DK173350B1

DK173350B1 - Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem

Info

Publication number: DK173350B1
Application number: DK198600878A
Authority: DK
Inventors: Takashi Fujita; Takao Yoshioka; Eiichi Kitazawa; Mitsuo Yamazaki; Tomoyuki Kurumada; Kazuo Hasegawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1985-02-26
Filing date: 1986-02-25
Publication date: 2000-08-07
Also published as: EP0207581A3; US5104888A; EP0207581A2; DK87886D0; AU588857B2; FI860832A; KR930003335B1; ES8802046A1; FI82693C; KR860006458A; IE58853B1; DE3674089D1; EP0207581B1; IE860512L; AU5412286A; DK87886A; ES552502A0; CA1256106A; FI82693B; FI860832A0

Description

DK 173350 B1 > Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte thiazolidinderivater, der på en sidekæde, som er fejet dl 5-stillingen, indeholder et chromanringsystem. Opfindelsen angår også fremgangsmåder dl fremstilling af disse forbindelser og midler indeholdende dem. Ved anvendelse af forbindelserne kan man sænke lipid- og sukkerniveauet i blod.

5 Visse thiazolidinderivater med evnen·.til at sænke lipid- og sukkerniveauet i blod er beskrevet i europæisk patentpublikation nr. 8203 og i Chem. Pharm. Bull., 30, 3580 (1982). Visse af de i disse dokumenter omhandlede thiazolidinderivater har evnen til at sænke lipid- og sukkerniveauet i blod, selv om 10 disse forbindelser er temmelig toksiske.

Fra EP 0.084.926 kendes 5-[4-(l-alkyl-l-cyclohexylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dioner til anvendelse ved behandlingen af diabetes og hyperlipæmi. Disse forbindelser ligger strukturelt langt fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Ydermere har de lavere aktivitet.

15 I ansøgernes amerikanske patentansøgning serienr. 644.996, der blev indleveret 28. august 1984, svarende til europæisk patentpublikation nr. 139421, hvis indhold skal anses for inkorporeret i den foreliggende tekst ved denne henvisning, er der beskrevet nogle beslægtede thiazolidinderivater med 20 en lignende type aktiviteter. Nogle af disse kendte forbindelser kan også anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Der er nu fundet en række thiazolidinderivater, som har evnen til at forbedre metabolismen af blodlipider, dvs., at de redu-25 cerer niveauet af blodlipidperoxider, blodtriglycerider, blodcholesterol og blodsukker, medens de har meget lav toksicitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen har også evnen til at hæmme aktiviteten af aldosereductase.

e Forbindelserne ifølge opfindelsen kan angives ved hjælp af 30 formlen (I): v .

.

2 DK 173350 B1 "5 1 R7 XV XlCH^-O-lAD - CH-j - m R^^V"7 t ,N-R8

i 2 C

1 II

O

hvori: R1 betegn«' et hydrogenatom eller en C,-Cl0alkylgnippe, R2 betegner et hydrogenatom eller en C,-Cjalkylgruppe, 5 R3 betegner et hydrogenatom, en Cj-Qalkanoylgruppe, en substitueret Qaftanoylgrup-pe, som er substitueret med en carboxygruppe eller med benzoyl, en phenylacylgruppe, en 2-pyridincarbonylgrappe eller en gruppe med formlen -S03R* eller en CrC3alkylgrup-pe eller en substitueret Cj-C^alkylgiuppe, som har mindst én substituent, der er valgt fra en gruppe bestående af substituenteme (b), hvilke substituenter (b) er hydroxy, phenyl 10 eller -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en CVQalkylgmppe eller en C^CjaDcylgruppe med mindst én substituent i form af en methoxygruppe, R4 betegner et hydrogenatom eller en C1-C1oalkylgruppe, R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, 15 Re og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, Cr Cjalkylgrupper og CH2COOR*\ hvor R*1 er hydrogen eller CrC4alkyl, DK 173350 B1 1 3

Ar er en divalent gruppe, der er valgt fra gruppen bestående af phenylengrupper og divalente pyridylgrupper, W betegner en gruppe -CH2-, en gruppe >C=*0, en gruppe med formlen >CH-OH, eller en gruppe med formlen > C«N-0-R12, 5 hvori Ru betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af substituenter (b), en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridylcarbonylgruppe, _U betegner en -CH2- gruppe, eller W og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH=CH-, 10 n er 1, forudsat at (a) når: R3 betegner nævnte hydrogenatom, en usubstitueret C1-C2aIkanoylgruppe, nævnte benzoylgruppe eller nævnte 2-pyridincarbonylgruppe, og R* og R7 begge betegner hydrogenatomer; og Ar betegnes en p-phenylengruppe; og W betegner en 15 gruppe med formlen > CH2, > C=0 eller > CH-OH; og U betegner nævnte gruppe med formlen > CH2, så (i) betegner R4, når R' betegner et hydrogenatom eller en Q-Cjalkylgruppe, en C6-Cjoalkylgruppe, og 20 (ii) betegner R1, når R4 betegner et hydrogenatom eller en Cl-C5alkylgruppe, en Q-* C10alkylgruppe; (P) når: R1 og R2 uafhamgigt er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer og C,-I Cjalkylgrupper; og R4 betegner et hydrogenatom eller en CrC5aIkylgruppe; og R5 " betegner et hydrogenatonf eller en methylgruppe; og Ar betegner en p-phenylen-

; 25 gruppe; og W er en gruppelned formlen >CH2, >C**0 eller > CH-OH; og U

betegner nævnte groppe med foruden > CH2, i .

så DK 173350 B1 4 m betegner mindst én af R3, Re og R7 nævnte alkyl- eller substituerede alkylgrupper, samt farmaceutisk acceptable sahe deraf.

Opfindelsen angår desuden fremgangsmåder til fremstilling 5 af forbindelserne ifølge opfindelsen, som beskrevet nærmere i det følgende.

.Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater, der omfatter en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer 10 eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til reduktion af lipid- og sukkerniveauet i blod hos dyr, specielt pattedyr, f.eks. et menneske, ved at der til dyret indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf.

Detaljeret beskrivelse af opfindelsen: I forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor R1 betegner en C,-C10alkylgrup-pe, kan denne være ligekædet eller forgrenet, og eksempler herpå omfatter methyl, ethyl, prolyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 20 isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-di-methylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1-ethyl-propyl, heptyl, 1-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethyl-pentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethyl-25 hexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyloctyl og 7,7-dimethyloctyl.

Hvor Rs betegner en Ci-C3alkylgruppe, kan denne være methyl, ethyl, propyl og isopro-pyl.

_ . - · I

' 5 DK 173350 B1 - Hvor R2 eller R* betegner en Cj-Cjalkylgruppe, kan denne f.eks. være en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylgruppe.

Hvor alkanoylgruppen, der er repræsenteret ved R3, er en alifatisk aDcanoylgmppe, kan denne være formyl eller acetyl eller propionyl substitueret som defineret ovenfor.

5 Hvor R3 betegner en phenylacylgruppe, er åftanoyldelén fortrinsvis en C2-C6alkanoyl-gruppe, særligt fordelagtigt en acetyl- eller propionylgnippe. Eksempler omfatter pheny-lacetyl og 3-phenylpropionyI.

.Hvor R3 repræsenterer en substitueret alkylgruppe, er dette en Q -C2alkylgruppe med mindst en af de substituenter, der er defineret ovenfor som substituenter (b). Moderal-10 kylgruppen kan være en hvilken som helst af de ovenfor eksemplificerede. Eksempler på substitnenteme omfatter: hydroxygrupper, carboxygrupper (dvs. -COOR\ hvor R* er hydrogen), og

Cj-Cjalkoxycarbonylgrupper, dvs; -COOR*, hvor R* er C,-Csalkyl, f.eks. som eksempli-15 ficeret ovenfor.

Hvor R4 betegner en alkylgruppe kan denne have fra 1 til 10 carbonatoraer og vare ligekædet eller forgrenet. Visse eksempler på sådanne alkylgrupper er blevet anført ovenfor i relation til sådanne grupper, der kan vare repræsenteret ved R1. Fore-20 trukne eksempler på alkylgrupper, der kan vare repræsenteret ved R4, omfatter-methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, heptyl, 1,1-di-ethylpropyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-ethylhexyl, 1,1,3,3-tetra-25 methylbutyl, nonyl, decyl og 3,7-dimethyloctyl.

Hvor Ar repræsenterer phenylen, kan denne være p-phenylen, o-phenylen og m-pheny-? len.

6 DK 173350 B1

Hvor Ar repræsenterer en divalent pyridylgruppe, kan de to frie valenser findes i en række stillinger. Specifikke eksempler på sådanne grupper er som følger, hvor de første tal, der er anført, betegner en stilling, hvor den heterocykUske gruppe er bundet til gruppen med formlen -(CHj)n-0-, medens det andet tal betegner den stilling, hvor den 5 heterocykliske gruppe er bundet til -CH2-thiazolidingnippen: pyrid-2,3-diyl, pyrid-2,4-diyl, pyrid-2,5-diyl pyrid-2,6-diyl, pyrid-3,4-diyl, pyrid-3,5-diyl, pyrid-3,6-diyl, pyrid-3,2-diyl eller pyrid-4,3-diyl eller pyrid-4,2-diyl.

10 Alternativt kan W og U sammen danne en -CH=CH-gruppe, f.eks. som belyst ved hjælp af de senere beskrevne forbindelser med formlen (1-12).

U repræsenterer fortrinsvis en methylengruppe.

Hvor forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder en sur gruppe i molekylet# f.eks. hvor de indeholder en 15 carboxygruppe, eller hvor R3 betegner et hydrogenatom# og den resulterende hydroxygruppe har sur karakter, eller hvor 3 R repræsenterer en sulfogruppe. (-SO^H), så kan forbindelserne ifølge opfindelsen danne salte med kationer. Der er ingen begrænsning med hensyn til arten af sådanne salte forudsat# 20 at de# hvor de skal anvendes til terapeutiske formål# er farmaceutisk acceptable# hvilket som det er velkendt på området betyder, at de ikke har reduceret aktivitet (eller uacceptabelt reduceret aktivitet) eller forøget toksicitet ('eller uacceptabelt forøget toksicitet) i sammenligning med den frie forbin-25 delse med formlen (I). Hvor de imidlertid skal anvendes til ikke-terapeutiske formål# f.eks. som mellemprodukter ved fremstillingen af andre forbindelser, gælder end ikke denne begrænsning. Egnede salte omfatter f.eks. alkalimetalsalte# såsom natrium- eller kaliumsaltene# jordalkalimetalsalte, såsom 30 calcium- eller magnesiumsaltene# andre metalsalte, såsom aluminium- eller jernsaltene, salte med basiske aminosyrer# såsom lysin- eller argininsaltene, ammoniumsalte samt salte med organiske aminer, såsom cyklohexylammonium-, diisopropylammo- DK 173350 B1 7 „ nium- og triethylammoniumsaltene.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også, afhængigt af de særlige substituenter, indeholde basiske grupper i deres molekyler, og de kan i sådanne tilfælde også danne syreadditions-5 salte. Som med de ovennævnte salte er der ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til arten af syren, som danner et sådant salt, forudsat at det resulterende salt, hvor forbindelsen skal anvendes til terapeutiske formål, er farmaceutisk acceptabelt. Eksempler på egnede syrer omfatter uorganiske syrer, 10 såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, vinsyre, malein-syre, fumarsyre, æblesyre, glutaminsyre eller asparaginsyre samt organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre.

15 Foretrukne grupper af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er som følger: (1) Forbindelser med formlen (I), hvori: R1 betegner et hydrogenatom eller en C^-C^Qalkylgruppe, 2 R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^alkylgruppe, 20 R3 betegner et hydrogenatom, en C,-C2aIkanoylgrappe, en substitueret C3-alkanoylgrup-pe, som er substitueret med en carboxygrappe eller med benzoyl, en phenylacylgruppe, en 2-pyridincarbonylgnippe eller en C,-C3alkylgnippe eller en C,-C2alkylgnippe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR”, hvor R* repræsenterer et hydrogenatom, en Cj-Cjalkylgrappe eller en methoxysubstitu-25 eret (Q-C^alkylgruppe, R4 betegner en CrC10alkylgruppe, m

Rs betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, DK 173350 B1 8 R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, C,-Cjalkylgrapper eller -CHaCOOR**, hvor R8* er hydrogen eller C,-C4alkyl,

Ar betegner en o-phenylen-, m-phenylen- eller p-phenylengruppe eller en pyridindiyl-gruppe, der er bundet til delen af nævnte forbindelse med formlen (I) med formlen 5 -(CHj)a-0- i dens 2-stilling og er bundet til -CH2-thiazolidingruppen i dens 5- eller 6-. stilling, W betegner en gruppe med formlen -CH2-, > C=O, > CH-OH eller > C=N-O-R12, hvor RB betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en methylgruppe med en substitu-10 ent valgt fra gruppen bestående af hydroxy, phenyl, -COOR*, hvor R* har den ovenfor angivne betydning, en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridylcar-bonylgiuppe, U betegner en -CH2- gruppe, eller 15 W og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH * CH-.

(2) Forbindelser, som defineret under (1) ovenfor, hvor: R1, R2, R4, R5, Ar, W og U har de under (1) definerede betydninger, R6 og R7 begge betegner hydrogenatomer, 20 R3 er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, C i-Cjalkanoyl, C3alkanoyl med en substituent valgt blandt carboxy og benzoyl, phenylacyl eller 2-pyridincarbonyl.

DK 173350 B1 9 (3) Forbindelser, som defineret under (1), hvor: R1, R2, R4, R5, Ar, W og o har de under (1) definerede betydninger, R3 er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, methylgrupper og -CH2COOR*, 5 hvor R* har de under (1) ovenfor angivne betydninger, R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, methylgrupper og -CH2COOR*\ hvor R*· har de under (1) ovenfor angivne betydninger, R12 betegner et hydrogenatom, en methylgrappe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af hydroxy, phenyl, -COOR8, hvor R8 har de under (1) 10 ovenfor angivne betydninger, en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridincarbo-nylgruppe.

(4) Forbindelser med formlen (I), hvori: R1 betegner en alkylgruppe valgt fra gruppen bestående af methyl, ethyl, isobutyl,· pentyl, hexyl, 3,3-dimethylbutyl, 15 heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl, R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en C,-C2alkanoylgruppe, en substitueret C3alkanoylgruppe med en substituent valgt blandt carboxyl og benzoyl, en benzoylgruppe, en phenylacyl-20 gruppe med formlen R^CH^-CO-, hvor R15 betegner en phenylgruppe, og m er et helt tal fra 1 til 5, en2-pyridincarbonylgrappe, en C,-Cjallcylgrappe, en C,C2alkyignippe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en CrC5alkylgruppe eller en methoxyCCpC^alkyl- 25 gruppe, DK 173350 B1 10 R4 betegner en Cj-C10alkylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R6 og R7 uafhængigt er valgt blandt hydrogenatomer, CrCj-aIkyIgrupper og -CH2CO-OR*\ hvor R** har den i krav 1 angivne betydning^ 5 Ar betegner en o-phenylen-, m-phenylen- eller p-phenylengruppe eller en pyridindiyl-gruppe, der er bundet til delen af nævnte forbindelse med formlen (I) med formlen -(CH2)n-0- i dens 2-stiUing og er bundet til -CH2-thiazolidingruppen i dens 5- eller „6-stillmg, W betegner en gruppe med formlen -CH2-, >C=0, >CH-OH eller >C=N-OR12, 10 hvor: R12 betegner et hydrogenatom, en benzoylgruppe, en methylgruppe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af substituenter (b), som angivet ovenfor, en pyridincaibonylgruppe eller en formylgruppe, og U betegner en -CH3-gruppe, eller 15 W og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH=CH-.

(5) Forbindelser, som defineret ovenfor under (4), hvor: R1, R2, R\ R5, At, W og U har de under (4) ovenfor definerede betydninger, R6 og R7 begge er hydrogenatomer, R3 er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, Q-Q-alkanoyl, Cjalkanoyl med en 20 substituent valgt blandt carboxy og benzoyl, en gruppe med formlen R^CH^-CO-, hvor R15 og m har de under (4) definerede betydninger eller pyridincarbonyl, og

Rn betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en benzoylgruppe eller en formylgruppe eller pyridylcarbonylgruppe.

DK 173350 B1 11 (6) Forbindelser, som defineret ovenfor under (4), hvor: R\ R2, R\ R5, Ar, W og XI er som defineret ovenfor under (4), R3 er valgt fra gruppen bestående af Cj-Cjalkylgrupper og -CH2COOR\ hvor R* har den i krav 1 angivne betydning, 5 R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af C j-C^alkylgrupper og -CHjCOOR*1, hvor Rfa er som defineret i krav 1, og _RIa betegner et hydrogenatom, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af formyl, benzoyl og pyridincarbonyl.

(7) Forbindelser med formlen (I), hvori 10 R1 betegner en alkylgruppe, der er valgt fra gruppen bestående af methyl, isobutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl, R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en C^Cjalkanoylgmppe, en gruppe med formlen R16OOC(CH;i)eCO-, 15 hvor R16 betegner et hydrogenatom, og m er 3, en 2-pyridmcarbonylgruppe eller en C^Cjalkylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en Cj-Cjalkylgruppe eller en methoxyCCj-Cj)-alkylgruppe, 20 R4 betegner en alkylgruppe, der er valgt fra gruppen bestående af methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, r,i,3,3-tetramethylbiityl, 1,1-dimethyIbutyl og 1,1-dimethylpropylf R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, DK 173350 B1 12 R* og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer og -CH2COOR*\ hvor Ru har den i krav 1 definerede betydning,

Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til nævnte gruppe med formlen -(CHjX-O- i 2-stillingen og til -CH2-thiazoli-5 dingruppen i 5-stillingen, W betegner en gruppe med formlen -CH2-, >C=0, >C=N-OH eller >C=N~OCH2-COOH, og U betegner en gruppe med formlen -CH2-.

(8) Forbindelser, som defineret under (7) ovenfor, hvor: 10 R\ R2, R4, R5, Ar og U har de under (7) ovenfor definerede betydninger, R3 betegner et hydrogenatom, en CpCjalkanoylgruppe, en gruppe med formlen R16OCXl(CH2)mCO-, hvor R16 og m har de i krav 8 definerede betydninger eller en 2-pyridincarbonylgruppe, R6 og R7 begge er hydrogenatomer, 15 W betegner mi gruppe med formlen >C=NORu, hvor R12 betegner et hydrogenatom, en formylgruppe, en benzoylgmppe, en pyridincar-bonyl gruppe eller en methylgruppe eller en methylgmppe substitueret med en substituent valgt blandt gruppen bestående af substituenter (b) i krav 1, og ner 1.

20 (9) Forbindelser, som defineret under (7) ovenfor, hvor: R1, R2, R4, R5, Ar og U har de under (7) ovenfor definerede betydninger, R3 er valgt fra gruppen bestående af Ci-Qalkylgrupper og -CH2COOR*, hvor R* har de under (1) angivne betydninger, DK 173350 B1 13 R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt blandt C^-Cjalkylgrupper og -CH2COOR*\ hvor Rta har den i krav 1 definerede betydning, og W betegner en gruppe med formlen >CH2, >C=0 eller >C=NOR12, hvor

Ru betegner et hydrogenatom, en formylgruppe; en benzoylgruppe, en pyridincar-5 bonylgruppe eller en methyl gruppe, som eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt gruppen bestående af substituenter (b) i krav 1, og n er 1.

Specifikke eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er anført i de efterfølgende tabeller 1-26, idet der henvises 10 til formlerne (1-1) til (1-26). I tabellerne er der anvendt følgende forkortelsers

Ac acetyl

Boz benzoyl

Bu butyl 15 iBu ' isobutyl £Bu t-butyl

Bz benzyl

Dc decyl 3,3-DMB 3,3-dimethylbutyl 20 5,5-DMH 5,5-dimethylhexyl 3.7- DMO 3,7-dimethyloctyl 7.7- DMO 7,7-dimethyloctyl

Et ethyl

Hp heptyl 25 Hx hexyl

Hxd hexadecyl

Ic icosyl, i Me ‘ " methyl

Mor morpholino.

30 Nn nonyl

Oc octyl

Ocd octadecyl 14 DK 173350 B1

Ph phenyl

Phn phenylen

Pip piperidino

Piz piperazinyl 5 Pn pentyl jLpn isopentyl ~ jqPh neopentyl

Pr propyl iPr isopropyl 10'' Py Si' pyridindiyl

Pyl pyrrolidinyl

Pyr pyridyl TMB 1,1,3,3-tetramethylbutyl

Trd tridecyl 15 I tilfældet med den divalente gruppe, der er repræsenteret ved Ar, er det først anførte tal bindingsstedet for denne gruppe til gruppen, der er repræsenteret ved -(CH2)n“°" * forbindelsen med formlen (I), medens tallet, der er angivet derefter, er bindingsstedet for denne gruppe til -CH2~thiazo-20 lidingruppen.

Forbindelser med formlen (1-1): CHj ¥WS:tM3 jj T J^CHj-O-IArl-CHj-CH— Cs0 (1-11 I ^ CH3 i 4 0 er som defineret i tabel 1: i

Tabel 1 DK 173350 B1 15

Forb.

nr. R3 W AC

5 H >CH2 2,5-Pydi 6 H >C-0 2.5-Pydi 7 Ac >C«0 2,5-Pydi 8 H >C«NOH 2.5-Pydi 9 H >C-N0H (anti) p-Phn 10 H >C-NOH (syn) p-Phn 11 Ac >C»N0Ac p-Phn 12 Boz >C»NOBoz p-Phn 13 3-PyrCO >C-NO(3-PycCO) p-Phn * ϊ

Tabel 1 (fortsat) 16 DK 173350 B1

Forb.

nr· R3 W - Ar 14 H >C*NOMe p-Phn 15 H >C«NOBz p-Phn 17 H >C«NOCH2COOH p-Phn 18 AC >C-NOCH2COOMe p-Phn 19 H >C«NOCH2COOEt p-Phn 20 H >C-NOCH2COOiPr p-Phn 21 H >C*NOCH2COO^Bu p-Phn 23 HOOC(CH2)2CO- >CH2 p-Phn 25 HOOC(CH2)2CO- >C-0 p-Phn 26 HOOC(CH2)3CO- >CH-OH p-Phn 27 HOOC(CH2)2CO- >C-NOH p-Phn 28 HOOC(CH2)2CO- >CH2 2.5-Pydi 29 HOOC(CH2)2CO- >C»NOCH2COOH p-Phn 30 HOOC(CH2)2CO- >C.NOCH2COOH 2.5-Pydi i DK 173350 B1 17

Forbindelser med formlen (1-2): I I J'CHrO-IArl-CHz-CH-C=0 <I_21

n' 1 I

S-""

II

o er som defineret i tabel 2:

Tabel 2

Forb.

nr. R3 W At 1 2 3 4 5 6 7 H >CH2 2.5-Pydi 2 AC >CH2 2.5-Pydi 3 H >C-0 2.5-Pydi 4

Ac >C«0 2,5-Pydi 5 H >C»NOH 2.5-Pydi 6 H >c»NOH (anti) p-Phn 7

Ac >C*NOAc P-Phn

Tabel 2 (fortsat) DK 173350 B1 18

Forb.

nr. R3 W Ar 41 Boz >C*NOBoz P-Phn 42 3-PytCO >C«NO(3-PyrCO) p-Phn 43 H >C=N0Me p-Phn 46 H >C»N0CH2C00H p-Phn 47 H >C-NOCH2COOEt p-Phn 48 H >C-NOCH2COOiPr p-Phn 49 H > C eNOCHj COOtBu p-Phn

Forbindelser med formlen (1-3): <•«3 H3C-C-CH3 CH2 Jh Η' ^V^,C„2,r0-,ArKK2-CH-C = 0 r3°^^w n.31 il o er som defineret i tabel 3: 19

Tabel 3 DK 173350 B1

Forb.

nr. r1 r3 n W Ar 51 He Η 1 >CH2 P-Phn 52 Me Hl >C«0 p-Phn 53 Me H l >C-NOH p-Phn 54 Me H 2 >CH2 p-Phn 56 Me Ac 1 >CH2 p-Phn 57 Me Ac 1 >C»0 p-Phn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Me Hl >CH2 2,5-Pydi 2

Me Hl >C-0 ' 2,5-Pydi 3

Me Η 1 >C»N0H 2,5-Pydi 4 iPc Η 1 >C«0 p-Phn 5

Bz Hl >CH2 p-Phn 6

Bz Hl >C-NOH p-Phn 7

Bz Hl >C«NOH 2,5-Pydi 8

Hx Η 1 >CH2 p-Phn 9 HX Hl >c*o p-Phn 10

Hx Hl >C-N0H p-Phn 11

Hx Hl >CH2 2,5-Pydi 12 3.3-DMB Η 1 >CH2 p-Phn 13

Hp Hl >CH2 p-Phn

Tabel 3 (fortsat) DK 173350 B1 20

Forb.

1 3 nr. R R a W Ar 73 Oc Η 1 >CH2 p-Phn 74 Oc Η 1 >c«0 p-Phn 75 OC -H .1 >C-NOH p-Phn 76 Oc H 1- >CH2 2", S-Pydi 77 5,5-DMH Η 1 >CH2 p-Phn 78 5,5-DMH H l >C*0 p-Phn 79 5,5-DMH Η 1 >C«NOH p-Phn 80 Dc H 1 >CH2 p-Phn

Forbindelser med formlen (1-4): wy:;r> \=^-CH2-CH— C=0 11

i? I I

R* s c

II

o er som defineret i tabel 4:

Tabel 4 DK 173350 B1 21

Forb.

nr. R1 R2 R4 R5 H

82 Me iPr iPr Me >C-N0H

83 Et Me Me Me >CH2 84 Et H £Bu, . H >CH2 85 Pr Me Me Me >CH2 86 iBu Me Me Me >CH2

68 1-MeHx H £BU H >C»N0H

89 Oc Me Me Me >CH2 90 Oc .Me Me Me >C«0

91 Oc Me Me Me >C*NOH

92 Oc H £Bu H >CH2 93 5.5-DMH Me Me Me >CH2 94 Dc Me Me Me >C«0

Forbindelser med formlen (1-5): R2 Y"

II

0 DK 173350 B1 22 er som defineret i tabel 5:

Tabel 5

Forb.

nr. R1 R2 r4 r5 w 95 Et i.Pr iPr H >C-0 96 Bz He Me Me >CH2

97 Bz Me Me Me >C-NOH

99 Hx Me Me Me >CH2 100 Hx Me Me Me >C-0

101 Hx Me Me Me >C*NOH

102 Hx H £BU H >CH2 103 HX H tBu H >C«0

104 Hx H tBU H >C*NOH

105 3.3-DMB H £Bu H >CH2 106 Hp Me Me Me >C»2 107 Hp H tBU H >CH2 108 Oc Me Me Me >CH2 109 Oc Me Me Me >C-0

110 Oc Me Me Me >C«NOH

111 5,5-DMH Me Me ; Me >CH2

112 5.5-DMH Me Me Me >C«N0H

113 5.5-DMH H tBu H >CH

114 Dc Me Me Me >C«NOH

' I

DK 173350 B1 23

Forbindelser med formlen (1-6):

Rs νχ^^-ο-^π-· |^|„ <1-61

R ' C

il 0 er som defineret i tabel 6:

Tabel 6

Forb.

nr. R1 R2 R4 R5 W n 115 iPr H IBu H >C-NOH 1 116 Bz Me Me Me >CH2 1 117 Bz Me Me Me >C-0 1 118 iBu Me Me Me >C-N0H 1 119 Bz H £Bu H >CH2 1 120 4-MeBz H Me H >CH-0H 1 1 2

Hx Me Me Me >CH2 1 \ — 2 HX Me Me Me >C-0 1

Tabel 6 (fortsat) DK 173350 B1 24

Forb.

nr. R1 R2 R4' R5 w a 12 S Hx He Me He >C-N0H 1 126 Hx H £Bu H >CH2 1 127 HX H £Bu H >C«0 1 128 Hx H tBU H >C»NOH 1 129 1-MePn Me Me Me >CH2 1 130 3.3-DMB Me Me Me >CH2 1 131 3,3-DMB Me Me Me >C=0 1 132 3,3-DMB Me Me Me >C-N0H 1 133 3,3-DMB H tBu’ H >CH2 1 135 3-MePn iPr iPr H >CH-0H 1 136 Hp Me Me. Me >CH2 1 137 Hp Me Me Me >C*0 1 138 Hp Me Me Me >C-NOH 1 139 Hp H tBu H >CH2 1 140 Hp H tBU H >C-0 1 141 4,4-diMePn Me Me Me >CH2 1 142 Oc Me Me Me >CH2 1 143 Oc Me Me . Me >C-0 1 144 Oc Me Me Me >C-NOK 1 145 OC H £Bu H >CH2 1 146 OC H £BU H >C-0 1

Tabel 6 (fortsat)

Eorb.

DK 173350 B1 25 nr· r1 r2 . r4~ r5 w a 147 Oc H £Bu H >C=NOH 1 148 5.5-DMH Me Me Me >CH2 1 149 5.5-DMH Me Me Me >C«0 1 150 5,5-DMH Me Me Me >C*N0H 1 151 5.5-DMH H tBu H >CH2 1 152 5.5-DMH H tBU H >CoO 1 153 5.5-DMH H £Bu H >C-NOH 1 154 Nn Me Me Me >CH2 1 155 Dc Me Me Me >CH2 1 156 Dc H £Bu H >CH2 1 157 1-MeNn Me Me H >CH2 1 158 3,7 -DM0 Me Me Me >CH2 1 159 3,7-DM0 Me Me Me >C«0 1 160 3,7-DM0 Me Me Me >C«NOH 1 161 3,7 -DM0 H £Bu H >CH2 1 162 3.7-DMO H £Bu H >C-0 1 163 7,7-DM0 Me Me Me >CH2 1 164 7.7-DM0 Me Me Me >C*0 1

Forbindelser med formlen (1-7): * DK 173350 B1 26 R5

'vW

,ί,ΛΛ/'0*-·-11'1-1'’-;"-'·· t snc/mh ”'7)

II

0 er som defineret i tabel 7:

Tabel 7

Forb.

nr. R1 R2 R3 R5

166 Has Me Η H

167 Oc Me Ac Me 168 Oc Me Ac Me 169 5,5-DMH Me Ac Me 170 3,7-DM0 Me Ac Me 171 7.7-DMO Me Ac Me 172 Pr Me EtOOC<CH2)2CO- Me

Tabel 7 (fortsat) DK 173350 B1 27

Forb.

nr. W Ac ϋ 167 >CH2 p-Phn 1 168 >C»0 p-Phn 1 169 >CH2 2,5-Pydi 1 170 >C»0 p-Phn 1 171 >C*0 p-Phn 1 172' >CH2 p-Phn 1

Forbindelser med formlen (1-8): CH3 "j'yYY (CH2)n-0-|Ar)—CH2-CH-C - 0 A JL J I I d-βι

r3o K /NH

ch3 w' II

o er som defineret i tabel 8:

Forb.

Tabel 8 DK 173350 B1 28 nr. R3 W’ Ar n 174 H O p-Phn 1 175 Ac O p-Phn 1 180 Boz O . p-Phn 1 • 181 H - NOH p-Phn 1 182 Ac NOAc p-Phn 1 190 H O 2,5-Pydi 1 191 AC O 2.5-Pydi 1 193 H NOH 2.5-Pydi 1 i

Tabel 8 (fortsat) DK 173350 B1 29

Forb.

nr. R W Ar £ 194 HOOC(CH2)2CO- O p-Phn 1 198 HOOC(CH2)?CO- NOH p-Phn 1 199 HOOC(CH2)2CO- ' NOCHjCOOH p-Phn 1 200 HOOC(CH2)2CO- NOCHjCOOH 2,5-Pydi 1 201 HOOC(CH2)2CO- NOCHjCOOtBu p-Phn . 1 202 EtOOC(CH2)6CO- NOCf^COOEt p-Phn 1

Forbindelser med formlen (1-9): tBU^V0V,CH2,n-0-|Ar,-|:H2-CH— C”° , Jl JL J II II-9)

r30^av^vc/' S .HH

II # V

W' II

0 er som defineret i tabel 9:

Tabel 9 DK 173350 B1 30

Forb.

nr. R3 W Ar n 203 H O p-Phn 1 204 Ac O p-Phn 1 207 Η NOH p-Phn 1 210 H O 2,5-Pydi 1 211 Ac O ~2.5-Pydi 1 212 Ac NOH 2,5-Pydi 1 213 HOOC(CH2)2CO- O p-Phn 1

Forbindelser med formlen (1-10): ch3 h3c—c —ch3 CH n l>3

^ Q

HjC^ YY V|HCH2)„—0—(Ar)-CH2-CH— C=0 R3o S HH

II, C (1-10)

W; II

0 er som defineret i tabel 10; i

Forb.

Tabel 10 DK 173350 B1 31 nr* R3 W Ar n 214 H O p-Phn 1 215 Ac O P-Phn 1 216 Ac NOH p-Phn 1 222 ff O 2,5-Pydi 1 223 HOOC(CH2)2CO- O p-Phn 1 224 HOOC(CH2)2CO- NOCH2COOH 2,5-Pydi 1

Forbindelser med formlen (1-11):

** (L

||Y^ CH2-CH-C=0 (j _11, R30/S^C^ Sv

j il V

o II

o er som defineret i tabel 11:

Tabel 11 DK 173350 B1 32

Forb.

nr. R2 R3 R4 Ar 225 iPr H iPr p-Phn

Forbindelser med formlen (1-12): i ?5 I J J| CHi-O—Mr|—CH?—CH—C=0 ,t _121 R30A^V. i i . 11121

RJ V

II

0 er som defineret i tabel 12;

Tabel 12 DK 173350 B1 33

Forb.

nr. R1 R2 R3 R4 " R5 Ar 227 Me Me H Me Me p-Phn 228 Me Me Ac Me Me p-Phn 229 Me Me Boz Me Me p-Phn 232 Me Me H Me Me 2,5-Pydi 233 Me Me Ac Me Me 2,5-Pydi 234 Me Η H tBu H p-Phn 235 Me H Ac £Bu H p-Phn 238 Me Η H tBu H 2,5-Pydi 239 Me H Ac £Bu H' 2,5-Pydi 240 Me iPE H iPr H p-Phn 241 Me Η Η TMB H p-Phn 243 Me Η H TMB H 2,5-Pydi 244 Et Me H Me Me p-Phn 245 Pr Η H £Bu ]H p-Phn 246 Pr H Ac tBu H p-Phn 247 iPr Η H TMB H p-Phn 248 i.Bu Me H Me Me p-Phn

Tabel 12 (fortsat) DK 173350 B1 34 ·»

Forb.

nr. R1 r2 r3 r4 r5 Ar 249 iBU He Ac Me He p-Phn 250 Bu HH £BU H p-Pha 251 iBU Η ..Η TMB H p-Phn 252 jiPn Me H Me Me p-Phn 253 iPn Η K tBu H p-Phn 254 Pn Η H TMB H . 2,5-Pydi 255 Hx Me H Me Me p-Phn 256 Oc Me H Me Me p-Phn 257 Dc Me „ H Me Me. p-Phn 258 3,7 -DMO Η H tBu H p-Phn 260 3,7-DMO Η H tJBM H 2,5-Pydi 261 7,7 -DMO Η H TMB H p-Phn 262 Bz Η H TMB H p-Phn 263 Me Me HOOC(CH2)2CO- Me Me p-Phn 264 Me H HOOC(CH2)2CO- tBu H p-Phn 265 Me H HOOC(CH2)2CO- TMB H p-Phn DK 173350 B1 35

Forbindelser med formlen (1-13): ch3 1 I I C«2 —o-f V-ch2-ch —c=o

Nsss/' I I

Ih3 ^rHH (1-13) « er som defineret i tabel 13:

Tabel 13

Forb.

nr. R3 W

266 Et >CH2

267 iPr >C*NOH

270 2-HOEt >CH2

273 2-HOEt >C«NOCH2COOH

DK 173350 B1 36

Forbindelser med formlerne (1-14), (1-15), (1-16) og (1-17): R5 m II r^(CH2]n-0—(Ar)—CH2-CH— C =0 R™J00C(CH,U) I I (1—14) fe V“

C

o VVv'1 , Jl JL JS'rc¥n-0-Wr)-CH2-CH—C=0 11-15)

R2 Sn^"R

II

0 R3oi^^¥„-R-,.,-CH2-rro (ι_ΐ6) 1)2 S NR6

C

II

0 ' i DK 173350 B1 37 R5 II i I (CH2)n-0-(ArJ-CH2—CH—C=0 H0As^kwxJ 2 | I (1-17) 1,2 ^CHjIpCOOR106 er som defineret i henholdsvis tabellerne 14, 15, 16 og 17: DK 173350 B1 38

U HHHHHHHHHHH

ccccccccccc.

jzjsjcjsjsjs^jsjsjsj:

CLCLOtCLLCUCLCLCLCLCL U I I I I I I 1 I I I I

4 CLfiiQiPifiiOifiiQiQiQtA

§ i nnnnOOOOO i z X X X X K R II 1 M x It UOUUUCJCJUUUU X Λ Λ Λ ΛΑΛΑΛΛΛΛ Μ Λ ι—ι Ο 3 U Ρ rH αι «-> «ο β> *j · ο. βα

^ Οβ X X Η «I X X W *^Ι «4 X X

J8 <0

ÉJ

* |/) tivevticittsøsii 05 ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ ν φνοβοφβνβββ OS ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ Μ ΟΦφφφφφφφΜφ 0S ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ 0S ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ * £ ι! «i/ivor» βα θ' ο »-f n m » 32 Ρ'Γ*Ρ*Γ*Γ'Γ,»·<Ρβ0«Οβ £ ν«μνμνινν«μννν DK 173350 B1 39

kl pH pH pH pH pH Η H IN N pH

C Η Η Η Η H pH pH pH pH IS pH

•pH »pH *H

Ό Ό Ό >. S >.

cccce c c cl o- c o.

JZ JZ JZ JZ JZ £ JB I I £ I

ouSuOh'OhQ· o. o· in m øu m U ill. I i 1 · » I ·

< CL Ou CL CL CL CL 6 IS (S O· CS

P

— kJ n

+j x M k»| X

S g 8 S 8 4J u u o o

Vh IS <S IS (M

^ i I ^ 2 IS IS IS O ^ Z

Ht· K II * N Π X X X I C R

γη υ u υ υ υ υουυΟυ z ΛΛΛΑΛ ΛΛΛλΛλ Η

S

•o 5 E-· ύ p . p

^ 4J ø ^ ØQ

GO W 4J| S W W| xxxxxx x x x x x xxxxxx ’* i £ £ £ I £££.£££ μ o) m at © · ® ffl o α gi o e

X X X X X X XXXXXX

pH φ © © © © ©©©»«©

X XXXXX XXXXXX

A , in vo co O' is r> ^ in ό p* IS CO CD CD O ^ O' O' O' O O'

o2 IS IS IS IS IS IS is IS IS IS IS

Cm DK 173350 B1 40

U H ^ Η Η H

C η H ^ W Μ Η Η Η H

•Η *H Ή *U Ό

c c c c' c c c £l iu IT

jc .c .e r .c λ r iii CL CL CL CL Cl ØL CL m lA i/> U i I I I I I I · « «

< DiOiOiOpOiOiOi CMMN

s S

8 8 u υ

«Μ N

— _ x s

-P X X O S U

<0 O Q O O O

W N N Λ» O X 2 2 M Z Z

Jj X X X π r II i X h u _ uOuuuou.Ouu o X ΛΛΛΛΛΛΑ aaa L-l

"* 2 S

i—H O P3

4J i 4J

rH K X W <» X X Μ X XXX

0)

-O

10 ^

H K xxxxxxx XXX

999990? 99? * β øj, «, eo «, «, x, e en, m, OS 4Jj 4-*| 4-»| 4J| 4->| 4j| 4Jj 4->| fc>| 4J| Νκ XXXXXXX xxx r-1 Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

os XXXXXXX XXX

ή. r-l ΓΜ f»> «Ρ ΙΛ vC f" σ< o r-4

gj O O O © O O O O 1-1 rH

g g r»n**»nr>r»n en η n h i DK 173350 B1 41

W Η Η Η Η Η Η Η Η H

G HHrHHrH

C C C C C C C C C

G G £ G £ G G G G

Pi Cb (b Oi Bi (L Si Ib fil

kl I I I I I I I I I

4 a s a a a a a a a 5 s s § o

44 S

~ So i Q

NZNZN- nOSBSB

- δ ύ δ ύ δ δύ.ύώ rH X ΑΛΛΛΛ ΑΛΛΛ <D XI 10

* S

""is x x x x x xxxx IT « «» ® _ « X S X X X xxxx v o « o> « ® xxxx

a x *>ι χ X X P P P P

(Μ β 0) « ' X x x x x X xxxx w G 9 h wane, o ® o> a> Φ

05 cu -Η «4 -Ml o XXXX

_n «nviAvof» H f« m «

uu ,Η fH ^4 *4 .-I NNNM

O £ n r> <*» r» m «(*>(*»«*) P4 42 DK 173350 B1 *j W -4

C Η H

•ri •o >i cl a

JZ

l/l O.

U · I

< N 0»

+J

(0

tn NN

P Ϊ ϊ '

£ _ O C

o ae λ λ *w rr m

r-l O

i-4

r-4 OS SS

0 J3 10 E-I 1Λ ®

OS SS

•Ψ X W

os Pi N ®

os SS

i/) •H o

OS 03 iA

• Λ ·

Vt Vi lt

O C NN

tu m n i DK 173350 B1 43 c ^ c

JC

* °i ts o.

N

* δ S * ^ Ku

rH

0) ÉS k s w e

B X

r>

B S

N Φ

« S

i-· et . K * Λ · N ^ so O ΰ £ fci * r» DK 173350 B1 44 cccccccccccccc x:££££;£££j:x:££cæ 0.0.0.0.0.0.0,0.0.0.0.0.0.0.

w . I f I I I . I I I ) I I I

^ O· Q< O. & O« O« C· O« Ο1 O· Οι Οι O Oi 7 (fl *> I S U u 8 8 8 u u u

N PM N

Si S X

= = u u g

r1 S O O O O O

r-t NN NNOOOOOZZZZZ

s = s s n F .1 I, s n » Μ h » ph υυυυυυυουυυυυυ Φ 3 ΑΛΛΑΛΛΛΛΛΛΑΛΛΑ Λ Λ fri O 7 u - 9 7 g »h « w β a)£uøa β η ØS s s W 1j| = s -H 1J| C S · 1>l S S 1J| i/ι οοοοοοοοοοοοοα os XXXXXXXXXXXXX1 « 0)0)0)0)0)4)0)0)0)0 0)0)0)01 « χχχχχχεεχχχχχχ (M 0)0)0)0)0)0 0)0)00)00)00) øs χχχχχχχεχχεχχχ »H 0)00)0)00000000)00

C XXXXXXXXXXXXXX

" ~ I

.Ο,· ΜίΝ<Όνιη»0Γ«·®Ο>Οι-(Νηο· M 000000000<-4Hi-4pHph O C ««'rvVVVO·«»1««''1«· fe DK 173350 B1 45

Qf Η Η ^ Η Η Η H

C f-4 f-4 H ^ r<4 •H iw

•O PO

>. 1 c a. o. c c c c æ i i £ £ x: r A« ιΛ ιΛ Οι Αι Αι Di kJ i 1 · 1111 < 6 IS (S Οι O. Qi Qj

P

<0 (0 μ

M

o Ή

r1 S X

, r-t O O

IS N Z IS tM O Z

i—l SI H SIMM

0) u ϋ o u υ u u 4 3 ΛΛ Λ Λ Λ Λ Λ 10

Ο S

*Β S X X X ”| X X

ιη αι αι αι Β XX C ΧΧΧΧ S 3 3 3 «τ αι Φ ν β, β Β. ι Β XX X 1-»Ι 4J| 1J| <j| IS Φ V φ Β XX X ΧΧΧΧ Η φφ Φ' φφφφ Β .XX X. ΧΧΧΧ •Ο · CD ιΗ ΙΛ \0 Γ- Β «Η γ-1 ι-l IS IS IS (S Ν

pc V C V ff V V V

Am DK 173350 B1 46

O· r4 i-1 *4 ι-Ι Μ ^ —I .H , •-I

C i—· ·—· p—< »—( prf *4 ->4 ,Η r-l OJ I prf ^4 *H »H ·Η

*D Ό Ό 'U

S >- ►. >.

