,1-129, 1-146, 1-229, 1-237, 1-238 a 1-250.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou následující sloučeniny:

1-11.5-(4-( l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

1-49. 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dÍon,

1-146. 5-(4-(5-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy-benzyl]thiazolidin-2,4-dion,

1-229. 5-(4-(l-benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]thiazoIidin-2,4-dion,

1-237. 5-(4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazoI-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2,4-dion a

1-250. 5-[4-(acetoxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví různými postupy známými ve stavu techniky pro přípravu sloučenin tohoto typu. Např. se připraví následujícími reakčními schématy A, B, C, DaE.

Reakční schéma A

Toto reakční schéma se týká přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterém Z znamená jakoukoliv skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii) a (iv), tj. sloučeniny (la).

-186CZ 293016 B6

Reakční schéma A

X—COOR' (Π)

Stupeň ΛΙ

------► X—(CH₂)_m—OH redukce on)

Step A2 •η-----------►

Mitsunobuova reakce

(TV)

Step A3 kyselá nebo kataly· tická hydrogenace

(V)

Ve výše uvedených vzorcích

X, Y, Ram mají význam uvedený výše,

R' znamená alkylskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, např. jakákoliv zalkylskupin obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku a které 10 jsou zahrnuty v příkladech skupin představovaných R^a a R^b výše, zejména methyl, ethyl nebo butylové skupiny,

Z' znamená skupinu obecného vzorce (i'), (ii'), (iii') nebo (iv'):

(0 (ii*)

- 187CZ 293016 B6

(kde Ph znamená fenylskupinu) a Z znamená skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii) nebo (iv), jak je definována výše.

Stupeň Al

Ve stupni Al tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce (III) připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce (II).

Reakce se konvenčně provádí redukcí za použití redukčního činidla.

Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu redukčních činidel použitých při této reakci, obecně se může použít jakékoliv redukční činidlo používané pro tento typ reakcí. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují hydridy kovů, jako je borohydrid lithný, borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, tetrahydrohlinitan litný a diisopropylaluminiumhydrid.

Obecně se reakce s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více složek.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do teploty varu použitého rozpouštědla např. k refluxní teplotě reakčního prostředí, výhodně za chlazení ledem nebo při teplotě místnosti. Doba, již je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel, zejména redukčního činidla a rozpouštědla. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle 0,5 hodin až několik dnů.

Reakce se výhodně provádí v alkoholu nebo ve směsi alkoholů a jiných organických rozpouštědel v přítomnosti borohydridu lithného při teplotě od teploty místnosti k teplotě refluxu reakční směsi po dobu 1 hodiny až 1 dne nebo v uhlovodíku nebo v etheru v přítomnosti tetrahydrohlinitanu litného nebo diisobutylaluminiumhydridu za chlazení nebo zahřívání po dobu 1 až 10 hodin.

Stupeň A2

Ve stupni A2 se sloučenina obecného vzorce (V) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (III), připravené jak je popsáno ve stupni Al a sloučeniny obecného vzorce (IV) za použití Mitsunobuovy reakce [O. Mitsunobu: Synthesis, 1 (1981)].

-188CZ 293016 B6

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti alespoň jedné azosloučeniny a alespoň jednoho fosfinu.

Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitých azosloučenin, obecně se mohou použít jakékoliv azosloučeniny, používané pro tento typ reakce. Příklady takových azosloučenin zahrnují diethylazodikarboxylát a 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin. Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitých fosfinů, příklady zahrnují trifenylfosfin a tributylfosfin.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědel. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více složek.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla např. refluxní teplotě reakčního prostředí, výhodně při teplotě místnosti do teploty 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědla. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika hodin do několika dnů, výhodně 5 hodin až 3 dny.

Stupeň A3

Ve stupni A3 se sloučenina obecného vzorce (la) připraví sejmutím atomu dusíku ve sloučenině obecného vzorce (V). Toho se dosáhne konvenčními reakcemi, např. zpracováním kyselinou nebo katalytickou hydrogenací.

Jestliže se reakce provádí za použití kyseliny, neplatí zde žádné omezení na podstatu použité kyseliny a může být použita jakákoliv kyselina která se používá pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných kyselina zahrnují kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trifluormethansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo chlorid uhličitý, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, estery, jako je ethylacetát nebo methylacetát, voda a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle několik desítek minut až několik hodin, výhodně od 0,5 hodiny do 10 hodin.

-189CZ 293016 B6

Tento stupeň může být také dosažen katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce (V).

Neplatí zde žádné zvláštní omezení na podstatu použitého katalyzátoru, může se použít jakýkoliv katalyzátor obvykle používaný pro tento typ reakce. Příklady takových hydrogenačních katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí, palladiovou čerň, oxid platičitý a platinovou čerň, ze kterých je výhodné palladium na aktivním uhlí.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo chlorid uhličitý, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že rekce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla např. k refluxní teplotě reakčního prostředí, výhodně při teplotě místnosti nebo při zahřívání. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika hodin do několika dnů, výhodně 1 hodinu až 3 dny.

Reakční schéma B

Tento postup se použije pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém Y znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (ii), tj. 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce (VII) a (VIII).

-190CZ 293016 B6

Reakční schéma B (ΠΙ)

Stupeň Bl

-191 CZ 293016 B6

Stupeň Bl

Ve stupni Bl se sloučenina obecného vzorce (VI) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (III) bází (první stupeň) a poté reakcí produktu s g-fluorbenzaldehydovým derivátem obecného vzorce (Via), jako je 2-methoxy-4-fluorbenzaldehyd nebo 3-methy 1—l-fluorbenzaldehyd (druhý stupeň).

Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu báze použité v prvním stupni, může být použita jakákoliv typická pro tento typ reakce. Příkladem takové báze je hydrid sodný.

Reakce v prvním stupni se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštědla reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání, např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak se většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika desítek minut do několika dnů, výhodně 1 až 10 hodin.

Po skončení prvního stupně reakce se provede druhý stupeň přidáním p-fluorbenzaldehydového derivátu obecného vzorce (Via) k reakční směs a směs se nechá reagovat. Není nezbytné oddělovat reakční produkt z prvního stupně před provedením druhého stupně.

Reakce v druhém reakčním stupni může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od teploty místnosti až do zahřívání, např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika desítek minut do několika dnů.

Stupeň B2

Ve stupni B2 se sloučenina obecného vzorce VII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce Vila.

Reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzátoru. Jestliže se reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru, neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitého katalyzátoru a může se použít katalyzátor obvykle používaný pro tento typ reakce. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují acetát sodný, piperidiniumacetát a piperidiniumbenzoát.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosfo-192CZ 293016 B6 řečné, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid. chloroform nebo 1.2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát a ethylacetát a směsi kterýchkoli v těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možná uvést, že reakce snadno probíhá při zahřívání, např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případků, kdy je reakce prováděna za svrchu io uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od 1 až 50 hodin.

Vznikající sloučenina obecného vzorce VII je sloučeninou podle vynálezu a může být žádný produkt. Alternativně se může zpracovat ve stupni B3.

Stupeň B3

Ve stupni B3 se sloučenina obecného vzorce Vlil připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VII za použití katalytické hydrogenace. Neplatí žádní zvláštní omezení na podstatu použitého 20 katalyzátoru, může se použít jakýkoliv hydrogenační katalyzátor používaný pro tento typ reakce.

