FI82693C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82693C FI82693C FI860832A FI860832A FI82693C FI 82693 C FI82693 C FI 82693C FI 860832 A FI860832 A FI 860832A FI 860832 A FI860832 A FI 860832A FI 82693 C FI82693 C FI 82693C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- singlet
- doublet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Description
82693 1 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen tiatsolidiinin kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara substituerade kromanderivat av tiazolidin 5
Keksinnön kohteena on prosessi lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden, joilla on kaava (I): 10 R5 nit I n r7 „ «lo-'VV II,'" o S. Ji--Rb
r C
II
[jossa: Q
20 r1 tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^g alkyyliryhmää; t‘ tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cj alkyyliryhmää; tarkoittaa vetyatomia, C^-C2 alkanoyyliryhmää, substituoitua C3 25 alkanoyyliryhmää, joka on substituoitu karboksyyliryhmällä tai bentso-yylillä, fenyyliasyyliryhmää, 2-pyridiinikarbonyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -SO3R® tai R^ on C3-C3 alkyyliryhmä tai substituoitu C1-C2 alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (b), jolloin substituentti (b) 30 on hydroksi, fenyyli tai -COOR®, R® tarkoittaa vetyatomia, C^-Cg alkyyliryhmää tai C^-C2 alkyyliryh-mää, jossa on substituenttina ainakin yksi Cj alkoksiryhmä, " 35 R4 tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^g alkyyliryhmää; R-* tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää; 2 82693 1 R6 ja R? on toisistaan riippumattomasti valittu joukosta, joka käsittää vetyatomin, C^-C2 alkyyliryhmät tai Ct^COOR3, jossa Ra on vety tai C^-C^ alkyyli; 5 Ar on kaksiarvoinen ryhmä valittuna ryhmästä, joka käsittää kaksiarvoiset fenyyliryhmät ja kaksiarvoiset pyridyyliryhmät; W tarkoittaa -CH2-ryhmää, >C-0-ryhmää, ryhmää, jolla on kaava >CH-OH tai ryhmää, jolla on kaava >C-N-0-R^·^ 10 missä r!2 tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, alkyyliryhmää, jossa yksi substituentti on valittu ryhmästä, joka käsittää substi-tuentit (b), alkanoyyliryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbonyy-liryhmää; 15 U tarkoittaa -CH2-ryhmää; tai 20 M ja U yhdessä tarkoittavat ryhmää, jolla on kaava -CH-CH-; D on kokonaisluku 1; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
25
Esilläoleva keksintö koskee sarjaa uusia tiatsolidiinijohdannaisia, jotka sisältävät 5-asemaan kiinnittyneessä sivuketjussa kromaaniren-gassysteemin. Keksintö koskee myös prosesseja näiden yhdisteiden valmistamiseksi joita yhdisteitä voidaan käyttää, erikoisesti veren 30 lipidi- ja sokeritasojen alentamiseksi.
Tiettyjä tiatsolidiinijohdannaisia, joilla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja on kuvattu Eurooppa-patenttijulkaisussa n:o 8203 ja julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 20, 3580 (1982). Tietyillä 35 näissä julkaisuissa esitetyillä tiatsolidiinijohdannaisilla on kyky alentaa veren lipidi- ja sokeritasoja, vaikkakin nämä yhdisteet ovat melko myrkyllisiä.
3 82693 1 Vireillä olevassa US-patenttihakemuksessa No. 644.996, haettu 28.08.1984 (vastaava FI-hakemus 843422), johon tässä viitataan esitetään myös joitakin asiaan liittyviä tiatsolidiinijohdannaisia, joilla on samantyyppisiä vaikutuksia ja joitakin näistä aikaisemmista yhdis-5 teistä voidaan käyttää myös lähtöaineina keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Olemme nyt keksineet joukon tiatsolidiinijohdannaisia, joilla on kyky parantaa veren lipidien metabolismia, eli ne vähentävät veren lipi-10 diperoksidien, triglyseridien, kolesterolin ja sokerin tasoja samalla kun niillä on hyvin alhainen myrkyllisyys. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös kyky inhibioida aldoosireduktaasin aktiivisuutta.
Keksinnön yhdisteissä, missä R^, , R^, R^ tai r12 tarkoittavat 15 alkyyliryhmää, tämä voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä ja niihin kuuluvat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, 2-metyylibutyyli, 1-etyylipropyyli, heksyyli, isoheksyyli, neoheksyy-. . li, 1-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 20 1,3-dimetyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, 1-metyyli-l-etyylipropyyli, * heptyyli, 1-metyyliheksyyli, 1-propyylibutyyli, 4,4-dimetyylipentyyli, ·“·' oktyyli, 1-metyyliheptyyli, 2-etyyliheksyyli, 5,5-dimetyyliheksyyli, ..." nonyyli, dekyyli, 1-metyylinonyyli, 3,7-dimetyylioktyyli ja 7,7-dime- tyylioktyyli.
Y; 25
Kun R^ tarkoittaa C1-C5 alkyyliryhmää, tämä voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai pentyyli.
30 Kun R^, R^, r7 tai R^ tarkoittavat substituoitua alkyyliryhmää.
Alkuperäinen alkyyliryhmä voi olla mikä tahansa edellä esimerkkinä • ' annetuista. Esimerkkejä substituenteista ovat; * * 1 kun kyseessä on R : : 35 hydroks iryhmät; ‘ 82693 1 fenyyliryhmät, kun kyseessä on R^, ja R^: 5 karboksiryhmät (nimittäin -COOR® missä R® on vety); kun kyseessä on R^: C2*Cg alkoksikarbonyyliryhmät (nimittäin -COOR®, missä R® on C1-C5 10 alkyyli) esimerkiksi kuten edellä on esimerkkinä annettu R^:n, R^in ja R^-^:n tarkoittamissa alifaattisissa asyyliryhmissä olevien substi-tuenttien yhteydessä; alkoksialkoksikarbonyyliryhmät (nimittäin -C00R® missä R® on C1-C5 15 alkyyli, jossa on C1-C5 alkoksisubstituentti), esimerkiksi edellä mainittujen alkoksikarbonyyliryhmien alkoksi-substituoidut analogit, erikoisesti ryhmät metoksimetoksikarbonyyli, etoksimetoksikarbonyyli, 2-metoksietoksikarbonyyli, 2-etoksietoksikarbonyyli, 2-propoksietoksi-karbonyyli, 1-metoksietoksikarbonyyli, 3-metoksipropoksikarbonyyli, 20 3-etoksipropoksikarbonyyli, 3-propoksipropoksikarbonyyli, 3-t-butoksi-propoksikarbonyyli, 2-metoksi-l-metyylietoksikarbonyyli, 2-etoksi-l-metyylietoksikarbonyyli, 3-isopropoksipropoksikarbonyyli, 4-metoksi-butoksikarbonyyli, 4-etoksibutoksikarbonyyli, 4-propoksibutoksikarbo-• nyyli, 4-butoksibutoksikarbonyyli, 4-t-butoksibutoksikarbonyyli, 5- 25 metoksipentyylioksikarbonyyli ja 5-etoksipentyylioksikarbonyyli, ja kun kyseessä on R^, substituentteja ovat C^-alkanoyyliryhma, bentsoyyliryhmä, pyridyylikarbonyyliryhmä.
30 Kun R^ tarkoittaa alkyyliryhmää, se on suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä. Tiettyjä esimerkkejä sellaisista alkyyliryhmistä on annettu edellä sellaisten ryhmien yhteydessä, joita R^- voi edustaa. Kuitenkin suositeltavia esimerkkejä alkyyliryhmistä, joita R^ voi edustaa ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, 35 isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, t-pentyyli, heksyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, heptyyli, 1,1-dietyylipropyyli, oktyyli, 1-metyyli heptyyli, 2-etyyliheksyyli,
II
s 82693 1 1,1,3,3-tetrametyylibutyyli, nonyyli, desyyli ja 3,7-dimetyyli-oktyyli.
Kun W ja U yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, esimerkiksi kuten 5 jäljempänä kuvatuilla (1-12) yhdisteillä on havainnollistettu.
U tarkoittaa edullisesti metyleeniryhmää. Kuten edellä on kuitenkin mainittu, se voi muodostaa kaksoissidoksen W:n kanssa, tai kun U tarkoittaa karbonyyliryhmää tai kaavan >c-N-OR^ ryhmää U voi yhdessä 10 R1 :n ja sen hiiliatomin kanssa, johon R^:n edustama ryhmä on kiinnittynyt, muodostaa kaavan -CH-C< ryhmän, esim. kuten jäljempänä kaavojen (1-8)-(1-11) yhdisteillä on havainnollistettu.
Kun esilläolevan keksinnön yhdisteet sisältävät molekyylissään happa-
O
15 man ryhmän, esimerkiksi kun ne sisältävät karboksiryhmän tai kun RJ
tarkoittaa vetyatomia ja tuloksena oleva hydroksiryhmä on luonteeltaan hapan tai kun tarkoittaa sulfo (-SO3H) ryhmää, silloin keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja kationien kanssa. Sel-. . laisten suolojen luonteen suhteen ei ole rajoituksia edellyttäen \ / 20 että kun niitä on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin ne ovat farmaseuttisesti hväksyttäviä, joka merkitsee sitä, kuten alalla on hyvin tunnettua, että niillä ei ole heikentynyttä aktiivisuutta ...” (tai epäsuotavasti vähentynyttä aktiivisuutta) tai lisääntynyttä j · myrkyllisyyttä (tai epäsuotavan lisääntynyttä myrkyllisyyttä) verrat- 25 tna vapaaseen kaavan (I) yhdisteeseen. Kuitenkin jos niitä on tarkoitus käyttää ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, esim. välituotteina muiden yhdisteiden valmistuksessa, tämäkään rajoitus ei ole voimassa. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi: alkalimetallisuolat, kuten natrium- tai kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- tai *“ 30 magnesiumsuolat; muut metallisuolat, kuten alumiini- tai rautasuolat; *t . suolat emäksisten aminohappojen kanssa, kuten lysiini- tai argiini : ' suolat; ammoniumsuolat; ja suolat orgaanisten amiinien kanssa, kuten sykloheksyyliammonium-, di-isopropyyliammonium- ja trietyyliammonium-suolat.
: 35
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös, riippuen kulloinkin käytetyistä substituenteista, sisältää emäksisiä ryhmiä molekyylissään ja 6 82693 1 sellaisissa tapauksissa ne voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja. Kuten edellä mainittujen suolojen yhteydessä ei sellaisen suolan muodostavan hapon luonteen suhteen ole rajoitusta edellyttäen että kun yhdistettä on tarkoitus käyttää hoitotarkoituksiin tuloksena 5 olevan suolan on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikkahappo, viinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omena-happo, glutamiinihappo tai asparagiinihappo; ja orgaaniset sulfoni-Ί0 hapot, kuten p-tolueenisulfonihappo tai -metaanisulfonihappo.
Spesifisiä esimerkkejä keksinnön yhdisteistä on annettu seuraavissa taulukoissa 1-26 viitaten kaavoihin (1-1) - (1-26). Taulukoissa on käytetty seuraavia lyhenteitä: 15
Ac asetyyli
Boz bentsoyyli
Bu butyyli iBu isobutyyli 20 £Bu t-butyyli
Bz bentsyyli
Dc dekyyli 3,3-DMB 3,3-dimetyylibutyyli 5,5-DMH 5,5-dimetyyliheksyyli 25 3,7-DM0 3,7-dimetyylioktyyli 7,7-DMO 7,7-dimetyylioktyyli
Et etyyli
Hp heptyyli
Hx heksyyli 30 Hxd heksadesyyli
Ie ikosyyli
Me metyyli
Mor morfolino
Nn nonyyli 35 Oc oktyyli
Ocd oktadesyyli
Ph fenyyli li 7 82693 1 Phn fenyleeni
Pip piperidino
Piz piperatsinyyli
Pb pentyyli 5 iPn isopentyyli βΡη neopentyyli
Pr propyyli iPr isopropyyli
Pydi pyridiini-diyyli 10 Pyl pyrrolidinyyli
Pyr pyridyyli TMB 1,1,3,3-tetrametyylibutyyli
Trd tridesyyli 15 Ar:n edustaman kaksiarvoisen ryhmän tapauksessa tarpeen vaatiessa ensimmäisenä annettu numero on tämän ryhmän kiinnittymisasema siihen ryhmään nähden, jota -(CH2)n-0- edustaa kaavan (I) yhdisteessä, kun taas toiseksi annettu numero on tämän ryhmän kiinnittymisasema -CH2-tiatsolidiiniryhmään.