C O- ft. ft. C C C C C O. C

Λ I 1 1 £ £ £ £ Æ i - £ ft. «Λ ιΛ ifl 0. ft. 0. O. ft. lA O.

w I · » · I i I i i - I

< & N W N O. E O. O. O. CM Di

P

Ιβ 10 ti ϊ a x £ 8 8 8 v- u u o

Μ Μ (M

S S s M 8 -i S g g g.

r-i 2 CM 2 2 N 2 CM 2 CM 2 (M

0) « X II II X » X » X « X

xx _ υυυυ αϋυουυ C

Ιύ X Λ Λ Λ Λ Λ Λ A Α Λ A Λ Ο

χ χχχχ χχχχχχ X

ιη α> φ αι ©

* χχχχ χχχχχχ X

Ρ 3 £ Ρ Ρ X

♦ χ,χαβ ® β φ φ φ ® χ « *»Ι *4 ρ| X *J| X X X X Ρ cm φ φ αι Φ

κ χχχχ χχχχχχ X

u α 3 η φφφφ kixcanvc φ

* χχχχ ft. -Η ·Η "| ο Ο X

• Λ h Η »> ο ««« ν w m νβ γ» » σ» ΐΜ

OfJ cm ri r> rv r» ri m m r> ri w (l, V V <r V V V 7 Φ ^ V « 47 DK 173350 B1 O, r-t ^ r-t C ·—· >—< —< C C C ·<= £ £ 0» Ou 0»

U III

4 Cb Ou O«

+J

m m 4-> ^ s ° 8 w u

IM

-I- _ = : di

m II N B

S V U U

« * Λ Λ Λ Η \β Ο

X XXX

ιτ

X S S X

ί du

CN

X XXX

i-ι α> φ βι χ. s s ζ • U il r> «9· flf> Ο C * * ’ & » « ί· DK 173350 B1 48

Forbindelser med formlen (1-18); Γ JL <) ch3

Jf X jV°-( Vch2-ch-c=o „^b,

rSo^T'V \=/ I I

1,2 V S'CH,C00H

! er som defineret i tabel 18;

Tabel 18

Forb.

nr. R2 R3 R4 R5 W

447 Me Me Me Me >C-NOCH2COOH

448 Me AC Me Me >C«NOCH2COOH

' ' ’ I

DK 173350 B1 49

Forbindelser med formlen (1-19): - t S5 ^ Ϊ o ch3 jf X j'CHj-O-\CHj—CH C—0 (1-13) W I 6 r2 "C' 8 er som defineret i tabel 19:

Tabel 19

Forb.

nr. R2 R3 R4 R5 R6 W

452 Me Ac Me Me -CH2COOH >CH2 453 Me Ac Me Me -CH2COOMe >CH2 454 Me Ac Me Me -CHjCOOt-Bu >CH2 » DK 173350 B1 50

Forbindelser med formlerne (1-20), (1-21), (1-22), (1-23) og (1-24): R5 rV^v0n<r m I jf J (CH2)n-0-(Arl-CH2-CH—C—0 R ^w 1 i R2 V ''ICHjlp'COOR106 • 0 R5

Ri^A^O-sJ^ ICI^-COOR107 ... IT T JrCH2-W-IH2-C-C=0 (I'211

R OOC-lCrø^V^W ]sc I

R {j KH2)pCOOR106 RW'^ I7 r3ø Λ//Ι[·^ ~| f=0 (1-221 R2 V'«6

II

o DK 173350 B1 51 R5 R>^V'0N^Rl f T T jOHj-O-Wr)—CHj-C—C=0

r30 I I II-2M

d2 VV

n

O

er som defineret i henholdsvis tabellerne 20, 21 09 24: DK 173350 B1 52

Qt hhhhhhhhhhh h w hhhhh^hmhhh ΓΜ B HHrlHHHHHHHH h bccbbcbcbbb ε JZ£JSJZJSSJiJZJSSSXi Λ

CL CL 0* CL CL CL flu .flu Am CL CL CL

u I i i i i I I I I I i I

•C CbCLCLCLCL&CLOtCLCLCL CL

B

m tJ i

X U

S 8 8 u o o

Μ N N

1 i 1 1 1

imnnOOOZZZZZ O

o sixunniinnnii b cm ουυυυυυυυυυ υ Z ΛΛΑΑΛΑΛΛΑΛΛ Λ Η α> •a

En Ο 9 9 9 S

. H *J <0. β> 0 β. (0 es Ε Μ u-»l X Ζ *ί Ε **! Ε Ε **[ Ε «*» Ο 9 9 9 9 *η co β> β co β

01 ZU*J|SZ*»IX*4XX*4 X

Ι/Ι ββΦ βΦφΒνΟΦΟ V

Ε ΧΧΧΧΖΖΖΖΧΕΖ ζ V 4ΐ4>β>β)ΦΦΦ(Ρβ>β><1> φ Ε χζζζζζχζζζζ ζ

"« lliiiititti I

*-Η ΦΦΦΦΦΦ'ΦΦΦΦΦ Φ Ε ζζζζζζζζζζζ ζ £ i! ^Nr»i«tn«er^E^OrH ** Ο 2 Γ*· h **«·***«·^**· * i DK 173350 B1 53

Οι H Η H pi Η Η Η Η H

W H pi Η H "I pI ri H

C Η H W p< Η Η Η Η Η H

rt «Η »H *H iH

Ό "O *9 Ό Ό CUO.O.O.O. c c d c c i I i i I £ £ £ £ £ ιΠ iP ι/t ιΛ iA L· b b Οι Ai

U » ···· i i i I I

< NNNNN OtOiOiCua

S

ø

S

ΰ Π

(β U U

V) (M (S|

M X 5 D

O O O O

<M cm O 2 2 2 CNNNOO

'-I TRUNK SSXRR

O υ υ υ u v Ό u o o o at Λ Λ Λ A Λ ΛΑΛΑΛ

CM

Η Ο) «Ο Λ Ο u 9 9 <0 r-t CU. *» 0 0 Εη Β X X X X -η! X W *J\ X *>| n O 9 9 H *J *>'00 B XXXXU X W w! X **l it φ v β α> α> B ΧΧΧΧΧ ΧΧΧΧΧ 9 9 9 9 9

V Φ Φ Φ Φ Φ CD ΰΩ £Ω CO CQ

Β ΧΧΧΧΧ *>| *>Ι *^Ι *>ι (Μ φ ο φ φ φ Β ΧΧΧΧΧ ΧΧΧΧΧ Μ φφφφφ. φφφφφ Β ΧΧ ΧΧΧ ΧΧΧ ΧΧ « Λ · r* » β» ο ^ rt lo >£ r- ae η η r>r»r^v« cd ο od os oo

Od « « < <g> « tf tf tf tf tf

En DK 173350 B1 54

βί ρΉ pH H pH Η Η H

β pH i-H rH ρ*Η ^ Η H rH

C Ή pH pH pH p-H pH pH pH

•pH .>H

Ό Ό >- >.

£ c c α . ae ee

Λ -C £ i £ β JC

Qp Qi ft< |Λ ι/l O« CUØU

t-ι i i i . . i || < Op Bi B# (Μ (N Dl iOiOi 9 _ a £ x *j x s s 8 8 8 8 § ^ °n un — o i § i °

2 2 2 2 20 NO

S «Η η* n li · . 2 « ^ u u u u u o uu ^ 2 ΛΛΛΛ ΛΛ ΛΛ

fl vO

H O P

pH (Q

« X X *>[ X XX XX

n

O P

OS X X 3| X XX XX

vf> φ a) os xx x x x x : xx 3 2 3 P ffl £

<· β «, ffl, O Φ0Ι - X X

X «j| hj| hj! XX HH

N O O

OS ' X X X X X X XX

P

-i o>ovffi no o o

« X X X X ~4lO XX

•

A ’ O' O rH N « fo O rH

W >h eoevevov evev O O

OG Φ « « « 9 « ιΛιΛ 6h 55 DK 173350 B1

Οι ιΗ «Η H

U —I ιΗ Ή

C Η Η H

•W

Ό >» C C O.

JC £ I Bi ίι ΙΠ u II«

< Οι Οι N

4J

to S X

S 8 8 0 u υ

«Μ NN

1 s i § " * i ? pH u υ u gi X Λ Λ Λ 3 *· o

es XXX

r>

O

OS xxx in

02 XXX

i I i

"* XXX

Η ® ® ©

X * S X

9 " Λ N m «r

£ ^ o O O

o c m in m DK 173350 B1 56

Qi hhhhhh^hh

Μ Η Η Η Μ Η Μ Η Η H

ecceceeee JSÆfi-CCJS JS £ .C CuOuOrt&a£LCbfi»£LO« U i l i i i i ; i i ^ OiØiQidOi&QiQtQi

4J

5 ω i i

(SJ N X S X X U O

r-ι O O O O

IN nmnOOZZZZ

XXX i) η π ii » i r-* υυοουυυυυ 9> X ΛΛΛΛΛΑΛΛΛ

rO

E-· Ρ» O 3 3 3

•H «J 09 β O *J

K X U *4 X **| x *>i s u « O 3 3 3 ^ *J 03 β 03 *->

PS X W *J| X *J| X *-Ί X M

n O 3 3 3

H U (B 0 X

os x ω *->f x <-»l x M x « id ββΦΡΦΦνφβ « xxxxxxxxx 9 φβρνιίφυοβ os xxxxxxxxz N ΦΦΦΦΦΦΦΦΦ

« XXXXXX'XXX

• Λ * Lniof-'e^'O^cNn kl M OOOOOrH^^-l^-1 O C ι/νιηιΛιηιΛιΛι/Ίιηϋΐ fe DK 173350 B1 57 W *4 *4 »4 H *-l ,-i _i ,_( ,_| Ή ·Η «η T3 ·0 Ό ·0

>»>»>»_ >» O.O.O.CCCQ.CC ' ι I J6 Λ C. . S ΧΖ inirifte,g,0<iniL|L

W »»»lli.lt < (μ(μγμ ο. α ο. γμ (χ & 5 μ χ χ ϊ 8 8 8 8 (0 ο ϋ ου * Ν Ν ΓΜ (Μ Ρ . S X X Β ο s s S s π ^ •W 2ΖΖΝ 022ΖΖ w It II II a I « 11 II π υυυυυυυυυ ·~* 2 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ (Μ Η 8 ρ* •5 ο

<0 rH iJ

Η « XXfriXXXXXX

VD

Ο

06 XBWXXXXXX

ri Ο

V XXWXXXXXX

in α> φ φ X ΖΧΧΧΧΧΒΧΧ 2 2 5 3 β η 0 X χ cq « Φ Φ © ι ι ι ι £ £ Ν' 01 Φ Φ Κ ΧΧΧΧΧΧ'ΧΧΧ • Λ Μ Μ ixi»er»eff'0 ·-» ν ri 0 C ^»^,-Ιι-ίΗΝΝΝΝ h ιηιηιήιη^ΐιΛιΛιΛιΛ DK 173350 B1 58 c c c c c G. £ JS Λ £

(La· O. CL (L

u II II i < Oi Ot Bu Ch Ok u

(NI

***

Ρ» V

06 X S SS

i «Ν Ού XX XX >

iP ft ft ft 0> O

06 XX XX X

« dl V © ft V

« XX SS S

CN

H

ft Λ

tO I

Eh . ^CN

SN I

I CN

CN X

NS O *> = ϋ m ft o © i

tt SS S N S

CN ft ft ft ft ft

tt SS SS S

H ft ft V ft - ft tt SS SS s jQ &> O (N CN ιΛ

Vc k rt <f V «· o C m m m i/> i tr fe i DK 173350 B1 59

Forbindelser med formlen (1-25):

, RS

yVv /—\

Il \ \-CHj-CH—C=0 H03S0 \=/ 2 I I «-Ml R2

II

o er som defineret i tabel 25: •9

Tabel 25 DK 173350 B1 60

Forb.

nr· R1 R2 R4 R5 n W

546 Me Me Me Me 1 >CK2 547 Me Me Me Me 1 >C-0 548 Me H tBu Η 1 >CH2 549 Me H iBu Η 1 >C«0 552 Et Me Me Me 1 >CH2 553 iBu Me Me Me 1 >CH2 554 iBu Me Me Me 1 >C«0 555 Pn Me Me Me 1 >CH2 556 H Me Me Me 1 >CH2 557 Me H iPr Η 1 >CH2 558 iBu H iBu HI >CH2 559 Oc Me Me Me 1 >CH2 560 Oc Me Me Me 1 >C«0 561 Oc H tBu Η 1 >CH2 562 Oc H IBU Η 1 >C«0 563 Me Η TMB Η 1 >CH2 565 IBU H TMB Η 1 >CH2 566 Oc H TMB Η 1 >CH2 DK 173350 B1 61

Blandt de ovenfor anførte forbindelser foretrækkes forbindelserne nr. 5r 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 23, 32, 39, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 227, 274, 276, 278, 279, 280, 282, 284, 285, 287, 288, 301, 302, 305, 307, 401, 403, 5 405, 410, 412, 425, 428, 429, 461, 462, 464, 465, 467, 469, 484, 485, 487, 489, 490, 492, 505, 506, 508, 510, 512, 513, 518, 519, 520, 521 og 546. De særligt foretrukne forbindelser er forbindelserne nr. 9, 10, 11, 12, 17, 23, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 274, 284, 401, 405, 410, 461, 10 464, 467, 508 og 510, og de mest foretrukne forbindelser er forbindelserne nr. 9, 11, 142, 464, 467 og 510.

De farmaceutisk acceptable salte af de ovennævnte forbindelser foretrækkes også.

Ifølge den foreliggende opfindelse anvises en fremgangsmåde af den i indledningen til 15 krav 18 angivne art, hvilket fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 18 angivne.

Forbindelserne ifølge opfindelsen (herunder de ovenfor definerede forbindelser og forbindelserne ifølge US-patentansøg-ning nr. 644.996 jvf. europæisk patentpublikation nr. 139421) 20 kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (II): r5 I* Ϊ o J1 R7* UY | JJ I j inyirO-arK^-c-A <!I> r30^n^w2 i l* [hvori: R1, R2, R3, R4, R5, n og ftr har den ovenfor definerede DK 173350 B1 62 A betegner en cyanogruppe, en carboxygruppe, en c2-Cgalkoxy-carbonylgruppe, en carbamoylgruppe eller en gruppe med formlen -C00M, hvor M betegner en kation, 5 x betegner et halogenatom, 7a R betegner et hydrogenatom eller en usubstitueret crcio" alkylgruppe, og 10 W2 betegner en methylengruppe (-CH2~) eller en carbonylgruppe (>C*0)]; med thiourinstof, som har formlen (III): nh2 15 /C-S (ΠΙΙ U{ 20 til dannelse af en forbindelse med formlen (V): R5 25 111 7 VVV f.

30 r* IV) f

NH

(hvori: 35 R1, R2, R3, R4, R5, R7a, n, Ar og W2 har den ovenfor define rede betydning, og i DK 173350 B1 63 Y betegner et oxygenatom eller'en imlnogruppe).

Denne forbindelse kan blive hydrolyseret omgående under de foreliggende reaktionsbetingelser. Hvis dette ikke sker, kræves 5 et særskilt hydrolysetrin til hydrolyse af iminogruppen i thiazolidinringens 2-stilling, og hvor Y betegner en imino-gruppe, hydrolysering også af den imlnogruppe til et oxygenatom, hvorved opnås forbindelsen med formlen (IV): 10 j7* XX Xrøfc-WM-aj-c-w lw, 1S A-'YSP M ,IV)

In R δ 0 20 (hvori R*, R^, R^, R^, R^, R^a, n, Ar og har de ovenfor definerede betydninger).

Efterfølgende trin kan om nødvendigt gennemføres til erstat-25 ning af nogle af substituentgrupperne med andre grupper inden for de ovenfor anførte definitioner under anvendelse af de i det følgende nærmere beskrevne reaktioner.

Hvor A betegner en Cj-C^alkoxycarbonylgruppe (dvs.

alkoxydelen har fra 1 til 5 carbonatomer) omfatter eksempler på sådanne grupper methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl og butoxycarbonyl. Hvor A betegner en gruppe med formlen -C00M, og M betegner en kation, er kat-35 ionens karakter ikke afgørende for opfindelsen, da den fjernes i løbet af reaktionen. Kationen er fortrinsvis en metalion, såsom en natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumion, men den kan også være en ammoniumion og andre ioner, herunder DK 173350 B1 64 ioner, der er afledt af organiske baser, selvom disse ikke for tiden foretrækkes.

X betegner et halogenatom, og arten heraf er heller ikke af 9 afgørende betydning, da atomet fjernes under reaktionen. Halogenatomet, der er repræsenteret ved X, er mest fordelagtigt et chlor-, brom- eller jodatom.

Omsætningen af forbindelsen med formlen (II) med thiourinstoffet 10 gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlets art er ikke afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycolmonomethylether, ethere, såsom tetrahydro-15 furan eller dioxan, ketoner, såsom acetone, dimethylsulfoxid, sulfoner, såsom sulfolan samt amider, såsom dimethylformamid.

Der er ikke bestemte krav med hensynjtil det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (II) οςτ^thiourinstoffet, og 20 - —Z_ de konventionelle kriterier med hehsyn_ til bestemmmelsen af de mest velegnede forhold gælder således. De to reagenser anvendes fortrinsvis i ækvimolære mængder, eller thiourinstoffet anvendes i overskud, fortrinsvis et ringe overskud. Det mest velegnede forhold mellem thiourinstof og forbindelse med formel (II) er fra 1:1 til 2:1.

Reaktionsteroperaturen er ikke afgørende for opfindelsen, selvom den optimale temperatur vil variere afhængig af arten af reagenserne og det anvendte opløsningsmiddel. Det foretrækkes 30 almindeligvis at gennemføre reaktionen ved opløsningsmidlets kogepunkt eller ved en temperatur, der ligger mellem 80°C og 150°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængig af mange faktorer, især reaktionstemperaturen og arten af reagenserne, men fra 1 til 20 timer vil normalt være tilstrækkeligt.

DK 173350 B1 65

Hvor der kræves hydrolyse af den resulterende forbindelse med formlen (V), kan denne gennemføres ved opvarmning af forbindelsen med formlen (V) i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af vand og en syre. Arten af opløsningsmidlet er ikke 5 afgørende forudsat, at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen, og eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter sulfolan og alkoholer, såsom methanol, ethanol eller ethylen-glycolmonomethylether. Egnede syrer omfatter sådanne organiske syrer som eddikesyre og sådanne mineralsyrer som svovlsyre 10 eller saltsyre. Den tilsatte syremængde er fortrinsvis fra 0,1 til 10 mol, bedst fra 0,2 til 3 mol, per mol af forbindelsen med formlen (V). Det ved hydrolysen anvendte vand eller vandige opløsningsmiddel tilsættes fortrinsvis i et støkiometrisk overskud med hensyn til forbindelsen med formlen (V), fortrins- 15 vis et stort overskud. Reaktionstemperaturen er ikke særlig afgørende, selvom det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra 50 til 100°C. Ved denne temperatur vil reaktionen normalt være i alt væsentligt fuldstændig efter en periode fra 2 til 20 timer.

20 3

Hvor R i forbindelsen med formlen (V) betegner en acylgruppe, vil hydrolysetrinnet ofte hydrolysere dette til et hydrogen-atom under dannelse af en forbindelse med formlen (IVH)* 23 Ϊ5 1 7

Ov0·^" I

ϊ I rP(C«2>ft-O-tArl-CHj-C—C=0 ho' ^ w I L av« i2 Sj/"

II

o 1 (hvori R1, R2, R4, R5, R7a, n. Ar og W2 har de ovenfor definerede betydninger). Afhængig af de nøjagtige reaktionsbetingelser og arten af acylgruppen, der er repræsenteret ved R^, vil denne hydrolyse imidlertid eventuelt ikke forløbe eller m DK 173350 B1 66 kun forløbe i et begrænset omfang, således at acylgruppen forbliver intakt. På lignende måde vil andre acylgrupper i forbindelsen med formlen (V) blive eller ikke blive hydrolyseret.

S

Forbindelser med formlen (IV) kan eksistere i følgende tautomer e former: R3flAAw2^,CH2l^ArW,,2"i Ύ ]i y« II.

Vvx’’ i” r d2 ^ f o • " i DK 173350 B1 67 ' i*

I« w JP

»2 V

i

is OH

2 O

selvom disse af nemheds grunde i den foreliggende tekst angives ved hjælp af en enkelt formel (IV). Man vil forstå, at lignende tautomere former eksisterer I forbindelse med Iminoforbin- delsen med formlen (V)f og disse ligeledes i den foreliggende tekst kun er vist ved hjælp af en enkelt formel.

25

De forbindelser ifølge opfindelsen, som indeholder en eller flere carboxygrupper, eller som indeholder en phenolisk hydroxy- "i gruppe {i.eks. hvor RJ betegner et hydrogenatom, som i forbindelserne med formlen (IVHj)., kan på sædvanlig måde danne salte 30 med kationer. Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til arten af kationerne, der kan anvendes til dannelse af sådanne salte, bortset fra at de resulterende salte, hvor forbindelserne ifølge opfindelsen skal anvendes til terapeutiske formål, skal være farmaceutisk acceptable, hvilket, 3 5 som det er velkendt på området, betyder, at de resulterende salte ikke må have en reduceret aktivitet (eller uacceptabelt reduceret aktivitet) eller forøget toksicitet(eller uaccep- DK 173350 B1 68 tabel forøget toksicitet) i sammenligning med moderforbindelsen. Hvor forbindelserne skal anvendes til ikke-terapeu-tiske formål« f.eks. hvor de skal anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af andre forbindelser, gælder på den 5 anden side end ikke denne begrænsning. Egnede salte canfatter f.eks. alkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- eller lithium-salte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- eller magnesiumsalte. Salte med andre metaller, især trivalente metaller, f.eks. salte med aluminium, jern, kobolt, nikkel eller 2ink, 10 ammoniumsalte, salte med organiske aminer, f.eks. triethylamin-eller cyklohexylaminsaltene, og salte med basiske aminosyrer, f.eks. lysin eller arginin.

Hvor forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en basisk 15 gruppe, kan de ligeledes danne syreadditionssalte. Som i forbindelse med de ovennævnte salte, skal saltene, hvor forbindelserne skal anvendes til terapeutiske formål, være farmaceutisk acceptable, men hvor de skal anvendes til ikke-terapeutiske formål, gælder denne begrænsning ikke. Egnede syrer til anven- 20 delse ved fremstillingen af sådanne salte omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphor- syre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, glutaminsyre eller asparagin- syre, og organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre eller 25 methansulfonsyre.

Yderligere kan forbindelser med formlen (IVH) omdannes til en tilsvarende ester ved omsætning med et acyleringsmiddel, normalt en organisk syre eller et reaktivt derivat deraf.

3 0

Egnede reaktive derivater omfatter syrehalogeniderne og syre-anhydriderne, især syreanhydriderne. Hvor syren selv anvendes, foretrækkes det at gennemføre reaktionen i nærværelse af en stærk syre som katalysator, f.eks. en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre eller en organisk sulfonsyre, såsom p-to- 3 3 luensulfonsyre.

• I

T

DK 173350 B1 69

Arten af det anvendte acyleringsmiddel afhænger ellers af arten af acylgruppen, som man ønsker at indføre, og disse er som defineret ovenfor som acylgrupperne, der kan være repræ-3 senteret ved R .

S

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ethere, såsom diethylether, tetrahydro-10 furan eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, alifatiske hydrocarboner, såsom hexan, cyklo-hexan eller heptan, halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform, ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, 15 amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, orga niske baser, såsom pyridin eller triethylamin, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, sulfoner, såsom sulfolan, vand samt blandinger af to eller flere af disse. Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til forholdet mellem forbindelsen med 20 formlen (IVH) og acyleringsmidlet, men det foretrækkes almindeligvis at anvende et overskud, især et ringe overskud af acy-leringsmidlet eller en ækvimolær mængde af de to reagenser.

Man vil i almindelighed anvende et molært forhold mellem acy-leringsmidlet og forbindelsen med formlen (IVH) på fra 1:1 25 til 10:1.

Reaktionstemperaturen er ikke afgørende, og reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval. Det foretrækkes imidlertid almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en tempe-

30 Q M

ratur fra 0 C til 100 C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især arten af reagenserne samt reaktionstemperaturen, men ved en temperatur inden for det anbefalede interval vil en periode fra 5 minutter til 20 timer normalt vare tilstrækkelig.

DK 173350 B1 70 t

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori W betegner en hydroxymethyl engruppe, dvs. forbindelser med formlen (VI): 5 vw * 1° J ] r^ICH2)ft-fl-(Ar)- (¾-C - C-0 s Ih (vi)

R2 OH Y

« I5 0 (hvori R1, R2, R3, R4, R5, R7a, n og Ar har de ovenfor defi- 20 nerede betydninger) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (IV) eller (IVH), hvori ^betegner en carbo-nylgruppe, dvs. en forbindelse med formlen (VII): 25 r5 .11 R» II T |^(CH2)n-0-(Ar|-CH2-C-E-0

s HH (VIII

L " Nr' R2 0 li 0 35 i DK 173350 B1 71 (hvori R1, R2, R3ψ R4, R5, R7a> n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) med et reduktionsmiddel, såsom natrium-borhydrid eller K-selectrid, fortrinsvis natriumborhydrid.

Den resulterende forbindelse med formlen(VI) kan eksistere 5 i følgende tautomere former: * _ 'TjT ^NCH2)n-(l-(Ar)-CH2 -C - C-0 i \m R2 m ti * II o

VyV f

I (CH2)„- 0 — (Ar)—CH2 — C — C — OH

frTf· S I

R2 OH f ... # I J i VV'y' * II I rS,CH2,n~0“iAr,“CH2~C - C =0 1 1

R2 OH C

! I

OH

DK 173350 B1 72 men af nemheds grunde er disse alle heri repræsenteret ved en enkelt formel (VI).

Reaktion mellem forbindelsen med formel (VII) og reduktionsmidlet gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsnings-5 middel. Opløsningsmidlets art er ikke afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol eller ethylenglycolmonomethylether, og ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Der kræves 10 altså heller intet specielt med hensyn til forholdet mellem forbindelsen med formlen (VII) og reduktionsmidlet, selvom et overskud af reduktionsmidlet almindeligvis foretrækkes.

Det foretrækkes almindeligvis at. anvende et molært forhold mellem reduktionsmiddel og forbindelse med formlen (VII) på 15 fra 1:1 til 20:1.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og den specielt valgte reaktionstemperatur er ikke særlig afgørende. Det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reak-20 tionen ved en temperatur fra 0°C til 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især reaktionstemperaturen og arten af reduktionsmidlet, men en periode fra 1 til 20 timer vil normalt være tilstrækkelig.

25

De resulterende forbindelser med formlen (VI) kan om ønsket omdannes til de tilsvarende acylderivater med formlen (VIII): 30 ί

^'γΛγ'Ο I

i 1 J “ (Ar>“ “2- C - C - 0 s nh (vnn 35 ‘i 111» N' i2 OR™ 5 0 | DK 173350 B1 73 (hvori R1, r2, r3, R4, R5, r7^, n og Ar har de ovenfor defi- 11a nerede betydninger, og R betegner en af acylgrupperne, A 11 der er omfattet af definitionen for R ). Disse forbindelser kan eksistere i følgende tautomere formers 5 # j, o i

i X Jp™2»ii- o - (Ar)- CH2 - c - C - OH

2 0R1la 4 t k ui g tf » 0 I I (CH2»n— 0 - (Ar)—CHj - C - C - 0

S HH

X 0R11e ( Y

tf *0 TI I ncH2>n” 0 ~ IAr>- CH2 - C - C - 0 V ) r2 ORHo j

OH

DK 173350 B1 74 men af nemheds grunde vil de alle heri blive angivet ved hjælp af kun en enkelt formel.

Arten af reagenserne, opløsningsmidlet, forholdene mellem 5 reagenserne samt reaktionsbetingelserne, såsom temperatur og reaktionstid, er som defineret, ovenfor i forbindelse med acyleringen af en forbindelse med formlen (IVH) til dannelse af den tilsvarende ester. På denne baggrund kan, afhængigt af de nøjagtige reaktionsbetingelser, hvor forbindelsen med formlen 10 (VI), der anvendes som udgangsmateriale, er en forbindelse, hvori R betegner et hydrogenatom, dette hydrogenatom samtidig blive erstattet med en acylgruppe til dannelse af en forbindelse med formlen (VIII), hvori både R3 og Rlla betegner den samme acylgruppe.

15

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori W og U sammen danner en carbon-carbon-dobbeltbinding, dvs. forbindelser med formlen (IX) s 20 rv^v''°n<tr1 r T T piCHjL-O-IArl-CHj-C—C-0 . u. “

Ir C

I 1 2 3 4 5 6 - i (hvori R3, R2, R3, R4, R5, R7a, n og Ar har de ovenfor defi 2 nerede betydninger) kan fremstilles ved at fjerne vand fra 3 den ovennævnte forbindelse roed formlen (VI) eller fjerne en 4 syre R33aOH fra den ovennævnte forbindelse med formlen (VIII).

5

Forbindelserne medformlen (IX) kan eksistere i forskellige 6 tautomere former, som belyst nedenfor: DK 173350 B1 75 R5 »^Low'1 ;

T T jSciOj-O-lArl-CItø-C— C—OH

I *

R2 V

IJ ' 1 r5 ίί^Ι.Ο./Η1 R7* T i jSciWn-OHArl-CHj-C-C=0

I I

R2 ν'

# π I

R1 r2* I T jScH2in-0-|Ar)-CH2-C-C=0

•3o/fV

*7 S'

OH

' 11a DK 173350 B1 76

Fjernelse af vand eller af syren R OH fra forbindelsen med formlen (VI) eller (VIII) kan gennemføres ved at bringe forbindelsen i kontakt med en sur katalysator i et opløsningsmiddel.

Hvis der anvendes et surt opløsningsmiddel er det derimod 5 ikke nødvendigt med nogen ydeligere sur katalysator.

Egnede katalysatorer omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, og organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre. Arten 10 af det anvendte opløsningsmiddel .er ikke afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, alifatiske hydrocarboner, såsom 15 hexan, cyklohexan eller heptan, halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylen-chlorid eller chloroform, ketoner, såsom acetone eller methyl-ethylketon, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

2 0

Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til forholdet mellem forbindelsen med formlen (VI) eller (VIII) og den sure katalysator. Det foretrækkes imidletid almindeligvis at anvende et molært forhold mellem denne forbindelse og katalysatoren fra 1:0,001 til 1:1, især fra 1:0,01 til 1:01.

25

Hvor der anvendes et surt opløsningsmiddel, foretrækkes det at anvende en organisk syre, især en organisk carboxylsyre, såsom eddikesyre. 1

Reaktionen vil foregå over et bredt temperaturinterval, selvom det almindeligvis foretrækkes at anvende en temperatur fra 0°C til 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen, men en periode fra 5 minutter til 20 timer vil normalt være tilstrækkelig.

DK 173350 B1 77

Forbindelser ned formlen (IX) Jean også fremstilles ved hydrolyse af den tilsvarende iminoforbindelse med formlen (X): 5 •OCk/ f

Yjf - C=Y

10 rJo-^V^ ! Jh 1x1

d2 'V

Π

NH

15 19 3 4 5 7« (hvori R , R , R , R , R, R , n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, og Y også har den ovenfor definerede betydning, dvs. er et oxygenatom eller én iminogruppe).

20

Forbindelsen med formlen (X) kan fremstilles af forbindelsen med formlen (V) ved en række reaktioners der er analoge med de, der anvendes til fremsti11ing af forbindelsen med formlen (IX) ud fra forbindelsen med formlen (VII) under anvendelse 25 af de samme reagenser og reaktionsbetingelser.

Den anvendte hydrolysereaktion er den.samme, soti blev anvendt til at omdanne forbindelsen med formlen. (V) til forbindelsen med formlen (IV) og kan gennemføres; under de samme betingelser 90 og under anvendelse af de samme reagenser, som beskrevet i forbindelse med denne reaktion. Som ved denne reaktion kan hydrolysen ved den foreliggende reaktion føre til fjernelse af en eventuelt acylgruppe, der er repræsenteret ved R^ og . dets erstatning med et hydrogenatdm til dannelse af en forbin- 35 delse med formlen (IXH): DK 173350 B1 78 η« i V" I! 10 0 (hvori R1, R2, R4, R5, R7a, n og Ar har de ovenfor define rede betydninger). Acylgruppen kan imidlertid holdes intakt js ved at valge egnede reaktionsbetingelser. Om ønsket kan acylgruppen også genindføres ved en acyleringsreaktion, som beskrevet ovenfor i forbindelse med acyleringen af forbindelsen med formlen (IVH).

20 Forbindelser med formlen (I), hvoriw betegner en methylen- gruppe, dvs. forbindelser med formlen (XI): —- .. '% ·'

A

25 L ^ 1 7 'yVv' i .. fc s J· il o 1 i (hvori R1, R2, R3, R4, R5, R7a, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) kan fremstilles ved hydrogenering af en forbindelse med formlen (IX).

DK 173350 B1 79

Denne hydrogenering gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, f.eks. Pd/C, Raney-nikkel eller platinoxid.

Pd/C foretrækkes. Partialtrykket af hydrogen er fortrinsvis fra 1 til 100 atmosfæré (ca. 1-101 bar), især fra 1 til 6 5 atmosfære (ca. 1-6 bar). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt.

Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen 10 eller toluen, ethere, såsom tetrahydrofuran, organiske syrer, såsom eddikesyre, amider, såsom dimethyl formamid eller dime.thyl-acetamid, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterva1, men det findes normalt hensigtsmæssigt at gennemføre reak-15 tionen ved en temperatur mellem stuetemperatur og 50°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer,' især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen, men en periode fra 5 minutter til 20 timer vil normalt være tilstrækkelig, hvor der anvendes en temperatur inden for det 20 anbefalede interval.

Forbindelser med formlen (I), hvori w betegner en gruppe med 12- formlen >C*N-OR , dvs. forbindelser med formlen (XV): r5

Ri. 0 A1 A7* ΤΎ ΓΐΜ2'η-0-»Γ>-ΕΗ2-Ε-ί“0 (XV1 Α'τ'( i !.

>! !«.»· Υ DK 173350 B1 80 (hvori: R1, R2, R3r R4, R5, R7a, U, n og Ar har de ovenfor 12a definerede betydninger, og R betegner et hydrogenatom, en C^-C^alkylgruppe eller en substitueret Cj-C^alkylgruppe som defineret for R*2) kan fremstilles ved omsætning af den 5 tilsvarende forbindelse, hvori W betegner en carbonylgruppe, dvs. en forbindelse med formlen (XVI):

10 I

I 1 C-0 (XVI) "Ύτ u-

R2 o C

15 I

o 1 2 3 4 5 7a (hvori R , R , R , R , R , R , U, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) med et hydroxylaminderivat med formlen 20 (XVII): H2N-OR12a (XVII) 12a (hvori R har den ovenfor definerede betydning) eller et 25 salt deraf.

Forbindelserne med formlen (XV) og (XVI) kan eksistere i tau-tomere former, f.eks. som angivet nedenfor i relation til forbindelsen med formlen (XV): 30 35 DK 173350 B1 81 r5 "vVV' f

Il I f'|CH2)„-0-|Ar]-CH2-C—C=0

R3o-^f^c"U I

42 II V«

R HOR12* S

ί ! 1 vCv f* ,,0 f ~r0

R2 hor12* Y

OH

i i “Xv" f R2 " 12a Sv / R hor12*

II

o DK 173350 B1 82

Disse er imidlertid af nemhedsgrunde i den foreliggende tekst kun angivet ved hjælp af en enkelt formel.

Arten af hydroxylaminderivatet med formlen (XVII) afhænger 12a 5 af arten af gruppen =N0R , som ønskes indført i forbindelsen. Hydroxylaminderivatet kan anvendes i form af et salt deraf, f.eks. et salt med en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre .

10 Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel. Hvor der anvendes et syrebindende middel, er det fortrinsvis et alkalimetalhydroxid (såsom kaliumhydroxid) eller et alkalimetalcarbonat (såsom natriumcarbonat eller kalium-carbonat).

15

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol, ethanol, 20 propanol, butanol eller ethylenglycolmonomethylether, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, amider, såsom dimethyIformamid eller dimethylacetamid, sulfoxider, såsom dimethylsuIfoxid, sulfoner, såsom sulfolan, organiske baser, såsom triethylamin eller pyridin, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

25

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til det molære forhold mellem hydroxylaminderiyatet med formlen (XVII) og forbindelsen med formlen (XVI), og reaktionen vil forløbe ved et hvilket som helst molært forhold. Det foretrækkes imid-lertid almindeligvis at anvende et overskud af hydroxylamin-derivatet, fortrinsvis et stort overskud med hensyn til forbindelsen med formlen (XVI). Et foretrukket molært forhold mellem hydroxylaminderivatet (XVII) og forbindelsen med formlen (XVI) er fra 1:1 til 50:1.

i 35 DK 173350 B1 83

Hvis der anvendes et syreadditionssalt af hydroxylaminderi-vatet (XVII), foretrækkes det at gennemføre reaktionen i nærværelse af et syrebindende middel. Mængden af det syrebindende middel er ikke afgørende, og en mængde på under den ækvi-5 molære med hensyn til saltet af hydroxylaminderivatet kan anvendes.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og det er ikke afgørende, hvilken temperatur, der vælges.

10 Det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især arten . af reagenserne samt reaktionstemperaturen, men ved temperaturer inden for det ovenfor anførte foretrukne interval vil en periode 15 fra 5 minutter til 10 dage normalt være tilstrækkelig.

Forbindelser med formlen (I), hvori W betegner en gruppe med

15h 1 OK

formlen >C=N-0-R‘l (hvori R1*0 betegner en hvilken som helst 12 af de acylgrupper, der er defineret for R ), dvs. forbindelser 20 med formlen (XVIII): VVV' f 25 II J I, (CHnln— 0 —(Ar)—CH2 —C —C—0 (XVIII) '"W,. u«

R* NOR126 C

II

30 0 (hvori R1·, R2, R3, R4, R5, R7a, R12b, U, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger), kan fremstilles ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen (XV), hvori R12a beteg-35 ner et hydrogenatom, dvs. en forbindelse med formlen (XIX): DK 173350 B1 84 R7a

XjC 1—j”· i™ t» V” * NOK g

10 O

(hvori R*, R2, R2, R4, R^, R^a, U, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) med et acyleringsroiddel, fortrinsvis et syrehalogenid eller et syreanhydrid/ specielt et syrean-15 hydrid.

Forbindelserne med formlen (XVIII) kan eksistere i form af tautomerer, der er analoge med de, der er defineret ovenfor, t i forbindelse med de andre lignende forbindelser. Af nemheds 20 grunde er alle disse tautomerer imidlertid heri angivet ved hjælp af en enkelt formel (XVIII).

Acyleringsreaktionen mellem denne forbindelse med formel (XIX) til dannelse af forbindelsen med formlen (XVIII) er i alt 25 væsentligt den sammen som reaktionen, der blev anvendt til acylering af forbindelsen med formlen (IVH) og kan gennemføres under de samme betingelser under anvendelse af de samme reagenser, opløsningsmidler etc., som beskrevet tidligere i forbindelse med den acyleringsreaktion.

30

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori W betegner en gruppe med formlen >C=N-0R12 (hvori R12 har den ovenfor definerede betydning),dvs. oxim-, oximether- og oximesterforbindelserne, dvs. forbindelser med formlerne (XV), (XVIII) og (XIX), kan

A C

eksistere i både syn- og anti-formerne, og begge former hører til den foreliggende opfindelse. Disse oxim-, oximether-og oximesterforbindelser kan omdannes til deres salte på sæd- i » DK 173350 B1 85 vanlig måde. Som med de tidligere beskrevne salte er der ingen særlig begrænsning med hensyn til arten af saltet, forudsat at saltet, hvor det skal anvendes til terapeutiske formål, er farmaceutisk acceptabelt. Egnede salte omfatter alkali-* 5 metalsalte, såsom natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetal-salte, såsom calciumsaltet samt salte med trivalente metaller, såsom aluminiumsaltet. Andre salte, herunder de andre, der er beskrevet ovenfor, kan imidlertid også dannes.

10 Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R® og/eller R7 betegner en alkylgruppe eller en substitueret alkylgruppe, dvs. forbindelser med formlen (XX): 15 fe VN» 0 25 (hvori R1, R2, R3, R4, R5, W, U, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, og R^b og R7b er ens eller forskellige, 30 og hver betegner et hydrogenatom, en Cj-Cj^alkylgruppe eller en substitueret C^-C^alkylgruppe, som defineret i forbindelse med R® og R7, forudsat at R®b og R7b ikke begge betegner hydrogenatomer), kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (XXI): 35 DK 173350 B1 86 VW f ’ rail I, *N ^

R2 C

II

0 1° (hvori R1, R2, R3, R4, R5, R7a, Η, Π, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) med et alkylhalogenid eller substitueret alkylhalogenid med formlen (XXII)s 15 R20x (XXII) 5Π (hvori R betegner R eller R , og X betegner et halogenatom/ f.eks. et fluor-, chlor-, brom- eller jodatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom).

20

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel. Formålet med det syrebindende middel er fra reaktionssystemet at fjerne det ved reaktionen dannede hydrogen-halogenid HX, og en hvilken som helst forbindelse, der er 25 i stand til at gøre dette, kan anvendes. Eksempler på egnede syrebindende midler omfatter alkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat og kaliumcarbonat, alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, alkalimetalbicar-bonater, såsom natriumbicarbonat eller kaliumbicarbonat, jord-30 alkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid, alkalimetal- hydrider, , såsom natriuiahydrid eller kaliumhydrid,’ alkali-metalalkoxider, såsom natriummethoxid eller natriumethoxid, organiske lithiumforbindelser, såsom butyllithium eller t-butyl- lithium, lithiumdialkylamider, såsom lithiumdiisopropylamid 3 5 el,ler lithiumdicyklohexylamid samt organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin. Blandt disse foretrækkes alkali-metalcarbonaterne, især kaliumcarbonat.

• I

DK 173350 B1 87

De relative forhold mellem basen og forbindelsen med formlen (XXI) er ikke særligt afgørende og kan variere meget. Et molært forhold mellem base og forbindelse (XXI) fra 0,5:1 til 20:1 foretrækkes f.eks. Særligt foretrækkes fra 1:1 til 10:1.

S Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen i negativ retning. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ketoner, såsom acetone eller methyl-ethylketon, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 10 dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen. Alifatiske hydrocarboner, såsom hexan, heptan eller cyklohexan, amider, såsom dimethylformamid eller dimethyl-acetamid, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, sulfoner, såsom sulfolan, halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid, chloroform eller 1,2-dichlorethan, organiske baser, såsom pyridin eller tri-ethylamin, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

Det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (XXI) og 20 alkylhalogenidet med formlen (XXII) er ikke særligt afgørende, men for at sikre, at reaktionen forløber til ende, foretrækkes det at anvende et overskud af alkylhalogenidet. Det molære forhold mellem alkylhalogenidet og forbindelsen med formlen (XXI) er almindeligvis fra 0,5:1 til 20:1, især fra 1:1 til 10:1. Hvor der kun skal indføres en gruppe R i forbindelsen, er et endnu mere foretrukket molært forhold fra 1:1 til 5:1, gu nu især fra 1:1 til 3:1, Hvor begge grupper R° og R skal indføres er det mere foretrukne forhold fra 1:1 til 10:1, og 30 det mest foretrukne forhold fra 3:1 til 6:1.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og det er ikke særligt afgørende hvilken reaktionstemperatur, der vælges. Det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reak-35 tionen ved en temperatur fra -10°C til +100°C, især fra 15 til 40°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især reaktionstemperaturen og arten af reagenserne. Ved en temperatur i det foretrukne område DK 173350 B1 88 vil en periode fra 10 minutter til adskillige dage, almindeligvis fra 1 dag til 4 dage, imidlertid normalt være tilstrækkelig.