Příklady takových hydrogenačních katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí a palladiovou čerň, výhodně palladium na aktivním uhlí.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omeze25 ní na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová, amidy, 30 jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce se obvykle provádí při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku, výhodně při zvýšeném tlaku.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě místnosti nebo při zahřívání, např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti v řadě faktorů, zejména na 40 reakčním tlaku a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle 1 hodina až 1 den.

Tento stupeň také může být proveden zpracováním sloučeniny obecného vzorce VII s kovovým 45 hydridem podle postupu uvedeném ve WO 93/1309A.

Reakční schéma C

Podle tohoto schématu se připraví sloučenina obecného vzorce I ve kterém Z je v para poloze a znamená skupinu vzorce v, tj. sloučenina obecného vzorce X nebo ve kterém Z je v para poloze a znamená skupinu obecného vzorce iv, tj. sloučenina obecného vzorce XI.

-193 CZ 293016 B6

Reakční schéma C

Stupeň Cl

a) H2NOH.HCI

b) redukce

Ve výše uvedených vzorcích mají R, X a m význam uvedený výše.

Stupeň C1

Ve stupni Cl se sloučenina obecného vzorce IX připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VI (která se může připravit jak je popsáno v reakčním schématu B) s hydroxylaminem (výhodně 10 jako hydrochlorid), v prvním stupni a poté ve druhém stupni redukcí produktu.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI s hydroxylaminem (hydrochloridem) se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že 15 může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2

-194CZ 293016 B6 dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát nebo ethylacetát, aminy, jako je pyridin, triethylamin, nebo N.N-diisopropyl-N-ethylamin a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě místnosti do zahřívání, např. krefluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika hodin do několika desítek hodin.

Následná redukce v tomto druhém reakčním stupni se provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitého redukčního činidla, může se použít jakéhokoliv redukční činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových redukčních činidel zahrnují kovové hydridy, jako je tetrahydrohlinitan litný, diisobutylaluminiumhydrid, borohydrid litný, borohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný.

Reakce v druhém stupni se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika desítek minut do několika dnů, výhodně 1 až 10 hodin.

Stupeň C2

Ve stupni C2 se sloučenina obecného vzorce připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s trimethylsilylisokyanátem, Me₃SiNCO (Me představuje methylskupinu).

Reakce se obvykle a vhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od několika desítek minut do několika dnů.

-195CZ 293016 B6

Vzniklá sloučenina obecného vzorce X je sloučeninou podle vynálezu. Nicméně, je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce IX se případně zpracuje ve stupni C3.

Stupeň C3

Ve stupni C3 se sloučenina obecného vzorce XI připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem, Cl.CO.NCO.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omeze10 ní na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogeno15 váné uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát nebo ethylacetát a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález 20 kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba 25 pro provedení reakce obvykle od několika desítek minut do několika dnů.

Reakční schéma D

Tímto postupem se připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce ii nebo iii, tj. 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučenina obecného vzorce XV.

-196CZ 293016 B6

Reakční schéma D

Stupeň D2

Ve výše uvedených vzorcích:

X, Y, R a m mají význam uvedený výše,

Y' znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, formylskupinu, chráněnou formylskupinu, karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu a

Halo znamená atom halogenu.

Stupeň Dl

Ve stupni Dl se sloučenina obecného vzorce XIV připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII v přítomnosti báze.

Neplatí žádné omezení na podstatu použité báze, může být použita jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady těchto bází zahrnují anorganické báze, např. hydridy (jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný), uhličitany (jako je uhličitan sodný nebo uhličitan česný) a organické báze, jako je triethylamin.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na prů

-197CZ 293016 B6 běh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání např. k refluxní teplotě reakčniho prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od 0,5 hodiny do několika dnů.

Reakce se zvlášť výhodně provádí za chlazení nebo zahřívání nebo při teplotě místnosti v amidu nebo ve směsi alespoň jednoho amidu s alespoň jedním organickým rozpouštědlem v přítomnosti hydridu sodného a po dobu 1 až 10 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce XIV, které se připraví tímto postupem, jsou důležité meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a rovněž pro přípravu ostatních hodnotných sloučenin. Tyto sloučeniny obecného vzorce XIV tak tvoří část tohoto vynálezu.

Stupeň D2

Ve stupni D2 se sloučenina obecného vzorce XV připraví jedním z následujících dvou způsobů (a)a(b).

Stupeň D2(a)

Sloučeniny obecného vzorce XV se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, s 1,2-diaminobenzenovým derivátem.

Jestliže Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, pak tato skupina obsahuje výhodně celkem 2 až 7 atomů uhlíku (tj. alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku) a může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sekbutoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, 2-methylbutoxykarbonyl, 1-ethylpropoxykarbonyl, 4-methylpentyloxykarbonyl, 3-methylpentyloxykarbonyl, 2-methylpentyloxykarbonyl, 1-methylpentyloxykarbonyl, 3,3—dimethylbutoxykarbonyl, 2,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1,1-dimethylbutoxykarbonyl, 1,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1,3-dimethylbutoxykarbonyl, 2,3-dimethylbutoxykarbonyl, 2-ethylbutoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a isohexyloxykarbonylové skupiny. Z těchto skupin jsou výhodné alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, výhodně methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl a isobutoxykarbonylové skupiny, zvlášť výhodně methoxykarbonylové a ethoxykarbonylové skupiny, výhodně ethoxykarbonylovou skupinu.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, výhodně aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo butanol, kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

- 198CZ 293016 B6

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od 3 hodin od několika dnů.

Reakce se nej výhodněji provádí v nepřítomnosti rozpouštědla a při zahřívání na teplotu 50 °C až 150 °C po dobu 5 hodin až 2 dnů.

Stupeň D2(b)

Alternativně se sloučenina obecného vzorce XV může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém znamená Q formylskupinu, v prvním stupni s 1,2-diaminobenzenovým derivátem a potom v druhém stupni zpracováním produktu s oxidačním činidlem.

Reakce v prvním stupni se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je methanol, ethanol, nebo isopropanol, kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě místnosti nebo při zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení rekce obvykle od 1 hodiny do několika dnů.

Produkt se potom zpracuje ve druhém stupni oxidačním činidlem. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitého oxidačního činidla, může se použít jakékoliv oxidační činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady oxidačních činidel zahrnují jod, oxid stříbrný atetraoctan olovičitý, ze kterých je vhodný jod.

Reakce s oxidačním činidlem ve druhém stupni se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují rozpouštědla citované výše pro použití v prvním stupni, výhodně ethery.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při zahřívání. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od 1 hodiny do několika dnů.

- 199CZ 293016 B6

Ve sloučenině obecného vzorce XIV, kde Q znamená chráněnou formylskupinu, může být tato formyl-chránicí skupina odstraněna před zpracováním sloučeniny v reakčním stupni D2. Příklady takových chráněných formylskupin zahrnují např. dimethoxymethyl, l,3-dioxan-2-yl, 1,3— dioxolan-2-yl, 1,3—dithian—2—yl, l,3-dithiolan-2-ylové skupiny. Formyl-chránicí skupina může 5 být odstraněn obvyklými způsoby známými ve stavu techniky, např. zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIV se známým činidlem, které sejme chránící skupiny při podmínkách obvyklých pro tuto reakci. Tyto podmínky jsou popsány v T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Ed.) nebo J. F. W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenům Press Ed.).