: Y: 20
Yhdisteitä, joilla on kaava (I-1) : 25 fH3 ru H3 I ^CH2-0-(Ar|-CH2-CH— C=0 (1-1) | i ::: 30 ch3 li •i o ovat taulukossa 1 määritellyt: 35 8 82693 1 Taulukko 1
Yhd.
n: o R3 W Ar 5 1 H >CH2 6-Me-l,3-Phn 2 Ac >CH2 6-Me-l,3-Phn 3 H >C-0 6-Me-l,3-Phn 4 H >C-NOH 6-Me-l,3-Phn 10 5 H >CH2 2,5-Pydi 6 H >C-0 2,5-Pydi 7 Ac >C-0 2,5-Pydi 8 H >C-N0H 2,5-Pydi 9 H >C—NOH (anti) p-Phn 15 10 H >C—NOH (syn) p-Phn 11 Ac >C-N0Ac p-Phn 12 Boz >C-NOBoz p-Phn *3 3-PyrCO >C-NO(3-PyrCO) p-Phn 14 H >C-N0Me p-Phn 20 15 H >C-NOBz p-Phn 16 H >C—N0(4-MeBz) p-Phn *· 17 H >C-NOCH2COOH p-Phn 18 Ac >C-NOCH 2COOMe p-Phn 19 H >C-NOCH2COOEt p-Phn 25 20 H >C-NOCH2COOiPr p-Phn 21 H >C-N0CH2C00tBu p-Phn 22 Me(CH2)2CO- >CH2 p-Phn 23 HOOC(CH2)2CO- >CH2 p-Phn 24 HOOCCH-CHCO(c is) >CH2 p-Phn 30 25 HOOC(CH2)2CO- >C-0 p-Phn 26 HOOC(CH2)3CO- >CH-OH p-Phn 27 HOOC(CH2)2CO- >C-NOH p-Phn 28 HOOC(CH2)2CO- >CH2 2,5-Pydi '· 29 HOOC(CH2)2CO- >C-NOCH2COOH p-Phn 35 30 HOOC(CH2)2CO- >C-NOCH2COOH 2,5-Pydi
Yhdisteitä, joilla on kaava (1-2): 9 82693
Il nCH2-0-(Ar|-CH2-CH-C = 0 U'21 5 R3o'A^kw^ !s Jm c
II
0 10 ovat taulukossa 2 määritellyt:
Taulukko 2
Yhd.
15 n: o W Ar 31 H >CH2 6 -Me -1,3-Phn 32 H >C-0 6-Me-l,3Phn 33 H >C—NOH 6-Me-l,3-Phn 20 34 H >ch2 2,5-Pydi V 35 Ac >CH2 2,5-Pydi 36 H >00 2,5-Pydi 37 Ac >C-0 2,5-Pydi 38 H >C-NOH 2,5-Pydi 25 39 H >C—NOH (anti) p-Phn 40 Ac >C-NOAc p-Phn 41 Boz >C-NOBoz p-Phn 42 3-PyrCO >C-N0(3-PyrC0) p-Phn 43 H >C-N0Me p-Phn ;·; 30 44 H >C-N0Bz p-Phn 45 H >C-NO(2 -OMeBz) p-Phn 46 H >C-NOCH2COOH p-Phn .** 47 H >C-N0CH2C00Et p-Phn 48 H >C-NOCH2COOiPr p-Phn 35 49 H >C-N0CH 2 COO t Bu p-Phn 10 82693 1 Taulukko 2 (jatk.)
Yhd.
n: o R3 W Ar 5 50 HOOC(CH2)6CO- >CH2 m-Phn
Kaavan (1-3) mukaisia yhdisteitä: 10 CH3 H3C-C-CH3 CH2 ch3 ¥ I f NcH2)n-0-{Ar]-CH2-CH — C = 0 r3o^Vs^%T i Ih \ (1-3)
C
20 II
0 ovat taulukossa 3 määritellyt: 25 Taulukko 3
Yhd.
n: o Rl n W Ar 30 51 Me H 1 >CH2 p-Phn 52 Me H 1 >C-0 p-Phn 53 Me H 1 >C-NOH p-Phn 55 Me H 1 >CH2 6-Me-l,3-Phn 56 Me Ac 1 >CH2 p-Phn 35 57 Me Ac 1 >C—O p-Phn 58 Me H 1 >C-NOH 6-Me-l,3-Phn 60 Me H 1 >CH2 2,5-Pydi 11 11 82693 1 Taulukko 3 (jatk.)
Yhd.
n: o r! R·^ n W Ar 5 61 Me H 1 >00 2,5-Pydi 62 Me H 1 >C-NOH 2,5-Pydi 63 iPr H 1 >C-0 p-Phn 67 Hx H 1 >CH2 p-Phn 10 68 Hx H 1 >00 p-Phn 69 Hx H 1 >C—NOH p-Phn 70 Hx H 1 >CH2 2,5-Pydi 71 3,3-DMB H 1 >CH2 p-Phn 72 Hp H 1 >CH2 p-Phn 15 73 Oc H 1 >CH2 p-Phn 74 Oc H 1 >00 p-Phn 75 Oc H 1 >C—NOH p-Phn 76 Oc H 1 >CH2 2,5-Pydi 77 5,5-DMH H 1 >CH2 p-Phn 20 78 5,5-DMH H 1 >00 p-Phn ;’**·· 79 5,5-DMH H 1 >ONOH p-Phn 80 Dc H 1 >CH2 p-Phn 81 Me HOOCCH-CHCO- 1 >CH2 p-Phn (trans) y 25
Yhdisteitä, joilla on kaava (1-4): s ” "YVy' Υλ
n2 I I
35 R S ^NH
Z
II
12 82693 1 ovat taulukossa 4 määritellyt:
Taulukko 4 5 Yhd.
n: o R1 R2 R4 R5 W
82 Me iPr iPr Me >C-NOH
83 Et Me Me Me >CH2 10 84 Et H tBu H >CH2 85 Pr Me Me Me >CH2 86 iBu Me Me Me >CH2
88 1-MeHx H tBu H >C-NOH
89 Oc Me Me Me >CH2 15 90 Oc Me Me Me >C-0
91 Oc Me Me Me >C-NOH
92 Oc H tBu H >CH2 93 5,5-DMH Me Me Me >CH2 94 Dc Me Me Me >C-0 20 .· Yhdisteitä, joilla on kaava (1-5):
IMI
HO T " " Sv NH 11 V
30 R2 ^
II
0
II
35 ovat taulukossa 5 määritellyt: i3 82693 1 Taulukko 5
Yhd.
n: o R1 R2 R4 R5 W
5 95 Et iPr iPr H >C-0 99 Hx Me Me Me >CH2 100 Hx Me Me Me >C-0
101 Hx Me Me Me >C-N0H
10 102 Hx H tBu H >CH2 103 Hx H tBu H >00
104 Hx H £Bu H >ONOH
105 3,3-DMB H £Bu H >CH2 106 Hp Me Me Me >CH2 15 107 Hp H tBu H >CH2 108 0c Me Me Me >CH2 109 Oc Me Me Me >C-0
110 Oc Me Me Me >C-N0H
111 5,5-DMH Me Me Me >CH2
20 112 5,5-DMH Me Me Me >ONOH
i 113 5,5-DMH H tBu H >CH2
114 Dc Me Me Me >ONOH
• Yhdisteitä, joilla on kaava (1-6): 25 a - «
R2 C
ϊ: Il :··.·: o : 35 ovat taulukossa 6 määritellyt: 1 Taulukko 6 i4 8 2693
Yhd.
n: o R1 R2 R4 R5 W n 5 115 IPr H tBu H >C-NOH 1 118 iBu Me Me Me >C-NOH 1 123 Hx Me Me Me >CH2 1 124 Hx Me Me Me >00 1 10 125 Hx Me Me Me >C-N0H 1 126 Hx H tBu H >CH2 1 127 Hx H £Bu H >C-0 1 128 Hx H £Bu H >C-N0H 1 129 1-MePn Me Me Me >CH2 1 15 130 3,3-DMB Me Me Me >CH2 1 131 3,3-DMB Me Me Me >C«0 1 132 3,3-DMB Me Me Me >C-N0H 1 133 3,3-DMB H tBu H >CH2 1 134 lEtBu Me Me Me >CH2 2 20 I35 3-MePn iPr iPr H >CH-0H 1 136 Hp Me Me Me >CH2 1 :'· 137 Hp Me Me Me >C-0 1 138 Hp Me Me Me X>N0H 1 139 Hp H tBu H >CH2 1 25 140 Hp H tBu H >C-0 1 141 4,4-diMePn Me Me Me >CH2 1 142 Oc Me Me Me >CH2 1 143 0c Me Me Me >C-0 1 144 Oc Me Me Me >C-NOH 1 30 145 Oc H tBu H >CH2 1 146 Oc H tBu H >C-0 1 ;* 147 Oc H tBu H >C-NOH 1 148 5,5-DMH Me Me Me >CH2 1 149 5,5-DMH Me Me Me >C-0 1 35 150 5,5-DMH Me Me Me >C-NOH 1 is 82693 1 Taulukko 6 (jatk.)
Yhd.
n: o R1 R2 R4 R5 W n 5 151 5,5-DMH H tBu H >CH2 1 152 5,5-DMH H tBu H >00 1 153 5,5-DMH H tBu H >C-NOH 1 154 Nn Me Me Me >CH2 1 10 155 Dc Me Me Me >CH2 1 156 Dc H tBu H >CH2 1 157 1-MeNn Me Me H >CH2 1 158 3,7-DM0 Me Me Me >CH2 1 159 3,7-DMO Me Me Me >C-0 1 15 160 3,7-DMO Me Me Me >C-N0H 1 161 3,7-DMO H tBu H >CH2 1 162 3,7-DMO H £Bu H >C-0 1 163 7,7-DMO Me Me Me >CH2 1 164 7,7-DMO Me Me Me >00 1
Vi 20 : ‘ : Yhdisteitä, joilla on kaava (1-7): :¾ r5 1 25 h3c^A^°^r T T T^(CH2)n-0-(Ar)—CH2-CH-C=0 R^^Sf^W S. M (1-7)
R2 C
30 n μ :*i: o ... ovat taulukossa 7 määritellyt:
Li*: 35 i6 82693 1 Taulukko 7
Yhd.
n: o R1 R2 R3 R5 5
166 Hx Me H H
167 Oc Me Ac Me 168 Oc Me Ac Me 169 5,5-DMH Me Ac Me 10 170 3,7- DM0 Me Ac Me 171 7,7-DMO Me Ac Me 172 Pr Me EtOOC(CH2)2C0- Me W Ar n 15 166 >CN0H 3-Me-l,4-Phn 1 167 >CH2 p-Phn 1 168 >C-0 p-Phn 1 169 >CH2 2,5-Pydi 1 170 >00 p-Phn 1 20 171 >C-0 p-Phn 1 172 >CH2 p-Phn 1 ; Yhdisteitä, joilla on kaava (1-8): 25 C.h3 |CH2ln-0-(Ar)-CH2-CH-C = 0 I JL J II II'»)
30 Y /HH
ch3 w' Il 0 li 35 ovat taulukossa 8 määritellyt: i7 82693 1 Taulukko 8
Yhd.