5 Hvor der kun skal indføres R6b, er en foretrukket reaktionstemperatur fra 0 til 100°C, særligt fordelagtigt fra 15 til 40°C. Ved en sådan temperatur vil reaktionen normalt tage fra 10 minutter til adskillige timer, og almindeligvis fra 30 minutter til 3 timer.

Hvor både R6*5 og R^*5 skal indføres, er en foretrukket reaktionstemperatur fra 0 til 100°C, særligt fordelagtigt fra 15 til 40°C. Ved en sådan temperatur vil reaktionstiden normalt være fra 10 minutter til adskillige dage, almindeligvis fra 13 5 timer til 2 dage.

Reaktionén foregår normalt fortrinsvis ved nitrogenatomet i triazolidinringens 3-stilling, og hvor mængden af alkyl-halogenid (XXII) er begrænset, vil hovedproduktet 20 normalt være en forbindelse, hvori alkylgruppen eller den substituerede alkylgruppe er indført i denne stilling. Hvor R betegner et hydrogenatom i forbindelsen med formlen (XXI), er det muligt at erstatte dette med en alkyl- eller substitueret alkylgruppe ved denne reaktion, og forudsat at der anvendes 25 tilstrækkeligt med alkylhalogenid (XXII), vil der ske disubstitution.

6 7

Hvor der kræves en forbindelse, hvori R og/eller R betegner en carboxyalkylgruppe, foretrækkes det at anvende en forbin- 30 20 delse med formlen (XXII), hvori R betegner en alkoxycarbonyl- alkyl- eller substitueret alkoxycarbonylalkylgruppe, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (XX), hvori R og/eller R,D betegner denne alkoxycarbonylalkyl- eller substituerede alkoxycarbonylalkylgruppe. Den resulterende 35 forbindelse med formlen (XX) kan derpå hydrolyseres til fjernelse af alkoxydelen eller den substituerede alkoxydel i denne alkoxycarbonylalkylgruppe til dannelse af en fri carboxyalkyl- DK 173350 B1 89 gruppe. Især hvor W er XIHj eller >C=0, er den anvendte hydrolysereaktion almindeligvis svarende til den hydrolyse, der blev anvendt til at omdanne forbindelsen med formlen (V) til en forbindelse med formlen (IV) og kan gennemføres under de samme reaktionsbetingelser og under anvendelse af de samme 5 reagenser. I tilfældet med lavere alkyl.estere, f.eks. ethyl-eller t-butylestere, kan den frie syre blive dannet ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra 0 til 5°C, ved behandling med et vandigt alkali, . f.eks. alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid, i tilfældet med alkoxyalkylestere, f.eks. 2-methoxyethylestrene, gennemføres reaktionen fortrinsvis ved en højere temperatur i nærværelse af en syre. Som ved den tidligere beskrevne hydrolysereaktion er der den mulighed, at hydrolysen også kan hydrolysere eventuelle acylgrupper, der er repræsenteret ved R i forbindelsen med formel (XX) til 15 3 dannelse af en forbindelse med formlen (XXI), hvori R betegner et hydrogenatom. Dette kan imidlertid undgås ved passende valg af reagenser og reaktionsbetingelser.

3 2Q Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R betegner en sulfo-gruppe (HSO,-) eller en forestret sulfogruppe med formlen O * -SOjR, dvs· forbindelser med formlen (XXIII): r5 25 r^1v.o^/r1 r7 YT ^H2)n-0HAr]-£H2-C--C=0 R S II*

30 «2 V

li o (hvori R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, W, ϋ, n og Ar har de ovenfor 35 definerede betydninger), kan fremstilles ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R3 betegner et hydrogenatom, f.eks. en forbindelse med formlen (IVH) eller DK 173350 B1 90 (IXH), med en tilsvarende halogensulfonsyre eller et tilsvarende halogensulfonat med formlen (XXIV): xso2or8 (XXIV) 8 ft (hvori R og X har de ovenfor definerede betydninger).

Reaktionen er som reaktionen til indførelse af en alkylgruppe eller substitueret alkylgruppe R6b eller R7b i en forbindelse med formlen (XXI) og kan gennemføres under de samme betingelser 10 og under anvendelse af de samme opløsningsmidler og syrebindende midler.

I alle forbindelserne ifølge opfindelsen er carbonatomet i thiazolidinringens 5-stilling asymmetrisk. Når R^ betegner et atom eller en gruppe (dvs. det ikke sammen med U danner en dobbeltbinding) er desuden carbonatomet i chromanringens 2-stilling asymmetrisk. Når W betegner en gruppe med formlen XTH-OR11, er carbonatomet i chromanringens 4-stilling også 20 asymmetrisk. Man vil derfor forstå, at der er mulighed for en række isomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen som et resultat af forskellige konfigurationer af substituent-grupper omkring disse asymmetriske carbonatomer. Selvom alle sådanne isomerer er belyst heri ved hjælp af blot en enkelt 25 formel, omfatter den foreliggende opfindelse både de enkelte isolerede isomerer og blandinger deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i form af individuelle isomerer ved anvendelse af en isoleret i spater som udgangsmateriale eller ved hjælp af stereospecifikke synteseteknikker. Alter-gø nativt kan forbindelserne fremstilles som en blanding af sådanne isomerer, i hvilket tilfælde de kan anvendes i form af en sådan blanding, eller de enkelte isomerer kan adskilles ved hjælp af konventionelle spaltningsteknikker. 1 • --------- i

Forbindelserne ifølge opfindelsen, der er blevet opnået ved en af de ovenfor beskrevne reaktioner, kan isoleres og renses på sædvanlig måde, herunder ved anvendelse af en eller flere DK 173350 B1 91 af følgende teknikker: koncentrering, afdampning af opløsningsmiddel under reduceret tryk, ekstraktion med et opløsningsmiddel, krystallisation og omkrystallisation, opløsningsmiddeloverførsel, kromatografiteknikker, især søjlekromatografi og tyndtlagskromatografi samt optisk spaltning.

5 a-halogencarboxylsyrederivaterne med formlen (II), der blev anvendt som udgangsmaterialer ved fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved hjælp af en række metoder, f.eks. som følger.

10

Metode A

Metode A er den metode, der er beskrevet nærmere i US-patent-ans.øgning, serienummer 644.996 (jvf. europæisk patentpublikation nr. 139421), og hvorved der fremstilles forbindelser, hvor w og U begge betegner methylengrupper, dvs. forbindelser med formlen (XXX), som belyst i det efterfølgende reaktionsskema: 20 25 1 35 DK 173350 B1 92 r5 r5 (tvV°V i rV^V'°ni<R1

I T T'|CH2)„i-C00H η£· JT 1 hcH2)flOH

ί2 R2 (XXXI) (XXXII) r5 R'v^S/0nv<'r1 Ίγ~ ,n TTJh(CH^-O-IArl-HO, ^ r3D0 ^ fi2 (XXXIII) VW’ R2 (XXXIV1 vvy < »! m« - DK 173350 B1 93 1 5 7a I de ovennævnte formler er R -R , R , Ar, η, A og X som defi- 30 neret ovenfor, n' * (n-1), og R betegner en hydroxybeskyt-tende gruppe.

Trin Al 5

Chromancarboxylsyrehomologerne (XXXI), som er udgangsmaterialerne for denne metode, kan fremstilles som beskrevet f.eks. i Journal of the American Oil Chemists Society, 51, 200 (1974).

10 Disse syrer (XXXI) reduceres med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid eller Vitrid [natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiurahydrid] til dannelse af den tilsvarende chroman-alkoholhomolog (ΧΧΧΙΪ). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er 15 afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt.

Egnede opløsningsmidler omfatter ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen samt alifatiske hydrocarboner, såsom hexan, heptan, cyklohexan, petroleumsether, 20 ligroin eller ethylcyklohexan.

Forholdet mellem mængden af syre (XXXI) og reduktionsmiddel er ikke særlig afgørende, men det foretrækkes almindeligvis at anvende et ringe molært overskud af reduktionsmiddel. Mængden 25 af reduktionsmiddel er fortrinsvis fra 1 til 2 mol per mol syre (XXXI). Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden vil variere i afhængighed af mange faktorer, såsom arten af udgangsmaterialet, reduktionsmidlet og opløsningsmidlet, men reaktionen gennemføres almindeligvis ved 30 o en temperatur fra 0 til 100 C. Ved en sådan temperatur vil en reaktionsperiode fra 10 minutter' til 20 timer normalt være tilstrækkelig. 1

Chromanalkoholhomologen (XXXII) kan alternativt fremstilles ved omsætning af en hydroquinon med en forbindelse med formlen (XXXV): 94 DK 173350 B1 /Rl HO-CHj-CHeCr^ (XXXV) ^ΙίΗ2Ι„-0Η s , {hvori n og R har de ovenfor definerede betydninger), især forbindelsen med formlen (XXXV), hvor R1 betegner en methyl-gruppe, i nærværelse af aluminiumchlorid, som beskrevet i DE-patentskrift nr. 3.010.504.

10

Trin A2

Chromanalkoholhomologerne med formlen (XXXII), der blev opnået i trin Al kan omdannes til de tilsvarende nitrophenoxyalkyl-15 chromanforbindelser (XXXIII). Før gennemførelse af denne reaktion foretrækkes det imidlertid, at den phenoliske hydroxy-gruppe beskyttes med en hydroxybeskyttende gruppe R30»

Arten af den hydroxybeskyttende gruppe er ikke kritisk, og 20 enhver sådan gruppe, der almindeligt anvendes ved denne type reaktion og forbindelse, kan anvendes. Egnede grupper omfatter alkoxyalkylgrupper, såsom methoxymethylgruppen, alkoxycarbo-nylalkylgrupper, såsom ethoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonyl-methyl, 1-methoxycarbonyl-l-methylethyl og l-(t-butoxycarbo-25 nyl)-l-methylethyl, aralkylgrupper, såsom benzyl, 2-tetrahydro-pyranylgruppen samt acylgrupper, såsom acetyl eller benzoyl. Alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl og 2-tetrahydropyranyl foretrækkes. Reaktionen gennemføres normalt ved at bringe en forbindelse R3®X (hvori R3® har den ovenfor definerede betydning, 30 og X betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom), såsom methoxymethylchlorid, ethoxycarbonylmethylbromid, l-(t-butoxy-carbonyl)-l-methylethylbromid, benzoylchlorid eller benzyl-chlorid, især methoxymethylchlorid eller benzoylchlorid, i kontakt med forbindelsen med formlen (XXXII) i nærværelse 35 af en base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid eller calciumhydrid) eller et alkalimetal-alkoxid (f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium- ¥ DK 173350 B1 95 t-butoxid). Reaktionen gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, en aromatisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, en alifatisk hydrocarbon, såsom hexan eller heptan, et amid, såsom dimethylformamid eller * dimethylacetamid, et sulfoxid, såsom dimethylsulfoxid, eller en sulfon, såsom sulfolan. Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til det molære forhold mellem forbindelse

OA

(XXXII) og forbindelse R X. Det foretrækkes almindeligvis 30 at anvende fra ca. 0,8 til 1,2 mol af forbindelsen R X per 10 ..... " mol af forbindelsen (XXXII). Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængig af mange faktorer, især arten af udgangsmaterialet, forbindelsen R30X og opløsningsmidlet, men der foretrækkes normalt en reak-tionstemperatur fra 0 til 50°C, og en reaktionstid fra adskillige minutter til adskillige gange 10 minutter.

Den ved denne reaktion dannede beskyttede chromanalkohol kan om ønsket blive isoleret og renset, men den kan og bliver 2Q fortrinsvis omdannet til nitrophenoxyalkylchromanforbindelsen med formlen (XXXIII) uden mellemliggende isolering.

Omdannelse til forbindelsen med formlen (XXXIII) gennemføres ved omsætning af den beskyttede forbindelse (XXXII) med en 25 halogennitroarylforbindelse, f.eks. en 4- eller 3-halogen- nitrobenzen, med formlen X-fArJ-NOj (hvori X og Ar har de ovenfor definerede betydninger), i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl-sulfoxid eller dimethylformamid. Den anvendte mængde halogen-30 nitroarylforbindelse er fortrinsvis ca. 2 mol per mol beskyttet forbindelse (XXXII). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 30 til 100°C, og den til reaktionen krævede tid er sædvanligvis fra adskillige minutter til adskillige timer. 1

S-riP-M

Den således opnåede nitroforbindelse med formlen (XXXIII) reduceres i dette trin'til den tilsvarende aminoforbindelse 96 DK 173390 B1 med formlen (XXXIV). I løbet af reaktionen eller før eller 30 efter denne reduktion kan den beskyttende gruppe R få lov til at forblive uændret eller blive fjernet eller omdannet til en anden gruppe (især en acylgruppe, såsom en acetyl- eller benzoylgruppe). s Når der ønskes afbeskyttelse af forbindelsen (XXXIII) kan dette let opnås ved omsætning af forbindelsen (XXXIII) med en fortyndet vandig syre (såsom saltsyre, svovlsyre eller salpetersyre) til hydrolyse af den beskyttende gruppe. Reaktionen gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol, en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, såsom acetone eller methylethylketon, en organisk syre, såsom eddike-syre eller propionsyre, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller vand. Blandt disse foretrækkes vand eller en organisk syre. Den til hydrolyse anvendte syremængde er fortrinsvis fra 0,01 til 5 mol, særligt fordelagtigt fra 0,01 til 1 mol per mol forbindelse (XXXIII). Det foretrækkes at gennemføre 20 reaktionen i nærværelse af et stort molært overskud af vand eller af eddikesyre som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra omgivelsernes temperatur til 100°C, og den nødvendige reaktionstid er normalt fra adskillige minutter til ca. 20 timer. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 30 2

Hvis det ønskes at omdanne den beskyttende gruppe R til 3 en anden gruppe, især en acylgruppe, kan dette opnås ved acy- 4 lering af den afbeskyttede forbindelse, der blev opnået som 5 beskrevet ovenfor. Acyleringsmidlet kan være et syrehalogenid, 6 såsom acetylchlorid eller benzoylchlorid, eller et syreanhydrid, 7 såsom eddikesyreanhydrid. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis 8 i nærværelse af en organisk amin (såsom pyridin eller triethyl- 9 amin) eller i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. et alkali 10 metal hydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, 11 eller et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, såsom natrium-carbonat, kaliumcarbonat eller natriurobicarbonat). Acylerings-reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en'alifatisk hydrocarbon, såsom hexan, m DK 173350 B1 97 cyklohexan, heptan, ligroin eller ethylcyklohexan, en aromatisk hydrocarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, en organisk amin, såsom pyridin eller triethylamin, en keton, såsom acetone eller methylethylketon, et amid, såsom dimethylformamid, et sulfoxid, såsom dimethylsulfoxid, eller vand. Forholdet mellem 5 mængden af afbeskyttet forbindelse (XXXIII) og acyleringsmiddel er ikke sarligt afgørende, men der anvendes imidlertid sædvanligvis fortrinsvis et svagt molært overskud . af acyleringsmiddel, f.eks. fra 1 til 1,5 mol acyleringsmiddel per mol afbeskyttet forbindelse (ΧΧΧΙΙΪ). Når der anvendes en organisk 10 amin som syrebindende middel, kan det anvendes i en mængde fra 1 mol til et stort molært overskud per mol af forbindelsen med formlen (XXXIII). Hvor der anvendes en uorganisk base som syrebindende middel, anvendes den fortrinsvis i en mængde fra 1 til 10 mol per mol af forbindelsen med formlen (XXXIII).

IS

Reaktionsbetingelserne, isar reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængigt af mange faktorer, især arten af anvendt udgangsmateriale og opløsningsmiddel, men reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur fra 0 til 100°c 20 i en periode fra adskillige minutter til 20 timer.

Nitroforbindelsen med formlen (XXXIII) (der eventuelt kan være blevet underkastet en af de ovenfor beskrevne processer) reduceres derpå til aminoforbindelsen med formlen (XXXIV).

Reduktionen kan være en katalytisk reduktionsproces under 2 5 anvendelse af hydrogen eller reduktion med et metal (såsom zink eller jern) og en syre (der kan være en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre eller en organisk syre, såsom eddikesyre). Der anvendes fortrinsvis en katalytisk reduktions-gø proces. Den til denne katalytiske reduktion anvendte katalysator er fortrinsvis Pd/C, Raney-nikkel eller platinoxid. Af disse foretrækkes isar Pd/C. Hydrogentrykke't' er fortrinsvis fra 1 til 100 atmosfære (ca. 1-101 bar), især fra 1 til 6 atmosfære (ca. 1-6 bar). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse 35 af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol DK 173350 B1 98 eller ethanol, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, ethere, såsom tetrahydrofuran, organiske syrer, såsom eddikesyre, vand samt blandinger af to eller flere af disse. Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængig af mange faktorer, især arten af udgangsmaterialet, den til reduktionen anvendte metode og opløsningsmidlet, men reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur fra angivelsernes temperatur til 50°C, og den nødvendige reaktionstid er almindeligvis fra adskillige minutter til ca. 20 timer.

10

Trin A4

Chromanderivatet med formlen (XXXIV) fremstillet som beskrevet ovenfor under trin A3, diazoteres og underkastes derpå en 15

Meerwein-arylering til dannelse af den ønskede a-halogencar-boxylsyreforbindelse med formlen (XXX). De to reaktioner gennemføres fortrinsvis trinvis i det samme reaktionssystem.

2Q Diazoteringsreaktionen omfatter omsætning af aminoforbindelsen med formlen (XXXIV) med et nitrit (såsom natriumnitrit) i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller hydrogenbromid-syre.

Meerwein-aryleringsreaktionen omfatter omsætning af den resul- Z w terende diazoniumforbindelse med en acrylforbindelse med formlen 7a 7a CHj^CR A (hvori R og A har de ovenfor definerede betydninger), dvs. acrylsyre, en acryl- eller methacrylsyreester (såsom methylacrylat, ethylacrylat eller ethylmethacrylat) eller 30 et andet acrylsyrederivat (såsom acrylonitril, acrylamid, methacrylonitril eller methacrylamid) i nærværelse af en katalytisk mængde af en duproforbindelse (der kan være et salt, såsom cuprochlorid, eller en anden cuproforbindelse, såsom cuprooxid). Acryl- og methacrylsyreesterne foretrækkes, og 35 den foretrukne cuproforbindelse er cuprooxid.

w DK 173350 B1 99

Reaktionernegennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke påvirker reaktionerne negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, vand eller en blanding af to eller flere af disse. De molære forhold mellem amino-forbindelsen med formlen (XXXIV) og acrylsyren eller derivatet deraf med formlen CH2=CR7aA er fortrinsvis fra 1:1 til 1:15, især fra 1:5 til 1:10. Det molære forhold mellem aminoforbin-

delsen (XXXIV) og cuproforbindelsen er fortrinsvis fra 1:0,01 iO

til 1:1, især fra 1:0,03 til 1:0,3. Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden kan variere i afhængighed af mange faktorer, især arten af udgangsmaterialerne og det anvendte opløsningsmiddel, men reaktionen vil normalt blive gennemført ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 100°C, især fra 30 til 60°C, og den til reaktionen nødvendige tid vil normalt være fra ca. 20 minutter til ca.

20 timer, især fra 30 minutter til 2 timer.

20 m°*L*

Denne metode kan også anvendes til at fremstille forbindelser med formlen (II), hvori både W og D betegner methylengrupper og er særlig velegnet til fremstilling af forbindelser, hvori 25 n er 2. De involverede reaktioner er belyst i det efterfølgende reaktionsskema: 30 1 DK 173350 B1 100 iJyO »' I0M.I2 ^JU> J, Γ'ΟΗ OrP-^COOR3! jl 'f ΓCHjCOOR31 P3° tr±n '32 ί XXXVIII) (XXXIX) trin 63

RS

trinB1 jf jT JCHjCHjOH

“ (XXX1U) R5 R1 OO« >L _Jtrin Bt

Htry ^(r

Rj (XXXVI) (XXXVII) -101 DK 173350 B1 • \ I det ovennævnte reaktionsskema er R*-R5 som defineret ovenfor, og R31 betegner en alkylgruppe, og Me betegner methylgruppen.

I denne reaktion kan chromanalkoholen med formlen (XXXIIa) eller analoge hermed, hvori n er et helt tal, der er forskel-8 lig fra 2, fremstilles ud fra hydroquinonderivatet med formlen (XXXVI) via den række af trin, der er angivet trin Bl til dannelse af forbindelsen med formlen (XXXVIII) efterfulgt af trin B2 og derpå trin B3 (der er analog med tri^P^l i metode A) i overensstemmelse med metoden, der er beskrevet i Journal 10 of the American oil Chemists Society, 51, 200 (1974). Alternativt kan den syntetiseres i et enkelt trin ved omsætning af hydroquinonderivatet (XXXVI) med dihydropyranderivatet med formlen (XXXVII) som belyst i trin B4 ved hjælp af metoden, 15 der er beskrevet i japansk patentansøgning Kokai nr. 201775/83.

Den resulterende forbindelse med formlen (XXXIIa) kan derpå underkastes trin A2, A3 og A4 til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen (XXX).

20 Metode C

Denne metode er også velegnet til syntetisering af forbindelser med formlen (II), hvori både W og U betegner methylengrupper. Denne metode kan gennemføres som belyst ved hjælp af det efter-25 følgende reaktionsskema: 30 1 102 DK 173350 B1 R5 r5 Ον"1 rVVoh HDXX ^ XX /CH3 TT~ 2 i 2 j{

IXXXVI) . (XL). R O

. R5 , R5 YY >< „ YY vcoor32

II I J CDOR32 trm , II I I

‘'“'rir c3 R2 O R2 0 IXLI1 (XLII) *fr~ ΤΓ-.

R (XLIIII

R5 'vk^v11

Il T I^COOR32 trin.

c 6 r2 (XLIV) R5 ,

VVV

I T J'COOR32 R2 IXLV)

T

DK 173350 B1 103 I de ovennævnte formler har R^, R^, og R3^ de tidligere la definerede betydninger. R betegner en hvilken som helst af de grupper, der tidligere er defineret for R*, bortset fra hydrogenatomet, og R betegner et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe, fortrinsvis en alkyl-, alkenyl-, 5 alkynyl-, aralkyl- eller eventuelt substitueret phenylgruppe, især en C^-C^alkylgruppe.

, Trin C1-C4 10 Disse trin gennemføres i alt væsentligt som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 18, 934 (1975).

Trin C5 15 I dette trin beskyttes om nødvendigt den phenoliske hydroxygruppe . Det foretrækkes, at denne hydroxygruppe beskyttes før Eksempler på beskyttende grupper R30 er blevet anført ovenfor i relation til metode A, og metoden til indføring af beskyttelsesgruppen er også, som beskrevet ovenfor i rela- 20 tion til trin A2. I dette trin foretrækkes det imidlertid at anvende forbindelsen R3®X i overskud, fortrinsvis et molært overskud af forbindelsen R X til forbindelsen med formlen (XLIII) på fra 1:1 til 2:1. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur fra 0 til 50°C, særligt fordelagtigt 2 S λ fra 10 til 25 C. Den nødvendige reaktionstid vil variere afhængigt af mange faktorer, men en periode fra adskillige minutter til adskillige timer vil normalt være tilstrækkelig. Den resulterende forbindelse med formlen (XLIV) kan derpå anvendes i trin C6 uden mellemliggende isolering.

30

Trin C6 I dette trin fremstilles et chromancarboxylsyrederivat med formlen (XLV) med en beskyttet hydroxygruppe i 6-stillingen og en gruppe R i 2-stillingen. Dette kan opnås ved omsætning af forbindelsen med formlen (XLIV) med en base i et inaktivt DK 173350 B1 104 opløsningsmiddel for at danne en carbanion og derpå omsætning la 1 af denne carbanion med en forbindelse med formlen R X (hvori Rla har den ovenfor definerede betydning, og X1 betegner et halogenatom, f.eks. et chlor-, brom- eller jodatom, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. en methansulfonyloxy-, ethan-5 sulfonyloxy-, benzensulfonyloxy- eller p-toluensulfonyloxy-gruppe).

En hvilken som helst base kan anvendes i reaktionen til dannelse af carbanionen, og eksempler på sådanne baser omfatter organiske 10 lithiumforbindelser, såsom methyllithium, butyllithium, t-butyl-lithium eller phenyllithiurn, lithiumdialkylamider, såsom li-thiumdiisopropylamid, lithiumdicyklohexylamid eller lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamid samt alkalimetalhydrider, såsom lithiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid. Blandt disse foretrækkes de organiske lithiumforbindelser og lithiumdialkylamider.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløs-ningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan.

Den til dannelse af carbanionen anvendte reaktionstemperatur 25 Λ er fortrinsvis forholdsvis lav, f.eks. fra -78 til stuetemperatur. Temperaturen, der blev anvendt til omsætning af denne anion med forbindelsen med formlen R*aX^, er fortrinsvis noget højere, f.eks. fra 0°C til 60°C. Den til disse reaktioner 30 nødvendige tid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen, men en periode fra 30 minutter til 2 timer vil normalt være tilstrækkelig til dannelse af carbanionen, medens en periode fra 1 til 24 timer normalt vil være tilstrækkelig til den efterfølgende 35 reaktion med forbindelsen RlaX*.

DK 173350 B1 105

Den resulterende forbindelse med formlen (XLV) kan derpå underkastes de samme reaktioner som beskrevet under metode A til dannelse af den resulterende forbindelse med formlen (XXX).

Trin C6 kan om ønsket udelades til fremstilling af en forbin-5 delse, hvori R1 er et hydrogenatom.

Metode D

Denne metode er også beskrevet i US-patentansøgning serie-10 nummer 644.956 (jvf. europæisk publikation nr. 139421) og tilvejebringer forbindelser med formlen (II), hvori U betegner en methylengruppe, og w betegner en carbonylgruppe, dvs. forbindelser med formlen (LI) ved hjælp af de reaktioner, der er sammenfattet i det efterfølgende reaktionsskema: 15 20 25 30 1 DK 173350 B1 106 R5 0

oL·0« J

J| I + X|CH2)„-0-|Ar)-l(02 R0 „S (XIVIII) R2 0 K 0 (XLVII) «in, YVV1 ΤΓ^ II J J (C«2]n-0-fAr]-H02 »3»Yr R' 0 IXLIX) R5 trin RLX/0 R1 02 J| T jS:H2ln-0-|Ar)-NH2 r2 R il! , R5 , MvV1 i7i

Tf- 3 J[T^riCH2)n-0-(Ar)-CHrj-A

R2 0 X

(LI) DK 173350 B1 107 I de ovennævnte formler har R^-R^, R^a, Ar, η, A og X de tidligere definerede betydninger. Reaktionsforløbet omfatter . følgende trin:

Trin Dl 9

Acetophenonderivatet.med formlen (XLVII), som er et af udgangsmaterialerne til dette trin, kan f.eks. fremstilles som beskrevet i Chem. Berichte, 95, 1413. Det andet udgangsmateriale, nitroaryloxyalkylalkylketonen med formlen (XLVIII), kan f.eks.

10 fremstilles som beskrevet i J. Med. Chem., 21, 386 (1978) og J. Am. Chem. Soc., 99, 7653 (1977).

Ved dette trin omsættes forbindelserne (XLVII) og (XLVIII) sammen i nærværelse af en sekundær amin, som f.eks. beskrevet 15 i japansk patentansøgning Kokai nr. 19670/77.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende betydning, forudsat 2o at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter alifatiske og aromatiske hydro-carboner, såsom petroleumsether, benzen, toluen, xylen, hexan og cyklohexan, halogenerede, alifatiske og aromatiske hydro-carboner, såsom carbontetrachlorid, methylenchlorid, chloro-25 form, chlorbenzen og dichlorbenzen, ethere, såsom diethyl- ether, tetrahydrofuran og dioxan, amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, alkoholer, såsom methanol, ethanol og ethylenglycolmonomethylether, estere, såsom .ethylacetat, nitriller, såsom acetonitril samt sulfoxider, 30 såsom dimethylsulfoxid.

Den ved denne reaktion anvendte sekundære amin er fortrinsvis en forbindelse med formlen Ra-NH-R^, hvori Ra og R*5 kan være ens eller forskellige, og hver betegner en alkylgruppe, eller . u 35 R og R sammen med nabonitrogenatomet betegner et nitrogen-holdigt heterocyklisk ringsystem. Eksempler på sådanne sekundære aminer omfatter diethylamin, dimethylamin, N-methylpipe- DK 173350 B1 108 razin, pyrrolidin, piperidin eller morpholin. Blandt disse foretrækkes især pyrrolidin.

Det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (XLVII) s og forbindelsen med formlen (XLVIII) er ikke særlig afgørende, men for at undgå spild anvendes omtrent ækvimolære mængder af de to forbindelser. Mængden af den sekundære amin er almindeligvis fortrinsvis fra 0,05 til 1,5 mol, især fra 0,1 til 1 mol per mol af forbindelsen med formlen (XLVII) eller 10 (XLVIII).

Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere i afhængighed af en række faktorer, specielt arten af udgangsmaterialerne og af opløsningsmidlet, men det 15 foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra -30°C til +150°C, fortrinsvis fra 10 til 120°C i en periode fra 30 minutter til 3 dage.

Trin D2 20 I dette trin reduceres nitroforbindelsen med formlen (XLIX), der blev fremstillet som beskrevet i trin Dl, til den tilsvarende aminoforbindelse med formlen (L). Denne reaktion er nøjagtig den samme som trin A3 fra metode A under anvendelse 25 af de samme reaktionsbetingelser og de samme reagenser.

Trin D3 I dette trin diazoteres aminoforbindelsen med formlen (L), 30 der blev opnået som beskrevet i trin D2, og derpå gennemføres en Meerwein-arylering til dannelse af det ønskede a-halogen-carboxylsyrederivat med formlen (LI). Disse reaktioner er nøjagtig de samme som de, der er beskrevet i trin A4 i metode A og kan gennemføres under anvendelse af de samme reagenser 35 og reaktionsbetingelser.

i DK 173350 B1 109

Metode E

Denne metode kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (II), hvori W betegner en carbonylgruppe, og U betegner en methylengruppe, og hvor der er en gruppe Rla (som beskrevet ovenfor) i chromanringens 2-stilling. De involverede reaktioner er sammenfattet i det efterfølgende reaktionsskema: 10 15 20 25 30 35 DK 173350 B1 110 J. f Ri

VyVcOOfi32 trin Ύ^γ'0'^ COOR32

“W "-W

(XLI1) (IH) *τΐ ILI1II (UV) I tf o R1a R2 R33 iz p33 (LV) ft»» R* X ,0 J1* ^ λΧΧτ^-1«- R2 R33 ILVH) r5 trin E 7 μ II I JNty-O-IArJ-HO, R2 O (LVIII)

" I

DK 173350 B1 111 I de ovennævnte formler har R*a, R^, R^, R^, R^, R^ og Ar de ovenfor definerede betydninger. R betegner en carbonyl-beskyttende gruppe. Eksempler herpå er beskrevet nærmere nedenfor.

5

Trin El

Ved dette trin underkastes udgangsmaterialet med formlen (XLII), der kan være fremstillet som beskrevet i trin C3 af metode C, reduktion, men under mildere betingelser end anvendt i trin C4, således at kun dobbeltbindingen mellem 2- og 3-stillingerne hydrogeneres.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering. Egnede katalysatorer omfatter Pd/C, Raney-nikkel og platinoxid. Blandt disse foretrækkes Pd/C. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af partialtryk af hydrogen fra 1 til 100 atmosfære (ca. 1-101 bar), især fra 1 til 6 atmosfære (ca. 1-6 bar). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse 20 af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er af afgørende betydning, forudsat at det har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, ethere, såsom tetrahydrofuran, amider, 2S såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, 30 men det foretrækkes at anvende en temperatur fra stuetemperatur til 50°C, mere fordelagtigt fra stuetemperatur til 40°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig af mange faktorer, især arten åf reagenserne og reaktionstemperaturen.

Ved en temperatur inden for det ovenfor beskrevne foretrukne 35 . interval vil reaktionen imidlertid normalt være forløbet fuldstændigt i løbet af en periode fra adskillige minutter til flere dage, almindeligvis fra 30 minutter til 20 timer.

ψ DK 173350 B1 112

Trin E2

Ved dette trin beskyttes carbonylgruppen i 4-stillingen til chromanforbindelsen med formlen (LII), der blev fremstillet i trin El. Det er ønskeligt, at denne beskyttelse gennemføres 5 før alkyleringsreaktionen i trin E4.

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til arten af den anvendte beskyttelsesgruppe, og en hvilken som helst sådan gruppe, der almindeligvis anvendes til beskyttelse af 10 carbonylgrupper, kan ligesåvel anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse. Oxoforbindelsen kan f.eks. omdannes til en beskyttet enolforbindelse, såsom en enolether eller en enolester. Alternativt kan den omdannes til en ketonacetal med cykliske eller ikke-cykliske sidekæder eller til en keton-15 dithioacetal. Omdannelse til en ketondithioacetal foretrækkes.

33 12 1

R repræsenterer fortrinsvis en gruppe med formlen -B -B -B

hvor B1 2 betegner et oxygen- eller svovlatom (fortrinsvis et svovlatora), og B betegner en gruppe med formlen -{CH,),-, 20 * * -{CH2)3-, -{CH2)4- eller -CH2-CH=CH-CH2-(cis), fortrinsvis —(CH2)2“ eller -(CH2)3-, og især -(CH2)3-. En sådan beskyttet forbindelse kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen 12 1

med formlen (LII) med en forbindelse med formlen H-B -B -B -H

2 (hvor B og B er som beskrevet ovenfor), f.eks. ethylenglycol, 2 5 1,3-propandiol, 1,2-ethandithiol, 1,3-propandithiol eller cis-2-buten-l,4-diol, fortrinsvis 1,3-propandithiol, under dehydratiseringsbetingelser. Reaktionen kan foregå med eller uden nærværelse af en katalysator. Hvor der anvendes en kata-3Q lysator omfatter egnede katalysatorer f.eks. Lewissyrer, såsom bortrifluorid og diethylether og eddikesyrekomplekser deraf, eller aluminiumchlorid, uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, vinsyre, fumarsyre eller maleinsyre, og organiske sulfonsyrer, såsom 35 p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre. Det foretrækkes at emvende en Lewissyre, særligt fordelagtigt et komplekst bortrifluorideddikesyresalt.

DK 173350 B1 113

Reaktionen kræver ikke altid et opløsningsmiddel. Hvis der imidlertid anvendes et opløsningsmiddel er arten heraf ikke af afgørende betydning, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller * xylen og halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom chloroform eller methylenchlorid.

Blandt disse foretrækkes halogenerede hydrocarboner, såsom chloroform.

10

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til mængderne af forbindelsen med formlen (LI) og forbindelsen med formlen H-B*-B^-B*-H. Et ringe overskud af H-B1-B^-B^-H foretrækkes imidlertid, fortrinsvis et molært forhold mellem forbindelsen H-B*-B^-B*-H og forbindelsen med formlen (LII) på fra 1:1 til 2:1. Der er ligeledes heller ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til mængden af anvendt katalysator. Et molært forhold mellem katalysator og forbindelse med formlen (LII) på fra 1:1 til 1:4 foretrækkes imidlertid.

20

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra 10 til 40°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget afhængig 25 af arten af reagenserne samt reaktionstemperaturen, men en periode fra adskillige minutter til adskillige dage, mere almindeligt fra 1 time til 30 timer, vil,normalt være tilstrækkelig.

30 Trin_E3

Ved dette trin beskyttes den phenoliske hydroxygruppe ved chromanringens 6-stilling, typisk ved reaktion med en forbindelse med formlen R^®X (hvor R^° og X har de ovenfor definerede 35 betydninger). Denne reaktion svarer til reaktionerne, der er beskrevet i trin A2 og C5, og gennemføres fortrinsvis under anvendelse af de samme reagenser og under de samme reaktions- DK 173350 B1 114 betingelser/ der er beskrevet i forbindelse med trin C5. Den resulterende forbindelse med formlen (LIV) kan isoleres fra reaktionsblandingen eller kan uden mellemliggende isolering anvendes direkte i trin E4.

5 Trin E4

Ved dette trin omdannes forbindelsen med formlen (LIV) til en carbanion og omsættes derpå med en forbindelse med formlen R*aX* (hvori Rla og X* har de ovenfor definerede betydninger).

10 Reaktionen er som beskrevet ovenfor i relation til trin C6 og kan gennemføres under anvendelse af de samme reagenser og under de samme reaktionsbetingelser som blev anvendt ved trin C6.

is , i

Hvis det ønskes at fremstille en forbindelse/ hvori R betegner et hydrogenatom/ kan trin E4 udelades, og produktet fra trin E3, forbindelsen med formlen (LIV), kan anvendes direkte i trin E5.

20

Trin E5

Ved dette trin reduceres chroman-2-carboxylsyrederivatet med formlen (LV) til den tilsvarende alkohol med formlen (LVI).

25 Denne reaktion er i alt væsentligt den samme som er beskrevet ovenfor i trin Al af metode A og kan gennemføres under de samme betingelser og under anvendelse af de samme reagenser.

I dette tilfælde foretrækkes det imidlertid at anvende en temperatur mellem -50°C og +120°C.

30

Trin E6

Ved dette trin indføres en gruppe med formlen -(Ar)-N02 (Ar har den ovenfor definerede betydning) i forbindelsen med formlen 35 (LVI), der blev fremstillet som beskrevet i trin E5. Denne reaktion kan gennemføres ved omsætning af forbindelsen roed formlen (LVI) med en base til omdannelse heraf til det til- i DK 173350 B1 115 svarende alkoxid og efterfølgende omsætning heraf med en forbindelse med formlen X-(Ar)-N02 (hvor X og Ar har de ovenfor definerede betydninger).

5 En hvilken som helst base, der er i stand til at danne et alkoxid med forbindelsen med formlen (LVI) kan anvendes. Eksempler omfatter alkalimetal- og jordalkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid eller calciumhydrid, og alkalimetalalkoxi-der, såsom natriummethoxid, natriumethoxid og kalium-t-butoxid.

10 Blandt disse foretrækkes natriumhydrid eller natriumethoxid. Mængderne af forbindelsen med formlen (LVI) og basen er ikke særlig afgørende. Det foretrækkes imidlertid at anvende et ringe overskud af basen, fortrinsvis et molært forhold mellem base og forbindelse med formlen (LVI) på fra 1:1 til 2:1.

15

Reaktionerne gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke har nogen afgørende betydning, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ethere, såsom 20 diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, og aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, alifatiske hydrocarboner, såsom hexan eller heptan, amider, såsom dimethyl- formamid eller dimethylacetamid, sulfoxider, såsom dimethyl- sulfoxid og sulfoner, såsom sulfolan. Blandt disse foretrækkes 25 amiderne.

De indbyrdes mængder af forbindelsen med formlen X-(Ar)-N02 og forbindelsen (LVI) er ikke særlig afgørende for den foreliggende opfindelse. Det foretrækkes imidlertid at anvende 3 0 et ringe overskud af forbindelsen med formlen X-(Ar)-N02, fortrinsvis et molært forhold mellem forbindelsen med formlen X-(Ar)-N0, og forbindelsen med formlen (LVI) på fra 1:1 til 10:1.

35

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at anvende en temperatur fra 30°C til 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere DK 173350 B1 116 meget afhangig af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen. En periode fra adskillige minutter til adskillige timer vil normalt være tilstrækkelig.

Den således opnåede nitroforbindelse med formlen (LVII) kan 5 derpå omdannes til den ønskede forbindelse med formlen (XXX) ved at følge de i metode A beskrevne trin A3 og A4. På et tidspunkt af dette forløb afbeskyttes den beskyttede carbonyl-gruppe i chromansystemets 4-stilling og dette kan gennemføres som beskrevet nedenfor i trin E7.

1°

Trin E7

Ved dette trin afbeskyttes den beskyttede carbonylgruppe.

En hvilken som helst sædvanlig reaktion, der anvendes til 15 afbeskyttelse af en beskyttet carbonylgruppe kan anvendes i dette trin. Den beskyttede forbindelse kan f.eks. omsættes med en protonsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, en Lewissyre, såsom bortrifluorid, eller en ether, f.eks. diethylether eller eddikesyrekompleks deraf, eller aluminiumchloridynår B1 be- 20 tegner et svovlatom, et tungmetalsalt, tungmetaloxid, tungmetal-peroxid eller en blanding af to eller tre af disse, f.eks. et sølv-, cadmium-, mercuro-, mercuri-, cupro- eller thalli-chlorid, -bromid, -jodid, -nitrat, -perchlorat, -oxid eller 25 -peroxid, jod, et sulforylhalogenid, såsom sulforylchlorid, eller et N-halogenimid, såsom N-chlorsuecinimid eller N-brom-succinimid. Blandt disse foretrækkes mercurichlorid, mercuri-jodid eller en blanding deraf, især en blanding af mercurichlorid og mercurioxid.

30

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke har nogen afgørende betydning, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol, ethanol, 35 propanol eller isopropanol, ketoner, såsom acetone eller methyl-ethylketon, halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom chloroform, methylenchlorid i DK 173350 B1 117 eller 1,2-dichlorethan, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, nitriller, såsom acetonitril, vand samt blandinger af to eller flere af disse.

5 Mængderne af forbindelsen med formlen (LVII) eller anden beskyttet forbindelse i forhold til mængden af afbeskyttelsesmiddel er ikke af afgørende betydning. Det foretrækkes imidlertid at emvende et ringe overskud af det afbeskyttende middel, f.eks. et molært forhold mellem afbeskyttende middel og forbin-10 delse med formlen (LII) eller anden beskyttet forbindelse på fra 1:1 til 10:1, især fra 1:1 til 4:1.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterva1, men det er sædvanligvis hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen

15 O

ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100 C, især mellem 40°C og 80°C, Den nødvendige reaktionstid vil variere i afhængighed af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen. Ved en temperatur inden for de ovenfor nævnte intervaller, vil en periode fra adskillige minutter 20 til flere timer, almindeligvis fra 30 minutter til 4 timer imidlertid normalt være tilstrækkelig.

Forbindelsen med formlen (LVIII) kan derefter underkastes trin A3 og A4 til opnåelse af den ønskede forbindelse med 25 formlen (XXX). Afbeskyttelsestrinnet E7 kan alternativt foregå efter eller mellem disse trin A3 og A4.

Metode F 30

En særligt foretrukket proces til fremstilling af forbindelser med formlen (II), hvor både W og u'betegner methylengrupper, er belyst ved hjælp af det efterfølgende reaktionsskema: 1 '118 DK 173350 B1 R5 , R2 0 IXL1X) p5 VVv1 «V , Ti J J ICHj)n-0-(Ar)—ROi π f itø fell* R BR (ιχ) RS / R1 /trin F 2 I J T^fCWjln-O-IArl-NOj ^rVY step Ft

R2 OH

(LIX) rS

Ri^JL^O R1 —— ---— JJ jNCH2)n-0-|Ar)-X02

hYiT

r2 (LX!) (trin F5 R^J^.D^R1 1[ J J P2)n-0-(Ar)-NH2 R2 (XXXIV)

" ' I

DK 173350 B1 119 I de ovennævnte formler har R*-R®, n og Ar de ovenfor definerede 11a betydninger, og R betegner en hvilken som helst af de acyl-grupper, der er defineret ovenfor i forbindelse med R1*.

Trin Fl 5

Ved dette trin reduceres et 4-oxochromanderivat med formlen (XLIX), der kan være fremstillet ved række af de ovenfor beskrevne metoder, herunder f.eks. trin E7 fra metode E eller Dl fra metode D, til den tilsvarende 4-hydroxyforbindelse 10 med formlen (LIX). Et hvilket som helst reduktionsmiddel, der er i stand til at reducere en oxogruppe på et mættet ringsystem til en hydroxygruppe, kan anvendes. Det foretrækkes almindeligvis at anvende natriumborhydrid eller K-selectrid.

Natriumborhydrid foretrækkes især.

15

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke har afgørende betydning, forudsat at det ikke har nogen negativ ;indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom metha- 20 nol, ethanol, propanol, butanol eller ethylenglycolmonomethyl-ether, og ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan.