Reakční schéma E

Tímto postupem se připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obec15 ného vzorce ii nebo iii, tj. 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučenina obecného vzorce XV.

-200CZ 293016 B6

Reakční schéma E

Stupeň E5

Ve výše uvedených vzorcích mají Q, X, Y, Y', R, R', Halo a m význam uvedený výše.

-201 CZ 293016 Β6

Stupeň El

Ve stupni El se sloučenina obecného vzorce XVII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XVI v přítomnosti báze. Tato reakce je v podstatě stejná jak je popsáno ve stupni Dl reakčního schématu D a může se provádět za stejných reakčních podmínek.

Stupeň E2

Ve stupni E2 se sloučenina obecného vzorce XVIII připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XVII.

Reakce se provádí konvenční katalytickou hydrogenací za použití jakéhokoliv redukčního činidla, které je schopné redukovat nitroskupinu a aminoskupinu, jako je zinek-kyselina octová nebo cín-kyselina chlorovodíková. Jedná se o konvenční typ reakce a reakční podmínky, rozpouštědla atd., která se použijí jsou dobře známé ve stavu techniky.

Stupeň E3

Ve stupni E3 se sloučenina obecného vzorce XIX připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVIII Meerweinovou arylační reakcí.

Podmínky použité při reakci jsou velmi dobře známy a obecně jsou podobné podmínkám popsaným v japonské patentové přihlášce č. 55-22657 nebojsou popsány S. Oaem a kol., Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1065 (1980).

Stupeň E4

Ve stupni E4 se sloučenina obecného vzorce XIV připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s močovinou nebo thiomočovinou a poté hydrolýzou vzniklého produktu.

Podmínky použití při reakci jsou velmi dobře známy a obecně jsou podobné podmínkám popsaným v japonské patentové přihlášce č. 55-22657.

Stupeň E5

Ve stupni E5 se sloučenina obecného vzorce XV připraví ze sloučeniny obecného vzorce XIV za použití stupně D(a) a D(b). Reakce se provede přesně stejně jak je uvedeno v těchto stupních a může se použít stejná reakční činidla a stejné reakční podmínky.

Ve stupních uvedených výše se produkty získané v každém stupni mohou, je-li to žádoucí, získat z reakční směsi konvenčními způsoby ke konci každé reakce a je-li to nezbytné, získané sloučeniny se čistí konvenčními způsoby, např. sloupcovou chromatografií, rekrystalizací, přesrážením nebo podobnými dobře známými postupy. Příklady takových technik zahrnují přidání rozpouštědla k reakční směsi, extrakce žádané sloučeniny a konečně oddestilování rozpouštědla z extraktu. Získaný zbytek se může čistit sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo podobném absorbentu a získá se žádaná sloučenina v čisté formě.

Příprava výchozích materiálů

Reakční schéma F

Tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená 1-benzimidazolylovou skupinu, tj. sloučenina obecného vzorce Ha.

-202CZ 293016 B6

Reakční schéma F

Stupeň F1

H-COOR* ------(XXD

(ΧΧΠ)

Stupeň F2 ———-----—.—.—>.

Halo---(0¾)^ _t---COOR' (ΧΧΠΙ)

Ve výše uvedených vzorcích mají R', m a Halo význam uvedený výše a R” znamená atom 5 vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Benzimidazolový kruh ve sloučeninách obecného vzorce XXII a Ha může být nesubstituovaný neboje substituovaný v kterékoliv poloze 2-, 4-, 5-, 6- a 7- substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty a, definované a doložené výše. Podobně benzenový kruh sloučeniny ío obecného vzorce XX může být nesubstituován nebo je substituován 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny substituentů a, definovaných a doložených výše. Také atom vodíku uvedený ve sloučenině obecného vzorce XXI může být nahrazen jedním substituentem a. Jestliže je přítomen jeden nebo více substituentů ve sloučeninách obecného vzorce XX, XXI, XXII a Ila, pak je výhodné když tyto substituenty jsou alkylskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkyl15 skupina obsahující celkem 7 až 11 atomů uhlíku v arylové a alkylové části.

Jestliže R” znamená nižší alkylskupinu, pak tato skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl,

-203 CZ 293016 B6

1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, l-nethylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, l,3Xdimethylbutyl, 2,3—dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexylové skupiny. Z těchto skupin jsou výhodné ty alkylskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodnější je methyl nebo ethylskupina.

Stupeň F1

Ve stupni F1 se sloučenina obecného vzorce XXII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXI. Tato reakce je v podstatě stejná jak je popsána ve stupni D2 reakčního schématu D a může se provést za použití stejných reakčních činidel a stejných reakčních podmínek.

Stupeň F2

Ve stupni F2 se sloučenina obecného vzorce Ila připraví kondenzací sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce XXII. Jde o dobře známý typ reakce, která se provádí známými postupy, popsanými např. v Liebigs Ann. Chem. 1078 (1983).

Reakční schéma G

Tímto způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená benzimidazolovou skupinu, která je v polohách 4-, 5-, 6- nebo 7 substituovaná skupinou obecného vzorce -(CIújm-i-COOR’, tj. sloučenina obecného vzorce (lib).

-204CZ 293016 B6

Reakční schéma G

(XXIV)

Stupeň G2

------------>

Stupeň G3

H-COOR· (XXI)

Ve výše uvedených vzorcích má R' a m význam uvedený výše.

Benziimidazolový kruh ve sloučenině obecného vzorce lib může být nesubstituovaný nebo je substituovaný v 1 až 5 polohách 1-, 2-, 4-, 5-, 6- a 7- substituenty vybranými ze skupiny substituentů a, definovaných a doložených výše. Podobně, benzenový kruh ve sloučeninách obecného vzorce XXIV, XXV a XXVI může být nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny substituentů a, definovaných a doložených výše [s tím, že 10 ne více než jedna z poloh ortho k aminoskupině sloučeniny obecného vzorce XXIV může být tak substituovaná]. Také atom vodíku uvedených ve sloučenině obecného vzorce XXI může být nahrazen substituentem a. Také aminoskupina nebo jedna z aminoskupin sloučenin obecného vzorce XXIV, XXV a XXVI může mít jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, definované a doložené výše. Jestliže je přítomen jeden nebo více substituentů a ve 15 sloučeninách obecného vzorce XXI, XXIV, XXV, XXVI a lib, pak je výhodné když tyto substituenty jsou alkylskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylskupina obsahující celkem 7 až 11 atomů uhlíku v arylové a alkylové části.

-205CZ 293016 B6

Stupeň G1

Ve stupni G1 se sloučenina obecného vzorce XXV připraví nitrací sloučeniny obecného vzorce XXIV. Tento typ nitračni reakce je velmi dobře známy a může se provést podle známých postupů popsaných například v J. G. Hoggertt, R.B. Moodie. J.R. Peton, K. Schofield, Nitration and Aromatic Reactivity, Cambridge University Press, Cambridge, 1971; K. Schofield, Aromatic Nitration, Cambridge University Press, Cambridge; 1971; K. Schofield, Aromatic Nitration, Cambridge University, Press, Cambridge, 1980; P.B. D. de la Maře a J.H. Ridd, Aromatic Substitution, Nitration and Halogenation, Academie Press, Nevv York, 1959; A. V. Topchiev, Nitration of Hydrocarbons and Other Organic Compounds, Pergamon Press, New York, 1959; L. F. Albright, Kirk-Othmer, Encyklopedia of Chemical Technology, 2. vydání, svazek 13; The Interscience, Encyclopedia, lne., New York, str. 784, 1967; H. A. Lubs, Chemistry fo Synthetic Dyes and igments, Reinhold Publishing Corp., New York, str. 12, 71, 350 atd.