n: o R3 W' Ar n 5 174 H 0 p-Phn 1 175 Ac 0 p-Phn 1 180 Boz 0 p-Phn 1 181 H NOH p-Phn 1 |g 182 Ac NOAc p-Phn 1 185 H O 6-Me-l,3-Phn 1 186 Ac O 6-Me-l,3-Phn 1 188 H NOH 6-Me-l, 3-Phn 1 189 Ac NOAc 6-Me-l,3-Phn 1 15 190 H O 2,5-Pydi 1 191 Ac 0 2,5-Pydi 1 193 H NOH 2,5-Pydi 1 194 H00C(CH2)2C0- O p-Phn 1 195 HOOCCH-CHCO-(cis) 0 p-Phn 1 20 196 HOOCCH-CHCO-(tans) O 2,5-Pydi 1 '· " 198 HOOC(CH2)2CO- NOH p-Phn 1 : 199 H00C(CH2)2C0- NOCH2COOH p-Phn 1 200 H00C(CH2)2C0- N0CH2C00H 2,5-Pydi 1 201 H00C(CH2)2C0- N0CH2C00£Bu p-Phn 1 : 25 202 Et00C(CH2)6C0- N0CH2C00Et p-Phn 1
Yhdisteitä, joilla on kaava (1-9):
30 + H n (L
VV vY-ICH2)n-0-(Ar)-CH2-CH—C=0 , I A I II (1-9)
:··': Il , Y
35 w' Il 0 ovat taulukossa 9 määritellyt: 18 82693 1 Taulukko 9
Yhd.
n: o R3 W' Ar n 5 203 H 0 p-Phn 1 204 Ac 0 p-Phn 1 207 H NOH p-Phn 1 208 H O 6-Me-l,3-Phn 1 j Q 209 Ac O 6-Me-l, 3-Phn 1 210 H O 2,5-Pydi 1 211 Ac 0 2,5-Pydi 1 212 Ac NOH 2,5-Pydi 1 213 HOOC(CH2)2^0- O p-Phn 1 15
Yhdisteitä, joilla on kaava (1-10):
20 I
H3C-C-CH3 CH2 1^3 25 H3C/CY^Y°Y(CH2ln-0-|Arl-CH2-[H-5=0
R30^Ac^ S «H
|| C (1-10)
W' II
30 0 ;* 35 ovat taulukossa 10 määritellyt:
II
i9 82693 1 Taulukko 10
Yhd.
n:o W' Ar n 5 214 H 0 p-Phn 1 215 Ac 0 p-Phn 1 216 Ac NOH p-Phn 1 218 H O 6-Me-l,3-Phn 1 10 219 Ac O 6-Me-l,3-Phn 1 221 H NOH 6-Me-l,3-Phn 1 222 H O 2,5-Pydi 1 223 HOOC(CH2)2CO- O p-Phn 1 224 HOOC(CH2)2CO- NOCH2COOH 2,5-Pydi 1 15
Yhdisteitä, joilla on kaava (I-11): n 'V^V'O'V-CH,-0-IAr)-CH2-CH-C=0 20 | Γ 2 | | “
S NH
I·.:! 2 | V
R o II
0 : 25 ovat taulukossa 11 määritellyt:
Taulukko 11 30 Yhd.
'··* n: o R^ Ar 1 2 iPr H iPr p-Phn 2
Me EtOOC(CH2)4CO- Me 6-Me-l, 3-Phn . 35 2° 82693 1 Yhdisteitä, joilla on kaava (1-12): , R5 K R^ 1 A /R1 I ^CHr0-|Ar)-CH2-CH—C = Q (1,12)
λΛ/V I I
K u $ KN
R2 V
10 I
0 ovat taulukossa 12 määritellyt:
Taulukko 12 15
Yhd.
n: o R1 R2 R3 R4 R5 Ar
II
2i 82693 1 Taulukko 12 (jatk.)
Yhd.
n: o R1 R2 R3 R4 R5 Ar 5 246 Pr H Ac tBu H p-Phn 247 iPr H H TMB H p-Phn 248 iBu Me H Me Me p-Phn 249 iBu Me Ac Me Me p-Phn 10 250 Bu H H tBu H p-Phn 251 iBu H H TMB H p-Phn 252 nPn Me H Me Me p-Phn 253 iPn H H tBu H p-Phn 254 Pn H H TMB H 2,5-Pydi 15 255 Hx Me H Me Me p-Phn 256 Oc Me H Me Me p-Phn 257 Dc H H Me Me p-Phn 258 3,7- DMO H H £Bu H p-Phn 259 7,7-DMO H H tBu H 6-Me-l,3-Phn 20 260 3,7- DMO H H £Bu H 2,5-Pydi 261 7,7- DMO H H TMB H p-Phn : V 263 Me Me HOOC(CH2)2CO- Me Me p-Phn :164 Me H HOOC(CH2)2CO- tBu H p-Phn 265 Me H HOOC(CH2)2CO- H H p-Phn : 25 .*. Yhdisteitä, joilla on kaava (1-13): ch3 :: 30 ¥YYYcC;;_o^ycH2-rr-o :·· vK w 1 J„ (M3) ;·: CH3 li 35 0 ‘ ovat taulukossa 13 määritellyt: 22 82693 1 Taulukko 13
Yhd.
n:o W
5 266 Et >CH2
267 iPr >C-NOH
268 Me >C—NOCMe 2 COOH
269 Pn >C-NOCH2COOH
10 270 2-HOEt >CH2
271 2-HOEt >C-NOCME2COOH
272 5-AcOPn >C-NOH
273 2-HOEt >C-N0CH2C00H
15 Yhdisteitä, joilla on kaavat (1-14), (1-15), (1-16) ja (1-17): 20 .V 25 30 V 35 23 8 2 693 R5 vvv1 II JL JlCIhln-O—(Ar|—Clto-CH—C = 0 R^OOCICH,)| I ,I-U| fl2 V/"" c
II
0 R5 rML ° .r1
Jl _[ Jf^(CH2)n—0—(Ar)—CH2 —CH—C=0 (1-151
R3o^Y"Nr I I
R2 S/NH
Ϊ: II
0 «->« i? S HR^ R2 xc/
λ·;· II
0 • » 24 82693
RS
s «vV'v/ (CH2)n-0-IÄr)-CH2-CH —C=0 10 R j ICHjIpCOOR106 0 15 ovat taulukoissa 14,15,16 ja 17 määritelty vastaavasti: 20 25 30 35 li 25 82693
V4 rH rH rH rH H H H rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
(5 rH rH rH H rH rH rH rH rH rH rH rH rH r—I rH rH rH
ccccccccccccccccc ΧΧ^ρβιβ,βίβιβΛΐΧρβρβΛΐΐΐ-ΐ CLiCLiP-iOjP-iCh&4PliCMCUCLiP-iP-jPliO-iP-<P-i I 1 I I I I I I I t I t I t I · » <C ααρ<ρ<ρ<ιι<ρ<ρ<ρ<ρ<ααααιχ&& 3 u oa
X W 4J| X
o o o o o o o o υ ο ο υ
CM CM CM CM
X X X a)
XXXXOOOS
ooooooou
ί »" ί ί ? ϊ Π i i H f ΐ ΐ Ϊ S
ΰουυύΰουυυυυυουου > ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ro _ i—I O 3 )-1 3 3 3
rH « (J M φ 4-> Pl, 03 4-1 CQ 4->CQ
O X XXW4J|XXW-H)4J|XXWiJ|XtL)4J|X
• · · rH
‘ 3 ;·· <d
• · H
ID ΦΨΨΦΦΦΨΦΨΨΦΦΦΨΨΨΨ .- x xsssaassssssssssss <+ mm(Ummma)mm<u<V<V<»<V<V<U<l> ::: x xxxxsxxxxxsxxxxxx a)a>a)a)a)a>(i)a)V(ua)<i)a)<i)(Ua)(u CM xxxsxxxsxxxxxxxxx
X
r-4 0)4)4)0)0)0)0)0)(1)(1)(1)0)4)4)(1)4)0) -·. X ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ
...' O
c
" Ό -tfiOOr^COO'Or-ICMCO'icn^Or^OOO'O
...· X r'-r~r'.f~r'-r~cooooocoooooaocooo«<y>
• · pH CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
26 82693
V4 CM r-( ι-J CM H ι-l H H ι-H H t—I H H >-H H Η H
C H t—( i-( f—( H H H H I—( H ι-H H H H i—( τΗ H
•H >H ·!-( Ή >H
•Ο Ό Ό Ό Ό CGtoiutuGGGGGGGGCGCUtu x X > >xxxxxxxxxx> > Εί(Ρ(((ΛιΓ)ΐη(^0(β(|1ιΕί(&(Α(β(ΙίΡ^ιΛιΛ V4 II ---llllllllll - -
< (X 0 CM CM CM a,&,puCL,O.P.CL.D.&.Cl.CMCM
X X
o o _
O O X
U U X o cm n o o ου
cm cm υ CM
XX CM <u υ υ χχ X'-''-' χχυυ x o o o g o o o o
CM CM CM O Z Z Z CMCMCMOZZXZ CM Z
XXXI I I IXXXI I I I IXI
υυ· υυυυυυυυυυυυυυυ ~ > λλλλαλλλαλλλλλλλλ
X
V
<e
•I-I
-il co 3
f-t O (Q
o 'x χχχχχχχχωύχχωχχχχ 3 3
* rH
3 co
H
. ui <u a) φ <u a> « a>
X XXXXXXXXXXXXXXXZX
3333333333 a>a)4)a)a>(i)(ucQeQ«cQcocQcQcOcQea X X X X X X X X ui J-H 4->| *J| 4J| 4-H 4-H +J| *J| 4J| 4> 4) 4) 4) 4> 4> 4)
cm XXXXXXXXXXXXXXXXX
X
,—( 4)4>4)4)4)4)4)4>4)4)4)4)4)4)4>4)4)
X XXXXXXXXXXXXXXXXX
o
C
‘ Ό cMcA-a-mr^ffiOr-ieMci-iinvor^oocuo
JS CTiOOOCTvCJiOOOOOOOOOOi-I
pH cMCMcMCMCMCMc'icoc’icomc'icircic'icic'·»
II
27 82693
W r-4 τ-Ηι—li—IpHi—ir—Hr—lr—li—li—ifOr-ΊΐΠι—I
C p-It—I rH i—It—li—liHiHrHi—(pHi—I t-H *—It—4
•H *H
•d *0 (^ccccccccccoTcec > xxxxxxxxxx < jp jp jp in h h (tihtlifatiihhhiohhh ^ >. I I I I I I · < I I *||l < cs ίχρ,Β ρ,ρ.α.ρ.ρ»α.α.<Ν (xo-o-
X
o o
X U EC
O m Q
o o o cm u
CM X <N
XU X N
U X X X o BQ
0 o o o o o o
Z Z NZNZNNOZZNNNZ
1 IX IX I X X T I I X X X I
ΰοΰύΰόυυυφυυυου ^ & λλλλλλλαλΛαλλλλ
X
4-1
Rl •4* ro *H ° O 'oä xxxxxxxxxxx*x«x
X
.·. : Is
* · · I-H
* * 3 ·· · «
; * * H
. , m q) $ a) a>a><D
X XXXXXXXXXXXECXSS
• -3- <0&®(0Φβ>α>Χ§§χ!§«««)
: ; Oi 4-M-HIX WIXXXHHHHHSXX
pu 0) 0) 0) 0) 0) 0>
CM X-HIXXXXXXXXXXXSX
X
o
. I
. . Wi 3 3 _ 10 r—t α>ϋΐ-ιχ«Λϋα>ο)«»«5-α>« X ΧΜΟ,^|^|τΗ|ΟΧΧΧΧ(0>λΧΧ *... o
. ." C
· · 13 i—icNro-^mOr-T—icMro<fmvor~-oo
X r-lr-trHt-li-Hi-lr-ICsICSCsICMCMCMCMCM
;*· >5 nc^irnr^fimroforofopocor^fom 28 82693