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til de indbyrdes forhold mellem forbindelsen med formlen (XLIX) og reduk-25 tionsmidlet, f.eks. natriumborhydrid, men det foretrækkes almindeligvis at anvende et overskud, fortrinsvis et ringe overskud af reduktionsmidlet. Det foretrækkes i almindelighed at anvende et molært forhold mellem reduktionsmiddel og forbindelsen med formlen (XLIX) på fra 1:1 til 20:1.

30

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og det er ikke af afgørende betydning hvilken temperatur,

der vælges. En temperatur, der ligger mellem 0°c og 100°C

foretrækkes almindeligvis. Den nødvendige reaktionstid vil 35 variere meget i afhængighed af mange faktorer, især arten af reagenserne samt reaktionstemperaturen. En periode fra DK 173350 B1 120 1 til 20 timer vil imidlertid normalt være tilstrækkelig.

Trin F2

Ved dette valgfri trin acyleres forbindelsen med formlen (LIX), 5 der blev fremstillet som beskrevet i trin Fl. Acyleringsmidlet, der anvendes, er fortrinsvis et syrehalogenid eller syrean-hydrid.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløs-10 ningsmiddel, hvis karakter ikke har afgørende betydning, forudsat at det ikke indvirker negativt på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, alifatiske hydrocarboner, såsom 15 hexan, cyklohexan eller heptan. Halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylen-chlorid eller chloroform, organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin, amider, såsom dimethylformamid eller dimethyl-acetamid, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid samt sulfoner, 20 såsom sulfolan.

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til mængdeforholdene mellem forbindelsen med formlen (LIX) og acyleringsmidlet, men det foretrækkes almindeligvis at anvende ækvi-25 molære mængder eller et ringe overskud af acyleringsmiddel.

Et molært forhold mellem acyleringsmiddel og forbindelse med formlen (LIX) på fra 1:1 til 10:1 foretrækkes almindeligvis.

Hvor R i forbindelse med formlen (LIX) er et hydrogenatom, kan gruppen R30 også blive acyleret i løbet af denne reaktion.

30

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og det er ikke af afgørende betydning, hvilken temperatur der vælges. Det foretrækkes almindeligvis at gennemføre acyle- ringsreaktionen ved en temperatur mellem 0°C og 100°C. Den 35 nødvendige reaktionstid kan variere meget afhængig af mange faktorer, især arten af reagenser og reaktionstemperaturen.

DK 173350 B1 121

Ved en temperatur inden for det foretrukne interval vil imidlertid en periode fra"5 minutter til 20 timer normalt være tilstrækkelig.

Trin F3 5

Ved dette trin, som er et alternativ til trin F2, fremstilles en 2H-chromenforbindelse med formlen (LXI) ved dehydratisering af 4-hydroxychroman (LIX).

10 Dehydratiseringsreaktionen kan opnås med eller uden nærværelse af dehydratiseringsmiddel eller dehydratiseringskatalysator.

Egnede dehydratiseringsmidler og -katalysatorer omfatter f.eks.

uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, 15 vinsyre eller maleinsyre, organiske sulfonsyrer, såsom p-toluen-sulfonsyre, naphthalensulfonsyre eller methansulfonsyre, uorganiske salte såsom ammoniumchlorid eller calciumchlorid, phosphorpentoxid, polyphosphorsyre, silicagel og aluminiumoxid. Blandt disse foretrækkes en organisk carboxylsyre, såsom eddike- 20 syre eller en organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre.

Det er ikke altid nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel ved denne reaktion. Når der imidlertid anvendes et opløsningsmiddel, er arten heraf ikke af afgørende betydning, forudsat 25 at det ikke påvirker reaktionen negativt. Eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, ketoner, såsom acetone eller methylethyl- keton, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, 30 alifatiske hydrocarboner, såsom hexan, cyklohexan eller heptan, halogenerede hydrocarboner, især halogenerede alifatiske hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform, organiske carboxylsyrer, såsom^ eddikesyre eller propionsyre, organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin, amider, såsom dimethyl- 3 5 formamid eller dimethylacetamid, sulfoxider, såsom dimethyl-sulfoxid, sulfoner, såsom sulfolan, vand og blandinger af DK 173350 B1 122 to eller flere heraf. Blandt disse foretrækkes aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller organiske syrer, såsom eddikesyre .

Hvis der anvendes et dehydratiseringsmiddel eller en dehydrati-5 seringskatalysator, er de indbyrdes forhold mellem et sådant middel eller en sådan katalysator og forbindelsen med formlen (LIX) ikke af afgørende betydning, men det foretrækkes at anvende et molært forhold mellem midlet eller katalysatoren og forbindelsen med formlen (LIX) på fra 0,01:1 til 10:1, 10 især fra 0,1:1 til 3:1.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og det har ikke nogen afgørende betydning nøjagtigt hvilken temperatur, der vælges. Det foretrækkes imidlertid almindelig-15 vis at gennemføre reaktionen ved en temperatur mellem 0°C

og 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere i afhængighed af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktions-temperaturen. Ved temperaturer inden for det ovenfor anførte interval vil en periode fra adskillige minutter til 20 timer 20 imidlertid normalt være tilstrækkelig.

Trin F4

Ved dette trin fremstilles 2H-chromenforbindelsen med formlen 25 (LXI) af 4-acyloxychromanen med formlen (LX) ved eliminering af en syre med formlen RllaOH (hvor R^a har den ovenfor definerede betydning).

Denne elimineringsreaktion kan gennemføres med eller uden 30 nærværelse af et syrebindende middel eller katalysator. Eksempler på sådanne egnede midler og katalysatorer omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, vinsyre __ eller maleinsyre, organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfon- 35 syre, naphthalensulfonsyre eller methansulfonsyre, uorganiske salte, såsom ammoniumchlorid eller calciumchlorid, organiske i DK 173350 B1 123 baser, såsom pyridin eller triethylamin, silicagel og alumi-niumoxid. Blandt disse foretrækkes en organisk carboxylsyre eller sulfonsyre, såsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.

Det er ikke altid nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel 5 til denne elimineringsreaktion, og hvor der anvendes et opløsningsmiddel, er arten heraf ikke af afgørende betydning, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, ketoner, såsom acetone eller methylethyl-10 keton, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, alifatiske hydrocarboner, såsom hexan, cyklohexan eller heptan, halogenerede hydrocarboner, såsom methylenchlorid eller chloroform, organiske syrer, såsom eddikesyre eller propionsyre, organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin, amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, sulfoner, såsom sulfolan samt vand. Blandt disse foretrækkes aromatiske hydrocarboner (såsom benzen) eller organiske syrer (såsom eddikesyre).

20

Hvor der anvendes et syrebindende middel eller katalysator, er de indbyrdes mængder af midlet eller katalysatoren og forbindelsen med formlen (LX) ikke af afgørende betydning. Det foretrækkes almindeligvis at anvende midlet eller katalysa-25 toren og forbindelsen med formlen (LX) i et molært forhold på fra 0,01:1 til 10:1, især fra 0,1:1 til 3:1.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, og hvilken nøjagtig temperatur der anvendes er ikke særlig wv afgørende. Almindeligvis foretrækkes det at gennemføre reaktionen ved en temperatur mellem 0 og 120°C, især mellem 40 og 100°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere meget i afhængighed af mange faktorer, især arten af reagenser og 35 reaktionstemperaturen. Ved en temperatur inden for de ovenfor anførte foretrukne intervaller vil en periode fra adskillige minutter til flere dage, almindeligvis fra 10 minutter til 10 timer normalt være tilstrækkelig.

DK 173350 B1 124

Trin F5

Ved dette trin fremstilles chromanderivatet med formlen (XXXIV) ved reduktiv hydrogenering af 2H-chromenderivatet med formlen (XXI).

s

Der anvendes fortrinsvis katalytisk hydrogenering. Egnede katalysatorer omfatter f.eks. Pd/C, Raney-nikkel eller platinoxid. Blandt disse foretrækkes Pd/C. Hydrogenets partialtryk kan variere meget, f.eks. fra 1 til 100 atmosfære (ca. 1-101 10 bar), især fra 1 til 6 atmosfære (ca. 1-6 bar). Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke har afgørende betydning, forudsat at det ikke påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, aro-15 matiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, ethere, såsom tetrahydrofuran, organiske syrer, såsom eddikesyre, vand eller en blanding af to eller flere af disse.

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, 20 og hvilken nøjagtig temperatur der vælges har ikke afgørende betydning. Det foretrækkes imidlertid almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra stuetemperatur til 50°C.

Den nødvendige reaktionstid kan variere meget afhængig af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstempe-25 raturen. Ved en temperatur inden for det anførte interval, vil en periode fra adskillige minutter til 20 timer imidlertid normalt være tilstrækkelig.

a-halogencarboxylsyrederivatet med formlen (XXX) kan derpå 30 fremstilles som beskrevet i trin A4 ud fra denne forbindelse med formlen (XXXIV).

Trin Pi, F3 (eller F2 + F4), F5, A4 og slutrinnet til omsætning af a-halogencarboxylsyrederivatet (XXX) med thiourinstof til dannelse af det ønskede thiazolidinderivat ifølge opfindelsen kan om ønsket gennemføres i træk uden mellemliggende isolering af produkterne fra nog'en af disse trin.

- i DK 173350 B1 125

Disse trin gennemføres desuden ikke nødvendigvis i den ovenfor beskrevne rækkefølge, og de kan gennemføres i en hvilken som helst passende rækkefølge. En egnet alternativ rækkefølge omfatter f.eks.: først reduceres nitrogruppen i forbindelsen med formlen (XLIX) ved et trin svarende til trin F5 til dannelse 5 ' af den tilsvarende aminoforbindelse, derpå reduceres carbonyl- gruppen i chromanringens 4-stilling ved et trin svarende til trin PI til dannelsesf en 4-hydroxychromanforbindelse, derefter dehydratiseres denne 4-hydroxychromanforbindelse ved et trin svarende til trin F3 (eller acyleres og derpå eli-10 mineres syren ved hjælp af trin svarende til trin F2 og P4) til dannelse af en 2H-chromenforbindelse og til slut hydrogeneres 2H-chromenforbindelsen ved et trin svarende til trin F5.

15 Metode G

Denne proces anvendes til omdannelse af et chromanderivat, såsom de, der er beskrevet i trin E5 og E6 i metode E, med en carbonylgruppe som W i 4-stillingen til den tilsvarende 20 forbindelse, hvor W er en methylengruppe. De som beskrevet i trin E5 og E6 fremstillede forbindelser afbeskyttes om nødvendigt først til fjernelse af beskyttelsesgruppen ved 6-stillingen. Den resulterende frie hydroxygruppe acyleres derpå.

25

Den resulterende forbindelse får derpå sin carbonylgruppe beskyttet som beskrevet i trin E2 til dannelse af en forbindelse med formlen (LXII1) eller (LXV). Disse forbindelser hydrogeneres derpå til dannelse af de tilsvarende forbindelser 3 0 med formlen (LXIV) eller (LXVI) som vist nedenfor: 35 DK 173350 B1 126 . ?5 . R5

RvVV VV°V

i! JL J CH2°H Ji Ϊ ] CH20H

r3° lT/\ R30'AsfN^ R2 S S 81 NCHj)s' ILXIV]

(LX1III

ήΧΧ^ί',Γ,-“,ι''"! it-

s*. ILXVI

^(ch2J* j R5 r^Jj5.°n.R1 ]| { J^CRU—0-(ArJ — HH2 1)2 (LXVI) i DK 173350 B1 127 1 5 1 de ovennævnte formler har R -R og Ar de ovenfor definerede betydninger, og s er 2, 3 eller 4.

Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en j katalysator, fortrinsvisen nikkelkatalysator, såsom Raney- nikkel.

Hydrogenpartialtrykket kan variere meget, f.eks. fra 1 til 100 atmosfære (ca. 1-101 bar), især fra 1 til 6 atmosfære J0 (ca. 1-6 bar).

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er af afgørende betydning, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reakts tionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, aromatiske hydrocarboner, såsom benzen eller toluen, ethere, såsom tetrahydrofuran, organiske syrer, såsom eddikesyre, vand og blandinger af to eller flere af disse. _ 1 20

Reaktionen vil forløbe inden for et bredt temperaturinterval, f.eks. fra stuetemperatur til 50°C. Den nødvendige reaktionstid vil variere i afhængighed af mange faktorer, især arten af reagenserne og reaktionstemperaturen, men en periode fra 25 adskillige minutter til 20 timer vil normalt være tilstrækkelig..

De resulterende forbindelser med formlen (LXIV) og (LXVI) kan derefter behandles ved en hvilken som helst af de passende 30 fremgangsmåder, der er beskrevet ovenfor til dannelse af de ønskede forbindelser med formlen (II).

Metode H

35 Denne metode kan amvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (XIII) med en gruppe L i chromanringens 2-stil-ling, og hvor W er en carbonylgruppe, som belyst ved hjælp af det efterfølgende reaktionsskema: DK 173350 B1 128 VV' -Wv; i[ JL CM, TP Ji 1 . (CHjL-0-IAr|-N02

RJ g R2 S

(XIVID (ixvnn ^ "‘Av 1,2 rSoAA-U ICH2]n-0-(Ar|-RH2 ILXIX) R5 , R^ JL O I r7*

trin, >T|V^ I

ΊΓ- , Η I flCH2|n-0 —(Λ r)—ch2—C—A

>» ty l

'2 * X

R‘ O

(XIII) DK 173350 Bl 129 I de ovennævnte formler har R2-R5, o, L, n, Ar, R7a, X og A de ovenfor definerede betydninger.

L betegner fortrinsvis en gruppe med formlen -OR3, og u betegner en methylengruppe. Om ønsket kan L, det carbonatom, hvortil 9 det er bundet, og U sammen betegne en dobbeltbinding.

Trin Hl 0 ved dette trin omsættes forbindelsen med formlen (XLVII) med en forbindelse med formlen (LXX): 0,N-(Ar)-0-(CHo) -COX (LXX) £ £ n 15 (hvori Ar, n og X har de ovenfor definerede betydninger), efterfulgt af en behandling med en organisk base, såsom natrium-ethoxid eller kalium-t-butoxid. Reaktionen svarer ellers til reaktionen fra trin C2 i metode C og kan gennemføres under de samme reaktionsbetingelser.

20

Trin H2

Dette svarer til trin A3 og kan gennemføres under anvendelse af de samme reagenser og under de samme reaktionsbetingelser.

25

Trin H3

Dette svarer til trin A4 fra metode A og kan gennemføres under anvendelse af de samme.reagenser under de samme reaktions-30 betingelser.

Blandt metoderne A-H foretrækkes metoderne A, B, C, D, E, F og H, idet metoderne A, C, D, E, F og H særligt foretrækkes, og en kombination af metoderne D, F og A er den mest fore-35 trukne. En særlig foretrukket kombination er reaktioner, der omfatter trin FI, F3 (eller F2 plus F4), F5, A4 og endelig reaktion med thiourinstof til dannelse af en forbindelse med DK 173350 B1 130 7 7a 6 formlen (I), hvori R er R og R er et hydrogenatom. Især foretrækkes denne rækkefølge af trin, hvor Ar betegner en -p-phenylengruppe, 5 I forbindelserne med formlen (II) er carbonatomet ved chroman-ringens 2-stilling og carbonatomet, hvortil substituenterne X, A og R7a er bundet, begge asymmetriske, og der er derfor mulighed for en række isomerer. Den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte isolerede isomerer, såvel som blandin-10 ger deraf. Enkelte isomerer kan fremstilles ved hjælp af stereospecifikke synteseteknikker eller ved separering af blandinger af isomerer. Alternativt kan blandingerne af isomerer anvendes som sådanne.

15 Det har vist sig, at α-halogencarboxylsyrederivaterne med formlen (II) er i stand til at sænke niveauerne af blodlipid-peroxider, blodtriglycerider og blodcholesterol, hvilket indicerer, at de udover deres anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen også selv 20 kan have terapeutisk værdi ved behandlingen af hyperlipidami.

Forbindelserne ifølge opfindelsen (II), der fremstilles som beskrevet ovenfor, kan om ønsket omdannes til forskellige af deres hydrolyseprodukter eller kan blive transforestret 25 eller omdannet til sal.te, f.eks. sådanne metalsalte som natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumsaltene. De kan alternativt omdannes fra metalsalte eller fra forbindelser med frie hydroxyphenylgrupper eller frie carboxygrupper til derivater deraf, f.eks. på følgende måde: 30

Forbindelser, hvori R3 betegner et hydrogenatom, og A betegner en carboxygruppe, kan fremstilles ved hydrolyse af den tilsvarende forbindelse med formlen (II), hvori f.eks. R3 betegner en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe. Denne 35 reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base, såsom et alkalimetalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat eller Jcaliumcarbonat) eller et alkalimetal- DK 173350 B1 131 hydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller en organisk base, såsom et alkalimetalalkoxid (f.eks. natrium-methoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid]. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i narværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er af afgørende betydning, forudsat at det ikke s påvirker reaktionen negativt. Egnede opløsningsmidler omfatter lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, vand eller blandinger af to eller flere deraf.

Det molære forhold mell.em forbindelsen med formlen (II) og basen er fortrinsvis fra 1:1 til 1:5, særligt fordelagtigt fra 1:2 til 1:3.

Selvom reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen 15 og reaktionstiden kan variere i afhængighed af en række faktorer, især arten af det anvendte udgangsmateriale, den anvendte base og det anvendte opløsningsmiddel, gennemføres reaktionen almindeligvis ved en temperatur fra -10°C til +30°C,· mere fordelagtigt fra 0°C til 10°C, og reaktionstiden er almin-80 deligvis fra adskillige minutter til flere gange 10 timer.

Forbindelsen med formlen (II), hvori R^ betegner et hydrogen- atom, Ά betegner en alkoxycarbonylgruppe, kan fremstilles ved solvolyse af den tilsvarende forbindelse, hvori R^ betegner 25 en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe. Dette gennemføres i nærværelse af en base, fortrinsvis et alkalimetalalkoxid, såsom natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, såsom methanol, 30 ethanol, propanol, isopropanol eller t-butanol, en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxån,' eller en blanding af to eller flere deraf. Hvis alkoxycarbonylgruppen, der er repræsenteret ved A i udgangsmaterialet, skal holdes intakt, foretrækkes det, at alkalimetalalkoxidet er det alkoxid, der svarer * 35 til denne alkoxycarbonylgruppe, og at opløsningsmidlet er en alkohol, der ligeledes svarer til alkoxycarbonylgruppen.

DK 173350 B1 132

Alkoxycarbonylgruppen i udgangsmaterialet kan imidlertid «η ønsket omdannes til en anden alkoxycarbonylgruppe ved passende valg af alkalimetalalkoxidet og alkoholopløsningsmidlet.

Det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (II) og 8 basen er fortrinsvis fra 1:1 til 1:3, især fra 1:1 til 1:2.

Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængigt af en række faktorer, især arten af anvendte udgangsmaterialer, baser og opløsningsmidler, men reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur fra 10 -10°C til +30°C, særligt fordelagtigt fra 0 til 10°C i en periode fra adskillige minutter til flere gange lb timer.

3

Forbindelser med formlen (II), hvori R betegner en acylgruppe, og A betegner en carboxygruppe, kan fremstilles ved hydrolyse 3

15 af den tilsvarende forbindelse med formlen (II), hvori R

betegner en acylgruppe, og A betegner en alkoxycarbonylgruppe.

I dette tilfælde gennemføres hydrolysen i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. et alkalimetalcarbonat, såsom natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, eller et alkalimetalhydroxid, 20 såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller i nærværelse af en anden base, såsom et alkalimetalkoxid (f.eks. natrium-methoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, såsom methanol eller ethanol, en 25 ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, vand eller en blanding af to eller flere deraf.

Det molære forhold mellem forbindelsen med formlen (II) og basen er fortrinsvis fra 1:1 til 1:5, mere fordelagtigt fra 30 1:1 til 1:2. Reaktionsbetingelserne, især reaktionstemperaturen og reaktionstiden, kan variere afhængig af mange faktorer, især arten af de anvendte udgangsmaterialer, baser og opløsningsmidler, men reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur fra -10°c til +30°C, mere fordelagtigt fra 0 til 10°C 35 i en periode fra adskillige minutter til adskillige gange 10 timer.

DK 173350 B1 133

Blandt forbindelserne med formlen (II)# som udøver de ovennævnte terapeutiske virkninger, og som også udgør en del af den foreliggende opfindelse, er foretrukne forbindelser de, der er angivet i den efterfølgende tabel 27.

5 I denne tabel anvendes tilsvarende forkortelser, som tidligere defineret i forbindelse med tabellerne 1-26.

Forbindelser med formlen (11-27): 10 1 er som defineret i tabel 27: 25 30 35 DK 173350 B1 134

*J lj tj M

u u u u u u u

8 8 8 8 8 I I

c V 'f V V 9 V V

Η Η Η H *4 H *4 κ υυυυυου .H ·<) «Η .ri .fl ? ·® *e ·β Ό Ό Ό o: t £ £ £ £ £

I I I I III

ir «/i in in in- wn m * nnnnnnn

C Λ -· r·» ,-C I* , r-l fH rH

=" x” °. 9 . =~ =" Ϊ s ouuuDCo ** λλλλλλλ

<N

tfl 4> 0) « 0) I * x x x x s s x R)

En 9 9 7

Mi M m ΛΙ ® ® ® OS 5 £ X X J>| Λ| *!>|

" O __ ϋ O

« =<x<K<a ^ Φ O ® Φ “ x x x x s s x t ’"L J £ Ji £ « φ Φ

« X X X X χ χ X

"Svi S ^ ® η 4Γ in

S 2 O O O O 1-4 ι-l iH

OC o o o o o o o

fe ri Η Η Η H rt H

v DK 173350 B1 135 «r

*-» 4-> *J 4-> ft) 2 Φ W

uuu ω z x £ w 888 88 888 < υυυ υ υυυ ιιι ιι ιιι Η Η Η Η Η Η Η Η κ υυυ υυ υυυ •Η ·Η ·Η *Η Ό Ό *0 >* >,>,>, α- c c α- c a- cl e I % JC £ i JC I I Λ tf> CL 0u tfiQ« (O ι/t

u ·ιι »I « « I

< fMOlQi (NO# fS (S3 O·

C ^ H i Η ^ Η Η H

*«««.

P

10 0) l_l

Tj Ο ΓΜ Ο N IN O IN ts

o »XII XX »XX

2. ucju u 0 u 0 u Ξ * ΛΛΛ ΛΛ ΛΛΛ P' rg in o> v ^ « XXX XX xxs 0) Λ 10 6-1 o α) X oo α a i Z £ £ X β ft» ft) X *>l P F F F £££

N

O

(O

a> £ m uop ui> ιυυ X <<<'- < < «<< ΙΜ Φ ftl ft) X XXX XX £££ P β

*H ft) ftl ft) ft) Φ 03 0. K

X * * £ X _ £ fA Cl X

n . «er-e r-ι ro <σ η n

Tj 1, M ψ-t Μ N <O IN CM N

oc ooo oo ooo

, ^ H W Η Η Η Η Η H

DK 173350 B1 136 e *-*«·>*) <j 4J4J- X uuu « ω u u uu 1 8 8 8 8888 88 ^ u u u u ·υ u u υ u u tf 1 >11 .1111 il

^ ^ Η Η ^ Η Η Η Η H

k u u u u υ u u u .uu *

·Η ·Η *fH iH

Ό Ό Ό *D Ό >< >. >, >, >, c e c ao.ee a a

tf I tf tf I I tf tf II

a u\. a a tntnaa ' 10 U 1- «II »»II ·.

< a n a a (N r\) a. Q. nn

C Η . Η Η Η «I ^ Η Η M iH

+>

2 O ' N N O ΝΟΝΟ NO

” Π S X 1» X π K 1 S"

ti _ u UUU UUUU U U

^ £ Λ Λ Λ Λ ΑΛΛΑ ΛΑ ΟΙ (Ρ φ φ φ φ φ £ κ X . χ £ χ χ χ χ χ χχ 2 „ ρ _ Β (tf 9 gø op « » ο οι οι tt tt 1 1 11

BS X *J| x X X X *»l *4 *j| H

r> υ ου υυυυ ου 05 tf S tf tf tf tf tf tf tftf N tt tt O tt tt

05 x XXX X X X X XX

K

«-· x aoo oooo o o « *H so o 0000 00 t tf,· r- - * O o ** HH n Nmn nromrt » ^

OC O OOO OOOO O O

w l-l ιΗ «Η ri (-1 r-< ι-l r-l *—·—· DK 173350 B1 137 • . ...

*J *J 4J éJ 4-> *J *J «J *J

UH UHU U UHU

8 8 888 8 888 o o ooo o o o o

< II III I III

Η Η Η Η Η Η Η Η H

x o o ooo o ooo •Η •O Ό _ >. .

c c o. o. c c eee •c ϋ i i £ x: jc £ x:

C< Οι ιΛ ifl O· 0« CUØUU

II » · I I III

< α a - NND· β· o· o· ø· C *»< r-1 r-l «·< r4 r-l 1-4 —I r-4

P

Π3

W

•P

P

O

IW

NO IN O N IN Μ (NO

^ s s s x s s o o ooo o ooo 36 A A A A Λ A ΑΛΑ

jQ

m E"· in οι © © β

BS SE SEX S XZS

6Q CQ ffl fl «r XX xs© © © © ©

OS HF. Η Η X X XXX

η u u u u u u u

os << < < < S S < JJC

(N © © © © ©

os SS SEX x XXX

^ ^ ^ ^

ιΛ Ρ» P* H

ψ·* u ϋ uu« c · · · OS O O O O m χ <n <n <*> _o , γν r> *0 π «d O (N n «* i. u e v v « » m (Avnut o c o o ooo o ooo

i Η Η . Η Η Η H ri Η H

* DK 173350 B1 138

** *J 4j 4J 4J P

w S w u u w w 8 g g 8 8 * & v υ o & o v

"· I · I i I I I

Η Η Η Η Η ^ H

** u u u u u t> o ·»· *H «i* TP Ό Ό > >. ►.

C- O- C C C C O.

> I JS JS S JS I

inmeuouQ.ii.in H · » i i i i ·

< mm O. u q. cu r«J

^ Η Η Η Η Η Η H

P

Λ _M O M (M O O M

m x x x # * s p _ υυυυυου P * Λ A A ΑΛΛΑ Ο «Μ m α> οι

^ « X X X X X X X

(Ν ι—I ©

XI

<8 Επ 9 Ρ Ρ Ρ Ρ ν ο α β ο α β β

Bi X X WJ Ρ| E| 5| ·*» υ o o o o « <<X<X<^g CM φ Φ

β XXXXXXX

^ ® ^ ^ ^ ^ ^ r* t«* . p» r* p*. p* p- H ··«»««· X η η η η η λ n « Λ · r* β> σ\ o η m f" PH tn tn tn to vo \θ Ό

O C O O O O O O O

&l Η H rU H rt rt ^ * DK 173350 B1 139 uuu u u χ x w w ω 8 8 8 gg 8 8 8 8 8 - O O O u u ooooo < III ,1 !.· | i i i t

^ ^ ^ ι»Η Η Η ^ ^ Η H

K O O ^ O O OOOOO

,fH ·»* *H

Ό Ό Ό N >, >,

CL C C & CL C C C C C

i JS JZ il Λ Λ JS jC x: iA Cl Cl in Ui L· fii L· Qi b μ ·ιι . . i I i I i < N CL CL NN o· CL Cl CL Oi

C W ^4 Η Η H rL rL I—I rL 1-L

+J

«β (0

•P

Vi

iS O NO NO NNNOO

ϋ ΠΕΙ X R X X X H I

o o o o o ooooo Γν 3 Λ Λ Λ ΑΛ ΛΛΛΛΛ og m ιϋ Φ Φ φ φ

X) ο: XXX XX X X X X X

ιβ Εη «· Ο § £ XX ο Φ Φ Φ φ « ρ| Ρ Ρ Ρ Ρ χ X χ χ χ «η υυυ ο ι> ο υ υ κ < < < < < < X < X £ Ν Ο φ φ Φ « χχχ χχ χχχχχ iii li i i i 11

III II I I I I I

r- p* r* r»~p* ρ» ρ» ρ· p* r- H »»« ··>»»»»» OS n n o π n r» p·«· #

X). e 9* O «n« »c ρ» eo 9* O

Vi V| Ό Is* Ρ* Γ* p* Γ>· P* f» 2

Ofi OOP O O OOOOO

pE4 Η Η H rM H ^ fI iL Η H

DK 173350 B1 140

U *J 4J *J jJ

u u u u ω 8 8 8 8 8 u O u u u < i i i i i ι-l l“l »H r* F-« K U U U U U i « H *f4 Ό Ό ’ >< Ϊ* a. o. - c c c i i j: Æ £

ιΟ Cu CL (L

kJ «»III

< (Μ N O· O* D>

C I-I Ψ4 i-H «-Ι rH

+J

to

(O

+1

Li

O

M-l w tN O tv» o t\l n „ δ ΰ δ ΰ δ ™ X Λ A Λ Α Λ γΗ 0) m 10 § os : S x s χ s 3 s β «r o> 0> 0 X s

« X S *>l Η H

r> o. t> υ ϋ υ as Λ < < < < N o> si

os X X X X X

^ É ^ É ^ t*· r- r* H ··**’* os f* ^ r* r* r* « "Si! r*l ^ 1/1 >0 p>

o C CO CD CD CP CD

£ C O O O O O

r* Ψ* *4 r* DK 173350 B1 141 ω u x x 8 8 8 8 & u u u < I I i i

w* —· I—< . U

k υ u u « l· 3 *

C C CL C

\ s: c. i j= Q· λ »Λ O«

I* I I « I

< α α «μ o« C ^ ι-l ^ (Μ <0 m

4J

Μ Ο m fs Ο <ν μ ν : ι s s __ υ υ ρ υ

r* X Λ Λ Λ A

CN

rH

0) «η α> α> jQ 0 X ζ χ a id ^ 3 3 « V 0) 0 Ο 0 X X **ι ι Μ ι ι μ ι μ

IN S MS

E I δ £ "es i H 1 1 M 0) Φ

0 X X X S

' r^' r* « φ O · 0 X X X r> jQ · W Ifl Λ Γ"

Jj U ffi » β» 9>

o S O O O O

pt4 Η Η Η H

DK 173350 B1 142

Desuden er andre forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter, vist i tabellerne 28 og 29, idet de anvendte forkortelser er som defineret i forbindelse med tabellerne 1 til 26.

5 Forbindelser med formlerne (XHl-28): «5 vw

1 JL iCN.-O-IArl-CHj—CD—A (XIII-2BI

’•Yi'* i R2 0 er defineret i tabel 28: i 9 DK 173350 B1 143

U

«-i a> <-> g S S g 3 g g 8 8 8 8888 8 uou υυυυ o

< III I I I I I

H ^ Η Η Η H

x υυυ υυυυ u Ή ·Η ·|Η •Ό ·Ό ·Ό >. >, >, eee cl £7 c e cl

<C -S J5 I I Λ Λ I

CL CL 0- IT m CL CL if> U III »»il ·

< CL Οι CL (V (M CL CL IN

qq C Η Η N <H fL -L H

IN

η XXX X S X X X

<0 ^ S S 3 V Φ Μ φ φ φ M M m « XXX X X *4 *>l w|

«π w O O

as sex x e x e s is aa φ o> 0)ø

« XXX. xxss X

is IS IS JS (S IN (S (S

XXX xxxx X

υυυ u o u C ΰ X ΛΛΛ A Λ Λ Λ Λ g § 8 g g g g g

iJ III I _ J I I I

(3 . «π N n vo oo ^ is tj Jj O O O O O O O r-1 o c o o o o o o o o £ ISIS IS CSNISM is 144 DK 173350 B1

S X

8 8

< V

*4 P-4 K u u

•H

Ό jj C flu m £ ' (Q CL tfl ij U I » ^ < α γμ o lu w C M 1-4

CO

CN

«η

p-η X X X

4) Λ

£ I I

r»

«XX

«N> «XX.

fN fN

δ δ X Λ Λ 1 * δ _ ° ?

J I I

Λ "* Ό W Μ £ £ Ο C Ο ° £ <* Ν t DK 173350 B1 145

Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist en meget kraftig evne til at hæmme oxidationen af umættede fedtsyrer og deres estere (såsom linolsyre og ethyllinolat), og det forventes derfor, at disse forbindelser vil være i stand til at hindre oxidationen af phospholipider med et højt indhold af umættede 5 fedtsyrer selv in vivo.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig at have en meget kraftig evne til at sænke niveauet af lipidperoxider, hvilket er blevet påvist blandt andet ved hjælp af testen 10 mod rottelevermikrosomallipidperoxidation, der er beskrevet i Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734 (1980). Ved forsøg med anvendelse af alloxan-fremkaldte hyperlipidæmiske mus har forbindelserne desuden vist evne til at sænke niveauet af lipidperoxid, triglycerid og cholesterol i blod. Forbin-15 delserne har også vist evne til at sænke sukkerniveauet i blod ved en test under anvendelse af genetisk diabetiske mus af KKstammen. Forbindelserne ifølge opfindelsen er desuden langt mindre toksiske end mange kendte forbindelser over for forsøgsdyr, såsom rotter og mus og resulterer i ringe anorexia, 20 hæmning af legemsvægtforøgelse og leverhypertrofi.

Det antages derfor, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil være velegnede til terapeutisk behandling af human hyperlipidæmi, diabetes og komplikationer deraf, specielt 25 diabetes mellitus. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan gives oralt, f.eks. i form af tabletter, kapsler, pulvere eller korn eller parenteralt, f.eks. ved injektion eller i form af en stikpille. Den anbefalede dosis vil naturligvis variere med patientens alder og legemsvægt samt arten og alvorligheden 30 af sygdommen. Til en voksen human patient anbefales imidlertid en daglig dosis fra 50 mg til 5 g (som kan indgives i en enkelt dosis eller i opdelte doser) ved behandlingen af hyperlipidæmi, diabetes mellitus og komplikationer deraf. 1

De efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Fremstillingen af nogle af udgangsmaterialerne, som blev anvendt i DK 173350 B1 146 eksemplerne er belyst i de efterfølgende fremstillingsmetoder. De efterfølgende testeksempler belyser de værdiftilde biologiske egenskaber af disse forbindelser.

I de i eksemplerne og fremstillingsmetoderne anførte kememagnetiske resonansspektre betyder forkortelsen "nd”, at den nøjagtige identifikation af signalet ikke er mulig på 5 grund af overlapning med andre signaler eller absorption af opløsningsmidlet.

f 10 15 20 25 30 35 i ♦ DK 173350 B1 147

Eksempel 1 5— C 4 —(6-hvdroxy-2-i5obutyl-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl3thiazolidin-2,4-dion (trin D4) 5 En blanding af 0,5 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmeth0xy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 9) 0,2 g thiourinstof og 0,8 g sulfolan blev opvarmet til 120-135°C i 4 timer under en nitrogenstrøm. En blanding af 1 ml koncen-10 treret saltsyre, 1 ml vand og 5 ml ethylenglycolmonomethyl-ether blev derpå sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev derpå haldt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat.

15 Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev renset ved praeperativ silicagel tyndtlagskromatografi under anvendelse af en blanding af ligevolumendele hexan og ethylacetat, som fremkaldermiddel til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 70-78°C.

20

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 0,97 (6H, dublet, J=6Hz), 1.5- 2,1 (3H, nd), 25 2,12 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 2,53 (3H, singlet), 2,77 & 2,99 (2H, AB type, J«=16Hz), 2,8-3,2 (IH, nd), ao 3,41 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 4,06 (2H, AB type, J=10Hz), - · 4,43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 4.6- 5,3 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 35 6,81 (2H, dublet, J=9hz), DK 173350 B1 148 7,12 (2H, dublet, J=9Hz), 8,7-9,3 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 2 5 5—C 4—(6-acetoxy-5,7,8-trimethvl-2-octylchroroan-2-vlmethoxv)ben-zyl]thiazolidin-2.4-dion

En blanding af 2,1 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-10 2-octylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 18) 0,35 g thiourinstof og 2,5 ml sulfolan blev opvarmet i 7 timer til 120-130°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsbiandingen blev derpå opløst i benzen. Benzenopløsningen blev vasket med vand og tørret over l* vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Resten blev renset ved silicagelsøjlekromato-grafi, idet der blev elueret med en blanding af 10 volumen dele benzin og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult skumagtigt fast stof.

20

Rf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi « 0,55 (fremkaldermiddel, benzensethylacetat * 4:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm:

25 J

0,7-1,0 (3H, multiplet), 1,1-2,0 (16H, multiplet), 1,97 (3H, singlet), 2.03 (3H, singlet), 30 2,08 (3H, singlet) 2,31 (3H, singlet), - - 2,60 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3.03 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 15Hz), 3,44 (IH, dublet af dubletter, J=3 & 15Hz),

SS

3,92 (2H, singlet), i DK 173350 B1 149 4,45 (IH, dublet af dubletter, J=3 & 10Hz), 6,85 (2H, dublet, J»9Hz), 7,13 (2H, dublet, J=9Hz), 8.0- 8,9 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

5 Eksempel 3 5-[4-(6-hydroxy-5,7,8-trimethvl-2-octvlchroman-2-vlmethoxy)ben-zvl]thiazolidin-2,4-dion , En blanding af 2,1 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2- ΐ i ‘ "·' V> ' octylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropiqnat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 18), 0,35 g thiourin-stof og 2,5 ml sulfolan blev opvarmet i 7 timer ved 120-130°C under en nitrogenatmosfære. En blanding af 3,6 ml 2N vandig 15 saltsyre og 5 ml ethylenglycolmonomethylether blev derpå sat til reaktionsblandingen, hvorefter den blev opvarmet i yderligere 5 timer ved 85-90°C. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten 'blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløs-20 ningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af en blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult, skumagtigt fast stof.

25

Rf værdi på silicageltyndtlagskromatografi = 0,43 (haledannelse) (fremkaldermiddel benzen:ethylacetat = 4:1 volumen/vo-lumen).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 0,7-1,0 (3H, multiplet), 1.1- 2,1 (16H, multiplet), 2,10 (6H, singlet), 35 2,15 (3H, singlet), DK 173350 B1 150 2,61 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3,05 (IH, dublet af dubletter, J*10 & 15Hz), 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=3 & 15hz), 3,92 (2H, singlet), 4,22 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 5 4,47 (IH, dublet af dubletter, J=3 & lOMz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7,1,3 12H, dublet, J=9Hz), 8,33 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

10

Eksempel 4 5-C 4-(6-acetoxv-2-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethvlbutvl)-chroman- 2-ylmethoxy)benzyl3thiazolidin-2,4-dion 15

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2, blev gentaget, men under anvendelse af 7,0 g ethyl-3-(4-[6-acetoxy-2-methyl- 7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]phenyl)-2-chlor-propionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 20 23), 1,2 g thiourinstof og 9 ml sulfolan til opnåelse af titel forbindelsen som et lysegult, glasagtigt fast stof, der bliver blødt ved 75-80°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1,) δ ppm:

25 J

0,79 (9H, singlet), 1,36 (6H, singlet), 1.45 (3H, singlet), 1,66-2,28 (2H, nd), 30 1,80 (2H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 2,73 (2H, bred triplet, J=6Hz) 3,28 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 3.45 (IH, dublet.af dubletter, J=4 & 14Hz), 35 3,93 (2H, AB type, J=9Hz), 4,49 (IH, dublet af dubletter, \J=4 & 9Hz), 6,75.(IH, singlet), DK 173350 B1 151 6,86 {IH, singlet, 6.90 (2H, dublet, J=9Hz), 7,13 (2H, dublet, J=9Hz), 8,1-8,7 (IH, bred forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

i 5 Eksempel 5 5-^4-[6-hydroxy-2-roethyl-7-(l,1,3,3-tetramethvlbutvl)-chroman-2-ylmethoxyUbenzyl] thiazolidin-2,4-dion 10 Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, men under anvendelse af 7,0 g ethyl-3-(4-[6-acetoxy-2-methyl- 7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]phenyl) -2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 23), 1,2 g thiourinstof, 9 ml sulfolan, 13 ml 2N saltsyre 15 og 20 ml ethylenglycolmonomethylether til opnåelse af titel- forbindelsen som et lysegult, glasagtigt fast stof, der bliver blødt ved 80-85°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6' ppm: 20 0,78 (9H, singlet), 1,41 (9H, singlet), 1,60-2,30 (2H, nd), 1.91 (2H, singlet), 25 2,67 (2H, bred triplet, J=6,5Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 3.45 (IH, dublet af dubletter, J»4 og 14Hz) 3,93 (2H, AB type/ J=9Hz), 4.45 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

4,49 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 6,34 (IH, singlet), 6,77 (IH, singlet), .6,88 (2H, dublet, J=9Hz), 7,17 (2H, dublet, J=9Hz), 8,4 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

, 35 DK 173350 B1 152

Eksempel 6 5-f 4-[6-acetoxy-2-methvl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl) chroman-2-ylmethoxy]benzyi\ thia2olidin-2,4-dion 5 Fremgangsmåden/ der er beskrevet i eksempel 2, blev gentaget/ men under anvendelse af 7,3 g ethyl-3-{4-[6-acetoxy-2-methyl- 4- OXO-7-(1/1/3/3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]phenylj -2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 25), 1,3 g thiourinstof og 8 ml sulfolan, til opnåel- 10 se af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver - blødt ved éo-88°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 15 0,78 (9H, singlet), 1,37 (6H, singlet), 1,53 (3H, singlet), 1,83 (2H, singlet), 2,30 (3H, singlet), 20 2,70 (IH, dublet, J=17Hz), 2,8-3,2 (IH, nd), 3,10 (IH, dublet, J=17Hz> 3,45 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz), 4,00 & 4,12 (2H, AB type, J*9Hz), 25 4,48 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7,02 (IH, singlet), 7,17 (2H, dublet, J=9Hz), 7,51 (IH, singlet), η n 8,3-9,0 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand). Eksempel 7 5- f 4-[6-hvdroxv-2-methvl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl) 35 chroman-2-ylmethoxyUbenzylS thiazolidin-2,4-dion i DK 173350 B1 153

En blanding af 5,2 g af 5-£4-[6-acetoxy-2-methyl-4-oxo-7-. (1,1,3,3-tetramethylbutyl) chroman-2-ylmethoxy]-benzyl} -2.-inii- nothiazolidin-4-on (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 26), 16 ml 2N saltsyre og 25 ml ethylenglycolmonomethyl-ether blev opvarmet i 6 timer ved’ 85-90°C under en nitrogenat-5 mosfære. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten blev vasket med vand og ; tørret over vandfrit-natriumsul fat. Opløsningsmidlet blev afdestileret under et reduceret tryk, og resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med ' 10 én blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl- 5 STcétat til opnåelse af titel forbindelsen som et lysegult skum- I agtigt fast stof, der bliver blødt ved 100-105°C.

i

Kernemagnetisk resonans spektrum (CDC1,) 6 ppm: 15 0,77 (9H, singlet), 1.43 (.6H, singlet), 1,52 (3H, singlet), 2.00 (2H, singlet), 20 2,70 (IH, dublet, J=17Hz), 2,8-3,2 (IH, nd), 3,12 (IH, dublet, J=17Hz), 3.43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz), 4.00 & 4,10 (2H, AB type, J“9Hz), 2 * _ _ _ 4,49 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6.1 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 6,93 (IH, singlet), 7,15 (2H, dublet, J=Hz), 30 7,30 (IH, singlet), 8,2-9,3 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

35 DK 173350 B1 154

Eksempel 8 5-[~4-[2- (3,7-dimethylocty 1) -6-hydroxv-5 , 7,8-trimethyl-4-oxo-chroman-2-ylmethoxv]benzylj thiazolidin-2,4-dion i 5 Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, men under anvendelse af 1,1 g-ethyl-3-{4-[6-acetoxy-2-(3,7-dimethyloctyl)-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy]-phenyl) -2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremtil-lingsmetode 33), 0,2 g thiourinstof, 1,5 ml sulfolan, 5 ml 10 2N vandig saltsyre, 10 ml ethylenglycolmonomethylether til ' opnåelse af titel forbindelsen som et lysegult pulver, der bliver bledt ved 41-45°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl-j) δ ppm: 15 0,85 (9H, dublet, J=7Hz) lr0-2,0 (12H, multiplet) 2,13 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet) 20 2,55 (3H, singlet), 2,65-3,2 (3H, multiplet), 3,43 (IH, dublet af dubletter, Js4 & 14Hz), 4,05 (2H, singlet), 4,35-5,3 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 25 4,46 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 10Hz), 6,83 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 8,0-9,5 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

30 Eksempel 9 5-C 2-(6-hydroxy-2,5,7,6-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)pyri-.din-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget_ 35 i DK 173350 B1 155 men under anvendelse af 3,8 gethyl-3-[2-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethy1chroman-2-ylmethoxy)pyridin-5-y1]-2-chlorpropio-nat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 38), 0,77 g thiourinstof, 5,0 ml sulfolan, 4,5 ml ethylenglycol-monomethylether, 1,5 ml koncentreret saltsyre og 4,5 ml vand 5 til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 87-94°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,38 (3H, singlet), 10 1,7-2,3 (2H, multiplet), 2,06 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,14 (3H, singlet), 2,63 (2H, bred triplet, J*6Hz), 15 3,10 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz), 3,33 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 45Hz), 4,0-5,0 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 4,32 (3H, singlet), 4,47 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 4,5Hz), 20 6,75 (IH, dublet, J=9Hz), 7,46 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 8,02 (IH, dublet, J=3Hz),

Eksempel 10 25 5-[3-(7-t-butyl-6-hydroxy-2-methvl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)- 4-methvlbenzvl]thiazolidin-2,4-dion

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, men under anvendelse af 2,4 g ethyl-3-[3-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)-4-methylphenyl]-2-chlor-propionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 42), 0,7 g thiourinstof, 5 ml sulfolan, 10 ml 2N vandig saltsyre og 15 ml ethylenglycolmonomethylether til opnåelse af titelforbindeIsen.