Stupeň G2

Ve stupni G2 se sloučenina obecného vzorce XXVI připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XXV.

Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitého redukčního činidla může být použito jakékoliv redukční činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují kombinaci cínu a kyseliny chlorovodíkové, zinku a alkoholické alkálie, zinku a kyseliny octové, amalgamu sodíku a vody, borohydridu sodného a cínu a podobné kombinace.

Reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo ter-butanol, estery, jako ethylacetát, voda a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do zahřívání např. krefluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení reakce obvykle od 0,5 hodiny do několika dnů.

Tento stupeň se také může provést katalytickou hydrogenací.

Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu použitého katalyzátoru, může být použit jakýkoliv katalyzátor obvykle používaný pro tento typ reakce. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují Raneyův nikl, palladium na aktivním uhlí, palladiovou čerň, oxid rutheničitý a platičitý.

Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neplatí žádné zvláštní omezení na podstatu rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo

-206CZ 293016 B6 ethylenglykol, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform nebo methylenchlorid, voda a směsi kterýchkoliv těchto dvou nebo více rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález 5 kritická. Obecně je možné uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě místnosti nebo při zahřívání např. k refluxní teplotě reakčního prostředí. Doba, jíž je zapotřebí k provedení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a rozpouštědle. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených vhodných podmínek, je dostatečná doba pro provedení 10 reakce obvykle od 0,5 hodiny do několika dnů.

Stupeň G3

Ve stupni G3 se sloučenina obecného vzorce lib připraví reakcí sloučeniny obecného vzor15 ce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXI. Tato reakce je v podstatě stejná jak je popsaná ve stupni D2 reakčního schématu D a může se provést za použití stejných reakčních činidel a stejných reakčních podmínek.

Reakční schéma H

1,2-diaminobenzenový derivát, který se použije ve stupni D2 reakčního schématu D a ve stupni F1 reakčního schématu F se připraví podle postupu popsaném v následujícím reakčním schématu H.

Reakční schéma H

(XXVII)

Stupeň H2

(XX)

Stupeň HI

Ve stupni HI se sloučenina obecného vzorce XXVIII připraví nitrací sloučeniny obecného vzorce XXVII. Tato reakce je v podstatě stenná jak je popsána ve stupni G1 reakčního schématu G a může se provést za použití stejných reakčních činidel a stejných reakčních podmínek.

-207CZ 293016 B6

Stupeň H2

Ve stupni H2 se sloučenina obecného vzorce XX připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII. Tato reakce je v podstatě stejná jak je popsaná ve stupni G2 reakčního schématu G a může se provést za použití stejných reakčních činidel a stejných reakčních podmínek.

Biologická účinnost

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají schopnost snižovat rezistenci k inzulínu, hyperlipidemii, hyperglykemii, gestační cukrovku, obezitu, zmírnit oslabenou snášenlivost glukózy, diabetické potíže, arteriosklerózu, zákaly a polycistické syndromy vaječníku a navíc mají inhibiční účinek na aldózureduktázu, inhibiční účinek na 5-lipoxygenázu a schopnost inhibovat tvoření peroxidu lipidu. Jsou proto užitečné pro prevenci a/nebo léčbu hyperlipidemie, hyperglykemie, obezity, porušené tolerance glukózy hypertenze, osteoporózy, kachexie, ztučnělých jater, diabetických potíží, arteriosklerózy a zákalů. Dále jsou účinné pro prevenci a/nebo terapii jiných nemocí, způsobených rezistancí k inzulínu, včetně gestační cukrovky a polycystického syndromu vaječníku a pro prevenci a/nebo terapii zánětlivých nemocí, akné, spálení sluncem, ekzémů, psoriázy, alergických nemocí, astmatu, gastrointestinálnímu vředu, kardiovaskulárních nemocí, atherosklerózy a poškození buněk způsobené ischemickými nemocemi.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají v různých formách, které jsou závislé na nemoci které má být léčena a na věku pacienta, stavu a tělesné hmotnosti pacienta, jak je dobře známo ve stavu techniky. Např. jestliže sloučeniny mají být podány orálně, jsou formulovány do tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů, pro parenterální podání jsou formulovány jako injekce (intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), kapkové infuzní přípravky nebo čípky. Pro aplikaci přes oční sliznici se používají oční kapky nebo oční masti. Tyto formulace se připravují známými způsoby a je-li to žádoucí, aktivní složka se smísí s obvyklými aditivy, jako jsou excipienty, pojivá, činidla, způsobující rozpad, mazadla, korigenty, solubilizátory, suspenzační a emulgační činidla nebo činidla pro povlékání.

Jako příklady vhodných vehikulů se uvádějí organické vehikuly zahrnující deriváty cukrů, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je pšeničný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylovaný škrob, deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a karboxymethylcelulóza sodná s vnitřními můstky, arabská guma, dextran, Pullulan, anorganické vehikuuly, zahrnující křemičitanové deriváty, jako je oxid křemičitý, synthetický křemičitan hlinitý, hlinitomethakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran sodný.

Jako příklady vhodných mazadel se uvádějí kyselina stearová, stearát kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, kolidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí vosk a vorvaňový vosk, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin. sodné soli mastných kyselin, laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, křemičitany, jako je oxid křemičitý a hydratovaná kyselina křemičitá.

Jako příklady vhodných pojiv se uvádějí polyvinylpyrrolidon, makrogol a stejné sloučeniny, které jsou uvedeny výše u vehikulů.

Jako příklady dezintegračních činidel se uvádějí stejné sloučeniny, které byly uvedeny výše u vehikulů, chemicky modifikované škroby a celulózy, jako je síťovaná karboxmethylcelulóza, karboxymethylovaný sodný škrob a můstkový polyvinylpyrrolidon.

-208CZ 293016 B6

Jako příklady vhodných stabilizátorů se uvádějí paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly, jako je fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a sorbová kyselina.

Jako příklady látek korigujících smyslově nepříjemné vlastnosti se uvádějí sladidla, okyselovadla a koření.

Ačkoliv dávka závisí na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta, podstatě a vážnosti io nemoci, cestě podání a formě léčiva, obecně platí, že při orálním podání je doporučená denní dávka u dospělého pacienta od minimálně 0,1 mg (výhodně 1 mg) do maximálně 2000 mg (výhodně 500 mg a výhodněji 100 mg) sloučeniny, přičemž toto množství může být podáno v jedné dávce nebo může být rozděleno do několika dávek. Jestliže je léčivo podáno intravenózně, potom doporučená denní dávka u dospělého pacienta je od minimálně 0,01 mg (výhodně 15 0,1 mg) do maximálně 500 mg (výhodně 50 mg), přičemž toto množství může být podáno v jedné dávce neboje rozděleno do několika dávek.

Účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována následujícími pokusy.