C 1—< i—f rH γ—t »H I—i rH »Ή rH rH rH rH rH rH rH rH rH
c £
CO
ccccccccccccc^ ccc
^4 I I I I I I I I I I I I I I I I I
<d αο<ο<ο<(><(ΐ·ρ<β·ΑΡ<ο<ο·&Ό dtCLCXi u x χ ω x 8 0 o o o o o α u ο o
CM CM CM CM
X X _ _ XX
xu xu χ χ υ υ o oo oo o o c o o
cm Q Z Z cm Q Z Z cm Q CM O ' Z Ο Z Z
XI I I X I I I X T X I X I X I I
uuuuuuuuuuuuuuooo » λλλαλλλαλλλλλλαλλ ui a) a) a> a) a> a) o) ο) X χχχζχχζζχχχχχχχχχ
UI
eg 3 3 3 eg a >·
o <r adoQoiooooaieocQXXOioooiX X X HiJlXXXXXXUlWIHHXXSX^I
s
rH
3 «β H '
i CM
i i i i i i i i i i i CM X
l I i i CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMXU
CMCMCMCMXXXÄXXXXXXXUO XXXXUUUUUUUUUUUOU UUUUOOOOOOOOOOOUO OOOOUUUUUUUUUUOO ' UUOOOOOOOOOOOOO mm O O O O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
‘ cm cm m m es λ /n y-N λ /n /n ^ cm cm s /· n / v ^ n CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMKX cmcvicmcmZÄXXXXXXXXXUU XXXXUOUUUUUUUUU^^ u u u o ^ w w ^ ·
WWWWOOOOOOOOOOO V4 O
m 00000)0)0)0)0)0)0)0)0)0)4-)040) x xxxxaaaaasasxaw-Hx CM 0)0)0)00) 0)0)0) x xxxsssssxxxxxssxx 3 g
Q Q
I I
oi m i—t 0))-14-)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0) - 0) X ZCMWXXXZaXZXZXZmZm o e Ό CTiOrHCMCO-il/lvOrs-OOCTiOr-ICMOI-tfin
_C cMmoimoioioioioioim-j-i^i-ct-J-J
?H 0101010101010101010101010101010101 29 82693
£ iHrHr-ii—lfHr—I»—irHi—li—I
C
CO
^eeeeeeeeeeeeeee 1(11111111111··· < •S&dH.P.AP.ae.hfi.tl^APiP· 4-> 4-> 4-) ω XU X u o o o o o o
O O O O U
ο ο υ o cm CM CM CM CM 0) xx xxx x χυυ xuou o ooo oooo ?CN X cmcmQZZZcmoZZZZoj
XIXXTl I I X T I I I IX
ουύυυυυυυυοοουαυ S ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΑ ιΛ 0)4)0)0)0)0)0)0)0) 0)0)
^ qi sdssasasssffiÄffiÄxasE
.si
4J
cO
·»“>
Nw/ m ^ 3 3 3 3 3 £ £ £ £ £ j £ 2 2 £ a 5, Si Si 2i s s
S
• * * rH
’ · 3 *· · as · : : H co . · CM « ; * · SC cm υ sc
I O
• * * * . O ^ /*N
' ................
*·· OSaScMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCNCM·
* Os| ·>*✓ 0)0)0)0)0)0)4)0)4)0)0)0) CM
::: ^.xxxxxxxxxxxxxx«> cmÖÖouuuuoGuÖGoux
-. acj ι ι ι ι ι ι · ι i · ) * * · O
· · UUOOUOOUUCJOUUCJCJ· 0888888888888880
CO 0)(U<UQ)4-)4-)4J4JP4J4JP*-)4-)4-)O
06 XXXXUUUUUUUUUUUX
CM 0)0)0)0)0)0)0)0)0) 0)<D
06 XXXXXXXXXXXXXXXX
... 0 §
- * I
* Γ-- ' - —4 ^0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)4)
06 r'XXXXXXXXXXXXSXX
O
: : * G
'* Ό O'l-icMm^mvotMooo'O'-MCMPO-i-m X -ίιΛιΟιηιηιΛιηιΛιΛιΛνΟνΟνΟνΟνΟνΟ
.** >H COCOrOCOfOCOCOCOCOCOcOCOCOCOfOCO
3o 8 2 693
¢3 f—4 r—( rH rH »H rH rH i—I rH rH rH rH rH rH rH pH rH
c ,β
Oi ro
rH
ccceeccceececcec ΧΧΧΧΧΧ,β.β.ΰ,ώ,ρΧΧΧΧΧΦ h I I I I I I I I I I I I I >» * t c ao.aixftaa0<aO'p-O'&P-&o-'c S x g x u o x o x
o cm o o SS
o λ u o υ o
O CM CM O CM U
CM K 4) CM N 0) CM
X U X X O X X N
XCJv^U X υ X cQCJUOQ
o o o o o o o o o o o tn <u d> <u <u <u a) a) a) a) a> a} ^ oä asxsjxxxxxxxxsixxxs:*: J&i
4J
cd •ro 00
i-H
3 3 3 cq cQ 0
S
rH
S
*: hi • i
CN
X I »
,, i i i i i i i i i i i i U M CS
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM · CM CM O ' XX
φφφφφφφφφφ cm χ x u cm o o xxxxxxxxxxxovzkoo δδδδδδδδοοοοο^υυυ
i i t i i i i i O Ö U Φ O Cl H
υυυυυυυυυυυχζχυτ^^ 8 000000000Z* cmwVjCl,pm OOOOOOOOOcm®®4JO· · 06 χχχχχχχχχχχχχωχ·-··-* ch d) d> d> d> d) d) d) d) d> <D d)
0$ XXXXXXXXXXXXXXXXX
*H <D<l)<l)<l)a><l><l)<l><Dd)<l>d>d)d>d)d>d) o6 xxxxxxxxxxxsxssses: o e
Ό sOr'OOCT'OrHCMCO'tfiTivOI^OOCT'O'-ICM
χ vovovo\or~r^r~r^r^p^r^r^r^r^oooooo ; >3 rococncicnnmcocvconcocciccimcoc*·» il 31 82693
C |H rH iH rH
C q c e x x x x
On (Li Pm Oh (n I I I I
<3 ¢1 {1 [L ft
X
o
CM CM Q Z
XXII
o u u υ & Λ A Λ Λ tn φ φ φ
/-s oi X X X X
Λ!
4J
<8 •»n v-d tn I—t O M? X Φ 4) Φ
X Oi H X X X
li
»H
. . 3 ... «
·. H
... I
3 * 3 cm
• · X
. . CJ < ; ; · o ' m
. . I U CM -~N
... CM N Φ CM
X «h X X
·.. · U CM u o Q i i '—1
. . ’ . O i—l O O
... N i O O
•H φ Z Z
Pn X CM CM
; ; · en i i φ a)
Oi -H Mt X X
cm as a> a>
oi X X X X
. rH a> a> φ a)
Oi X X X X
... o ... · c O co so f* χ oo ao co co
.; ; ro CO CO CO
32 82693
3 r-t f—I i-H rH r—i r-4 t—( i—i r-l t—I rH
c a
CX
m
CC^CCCCCCCC
a a 0)aaaaaaaa CXCLiZCLi(XCLiCLiP-iPliO-iP-i
VJ I I I I I I I I I I I
4Ϊ CL Pu to PL CL CL CL (X CL CL CX
33 x> K
a Q W O 33 o o o o o o u o u o υ CM U CM o
CM 0) CM 0) CM
a a a a a a υ υ υ υ a υ 0 o o o o o o z z cm a cm a cmzzz cm 1 i a i a i a i i ia ουυυυυυυοου ΛΑΛΛΛΛΑΛΛΛΛ
S
5§ X*
Q W
• a
m3 Vj O
o o> 3 - o « j-> d cl, 3 <
o oa<omQ-rj|wo<.rj|eQcM
oi m <uo)o) o) o) a) a) oi aaaaaaaaaaa
VO
r-ι eq 3 « 3 <t <ua)a>a<»BQ<uaa)aa> o oi aaaHavj|aHax>ia i4 3 3
«Ö I
·: h cm a «3 ·
O ' CM
• t> cm a o · a o : 1 CM CM O > o . CM a Φ CM CM o a o a a a a υ cm u υ υ —v ac I I ο α> υ υ o o υ a 8ο ο ο a ^ 0) O O CM V) 0)00) oi aaaaauaacaa CM 0)0)0) 0) 0) 0) 0) oi aaaaaaaaaaa § §
O Q
. i i . r·'· m . i-l 4) 0) 0) 0) o) - a) - 0) 0) 4) oi aaaaar-amsaa o : "e
•Ö ooocMmvftnvor^ooovO
-C OOOlOlOlOlOlOvOlOlOlO
; p-ι mmmmmmmmmm-j- 33 82693
pl* H rH γΗ rH ι—I rH ι-Η ι—) ι-Η rH rH rH ι—t ι-Η CH rH ι—I
£ r-H rH ι—( f—I ι—) ι—) ι—) r~) ι-Η ι—) »—) rH ι—I ι—I ι—I «—I rH
*H
Ό >> qcqccccccccccccc^ xxxxxxxxxxxxxijzjij: PLiCLiCliPmPl,PhCl,Pl,CLiC1jPliPhCliOmO<Phu~> W I I I I I I I I I I I I I I I > < ο.αο<&(ΐ(ί&(ίθ·ρ.ιχο.α&ρ.Ε^ 3
CQ
4J · X ω u 8 0 o o o u u o
CM CM CM
X X X
X x u ο υ
33 O O O O O
cmcmcmcmoQQQOZZZZZ cm cm cm saasTiTTs ι ι ι ι ι a a a υυαοοοοοοουουοοαυ M 3 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ I—t 0 . . 3 ... CÖ -.-: h
VO
:w O 0 H 3 3 3
rH (U-UmOPMpQ pQ CO
ci a a ω *->l ac a -ι| «I a a wi a a *j| a a a ιΠ 4}0φ0)φφφφφφϋφνβ10}φ0 a aaaaaaaaaaaaaaaaa •d' ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ x aaaaaaaaaaaaaaaaa cm φφφφφφφφφφφφφφφφφ .·*·. oi aaaaaaaaaaaaaaaaa * * ι—I ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ oi aaaaaaaaaaaaaaaaa *... · c . . Ό i-tcMcn^jinior^ooCTiOi-icMm-jvop^oo • · · a OOOOOOOOOr-l.-l.-lr-t.-lr-l.-l.-l 34 82693
04 CN f—I τ—4 I—< r-4 rH rH iH i—I ι-H rH rH »—4 i—I r-( i—I rH
0 H rH H rH H H H H rH rH rH H rH rH H rH H
•H *rl *H ·ιΗ *iH
*0 *0 "0 *0
(^'(5r,CCCCCCClt'(t'(SrcCCCC
χ χ x x x x x · · Λ JC X X X
ΐΓ>ΐΛ0404Ρ^04Ρΐ4&404ΐΠΐηΐη04<Χ|Ρΐ404Μ ^ -»lltllll — * * I * I
< CM CM p,p,p.ftP.O.P-NNN α,&,Ε 0.0.