'35 DK 173350 B1 156

Rf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi = 0,44 (fremkalder-middel, benzenrethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: i 5 1,40 (9H, singlet), 1,57 (3H, singlet), 2,14 (3H, singlet), 2,77 UH, dublet, J*l6Hz), 3,01 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 10 3,07 (IH, dublet, J=16Hz), , 3,44 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,99 & 4,13 (2H, AB type, J=10Hz), 4,50 (IH, dublet af dubletter, Js4 & 10Hz), 5,84 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt 15 vand), 6,6-6,85 (2H, nd), 6,91 (IH, singlet), 7,08 (IH, dublet, J=7,5Hz), 7,31 (IH, singlet), 20 8,3-9,0 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 11 5-[4-(6-hvdroxv-5,7,8-trimethvl-4-oxochroman-2-ylmethoxv)-ben-25 zyl]thiazolidin-2,4-dion

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, men under anvendelse af 2,2 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2-hydroxy- 5,7,8-trimethy1-4-oxochroraan-2-ylmethoxy)phenylJ-2-chlorpro-30 pionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 45), 0,8 g thiourinstof, 4,5 g sulfolan, 70 ml ethylenglycolmono-methylether, 8 ml vand og 4 ml 35% vægt/volumen vandig saltsyre til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 249-252°C.

i 35 DK 173350 B1 157

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CDj)2SO] δ ppm: 2,25 (6H, singlet), 2,63 (3H, singlet), 5 2,7-3,8 {2H, nd), 4,88 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 5,11 (2H, singlet), 6,28 (IH, singlet), 7,05 (2H, dublet, J=9Hz), 10 7,24 (2H, dublet, J=?Hz), 8,3-8,7 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 12 15 5-[4-(6-hvdroxv-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl 1-5-methvlthiazolidin-2,4-dion

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 3, blev gentaget, 20 men under anvendelse af 1,17 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) phenyl ]-2-chlor-2-methylP.ro-pionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 46), 0,63 g thiourinstof, 3 g sulfolan, 10 ml ethylengly colmono-methylether, 3 ml vand og 2 ml 35% vægt/volumen vandig salt-25 syre til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 69-72°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 30 1,40 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 1,6-2,3 (2H, nd), 2,10 (6H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 35 2,62 (2H, bred triplet, J=7Hz), 2,94 (IH, dublet, H=14Hz), DK 173350 B1 158 3,24 (IH, dublet, J=14Hz), 3.84 og 3,97 (2H, AB type, J=9Hz), 4,40 (IH, bred singlet; forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 6.84 (2H, dublet, J=9Hz), 5 7,13 (2H, dublet, J=9Hz), 8,4-8,9 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 13 10 5 - f 4 - [ 6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethv1chroman-2-ylmethoxv jbenzvllthiazolidin-2,4-dion

En blanding af 5 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-15 chroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US patentansøgning serie nr.

644 996, jf. europæisk patentpublikation nr. 1394219), 3 g hydroxylaminhydrochlorid, 50 g methanol og 3 g pyridin blev omrørt i 1 uge ved stuetemperatur. Efter afslutningen af dette 20 tidsrum blev der tilsat ethylacetat og vandig opløsning af kaliumcarbonat. De organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestil-leret, og resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af lige volumendele 25 hexan og ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 84-100°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] δ ppm: 30 1,42 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2,48 (3H, singlet), 3,03 (IH, dublet.af dubletter, J=9 & 14Hz), 35 3,07 (2H, singlet), i DK 173350 B1 159 3.43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 4,05 (2H, singlet), 4,72 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6.92 (2H, dublet, J=9Hz), 5 7,21 (2H, dublet, J=9Hz), 9,7-10,5 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 14 10 5- f4-C6-hydroxy-4-(Z)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-vlmethoxvIbenzvlV thiazolidin-2,4-dion

Titelforbindelsen, der bliver blød ved 100-105°C, blev opnået 15 fra den fraktion, som blev elueret efter fraktionen, som indeholdt forbindelsen fra eksempel 13 i søjlekromatografien, der blev gennemført i eksempel 13 og under anvendelse af det samme elueringsmiddel.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^J^CO] δ ppm: 1,46 (3H, singlet), 2,04 (3H, singlet), 2,18 (6H, singlet), 25 2,58 (IH, dublet, J»13Hz), 2,87 (IH, dublet, J=13Hz), 3,10 (lH, dublet af dubletter, J*9 & 14Hz), 3.43 (IH, dublet af clubletter, J**4 & 14Hz), 4,01 (2H, singlet), 30 4,74 (Ih, dublet af dubletter, J*4 & 9Hz), 6.92 (2H, dublet, J'=9Hz), 7,22 (2H, dublet, J=9Hz), 9,4-10,6 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

35 DK 173350 B1 160

Eksempel 15 5-)4-16 -hydroxy-4-(Z)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-vlroethoxyIbenzylV thiazolidin-2,4-dion 5 27 mg 5- ^4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy]-benzyl) thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 13) blev opvarmet på et oliebad i 5 timer ved 140-5°C. Reaktionsblandingen blev derpå underkastet højtryksvæskekromatografi, hvilke bekræftede nærværelsen af 10 titelforbindelsen (den samme forbindelse som i eksempel 14).

Eksempel 16 5-f 4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-15 2-vlmethoxvlbenzyl^ thiazolidin-2,4-dion 62 mg 5-£4-[6-hydroxy-4-(Z)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy]benzylj-thiazolidin-2,4-dion (fremsti1-let som beskrevet i eksempel 14) blev opvarmet i et oliebad 20 i 5 timer ved 14ois°C. Reaktionsblandingen blev underkastet højtryksvæskekromatografi til bekræftelse af nærværelsen af titelforbindeIsen (den samme forbindelse som er beskrevet i eksempel 13).

25 Eksempie 17 5-74-[6-acetoxv-4-(E)-acetoxylmino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy]benzylV thiazolidin-2,4-dion 1 2 3 4 5 6

En blanding af 1 g 5-{4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,- 2 7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy]benzyj} -thiazolidin-2,4- 3 dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 13), 1,3 g eddike- 4 syreanhydrid og 10 ml pyridin fik lov til at henstå i 8 dage 5 ved stuetemperatur, hvorefter blandingen blev opvarmet i.8 6 λ timer til 60-80 C. En vandig opløsning af kaliumcarbonat DK 173350 B1 161 og ethylacetat blev derpå sat til reaktionsblandingen. Det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med i en blanding af 4 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat 5 til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 93-97°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,48 (3H, singlet), 10 2,07 (3H, singlet), ' 2,10 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 2,33 (3H, singlet), 2,42 (3H, singlet), 15 3,00 (IH, dublet, J=17Hz), 3,26 (IH, dublet, J=17Hz), 3,0-3,3 (IH, ηά), 3,41 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,91 og 4,06 (2H, AB type, J*9Hz), 20 4,47 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,84 (2H, dublet, J=9Hz), 7,14 (2H, dublet, J*9Hz).

Eksempel 18 25 5-f 4-C 6-benzovloxv-4-(E)-ben2oyloxvimino-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxyIbenzvl^ thiazolidin-2,4-dion

En blanding af 1 g 5-{4-[6-hydroxy-4-{E)-hydroxyimino-2,5,7, 30 8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy]benzy]J -thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempie 13), 1,7 g benzoylbromid, 10 ml pyridin og 5 ml dimethylformamid fik lov til at henstå d 6 dage ved stuetemperatur, hvorefter blandingen blev opvarmet i 8 timer 60-60°C. En vandig opløsning af kaliumcarbonat.og ethylacetat blev derpå sat til reaktionsblandingen. Det orga- DK 173350 B1 162 niske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev. renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 4 volumendele hexan og 3 volumendele ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 101-107°C.

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,55 (3H, singlet) 2,14 (6H, singlet), 10 2,58 (3H, singlet), 2.8- 3,7 (4H, nd), 3,98 og 4,12 (2H, AB type, J=9Hz), 4,45 (IH, dublet af dubletter, J=4 6 9Hz), 6,84 (2H, dublet, H=9Hz), 15 7,14 (2H, dublet, J=9Hz), 7,3-7,8 (6H, multiplet), 7.9- 8,5 {4H, multiplet).

Eksempel 19 20 5-£.4-[2,5,7,8-tetramethvl-6-nicotinoyloxy-4- (E) -nicotinoyloxy-iininochroman-2-vlmethoxv]benzvll -thiazolidin-2,4-dion

En blanding af 1 g 5-^4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8- 25 tetramethylchroman-2-ylroethoxy]benzylJ -thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 13), 1,1 g nicotinoyl- chloridhydrochlorid, 12 ml pyridin og 12 ml dimethylformamid fik lov til at henstå i 6 dage ved stuetemperatur, hvorefter blandingen blev opvarmet i 8 timer ved 60-80°C. En vandig 30 opløsning af kaliumcarbonat og ethylacetat blev derpå sat til reaktionsblandingen. Det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 2 volumendele hexan 35 og 3 volumendele ethylacetat efterfulgt af præperativt tyndt-_ lagssilicagelkromatografi (fremkaldermiddel hexanjethylbcetat =- 163 DK 173350 B1 1:10 volumen/volumen) til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 123-130°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 1,56 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,57 (3H, singlet), 2,8-3,7 (4H, nd), 10 3,99 og 4,16 (2H, AB type, J=9Hz), 4,45 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 9Hz), 6,84 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 7,4-7,7 (2H, multiplet), 15 8,3-8,7 (2H, multiplet), 8,7-9,0 (2H, multiplet), 9,2-9,6 (2H-multiplet), 10,0-11,0 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

20 Eksempel 20 5- p4-[7-t-butyl-6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2-methylchroman-2-ylmethoxy]benzyl\thiazolidin-2,4-dion 1 2 3 4 5 6 35

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 13, blev gentaget, 2 men under anvendelse af 1,32 g 5-[4-{7-t-butyl-6-hydroxy-2-me- 3 thyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion 4 (fremstillet som beskrevet i eksempel 24 af US patentansøg 5 ning serie nr. 644 996, jf. europæisk patentpublikation nr.

6 139421), 2,0 g hydroxylaminhydrochlorid, 0,5 ml pyridin og 20 ml methanol til opnåelse af titelforbindelsen som farveløse krystaller, der smelter ved 235-237°C (under dekompone-ring).

DK 173350 B1 164

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^)^CO] δ ppm: 1.40 (12H, singlet), 2.6- 4,0 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 2,98 (2H, singlet), 5 3,10 (IH, dublet af dubletter, J-9 & 14Hz), 3,43 (IH, dublet af dubletter, J=*4 & 14Hz), 4,05 (2H, singlet), 4,74 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,73 (IH, singlet), 10 6,95 (2H, dublet, J=9Hz)., 7,2-8,5 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 7,25 (2H, dublet, J=9Hz), 7,30 (IH, singlet), 9.7- 10,6 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

15

Eksempel 21 5— f 4— C6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2-methy1-7-(1,1,3,3-tetra-roethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzyl^-thiazolidin-2,4-dion 20

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 13, blev gentaget, men under anvendelse af 1,0 g 5-£4-[6-*hydroxy-2-methyl-4-oxo- 7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman-2-ylmethoxy]benzylj -thia- zolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 7), 25 0,26 g hydroxylaminhydrochlorid, 0,3 g pyridin og 10 ml methanol til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt pulver, der bliver blødt ved 11.5-120°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [{CD,)~CO] δ ppm: 30 J i 0,76 (9H, singlet), 1.40 (9H, singlet), 2,00 (2H, singlet), 2,5-3,6 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tung 35 vand), DK 173350 B1 165 2,98 (2H, singlet), , 3,09 (IH, dublet af dubletter, J»9 & 15Hz), 3,44 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz), 4,03 (2H, singlet), 5 4,76 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,75 (IH, singlet), 6,93 (2H, dublet, J=9Hz), 7,22 (2H, dublet, J*9Hz), 7,25 (IH, singlet), j0 7,5-8,4(IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 22 5-^4-[6-hvdroxv-4-(E)-hydroxvimino-2-isobutvl-5,7,8-trime-15 thylchroman-2-ylmethoxy]benzyllthiazolidin-2,4-dion

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 13, blev gentaget, men under anvendelse af 155 mg 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5, 7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-20 dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 1), 600 mg hydroxyl-aminhydrochlorid, 4 ml ethanol og 6 ml pyridin til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver bied ved 77-80°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] 6 ppm: 25 0,97 (6H, dublet, J=6Hz), 1.6- 2,3 (IH, nd), 1,78 (2H, dublet, J=6fiz), 2,11 (3H, singlet), 30 2,18 (3H, singlet), 2,46 (3H, singlet), 2.7- 3,7 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 2.8- 3,2 (IH, nd), 3,09 (2H, singlet), 35 3,43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 4,05 (2H, AB type, Je10Hz), 4,72 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), DK 173350 B1 166 6.91 (2H, dublet, J=9Hz), 7.22 (2H, dublet, J=9Hz), 9.8- 10,5 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

i 5 Eksempel 23 5— f4—[2—(3,7-dimethyloctyl)-6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-5,7, 8-trimethvlchroman-2-ylmethoxy3benzyl^-thiazolidin-2.4-dion 10 Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 13, blev gentaget, ' men under anvendelse af 150 mg 5-(4-[2-(3,7-dimethyloctyl)- 6- hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy]-benzyl^ thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 8), 36 mg hydroxylaminhydrochlorid, 41 mg pyridin og 2 ml 15 methanol til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 55-60°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 20 0,83 (9H, dublet, J=7Hz), 1,0-2,0 (12H, multiplet), 2,10 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2,41 (3H, singlet), 25 2,9-3,2 (IH, nd), 2.92 (IH, dublet, J*17Hz), 3,2-3,55 (IH, nd), 3.23 (IH, dublet, J=17Hz), 3,94 (2H, singlet), 30 4,3-4,8 (IH, nd), 4,46 (IH, dublet af dubletter, Je4 & 10Hz), 6,83 (2H, dublet, J=9Hz), .7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 7.8- 8,9 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

35

Eksempel 24 DK 173350 B1 167 5- [ 4-(.6-hydrc>xv»2 > 5,7,8-tetramethyl-4-(E) -ethoxyimlnochroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion 5

En blanding af 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-chroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US patentansøgning serie nr.

644 996, jf. europæisk patentpublikation nr. 139421), 0,6 g 10 methoxyaminhydrochlorid og 5 g methanol fik lov til at henstå i 10 dage ved stuetemperatur. Efter afslutningen af dette tidsrum blev ethylacetat og vandig opløsning af kaliumcar-bonat tilsat. Det organiske lag blev^fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og 15 resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindeIsen, der bliver blød ved 72-76°C.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1.41 (3H,' singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 25 2,50 (3H, singlet), 2,88 & 3,08 (2H, AB type, J=17Hz), 3.00 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 3.42 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,92 (2H, singlet), 30 3,96 (3H, singlet), 4,2-4,9 (IH, bred), 4,45 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,83 (2H, dublet, J=9Hz), 7,12 (2H, dublet, J=9Hz).

35

Eksempel 25 DK 173350 B1

V

168 5- /4-[4-(E)-benzyloxyimino-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethvlchro- man2-ylmethoxy ]benzyljrthiazolidin-2,4-dion » 5 En blanding af 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-chor-man- .2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US patentansøgning serie nr.

644966 jf. europæiske patentpublikation 139421), 1,2 g benz-yloxylaminhydrochlorid og 10 g methanol fik lov til at henstå 10 i 7 dage ved stuetemperatur. Efter afslutningen af dette tidsrum ' blev der tilsat ethylacetat og vandig opløsning af kaliumcar- bonat. Det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev 15 elueret med en blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 64-69°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 20 1.40 (3H, singlet), 2,06 (3H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 2.41 (3H, singlet), 25 2,92 & 3,18 (2H, AB type, J»17Hz), 3,02 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 3.42 (IH, dublet af dubletter, J=*4 & 14Hz), 3,90 (2H, singlet), 4.43 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 30 5,19 (2H, singlet), 6,82 (2H, dublet, J*9Hz), 7,11 (2H, dublet, J=9Hz), .7,2-7,5 (5H, multiplet),

" I

35

Eksempel 26 DK 173350 B1 169 5-f4-[4-(E)-t-butoxvcarbonylmethoxvimino-6-hyaroxv-2,5,7,8 tetramethylchroman-2-ylmethoxy] -benzvl|-thiazolidin-2,4-dion S En blanding af 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetraroethyl-4-oxo-chroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US patentansøgning 644 996 jf. europæisk patentpublikation nr. 139421), 2,1 g t-butoxycarbonyl-methoxylammonium-p-toluensulfonat, 5 g methanol og 0,6 g pyridin 10 fik lov til at henstå i 7 dage ved stuetemperatur. Efter afslutningen' af dette tidsrum blev der tilsat ethylacetat og vandig opløsning af kaliumcarbonat. Det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret og resten blev renset ved silicagel-15 søjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 3 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 76-80°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm« 20 1,44 (3H, singlet), 1,49 (9H, singlet), 2.07 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 25 2,43 (3H, singlet), 3,02 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 3.08 (2H, AB type, J=17Hz), 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,96 (2H, singlet), 90 4,43 (IH, dublet af dubletter, J-4 & 9Hz), 4,57 (2H, singlet), 4,9-6,1 (2H, bred forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

.6,84 (2H, dublet, J=*9Hz) 7,10 (2H, dublett J=9Hz).

35 DK 173350 B1

Eksempel 27 170 (a)"5-C 4-(6-hydroxy-2,5/7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)ben-zvl]-2-iminothiazolidin-4-on og (b) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-bénzvl]thiazolidin-2,4-dion S (Trin A5)

En blanding af 9,6 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremsti1let som beskrevet i fremstillingsmetode 51), 1,8 g thiourinstof 10 og 11 ml sulfolan blev opvarmet ved 115-120°C i 80 min. under * nitrogenstrøm. En blanding af 90 ml eddikesyre, 30 ml koncen treret saltsyre og 15 ml vand blev derpå sat til reaktionsblandingen, som derefter blev opvarmet til 85-90°C i yderligere 12 timer. 27 g natriumbicarbonat blev sat til reaktions-15 blandingen, og efter at carbondioxidgasdannelsen var ophørt blev opløsningsmidlet afdestilleret. En blanding af 10 volumendele benzen og 1 del ethylacetat blev sat til den rå rest, og den resulterende opløsning blev vasket med en blanding af lige volumendele af en mættet vandig opløsning af natriumbi-20 carbonat og vand. Et hvidt pulveragtigt produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra acetone til opnåelse af titelforbindelsen (a), der smelter ved 205-207°C.

25 Kernemagnetisk resonansspektrum [DCON(CD3)2 + D20] 6 ppm: 1,37 (3H, singlet), ca. 2 (2H, multiplet), 2,02 (3H, singlet), 30 2,14 (6H, singlet), 2,3-3,1 (adsorptionssignal af opløsningsmiddel), 3,42 (IH, dublet af dubletter, J«15 & 4,5Hz), 4,60 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz), 6,93 (2H, dublet,. J=9Hz), 35 7,23 (2H, dublet, J=9Hz).

DK 173350 B1 171

Det organiske lag# som blev opnået efter fjernelse af det ovennævnte hvide pulver, blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den resulterende rå rest blev renset ved hjælp af silica-gelsøjlekromatografi. Efter eluerlng med en blanding af 10 5 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat opnåedes titelforbindelsen (b) som et pulver, der smelter ved 184-186°C, fra dep næste eluering med en blanding af 10 volumendele benzen og 1,4 volumendele ethylacetat.

10 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CC] δ ppm: 1,39 (3H, singlet), ca. 2 (2H, multiplet), 2,02 (3H, singlet), 15 2,09 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,63(2H, bred triplet, J=6Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J-15 & 9Hz), 3,41 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 4,5Hz), 20 3,97 (2H, AB type, J=9Hz), 4,70 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 4,5Hz), 6,90 (2H, dublet, J~9Hz), 7,21 (2H, dublet, J=*9Hz), 25 Eksempel 28 5-Γ 4-(6-hvdroxy-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-vlmethoxv)-benzyl ]thiazolidin-2,4-dion (Trin A5} 1

En blanding af 9,6 gethyl-3-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 51), 1,8 g thiourinstof og 11 ml sulfolan blev opvarmet i 3 1/2 time ved 120°C under en nitrogenstrøm. 100 ml ethylenglycolmonomethylether og 70 ' ml 10% vægt'Volumen vandig saltsyre blev derpå sat til reaktions blandingen, hvorefter den blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer. Produktet blev derpå renset, som beskrevet i ek- DK 173350 B1 172 sempel 27 til opnåelse af titelforbindelsen. Smeltepunktet og det kernemagnetiske resonansspektrum for denne forbindelse stemte overens med værdierne for forbindelsen, der blev opnået i eksempel 27 (b).

5

Eksempel 29 5— C 4—(7-t-butvl-6-hydroxv-2-methvlchroman-2-vlmethoxy)-benzyl ]thiazolidin-2,4,-dion (Trin A5) 10

Ved anvendelse af fremgangsmåden for eksempel 28 blev en blanding af 1,43 g ethyl-3-[4-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methylchro-man-2-ylmethoxy)phenyl3-2-chlorpropionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 59), 430 g thiourinstof og 15 5 mi sulfolan opvarmet i 3 1/2 time ved 120°C. 15 ml ethy- lenglycolmonomethylether og 10 ml 10% vægt/volumen vandig saltsyre blev derpå sat til reaktionsblandingen, hvorefter den blev opvarmet under tilbagesvaling i 13 timer. Produktet blev derpå skilt fra og renset, som beskrevet i eksempel 20 27 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver.

Rf-værdi på silicageltyndtlagskroroatografi 0,31 (fremkaldermiddel, benzenrethylacetat * 5:1 volumen/volumen).

25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,37 (9H, singlet), 1,43 (3H, singlet), 1,63-2,30 (2H, multiplet), 30 2,67 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J-9 & 15Hz), 3,45 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 15Hz), 3,87 & 3,97 (2H, AB type, J=9Hz), 4,48 (IH, dublet af dubletter, J-4 & 9Hz), 4,62 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 6,41 (IH, singlet), i 35 DK 173350 B1 173 6,78 (IH, singlet), 6,88 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 8,40-8,93 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vandt).

> 5 Eksempel 30 5-[ 4- (4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl3thia2olidin-2,4-dion (Trin Hl) io 450 mg natriumborhydrid blev sat til en blanding af 278 mg 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-4-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US patentansøgning serie nr. 644996 jf. europæisk patentpublikation nr.139421) og 9 ml methanol, og blandingen 15 blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter der blev tilsat en 1% vægt/volumen vandig opløsning af eddikesyre, og blandingen blev neutraliseret med en vandig opløsning af kaliumcarbonat. Den blev derpå ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand og tørret over 20 vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet blev afdestilieret fra ekstrakten under reduceret tryk, og den resulterende rest blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev anvendt en blanding af 5 volumendele hexan og 3 volumendele ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbin-25 delsen, der smelter ved 102-118°C.,

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2CO + DgO] δ ppm: 1,52 (3H, singlet), 30 2,01 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 1.9- 2,5 (IH, nd), 2.9- 3,6 (2H, multiplet), 35 4,03 (2H, singlet), 3.9- 4,5 (IH, nd), DK 173350 B1 174 4.6- 5,1 (2H,multiplet), 6.7- 7,4 (4H, nd),

Eksempel 31 5 (a) 2-Γ 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethvl)phenoxymethvl]- 2,5,7.8-tetramethvlchroman-6-yl hydroaensuccinat

En blanding af 1,0 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchro-man-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som 10 beskrevet i eksempel 28), 0,31 g ravsyreanhydrid og 1 ml pyri-din fik lov til at henstå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå vasket 3 gange, hver gang med 10 ml cyklohexan, og den .uopløselige rest, der blev opnået, blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi (idet 15 der blev elueret med blandinger af benzen og ethylacetat varierende fra 5:1 til 1:1) til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 197-202°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (pentadeutereret pyridin) δ 20 ppm: 1,36 (3H, singlet}, 1,5-2,3 (2H, multiplet), 2,10 (6H, singlet), 25 2,14 (3H, singlet), 2,5 (2H, bred triplet, J=6Hz), 2.7- 3,35 (5H, multiplet), 3,60 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 15Hz), 3,95 & 4,05 (2H, AB-type, J«9Hz), 9° 4,90 (IH, dublet af dubletter, J®4 6 9Hz), 6,98 (2H, dublet, Ja9Hz), 7,30 (2H, dublet, J=9Hz).

(b) 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylroethy1)phenoxymethyl]- 95 2.5,7,8-tetramethylchroroan-6-yl-hydrogensuccinat-natriumsalt .............. ............ i DK 173350 B1 175 1 ml af en 2,5% vægt/volumen methanolisk opløsning af natrium-methoxid blev sat til en suspension af 246 mg af den forbindelse, der blev opnået som beskrevet under (a) ovenfor i 100 ml methanol ved stuetemperatur. Uopløseligt stof blev filtreret fra, og methanolen blev derpå afdestilleret under reduceret 5 tryk, og resten blev vasket med diethylether til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 178-180°C.

Eksempel 32 l0 5-Γ4-(6-hvdroxv-2,5,7.8-tetramethy1-2H-chromen-2-y1-methoxy)- benzyl]thiazolidin-2,4-dion

En blanding af 140 mg 5-[4-(4,6-dihydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxyJbenzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet 15 som beskrevet i eksempel 30), 10 mg p-toluensulfonsyre, 10 ml benzen og 0,5 ml dimethylformamid blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsopløsningen blev afkølet, vasket med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsnings-20 midlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der bliver blød ved 173-176°C.

25

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] 6 ppm: 1,50 (3H, singlet 1, 2,02 (3H, singlet), 30 2,12 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 3,06 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), ,3,40 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,94 (IH, dublet( J=10Hz), 35 4,05 (IH, dublet, J=10Hz), 4,70 (IH, dublet af dubletter,-J=4 & 9Hz), DK 173350 B1 176 5,75 (IH, dublet, J=10Hz), 6,72 (IH, dublet, J=10Hz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7,19 (2H, dublet, J=9Hz).

5

Eksempel 33 5»[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-vlmethoxv)benzvl3 ~ thlazolidin-2,4-dion (trin H3) 10

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i fremstillingsmetode 58, blev 120 mg 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-chromen-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 32) opløst i 4 ml methanol,og i nær-15 værelse af 40 mg 10% vægt/vægt Pd/C blev der reduceret under 3-5 atmosfæres hydrogentryk (ca. 3-5 bar) til opnåelse af titelforbindelsen. Smeltepunktet og det kernemagnetiske resonansspektrum for denne forbindelse svarede til værdierne for forbindelsen, der blev opnået i eksempel 27(b).

20

Eksempel 34 5- [4-(4-carboxymethvlimino-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion 25

En blanding af 0,7 g 5-[4-(4-t-butoxycarbonylroethoxyimino- 6- hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2, 4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 26) og 7 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid fik lov 30 til at henstå ved stuetemperatur i 15 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev vasket med varmt vand til opnåelse af titelforbindelsen, .der bliver blød ved 75-85°C.

35 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2S0) 6 ppm; 1,33 (3H, singlet), DK 173350 B1 177 1,98 (3H, singlet), 2,Q9 (3H, singlet), 2,34 (3H, singlet), 2,9-3,5 (2H, multiplet), 3,0 (2H, singlet), 5 4,02 (2H, singlet), 4,65 (2H, singlet), 4,84 flH, dublet af dubletter, J*=4 & 9Hz), 6,90 (2H, dublet, J=9Hz), 7,17 (2H, dublet, J*9Hz), 10 7,55-7,95 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 35 2-methoxyethyl-g-(2-C4-C2,4,-dioxothiazolidin-5-vlmethvl)-13 phenoxvmethvl ] -2,5 r 7,8-tetramethvl -4-oxochroman-6-vloxv )acetat

En blanding af 13 g ethyl-3-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy- 2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlor-propionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 20 64), 2,6 g thiourinstof og 15 ml sulfolan blev opvarmet under en nitrogenstrøm ved 120-130°C i 5 timer. 30 ml 2N vandig saltsyre og 60 ml 2-methoxyethanol blev sat til den resulterende blanding, som derpå blev opvarmet ved 110°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra den tørrede ekstrakt, og resten blev renset ved silicagel-søjlekromatografi (idet der blev elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdien på silicageltyndtlagskromatografi * 0,14 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 4:1 volumen/volumen).

35 DK 173350 B1 178

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,50 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 8 2,45-2,8 (IH, nd), 2,56 (3H, singlet), 2,9-3,25 (IH, nd), 3,07 (IH, dublet, J=16Hz), 3,40 (3H, singlet), 10 3,4-3,6 (IH, nd), 3.6- 3,75 (2H, multiplet), 3,98 & 4,11 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,3-4,45 (2H, multiplet), 4,34 (2H, singlet), 15 4,45-4,6 (IH, nd), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7,16 (2H, dublet, J=9Hz), 8.7- 9,3 (IH, bred).

20 Eksempel 36 5-[4-(6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-vlmethoxv)benzvl1-thiazolidin-2,4-dion 25 Titelforbindelsen, der smelter ved 56-60°C, blev opnået af 5,1 g ethyl-2-chlor-3-[4-(6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]propionat (fremstillet som beskrevet i fremstillingsmetode 65), 1 g thiourinstof, 6 ml sulfolan, 16 ml 2N vandig saltsyre °% ml 2-methoxyethanol i overens-30 stemmelse med den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 35.

Massespektrum (m/e): 469 (M+).

35

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,39 (3H, triplet, J=7Hz), i DK 173350 B1 179 1,41 (3H, singlet), 1,7-2,1 (2H, nd), 2,07 (3H, singlet), 2.14 (3H, singlet), e 2,17 (3H, singlet), 2,61 (2H, bred triplet, J*7Hz), 3.05 (_1H, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 3,45 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14 Hz), 3,72 (2H, kvartet, J=7Hz), 10 3,87 S 3,97 (2H, AB-type, J=9Hz), 4,47 (IH, dublet af dubletter, J*=4 & 10Hz), 6,87 (2H, dublet, J=9Hz), 7.14 (2H, dublet, J=9Hz), 8,6-8,8 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

15

Eksempel 37 2-methoxyethyl-g-^2-r4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl )phen-oxymethvl]-4-hvdroxy-2,5,7,8-tetramethylchrqman-6-yloxy}acetat 20 1.5 g natriuxnborhydrid blev'under isafkøling sat til en blanding af 1,2 g 2-methoxyethyl-a-fø-[4-(2,4-dioxothiazolidin- 5- ylmethyl)phenoxymethyl3-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman- 6- yloxy^-acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 35) 25 og 20 ml methanol, og blandingen blev omrørt i 60 minutter.

Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand, neutraliseret med 10% vægt/volumen vandig saltsyre og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret 30 under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver.

Rf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi « 0,20 (fremkalder- middel, benzen:ethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

Massespektrum (m/e): 573 (M+).- 35 DK 173350 B1 180

Eksempel 38

Methyl-α- Γ2-[4-(2»4-dioxothiazolidin-5-ylmethy1)phenoxymethy11- 2,5,7,8-tetramethyl-2H-chromen-6-vloxy)acetat

En blanding af 970 mg 2-methoxyethyl-a-£2-[4-{2,4-dioxothiazo-lidin-5-ylmethyl)phenoxymethy1]-4-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-6-yloxy}acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 37)^50 mg p-toluensulfonsyre, 10 ml benzen og 1 ml dioxan 10 blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenstrøm i 60 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå vasket med en 5% vagt/volumen vandig opløsning af natriumbicarbonat og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev 15 renset ved silicagelsøjlekromatografi (idet der blev elueret med en 7:3 volumen/volumen blanding af benzen og ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-v*rdi på silicageltyndtlagskromatografi » 0,74 (fremkalder- 20 middel, benzen:ethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

·»

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2C0] 6 ppm: 1,51 (3H, singlet), 2S 2,01 (3H, singlet), 2,14 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), 3,42 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 14Hz), 30 3,74 (3H, singlet), 4,03 (2H, singlet), 4,32 (2H, singlet), .4,73 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 5,80 (IH, dublet, J=10Hz), 35 6,70 (IH, dublet, J-10Hz), 6,86 (2H, dublet, J=9Hz), 7,20 (2H, dublet, J=9Hz).

i DK 173350 B1 181

Eksempel 39 2-methoxyethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethvl)phenoxy-methylΊ-2,5.7,8-tetramethyl-2H-chromen-6-yloxy)acetat 5

Titelforbindelsen blev opnået ud fra den fraktion, der blev elueret efter den fraktion, der gav methylesteren i søjlekromatografien, der er beskrevet i eksempel 38 under anvendelse af det samme elueringsmiddel.

10

Rf-v*rdi på silicageltyn'dtlagskromatografi * 0,59 (fremkaldermiddel, benzentethylacetat volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2CO] 6 ppm: 15 1,52 (3H, singlet), 2,02 (3H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 20 3,09 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 15Hz), 3,30-3,60 (IH, nd), 3,32 (3H, singlet), 3,5-3,7 (2H, multiplet), 4,04 (2H, singlet), 25 4,25-4,45 (2H, multiplet), 4,35 (2H, singlet), 4,75 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 5,82 (IH, dublet, J=10Hz), 6,72 (IH, dublet, J*10Hz), 30 6,88 (2H, dublet, J=9Hz), 7,21 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 40 35 5—(4—C6-(2-hydroxyethoxy)-2,5,7,8-tetraroethyl-2H-chromen-2-yl^ methoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion DK 173350 B1 182

Titelforbindelsen blev opnået ud fra den fraktion, som blev elueret efter den fraktion, der gav 2-methoxyethylesteren i silicagelsøjlekromatografien, der er beskrevet i eksempel 39 under anvendelse af det samme elueringsmiddel.

5

Hf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi « 0,44 (fremkaldermiddel, benzen: ethylacetat 1:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] δ ppm: 10 1,51 (3H, singlet), 2,01 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), 2.21 (3H, singlet), 15 3,08 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), 3,42 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,6-3,95 (4H, multiplet), 4,03 (2H, singlet), 4,74 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 20 5,78 (IH, dublet, J=10Hz), 6,71 (IH, dublet, J=10Hz), " 6,88 (2H, dublet, J=9Hz), 7.21 (2H, dublet, J=9Hz).

25 Eksempel 41 2-methoxvethvl-«-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethyl)phenoxy-methyl1-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-yloxy)acetat

Under anvendelse af Paar's hydrogeneringsapparat blev en blanding af 260 mg 2-methoxyethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethy1)phenoxymethy1]-2,5,7,8-tetramethyl-2H-chromen-6-yloxy)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 39), 300 mg 10% vægt/volumen Pd/C og 50 ml ethanol omrøres i 10 timer M f» under et hydrogentryk på 3-5 atmosfære. Pd/c blev derpå filtreret fra, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen som et farve- i DK 173350 B1 183 løst olieagtigt stof.

Rf-vardi på silicageltyndtlagskromatografi 0,34 (fremkaldermiddel, benzenzethylacetat 2:1 volumen/volumen).

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,40 (3H, singlet), 1,75-2,15 (2H, nd), 10 2,06 (3H, singlet), 2.14 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2,61 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 15 3,35-3,8 (3H, nd), 3,39 (3H, singlet), 3,86 & 3,96 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,25-4,6 (3H, nd), 4,34 (2H, singlet), 20 6,87 (2H, dublet, J=9Hz), 7.15 (2H, dublet, J»9Hz), 8,35-8,8 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 42 25 5-(4-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5,7.8-tetramethvlchroman-2-vl-methoxvlbenzvl)thiazolidin-2.4-dion

Ved at følge den samme fremgangmåde som den, der er beskrevet 30 i eksempel 41, gav 0,35 g 5-(4-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5,7,8- tetramethyl-2H-chromen-2-ylmethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 40), 0,3 g 10% vægt/vagt Pd/C og 10 ml ethanol titelforbindelsen.

Rf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi =* 0,45 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

35

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: DK 173350 B1 184 1,41 (3H, singlet), 1.7- 2,2 (2H, nd), 2,07 (3H, singlet), 3 2,13 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2,61 (.2H, bred triplet, J=7Hz), 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), 3,44 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 10 3,7-4,1 (6H, multiplet), 4,47 (IH, dublet af dubletter, J-4 & 9Hz), 4.8- 5,2 (2H, bred), 6,87 (2H, dublet, J=9Hz), 7,14 (2H, dublet, J=9Hz).

15

Eksempel 43

Ethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethyl)phenoxvmethvl]- 2.5.7.8- tetramethyl-4-oxochroman-6-yloxy)acetat 20

En blanding af 0,5 g a-(2-f4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylJ-phenoxymethyl3-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-chroman-6-yloxy)eddikesyre (opnået som beskrevet i eksempel 59), 0,5 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid og 5 ml ethanol fik lov 25 til at henstå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand, og opløsningen blev neutraliseret med natriumbicarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev

3 O

underkastet præparativ silicageltyndtlagskromatografi (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 7:3 volumen/volumen) til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi på silicageltyndtlagskromatografi * 0,70 (fremkalder-35 middel, benzen:ethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppms DK 173350 B1 185 1,33 (3H, triplet, J=7Hz), 1,50 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 5 2,26 (3H, singlet), 2,57 (3H, singlet), 2,55-2,8 (IH, nd), 3.06 (IH, dublet, J=16Hz), 3.07 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), 10 3,45 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 14Hz), 4,00 & 4,11 (2H, AB-type, JelOHz), 4,29 (2H, singlet), 4,31 (2H, kvartet, J=7Hz), 4,48 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 15 6,85 (2H, dublet, J*9HZ), 7,16 (2H, dublet, J=9Hz), 8,3-8,9 (IH, bred).

Eksempel 44 20 t-butyl-a-(5-Γ4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-yl-methoxy)benzyn-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetat 0,87 g t-butylbromacetat blev dråbevis og under isafkøling 25 sat til en blanding af 1 g 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremsti1let som beskrevet i eksempel 3(b) i US-patentansøgning serienummer 644.996, jvf. europæisk patentpublikation nr. 139421), 0,43 g vandfrit kaliumcarbonat og 8 ml acetone. Den resulterende 30 blanding blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og fik lov til derpå at henstå i 2 dage ligeledes ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørret over vandfrit natriuro-35 sulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel:benzen) til opnåelse af titelforbindelsen.

DK 173350 B1 186

Rf-vardi på silicageltyndtlagskromatografi * 0,6 (fremkalder-middel, benzen: ethyl acetat =» 10:1 vol urnen/vol umen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 9 1,41 (3h, singlet), 1,47 (9H, singlet), 1,7-2,1 (2H, nd), 1.98 (3H, singlet), 2,02 (3H, singlet), 10 2,07 (3H, singlet), 2,30 (3H, singlet), 2,62 (2H, bred triplet, J=7Hz), 2.98 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 3,55 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 15 3,86 & 3,97 (2H, AB-type, J=*9Hz), 4,19 (2H, singlet), 4,45 (IH’, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 6,86 (2H, dublet, J*9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

20

Eksempel 45

Methyl-g-(5-Γ4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-vl-25 niethoxy-)benzvl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl )acetat

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 44, gav 2,4 g 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion [fremstillet som beskrevet 30 i eksempel 3(b) i US-patentansøgning serienummer 644.996, jvf. europaisk patentpublikation nr. 139421], 1,5 methylbrom-acetat, 1,5 g kaliumcarbonat og 25 ml acetone titelforbindelsen som en farveløs olie. 1

Rf-vardi på silicageltyndtlagskromatografi ** 0,26 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat = 20:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1^) 6 ppm: DK 173350 B1 13.7 1.42 (3H, singlet), 1,8-2,25 (2H, nd), 1,98 (3H, singlet), 5 2,02 (3H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2.30 (3H, singlet), 2,64 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,01 (IH, dublet af dubletter, J=10& 14Hz), 10 3,54 (IH, dublet af dubletter, J=4,5 & 14 Hz), 3,75 (3H, singlet), 3,87 & 4,00 (2H, AB-type, J=9Hz), 4.31 (2H, singlet), 4,50 (IH, dublet af dubletter, J=4,5 & 10Hz), 15 6,89 (2H, dublet, J=9Hz), 7,17 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 46 20 t-butvl-g-(5-Γ4-(6-hvdroxy-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-y1- methoxy) benzyl 1-2,4-dioxoth'iazolidin-3-yl )acetat

Ved anvendelse af den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde gav 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-25 benzyl]thiazolidin-2,4-dion [fremstillet som beskrevet i eksem pel 27(b)], 0,47 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,93 g t-butyl-bromacetat og 8 ml ace.tone titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,52 (fremkalder-30 middel, benzeniethylacetat * 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1.42 (3H, singlet), , 35 1,48 (9H, singlet), 1,7-2,15 (2H, nd), DK 173350 B1 188 2,11 (6H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 2,64 (2H, bred triplet, J=7Hz), 2,99 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 5 3,56 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 3,85 & 3,98 (2H, AB-type, J=9Hz), 4,21 (2H, singlet), 4,24 (IH, singlet), 4,46 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 10 6,88 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 47 15 Di-t-butvl-a,g*-(5»[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8-te- tramethvlchroman-2-vlmethoxy)benzyl 1-2,4-dioxothiazolidin- 3,5-divl)diacetat 1,9 g t-butylbromacetat blev under isafkøling dryppet til 20 en blanding af 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion [fremstillet som beskrevet i eksempel 27(b)], 0,94 g vandfrit kaliumcarbonat og 10 ml acetone. Den resulterende blanding blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå haldt i 25 isvand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøjle-kromatografi (elueringsmiddel, benzenjethylacetat = 20:1 volu-men/volumen) til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,54 (fremkaldermiddel, cyklohexan:ethylacetat »4:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) fi ppm: 35 1,44 (9H, singlet), 1,48 (12h, singlet),

-- I

DK 173350 B1 189 1.54 (9H, singlet), 1.8- 2,1 (2H, nd), 2,07 (3H, singlet), 2.16 (3H, singlet), 5 2,20 (3H, singlet), 2,5-2,7 (2H, multiplet), 2.9- 3,15 (2H, multiplet), 3,24 (2H, singlet), 3,93 (2H, bred singlet), jo 4,13 (2H, singlet), 4.17 (2H, singlet), 6,85 (2H, bred dublet, J=9Hz), 7.15 C2H, bred dublet, J=9Hz).