Pokus 1

Hypoglikemická účinnost

Ke zkoušce byli použiti hyperglykemičtí myší samci druhu KK, každý o tělesné hmotnosti 25 alespoň 40 g. Testované sloučeniny byly smíchány se směsí obsahující objemově 1 : 1 polyethylenglykol 400 a vodu. Každému živočichovi byla orálně podána zkoušená sloučenina v množství uvedené v následující tabulce 6 a potom mu bylo podáváno krmivo v dostatečném množství po dobu 18 hodin. Potom mu byla z ocasní žíly odebrána bez anestéze krev. Hladina glukózy v krvi (BGL) se stanovila analyzátorem glukózy (GL-101, vyrobena Mitsubishi Kasei 30 nebo Glucoroder-F, vyrobený Shino Test Co.).

Hypoglykemická účinnost se počítala následující rovnicí:

Hypoglykemická účinnost (%) 35 [BGL_S - BGL,)/BGL_S] x 100 kde:

BGL_S znamená úroveň glukózy v krvi u skupiny, které bylo podáno pouze rozpouštědlo bez aktivní sloučeniny a

BGL, znamená úroveň glukózy v krvi u skupiny, které byla podána testovaná sloučenina.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, ve které je každá sloučenina podle vynálezu identifikována příslušným číslem příkladu, ve kterém byl popsán způsob její přípravy.

-209CZ 293016 B6

Tabulka 6

Sloučenina příkl. č.	Dávka (mg/kg)	Hypoglykemická účinnost (%)
1	1	36,2
2	1	27,2
3	1	11,2
4	1	19,3

Jak vyplývá z tabulky 6, sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající účinnost.

Pokus 2

Inhibice aldózoreduktázy

Aldózoreduktáza z hovězích čoček se oddělí a částečně se vyčistí způsobem popsaným autory S. Hyman aj. H. Kinoskita [J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)] a K. Inagaki, I. Miwa aj. Okuda [Arch. Biochem. Biophys. 216, 337 (1982)] a její účinnost byla stanovena fotometricky metodou popsanou autoiy varma a kol. [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)]. Inhibice účinku enzymu se měřila u sloučenin podle vynálezu při koncentraci 5p/ml a naměřené hodnoty se použily pro výpočet hodnoty IC50. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 7.

Tabulka 7

Sloučenina příkl. č.	Inhibice (%) při 5 pg/ml	IC50 (gg/ml)
1	80,3	0,77
3	79,6	1,40

Pokus 3

Toxicita

Toxicita sloučenin podle vynálezu byla testována na samcích krys R344 rozdělených do skupin po 5. Testovaná sloučenina byl a podána orálně každému testovanému živočichu v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 2 týdnů. Byly použity sloučeniny z příkladu 1 a 2. Živočichové byly pozorování následující dva týdny a během této periody nebyly zjištěny žádné abnormality. S ohledem na značnou dávku podanou každému živočichovi a s ohledem na nulovou úmrtnost, lze sloučeniny podle vynálezu pokládat za velmi málo toxické.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající účinky spojené s velmi nízkou účinností, pročež jsou ideální pro terapeutické použití.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-[4-(l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-11)

Směs 1,0 g N-methyl-l,2-fenylendiaminu, 3,8 g 5-[4-(ethoxykarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraven jak je popsáno v přípravě 4), 20 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, 10 ml 1,4-dioxanu a 10 ml vody se zahřívá pod refluxem po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se vysrážené nerozpustné materiály odfiltrují a získaná sraženina se rozpustí

-210CZ 293016 B6 v tetrahydrofuranu. K roztoku se potom přidá voda. Vzniklá vodná směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití ethylacetátu a potom ethanolu jako eluentu. Produkt se potom rekrystaluje dvakrát ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu a získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 230 až 231 °C.

Příklad 2

5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-49)

Směs 21,8 g 5-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiaminu (připraven jak je popsáno v přípravě 9), 63,4 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (připraven jak je popsáno v přípravě 21), 250 ml 1,4-dioxanu a 750 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod refluxem 60 hodin. Ke konci této doby se směs ochladí ledem a pevná látka se odfiltruje. K této látce se přidá 800 ml 5% hmot, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Nerozpustné materiály se odfiltrují a rozpustí se ve směsi 1000 ml dimethylformamidu a 200 ml methanolu. Vzniklý roztok se odbarví aktivním uhlím, které se potom odfiltrují. Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku na objem přibližně 50 ml. Vzniklý koncentrát se přidá k 750 ml diethyletheru a získaný roztok se nechá stát 2 dny. Ke konci této doby se vzniklá sraženina odfiltruje a získá se 20,1 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 267 až 271 °C, která má hodnotu Rf = 0,68 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití methylenchloridu obsahující 5 % hmotn. ethanolu jako vyvíjecího rozpouštědla).

Příklad 3

5-[4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-ylmethoxy)benzy!]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-237)

Směs 1,0 g 4-acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-l,2-fenylendiaminu (připraven jako popsáno v přípravě 19), 2,7 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (připraven jak popsáno v přípravě 21), 5 ml 1,4-dioxanu a 25 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod refluxem 2 dny. Ke konci této doby se reakční směs přidá do ledové vody a vzniklá směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, za použití ethylacetátu jako eluentu. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvu se seberou a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se červený olej. K tomuto oleji se přidá 150 ml diethyletheru a směs se promíchává ultrazvukem 5 minut. Oddělená sraženina se odfiltruje a rozpustí se v 300 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku na objem 10 až 20 ml. Ke koncentrátu se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promíchává ultrazvukem 20 minut. Sraženina, která se oddělí filtrací obsahuje 0,52 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 240 až 244 °C a která má hodnotu Rf = 0,44 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití ethylacetátu jako vyvíjejícího rozpouštědla).

-211 CZ 293016 B6

Příklad 4

Hydrochlorid 5-[4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2.4-dionu (hydrochlorid sloučeniny 1-237)

Suspenze 0,12 g 5-(4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraven podle postupu popsaném v příkladu 3) ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu se míchá 3 dny při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. Nerozpustné látky se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem, ethylacetátem a diethyletherem v tomto pořadí a získá se 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 228 až 231 °C.

Příklad 5

5-[4-(5-acetoxy-l,4,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina 1-250)

0,032 ml anhydridu kyseliny octové se přidá při teplotě místnosti k roztoku 0,12 g 5-(4-(5hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraven podle postupu popsaném v příkladu 3) ve 3 ml pyridinu a vzniklá směs se míchá 3 hodiny a potom se nechá stát přes noc. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se smíchá s vodou. Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran horečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a potom se pevný zbytek rozetře diethyletherem a odfiltruje se. Potom se promyje diethyletherem a získá se 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 250 až 253 °C.

Příklad 6

5-(4-( 5-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-146)

Směs 1,17 g 4-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiaminu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 25), 3,0 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 21), 20 ml 1,4-dionu a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod refluxem po dobu 2 dnů. Ke konci této doby se reakční směs vlije do ledové vody a vzniklá směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel, za použití roztoku methylenchloridu obsahujícího 3 % obj. ethanolu jako eluentu a získá se 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 209 až 210 °C a která má hodnotu Rf = 0,56 (chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu, při použití methylenchloridu obsahujícího 5 % obj. ethanolu jako vyvíjecího rozpouštědla).

Příklad 7

Hemihydrát 5-(4-( l-benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (hemihydrát slouč. č. 1-229)

Směs 0,26 g 5-(4-(l-benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin2,4-dionu (připraven jak popsáno v přípravě 29), 3 ml kyseliny octové a 1 ml vody se míchá 3 hodiny při 50 °C v olejové lázni. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje hydrogen-212CZ 293016 B6 uhličitanem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rekrystaluje ze směsi ethanolu a methanolu a získá se 116 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 185 až 187 °C.