X X X
o o o o o o (JO X X o cm ro Q O f> λ /% O O ^
CM CM U U CM
• XX CM CM X
X O O X X o _ 4-) Xmxv^ xoxo-^xx <8 ooo ooooooo
--1 QZZZ CM CM Q Z Z CMZZZCMZCMZ
^ TiiixxTiixiiixixi ooooooooooooooooo M s ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ
rH
0
H
3 - - (8
H
vO
O 3 X xxxxx 4J|xxxxxxxxxxx
m φ φ φ φ a) V
X xxxxxxxxxxxxxxxsx 33333333M 3 <t φφφφλλλχλλλλχφλφφ
X S X S S 4J| 4J| 4J| 4->| 4J| 4J| 4J| U\ ·γ4| X 4->| X X
)-1 CM φ φ ® φ P-ι Φ Φ X ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ·γ4|ΧΧΧΧ )-1 3 3 * γη φφφφφφφφφφφφ-ρμο-ιΧΧ X XXXXXXXXXXXXW0v,^|^|^4| o c X OVfHn>fiOvOrMOO(riOr-tCMcn-iu-|vor^
x rH CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO CO
: ?- -ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί-ί'ί'ίΜί-ίΜΤ'ί li 35 82693
H rH rH H H CO
f1 i—< r—< rH H
•d e e C C C Cm £4 JZ J1 JC1 J1 1
pui Pm Pm Pm CM iO
Vl lii»·» < α a o. α α n /-s o
• «N
,1 Ä
4J X O
e) O O
t-) esi esi O Z Z <N
w a a T I I 1 o o u o u u M » ΛΛΛΛΛΛ 1“^ 0
|H
. - 3 ... m
·. ·: H
SO
:·.·. o • ; ’ Di Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ m ® . . “ . oi z ζ ac as a a . 9 S S S 9
a a H H H H H
esi V
.···. es a a a a a a * 1 f—I O 41 Φ 0) « 3 .·, Oi O Ζ Ζ Ζ Ζ Λ
... O
... C
Ό 00 CM e") <J U-) sO
; · ä m -j- sj <t <r · 36 82693 1 Yhdisteitä, joilla on kaava (1-18): R5 'ifS'' ........ίΐ.,-Ο^^ΙΚ,-ΙΗ-Ι-Ο I,.,,,
.».--VV w !% X
r2 Y ch2cooh
10 II
o ovat taulukossa 18 määritellyt: 15 Taulukko 18
Yhd.
n:o R2 R3 R4 R5 W
20 447 Me Me Me Me >C-NOCH2COOH
. 448 Me Ac Me Me >C-NOCH2COOH
449 Me MeOCH2 Me Me >CH2
450 H Boz tBu H >C-NOH
451 Me EtOOCCH2- Me Me >C-N-0(4-MeBz) 25
Yhdisteitä, joilla on kaava (1-19): R5 30 R^z-L/0^113 I ^CHo—0 —1\ 7—CH;—CU C=0 11-19] R30Asfi^w \=/ S H-R6 35 R2 8 ovat taulukossa 19 määritellyt: 82693 1 Taulukko 19
Yhd.
n: o R2 R3 R4 R5 R6 W
5 452 Me Ac Me Me -CH2COOH >CH2 453 Me Ac Me Me -CH2COOMe >CH2 454 Me Ac Me Me -CH2C00t-Bu >CH2
455 Me H Me Me -CMe2COOH >C-NOCMe2COOH
10 456 H Ac tBu H -CMe2C00H >C-N0CH2C00H
457 Me H Me Me -CMe2C00Et >CH2 458 Me H Me Me -CH2CONMe2 >CH2 459 Me H Me Me -CH2CO(4-Me-l-Piz) >CH2 460 Me H00CCMe2 Me Me -CH2COOH >C-N0Bz 15
Yhdisteitä, joilla on kaavat (1-20), (1-21), (1-22), (1-23) ja (1-24): .. 20 RV^°>cr1 !: I ICHoI,)—0—(Ar)—CH2—CH —C—0 a'201 o103hnr ιγμ i 11 R "OOC-ICH2VO W s „ [>2 c [CH2)D-C00R1Ub 25 R 11 p VV o R^I^° X«3 ICHj^-COOR1»7 V' il T J^CH2-0-(Ar)-CH2-C — C=0 11-211
0:' R^OOC-ICHjVO'^f'W
···. 35 1,2 jj X(CH2lp C00R106 • · · · 38 82693
RS
rVV0n<^ r7 5 r3o XJ^wJICH2>n-Wrl-C»2 ~j~ f=0 „_22) R2 S/NnR6
II
10 0 , f R2
Rl A .il i YY V~CH2-0-fAr) — CH2-C — C-0
rtAA»J j I
p2 V V
R II
20 0 25 c R5 |7
| T J|^CH2~0—(Ar) —C »2—C—C = 0 30 I (I-2M
V vv
: II
0 35 ; ovat taulukoissa 20,21,22,23 ja 24 määritellyt vastaavat: li 39 82693
O* r-H rH rH i—4 rH rH t—I i—I t—1 rH rH CH rH O") »—4 rH rH
U rHrHrHrHi-IrHrHrHrHrH'rHeMCMCOrHrHrH
C i—4 »H rH rH 1—4 ι-l rH »—I i—( i—4 r—4 i—4 rH rH rH rH rH
•H «»H *iH
Ό Ό Ό
CCCCCCCCCCCCCCXXX
OLiCLlft^OyOnCMO-iaiCLiP-iCLlPjaiO-im^'J^ | | I I I I t I I I I I I · · · *“ <c p,ao,aB,o.aaap.ftP.aSNNrvi 3 cd 4J >
X Cd U
O O O
O O O
υ ο υ
CM N N
XXX _ x x υ u υ x
O O O O O _ O
<NCN<NQQQZZZZZPMO<NCMOZ
xxxTTT i l i i ixlxxi i υυυουυοοουοουυυυο » ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ
O vO
CM O 3 3 3 5
rH 4J cQ <D PQ CQ CQ
0 X XWiJ)XSiJ|XiJiXX^IXXÄK*K
• · rH
: 3 » S 3 3 3 3
rH 4J cQ 0) pQ CQ CQ
·_· X XW4J|XXW|XiJ|XXW|XXXX** in φφφφφφφφφφφφφφφφφ en sssaxxassssasaaa* <t ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ x sxsssxsaaaaaaazza cm α)<υω<υω<υα>α)α)αία)θ)α>Φ<ΐ)<ΐ)α) .···. x xxsxxxxxxzxxxasxx βΙΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ^) x xxxssxxxzxzxxsazas : ·.. * ° • · e ; ; Ό r-M<NCO'ilTI<OI''000'©i-ICMNtvOr''COCT' *. , n νΟνΟνΟνΟνΟνΟνΟνΟνΟΓ-^Γ'^Γ-^Γ'^Γ^Γ^Γ'-Γ^ N 'ί'ί'ί'ί'ί'ί'ί-ί'ί'ΐ'ί'ί'ί'ί'ί'ί-^' 40 82693
CX '—* '—I CS rH rH rH ι—I rH i—I ι—I i—I t—I esi I—I r—I r-I rH f—I
Xl rH r—I esi H H f-I i—I »—I pH rH r—I rH esj rH rH rH i—I H
(3 rH rH i—I f—I rH rH f—I rH i-H rH rH rH rH rH rH rH rH rH
«rl «rt »rl «rl 'rl T> TJ TS Ό Ό ^s >s >s >% >s
CXIXCXCCCCCCCCOhCO-iCCCC
' ' ' i J3 ' «C «C «C «C
ιηιηιηθΗ(ΧιΟΗθΗθΗθΗθΗθΗΐηθΗΐηθΗΡΗθΗθΗ Xl r«.«.|||||||| .1 - tili < esiesiesi exQ.CXCXO«a.&&csi p. esi ft o. p, o.
^ ac d ae d O eq o
«O I O
asuu x χ> x υ aa
O O esi OOOcsiO
O O ^ o o o o U O esi UUOesjcj esi es K esi esi esi X esi x x υ x x x u x u u ^ χυοα^-ο x 000 oooooo o
Z Z Z esiesiesiQOZZZZZZQ csjoZ
1 i ixacxTTi ι ι ι ι ι Y x i h _ υυυυυυυουοουουυουυ > ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ vo ^-s o xi d d d
• rH pL| X> 03 CQ OQ
^ Di χ·τΐ|χχωχ>ιχχΐ|χχχ>ιχχχχχχχ 4 H-» . sy *: o esi m o d d d
O rH XI XI (0 eQ OQ
M Di χωχχωχ>ιχχι|χχχ>ιχχχχχχχ 3
• rH
d n)
H
in a> oi ai <i> φ <v oi xxxxxxxxxxxxxxxxxx ddddddddd E93E9
<i ik)(U(Uo3o3pq(OcQo3cqoQoa<u<u<uz;s:S
Oi XXX XJ| X)| X>| X>| X>| X>| xi| Xl| XJ| S s Ζ H H H
esi g) o) a) cu a) a) oi xxxxxxxxxxxxxxxxxx d rH QQ)Q)e)<Da)(l)4)g)4)Q)(DX)00(J<|)(])Q)
Oi XXXXXXXXXXXXW-nlOXXX
: o c • Ό OrHtn^invorsooovOrHesicovor'OrHesi l X αοοοαοαοεοοοαοαοοοσνσνονσνσνσνοοο li ai 82693
P. r-1 »“I
M r—1 f—I
C i—· T—I
f) Ό C O? X '
Oi in M >
< O. <N
X X O O O O υ υ
CM CM X X υ υ O O
z z s X £ vo
/-s O
.* Pä XX
u <e ·*“> s_/ • · : 0
CM M
:* * o . . o «-t
• · .* Oä X X
:Y: 3
* »H
3
. CO
'...· H
m , oi x x •
CM
... oi xx • * i-H 0)0)
Oä XX
o e Ό m ^ : x o o >< m m « 82693 O4 f—4 f-1 c—4 ι-M (“M f-M (—4 i—I r-"l CX f—I »—I r—4 i-H i—4 f—I t—I i—t (—4 ΓΟ V4 i—I f—I f—I r—I r—4 r—4 i—4 1—4 t—4 04 cccccccccc
\ X X
V4 111(111111 ptOiOiOiQiftQidOiPi
4J
s ω o o o o o υ
CM CM
_ a x a a o o o o o o
CMCMCMOOZaZZ CM
a a a T T ι ι i ia _ υυουυυυυου ta ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ (-4
CM
O
-M r- JX O 3 3 3
3 c-ι u « rt CO 4J
.. r-t oi aw4JiaiJ|a-wiawa - 3 *: e
M
: \q O 3 3 3
- r-4 u « cq cq 4J
: a a ω ui a ui a ui a u a
CO
O 3 3 3 r-4 4-> « rt cq 4-> oi a cd wi a 4->i a wi a td a m <u<u<u<i>a>a>q><u<Da> oi aaaaasasss <f ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ oi aazazaazaa " CM 4)Q>4U4DQ4Q4>4)<V<1) oi azaaaaaaza : o e a invOr-OOOOr-ICMrri^ . J3 OOOOOi—l(—4r-lr-4r—4 ininmininminininm il « 82693
ϋ* rH rH γ-Η rH rH rH ι-Η rH rH
rH rH rH rH rH rH rH rH rH
^ rH rH rH rH rH rH r-H rH rH
*r4 Ή *H *H
"Ο Ό "β Ό ^
Onxxeeexee
• > I X X JS ‘ S2 jZ
υοιηιηΡΗΡΜΧιηχχ
U ---III . I I
< CM CM CM Q, PL, CL, CM O.D- u
XU XX
o o o o o o o o υ υ υ υ
CM <S CM CM
XX XX
x υ υ χ υ χ υ ο ο ο ο ο ο ο SZ2SZ CM Ο 2 2 2 2
I I I X I I I I I
υυυυυυυυο 2 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ι—Ι
CM
Ο •Μ (" Λ Ο ^
.. .Η Ίύ XXUXXXXXX
\·: 3 • I . Η • ' ’ νθ * Ο
• · 1-1 V
: : : χ xxuxxxxxx
. CO
... o
ι-l 4J
.·.· X XXUXXXXXX
in o> a> « x xxxxxxxxx 3 3 3 3 cO nQ « CO U «
... o> i) a> i i ' i x X
X XXX4JWiJJ-)pH
* ’ cm a> φ a> .·.·. X xxxxxxxxx o d
·" Ό uOLOr^OOCJiOi-MCMCO
,; . -G rH rH i-M i—I i—1 CM CM CM CM
pn ιΛιΛι/ΙιΛιΓιιηιηυΟιΛ 44 82693 £ fH H r~I r*H i—< r-4 »—i
♦H
*o c^Tcccccc
X · Xl X X X X X
dtiDpLiP^PLtpLip^Cn
M I ·» I I I I I I
<3 OiN αοιο,αρια xx mm o o o o
O O XX
o o o o cm cm ο o
0) 4) CM CM
XX XX
o o x ο o 0 o o o o z z z CM CM z cm z
1 I I X X I X I
oooooooo S ΛΛΛΛΛΛΛΛ
XXXX CM M CM M
oooox ox o
OOOOZXZX OOOOOOOO CMCMCMCMOOOO 0)4)0)0) CM CM CM CM
XXXXXXXX
ι~~ oooooooo
Oi 111(1111
XXXX CM )-1 CM M
CM 0000X0X0
CM OOOOZXZX
oooooooo
O CMCMCMCMOOOO
M 0) 0) 0) 0) CM CM CM CM
M XXXXXXXX
3 VO oooooooo
t H 0(4 I I I t I I I I
*·- CO
HI
m 0)0)0)0)0)0)0)0) os • 0)0>0)0)0)0)0)0)
Bi XXXXXXXX
I I I I I I
CM CM CM CM I CM I CM
0)0)0>0)CMX<NO)
XXXXXOXX
oooooooo oooooooo
OOQOZ MOO OOOO CNOOO CO XXXXXXXX
X
* CM 4)0)0)0)0)0)0)0)
Bi XXXXXXXX
o c
fl Mf-UOvOr'OVOrHCM
X CM CM CM CM CM CO CO CO
pn uoiDinuoiriininuo
II
« 82693 *r^ Ό
C G G C G
5? 5? 5? 5? Ϊ? ' h Hi h h h in M I I I I I -
< (b Di Qc Pi Qi IS
4-1 ω X O O o o υ υ
CM CM
XXX
ο υ υ • o o ? X X X ? ? .-1 υ o u υ υ ϋ
s Λ Λ Λ Λ A A
Ρ ω § υ
CM
χ r- υ χ χ χ ι χ χ χ ρ.