15 Massespektrum (m/e) : 783 (M+).

Eksempel 48 t-butyl-a-(5-Γ4-(6-t-butoxycarbonylmethoxv-2,5,7,8-tetramethvl-20 chroman-2-ylroethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-acetat •i

Ved den i eksempel 47 beskrevne sejlekromatografisepareringsproces opnåedes titelforbindelsen fra fraktionerne, der blev elueret efter dem, der giver t-butylesteren fra eksempel 47, 25 under anvendelse af dét samme elueringsmiddel.

Rf-v*rdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,42 (fremkaldermiddel, cyklohexan:ethylacetat » 4:1 volumen/volumen).

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: 1,42 (3H, singlet), 1,48 (9H, singlet), 1.54 (9H, singlet), 35 1,7-2,1 (2H, nd), 2,06 (3H, singlet), 2.15 (3H, singlet), DK 173350 B1 190 2.19 (3H, singlet), 2,61 C2H, bred triplet, J=7Hz), 2,99 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 14Hz), 3,56 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14 Hz), 5 3,87 & 3,96 (2H, AB-type, J=9Hz), 4,17 (2H, singlet), 4.20 (2H, singlet), 4.46 (IH, dublet af dubletter, J=4 6 10Hz), 6,87 (2H, dublet, j«9Hz), 10 7,15 (2H, dublet, j=9Hz).

Massespektrum (m/e) : 669 (M+).

Eksempel 49 15 t-butyl-g-(5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethvl-4-oxochroman-2-vlmethoxv)benzvl]-2.4-dioxothiazolidin-3-vl)acetat

Ved anvendelse af den i eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde 20 gav 1 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-y 1- methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US-patentansøgning serienummer 644.996 svarende til europæisk patentpublikation nr. 139421), 0,45 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,9 g t-butylbromacetat og 8 ml acetone, titel-25 forbindelsen, der bliver blød ved 170-180°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] 6 PP*n* 1.46 (9H, singlet), 30 1,50 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 2,5-2,8 (IH, nd), 2,54 (3H, singlet), 35 3,03 (IH, dublet af dubletter, J=10Hz & 14 Hz), 3,04 (IH, dublet, J=16Hz), 3,53 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 14Hz), DK 173350 B1 191 4.16 (2H, singlet), 4.22 (2H, singlet), 4,82 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 6,96 (2H, dublet, J=9Hz), S 7,25 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 50

Di-t-butvl»a,a1-(5-r4-(6-t-butoxycarbonvlmethoxv-2,5,7,8-te-10 trainethvl -4-oxochroman-2-vlmethoxy) benzyl ] -2.4-dioxothia2Ql idin- 3,5-diyl)diacetat

Ved anvendelse af den i eksempel 47 beskrevne fremgangsmåde gav 1,5 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-r2-yl-15 methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 22 i US-patentansøgning serienummer 644.996 svarende til europæisk patentpublikation nr. 139421), 1,3 g vandfrit kaliumcarbonat, 5,4 g t-butylbromacetat og 10 ml acetone, titelforbindelsen.

I 20

Rf-vardi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,57 (fremkaldermiddel, cyklohexansetKylacetat « 7:3 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) d ppm: 25 1,42 (9H, singlet), 1,46 (9H, singlet), 1,48 (3H, singlet), 1,52 (9H, singlet), 30 2,10 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 2,55-3,20 (4H, nd), 2,56 (3H, singlet), 3.23 (2H, singlet), 35 3,97 & 4,08 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,12 (2H, singlet), 4.16 (2H, singlet), DK 173350 B1 192 6,82 (2H, dublet, J=9Hz), 7.15 (2H, dublet, J=9Hz).

Massespektrum (m/e) : 797 (M+).

5

Eksempel 51 t-butyl-g-(5-[4-(6-t-butoxvcarbonylmethoxy-2.5.7.8-tetramethyl- 4-oxochroman-2-vlmethoxv)benzyl 3-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-10 acetat

Ud fra den fraktion, der blev elueret efter den, der giver di-t-butyl-α,σ'-(5-C 4-(6-t-butyloxycarbonylmethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothia-15 zolidin-3,5-diyl)diacetat, som beskrevet i eksempel 50, blev titelforbindelsen opnået under anvendelse af det samme elue-ringsmiddel.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,46 (fremkalder-20 middel, cyklohexanjethylacetat 7:3 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,47 (9H, singlet), 25 i,50 (3H, singlet), 1,53 (9H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 2.56 (3H, singlet), 30 2,6-3,2 (3H, nd), 3.57 (IH, dublet af dubletter, J«4 & 14Hz), 3,98 & 4,11 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,17 (2H, singlet), 4,20 (2H, singlet), 35 4,47 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 6,86 (2H, dublet, J=9Hz), 7.16 (2H, dublet, J=9Hz).

t . 193 DK 173350 B1

Massespektrum (m/e) : 683 (M+).

Eksempel 52 5 3-ethyl-5- C4— (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxv) - benzyl ] thiazolidin-2,4-dion

Ved anvendelse af den 1 eksempel 44 beskrevne fremgangsmåde gav 0,58 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl~ 10 methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion [fremstillet som beskrevet i eksempel 27(b)], 0,27 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,6 g ethyl-jodid og 5 ml acetone,titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,30 (fremkalder-15 middel, benzenjethylacetat « 20:1 volumen/volumen).

Kernemagn'etisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1.09 (3H, triplet, J=7Hz), 20 1,40 (3H, singlet), 1,7-2,2 (2R, nd), 2.09 (6H, singlet}, 2,14 (3H, singlet), 2,62 (2H, bred triplet, J=7Hz), 25 3,02 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14Hz), 3,25-3,5 (IH, nd), 3,59 (2H, kvartet, J=7Hz), 3.83 & 3,96 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,23 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 30 4,36 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6.84 (2H, dublet, J=9Hz), 7,11 (2H, dublet, J=9Hz).

Eksempel 53 35 t-butvl-a-(5-[4-(6-hydroxy-4-hvdroxviroino-2,5.7.B-tetramethyl-chroman-2-vlmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-vl)acetat DK 173350 B1 194

En blanding af 0,5 g t-butyl-a~(5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetra-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 49), 0,25 g hydroxylaminhydrochlorid, 0,25'g pyridin og 5 ml methanol 5 fik lov til at henstå ved 25-30°C i 2 dage. Ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumcarbonat blev sat til blandingen, og dejt organiske lag blev skilt fra. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøjlekroma-10 tografi (elueret med en 9:1 volumen/volumen blanding af benzen og ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-vardi på silicageltyndtlagskromatografi = 0,55 (fremkaldermiddel, benzen; ethylacetat 4:1 volumen/volumen).

25

Kernemagnetisk resonansspektrum HCD3)2C0J 6 ppm: 1,42 (3H, singlet), 1.45 (9H, singlet), 20 2,07 (3H, singlet), 2.17 (3H, singlet), 2.46 (3H, singlet), 3,03 (IH, dublet af dubletter, J=10 & 13,5Hz), 3,07 (2H, singlet), 25 3,55 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 13,5Hz), 4,06 (2H, singlet}, 4.18 (2H, singlet), 4,83 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 6,94 (2H, dublet, J=9Hz), 30 7,25 (2H, dublet, J=9Hz), 10,2 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

35 i DK 173350 B1 195

Eksempel 54 2-methoxyethyl-q-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethyl)phenoxy-methvl1-4-hvdroxyimino-2,5,7,8-tétramethylchroman-6-yloxy)-5 acetat

En blanding af 0,6 g 2-methoxyethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazo-lidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxo-chroman-6-yloxy)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 10 35), 0,3 g hydroxylaminhydrochlorid, 0,3 g pyridin og 6 ml methanol fik lov til at henstå ved 25-30°C i 2 dage. Ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumcarbonat blev sat til blandingen, og det organiske lag blev skilt fra. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet 15 blev afdestilieret, og resten blev underkastet silicagelsøjle- kromatografi (elueret med en 7:3 volumen/volrunen blanding af benzen og ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen..

Rf-vardi ved silicageltyndtlagskromatografi - 0,32 (haledannel-20 se) (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat » 3:2 volurnen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2C0) 6 ppm: \ 1,43 (3H, singlet), 25 2,06 (3H, singlet), 2,20 (3H, singlet), 2,46 (3H, singlet), 2,8-3,55 (2H, nd), 3,10 (2H, AB-type, J=13,5Hz), 30 3,32 (3H, singlet), 3,55-3,7 (2H, multiplet), 4,08 (2H, AB-type, J=6Hz), 4,25-4,4 (2H, multiplet), 4,34 (2H, singlet), 35 4,76 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,93 (2H, dublet, J=9Hz), DK 173350 B1 196 7,24 (2H, dublet, J=9Hz), 10t0-l0,6 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Eksempel 55 5 t-butvl-a- (5 - [ 4 - (6 -t-butoxvcarbony lmethoxy-4-hydroxyimino- 2.5.7.8- tetramethvlchroman-2-vlmethoxv)benzvl]2,4-dioxothiazo-lidin-3-yl)acetat 10 En blanding af 0,5 g t-butyl-a-(5-[4-(6-t-butoxycarbonylmethoxy- 2.5.7.8- tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-di-oxothiazolidin-3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 51), 0,2 g hydroxylaminhydrochlorid, 0,2 g pyridin og 5 ml methanol fik lov til at henstå ved 25-30°C i 5 dage. Ethyl- 15 acetat og en vandig opløsning af kaliumcarbonat blev sat til blandingen, og det organiske lag blev skilt fra. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet silicagelsøjle-kromatografi (elueret med en 20:1 volumen/volumen blanding 20 af benzen og ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen.

·*

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,43 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat ** 10:1 volumen/volumen).

25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 1,45 (3H, singlet), 1.47 (9H, singlet), 1,54 (9H, singlet), 30 2,07 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 2.47 (3R, singlet), 2,85-3,15 (IH, nd), 3,08 (2H, singlet), 35 3,57 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 13,5 Hz), 3,97 (2H, singlet), 4,20 (4H, singlet), i DK 173350 B1 197 4.46 (IH, dublet af dubletter, J=4 6 9Hz), 6,87.(2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 7,5-8,05 (IH, bred).

5 Eksempel 56

Di-t-butvl-a,σ1-(5-[4-(6-t-butoxycarbonvlmethoxv-4-hydroxy-imlno-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxv)benzyl]-2,4-dioxo-thiazolidln-3,5-divl)diacetat 10

En blanding af 350 mg di-t-butyl-a,a,-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-methoxy-2,5,7,8-tetramethylr4-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl]-

2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl)diacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 50), 122 mg hydroxylaminhydrochlorid, 122 15 *9 pyridin og 4 ml methanol fik lov til at henstå ved 25-30°C

i 5 dage. Ethylacetat og en vandig opløsning af kaliumcarbonat blev sat til blandingen, og det organiske lag blev skilt fra.

Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat.

Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev underkastet 20 —==- silicagelsøjlekromatografi (elueret med en 20:1 volumen/volumen blanding af benzen og ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-vaerdi ved silicageltyndtlagskromatografi 0,48 (fremkalder-middel, benzen:ethylacetat » 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 3Q 1,45 (21H, singlet), 1,53 (9H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 2.47 (3H, singlet), 2,9-3,2 (2H, nd),

O U

3,07 (2H, bred singlet), 3,22 (2H, singlet), DK 173350 B1 198 3,95 (2H, bred singlet), 4,11 _(2H, singlet), 4,18 (2H, singlet), 6,83 (2H, dublet, J=9Hz), 7,13 (2H, dublet, J=9Hz), 5 7,68 (IH, bred singlet),

Eksempel 57

Ethyl-g-(2-Γ 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethvl)phenoxvraethvl]-10 4-hydroxvimino-2,5,7,8-tetramethvlchroman-6-yloxy)acetat

Ved anvendelse af den i eksempel 54 beskrevne fremgangsmåde blev titelforbindelsen opnået som et lysegult pulver ved anvendelse af 330 mg ethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-15 phenoxymethyl ]-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-6-*yloxy) acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 43), 170 mg hydroxylamin-hydrochlorid, 170 mg pyridin og 3 ral methanol.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,67 (fremkalder- 20 middel, benzen:ethylacetat * 1:1 volumen/volumen).

·:

Massespektrum (m/e) : 556 (M+).

Kernemagnetisk resonansspektrum n.CD,),C0] 6 ppm: 25 3 2 1,27 (3H, triplet, J=7Hz), 1.43 (3H, singlet), 2,06 (3H, singlet), _ _ 2,20 (3H, singlet), 30 2,46 (3H, singlet), 2,95-3,25 (IH, nd), 3,08 (2H, singlet), 3.43 (IH, dublet af dubletter, J»4 & 14Hz), 35 4,08 (2H, singlet), 4,1-4,4 (2H, nd), 4,30 (2H, singlet), i DK 173350 B1 199 4,74 (IB, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,9-3 (2H, dublet, J=9Hz), 7.23 (2H, dublet, J=9Hz), 10,30 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt _ vand).

O

Eksempel 58 g-(2-[4-(2,4-dioxothia2olidin-5-vlmethvl)phenoxvmethvl]-2,5,7,8-10 tetramethvlchroman-6-yloxy)eddikesyre

En blanding af 220 mg 2-methoxyethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazo-1idin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-2,5,7,8-tetramethylchroman-$ -yloxy)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 41), 3 15 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid og 0,3 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev vasket med vand til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver.

20

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^CO] 6 ppm: 1,38 (3H, singlet), 1,8-2,2 (2H, nd), 25 2,02 (3H, singlet), 2,15 (6H, singlet), 2,65 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,08 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 14 Hz), 3,41 (IH, dubletter af dubletter, J«4 & 14 Hz), 30 4,00 (2H, singlet), 4,27 (2B, singlet), 4,73 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,92 (2H, dublet, J=9Hz), 7.23 (2H, dublet, J=9Hz), 35 9,9-11,3 (IH, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

Massespektrum (m/e) : 499 (M+).

DK 173350 B1 200

Eksempel 59 g-(2-[4-(2 ,4-dioxothiazolidin-5-ylmethvl)phenoxvmethyl1-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-6-vloxv/eddikesyre 5

Efter eluering af 2-methoxyethylesteren, der blev opnået fra den i eksempel 35 beskrevne silicagelsøjlekromatografi, blev titelforbindelsen opnået som et lysegult pulver ved fortsat eluering med en 2:2:1 volumen/volumen/volumen blanding af 10 ethylacetat, tetrahydrofuran og methanol.

Kernemagnetisk resonansspektrum δ PPm! 1,41 (3H, singlet), 15 2,02 (3H, singlet), 2,18 {3H, singlet), 2,46 (3H, singlet), 2,68 (IH, dublet, J«16Hz), 2,85-3,20 (2H, nd), 20 3,22 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 4,01 (2H, singlet), 4,12 (2H, singlet), 4,61 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 9Hz), 6,87 (2H, dublet, J«9Hz), 25 7,15 (2H, dublet, J*9Hz).

Massespektrum (m/e) : 513 (M+).

Eksempel 60 30 a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxvmethyl]-4-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-6-yloxy)eddikesyre

En blanding af 8,9 mg ethyl-a-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-35 5-ylmethyl)phenoxymethyl]-4-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-6-yloxy)acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 57], 1 ml ethanol og 0,2 ml af 0,312 M vandig opløsning af r DK 173350 B1 201 natriumhydroxid fik lov til at henstå i 19 timer ved 0-5°C.

Da det ved hjælp af højtryksvæskekromatografi var blevet konstateret, at der ikke længere for*efandtes udgangsmateriale, 5 blev der sat 0,56 ml 0,35* vægt/volumen vandig saltsyre til reaktionsblandingen. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og chloroform og vand blev sat til resten.

Det lysegule bundfald blev filtreret fra og derpå vasket med 10 vand til opnåelse af titelforbindelsen.

Hurtigt atombombardementmassespektrum (m/e målt med glycerol som matrix): [M+H]+ - 529.

15 [M-H]~ » 527.

Få basis af de ovennævnte data blev molekylvægten bestemt til 528.

20 Eksempel 61 g-(5-C 4-(6-hvdroxv-2,5,7.8-tetramethylchroman-2-y1-methoxv)-benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-vl)eddikesyre 1 2 3 4 5 6

Kernemagnetisk resonansspektrum: det signal, der kan tilskrives 35 t-butylgruppen var forsvundet i sammenligning med udgangs materialets spektrum.

En blanding af 1,0 g t-butyl-g-(5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetra- 2 methylchroman-2-ylmethoxy)benzylJ-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)- 3 acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 46) og 10 ml 4 af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid fik lov til at 5 henstå ved stuetemperatur natten over. Efter afslutningen 6 af dette tidsrum blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev vasket med vand til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 85-90°C.

Massespektrum (m/e) : 499 (M+).

DK 173350 B1 20 2

Eksempel 62 5 a-(5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-yl- methoxy)benzyl1-2.4-dioxothiazolidin-3-vl)eddikesyre

En blanding af 350 mg t-butyl-a-(5-[4-(6-hydroxy-2,5f7,8-tetra-methyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy) benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-10 3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 49) og 4 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid blev behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 60-70°C.

15

Kernemagnetisk resonansspektrum: signalet, der kan tilskrives t-butylgruppen, var forsvundet i sammenligning med udgangsmaterialets spektrum.

20 Massespektrum (m/e): 513 (M+).

Eksempel 63 g-(5-(4-(6-hydroxv-4-hvdroxvimino-2,5.7.8-tetramethvlchroman-25 2-vlmethoxv)benzvl]-2t4-dioxothiazolidin-3-vl)eddikesyre

En blanding af 400 mg t-butyl-a-(5-[4-(6-hydroxy-4-hydroxyimino- 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothia-zolidin-3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 30 53) og 5 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid blev behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysebrunt pulver, der bliver blødt ved 90-95°C.

35 Kernemagnetisk resonansspektrum: signalet, der kan tilskri ves t-butylgruppen var forsvundet i sammenligning med udgangs materialets spektrum.

i DK 173350 B1 203

Eksempel 64 g-(5-[4-(6-carboxymethoxv-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-Yl-methoxy) benzyl ] -2,4-dioxothiazol'idin-3-yl) eddikeysyre 5

En blanding af 0,63 g t-butyl-a-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl]-2,4-di-oxothiazolidin-3-ylJacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 48) og 6 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid fik 1° lov til at henstå ved stuetemperatur natten over. Efter afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 95-100°C.

15

20 Massespektrum (m/e) : 557 (M+).

Eksempel 65 g-(5-Γ 4-(6-carboxymethoxv-2.5,7,8-tetraroethyl-4-oxochroman-25 2-vlmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-vl)eddikesyre

En blanding af 570 mg t-butyl-g-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxy)benzyl]- 2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet 30 i eksempel 51) og 6 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid blev behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 80-85°C.

A C

Kernemagnetisk resonansspektrum: signalet, der kan tilskrives t-butylgruppen, var forsvundet i sammenligning med udgangs materialets spektrum.

Massespektrum (m/e) : 571 (M+).

DK 173350 B1 204

Eksempel 66 5 a-(5-[4-(6-carboxymethoxy-4-hydroxvlmino-2.5,7,8-tetramethvl- chroman-2-vlmethoxy)benzyl1-2,4-dioxothia2Qlidln-3-vl)eddikesyre

En blanding af 370 mg t-butyl-c-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-10 methoxy-4-hydroxyimino-2,5,7 ,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)- benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)acetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 55) og 4 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid blev behandlet på samme måde, som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titel forbindeIsen som et lysegult i5 pulver# der bliver blødt ved 90-100°C.

Kernemagnetisk resonansspektrumr signalet# der er tilskrevet t-butylgruppen, var forsvundet i sammenligning med udgangsmaterialets spektrum.

20

Eksempel 67 g,g'-(5-[4-(6-carboxymethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- ylmethoxy)benzyl1-2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl)dieddikesyre 25

En blanding af 0,41 g di-t-butyl-g,g*-(5-[4-(6-t-butoxycarbo-nylmethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]- 2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl)diacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 47) og 4 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogen-30 chlorid fik lov til at henstå ved stuetemperatur natten over. Efter afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 105-110°C.

35 i DK 173350 B1 205

» 5 Massespektrum (m/e) s 615 (M+).

Eksempel 68 σ, aT-(5-[4-(6-cårboxymethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-10 2-ylmethoxy)benzyl] -2,4-dioxothia2Qlidin-3.5-divl)eddikesyre

En blanding af 340 mg di-t-butyl-g,a'-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-methoxy-2,5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmethoxyJbenzyl]- 2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl) diacetat (fremstillet som 15 beskrevet i eksempel 50) og 4 ml af en 4N dioxanopløsning blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult pulver, der bliver blødt ved 105-110°C.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum: signalet, der tilskrives t-butylgruppen, var forsvundet i sammenligning med udgangsmaterialets spektrum.

Massespektrum (m/e) : 629 (M+).

25

Eksempel 69 g,g1-(5-Γ4-(6-carboxymethoxv-4-hvdroxvimino-2,5,7,8-tetra-methvlchroman-2-vlmethoxy)benzvl]-2,4-dioxothia2Qlidin-3,5-diyl)dieddikesyre

En blanding af 270 mg di-t-butyl-a,a'-(5-[4-(6-t-butoxycarbonyl-methoxy-4-hydroxyimino-2,5,7,B-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl)diacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 56) og 3 ml af en 4N dioxanopløsning af hydrogenchlorid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 61 til opnåelse af titelforbindelsen som et lysegult DK 173350 B1 206 pulver, der bliver blødt ved 90-100°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum: signalet, der blev tilskrevet t-butylgruppen, var forsvundet i sammenligning med udgangs-5 materialets spektrum.

Eksempel 70 5-Γ4-(6-hvdroxv-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-vlmethoxv)benzvl]-10 thiazolidin-2,4-dionsvovlsyreester

En opløsning af 5 g 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (syntetiseret som beskrevet i US-patentansøgning serienummer 644,996 svarende 15 til europæisk patentpublikation nr. 139421) i 10 ml pyridin blev sat til en opløsning af 7,3 g (62,64 mmol} chlorsulfon-syre i 20 ml pyridin, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 70-80°C i en time. Efter afslutningen af dette tidsrum blev petroleumsether sat til reaktionsblandingen, supernatanten 20 fjernet ved dekantering, og disse fremgangsmåder derpå gentaget yderligere 2 gange. 10 ml vand blev sat til den resulterende rest. Reaktionsblandingens pH-værdi blev indstillet på 6,5 med en 2N vandig opløsning af natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatet blev destilleret fra ekstrakten 25 under reduceret tryk til opnåelse af 5,72 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver, der smelter ved 140,5-142,5°C.

Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol-varemærke-mull): max 30 3600, 3330, 1270, 1050.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDjCN) 6 ppm: 7,2 (2H, dublet), 35 6,9 (2H, dublet), 4,6 (IH, dublet af dubletter), i DK 173350 B1 207 4.0 (IH, dublet), 3,9 (IH, dublet), 3.3 (IH, dublet af dubletter), 3.1 (IH, dublet af dubletter), 5 2,6 (2H, triplet), 2,19 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2.1 (IH, multiplet), 2,0 (3H, singlet), 10 1,9 (IH, multiplet), 1.4 (3H, singlet).

Hurtigt atombombardamentmassespektrum (m/e målt med glycerol som matrix): 15 (M+H)+ * 522 (M-H)- - 520.

Heraf konkluderes, at molekylvægten er 521.

20 FREMSTILLINGSMETODE 1

Ethvl-6-hydroxy-5,7,8-trimethvl-4-oxochroman-2-carboxylat (trin El) 25 12 g ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxo-2H-chromen-2-car- boxylat [fremstillet som beskrevet i J. Med. Chem., 18, 934 (1975)] blev opløst i 250 ml dimethylformamid og reduceret katalytisk i nærværelse af 16 g 10% vægt/vægt Pd/C under et hydrogentryk på 5 atmosfære ved 50-60°C i 7 timer. Katalysatoren 90 blev derpå filtreret fra, og filtratet blev blandet med en stor mængde vand. Krystallerne, som udskiltes, blev filtreret fra og derpå omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 120-121°C.

35

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,26 (3H, triplet, J=7Hz), DK 173350 B1 208 2.23 (6H, singlet), 2,52 (3H, singlet), 2,98 (2H, dublet, J=7Hz), 4.24 (2H, kvartet, J»7Hz), 5 4,83 (IH, singlet), 4,94 (IH, triplet, J=7Hz).

Filtratet, som titelforbindelsen var blevet filtreret fra, blev ekstraheret med ethylacetat. Opløsningen blev tørret 10 over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleret. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af lige volumendele hexan og ethylacetat. Den første fraktion gav titelforbindelsen medens den anden fraktion gav ethyl-4,6-dihydroxy-5,7,8-tri-15 methylchroman-2-carboxylat, der smelter ved 138-144°C.

FREMSTILLINGSMETODE 2

Ethyl-6-hydroxv»5.7,8-trimethylchromanspiro-4,2l-(l1,3'-di-20 thian)2-carboxvlat (trin E2) 1 35 ml af et bortrifluorid-eddikesyrekomplekst salt (bortri-fluoridindhold på 40% vægt/vægt) blev dråbevis sat til 500 ml af en chloroformopløsning, der indeholder 16,6 g ethyl-6-25 hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxochroman-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet 1 forbindelse med fremstillingsmetode 1) og 9,7 g 1,3-propandithiol i et isbad, og reaktionsblandingen fik lov til at henstå i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand, neutraliseret med kalium-30 carbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret. Omkrystallisation af resten fra ethylacetat gav titelforbindelsen, der smelter ved 186-188°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 5 ppm: 9 DK 173350 B1 209 1,35 (3H, triplet, J=7Hz), 1,8-2,4 (2H, nd), S 2,18 (6H, singlet), 2,5-2,9 (3H, nd), 2,80 (3H, singlet), 3,0-3,5 (3H, multiplet), 4,31 (2H, kvartet, J=7Hz), 10 4,50 (IH, singlet), I 4,79 (IH, dublet af dubletter, J=2 & 10 Hz).

j FREMSTILLINGSMETODE 3 15 Ethyl-6-methoxvmethoxy-5,7,8-trlmethylchromanspiro-4, 2' - (11,31 - dithian)-2-carboxvlat (trin E3)

En blanding af 6,6 g ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-spiro-4,2'-(1',3'-dithian)-2-carboxylat (fremstillet som beskre-20 vet i forbindelse med fremstillingsmetode 2), 100 ml dimethyl-formamid og 1 g af en 55% vægt/vagt suspension af natriumhydrid i mineralolie blev underkastet ultralydbehandling til blanding ved stuetemperatur i 1 time, og derpå blev der under isafkøling tilsat 3 g chlormethylmethylether, og blandingen blev 2 r henstillet ved stuetemperatur natten over.. Vand blev sat til reaktionsblandingen, som derpå blev ekstraheret med ethylace- tat. Vandlaget blev ekstraheret yderligere med benzen. Både ethylacetat- og benzenekstrakten blev vasket med vand 3 gange, hvorefter ekstrakterne blev forenet og tørret over vandfrit 30 natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

j , m\.. ^ K-* - * I 35

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,21 (fremkaldermiddel, hexan:ethylacetat * 5:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: DK 173350 B1 210 1,34 (3H, triplet, J»7Hz), 1.7- 2,4 (2H, nd), 5 2,16 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 2,5-3,0 (3H, nd), 2,87 (3H, singlet), 3,0-3,5 (3H, nd), 10 3,60 (3H, singlet), 4,30 (2H, kvartet, J*7Hz), 4.7- 5,0 {IH, nd), 4,89 {2H, singlet).

15 FREMSTILLINGSMETODE 4 2-hvdroxvmethyl-2-isobutvl-6-methoxvmethoxv-5,7,8-triroethvl-chromanspiro-4,2l-(l>,3f-dithian) (trin E4 & E5) 20 15 ml af en hexanopløsning af butyllithium (butyllithiumindhold på 1,62 innol/ml) blev dråbevis ved en temperatur på -60°C til -50°C sat til 90 ml af en tetrahydrofuranopløsning, som indeholdt 3 g diisopropylamin, og blandingen blev henstillet i 20 minutter ved stuetemperatur. 4,8 g ethyl-6-methoxymethoxy-25 5,7,8-trimethylchromanspiro-4,2*—(1*,3’-dithian)-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 3) blev ved -60°C sat til blandingen, som derpå blev omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. 4,1 g isobutyl- bromid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 30 minutter 30 ved den samme temperatur og derpå omrørt ved stuetemperatur i 1/5 time. Yderligere 3 g isobutylbromid blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 40°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til -50°C, 0,6 g lithiumaluminium- hydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i en time ved 35 stuetemperatur. Benzen, ethylacetat og vand blev sat til denne reaktionsblanding. Det organiske lag blev skilt fra, vasket

' I

DK 173350 B1 211 med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumen-5 del ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi « 0,16 (fremkalder-middel, hexan:ethylacetat = 5:1 volumen/volurnen).

10 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 5 ppm: 1.03 (3H, dublet, J*6Hz), 1.04 (3H, dublet, J=6Hz), 1,70 (2H, dublet, J*6Hz), 15 1,8-2,3 (3H, nd), 2,08 (3H, singlet), 2,20 (3H, singlet), 2,3-3,0 (4H, nd), 2,91 (3H, singlet), 20 3,05-3,95 (5H, nd), 3,62 (3H, singlet), 4,88 (2H, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 5 25 2-isobutvl-6-roethoxvmethoxy-5,7,8-trimethvl-2-(4-nitrophenoxv-roethvl)chromanspiro-4,2l-(lt,3,-dithian) (trin E6) 4 ml ethanol blev sat til en blanding af 0,6 g af en 55% 30 vægt/vægt suspension af natriumhydrid i mineralolie og 20 ml tetrahydrofuran efterfulgt af 20 ml af en tetrahydrofuran-opløsning, der indeholder 3,2 g 2-hydroxymethyl-2-isobutyl- 6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchromanspiro-4,2^(11,3'-di-thian) (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstil- lingsmetode 4). Opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk til tørhed. Resten blev blandet med 30 35 DK 173350 B1 212 ml dimethylformamid og opvarmet til 40°C i 1 time under reduceret tryk. 10 g p-nitrochlorbenzen blev derpå sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev opvarmet til 50°C i 2 timer, blandet med vand og ekstra'heret med benzen. Benzen-5 ekstrakten blev vasket 2 gange med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 6 volumendele hexan og en volumendel ethylacetat til opnåelse lo af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi « 0,54 (fremkaldermiddel, hexan: ethylacetat ** 2:1 vol umen/vol umen).

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: 1,02 (3H, dublet, J=6Hz) 1,09 (3H, dublet, J=6Hz), 1,83 (2H, dublet, J»6Hz), 20 1,8-2,3 (3H, nd), 2,11 (3H, singlet), 2,22 (3h, singlet), 2,3-2,9 (3H, nd), 2.89 (3H, singlet), 25 3,0-3,7 (3H, nd), 3,62 (3H, singlet), 3,92 (IH, dublet, J=4,5Hz), 4,50 (IH, dublet, J*4,5Hz), 4.90 (2H, singlet), 30 6,90 (2H, dublet, J=4,5Hz), 8,17 (2H, dublet, J=4,5Hz).

35 i DK 173350 B1 213 FREMSTILLINGSMETODE 6 (a) 2-isobutyl-6-methoxvmethoxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitro- phenoxymethyl)chroman-4-on og (b) 6-hydroxy-2_-isobutvl-5,7,8-5 trimethyl-2-’(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on (trin E7)

En blanding af 3»3 g 2-isobutyl-6-methoxymethoxy-5,7,8-tri-methyl-2-(4-nitrophenoxymethy1)chromanspiro-4,2'-(1 *,3 *-dithian} (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillings-10 metode 5), 4 g mercurichlorid, 1,4 g mercurioxid og 30 ml 10% volumen/volumen vandig methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Re.aktionsblandingen blev derpå blandet med diethylether, og den uopløselige rest blev filtreret fra.

Filtratet blev vasket med en vandig opløsning af natriumchlorid 15 og derpå med en vandig opløsning af ammoniumsulfat og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekroma-tografi, idet der blev elueret med en blanding af 4 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titel-20 forbindelserne (a) og (b) hver for sig.

Silicageltyndtlagskromatografi (fremkaldermiddel, hexantethyl-acetat «2:1 volumen/volumen), (a) Rf-værdi ^ 0,48 25 (b) Rf-værdi - 0,40.

Kernemagnetisk resonanspektrum (CDCl^) 6 ppm: (a) 1,01 (6H, dublet, J=6Hz), 30 1,84 (2H, singlet), 1,6-2,1 (IH, nd), 2,12 (3H, singlet), 2,27 (3H, singlet), 2,58 (3H, singlet), 2,81 (IH, dublet, J=19Hz), 3,00 (IH, dublet, J=19Hz), 3,62 (3H, singlet).

35 DK 173350 B1 214 4,14 (IH, dublet, J=llHz), 4,25 (IH, dublet, J=llHz), 4,89 (2H, singlet), 6.95 (2H, dublet, J=4,5Hz), 5 8,20 (2H, dublet, J=4,5Hz).

(b) 0,98 (3H, dublet, j=6Hz), 1,00 (3H, dublet, J=6Hz), 1,80 (2H, dublet, J=6Hz), 10 1,65-2,1 (IH, nd), 2.13 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 2,57 (3H, singlet), 2,82 (IH, dublet, J»14Hz), 15 3,00 (IH, dublet, J=14Hz), 4.13 (IH, dublet, J=12Hz), 4,27 (IH, dublet, J=12Hz), 4,66 (IH, singlet), 6.95 (2H, dublet, J=9Hz), 20 8,19 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 7 6-acetoxv-2-isobutyl-5,7,8-trlmethvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)-25 chroman-4-on

En blanding af 1,5 g 6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 6) og 30 ml pyridin 30 blev blandet med 3 g eddikesyreanhydrid og omrort i 35 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå kondenseret ved inddampning under reduceret tryk, blandet med vand og ekstraheret med ethylacetat og benzen. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev 35 afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev anvendt en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

i DK 173350 B1 215

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi - 0f42 (fremkalder-middel, hexanjethylacetat = 2:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 5 1,01 (6H, dublet, J=6H2), 1,7-2,2 (3H, nd), 2,09 (3H, singlet), 2.12 (3H, singlet), 10 2,33 (3H, singlet), 2,42 (3H, singlet), 2,91 (2H, AB-type, J=18Hz), 4.13 & 4,25 (2H, AB-type, Je9Hz), 6,95 (2H, dublet, J=9Hz), 15 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 8 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethvl)-2-isobutvl-5,7,8-trinethyl-20 chroman-4-on 1,4 g 6-acetoxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxy-methyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 7) blev opløst i 35 ml methanol, og 25 derpå i nærværelse af 1 g 10% vægt/vægt Pd/C reduceret i 3 timer under et hydrogentryk på ca. 1 atmosfære (ca. 1 bar). Katalysatoren blev filtreret fra, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi =* 0,54 (fremkalder-middel , ethylacetat).

Kerneroagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,97 (6H, dublet, J=6Hz), 1,6-2,2 (3H, nd).

35 DK 173350 B1 216 2,08 (3H, singlet), 2,14 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 2,42 (3H, singlet), 5 2,74 & 3,02 (2H, AB-type, J=16Hz), 3,2-3,7 (2H, bred singlet), 3,94 & 4,06 (2H, AB-type, J=9Hz), 6,58 (2H, dublet, J=9Hz), 6,73 (2H, dublet, J=9Hz).

10 FREMSTILLINGSMETODE 9

Ethvl-3-[ 4- (6-acetoxv-2-isobutvl-5,7,8-trlmethyl-4-oxochroman- 2-vlmethoxy)phenyl]-2-chlorproplonat (trin D3) 15 1,5 ml koncentreret saltsyre blev sat til en blanding af 1,1 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2-isobuty1-5,7,8-tri-methylchroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 8) i 20 ml acetone under en nitrogen-20 strøm og ved stuetemperatur. Dette blev efterfulgt af 0,8 g natriumnitrit og 0,3 ml vånd og derpå af 4 g ethylacrylat.

0,1 g cuprooxid blev ved stuetemperatur sat til reaktionsblandingen, som derpå blev omrørt i 1 time. Vand blev derpå tilsat, og blandingen blev ekstraheret med benzen. Benzen-25 ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi under anvendelse af en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat som elueringsmiddel 3 0 til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi « 0,74 (fremkaldermiddel, hexan:ethylacetat «1:2 volumen/volumen).

35 DK 173350 B1 217

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,98 (6H, dublet, J=6Hz), 1,25 (3H, triplet, J=7Hz), 5 1,5-2,2 (3H, nd), 2,08 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 2,42 (3H, singlet), 10 2,78 & 3,01 (2R, AB-type, J=17Hz), 2.8- 3,5 (2H, nd), 3.8- 4,5 (5H, nd), 6,82 (2H, dublet, J=9Hz), 7,11 (2H, dublet, J=9Hz).

15 FREMSTILLINGSMETODE 10

Ethvl-6-hvdroxv-5,7,8-trimethylchroman-2-carboxvlat (trin C4) 20 14 g ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-4-oxo-2H-chromen-2-carboxy- lat [fremstillet som beskrevet i J. Med. Chem. 18, 934 (1975)] blev opløst i 320 ml eddikesyre, og den resulterende opløsning blev reduceret katalytisk i 1 time ved 60-65°C under et hydrogentryk på 3 atmosfære og i nærværelse af 3,5 g 10% vægt/vægt 25 Pd/C. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev hældt i vand. De hvide krystaller, som udfældedes, blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 108-109°C.

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: 1,28 (3H, triplet, J=7Hz), ' 2,07 (3H, singlet), 2,17 (6H, singlet), 35 1,9-2,3 (2H, nd), 2,65 (2H, bred triplet, J=7Hz), 4,22 (2H, kvartet, J=7Hz), DK 173350 B1 218 4,1-4,3 (IH, nd), 4.60 (IH, dublet af dubletter, J=7 & 4Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 11 5

Ethyl-6-roethoxymethoxy- 5t 7,8-trimethylchroman-2-carboxvlat (trin C5) 3 g af en 55% vægt/vagt suspension af natriumhydrid i mineral-, 10 olie blev vasket 2 gange med cyklohexan. En blanding af 14,3 g ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 10) og 130 ml dimethylformamid blev langsomt sat til denne suspension under en nitrogenstrøm ved 5-10°C. Reaktionsblandingen 15 blev omrørt i en time og derpå afkølet i is til 3-5°C, hvorefter 5,6 g chlormethylmethylether blev tilsat dråbevis. Efter denne tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hældt i isvand og derpå ekstraheret med cyklohexan. Cyklohexanekstrakten blev vasket med vand og tørret 20 over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derpå af- destilleret under reduceret' tryk. Resten blev renset ved silica-gelsøjlekromatografi under anvendelse af en blanding af 25 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat som eluerings- middel til opnåelse af titelforbindelsen.

25

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi 0,41 (fremkalder-middel, benzén:ethylacetat * 20:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 30 1,27 (3H, triplet, J=7Hz), 2,0-2,4 (2H, nd), 2.15 (3H, singlet), 2.16 (3H, singlet), 35 2,2 (3H, singlet), 2,64 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3.61 (3H, singlet), DK 173350 B1 219 4,24 (2H, kvartet, J^Hz), 4,6*4 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 7Hz), 4,87 (2H, singlet).

5 FREMSTILLINGSMETODE 12

Ethyl-6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl-2-octylchroman-2-car-boxvlat (trin C6) 10 7,8 ml af en hexanopløsning, der indeholder 1,62 mmol/ml butyl- lithium blev dråbevis sat til en blanding af 2 g diisopropyl-amin og 80 ml tetrahydrofuran under en nitrogenstrøm ved. en i temperatur fra -60°C til -50°C. Den resulterende blanding • blev derpå henstillet i 10 minutter ved stuetemperatur, hvor- 15 efter der blev tilsat ca. 10 ml tetrahydrofuran, som indeholder 4 g ethyl-6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchroman-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillings- i jk I metode 11), og blandingen blev omrørt i 1 time ved -60 C.

Ca. 20 ml tetrahydrofuran, der indeholder 5 g octylbromid,

20 blev tilsat, og blandingen blev omr.ørt i 1 time ved -60°C

og derpå i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den blev opvarmet til 50°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsnings-25 midlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med benzen til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,58 (fremkalder-3° middel, benzen:ethylacetat * 20:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,89 (3H, bred triplet, Js6HZ), 35 1,15 (3H, triplet, J=7Hz), 1,2-1,6 (12H, multiplet), 1,6-2,4 (4H, multiplet), DK 173350 B1 220 2.1 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 2.2 (3H, singlet), 2,4-2,7 (2H, multiplet), 5 3,59 (3H, singlet), 4,11 (2H, kvartet, J=7Hz), 4,85 (2H, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 13 10 6-methoxymethoxy-5 , 7,8-trimethyl-2-octvlchroman-2-vl-methanol (trin Al1) 10 ml tetrahydrofuran, der indeholder 3,3 g ethyl-6-methoxy-15 methoxy-5,7,8-trimethyl-2-octylchroman-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 12) blev dråbevis sat til en blanding af 0,45 g lithiumaluminiumhydrid og 30 ml tetrahydrofuran under en nitrogenstrøm og under isafkøling. Den opnåede blanding blev omrørt i 3 timer ved stue-20 temperatur. Ethylacetat og 5% vægt/volumen vandig saltsyre blev derpå sat til reaktionsblandingen under isafkøling, og det organiske lag blev skilt fra. Det vandige lag blev derpå ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag og ekstrakten blev forenet, vasket med en mættet vandig opløsning af natrium-28 chlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,45 (fremkalder-30 middel, benzen:ethylacetat = 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCL^) δ ppm: 0,7-1,0 (3H, multiplet), 35 1,0-2,3 (16H, multiplet), 2,10 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), DK 173350 B1 221 2,20 (3H, singlet), 2,59 (2H, bred triplet, j=7Hz), 3,6 (5H, singlet), 4,87 (2H, singlet).

5 FREMSTILLINGSMETODE 14 6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl-2- (4-nitrophenoxvinethyl) -2-octylchroman (trin A2) 10 0,38 g af en 55% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en blanding af 3 g 6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl-2-octylchroman-2-ylmethanol (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 13) og 25 ml is dimethylformamid under en nitrogenstrøm ved stuetemperatur, og den opnåede blanding blev opvarmet til 50°C i 2 timer.

En blanding af 1,4 g p-chlornitrobenzen og 2 ml benzen blev derpå tilsat dråbevis under isafkøling, og den opnåede blanding blev opvarmet til 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev 20 derpå hældt i isvand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vånd og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med benzen til opnåelse af 25 titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi ®* 0,46 (fremkaldermiddel, benzen).

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,7-1,0 (3H, multiplet), 1,0-1,9 (14H, multiplet), 1,9-2,3 (2H, nd), 35 2,06 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), 2,19 (3H, singlet), DK 173350 B1 222 2,6 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,60 (3H, singlet), 4.05 (2H, singlet), 4,87 (2H, singlet), 5 6,97 (2H, dublet, J=9Hz), 8.18 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 15 10 6-hydroxv-5,7,8-trimethvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)-2-octvl- chroman (trin A3, afbeskyttelse)

En blanding af 3,7 g 6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman (fremstillet som beskrevet 15 i forbindelse med fremstillingsmetode 14), 10 ml eddikesyre, 30 ml benzen og 0,75 ml 10% vægt/volumen vandig svovlsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natrium-20 sulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi ** 0,34 (fremkalder- middel, benzen).

25

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) o ppm: 0,7-1,0 (3H, multiplet), 1,0-1,85 (14H, multiplet), 30 1,85-2,2 (2H, nd), 2,10 (6H, singlet), 2,16 (3H, singlet), 2,63 (2H, bred triplet, J=7Hz), 4.06 (2H, singlet), 35 4.19 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 6,97 (2H, dublet, J=9Hz), 8.19 (2H, dublet, J=9Hz).

! FREMSTILLINGSMETODE 16 DK 173350 B1 223 6-acetoxy-5,7 > 8-trlrnethyl-2- (4-nitrophenoxymethy1)-2-octyl-chroman (trin A3, acvlering) 5 1,2 g eddikesyreanhydrid blev sat til en blanding af 3,5 g 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-2-octyl-chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingmetode 15), 10 ml pyridin og 10 ml benzen, og blandingen 10 blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev i nævnte rækkefølge vasket med 5% vægt/volumen vandig saltsyre og vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret 15 tryk til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi =0,4 (fremkaldermiddel, benzen).