Příprava 1

Methyl 4-nitrofenoxyacetát

Směs 56 g 4-nitrofenolu, 90 g methylbromacetátu, 100 g uhličitanu draselného a 500 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se smíchá s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozetře s hexanem a získá se 63,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 98 až 99 °C.

Příprava 2

Methyl 4-aminofenoxyacetát

Roztok 30,8 g methyl 4-nitrofenoxyacetátu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 1) v 500 ml methanolu se třepe 6 hodin v atmosféře vodíku a v přítomnosti 5,0 g 10% hmot, palladia na aktivním uhlí. Ke konci této doby se reakční směs filtruje a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a získá se 25,8 g sloučeniny uvedené v názvu a která má hodnotu Rf = 0,79 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití ethylacetátu jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 3

Methyl 4-(2-brom-2-butoxykarbonylethyI-l -yl)fenoxyacetát

K roztoku 25,8 g methyl 4-aminofenoxyacetátu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 2) v 263 ml obj. směsi 2 : 5 methanolu a acetonu se za chlazení přidá 98 g 47% hmot, kyseliny bromovodíkové a potom 33 ml vodného roztoku obsahujícího 12,8 g dusitanu sodného a vzniklá směs se míchá za chlazení ledem 30 minut. Potom se přidá 18,2 g butylakrylátu a reakční směs se míchá dalších 30 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá 3,2 g bromidu měďného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného. Potom se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Po oddestilování rozpouštědla se získá 51,7 g sloučeniny uvedené v názvu a která má hodnotu Rf = 0,46 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako vyvíjejícího rozpouštědla) jako surový produkt.

Příprava 4

5-[4-(ethoxykarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Směs 100 g methyl 4-(2-brom-2-butoxykarbonylethyl-l-yl)fenoxyacetátu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 3), 22 g thiomočoviny a 200 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem

2,5 hodiny a potom se k reakční směsi přidá 2N vodná kyselina chlorovodíková. Směs se potom

-213 CZ 293016 B6 zahřívá pod refluxem 5 hodin. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší přes bezvodý síran hořečnatý a potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi v poměru 2 : 5 obj. ethylacetátu a hexanu jako eluentu a získá se 19,4 g sloučeniny uvedené víiázvu, teploty tání 105 až 106 °C.

Příprava 5

5-methoxy-2-nitroanilin ml 28% hmotn./obj. methanolického roztoku methoxidu sodného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 25 g 5-chlor-2-nitroanilinu v 500 ml 1,4-dioxanu a vzniklá směs se zahřívá pod refluxem 4 hodiny a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zředí vodou a vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití gradientově eluční metody směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 až 1 : 2 obj. jako eluentu a získá se 16,3 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 124 až 128 °C.

Příprava 6

N-terc-butoxykarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilin g di-terc.butyldikarbonátu, 15 ml pyridinu a 0,6 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 16 g 5-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 5) v 500 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se zředí vodou. Vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití objemové směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10a získá se

12,5 g sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 112 až 114 °C.

Příprava 7

N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl-5-methoxy-2-nitroanilin

Roztok 49,6 g N-terc-butoxykarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 6) a 300 ml dehydratovaného dimethylformamidu se přidá za chlazení ledem k suspenzi 12,0 g hydridu sodného (jako 55% hmotn. disperze v minerálním oleji) v 300 ml dehydratovaného dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se přidá při teplotě místnosti 17,2 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a přibližně jednu pětinu původního objemu. Koncentrát se smíchá s ledovou vodou a vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný.

Oddestilováním rozpouštědla se získá 52,1 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 122 až 124 °C.

-214CZ 293016 B6

Příprava 8

N-methyl-5-methoxy-2-nitroanilin

750 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu se přidá při teplotě místnosti k 52 g Nterc.butoxykarbonyl-N-methyl-5-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 7) a vzniklá směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se smíchá s vodou a s ethylacetátem. Směs se potom neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Oddestilováním rozpouštědla se získá 35,3 g sloučeniny uvedené v názvu tající při teplotě 107 až 110 °C.

Příprava 9

5-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiamin

346 g chloridu cínatého se přidá při teplotě místnosti ke směsi 35 g N-methyl-5-methoxy-2nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 8), 900 ml terc-butanolu a 100 ml ethylacetátu a vzniklá směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a potom se přidá po částech během 1 hodiny při teplotě 60 °C lig tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se potom míchá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti 2 dny. Směs se potom vlije do ledové vody a vodná směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní ze směsi destilací ze sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel za použití objemové směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2 jako eluentu a získá se 21,9 g sloučeniny uvedené v názvu a která má hodnotu Rf = 0,18 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 10

Trimethylbenzochinon

Suspenze 25,6 g chloridu železitého v 50 ml vody se přidá při teplotě místnosti k roztoku 20 g trimethylhydrochinonu v 150 ml acetonu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát 2 dny. Ke konci této doby se směs koncentruje na přibližně jednu polovinu svého původního objemu a smíchá se s vodou. Vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a potom se suší přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 6 jako eluentu a získá se 16,9 g sloučeniny uvedené v názvu která má hodnotu Rf = 0,48 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 6 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 11

2,3,6-trimethylbenzochinon-4-oxim

Roztok 7,04 g hydroxylaminhydrochloridu v 30 ml vody se přidá při teplotě místnosti k roztoku

16,9 g trimethylbenzochinonu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 10) v 150 ml methanolu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny a potom se nechá stát 2 dny. Ke konci této doby se

-215CZ 293016 B6 reakční směs zředí 1000 ml vody. Sraženina se oddělí, odfiltruje a rekrystaluje z směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 11,2 g sloučeniny uvedené v názvu tající při teplotě 188 až 190 °C.

Příprava 12

4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

152 g hydrogensiřičitanu sodného se přidá za chlazení ke směsi 36,15 g 2,3,6-trimethylbenzochinon-4-oximu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 11) a 880 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se nechá stát přes noc. Reakční směs se vlije do ledové vody a pH vodné směsi se upraví na hodnotu 4 až 5 přidáním 5N vodné kyseliny chlorovodíkové a potom se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Takto získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a potom se krystalický zbytek rozetře s diisopropyletherem a získá se 30,1 g sloučeniny uvedené v názvu tající při teplotě 131 až 134 °C.

Příprava 13

N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

22,0 ml triethylaminu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 20 g 4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilinu (připraven jak je popsáno v přípravě 12) v 500 ml tetrahydrofuranu, potom se s přidá

34,6 g di-terc-butyldikarbonátu a vzniklá směs se míchá 6 hodin a potom se nechá stát přes noc. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodou. Vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, krystalický zbytek se rozetře s hexanem a získá se 31,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 157 až 161 °C.

Příprava 14

N-methy l-4-hydroxy-2,3,5-trimethylan i 1 in

Roztok 15 g N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethyIanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 13) v 200 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu se přidá za chlazení ledem k suspenzi 6,8 g tetrahydrohlinitanu litného v 300 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Ke konci této doby se k reakční směsi přidá směs 10 ml vody a 30 ml tetrahydrofuranu aby se rozložil přebytek tetrahydrohlinitanu sodného. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, nerozpustné materiály se odfiltrují za použití celitového flitru. Tyto materiály se potom promyjí ethylacetátem, ethylacetátové promývací kapaliny se spojí a suší se přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií před silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako eluentu a získá se 5,1 g sloučeniny uvedené v názvu tající při teplotě 120 až 122 °C.