X Ρ X ·Ρ 8ω ο ω ο ο ο γίι u ο υ ο
CM CM υ CM CM
X CM χ χ ο vo υ χ υ υ Μ χ χ > υ · χ 3 . · “ γΗ 3 ; · · Η * .' (Λ φ 4) 4) 4) Φ χ χ χ χ χ χ χ ·...· 3 • οα : ' · g) g) g) g) g) ι X X X X X X Ρ
I I I
ι ι CM CM CM
CM CM X φ X
χ χ υ χ o u u υ υ o ο ο ο υ υ 8 0 0 op.
op ο Ή . χ χ χ ω χ χ χ * · CM φ Φ φ φ φ
X X X X X X X
... ο
C
_· · Ό ο -ί ι/ϊ νο Γ·- οο
-C <Ό CO γΟ (Λ CO
,,,Ι $μ ΐΛ ιΛ ιΟ ιΛ ΐΛ m 46 82693 Ό
C C ίΤ C C C
x x < si si si
Hi h in b λ h
M I I » I I I
< α a cm ο- ο. αχ o x o o o o
CM CJ
at cm
X X
Γ" cj U
X X X > X X ·
X
O X
o o
CJ O
CM CJ
CD CM
X X
vo cj cj
(X X X I X X I
m a> a) a> a> <u x x x x χ χ x
CM
O
a <u a> χ a> a> a>
r-4 X X X α| χ χ χ 3 «β H
CM
r x
·· CJ
cj o : o
• CM I I
X I CM CM CJ CM 4) X
CM X χ CJ a X CJ cj cj w cj cj cj o o
• O O O O X
* cn 0) O O a) · xxxxxcmsc cm a> a) ο» ω at
X X X X E X X
0 § r~- i—c ai a) - <u a) a)
X EXCESS
O
c X σν o t-ι cm m in X cn <t <t <t <f <t p-ι m m m m m in 47 82693 1 Yhdisteet, joilla on kaava (1-25):
R2 Y
II
10 ovat taulukossa 25 määritellyt: ^
Taulukko 25
Yhd.
15 n:o R1 R2 R4 R5 n W
546 Me Me Me Me 1 >CH2 547 Me Me Me Me 1 >00 548 Me H tBu H 1 >CH2 20 549 Me H tBu H 1 >C-0 552 Et Me Me Me 1 >CH2 553 iBu Me Me Me 1 >CH2 554 iBu Me Me Me 1 >CH2 555 Pn Me Me Me 1 >CH2 25 556 H Me Me Me 1 >CH2
Ti 557 Me H iPr H 1 >CH2 558 iBu H tBu H 1 >CH2 559 Oc Me Me Me 1 >CH2 560 Oc Me Me Me 1 >C-0 30 561 Oc H tBu H 1 >CH2 562 Oc H £Bu H 1 >CH2 V: 563 Me H TMB H 1 >CH2 • V 565 iBu H TMB H 1 >CH2 M 566 Oc H TMB H 1 >CH2 35 48 82693 1 Yhdistelmät, joilla on kaava (1-26): , f
Rj^In CH3 5 Ch7| jP PcHj-O-Zt-CHj-CH—C = 0 Π-26)
T03 I s \—/ I I
R 00C-C0 J C s il ru, I II, S"^r^3 CH3 W II / \ 106 10 0 ch3 coor ovat taulukossa 26 määritellyt:
Taulukko 26 15 Yhd· n: o R2 R103 r4 R5 R106 W'
546 Me H Me Me H -NOCMe2COOH
547 H H tBu H H -NOCH2COOH
20 548 Me H Me Me H -NOH
549 Me H Me Me H -H2 550 Me Et Me Me Et -H2 . Edellä luetelluista yhdisteistä suositeltavia ovat yhdisteet 5, 9, 10, 25 11, 12, 14, 15, 17, 23, 32, 39, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 227, 274, 276, 278, 279, 280, 282, 284, 285, 287, 288, 301, 302, 305, 307, 401, 403, 405, 410, 412, 425, 428, 429, 461, 462, 464, 465, 467, 469, 484, 485, 487, 489, 490, 492, 505, 506, 508, 510, 512, 513, 518, 519, 520, 521 ja 546. Vielä suositeltavampia ovat yhdisteet 30 n:ot 9, 10, 11, 12, 17, 23, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 274, 284, 401, 405, 410, 461, 464, 467, 508 ja 510 ja kaikkein suositeltavimpia ovat yhdisteet n:ot 9, 11, 142, 464, 467 ja 510.
Suositeltavia ovat myös edelläolevien yhdisteiden farmaseuttisesti 35 hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis- 49 82693 1 tamiseksi on pääasiassa tunnettu siitä, että (a) yhdisteen, jolla on kaava (XLIX): ίο «2 0 (XLIX) (missä R.1, R^, R^, r\ R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) oksoryhmä kromaan!-4-asemassa pelkistetään hydroksiryhmäksi, tämä 15 hydroksiryhmä ja 3-vety atomi poistetaan vastaavan 2H-kromeeniyhdis- teen saamiseksi, kromeenikaksoissidos hydrataan, ja nitroryhmä pelkistetään aminoryhmäksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (XXXIV): 20
MvV1 J| I J (CH2]n—0—(Ar) —HH2 25 1)2 [XXXIV) (missä Rl, R^, R·^, r\ R^, d ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja 30 (b) mainittu kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste diatsotisoidaan ja diatsotisoitu yhdiste alistetaan Meerwein arylointireaktioon yhdisteen -V kanssa, jolla on kaava CH2“CR7aA, jossa R7a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta 0^-02 alkyyliryhraää, ja A tarkoittaa syano-35 ryhmää, karboksiryhmää, C2*Cg alkoksikarbonyyliryhmää tai ryhmää, ‘ __ jolla on kaava -C00M, missä M tarkoittaa kationia) kaavan (Ha) mu- .·· kaisen yhdisteen saamiseksi, so 82693 1 (c) ja annetaan kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen, joka on valmistettu edellisten vaiheiden (a) - (b) mukaisella tavalla 5 R5 VVv"' f 10 II J JlCH2lrO-|ArKH2 —C-A dia) R2 15 (missä: R^, > r5 ( n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; 20 R?a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta C^-C2 alkyyliryhmää; A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, C2-Cg alkoksikarbonyyli-ryhmää, karbamoyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -C00M, missä M tarkoittaa kationia; ja 25 X tarkoittaa halogeeniatomia) reagoida tiourean kanssa, jonka jälkeen tuote hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (IVa): 30 »VVV' f a 35 jf T T^(CH2)n —0-(Arl —CH2—C—C=Q (n.)
n2 C
R II
o si 82693 1 (missä Rl, r2, R^, r\ R^( R?3, n ja Ar ja ovat kuten edellä on määritelty); ja sen jälkeen (d) tarvittaessa metyleeniryhmä 4-kromaani-asemassa muutetaan okso-g ryhmäksi tai metyleeniryhmä 3-kromaanlasemässa muutetaan -CH- ryhmäks i; (e) tarvittaessa R^a ja/tai vetyatomi 3-tiatsolidiiniasemassa muutetaan muiksi R^:n ja vastaavasti R**:n edustamiksi ryhmiksi; 10 (f) tarvittaessa ryhmä -OR^ asyloidaan tai hydrolysoidaan; ja (g) tarvittaessa tuote saippuoidaan; tai 1g (a') pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (XLIX):
rS
R1* 20 "T jf [CKjI,,-0-IAr)~N°2 R30 :'v flz 0 (XLIX) " 25 (missä (Rl, R^, R^, r\ r5, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (LIX): R5' 30 R^Jl,0 ft1
Jj jT jP"ICH2)n-0-{Ar|—KO2 R2 OH
35 IIIXI
52 82693 1 (missä Rl, R^, R·^, r\ R-*, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja (b') mainittu kaavan (LIX) mukainen yhdiste dehydratoidaan yhdisteen g saamiseksi, jolla on kaava (LXI): R5 R^J^n R1 N 'Ύ^(0Η2Ι|,-0-(Αγ)-Η02 ΊΟ /k.
R30 "i r2 (LXI) (missä Rl, R^, R^, r\ R-*, q ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); 15 Ja (c') mainitun kaavan (LXI) mukainen yhdiste hydrataan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (XXXIV): 20 , f !