20

Kernemagnetisk resonanspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,75-1,0 (3h, multiplet), 1,1-1,65 (12H, multiplet), 1,65-2,15 (4H, nd), 1,99 (3H, singlet), 2,04 (3H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 2,63 (2H, bred triplet, J=7Hz), 4,07 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J=9Hz), 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

35 FREMSTILLINGSMETODE 17 DK 173350 B1 224 6-acetoxv-2-(4-aminophenoxymethyl)-5,7,8-trimethyl-2-octyl-5 chroman (trin A3, hydrogenering) ‘

Ved anvendelse af Paar's hydrogeneringsapparat blev en blanding af 4 g 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-2-octylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med 1(J fremstillingsmetode 16), 0,8 g 10% vægt/vægt Pd/C, 30 ml methanol og 10 ml benzen omrørt i 5 timer under et hydrogentryk på 3-5 atmosfære (ca. 3-5 bar). Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk. De således opnåede krystaller blev vasket med , _ hexan til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 112-114°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 20 0,7-1,05 (3H, multiplet), 1,05-1,65 (12H, mulitiplet), 1,65-2,2 (4H, nd), 1,97 (3H, singlet}, 2,02 (3H, singlet), 25 2,10 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 2,59 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,0-3,7 (2H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3q 3,86 (2H, singlet), 6,62 (2H, dublet, J=10Hz), 6,75 (2H, dublet, J=10Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 18 35

Ethyl-3-[4-(6-acetoxv-5,7,8-trimethyl-2-qctylchroman-2-yl-methoxy)phenyl]-2-chlorpropionat (trin A4) i DK 173350 B1 225 3,5 ml koncentreret saltsyre, 1,7 ml vand indeholdende 0,61 g natriumnitrit og 7,2 ml ethylacrylat blev under en nitrogenstrøm og ved 5-10°C i navnte rækkefølge dryppet til en blanding af 3,2 g 6-acetoxy-2-(4-amiriophenoxymethyl)-5,7,8-tri-5 methyl-2-octylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse roed fremstillingsmetode 17) og 35 ml acetone. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet til 40-43°C (indvendig temperatur) og 0,1 g cuprooxid blev langsomt tilsat. Efter ca. 30 minutters forløb ophørte nitrogendannelsen. Reaktionsblandingen blev 10 derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicageIsøjlekromatografi under anvendelse af en blanding af 10 volumendele 15 cyklohexan og 1 volumendel ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi *= 0,27 (fremkalder-middel, cyklohexan:ethylacetat * 9:1 volumen/volumen).

20

Kernemagnetisk resonanspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,8-1,05 (3H, multiplet), 1,05-1,65 (15H, multiplet), 25 1,65-2,2 (4H, nd), 1,97 (3H, singlet), 2,03 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2.30 (3H, singlet), 30 2,6 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J-7 6 14Hz), 3.30 (IH, dublet af dubletter, J=7 & 14Hz), 3,92 (2H, singlet), 4,18 (2H, kvartet, J«7Hz), 35 4,36 (IH, triplet, J=7Hz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7,13 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 19 DK 173350 B1 226 6-acetoxv-2-methvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)-7-(1,1,3,3-tetra-methylbutyl)chroman-4-on (trin Dl) 5

En blanding af 23 g 5-acetoxy-2-hydroxy-4-(l,1,3,3-tetramethyl-butyl)acetophenon, 14,7 g l-(4-nitrophenoxy)-2-propanon, Θ g pyrrolidin og 300 ml benzen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer.

10 Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med 5% vægt/volumen vandig saltsyre og vand i nævnte rækkefølge og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev blandet med 15 15 g eddikesyreanhydrid og 400 ml pyridin, og blandingen blev henstillet en dag ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med' benzen. Ekstrakten blev vasket med 5% vægt/volumen vandig saltsyre og vand i nævnte rækkefølge og derpå tørret over vandfrit natrium-20 sulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat, og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter 25 ved 165,5-167°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: 0,76 (9H, singlet), 30 1,36 (6H, singlet), 1,57 (3H, singlet), 1,83 (2H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 2,74 (IH, dublet, J=17Hz), 35 3,10 (IH, dublet, J=17Hz>, 4,11 6 4,24 (2H, AB-type, J=9HZ), 6,95 {2H, dublet, J=9Hz), 6,98 (IH, singlet), i DK 173350 B1 227 7/50 (IH, singlet), 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 20 i 5 6-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-2-(4-ni trophenoxvmethvi)-7- (1.1.3.3-tetramethvlbutvl)chroman (trin Fl) 1 g natriumborhydrid blev under isafkøling sat til en blanding af 100 ml methanol og 10 ml benzen indeholdende 13 g 6-acetoxy-10 2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 19), og blandingen blev omrørt i 30 minutter under isafkøling. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand, neutraliseret med 101 vægt/volumen vandig saltsyre og ekstra-15 heret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestil-leret under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 4:1 til op-20 nåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,32 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat »4:1 volumen/volumen).

25 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) 6 ppm: 0,77 (9H, singlet), 1,34 (6H, singlet), 1,54 (3H, singlet), 30 1,80 (2H, singlet), 1,85-2,25 (IH, nd), 2,29 (3H, singlet), 2,48 (IH, dublet af dubletter, J=7Hz & 14 Hz), 4,02 (2H, AB-type, J=12Hz), 35 4,7-5,0 (IH, multiplet), 6,85 (IH, singlet), 6,95 (2H, dublet, J=9Hz), 7,08 IH, singlet), 8,18 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 21 DK 173350 B1 228 (a) 6-hydroxy-2-roethyl-2- (4-nitrophenoxymethvl ?-7- (1,1,3,3-tetramethylbutvl)-2H-chromen og (b) 6-acetoxv-2-methvl-2-(4-5 nitrophenoxymethvl)-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2H-chromen (trin F3)

En opløsning af 10,2 g 6-acetoxy-4-hydroxy-2-methyl-2-( 4-nitro-phenoxymethyl)-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman (fremstillet 10 som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 20) og 0,4 g p-toluensulfonsyre i 200 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter under en nitrogenstrøm. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natrium-15 sulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi, idet der blev elueret med benzen til opnåelse af titelforbindelserne (a) og (b). ' 20 Rf-vardi ved silicageltyndtlagskromatografi (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 20:1 volumen/volurnen) « henholdsvis 0,53 og 0,50.

Kernemagnetisk resonansspektrum (a) (CDCl^) 6 ppm: 25 0,75 (9H, singlet), 1,38 (6H, singlet), 1,56 (3H, singlet), 1,89 (2H, singlet), 30 4,09 (2H, singlet), 4,43 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 5,63 (IH, dublet, J=10Hz), 6,32 (IH, singlet), 6,41 (lH, dublet, J=10Hz), 35 6,73 (IH, singlet), 6,96 (2H, dublet, J*9Hz), 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

i

Kernemagnetisk resonansspektrum (b) (CDC1^) 6 ppm: DK 173350 B1 229 0,76 (9H, singlet), 1,32 (6H, singlet), δ 1,58 (3H, singlet), 1.79 (2H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 4,10 (2H, singlet), 5,62 (IH, dublet, J=10Hz), 10 6,43 (IH, dublet, J=10Hz), 6,69 (IH, singlet), 6.79 (IH, singlet), 6,93 (2H, dublet, J=9Hz), 8,18 (2H, dublet, J=9Hz).

15 FREMSTILLINGSMETODE 22 6-acetoxv-2-(4-aminophenoxymethvl)-2-methvl-7-(1,1,3,3-tetra-methvlbutyl)chroman (trin F5) 20

Under anvendelse af Paar's hydrogeneringsapparat blev en blanding af 9,1 g 6-acetoxy-2-methyl-2-<4-nitrophenoxy-methyl)-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2H-chromen (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 21), 2 25 g 10% vægt/vægt Pd/C og 150 ml methanol omrert i 10 timer under et hydrogentryk på 3-5 atmosfære (ca. 3-5 bar). Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk. Resten blev renset med hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret ved en S o blanding af 10 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi « 0,27 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat = 9:1 volumen/volumen).

35

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: DK 173350 B1 230 0/77 (9H, singlet), 1,34 (6H, singlet), 5 1,42 (3H, singlet), 1.7- 2,2 (2H, nd), 1,78 (2H, singlet), 2,27 (3H, singlet), 2,65 (2H, bred kvartet, J=7Hz), 10 3,36 (2H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3,85 (2H, AB-type, J=9Hz), 6,54-6,88 (6H, multiplet).

FREMSTILLINGSMETODE 23

Ethvl-3-(4-C 6-acetoxv-2-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethvlbutvl)-chroman-2-vlmethoxy]phenvl)-2-chlorpropionat (trin A4) 20 Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18 blev 7,9 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethy1)-2-methy1-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 22), 1,6 g natriumnitrit, 9 ml koncentreret 25 saltsyre, 18 ethylacrylat, 260 mg cuprooxid, 90 ml acetone og ca. 5 ml vand omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,55 (fremkaldermiddel, benzenjethylacetat * 20:1 volumen/volumen).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 0,78 (9H, singlet), 1,22 (3H, triplet, J=7Hz), 35 1,35 (6H, singlet), 1,43 (3H, singlet), 1.7- 2,3 (2H, nd), DK 173350 B1 231 1/79 (2H, singlet), 2,27 (3H, singlet), 2,70 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz), 5 3,32 (IH, dublet af dubletter, J*7,5 & 15Hz), 3,91 (2H, AB-type, J=9Hz), 4,18 (2H, kvartet, J=7Hz), 4.37 (IH, triplet, J=7Hz.), 6,72 (IH, singlet), 10 6,85 (IH, singlet), 6,86 (2H, dublet, J=9Hz), 7,16 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 24 15 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2-methvl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)chroman (trin D2) 12,3 g 6-acetoxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-7-(1,1,3,3-20 tetramethylbutyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 19) blev opløst i en blanding af 200 ml methanol og 20 ml benzen og derpå katalytisk reduceret i 6 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 2,4 g 10% vægt/vægt Pd/C under et hydrogentryk på 1 atmosfære 25 (ca. 1 bar). Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 4 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,29 (fremkalder-middel, benzen:ethylacetat * 4:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1,) δ ppm: 35 0,78 (9H, singlet), 1.37 (6H, singlet).

DK 173350 B1 232 1.52 (3Ώ, singlet)/ 1,83.(2H, singlet), 2.30 (3H, singlet), 2,66 (IH, dublet, J=17Hz), 3,10 (IH, dublet, J=17Hz), 5 3,4 (2H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3,92 & 4,06 (2H, AB-type, J=9Hz), 6,58 (2H, dublet, J=9Hz), 6,76 (2H, dublet, J=9Hz), 7,00 (IH, singlet), 10 7,50 (IH, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 25

Ethvl -3- (4-[6-acetoxy-2-methvl-4-oxo-7- (1.1.3.3-tetramethyl-15 butvl)chroman-2-vlmethoxy]phenyl)-2-chlorpropionat (trin D3)

Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18 blev 9 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- 20 chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 24), 1,8 g natriumnitrit, 10 ml koncentreret saltsyre, 20 g ethylacrylat, 0,3 g cuprooxid, 100 ml acetone og cå. 8 ml vand omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

25

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,32 (fremkalder-middel, benzen:ethylacetat * 20sl volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 30 0,78 (9H, singlet), 1,23 (3H, triplet, J«7HZ), 1,38 (6H, singlet), 1.53 (3H, singlet), 35 1,85 (2H, singlet), 2.30 (3H, singlet), 2,69 (IH, dublet, J=17Hz), i DK 173350 B1 233 3,08 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 &15Hz), 3,10.(IH, dublet, J»17Hz), 3,32 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz), 3,99 & 4,12 (2H, AB-type, J=10,5 Hz), 5 4,18 (2H, kvartet, J=7Hz), 4,36 (IH, triplet, J=7Hz), 6,82 (2H, dublet, J=9Hz), 7.01 (IH, singlet), 7.16 (2H, dublet, J=9Hz), 10 7,52 (IH, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 26 5-(4-Γ6-acetoxv-2-methvl-4-oxo-7-(1,1,3,3-tetramethvlbutvl)-15 chroman-2-vlmethoxvJbenzyl)-2-imlnothiazolidin-4-on

Efter afslutningen af den i eksempel 6 beskrevne silicagel-søjlekromatografi blev søjlen elueret yderligere med en blanding af 4 volumendele benzen og en volumendel tetrahydrofuran til 20 opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 125-130°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^jCO] δ ppm: 0,77 (9H, singlet), 25 1,39 (6H, singlet), 1,53 (3H, singlet), 1,89 (2H, singlet), 2,34 (3H, singlet), 2,6-3,0 (IH, nd),, 30 2,75 (IH, dublet, j=16Hz), 3,13 (IH, dublet, J=16Hz), 3,40 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 14Hz), 4.17 (2H, singlet), 4,48 (IH, dublet af dubletter, J=4 & 10Hz), 35 6,87 (2H, dublet, J=9Hz), 7.01 (IH, singlet), 7,20 (2H, dublet, J=9Hz), DK 173350 B1 234 7,46 (IH, singlet), 7,8-8,7 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), FREMSTILLINGSMETODE 27 5

Ethvl-2-(3,7-dimethvlocty1)-6-methoxvmethoxv-5.7.8-trimethyl-chromanspiro-4,2,-(l,,3,-dithian)-2-carboxvlat (trin E4) 17,7 ml af en hexanopløsning, der indeholder 1,62 mnol/ml 10 butyllithium blev dråbevis og under en nitrogenstrøm ved en temperatur mellem -60°C og -50°C sat til en opløsning af 2,9 g diisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran, og blandingen fik lov til at henstå i 10 minutter ved stuetemperatur. 10 ml tetrahydrofuran, der indeholder 6 g ethyl-6-methoxymethoxy-15 5,7,8-trimethylchromanspiro-4,2'-(1',3'-dithian)-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 3) blev tilsat dråbevis til reaktionsblandingen ved -60°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time og 5 ml tetrahydrofuran, der indeholder 6,4 g 3,7-dimethyloctylbromid, blev 20 tildryppet, og blandingen blev omrørt i yderligere 1 time ved den samme temperatur. Efter omrøring af blandingen i 1 time ved stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 1 1/2 time ved 45-50°C blev blandingen henstillet ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand 25 og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret 30 med en blanding af 10 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindeIsen som et lysegult olie-agtigt stof.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,57 (fremkalder-35 middel, benzen:ethylacetat - 20:1 volumen/volumen).

·* I

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: DK 173350 B1 235 0,87 (9H, dublet, J=7Hz), 1,0-2,3 (14H, multiplet), 5 1,17 (3H, triplet, J=7Hz), 2,17 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 2,3-2,9 (2H, nd), 2,62 (IH, dublet, J=14Hz), 10 2,83 (3H, singlet), 2,97-3,5 (2H, multiplet), 3,59 (3H, singlet), 3,73 (IH, dublet, J=14Hz), 4,03 (IH, kvartet, J=7Hz), 15 4,07 (IH, kvartet, J=7Hz), 4,88 (2H, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 28 20 2-(3.7-dimethvloctyl)-2-hvdroxvmethvl-6-methoxvmethoxy-5,7,8- trimethvlchromanspiro-4,2*-(l1,3'-dithian) (trin E5) 1 2 3 4 5 ml tetrahydrofuran, der indeholder 4 g ethyl-2-(3,7-dimethyl-octyl) -6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchromanspiro-4, 2' - (1', 3' -25 dithian)-2-carboxylat (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 27) blev dråbevis og under en nitrogenstrøm og med isafkøling sat til en blanding af 0,41 g lithium-aluminiumhydrid og 30 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev derpå omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Ca. 10 ml ethylacetat 30 og ca. 30 ml 5% vægt/volumen vandig saltsyre blev derpå tilsat, 2 og det organiske lag blev skilt fra. Det vandige lag blev 3 ekstraheret yderligere med ethylacetat. Det organiske lag 4 og ethylacetatekstrakten blev forenet og vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og derpå tørret over vandfrit 3 5 5 natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen som en lysegul olie.

DK 173350 B1 236

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi 0,36 (fremkalder-middel, benzenrethylacetat = 20:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 5 0,87 (9H, dublet, J=7Hz), 1.0- 2,0 (12H, multiplet), 2.0- 2*5 (2H, nd), 2,08 (3H, singlet), 10 2,20 (3H, singlet), 2,34 (IH, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 2,5-3,0 (3H, multiplet), 2,92 (3H, singlet), 3.0- 3,6 (4H, multiplet), 3,61 (3H, singlet), 3,76 (IH, dublet af dubletter, J®6 & 12Hz), 4,89 (2H, singlet).

2° FREMSTILLINGSMETODE 29 2-(3.7-dimethvloctvl)-6-methoxyroethoxy-5,7,8-trimethvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)chromanspiro-4,2’-(11.3'-dithian) (trin E6) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0,46 g af en 55% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i mine 2 ralolie blev sat til en blanding af 3,6 g 2-(3,7-dimethyl- 3 octyl)-2-hydroxymethyl-6-methoxymethoxy-5,7,8-trimethylchroman- 4 spiro-4,2’-(l',3'-dithian) (fremstillet som beskrevet i frem 5 stillingsmetode 28) og 30 ml dimethylformamid under en nitrogen- 6 strøm ved stuetemperatur, og den resulterende blanding blev 7 opvarmet til 50°C i 2 timer. En blanding af 1,66 g p-chlor- 8 nitrobenzen og 3 ml benzen blev tilsat dråbevis, og blandingen 9 blev derefter opvarmet til 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen 10 blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten 11 blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.

DK 173350 B1 237

Resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 50 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

» 5 Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi - 0,55 (fremkalder- middel, benzen:ethylacetat » 20:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 0,87 (9H, dublet, J*7Hz), 1.0- 2,3 (14H, multiplet), 2,08 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet), 2,3-3,0 (3H, multiplet), 15 2,89 (3H, singlet), 3.0- 3,6 (3H, multiplet), 3,61 (3H, singlet), 3,99 (IH, dublet, J*=9Hz), 4,45 (IH, dublet,, J=9Hz), 20 4,89 (2H, singlet), 6,92 (2H, dublet, J=9Hz), 8,17 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 30 25 2-(3,7-dimethvloctvl)-6-hvdroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitro-phenoxvmethvl)chroman-4-on (trin E7 oo A3, afbeskyttelse)

En blanding af 3,4 g 2-(3,7-dimethyloctyl)-6-methoxymethoxy-30 5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chromanspiro-4,2'- (1',3f-dithian) (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 29), 2,2 g mercurichlorid, 1,7 mercurioxid, * 10 ml tetrahydrofuran, 27 ml methanol og 3 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Benzen blev derpå sat til 35 reaktionsblandingen, og den uopløselige rest blev filtreret fra. Filtratet blev vasket med en vandig ammoniumsulfatopløs-ning og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat.

DK 173350 B1 238

Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.

30 ml benzen, 10 ml eddikesyre og 0,5 ml 10% vægt/volumen vandig svovlsyre blev sat til resten, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen 5 blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret.over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.

Resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 100 volumendele benzen og 10 3 volumendele ethylacetat, og de dannede krystaller blev om krystalliseret fra en blanding af benzen og hexan til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 121-123°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 15 0,85 (9H, dublet, J=7Hz>, 1,0-1,7 (10H, multiplet), 1,7-2,1 (2H, multiplet), 2,11 (3H, singlet), 20 2,21 (3H, singlet), 2,55 (3H, singlet), 2,76 & 2,98 (2H, AB-type, J=16Hz), 4,16 (2H, singlet), 4,57 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 25 7,96 (2H, dublet, J=9Hz), 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 31 30 6-acetoxy-2-(3,7-dimethvloctyl)-5,7,8-trimethvl-2-(4-nitro- phenoxymethvl)chroman-4-on (trin A3, acvlerinq)

Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 16 blev 1,8 g 2-(3,7-di-35 methylocty1)-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)- chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 30), 0,5 g eddikesyre, 5 ml pyridin og

............... ................. ..........-.....- I

DK 173350 B1 239 10 ml benzen omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,41 (fremkalder-middel, benzen: ethyl acetat = 20:1 volumen/volumen).

5

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) å ppm: 0,85 <9H, dublet, J=7Hz), 1.0- 2,0 (12H, multiplet), 10 2,08 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,33 (3H, singlet), 2,41 (3H, singlet), 2,80 & 3,00 (2H, AB-type, J=16Hz), 15 4,17 (2H, singlet), 6,95 (2H, dublet, J=9Hz), 8,20 (2Kf dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 32 20 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxvmethvl)-2-(3,7-dimethvloctvl-5,7.8-trimethvlchroman-4-on (trinD2)

Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som er beskrevet 25 i forbindelse med fremstillingsmetode 24 blev 1,95 g 6-acet-oxy-2-(3,7-dimethyloctyl)-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxy-methyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 31) behandlet med 0,4 g 10% vægt/vægt

Pd/C til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-værdi ved silicage1tyndtlagskromatografi * 0,31 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 4:1 volumen/volumen).

*

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1,) 6 ppm: 35 * 0,85 (9H, dublet, J=7Hz), 1.0- 2,0 (12H, multiplet), DK 173350 B1 240 2.09 (3H, singlet), 2.13 (3H, singlet), 2.32 (3H, singlet), 2,41 (3H, singlet), 5 2,77 & 3,00 (2H, AB-type, J=16Hz), 3,4 (2H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3,99 (2H, singlet), 6,60 (-2H, dublet, J=9Hz), 6,70 (2H, dublet, J=9Hz).

10 FREMSTILLINGSMETODE 33

Ethyl-3-(4-[6-acetoxy-2-(3.7-diraethyloctyl)-5.7,8-trimethyl- 4-oxochroman-2-ylmethoxy]phenvl)-2-chlorpropionat (trin D3) 15

Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18 blev 1,6 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethy1)-2-(3,7-dimethylocty1)-5,7,8-trimethy1-chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med 80 fremstillingsmetode 32), 0,28 g natriumnitrit, 1,7 ml koncentreret saltsyre, 3,3 ml ethylacrylat og 0,1 g cuprooxid omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,45 (fremkalderes middel, benzen:ethylacetat 20:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 0,86 (9H, dublet, J*7Hz), 30 1,0-2,0 (12H, multiplet), 1,24 (3H, triplet, J=7Hz), 2.09 (3H, singlet), 2.13 (3H, singlet), 2.33 (3H, singlet), 35 2,42 (3H, singlet), 2,80 & 2,98 (2H, AB-type, J=16Hz), 3,07 (IH, dublet af dubletter, 0=7 & 14Hz), DK 173350 B1 241 3,31 (IH, dublet af dubletter, J=7 s 14Hz), 4,0.6 (2H, singlet), 4,18 (2H, kvartet, J*7Hz), 4,37 (IH, triplet, j=7Hz), 5 6,83 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

1 FREMSTILLINGSMETODE 34 10 6-methoxymethoxy-2.5.7.8-tetraroethvl-2-(5-nitropyridin-2-yl- oxymethyl)chromari ,ftrin A2, indføring af aromatisk gruppe) zllVJHtll Q»96 9 af en 55% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i mineralolie blev vasket 4 gange med cyklohexan og derpå langsomt 15 sat til en blanding af 5,0 g 2-hydroxymethyl-6-methoxymethoxy- 2,5,7,8-tetramethylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 1 i US-patentansøgning serienummer 644.996, jvf. europæisk patentpublikation nr. 139421) og 20 ml dimethylformamid under en nitrogenstrøm ved stue-20 temperatur. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50°C i 10 minutter og derpå afkølet til 10°C. 4,2 g 2-chlor-5-nitro-pyridin blev derpå tilsat i begrænsede mængder. Reaktionsblandingen blev henstillet natten over ved stuetemperatur og hældt i vand. Den opnåede blanding blev ekstraheret med 25 benzen. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet det blev elueret meden blanding af 25 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,56 (fremkalder-middel, benzen:ethylacetat » 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1-,) δ ppm:

35 J

1,40 (3H, singlet), 1,7-2,3 (2H, multiplet), DK 173350 B1 242 2,02 (3H, singlet), 2,17 (6H, singlet), 2,65 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3,61 (3H, singlet), 5 4,51 {2H, singlet), 4,88 (2H, singlet), 6,87 (IH, dublet, J=9Hz), 8,37 {IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 9,06 (IH, dublet, J=3Hz).

10 FREMSTILLINGSMETODE 35 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)-chroman (trin A3, afbeskyttelse) 15 1 g 10% vægt/volurnen vandig svovlsyre blev sat til 45 ml eddikesyre, der indeholder 5,2 g 6-methoxymethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 34), og den opnåede 20 blanding blev opvarmet til 55-58°C i 15 minutter. Reaktions-blandingen blev afkølet, hældt i en blanding af 75 g natrium-bicarbonat og 75 g is og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret 25 tryk. Resten gav titelforbindelsen som en lysebrun olie.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,46 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 10:1 volumen/volumen).

30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,39 (3H, singlet), 1,7-2,3 (2H, multiplet), 2,05 (3H, singlet), 35 2,11 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), 2,67 (2H, bred triplet, J=6Hz), i DK 173350 B1 243 4,19 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 4,50. (2H, singlet), 6,85 (IH, dublet, J=9Hz), 8.36 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 5 9,06 (IH, dublet, J=3Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 36 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (5-nitropyridin-2-vloxvmethvl)-10 chroman (trin A3, acylerincr)

Ved anvendelse af den i forbindelse med fremstillingsmetode 16 beskrevne fremgangsmåde blev 5,2 g 6-hydroxy-2,5,7,8-tetra-methyl-2-(5-nitropyridin-2-yloxymethyl)chroman (fremstillet 15 som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 35), 3 ml eddikesyreanhydrid, 3 ml pyridin og ca. 20 ml benzen omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,52 (fremkalder-20 middel, benzen:ethylacetat » 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonanspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,40 (3H, singlet), 25 1,7-2,3 (2H, multiplet), 2,02 (9H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 2,69 (2H, bred triplet, J=6Hz), 4,52 (2H, AB-type, J=12Hz), 30 6,86 (IH, dublet, J=9Hz), 8.36 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 9,07 (IH, dublet, J=3Hz).

35 FREMSTILLINGSMETODE 37 DK 173350 B1 244 6-acetoxv-2-(5-aminopvridin-2-yloxyroethvl )-2.5,7,8-tetramethvl-chroman (trin A3, hydroqenering) » 5 6 g 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethy1-2-(5-nitropyridin-2-yloxy-methylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 36) blev opløst i en blanding af 80 ml methanol og 15 ml benzen og blev i nærværelse af 1,5 g 10% 10 vægt/vægt Pd/C reduceret katalytisk ved stuetemperatur i ca.

20 timer under et hydrogentryk på en atmosfære (ca. 1 bar). Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev kondenseret ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af titel-forbindelsen.

15

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,04 (fremkalder· middel, benzen:ethylacetat * 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 20 1,39 (3H, singlet), 1,6-2,4 (2H, multiplet), 1,97 (3H, singlet), 2.01 (3H, singlet), 25 2,07 (3H, singlet), 2,30 (3H, singlet), 2.64 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3,9 (2H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 4,25 (2H, AB-type, J=12Hz), 30 6,61 (IR, dublet, J=9Hz), 7.02 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 7.64 (IH, dublet, J=3Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 36 35

Ethvl-3-[2-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethvlchroman-2-vlmethoxv)-pyridin-5-vl1-2-chlorproplonat (trin A4) ‘ I " DK 173350 B1 245

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18, blev 4,5 g 6-acetoxy-2-(5-aminopyridin-2-yloxymethyl)-2,5,7,8-tetramethylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode _ 37), 1,1 g natriumnitrit, 5 ml koncentreret saltsyre, 10 g ethylacrylat, 175 mg cuprooxid, 40 ml acetone og ca. 2,5 g vand omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,45 (fremkalder-10 middel, benzen:ethylacetat = 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,26 (3H, triplet, J=7,5Hz), 15 1,40 (3H, Singlet), 1,7-2,3 (2H, multiplet), 1,99 (3H, singlet), 2.02 (3H, singlet), 2.07 (3H, singlet), 20 2,31 (3H, singlet), 2,65 (2H, bred triplet:,. j*=6Hz), 3.07 (IH, dublet af dubletter, J*13,5 & 7,5Hz), 3,30 (IH, dublet af dubletter, Js13,5 & 7,5Hz), 4,0-4,5 (5H,' multiplet), 25 6,72 (IH, dublet, J=9Hz), 7,48 (IH, dublet af dubletter, J=9 & 3Hz), 8.02 (IH, dublet, J=3Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 39 30 5-acetoxy-4-t-butvl-2-hvdroxvacetoDhenon

En blanding af 100 g t-butylhydroquinon, 130 ml eddikesyre-anhydrid og 1 kg bortrifluorid-eddikesyre-komplekssalt (bor-35 trifluoridindhold på 40%) blev opvarmet til 60°C i 2 timer under omrøring og blev derpå opvarmet i yderligere 2 timer til 90°C. Reaktionsblandingen blev afkølet og derpå hældt DK 173350 B1 246 i 3 1 isvand og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den opnåede olieagtige 5 rest blev renset ved silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med benzen til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 86,5-87,5°C.

FREMSTILLINGSMETODE 40 10 6-acetoxy-7-t-butvl-2-methvl-2-(2-methvl-5-nitrophenoxvmethvl)-chroman-4-on (trin Dl)

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i for-15 bindelse med fremstillingsmetode 19, blev 4,78 g 5-acétoxy-4-t-butyl-2-hydroxyacetophenon (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 39), 4,0 g l-(2-methyl-5-nitrophenoxy)propan-2-on, 2,0 g pyrrolidin, 50 ml benzen, 4 ml eddikesyreanhydrid og 50 ml pyridin omsat til opnåelse 20 af titelforbindelsen som et svagt rødt, skumagtigt stof.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,24 (fremkaldermiddel, benzen sethylacetat * 20:1 volumen/volumen).

25 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^JjCO] δ ppm: 1,32 (9H, singlet), 1,63 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 30 2,32 (3H, singlet), 2,90 (IH, dublet, J=16,5Hz), 3,15 (IH, dublet, J=16,5Hz), 4,43 (2H, AB-type, J=12Hz), 6,97 (IH, singlet), 35 7,38 (IH, dublet, J=8Hz), 7,45 (IH, singlet), 7,70-7,90 (2H, multiplet).

i r FREMSTILLINGSMETODE 41 DK 173350 B1 247 6-acetoxy-2-(5-amino-2-methylphenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methyl-chroman-4-on (trin D2) i 5

Ved at £ølge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 24, gav hydrogenering af 7,3 g 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(2-methyl-5-nitrophenoxy-methyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevét i forbindelse 10 med fremstillingsmetode 40) i narværelse af 1 g 10% vægt/vægt Pd/C og 100 ml ethanol titelforbindelsen som et svagt rødt, skumagtigt stof.

Rf.værdi ved silicageltyndtlagskromatografi ® 0,13 (fremkalder-15 middel, benzen:ethylacetat 5:1 volumen/volumen).

Kernemagrietisk resonansspektrum [(CD^^CO] δ ppm: 1,33 (9H, singlet), 20 1,56 (3H, singlet), 1,95 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 2,80 (IH, dublet, J=16,5Hz), 3,10 (IH, dublet, J=16,5Hz), 25 4,06 (2H, singlet), 3,90-4,70 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 6,18 (IH, dublet af dubletter, J=8 & 1,5Hz), 6,28 (IH, dublet, J=l,5Hz), 6,78 (IH, dublet, J=8Hz), 30 7,00 (IH, singlet), 7,47 (IH, singlet).

FREMSTILLINGSMETODE 42 35 Bthvl-3-ί 3-(6-acetoxy-7-t-butyl-2-methvl-4-oxochroman-2-vl- methoxv)-4-methvlphenvl]-2-chlorpropionat (trin D3) DK 173350 B1 248

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 25, blev 5,53 g6-acetoxy-2-(5-amino-2-methylphenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methylchroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 5 41), 1,2 g natriumnitrit, 2,4 ml koncentreret saltsyre, 14 ml ethylacrylat, 190 ml cuprooxid og 50 ml acetone omsat til opnåelse af titelforbindelsen som en lysegul olie.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi » 0,41 (fremkalder-10 middel, benzensethylacetat » 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,22 (3H, triplet, J=7,5Hz), 15 1,32 (9H, singlet), 1,57 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,30 (3H, singlet), 2,74 (IH, dublet, J*17Hz), 20 2,94-3,25 (IH, nd), 3,08 (IH, dublet, J=17Hz), 3,33 (IH, dublet af dubletter, Js7 & 14Hz), 3.99 & 4,11 (2H, AB-type, J=10Hz), 4,18 (2H, kvartet, J*7,5Hz), 25 4,40 (IH, triplet, J=7Hz), 6,65-6,85 (2H, nd), 6.99 (IH, singlet), 7,07 (IH, dublet, J*7,5Hz), 7,50 (IH, singlet).

30 FREMSTILLINGSMETODE 43 6-acetoxy-2-hydroxv-5.7,8-trimethvl-2-(4-nitrophenoxymethyl)- chroman-4-on (trin Hl) 35 -

En opløsning af 3 g kalium-t-butoxid i 100 ml tetrahydrofuran blev dryppet til en opløsning af 15 g 3-acetoxy-2,4,5-trimethyl-

- I

DK 173350 B1 249 6-(4-nitrophenoxyacetoxy)acetophenon ill tetrahydrofuran under isafkøling, og den opnåede blanding blev omrørt ved samme temperatur i 2 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå heldt i en blanding af ethylacetat og en vandig opløsning 5 af natriumchlorid, og det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret. Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af lige volumendele hexan og ethylacetat til opnåelse af titelfor-10 bindeisen, de smelter ved 204-207°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^SO] δ ppm: 2,05 (3H, singlet), 15 2,11 (3H, singlet), 2,34 (6H, singlet), 2,76 (IH, dublet, J=17Hz), 3.24 (IH, dublet, J=17Hz), 4,28 & 4,50 (2H, AB-type, J=10Hz), 20 7,24 (2H, dublet, J=9Hz), 7,30 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 8.24 (2H, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 44 25 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxvmethvl)-2-hydroxv-5.7,8-trlmethyl-chroroan-4-on (trin H2)

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i for-30 bindelse med fremstillingsmetode 24, blev 7 g 6-acetoxy-2-hy-droxy-5,7,8-trimethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 43) behandlet med 5 g 10% vægt/vagt Pd/C, 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml ethanol til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,48 (fremkaldermiddel, ethylacetat).

35 DK 173350 B1 250

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl-j) δ ppm: 2.08 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 5 2,32 (3H, singlet), 2.41 (3H, singlet), 2,78 & 3,03 (2H, AB-type, J=16Hz), 3,4-4,3 (3H, bred singlet, forsvandt ved tilsætning af tungtvand), 3,98 & 4,12 (2H, AB-type, J=10Hz), 10 6,62 (2H, dublet, J=9Hz), 6,80 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 45 15 Ethvl-3-C 4-C 6-acetoxv-2-hvdroxy-5,7,8-trlmethyl-4-oxo-chroroan- 2-ylmethoxy)phenyl]-2-chlorpropionat ftrin H3)

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18, blev 3,4 g 6-acetoxy-2-(4-20 aminophenoxymethyl)-2-hydroxy-5,7,8-trimethylchroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 44), 40 ml acetone, 5 ml 35% vægt/volumen vandig saltsyre, 1,2 g natriumnitrit, 1,6 ml vand, 13 g ethylacrylat og 0,32 g cuprooxid omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

25

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,20 (fremkalder-middel, hexan:ethylacetat * 2:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl,) δ ppm:

30 J

1,24 (3H, triplet, J=7Hz), 2.09 (6H, singlet), 2,33 (3H, singlet), 2.42 (3H, singlet), 35 2,5-3,6 (4H, nd), 3,9-4,6 (5H, nd), 6,93 (2H, dublet, J=9Hz), 7,20 (2H, dublet, J=9Hz).

i FREMSTILLINGSMETODE 46 f DK 173350 B1 251

Ethyl-3-[4- (6-acetoxy-2,5.7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxv)-phenyl]-2-chlor-2-methylpropionat (trin A4) 5

Ved at følge den samme fremgangsmåde, som er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 18, blev 2 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethy1)-2,5,7,8-tetramethylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 50), 25 10 ml acetone, 3 ml 35% vægt/volumen vandig saltsyre, 0,7 g natriumnitrit, 1 ml vand, 8 g ethylmethacrylat og 0,2 g cuprooxid omsat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi =* 0,54 (fremkalder-15 middel, hexan:ethylacetat * 2:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,29 (3H, triplet, J=7Hz), 20 1,43 (3H, singlet), 1,68 (3H, singlet), 1,98 (3H, singlet), 2,03 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 25 2,32 (3H, singlet), 1,5-2,5 (2H, nd), 2,62 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,18 & 3,36 (2H, AB-type, J=17Hz), 3.84 6 3,98 (2H, AB-type, J=9Hz), 30 4,21 (2H, kvartet, J*7Hz), 6.84 (2H, dublet, J=9Hz), 7,14 (2H, dublet, J=9Hz).

35 FREMSTILLINGSMETODE 47 DK 173350 B1 252 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nltrophenoxymethvl)chroman- 4-on (trin Dl) " » 5 (a) En blanding af 17,7 g 5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethyl-acetophenon, 14,6 g 4-nitrophenoxyacetone, 7,5 g pyrrolidin og 60 ml benzen blev henstillet en dag ved stuetemperatur 10 og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer under anvendelse af en vandudskiller. Vand og ethylacetat blev sat til reaktionsblandingen. Det organiske lag blev skilt fra og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-15 søjlekromatografi under anvendelse af en blanding af 2 volumen dele hexan og 1 volumendel ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi » 0,17 (fremkalder-20 middel, hexam'ethylacetat * 3:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 1,56 (3H, singlet), 25 2,10 (6H, singlet), 2,36 (3H, singlet), 2,43 (3H, singlet), 2,70 (IH, dublet, J=15Hz), 3,06 (IH, dublet, J=15Hz), 30 4,11 (IH, dublet, J=10Hz), 4,24 (IH, dublet, J=10Hz), 6,98 (2H, dublet, J*=9Hz), 8,20 (2H, dublet, J*9Hz). 1 i (b) En blanding af de samme komponter, som blev nævnt under (a), men indeholdende piperidin i stedet for pyrrolidin, blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under anvendelse af r DK 173350 B1 253 en vandudskiller. 5% vægt/volumen vandig saltsyre blev tilsat, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af 5 titelforbindelsen. Rf-værdien og det kernemagnetiske resonansspektrum for denne forbindelse svarede til værdierne for forbindelsen, der blev opnået under (a).

(c) På tilsvarende måde, som beskrevet under (b), men ved 10 anvendelse af morpholin i stedet for piperidin, opnåedes titelforbindelsen. Rf-værdien og det kernemagnetiske resonansspektrum for denne forbindelse svarede til resultaterne med forbindelsen, der blev opnået under fa).

15 (d) En blanding af de samme komponenter, som er nævnt under (a), men indeholdende morpholin i stedet for pyrrolidin og toluen i stedet for benzen, blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Titelforbindelsen blev derpå opnået på tilsvarende måde, som beskrevet under (b). Rf-værdien og det kernemagnetiske 20 resonansspektrum for denne forbindelse svarede til resultaterne for den under (a) opnåede forbindelse.

FREMSTILLINGSMETODE 48 25 6-acetoxy-4-hvdroxy-2,5.7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxv- methyl)chroman (trin Fl) 160 mg natriumborhydrid blev sat til en blanding af 1,8 g 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman- 3 0 4-on (fremstillet spm beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 47), 15 ml methanol og 1 ml benzen i et isbad, og blandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand, neutraliseret med 10% vægt/volumen

vandig saltsyre og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten 3 S

blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.

Resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi.

DK 173350 B1 254 idet der blev elueret med en blanding af 9 volumendele benzen og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af krystaller. Disse krystaller blev omkrystalliseret fra en blanding af benzen og hexan til opnåelse af titelforbindelsenf der smelter ved 5 139-141°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) 6 ppm: 1,56 C3H, singlet), 10 2,05 {6H, singlet), 2,0-2,4 (2H, nd), 2,19 (3H, singlet), 2,33 (3H, singlet), 4,10 (2H, AB-type, J=9Hz), 25 5,0 (IH, dublet af dubletter, J=3 & 9Hz), 7.03 (2H, dublet, J«9Hz), 8,23 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 49 20 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethvl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-2H-chromen (trin Γ3)

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i forbindelse 25 med fremstillingsmetode 57, gav 160 mg 6-acetoxy-4-hydroxy- 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethy1)chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 48), 10 mg p-toluensulfonsyre og 2 ml benzen titelforbindelsen. 1

Rf-v*rdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,49 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 20:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 35 1,59 (3H, singlet), 2.03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), DK 173350 B1 255 2,33 (3H, singlet)r 4.10 (2H, AB-type, J=9Hz), 5.73 (IH, dublet, J=10Hz), 6.73 (IH, dublet, J«10Hz), 5 6,96 (2H, dublet, J=9Hz), 8,22 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 50 10 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethy1)-2,5,7,8-tetramethvlchroman (trin F5)

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 58, blev 100 mg 6-acetoxy-2,5,7,8-te-15 tramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-2H-chromen (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 49) opløst i 2 ml methanol, og forbindelsen blev i nærværelse af 20 mg 10% vægt/vægt Pd/C reduceret under et hydrogentryk på 1 atmosfære (ca. 1 bar) til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter 20 ved 138-140°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, singlet), 25 2,00 (3H, singlet), ca. 2 (2H, multiplet), 2,04 (3H, singlet), 2.10 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 30 2,6 (2H, bred triplet, J**6Hz), 3,37 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3,80 & 3,95 (2H, AB-type, J=9Hz), 6,62 (2H, dublet, J=7,5Hz), 6,78 (2H, dublet, J=7,5Hz).

35 FREMSTILLINGSMETODE 51 DK 173350 B1 256

Ethyl-3-Γ4-(6-acetoxy-2.5,7,8-tetramethvlchroroan-2-vlmethoxy)-phenvl]-2-chlorpropionat (trin A4) 5 17,5 g 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 50) blev opløst i en blanding af 130 ml acetone og 30 ml vand. 13 ml koncentreret saltsyre og derpå 8,5 ml 10 vand, som indeholder 4,3 g natriumnitrit, blev dryppet til denne opløsning i et isbad. Yderligere 37,3 ml ethylacrylat blev derpå tildryppet, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 40-43°C. Ved denne temperatur blev 680 mg cuprooxid langsomt tilsat. Efter ca. 30 minutters forløb ophørte nitrogendannelsen. 15 Reaktionsblandingen, som havde delt sig i to lag, blev blandet med benzen til ekstraktion af det organiske lag. Benzenekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den resulterende pørke-20 brune olie blev underkastet silicagelsøjlekromatografi. Efter den første eluering roed en blanding af lige volumendele benzen og cyklohexan opnåedes titelforbindelsen fra den næste eluering med en blanding af 2 volumendele benzen og 1 volumendel cyklohexan og fra den efterfølgende eluering med benzen alene.

25

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi « 0,39 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat * 20:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC1-) δ ppm: 30 * 1,23 (3H, triplet, J=7,5Hz), 1,42 (3H, singlet), ca. 2 (2H, multiplet), 1,98 (3H, singlet), 2,04 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 35 DK 173350 B1 257 2,6 (2H, bred triplet, J=6Hz), 3,05 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz), 3,31 (IH, dublet af dubletter, J=15 & 7,5Hz), 3,83 & 3,99 (2H, AB-type, J=9Hz), s 4,18 (2H, kvartet, Js*7,5Hz), 4,38 (IH, triplet, J= 7,5Hz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7.14 (2H, dublet, J=9Hz).

10 FREMSTILLINGSMETODE 52 6-hvdroxv-2,5,7,B-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethvl )chroman- 4-on (trin Dl) 15 En blanding af 3,9 g 2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylacetophenon, 3,9 g 4-nitrophenoxyacetone, 2,0 g pyrrolidin og 15 g toluen blev henstillet i 2 dage ved stuetemperatur. Fortyndet saltsyre blev derpå sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret med diethylether. Det vandige lag blev ekstraheret 20 yderligere med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten og den ethe-riske ekstrakt blev blandet sammen og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilieret, og hexan blev sat til den opnåede rest. Krystallerne, som blev udskilt, blev filtreret fra og renset ved silicagelsøjlekromatografi 25 under anvendelse af en blanding af 5 volumendele hexan og 1 volumendel ethylacetat som elueringsmiddel. Omkrystallisation af produktet fra ethylacetat gav titelforbindelsen, der smelter ved 199-204°C.