-216CZ 293016 B6

Příprava 15

N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilin

5.0 ml triethylaminu a roztok 7,92 g di-terc-butyldikarbonátu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5,0 g N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 14) v 70 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát přes noc. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se smíchá s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Po oddestilování rozpouštědla se zbylé krystaly rozetřou s hexanem a odfiltrují se. Získá se 7,35 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 163 až 166 °C.

Příprava 16

N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilin

5,64 dehydratovaného triethylanilinu s 2,9 ml acetylchloridu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 7,2 g N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-2,3,5-trimethylanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 15) v 100 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát přes noc. Reakční směs se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s ledem chlazeným hexanem, vzniklé krystaly se odfiltrují, pomyjí se ledem chlazeným hexanem a získá se 6,25 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 103 až 104 °C.

Příprava 17

Hydrochlorid N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinu

Směs připravená přidáním 100 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu k 5,45 g N-tercbutoxykarbonyl-N-methyM-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 16) při teplotě místnosti a míchá 3 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozetře s diisopropyletherem. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí diisopropyletherem a získá se 4,36 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 172 až 176 °C.

Příklad 18

N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6-nitroanilin

Hydrochlorid 4,3 g N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethylanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 17) se přidá k ledem chlazené koncentrované vodné kyselině dusičné a vzniklá směs se míchá za chlazení ledem 10 minut a přitom při teplotě místnosti 10 minut. Ke konci této doby se reakční směs vlije do ledem chlazené vody a vodná směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný. Potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml diisopropyletheru a 50 ml hexanu. Směs se míchá ultrazvukem 5 minut. Nerozpustná sraženina se rozetře se směsí diisopropyletheru a hexanu v obj. poměru 1:1. Vzniklé krystaly se odfiltrují a potom se promyjí

-217CZ 293016 B6 směsí diisopropyletheru a hexanu v obj. poměru 1:1a získá se 2,76 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 143 až 146 °C.

Příprava 19

4- acetoxy-N-methyl-3,5,6-trimethyl-l,2-fenylendiamin

Roztok 2,65 g N-methyl-4-acetoxy-2,3,5-trimethyl-6-nitroanilinu (připraven podle postupu io popsaném v přípravě 18) ve směsi 20 ml ethylenu a 20 ml ethylacetátu a třepe při teplotě místnosti 3,5 hodiny a potom při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku a v přítomnosti 0,2 oxidu platičitého. Ke konci této doby se reakční směs filtruje aby se odstranil oxid platičitý a filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 15 1:1a získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 113 až 116 °C.

Příprava 20

5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

126 g uhličitanu česného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 120 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu v 2,5 1 acetonu, potom se přidá 36 ml methylbromoctanu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla desti25 lácí za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se smíchá s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k olejovitému zbytku se přidá 1 1 diethyletheru. Směs se promíchává ultrazvukem 10 minut. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a získá se 126,3 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 158 až 162 °C.

Příprava 21

5- (4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)triazolidin-2,4-dion

1700 ml kyseliny octové a potom 400 ml vody se přidá při teplotě místnosti k suspenzi 344 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 20) v 400 ml 1,4-dioxanu a vzniklá směs se míchá 5 hodin při teplotě 80 °C. Ke konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého 40 tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a hexanu v obj. poměru 1 : 2, potom se použití směsi ethylacetátu a hexanu v obj. poměru 2 : 1 a nakonec za použití ethylacetátu jako eluentů a získá se 161,7 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 100 až 106 °C.

Příprava 22

N-terc-butoxykarbony l-4-methoxy-2-n itroan i I in

Roztok 2,5 g 4-methoxy-2-nitroanilinu v 30 ml dehydratovaného dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti k suspenzi 0,72 g hydridu sodného (jako 55% hmot, disperze v minerálním oleji) v 30 ml dehydratovaného dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut a potom se přidá při teplotě místnosti roztok 3,57 g di-terc.butyldikarbonátu v 20 ml dehydratovaného dimethylformamidu a směs se míchá 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční 55 směs vlije do ledové vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou

-218CZ 293016 B6 a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší před bezvodý síran sodný. Extrakt se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel, za použití směsi ethylacetátu a hexanu vobj. poměru 1 :20 jako eluentu a získá se 1,94 g sloučeniny uvedené v názvu která má hodnotu Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 20 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 23

N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl-4-methoxy-2-nitroanilin

Opakuje se postup podobný postupu popsaném v přípravě 7 s tím. že se použije 0,46 g hydridu sodného (jako 55% hmotn. disperze v minerálním oleji). 15 ml dehydratovaného dimethylformamidu, 0,66 ml methyljodidu a roztok 1,9 g N-butoxy karbony W-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 22) v 15 ml dehydratovaného dimethylformamidu a získá se 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu která má hodnotu Rf - 0,34 (chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 24

N-methy l-4-methoxy-2-nitroan i 1 in

Opakuje se postup podobný postupu popsaném v přípravě 8 s tím, že se použije 2,0 g N-tercbutoxykarbonyl-Ň-methyl-4-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 23) a 30 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu a získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu která má hodnotu Rf = 0,62 (chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 25

4-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiamin

Roztok 1,16 g N-methyl-4-methoxy-2-nitroanilinu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 24) v 50 ml ethanolu se třepe 3 hodiny v atmosféře vodíku a v přítomnosti 0,3 g 10% hmotn. palladia na aktivním uhlí. Ke konci této doby se palladium na aktivním uhlí odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu která má hodnotu Rf = 0,50 (chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu, při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako vyvíjejícího rozpouštědla).

Příprava 26

Methyl 5-benzimidazolkarboxylát

Směs 10 g 5-benzimdazolkarboxylové kyseliny, 150 ml methanolu a 100 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu se promíchává ultrazvukem 4 hodiny. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a potom se ke zbytku přidá 300 ml methanolu a 3,5 g borohydridu litného a směs se míchá 1 hodinu. Potom se odstraní rozpouštědlo odpařením za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se 5,44 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 136 až 138 °C.

-219CL 293016 B6

Příprav 27

Methyl l-benzyl-5-benzimidazolkarboxylát

Směs 2,8 g methyl 5-benzimidazolkarboxylátu (připraven podle postupu popsaném v přípravě 26), 3,52 benzylbromidu, 3 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonu se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší přes ío bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 0,94 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 156 až 162 °C.

Příprava 28 l-benzyl-5-benzimidazolmethanol

0,87 g methyl l-benzyl-5-benzimidazolkarboxylátu (připraven podle postupu popsaném 20 v přípravě 27) v 18 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu se přidá za chlazení k suspenzi 0,23 g tetrahydrohlinitanu litného v 10 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá k reakční směsi 0,11 g tetrahydrohlinitanu litného a 10 ml dehydratovaného tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom 4,5 hodiny při teplotě 50 °C v olejové lázni a potom se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. 25 Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá v přebytku dekahydrát síranu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs filtruje s použitím celitového filtru a filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethanolu a diisopropyletheru a získá se 383 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při teplotě 148 až 150 °C.