: VVV
I I J iCHjln-fl -[ A r) — H H 2 25 „2 (XXXIV) (missä R^·, R^, R^, R^, R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja 30 ' (d') mainittu kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste alistetaan vaiheisiin (b) ja (c) ja, mikäli tarpeen, vaiheisiin (d) - (g) kuten edellä on määritelty; tai 35 (Ο annetaan kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen, 53 82693 R5 rA 1 Rl „7a γγχ 5 (I I I (CH2Jji-Q-(ArJ-CH2 — C —A (iib> r3° lf| * 0 (missä: 10 R^-, , R^, r\ R^ n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; R^a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta C^-C2 alkyyliryhmää; 15 A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, C2-Cg alkoksikarbonyyli-ryhmää, karbamoyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -C00M, missä M tarkoittaa kationia; ja X tarkoittaa halogeeniatomia) 20 - reagoida tiourean kanssa, jonka jälkeen tuote hydrolysoidaan yhdis- ·,. teen saamiseksi, jolla on kaava (IVb): RR , 7a r1* 1 a R? 25 WV i • ICHol» —0—(Ar) —CHj—C—C=0 (ivb) r3q ifll V®
r2 O C
30 II
0 (missä R^·, R^, R^, R^, R^, R^a, q ja Ar ja ovat kuten edellä on määritelty); ja sen jälkeen 35 (d") tarvittaessa oksoryhmä k-kromaani-asemassa muutetaan metyleeni- ryhmäksi ja metyleeniryhmä 3-kromaaniasemassa muutetaan «*CH- ryhmäksi; 5« 82693 1 (e") tarvittaessa R^a:n ja/tai vetyatomin 3-tiatsolidiiniasemassa muuttamisen muiksi R^:n ja vastaavasti R®:n edustamiksi ryhmiksi; (f") tarvittaessa ryhmä -OR^ asyloidaan tai hydrolysoidaan; ja 5 (g") tarvittaessa tuote saippuoidaan.
Tarpeen vaatiessa voidaan suorittaa lisävaiheita erilaisten substi-tuentti ryhmien korvaamiseksi muilla ryhmillä edellä annettujen mää-1Q riitelyjen puitteissa käyttäen reaktioita, joita kuvataan yksityiskohtaisemmin myöhemmin.
Kun A tarkoittaa C2*Cg alkoksikarbonyyliryhmää (eli alkoksiosassa on 1-5 hiiliatomia) esimerkkejä sellaista ryhmistä ovat metoksikarbo-15 nyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli ja butoksikarbonyyli. Kun A tarkoittaa kaavan -COOM ryhmää ja M tarkoittaa kationia kationin luonne ei ole kriitillinen keksinnön kannalta, koska se eliminoidaan reaktion kuluessa. Edullisesti kationi on metalli-ioni, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai alumiini-ioni, 20 mutta se voi olla myös ammoniumioni ja muutkin ionit, mukaan lukien : orgaanisista emäksistä johdetut ionit, ovat mahdollisia, vaikka niitä ei tässä suositella.
X tarkoittaa halogeeniatomia ja jälleen sen luonne ei ole kriitilli-25 nen, koska atomi eliminoidaan reaktion kuluessa. Sopivimroin X:n tarkoittama halogeeniatomi on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
Kaavan (II) yhdisteen reaktio tiourean kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriitillinen edel-30 lyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli, etanoli, pro-panoli, butanoli ja etyleeniglykolimonometyylieetteri; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketönit kuten asetoni; dimetyylisulf-oksidi; sulfonit kuten sulfolaani; ja amidit kuten dimetyyliformamidi.
35
Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde tioureaan nähden ei ole kriitillinen ja siten tavaomaiset kriteerit pätevät sopivimpien osuuksien määrittä-
II
55 82693 1 misessä. Edullisesti näitä kahta reagenssia käytetään yhtä suurina mooliosuuksina tai tioureaa käytetään ylimäärin, edullisesti hiukan ylimäärin. Kaikkein sopivin tiourean suhde kaavan (II) yhdisteeseen nähden on 1:1 - 2:1.
5
Reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta, vaikkakin optimaalinen lämpötila vaihtelee riippuen reagenssien luonteesta ja käytetystä liuottimesta. Yleisesti suosittelemme reaktion suorittamista liuottimen kiehumispistesssä tai lämpötilassa alueella 80-jq 150 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta, mutta normaalisti riittää välillä 1-20 tuntia oleva aika.
Kun tuloksena olevan kaavan (V) yhdisteen hydrolyysiä tarvitaan, se jg voidaan aikaansaada kuumentamalla kaavan (V) yhdistettä sopivassa liuottimessa veden ja hapon läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: sulfolaani; ja alkoholit kuten metanoli, etanoli tai etyleeni glykolimonometyyli-2Q eetteri. Sopivia happoja ovat sellaiset orgaaniset hapot kuten etik-·„ : kahappo ja mineraalihapot kuten rikkihappo tai suolahappo. Lisätyn ·· · hapon määrä on edullisesti 0,1-10 mol, edullisemmin 0,2-3 moolia ! kaavan (V) yhdisteen moolia kohti. Tässä hydrolyysissä käytetty vesi tai vesipitoinen liuotin lisätään edullisesti stökiömetrisenä yli-25 määränä kaavan (V) yhdisteen suhteen, edullisesti suurena ylimäärä- nä. Reaktiolämpötila ei ole erityisen kriitillinen, vaikkakin suosit-telemme reaktion suorittamista lämpötilassa 50-100 °C, jossa lämpötilassa reaktio menee normaalisti täysin loppuun ajassa 2-20 tuntia.
3Q Kun R^ kaavan (V) yhdisteessä tarkoittaa asyyliryhmää, hydrolyysivaihe .·*. usein hydrolysoi sen vetyatomiksi antaen yhdistettä, jolla on kaava (IVH): 35 56 82693 1 r5 1 >1Χ«Υ f H° T W J„ tl VH)
R2 Y
II
10 0 (jossa Rl·, , r\ r^ R?3, Ar ja ovat kuten edellä on määri- telty); kuitenkin riippuen tarkoista reaktio-olosuhteista ja R .n edustaman asyyliryhmän luonteesta tämä hydrolyysi ei tapahdu tai se tapahtuu ainoastaan rajoitetussa määrin, joten asyyliryhraä pysyy Ί5 koskemattomana. Samalla tavalla muut asyyliryhmät kaavan (V) yhdisteessä voivat hydrolysoitua tai eivät hydrolysoidu.
Kaavan (IV) yhdisteet voivat esiintyä seuraavissa tautomeerisissä muodoissa: 20 25 30 35 li 57 8 2 6 9 3 I5 , 7 Λ 1 n R'a „
YT Y 1 Y
I ,, 2. ICH2ln-0HArKH2-C — C
R3n-^V^W^ Il h K'**
R D
O
R5
RL I n R1 R'a OH
yyV 1 /
, (CH2)n-0-(Ar)-CH2-C—V
aY^ I
P
tl 0 Λ R5 R?a o
Il I s
I \ , I ICH,L-0—lArl—CH2—C-C
r30/VVJ Il
U S N
R2 \ *
C
Λ I
OH
58 82693 1 vaikkakin mukavuuden vuoksi niitä edustaa tässä yksittäinen kaava (IV). Korostettakoon, että samanlaisia tautomeerisiä muotoja esiintyy hydrolysoimattoman iminoyhdisteen yhteydessä ja ne on samoin esitetty tässä ainoastaan yhden kaavan avulla.
5
Ne keksinnön mukaiset yhdistet, jotka sisältävät yhden tai useamman karboksiryhmän tai jotka sisältävät fenolisen hydroksiryhmän [eli kun tarkoittaa vetyatomia, kuten kaavan (IVH) yhdisteissä] voivat muodostaa suoloja tavanomaisella tavalla kationien kanssa. Ei ole jq olemassa mitään erityistä rajoitusta sellaisten suolojen muodostamiseen käytettävien kationien luonteen suhteen paitsi että kun keksinnön yhdisteitä on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, tuloksena olevien suolojen pitäisi olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, joka tarkoittaa, kuten on alalla hyvin tunnettua, että tuloksena Ί5 olevilla suoloilla ei saisi olla alentunutta aktiivisuutta (tai epä-suotavasti alentunuttta aktiivisuutta) tai lisääntynyttä myrkyllisyyttä (tai epäsuotavasti lisääntynyttä myrkyllisyyttä) verrattuna emäyhdisteeseen. Toisaalta kun yhdisteitä on tarkoitus käyttää ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi kun niitä on tarkoitus 20 käyttää välituotteina muiden yhdisteiden valmistuksessa, tämäkään : rajoitus ei päde. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi: alkalimetalli suolat kuten natrium-, kalium- tai litiumsuolat; maa-alkalimetalli-suolat kuten kalsium- tai magnesiumsuolat; suolat muiden metallien, erikoisesti koImiarvoisten metallien kanssa, esimerkiksi suolat alu-25 miinin, raudan, koboltin, nikkelin tai sinkin kanssa; ammoniumsuolat; suolat orgaanisten amiinien kanssa, esimerkiksi trietyyliamiini- tai sykloheksyyliamiinisuolat; ja suolat emäksisten aminohappojen kanssa, esimerkiksi lysiinin tai arginiinin kanssa. 1 2 3 4 5 6 n
Samoin kun keksinnön yhdisteet sisältävät emäksisen ryhmän, ne voivat 2 ; muodostaa happoadditiosuoloja. Kuten edellämainittujen suolojen tapa 3 uksessa, kun yhdisteitä on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoi 4 tuksiin suolojen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mutta kun 5 niitä on tarkoitus käyttää ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, tämä 6 rajoitus ei ole voimassa. Sopivia happoja sellaisten suolojen valmis-' tamiseksi ovat: epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot kuten 5? 82693 1 etikkahappo, viinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, glutamiini happo tai aspartigiinihappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten ji-toleeni sulfonihappo tai metaanisulfonihappo.
5 Edelleen kaavan (IVH) yhdisteitä voidaan muuttaa vastaavaksi esteriksi reaktiolla asylointiaineen kanssa, normaalisti orgaanisen hapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Sopivia reaktiivisia johdannaisia ovat happohalidit ja happoanhydridit, erikoisesti happoanhydridit. Kun happoa itseään käytetään, suosittelemille reaktion suorittamista 10 katalyyttinä toimivan vahvan hapon läsnäollessa, esimerkiksi mineraa-lihapon kuten suolahapon tai rikkihapon tai orgaanisen sulfonihapon kuten £-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Muutoin käytetyn asylointiaineen luonne riippuu sen asyyliryhmän luon-15 teestä, joka on tarkoitus liittää ja ne on määritelty edellä asyyli-ryhminä, joita voi edustaa.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaiku-20 tusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit kuten • · dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiili- ; ·' vedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani, sykloheksaani tai heptaani; halogenoidut hiilivedyt, erikoi-sesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 25 kloroformi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidit kuten dimetyyliforamidi tai dimetyyliasetamidi; orgaaniset emäkset kuten pyridiini tai trletyyliamiini; sulfoksidit kuten dimetyyli sulf-oksidi; sulfonit kuten sulfolaani; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset. Kaavan (IVH) yhdisteen suhteessa asyloin-30 tiaineeseen nähden ei ole erityisiä rajoituksia, mutta yleisesti I’* suosittelemille asylointiaineen ylimäärän, sopivasti vähäisen ylimäärän käyttämistä tai näiden kahden reagenssin käyttämistä ekvimolaarisinä : määrinä. Yleisesti käyttäisimme asylointiainetta kaavan (IVH) yhdis- :teeseen nähden moolisuhteessa 1:1 - 10:1.
35
Reaktiolämpötila ei ole kriitillinen ja reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella; kuitenkin yleensä suosittelemille reaktion suorit- 60 82693 1 tamista lämpötilassa O °C - 100 °C. Reakioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta suositeltavalla lämpötila-alueella riittää normaalisti aika, joka vaihtelee välillä 5 minuutista 5 20 tuntiin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa W tarkoittaa hydroksimetylee-niryhmää, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (VI): 10 RS - | I ((¾- 0 - (Ar)- CH2 - C - C = 0 is (VI)
R2 OH V
0 20 (jossa R^, R^, R^, R^, R-3, R^a, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) tai (IVH) yhdiste, jossa kaavassa tarkoittaa karbonyyliryhmää, nimittäin yhdiste, jolla on kaava (VII): 25 5 ^yVv' f r^(CH2)n— 0 - (Ar) -CHz- C - C = 0 30 1 1
KO T 11 S NH VII
l7 H \r/
r2 0 S
o 35 (jossa Rl, R^, R^, R^, R^, R^a, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) reagoimaan pelkistysaineen kanssa, kuten natriumborohydridin tai K-selektridin, edullisesti natriumborohydridin kanssa. Tuloksena li 6i 82693 1 oleva kaavan (VI) yhdiste voi esiintyä seuraavissa tautomeerisissä muodoissa: 5 , I nl ir »Vv0 V f I X(CH2ln-0-IAr)-CH2 -c - C =0 «ν'*γ'τ ί
” ? » j Y
r5 v 0 15 VvV 'Ä
(CH2)n— 0 - (Ar) -CH2 — C — C - OH
3 I R
RJ0 ΙΓ S N
R2 OH f Y
Τ'·: 20 l f 7
Rt I . .1 r7° I NcH2)n-0 “ (Ar)— CH2 — c — C = 0 rr'j''™ s il
h i. Y
OH
30 35 62 82693 1 mutta mukavuussyistä kaikkia kolmea edustaa tässä yksi kaava (VI).