30 Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD^^SO] 6 ppm: 1,43 (3H, singlet), 2,01 (3H, singlet), 2.14 (3H, singlet), 35 2,46 (3H, singlet), 2,67 (IH, dublet, J=16Hz), 3,03 (IH, dublet, J=16Hz), DK 173350 B1 258 4.31 (2H, singlet), 7,19 (2H, dublet, J=9Hz), 7,92 (IH, singlet), 8.21 (2H, dublet, J=*9Hz).

5 FREMSTILLINGSMETODE 53 7-t-butyl-6-hvdroxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxvmethyl)chroman- 4-on (trin Dl) 10

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 52, fremstilledes titelforbindelsen af 2,0 g 4-t-butyl-2,5-dihydroxyacetophenon, 1,9 g 4-nitro-phenoxyacetone, 1,0 g pyrrolidin og 10 ml benzen. Den opnåede 15 forbindelse smeltede ved 205-209°C.

Kernemaghetisk resonansspektrum [(CD^^CO] δ ppm: 1,39 (3H, singlet), 20 1,53 (9H, singlet), 2,70 (IH, dublet, J=16,5Hz), 3,05 (IH, dublet, J*16,5Hz), 4,37 (2H, singlet), 6,80 (IH, singlet), 25 7,18 (2H, dublet, J«10Hz), 7.22 (IH, singlet), 8.22 (2H, dublet, J=10Hz), 8.31 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand).

30 FREMSTILLINGSMETODE 54 6-acetoxy-7-t-butvl-2-methvl-2-(4-nitrophenoxvmethyl)chroman- 4-on 1 i

En blanding af 1,7 g 7-t-butyl-6-hydroxy-2-methyl-2-(4-nitro- phenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 53), 1 ml eddikesyreanhydrid DK 173350 B1 259 og 10 ml pyridin blev henstillet 1 dag ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i isvand, omrørt i 2 timer og ekstraheret med benzen. Benzenekstrakten blev vasket med 3N vandig saltsyre, vand, entmættet vandig opløsning af 5 natriumbicarbonat og vand i nævnte rækkefølge og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og den opnåede rest blev omkrystalliseret fra en blanding af benzen og ethylacetat (ca. 10:1 volumen/vo-1urnen) til opnåelse af titelforbindelsen, der smelter ved 10 82-84°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3>2CO] 6 ppm: 1.33 (9H, singlet), 15 1,57 (3H, singlet), 2.33 (3H, singlet), 2,82 (IH, dublet, J=16,5Hz), 3,13 (IH, dublet, J=16,5Hz), 4,42 (2H, singlet), 20 6,93 (IH, singlet), 7,25 (2H, dublet, J=9Hz), 7,44 (IH, singlet), 8,22 (2H, dublet, J*9Hz).

25 FREMSTILLINGSMETODE 55 7-t-butvl-4.6-dihydroxy-2-methyl-2-i4-nltrophenoxymethyl)-chroman (trin F1) 1 2 3 4 5 6

En opløsning af 3,0 g 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(4-nitro- 2 phenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbin 3 delse med fremstillingsmetode 54) i 20 ml tetrahydrofuran 4 blev dryppet til en suspension, der indeholder 0,3 g natriumbor- 5 hydrid i 10 ml methanol, under omrøring over et isbad. Efter 6 tilsætningen af hele opløsningen blev reaktionsblandingen omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå iskølet igen, syrnet svagt med 101 vægt/volumen vandig DK 173350 B1 260 saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af krystaller, ^krystallisation af disse 5 krystaller fra en blanding af benzen og petroleumsether gav titel forbindelsen, der smelter ved 194-201°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum [{CD3)2CO] δ ppms 10 1,34 (9H, singlet), 1,50 (3H, singlet), 1,88 (IH, dublet af dubletter, J=13,5 & 9Hz), 2,45 (IH, dublet af dubletter, J=13,5 & 6Hz), 2,78 (IH, singlet, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 15 4,15 (2H, Singlet), 4,75 (IH, multiplet), 6,62 (IH, singlet), 6,91 (IH, singlet), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz), 20 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 56 4,6-diacetoxv-7-t-butyl-2-methvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)-25 chroman (trin P2) 3 ml eddikesyreanhydrid blev sat til en blanding af 2,0 g 7-t-butyl-4,6-dihydroxy-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med frem-30 stillingsmetode 55) og 20 ml pyridin, og blandingen blev opvarmet til 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå opløst i benzen og vasket med 3N vandig saltsyre, vand, en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og vand i nævnte

rækkefølge og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløs-3 S

ningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af titelforbindelsen som en svagt gul olie.

* DK 173350 B1 261 0

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi «= 0,62 (fremkalder-middel, benzenrethylacetat = 5:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum [/CD^^CO] δ ppm: 5 1,31 (9H, singlet), 1,55 (3H, singlet), 1,77 (3H, singlet), 2,0-2,3 (IH, nd), 10 2,27 (3H, singlet), 2,45-2,7 UH, nd), 4.20 & 4,38 (2H, AB-type, J=10Hz), 5,85-6,10 (IH, multiplet), 6,87 (IH, singlet), 15 6,98 (IH, singlet), 7.20 (2H, dublet, J=9Hz), 8,30 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 57 20 6-acetoxy-7-t-butvl-2-methvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl)-2H-chromen (trin F4)

En blanding af 2,4 g 4,6-diacetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(4-25 nitrophenoxymethyDchroman (fremstillet som beskrevet i forbin delse med fremstillingsmetode 56), 0,1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 50 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, vasket med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og derpå med 30 vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen som en gul olie.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,58 (fremkalder-35 middel, benzen/ethylacetat * 10:1 volumen/volumen).

DK 173350 B1 262

Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2C0] S ppm: 1.27 (9H, singlet), 1,54 (3H, singlet), 5 2,27 (3H, singlet), 4.28 (2H, singlet), 5,79 (IH, dublet, J=10Hz), 6,52 (IH, dublet, J=10Hz), 6,67 (IH, singlet), 10 6,76 (IH, singlet), 7,13 (2H, dublet, J=9Hz), 8,20 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 58 15 6-acetoxy-2-(4-aminophenoxymethvl)-7-t-butvl-2-methylchroroan (trin F5) 2,1 g 6-acetoxy-7-t-butyl-2-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-20 2H-chromen (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 57) blev opløst i en blanding af 20 ml benzen og 2 ml eddikesyre, og forbindelsen blev reduceret i 10 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 0,1 g 10% vægt/vægt Pd/C ved et hydrogentryk på under ca. 1 atmosfære (ca. 1 bar).

25 Katalysatoren blev filtreret fra, og reaktionsblandingen blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og derpå med vand, hvorefter den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og den opnåede rest blev renset ved hjælp af silica-30 gelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med benzen til opnåelse af titelforbindelsen som en svagt brun olie.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,13 (fremkaldermiddel, benzen:ethylacetat 10:1 volumen/volumen).

35 i DK 173350 B1 263 t , Kernemagnetisk resonansspektrum [(CD3)2CO] δ ppm: 1.30 (9H, singlet), 1,40 (3H, singlet), 5 1,7-2,2 (2H, nd), 2.27 (3H, singlet), 2,73 (2H, bred triplet, J*7Hz), 3,89 (2H, singlet), 3,7-4,5 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 10 6,50-7,05 (6H, multiplet).

FREMSTILLINGSMETODE 59

Ethvl-3-[4-(6-acetoxy-7-t-butvl-2-methvIchroman-2-ylmethoxy)-15 phenyl1-2-chlorproplonat (trin A4)

Ved at følge fremgangsmåden, der er beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 51, blev 1,74 g 6-acetoxy-2-(4-amino-phenoxymethyl)-7-t-butyl-2-methylchroman (fremstillet som 20 beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 58), 380 mg natriumnitrit, 0,8 ml koncentreret saltsyre, 4,5 g ethylacrylat, 65 mg cuprooxid og 17 ml acetone omsat til opnåelse af titelforbindelsen som en svagt gul olie.

^ Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,55 (fremkalder middel, benzen:ethylacetat * 5:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) & ppm: 30 1,23 (3H, triplet, J=7,5Hz), 1.31 {9H, singlet), 1,45 (3H, singlet), 1,63-2,20 (2H, multiplet), 2.28 (3H, singlet), 35 2,72 (2H, bred triplet, J»7Hz), 3,08 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz), 3,30 (IH, dublet af dubletter, J=7,5 & 15Hz), DK 173350 B1 264 3.88 & 3,98 (2H, AB-type, J=9Hz), 4,18 (2H, kvartet, J=7,5Hz), 4,37 (IH, triplet, J=7,5Hz), 6,73 (IH, singlet), 5 6,85 (IH, singlet), 6.88 (2H, dublet, J=9Hz), 7,15 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 60 10 6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nltrophenoxv-xnethvl) chroman-4-on

En blanding af 5,6 g natriumhydroxid, 150 ml ethanol og 20 15 ml vand blev dryppet til en blanding af 25g 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 47), 30 ml dimethylformamid og 150 ml ethanol under isafkøling, og reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 3 timer. 18,3 g t-butyl-20 bromacetat blev derpå tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derpå henstillet natten over. Derefter blev reaktionsblandingen hældt i vand, neutraliseret med en 1.0% vægt/volumen vandig hydrogenchl or idopløsning og ekstraheret med benzen. Denne ekstrakt blev vasket med vand 25 og tørret over vandfrit. natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 20 volumendele benzen og 1 volumendel ethyl-acetat til opnåelse af titelforbindelsen.

30

Rf-v*rdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,49 (fremkalder-middel, ben2en:ethylacetat 10:1 volumen/volumen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClj) δ ppm: 35 1,53 (12H, singlet), 2,07 (3H, singlet), ! DK 173350 B1 265 2,27 (3H, singlet), 2,57 (3H, singlet), 2,68 (IH, dublet, J=16,5Hz), 3.05 (IH, dublet, J=16,5Hz), 5 4,17 (2H, singlet, og 2H, AB-type, J=10Hz), 6.97 (2H, dublet, J=9Hz), 8,19 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 61 10 6-ethoxy-2,5^7,8-tetramethvl-2-(4-nitrophenoxvmethvl )chroman 1.6 g afen 55% vægt/vægt suspension af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en blanding af 11 g 6-hydroxy-2,5,7,8-tetra- 15 methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman og 100 ml dimethyl forma-mid, og reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. En blanding af 5,7 g ethyljodid og 5 ml benzen blev derpå tilsat dråbevis under isafkøling, og reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktions-20 blandingen blev derpå hældt i vand og ekstraheret med benzen.

Denne ekstrakt blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret fra ekstrakten under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af silica-gelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding 25 af 3 volumendele cyklohexan og 7 volumendele benzen til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi = 0,48 (fremkaldermiddel , benzen).

30

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,39 (3H, triplet, J=7Hz), 1,43 (3H, singlet), 35 1,7-2,1 (2H, nd), 2.06 (3H, singlet), 2,14 (3H, singlet), DK 173350 B1 266 2.17 (3H, singlet), 2,63 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,72 (2H, kvartet, J=7Hz), 4,00 & 4,08 (2H, AB-type, J=10Hz], 5 6,98 (2H, dublet, J=9Hz), 8.17 (2H, dublet, J=9Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 62 10 2-(4-aroinophenoxymethy1)-6-t-butoxvcarboxymethoxy-2,5.7,8- tetramethylchroroan-4-on

En blanding af 17 g 6-t-butoxycarbonylmethoxy-2,5,7,8-tetra-methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman-4-on (fremstillet scan 15 beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 60), 3,5 g 10% vægt/vægt Pd/C, 150 ml methanol og 50 ml dimethylformamid blev underkastet reduktion med Parr's hydrogeneringsapparat under et hydrogentryk på 3-5 atmosfære (ca. 3-7 bar) i 7 timer. Pd/C blev derpå filtreret fra, og opløsningsmidlet blev des-20 tilleret fra filtratet under reduceret tryk. Resten blev opløst i benzen, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Dette opløsningsmiddel blev derpå afdestilleret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen. 1 i

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,29 (fremkalder middel, benzen:ethylacetat - 4:1 volumen/volurnen).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) S ppm: 30 1,47 (3H, singlet), 1,54 (9H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 2,55-2,75 (IH, nd), 35 2,57 (3H, singlet), 3,05 (IH, dublet, J=16Hz), 3,15-3,65 (2H, bred singlet), DK 173350 B1 267 3,90 & 4,03 (2H, AB-type, J=10H2), 4,17 (2H, singlet), 6.60 (2H, dublet, J=9Hz), 6,76 (2H, dublet, J=9Hz).

5 FREMSTILLINGSMETODE 63 2-(4-aminophenoxvmethyl)-6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman 10 Den i forbindelse med fremstillingsmetode 62 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, bortset fra at 11 g 6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)chroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 61), 2,2 g 10% vagt/vægt Pd/C, 100 ml methanol og 30 ml benzen blev anvendt 15 som udgangsmaterialer til fremstilling af titelforbindelsen, der smelter ved 121-123°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 20 1,38 (3H, triplet, J=7Hz), 1,40 (3H, singlet)7 j 1,7-2,1 (2H, nd), ! 2,08 (3H, singlet), 2,12 (3H, singlet), 25 2,17 (3H, singlet), 2.60 (2H, bred triplet, J=7Hz), 3,1-3,6 (2H, bred, forsvandt ved tilsætning af tungt vand), 3,71 (2H, kvartet, J=7Hz), 3,80 & 3,91 (2H, AB-type, J=10Hz), 30 6,60 (2H, dublet, J=9Hz), 6,78' (2H, dublet, J*9Hz).

: . FREMSTILLINGSMETODE 64 3 5

Ethyl-_3-[ 4- (6-t-butoxycarbonvlmethoxv-2,5,7.8-tetramethyl - 4-oxochroman-2-vlmethoxy)phenvl]-2-chlorpropionat DK 173350 B1 268 16 ml koncentreret saltsyre, 7 ml af en vandig opløsning, der indeholder 3,1 g natriumnitrit og 37 ml ethylacrylat, blev tilsat i nævnte rækkefølge ved 5-10°C til en blanding af 16 g 2-(4-aminophenoxymethyl)-6-t-butoxycarbonylmethoxy-5 2,5,7,8-tetraroethylchroman-4-on (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 62) og 160 ml acetone.

0,5 g cuprooxid blev derpå lidt efter lidt tilsat ved en indvendig temperatur på 40-43°C. Efter ca. 30 minutters forløb var nitrogenudviklingen ophørt. Reaktionsblandingen blev derpå lo hældt i vand og ekstraheret med benzen. Denne ekstrakt blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret fra ekstrakten under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi, idet der blev elueret med en blanding af 9 volumendele 15 cyklohexan og 1 volumendel ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.

Rf-værdi ved silicageltyndtlagskromatografi * 0,33 (fremkaldermiddel, cyklohexansethylacetat = 4:1 volumen/volumen).

20

Kernemagnetisk resonansspektruro (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, triplet, J=7,5Hz), 1,50 (3H, singlet), 25 1,53 (9H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 2.5- 2,8 (IH, nd), 2,57 (3H, singlet), on . 3,05 (IH, dublet, J=16Hz), 3,07 (IH, nd), 3,32 (IH, dublet af dubletter, J=7 & 14Hz), 3,98 & 4,09 (2H, AB-type, J=10Hz), 4.05- 4,35 (2H, nd), ns 4,18 (2H, singlet), 4,37 (IH, triplet, J=7Hz), i DK 173350 B1 269 6.85 (2H, dublet, J*8Hz), I . 7,14 (2H, dublet, J=8Hz).

FREMSTILLINGSMETODE 65 a 5

Ethyl-2-chlor-3-[4-(6-ethoxv-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)phenyl]propionat

Den i forbindelse med fremstillingsmetode 64 beskrevne fremgangsmåde 10 blev gentaget, bortset fra at 9,5 g 2-(4-aminophenoxymethyl)- 6-ethoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman (fremstillet som beskrevet i forbindelse med fremstillingsmetode 63), 10 ml koncentreret saltsyre, 2,4 g natriumnitrit, 26,8 g ethylacrylat, 0,4 g cuprooxid og 100 ml acetone blev anvendt som udgangsmaterialer 15 til fremstilling af titelforbindelsen.

Rf-v*rdi ved silicageltyndtlagskromatografi 0,30 (fremkalder-middel, cyklohexan:ethylacetat 20il volumen/volumen).

20 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) δ ppm: 1,23 (3H, triplet, J=7Hz), 1,38 (3H, triplet, J=7Hz), 1,41 (3H, singlet), 25 1,7-2,1 (2H, nd), 2,07 (3H, singlet), 2.13 (3H, singlet), 2.17 (3H, singlet), 2,60 (2H, bred triplet, J=7Hz), 30 3,07 (IH, dublet af dubletter, J-4 & 14Hz), 3,31 (IH, dublet af dubletter, J*4 & 14Hz), 3,71 (2H, kvartet, J=7Hz), 3.86 & 3,96 (2H, AB-type, J=9Hz), 4.17 (2H, kvartet, J=7Hz), 35 4,36 (IH, triplet, J=7,5Hz), 6,85 (2H, dublet, J=9Hz), 7.13 (2H, dublet, J**9Hz ).

DK 173350 B1 270 TESTEKSEMPEL 1

Toksicitet i 5 De anvendte testdyr var hanmus af ddY-stammen. Dyrene blev anvendt i grupper på 3. Dyrene i hver gruppe fik oralt en enkelt testforbindelse i en dosis på 300 mg/kg legemsvægt.

De anvendte forbindelser var de i eksemplerne 3, 4, 5 og 13 beskrevne. Dyrene blev derpå overvåget i en uge efter indgiften, 10 hvilket tidsrum de ikke viste noget unormalt, som kunne tilskrives testforbindelserne. Alle dyrene var levende ved afslutningen af den 1 uge lange observationsperiode.

På baggrund af den væsentlige dosis, som blev givet til hvert 15 dyr, viser dødeligheden på 0, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en meget lav toksicitet.

TESTEKSEMPEL 2 20 Virkning på hyperqlvkaemi

De anvendte testdyr var genetisk diabetiske handyr af KK-stammen med en alder på ca. 6 måneder. Dyrene blev anvendt i grupper på 3 (testforbindelser) eller 5 (kontrol) til hver test.

25

Testforbindelserne blev suspenderet i en 0,5% vægt/volumen vandig opløsning af carboxymethylcellulose. Hver testforbindelse blev givet i en dosis på 50 mg/kg legemsvægt. 1 2 3 4 5 6 I løbet af en periode på ca. 3-24 timer efter indgiften blev 2 der udtaget blodprøver fra halespidsen hos hver mus, og glucose- 3 indholdet i blodet blev målt i denne prøve ved hjælp af glucose- 4 oxidasemetoden. Det minimale glucoseniveau (dvs. maksimal 5 sænkning) blev bestemt for hvert dyr.

6

En kontrolgruppe blev behandlet på lignende måde, bortset fra at testforbindelsen blev udeladt.

DK 173350 B1 271

Den maksimale sænkning af glucoseniveauet i blod blev beregnet for hver testforbindelse som en procentdel af det tilsvarende niveau hos kontrolgruppen. Resultaterne er angivet i tabel 29: 5

Tabel 29

Forb. fra eksempel nr. Glucoseniveau (%)

Kontrol 100 13 61,5 58 67,5 15 59 53,4 TESTEKSEMPEL 3

Effekt på aldosereduktase 20

Aldosereduktase blev skilt fra og delvis renset fra bovine linser ved hjalp af metoden ifølge Hayman og Kinoshita [J.

Biol. Chem., 240, 877 (1965)]. Enzymaktiviteter blev bestemt fotometrisk ved hjælp af metoden ifølge Varma et al. [Biochem.

25 Pharmac., 25, 2505 (1976)].

Hæmningen af aldosereduktaseaktiviteten blev bestemt ved anvendelse af hver testforbindelse i en koncentration på 1 x 10-5 M, og resultaterne er vist i tabel 30.

30

Som kontrol blev den fra EP 0.008.203 kendte forbindelse, 5-[4-(l-methyI-cyclohexylmethoxy)benzyI]thiazolidin-2,4-dion (forbindelse A) testet ved hjalp af den - samme metode og resultaterne er også vist i tabel 30: 35 DK 173350 B1 272 Tabel 30

Forb. fra Procent eksempel nr. hæmning 5 - 13 55,5 58 51,6 59 79,5 10 -

Forb. A 16,2 15 20 25 1 35 i

Claims

1. Thiazolidinderivat med den almene formel (I): R5 i V R II o hvori:

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor 5 R1 betegner et hydrogenatom eller en Ci-C10alkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en Cj-Cjalkylgruppe, R5 betegner et hydrogenatom, en Ci-C2aIkanoylgruppe, en substitueret C3alkanoylgrup-pe, som er substitueret med en carboxy gruppe eller med benzoyl, en phenylacylgruppe, en 2-pyridincarbonyIgruppe eller en C,-C3alkylgruppe eller en Ci-C2alkylgruppe, der er 10 substitueret med en gruppe med formlen -COOR", hvor R* repræsenterer et hydrogenatom, en C^Cjalkylgrappe eller en methoxysubstitu-eret(C l - Chalky lgruppe, R4 betegner en CrC10aIkylgruppe, R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe,

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1, R\ R4, R5, Ar, W og U har de i krav 2 definerede betydninger, R6 og R7 begge betegner hydrogenatomer, R3 er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, C^Cjalkanoyl, Qalkanoyl med en substi-10 ment valgt blandt carboxy og benzoyl, phenylacyl eller 2-pyridincarbonyl.

4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1, R2, R4, R5, Ar, W og U har de i krav 2 definerede betydninger, R3 er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, methylgrupper og -CH2COOR*, hvor R1 har den i krav 1 angivne betydning, IS R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, methylgrupper og -CH2COOR*\ hvor R3* har den i krav 1 angivne betydning, og R13 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af hydroxy, phenyl, -COOR8, hvor Re har den i krav 1 angivne betydning, en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridincarbonylgruppe.

5 R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgmppe, R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen og en gruppe med formlen -CHaCOOR*·, hvor R** er hydrogen eller Q-Qalkyl, Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til gruppen med formlen -(CH^-O- i 2-stillingen og til -CHj-thiazolidingiup-10 pen i 5-stillingen, W betegner en gruppe med formlen -CH2-, >C=0 eller >C*N-ORn, hvor R“ betegner et hydrogenatom, en formylgruppe, en benzoylgruppe, en pyridincar-bonylgruppe, en methylgmppe, der eventuelt er substitueret med en phenylgruppe, og 15. betegner en gruppe med formlen -CH2-.

5 R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen og en gruppe med formlen -CHjCOOR*4, hvor R8* er hydrogen eller C,-C4alkyl, Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til grappen med formlen -(CH^.-O- i 2-stillingen og til -CH2-tbiazolidingrup-10 pen i 5-stillingen, W betegner en gruppe med formlen -CH2-, >C=0 eller > C=N-OR‘\ hvor R12 betegner et hydrogenatom, en formylgruppe, en benzoylgruppe, en pyridincar-bonylgruppe, en methylgruppe, der eventuelt er substitueret med en phenylgruppe, 15 og U betegner en gruppe med formlen -CH2-.

5 R4 betegner en alkylgruppe, der er valgt fra gruppen bestående af methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethyIbutyl, 1,1-dimethylbutyl og 1,1-dimethylpropyl, Rs betegner et hydrogenatom eller en methylgiuppe, R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer og 10 -CHjCOOR**, hvor R8* har den i krav 1 definerede betydning, Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til nævnte gruppe med formlen -(CH^n'O- i 2-stillingen og til -CH2-thiazoli-dingruppen i 5-still ingen, Wbetegner en gruppe med formlen-CHj-, >C-0, >C=N-OH eller >C=N-OCH2-15 COOH, og U betegner en gruppe med formlen -CHr.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, ethyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl og 3,7-dimcthyloctyl, DK 173350 B1 • R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en Cj-Qalkanoylgrappe, en substitueret C3aUcanoylgruppe med en substituent valgt blandt carboxyl og benzoyl, en benzoylgruppe, en phenylacyl-gruppe med formlen R^CH^-CO-, » 5 hvor R15 betegner en phenylgruppe og, og m er et helt tal fra 1 til S, en 2-pyridincarbonylgruppe, en C,-C3alkylgruppe, en Ci-C2alkylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en Cj-C3alkylgruppe eller en methoxyCCj-Cj)-alkylgruppe,

5 R1 betegner et hydrogenatom eller en C^Cjoalkylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en Cj-Cjalkylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en Cj-Qalkanoylgmppe, en substitueret C3alkanoyIgrup-pe, som er substitueret med en carboxygruppe, eller med benzoyl, en phenylacylgruppe, en 2-pyridincarbonylgruppe eller en gruppe med formlen -S03R* eller en CrC3alkylgmp-10 pe eller en substitueret Ci-Cjalkylgruppe, som har mindst én substituent, der er valgt fra en gruppe bestående af substituenteme (b), hvilke subs ti tu enter (b) er hydroxy, phenyl eller -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en CrQalkylgruppe eller en C1-C2a0cylgnippe med mindst én substituent i form af en methoxygruppe,

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R1, R2, R4, R5, Ar, W og U har de i krav 5 definerede betydninger, R6 og R7 begge er hydrogenatomer, R3 er valgt lira gruppen bestående af hydrogen, Q-Qalkanoyl, C3alkanoyl med en substi-5 tuent valgt blandt carboxy og benzoyl, en gruppe med formlen R^CH^-CO-, hvor R15 og m har de i krav 5 definerede betydninger eller pyridincarbonyl, og R“ betegner et hydrogenatom, en methylgmppe, en benzoylgmppe eller en formylgrup-pe eller pyridylcarbonylgruppe.

7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor

8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1 betegner en alkylgruppe, der er valgt fra gruppen bestående af methyl, isobutyl, hexyl, heplyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl,

20 R3 betegner et hydrogenatom eller en methylgmppe, R3 betegner et hydrogenatom, en C1-C2alkanoylgmppe, en gruppe med formlen R16-OOCiCH^CO-, hvor R16 betegner et hydrogenatom, og m er 3, * DK 173350 B1 en 2-pyridincarbonylgruppe eller en C^Cjalkylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR8, hvor R* betegner et hydrogenatom, en CVQalkylgruppe eller en methoxyCCj-C^-alkylgruppe, i

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R\ R2, R4, R3, Ar og U har de i krav 8 definerede betydninger, R3 betegner et hydrogenatom, en Cj-Qalkanoylgruppe, en gruppe med formlen R16-20 OOC(CH2)eCO-, hvor R16 og m har de i krav 8 definerede betydninger eller en 2-pyri-dincarbonylgruppe, R6 og R7 begge er hydrogenatomer, DK 173350 B1 W betegner en gruppe med formlen > C*N0Ro, hvor R12 betegner et hydrogenatbm, en formylgruppe, en benzoylgruppe, en pyridincar-bonylgruppe eller en methylgnippe eller en methylgruppe substitueret med en substituent valgt blandt gruppen bestående af substituenter (b) i krav 1, og » 5 nerl.

10 R1', R2, R3’, R4’, R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, R7* betegner et hydrogenatom eller en usubstitueret C,-C2alkylgnippe, i DK 173350 B1 " A betegner en cyanogruppe, en carboxy gruppe, en Cj-Qalkoxy car bony lgruppe, en carbamoylgruppe eller en gruppe med formlen -COOM, hvor M betegner en kation, og X betegner et halogenatom) S med thiourinstof og hydrolyserer produktet til opnåelse af en forbindelse med formlen (IVb) .li f „ „V vv’V I T J'(CH2Jn —0—[ArJ —CH2—C—C=0 (IVb) R O T ii S. M R2 0 V R II 0 (hvori Rr, R2, Rr, R4’, R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, og R7* har den ovenfor definerede betydning), 10 (d") om nødvendigt omdanner oxogruppen i chroman-4'Stillingen til en methylengruppe eller methylengruppen i chroman-3-stillingen til en =CH-gruppe, (e") om nødvendigt omdanner R7a og/eller hydrogenatomet i 3-thiazolidinstillingen til andre grupper, der er repræsenteret ved henholdsvis Rr og R61, (Γ) om nødvendigt acylerer og/eller hydrolyserer gruppen -ORT; og 15 (g") om nødvendigt forsæber produktet.

10 RV i n J' * ^ I tlIa) T| 10H2]fpO-(Ar)-CH2—C—A i R2 (hvori Rr, R2, R3’, R4', R3, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, . ^ R7· betegner et hydrogenatom eller en usubstitueret Q-Cjalkylgruppe, DK 173350 B1 A betegner en cyanogruppe, en carboxygruppe, en Cj-Cealkoxycarbonylgrappe, en carbamoylgrappe eller en gruppe med formlen -COOM, hvor M betegner en kation, og X betegner et halogenatom) 5 med thioiuinstof og hydrolyserer produktet til opnåelse af en forbindelse med formlen (Wa) «-I ° ,' R7a 1J[ T jScH2ln-0-!Ar)-CH2-C—C=Q (1Va) sv fr C II 0 (hvori R1', R2, R3', R4', R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, og R* har den ovenfor definerede betydning), 10 (d) om nødvendigt omdanner methylengruppen i chroman-4-stillingen til en oxogruppe eller methylengruppen i chroman-3-stillingen til en =CH-gruppe, (e) om nødvendigt omdanner R7a og/eller hydrogenatomet i 3-thiazolidinstillingen til andre grupper, der er repræsenteret ved henholdsvis Rr og Rff, hvor R6' og R7 indbyrdes uafhængigt hver især er valgt blandt gruppen bestående af 15 hydrogen, CVQalkyl og CH^COOR8*, hvor Rh er hydrogen eller C1-C4alkyl, (f) om nødvendigt acylerer og/eller hydrolyserer gruppen -OR3', og (g) om nødvendigt forsæber produktet; eller V DK 173350 B1 (a') reducerer en forbindelse med formlen (XLIX): * x . R2 0 [XLIX] (hvori Rr, R2, R3, R4, R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger) til dannelse af en forbindelse med formlen (LIX): ’ · .· r5 fS I* j*1 J<'|CH2]|1-0-(W-,I02 R2 OH ILIXI (hvori Rr, R2, R3, R4 , Rs, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger), 5 (b’) dehydratiserer forbindelsen med formlen (LIX) til dannelse af en forbindelse med formlen (LXI): , R5 rVV vrV I NcH2)n-0-(Ar)-IIO2 Η 0 T r2 axi) DK 173350 B1 (hvori R1', R2, R3', R4 , R3, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger), (c’> hydrogenerer forbindelsen med formlen (LXI) til dannelse af en forbindelse med formlen (XXXIV): Uv R2 (XXXIV) (hvori R1’, R2, R3', R4', R3, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger), og 5 (d') behandler forbindelsen med formlen (XXXIV) ifølge trin (b) og (c) og om nødven digt trin (d) til (g), som defineret ovenfor; eller (c") omsætter en forbindelse med formlen (Ilb) H1*· f 0 R1' R71 11. hlCH2l„-0-!Arl-CH2-C-4 <Ilb> RD x „2 o (hvori

10 R1 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, isobutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyI, R? betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R3 betegner -CH2COOR', hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, R4 betegner en alkylgruppe, der er valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, 15 hexyl, heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, 1,1-dimethyIbutyl og 1,1-dimethylpropyl, R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R6 og R7 begge er hydrogenatomer, Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgnippe, der er bundet til gruppen med formlen -(CH^-O- i 2-stillingen og til -CH2-thiazolidingrup-20 pen i 5-stillingen, W betegner en gruppe med formlen-CH2-, >C=0, > C=N-OH eller >C=N-0-CH2-COOR*, hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, U betegner en gruppe med formlen -CH2-, og DK 173350 B1 n er 1.

10 R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt blandt Q-Qallcylgnipper og -CH2COORta, hvor Ru har den i krav 1 definerede betydning, og W betegner en gruppe med formlen > CH2, > C=0 eller > C =NOR12, hvor Ru betegner et hydrogenatom, en formylgruppe, en benzoylgruppe, en pyridincar-bonylgruppe eller en methylgruppe, som eventuelt er substitueret med mi substituent 15 valgt blandt gruppen bestående af substituenter (b) i krav 1, og n er 1.

10. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R1, R2, R4, R5, Ar og U har de i krav 8 definerede betydninger, R3 er valgt fra gruppen bestående af Q-Qalkylgnipper og -CH2COOR8, hvor R* har den i krav 1 angivne betydning,

10 R1, R2, R4, R5, Ar, W og U er som defineret i krav 5, R3 er valgt fra gruppen bestående af Q-Cjalkylgrupper og -CH2COOR*, hvor R* har dem i krav 1 angivne betydning, R* og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af Q-Cjalkylgrupper og -CHjCOOR8*, hvor Rh er som defineret i krav 1, og

10 R4 betegner en CrC10aIkylgTuppe, R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, Re og R7 uafhængigt er valgt blandt hydrogenatomer, CrC2alkyIgrupper og -CK^CO-ORto, hvor Rta har den i krav 1 angivne betydning, Ar betegner en o-phenylen-, m-phenylen- eller p-phenylengruppe eller en pyridindiyl-15 gruppe, der er bundet til delen af nævnte forbindelse med formlen (I) med formlen -(CHjX-O- i dens 2-stilling og er bundet dl -CHj-thiazolidingruppen i dens 5- eller 6-sdlling, W betegner en gruppe med formlen -CHj-, >C=0, >CH-OH eller >C=N-ORn, hvor:

20 R12 betegner et hydrogenatom, en benzoylgruppe, en methylgruppe, en methylgrup pe med en subsdtuent valgt fra gruppen bestående af subsdtuenter (b), som angivet i krav 1, en pyridincarbonylgruppe eller en formylgruppe, og U betegner en -CH2- gruppe, eller c* W og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH=CH-, DK 173350 B1

11. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 betegner en alkylgroppe valgt blandt methyl, isobutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl,

20 R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgnippe, R3 betegner et hydrogenatom, en Ο,-Qalkanoylgnippe, en substitueret C3alkanoyIgruppe med en subsdtuent valgt blandt carboxy og benzoyl, phenylacyl, 2-pyridincarbonyl eller en Cj-Qalkylgrappe, der er substitueret med en gmppe med formlen -COOR*, hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, DK 173350 B1 R4 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyJ, 1,1 -dimethylbutyl og 1,1 -dimethylpropyl, Wi R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, R6 betegner en gruppe med formlen -CHaCOOR81', hvor R1 er hydrogen eller C,-Q-5 alkyl, R7 betegner et hydrogenatom eller en gruppe med formlen -CH2COOR1\ hvor Rh er hydrogen eller C,-C4alkyl, Ar betegner enp-phcnylengruppe, enm-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til gruppen med formlen -(CH^p-O- i 2-stillingen og dl -CH2-thiazolidingrup-10 pen i 5-stillingen, W betegner en gruppe med formlen > CH2, > CeO eller >C=NOR12, hvor R“ betegner et hydrogenatom, en formylgruppe, en benzoylgruppe, en pyridincar-bonylgruppe eller en methylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -COOR\ hvor R1 har den i krav 1 definerede betydning, 15. betegner en gruppe med formlen -CH2-, og n er 1.

12. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 betegner en alkylgruppe valgt blandt hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl, Rz betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe,

20 R3 betegner et hydrogenatom, en CVQalkanoylgrappe, en gruppe med formlen R16-OOCCCH^CO-, hvor * R16 betegner et hydrogenatom og m er 3, ^ DK 173350 B1 en 2-pyridincarbonylgruppe eller en gruppe med formlen -CH2COOR\ hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, R4 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl og 1,1-dimethylpropyl,

13. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, isobutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl,

20 R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, Rs betegner et hydrogenatom, en C,-Cjalkanoylgruppe, en gruppe med formlen R16-OOCCCH^CO-, hvor R16 betegner et hydrogenatom, og m er 3, DK 173350 B1 - en 2-pyridincarbonylgruppe eller en gruppe med formlen -CH2COOR*, hvor R8 har den i krav 1 definerede betydning, R4 betegner enalkylgruppe, der er valgt blandt hexyl, heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethyl-1 butyl, 1,1 -dimethylbutyl og 1,1 -dimethylpropyl, i

14. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 betegner en alkylgruppe, der er valgt blandt methyl, isobutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og 3,7-dimethyloctyl, R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgmppe,

20 RJ betegner en gruppe med formlen -CH2COOR\ hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, R4 betegner en alkylgruppe valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, = - heptyl, octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl og 1,1-dimethylpropyl, ! v R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgmppe, DK 173350 B1 R6 og R7 begge er hydrogenatomer, Ar betegner en p-phenylengruppe, en m-phenylengruppe eller en pyridindiylgruppe, der er bundet til gruppen med formlen -(CH2)n-0- i 2-stillingen og dl -CH2-thiazolidingrup-pen i 5-stillingen, i 5. betegner en gruppe med formlen -CH2-, > C^O, >C=*N-OH eller >C=N-0-CH2-COOR*, hvor R* har den i krav 1 definerede betydning, U betegner en gruppe med formlen -CH2-, og ner 1.

15. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at

15 R12 betegner et hydrogenatom, en methylgmppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af formyl, benzoyl og pyridincarbonyl.

15 R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gnippen bestående af hydrogenatomer, Ci-Cjalkylgrupper eller -CH2C00Rto, hvor R8* er hydrogen eller C,-C4alkyl, Ar betegner en o-phenylen-, m-phenylen- eller p-phenylengruppe eller en pyridindiyl-gruppe, der er bundet til delen af nævnte forbindelse med formlen (!) med formlen -(CH2)aO- i dens 2-stilling og er bundet til -CI|-thiazolidingmppen i dens 5- eller 20 6-stilling, W betegner en gruppe med formlen-CH2-, >C=0, >CH-OHeller >C=N-OR12,hvor Ri2 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af hydroxy, phenyl, -COOR*, hvor R* har \ DK 173350 B1 den ovenfor angivne betydning, en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridylcarbonylgmppe. U betegner en -CH2- gruppe, eller 5. og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH=CH-.

15 R4 betegner et hydrogenatom eller en Cj-Crøalkylgruppe, R5 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, N R6 og R7 uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer, Cj-C^alkylgmpper og CH2COOR**, hvor Rta er hydrogen eller Ci-C4alkyl, DK 173350 B1 Ar er en divalent gruppe, der er valgt fra gruppen bestående af phenylengrupper og divalente pyridylgiupper, W betegner en gruppe -CH2-, en gruppe >C=0, en gruppe med formlen >CH-OH, eller en gruppe med formlen >C=N-0-R12, S hvori R12 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, en methylgruppe med en substituent valgt fra gruppen bestående af substituenter (b), en formylgruppe, en benzoylgruppe eller en pyridylcarbonylgruppe, U betegner en -CHj- gruppe, eller W og U sammen betegner en gruppe med formlen -CH=CH-, og 10 ner 1, forudsat at (a) når: R3 betegner nævnte hydrogenatom, en usubstitueret Q-Qalkanoylgruppc, nævnte benzoylgruppe eller nævnte 2-pyridincarbonylgruppe, og R6 og R7 begge betegner hydrogenatomer; og Ar betegner en p-phenylengruppe; og W betegner en 15 gruppe med formlen > CH2, > C=0 eller > CH-OH; og U betegner nævnte gruppe med formlen XTH*, så (i) betegner R4, når R1 betegner et hydrogenatom eller en C,-C3alkylgruppe, en C6-C10alkylgruppe, og 20 (ii) betegner R1, når R4 betegner et hydrogenatom eller en C1-C5allcylgmppe, en C6-C10aBcylgruppe; (β) når: R1 og R2 uafhængigt er valgt fra gruppen bestående af hydrogenatomer og Cr Cjalkylgrupper; og R4 betegner et hydrogenatom eller en C,-C5alkylgruppe; og R3 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; og Ar betegner en p-phenylen-25 gruppe; og W er en gruppe med formlen >CH2, >C=0 eller > CH-OH; og U betegner nævnte gruppe med formlen >0^, DK 173350 B1 så betegner mindst én af R\ R6 og R7 nævnte alkyl- eller substituerede alkylgrapper, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

16. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den er 5-[4-(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-octylchroman'2-yImethoxy)benzyI]thiazolidin-2,4-dioii, 5-(4-[6-hydroxy-4-(E)-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmetli-5 oxy]benzyI)thiazolidin-2,4-dion, 5-(4-[6-acetoxy-4-(E)-acetoxyimino-2,5,7,8-tetramethylcbroman-2-yImeth- oxy]benzyI)thiazolidin-2,4-dion, a-(5- [4-(6-carboxymethoxy-2f5,7,8-tetramethyl-4-oxochroman-2-ylmedlioxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)eddikesyre, 10 a-(5-[4-(6-carboxymethoxy-4-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)eddikesyre, eller α, a ’ -(5- [4-(6-carboxymethoxy-4-hydroxy imino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]2,4-dioxothiazolidin-3,5-diyl)dieddikesyre samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

17. Farmaceutisk præparat til behandling af blodlidelser omfattende en aktiv forbindelse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyn-dingsmiddel, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er mindst en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-16.

18. Fremgangsmåde til fremstilling af thiazolidinderivater ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-16, kendetegnet ved, at man (a) i en forbindelse med formlen (XLIX): DK 173350 B1 r5 . "VV'V" I MCHjln-!)- IAr)—HO2 »3°-YY RJ ( IXLIXI hvori R2, R5, n og Ar har de ovenfor angivne betydninger, Rr betegner et hydrogenatom eller en CrCl0aIkylgruppe, Rr betegner et hydrogenatom, en (Vt^alkanoylgruppe, en substitueret C3alkanoylgrup-pe, som er substitueret med en carboxygruppe eller med benzoyl, en phenylacylgruppe, 5 en 2-pyridincarbonylgruppe eller en gruppe med formlen -S0}Rs eller en Q-Cjalkylgrup-pe eller en substitueret Cj-Qalkylgruppe, som har mindst én substituent, der er valgt Ira en gruppe bestående af substituenteme (b), hvilke substituenter (b) er hydroxy, phenyl eller -COOR*, hvor R* betegner et hydrogenatom, en Ci-C3alkylgruppe eller en Cr Chalky 1 gruppe med 10 mindst én substituent i form af en methoxygruppe, og R4* betegner et hydrogenatom eller en Cj-C^alkylgruppe, reducerer oxognippen i chroman-4-sdllingen til en hydroxygruppe, fjerner denne hy-droxygruppe og et 3-hydrogenatom til dannelse af en tilsvarende 2H-chromenforbindeIse og hydrogenerer chromen-dobbeltbindingen samt reducerer nitrogruppen til en amino-15 gruppe til dannelse af en forbindelse med formlen (XXXIV): ** DK 173350 B1 m 'VVV Il J J (CH2)n-0-|Ar)-NH2 I2 (XXX1YI (hvori R1', R2, R3’, R4, R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger), og (b) diazoterer forbindelsen med formlen (XXXIV) og arylerer den diazoterede forbindelse ved hjælp af en Meerwein-arylermgsreakdon med en forbindelse med formlen CH2=CR7iA (hvor R7" betegner et hydrogenatom eller en ilsubstitueret C,-Chalkylgrup- 5 pe og A betegner en cyanogruppe, en carboxygruppe, en C2-C6alkoxycarbonylgruppe eller en gruppe med formlen -COOM, hvor M er en kadon) dl dannelse af forbindelsen med formlen (Ila); (c) omsætter forbindelsen med formlen (Ha) . r5 1' 7»

19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, kendetegnet ved, at dehydratiseringen i trin (b’) gennemføres ved (c-i) acylering af forbindelsen med formlen (LIX) til dannelse af en forbindelse med formlen (LX): DK 173350 B1 R5 ,, RWx | (CH2tn—0-ΙΔγ)—HO2 R3'0^fiS/ R2 »R11a (LX| (hvori R1', R2, R3', R4’, R5, n og Ar har de ovenfor definerede betydninger, og R,u betegner en acylgruppe), og (c-ii) eliminering af en syre med formlen R1Ia-OH fra forbindelsen med formlen (LX) til dannelse af forbindelsen med formlen (LXI). 5 w