Příprava 29

5-[4-(l-benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Směs 822 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazoIidin-2,4-dionu, 454 g azodikarbonyldipiperidinu, 6 ml dehydratovaného toluenu a 0,44 ml tributylfosfinu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Ke konci této doby se přidá k reakční směsi 349 mg l-benzyl-5-benzimidazolmethanolu a směs se míchá 3 hodiny a potom se nechá stát 10 dnů při teplotě místnosti. 40 Potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel za použití gradientově eluční metody se směsí ethylacetátu a hexanu vobj. poměru 3 : 1 až 1 :1 jako eluentu a získá se 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu, která měkne při 90 až 91 °C.

Formulace 1

Příprava prášku g 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (slou50 čenina č. 1—49), 10 g polyvinylpyrrolidonu a 0,5 g hydroxypropylmethylcelulózy (obchodní název: TC-5E, výrobek fy Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.) se smíchají a melou se použití vibračního mlýnu 30 minut a získá se žádaný práškový přípravek.

-220CZ 293016 B6

Formulace 2

Příprava kapslí g 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-49) a 20 g pohvinylpyrrolidonu se rozpustí ve směsi 100 g acetonu a 100 g ethanolu a potom se roztok nastříká na 200 g síťované sodné soli karboxymethylcelulózy, za použiti granulátoru s fluidním ložem a získají se granule, 0,1 g hydroxypropylmethylcelulózy (obchodní název: TC-5E, produkt fy Shin-Etsu Chemical Industry Co. Ltd) a 1,9 g laktózy se přidá k 10 g těchto granulí a smíchá se. Potom se naplní želatinové kapsle 0,24 g této směsi a získají se kapsle. Každá kapsle obsahuje 0,1 g aktivních sloučeniny.

Formulace 3

Příprava tablet g 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-49) a 1 g polyvinylpyrrolidonu se rozpustí ve směsi 5 g acetonu a 5 g ethanolu a potom se na rotační odpařovačce za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Vzniklá pevná látka se jemně rozmělní a získají se jemné granule. K 1 g těchto jemných granulí se přidá 0,25 g krystalické celulózy, 0,25 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, 0,05 g hydroxypropylmethycelulózy (obchodní název: TC-5E, produkt fy Shin-Etsu Chemical Industry Co, Ltd), 0,18 g laktózy a 0,2 g stearátu hořečnatého a vše se promíchá. Tablety se připraví za použití tabletovacího zařízení.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I:

X-XH^-Y (i), ve kterém

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího substituenty a, definované dále,

Y znamená atom kyslíku nebo atom síry,

-221 CZ 293016 B6

Z znamená skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii), (iv) nebo (v):

(i) (III)

M.

R znamená

5 atom vodíku;

alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

atom halogenu;

hydroxyskupinu;

15 nitroskupinu;

skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, ve kterém R^a a R^b jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu 20 s 1 až 8 atomy uhlíku, karbocyklickou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alifatickou acylskupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, arylalifatickou acylskupinu ve které alifatická acylskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je substituována alespoň jednou karbocyklickou arylskupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo aromatickou acylskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku nebo aralkylskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, m znamená celé číslo od 1 do 5,

-222CZ 293016 B6 přičemž uvedené substituenty a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje:

alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

benzyloxyskupinu;

atom halogenu;

hydroxyskupinu;

acetoxyskupinu;

alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

trifluormethylskupinu;

aminoskupinu; nebo arylalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku.

2. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

3. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a definované v nároku 1; a

R znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

4. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku.

5. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu.

6. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná až 1 až 5 substituenty a, definované v nároku 1;

Y znamená atom kyslíku;

Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolídin-5-ylmethylskupinu a

R znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

-223 CZ 293016 B6

7. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-yIidenylmethyl nebo 2.4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu.

5

8. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, methylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.

9. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 8 obecného vzorce I, ve kterém m ío znamená celé číslo 1 až 3.

10. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

* X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až

15 5 substituenty a, definovanými v nároku 1;

Y znamená atom kyslíku;

Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethyl nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl20 skupinu;

R znamená atom vodíku, methylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru a

25 m znamená celé číslo 1 až 3.

11. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 obecného vzorce I, ve kterém X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a, definovanými dále;

substituenty a znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzylovou skupinu.

12. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu.

»

13. Benzimidazolové deriváty podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I, ve kterém R znamená

40 atom vodíku, methylskupinu nebo methoxyskupinu.

14. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 45 5 substituenty a”, definovanými dále;

substituent a znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzyl50 skupinu;

Y znamená atom kyslíku,

Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu,

-224CZ 293016 B6

R znamená atom vodíku, methylskupinu, nebo methoxyskupinu a m znamená celé číslo 1 až 3.

15. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 obecného vzorce I, ve kterém X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a', definovanými dále;

substituent a' znamená methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzylskupinu.

16. Benzimidazolové deriváty podle nároků 1 až 15 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.

17. Benzimidazolové deriváty podle nároků 1 až 16 obecného vzorce I, ve kterém m znamená celé číslo 1 nebo 2.

18. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a', definovanými dále;

substituent a' znamená methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu nebo benzylskupinu;

Y znamená atom kyslíku,

Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu,

R znamená atom vodíku; a m znamená celé číslo 1 nebo 2.

19. Benzimidazolové deriváty podle nároků 1 až 18 obecného vzorce I, ve kterém X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a, definovanými dále, substituent a'' znamená methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, benzylskupinu nebo acetoxyskupinu.

20. Benzimidazolové deriváty podle kteréhokoliv nároku 1 až 19 obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 1.

21. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

X znamená benzimidazolovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 5 substituenty a, definovanými dále;

substituent a'' znamená methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, benzylskupinu nebo acetoxyskupinu;

-225CZ 293016 B6

Y znamená atom kyslíku,

Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylskupinu,

R znamená atom vodíku; a m znamená číslo 1.

10

22. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

23. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

'

24. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(5-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

25. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(l-benzylbenzimidazol-2-yl20 methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

26. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5—[4—(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

25

27. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

28. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-[4-(6-benzyloxy-l-methyl-benzimidazol-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho farmaceuticky použitelné soli.

29. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi rezistence k inzulínu, diabetů, hyperglykemie, arteriosklerózy, zákalů, hyperlipemie, obezity, oslabené snášenlivosti glukózy, hypertenze, polycystického syndromu vaječníku, gestační cukrovky nebo odolnosti k inzulínu nezávislé na oslabené snášenlivosti glukózy, zákalů a jejich komplikací, vyznačující se tím,

35 že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky použitelným nosičem r nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je alespoň jedna sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28.

30. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro přípravu léčiva k léčbě nebo 40 profylaxi rezistance k inzulínu, diabetů, hyperglykemie, arteriosklerózy, zákalů, hyperlipemie, obezity, oslabené snášenlivosti glukózy, hypertenze, polycystického syndromu vaječníku, gestační cukrovky nebo rezistence k inzulínu, kterou nezpůsobuje oslabená snášenlivost glukózy, zákalů a jejich komplikací.

45

31. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi nemocí léčitelných inhibici aldózreduktázy, 5-lipoxygenázy nebo peroxidu lipidu a jejich komplikací, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky použitelným nosičem nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je alespoň jedna sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28.

-226CZ 293016 B6

32. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí léčitelných inhibicí aldózreduktázy, 5-lipo.xygenázy nebo peroxidu lipidu a jejich komplikací.

5 33. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 28 pro přípravu léčiva.