Kaavan (VII) yhdisteen reaktio pelkistysaineen kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole krii-5 tiilinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etyleeniglykolimonometyylieetteri; ja eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Kaavan (VII) yhdisteen suhteessa pelkistysaineeseen nähden ei ole erityistä krii-10 tillisyyttä, vaikkakin pelkistysaineen ylimäärää yleisesti suositellaan. Yleensä suosittelemille käytettäväksi pelkistysainetta kaavan (VII) yhdisteeseen nähden moolisuhteessa 1:1 - 20:1.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu reaktioläm-15 pötila ei ole erityisen kriitillinen. Yleensä suosittelemille reaktion suorittamista lämpötilassa 0 °C - 100 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktio-lämpötilasta ja pelkistysaineen laadusta, mutta normaalisti riittää välillä 1-20 tuntia oleva aika.
20
Tuloksena olevat kaavan (VI) yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa vastaaviksi kaavan (VIII) asyylijohdannaisiksi: 25 V/R1 f j MCHjln—O-(Ar) —C«2- C - C = 0 so r3°'S NH (vni) R2 0Rlla jj o (joissa R^·, R^, R^ ( R4, R^t r7®( g ja ^r ovat kuten edellä on mää-35 ritelty ja R^-a tarkoittaa mitä tahansa asyyliryhmää, joka sisältyy R^:lle esitettyyn määrittelyyn). Nämä yhdisteet voivat esiintyä seuraavissa tautomeerisissä muodoissa:
II
63 82693 f 1,7α R\-^5v^'0N<<'R1 1
5 il T |^lcH2>n— O - IAr)- CH2 - C - C - OH
•rVY V
r2 0Rl1a * jj 10 r5 v 0 ^yVv’ '7a I ‘ΐεΗ2)η— 0 - IAr)—CH2 - C - C = 0
15 S NH
ί OR11a )
O
R5 - 20 / I 1 R^
II T pCH2)n- o - (AD- CH2 — C — C = O
sx)
:V: 25 r2 0R11Q Z
OH
C 30 • » !.* mutta mukavuussyistä niitä kaikkia edustaa tässä vain yksi kaava.
: 35 Reagenssien luonne, liuotin, reagenssien määrät ja reaktio-olosuhteet kuten lämpötila ja reaktioaika ovat kuten edellä on kuvattu kaavan (IVH) yhdisteen asyloinnin yhteydessä vastaavan esterin saamiseksi.
64 82693 1 Tämä huomioonottaen, riippuen tarkoista reaktio-olosuhteista, kun lähtömateriaalina käytetty kaavan (VI) yhdiste on yhdiste, jossa tarkoittaa vetyatomia, tämä vetyatomi voidaan sitten samanaikaisesti korvata ayyliryhmällä kaavan (VIII) yhdisteen saamiseksi, jossa sekä 5 että R^·3 tarkoittavat samaa asyyliryhmää.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, missä W ja U yhdessä muodostavat hiili-hiilikaksoissidoksen, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (IX): 10
Rl. f 0 r1 ' R7a l| I J^ICH2ln-0-(Ar|-CH2-C—C=0 (IX)
R2 C
II
o 20 (jossa R^, R2, R^, R^, R-*, R2a, a ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa eliminoimalla vesi ylläolevasta kaavan (VI) yhdisteestä tai eliminoimalla happo-R^^a0H edellä mainitusta kaavan (VIII) yhdisteestä. Kaavan (IX) yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa 25 tautomeerisissä muodoissa, kuten seuraavassa havainnollistetaan: 1 35 65 8 2 6 9 3 R5 VW·1 f
5 ]l T (NcHiL-O—Wrl-Ctb-C — C — OH
" l J
R2 c
II
io 1 0
V
, R5 15 Rv L X P R'a
w PC I
I (CH2)n— O-tAr]—CH2—C-0=0
83j/V^ I I
L Sv NH
R2 I i I 0 , R5 R\ JC J R2a
' 25 II PC I
(CH?)„—0-|Ar|—CH?—C-C=0
„30Λ^ν 2n 2 I I
K u T„ s H
R2
.... 30 OH
-/. 35 : : ; Veden tai happo-R^^aOH:n eliminoiminen kaavan (VI) tai (VIII) yhdis- ;·*· teestä voidaan suorittaa saattamalla yhdiste kosketukseen happokata- 66 82693 1 lyytin kanssa liuottimessa; vaihtoehtoisesti jos käytetään hapanta liuotinta, silloin ei tarvita lisäksi happokatalyyttiä.
Sopivia happamia katalyyttejä ovat: epäorgaaniset hapot kuten suola-5 happo tai rikkihappo; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten j>-tolueenisulfonihappo. Käytetyn liuottimen luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; 10 aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ali-faattiset hiiilivedyt, kuten heksaani, sykloheksaani tai heptaani; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ketönit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai 15 useamman seokset.
Kaavan (VI) tai (VIII) yhdisteen suhteessa happamaan katalyyttiin nähden ei ole erityistä rajoitusta. Kuitenkin yleensä suosittelemille käytettäväksi mainittua yhdistettä mainittuun katalyyttiin verrattuna 20 suhteessa 1:0,001 - 1:1, mieluummin 1:0,01 - 1:0,1.
Kun käyteään hapanta liuotinta, suosittelemme käytettäväksi orgaanista happoa, erikoisesti orgaanista karboksyylihappoa, kuten etikkahappoa.
25 Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, vaikkakin yleensä suo- ; sittelemme lämpötilaa 0 °C - 100 °C. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää aika, joka on 5 minuutista 20 tuntiin.
30 : Kaavan (IX) yhdisteitä voidaan valmistaa myös vastaavan kaavan (X) ‘: iminoyhdisteen hydrolyysillä: 35
II
67 82693 r1* X o y f3
5 "nA/V I
I lCH2ln-0-IAr]-CH2-C — C=V
1 (XI
2 ^ 10 I'
NH
(jossa R1, R2, R3, r\ R3 , R7a, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja Y on myös kuten edellä on määritelty, nimittäin se on Ί5 happiatomi tai iminoryhmä).
Kaavan (X) yhdistettä voidaan valmistaa kaavan (X) yhdisteestä sarjalla reaktioita, jotka ovat analogisia niille reaktioille, joita käytetään kaavan (IX) yhdisteen valmistamiseksi kaavan (VII) yhdis-20 teestä, käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Käytetty hydrolyysireaktio on sama reaktio jota on käytetty hydroly-soimattoman yhdisteen muuttamiseksi kaavan (VI) yhdisteeksi ja se • voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja käyttäen samoja reagensseja 25 kuin tuon reaktion yhteydessä on kuvattu. Kuten siinäkin hydrolyysi tässä reaktiossa voi johtaa minkä tahansa R3:n edustaman asyyliryhmän poistamiseen ja sen korvaamiseen vetyatomilla saaden yhdistettä, jolla on kaava (IXH): 30 R5 R i ηΤΙ^,ΟΗΛ-Ο -(ΑΓ)-ΕΗ2-ε — C=0 |IXH)
35 HO s. JH
R2 C
n o 68 82693 1 (jossa Rl, R2, R4, R3, R2a, β ja ovat kuten edellä on määritelty). Kuitenkin asyyliryhmä voidaan pitää koskemattomana valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet. Myöskin haluttaessa asyyliryhmä voidaan palauttaa takaisin asylointireaktiolla, kuten on kuvattu kaavan 5 (IVH) yhdisteen asyloinnin yhteydessä.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa metyleeniryhmää, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (XI): VVV '' I T lCH2ln-0-(Ar)-CH2-C-C=0 (XI)
„3n I I
15 R 0 1 S HH
II
o 20 (jossa Rl, R2, R3, R4, R3, R^a, n ja Ar ovat kuten edellä on mää-• ritelty), voidaan valmistaa hydrogenoimalla yhdiste, jolla on kaava (IX).
Tämä hydrogenointi suoritetaan edullisesti katalyytin läsnäollessa, 25 esimerkiksi palladium-hiilellä, Raney-nikkeli tai platinaoksidi, joista palladium-hiilellä on suositeltava. Vedyn osapaine on edullisesti 1-100 ilmakehää (noin 1-101 bar), edullisemmin 1-6 ilmakehää (noin 1-6 bar). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei 30 haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esi- : merkiksi: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiili vedyt kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot kuten etikkahappo; amidit kuten dimetyyliformamidi ; tai dimetyyliaset amidi; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai 35 useamman seos. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta ; normaalisti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktiolämpötila- alueella huoneenlämpötilasta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika
II
69 82693 1 vaihtelee laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää aika 5 minuutista 20 tuntiin, milloin käytetään suositeltua lämpötila-aluetta.
5
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa karbonyyliryhmää ja U, R^ ja hiiliatomi, johon R^ on kiinnittynyt tarkoittavat kaavan -CH=C< ryhmää, nimittäin yhdistettä, jolla on kaava (XII): 10 , R5 R7a
f* JL o I
YY Y-ICtyn-0-(A^CH2-C — C=0 U·
15 I7 o II
0 (jossa R^, R3, R4, R3, R?a, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) 20 voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XIII): X" R5 R1* JL o > R7a 25 tC i ,1, ICH2)n-0-|Ar)-CH2-C — A (XIII)
fo-^VV' I
U II x R2 o 30 : (jossa R^, R3, R4, R3, R^a, A, X, n ja Ar ovat kuten edellä on määri telty ja L ja U ovat kuten jäljempänä on määritelty) reagoimaan tio-' ‘ urean kanssa saaden yhdistettä, jolla on kaava (XIV): 35 70 82693 5 sm
R Ο I S S NH
»2 8 ^
10 II
NH
(jossa R.2, R^ , r\ R^, R^a, Y, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty ja L ja U ovat kuten jäljempänä on määritelty) ja sitten hydrolysoi-15 maila tämä yhdiste hapon läsnäollessa saaden yhdistettä, jolla on kaava (XII).
Ylläolevissa kaavoissa L tarkoittaa kaavan -OR·^ ryhmää, jossa R^ on kuten edellä on määritelty ja U tarkoittaa metyleeniryhmää; vaihto-20 ehtoisesti U,L ja hiiliatomi, johon L:n edustama ryhmä on kiinnittynyt yhdessä muodostavat kaavan -CH-C< ryhmän.
Kaavan (XIII) yhdisteen reaktiot tiourean kanssa ja kaavan (XIV) yhdisteen hydrolyysi halutun kaavan (XII) yhdisteen saamiseksi ovat j 25 samanlaisia kuin kaavan (II) yhdisteen reaktiot tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi ja tämän hydrolyysi kaavan (IV) yhdisteen saamiseksi ja ne voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja samoissa olosuhteissa.
30 Kaavojen (X), (IXH), (XI), (XII) ja (XIV) yhdisteet esiintyvät tauto-- meerisinä muotoina, jotka ovat analogisia muodoille joita on kuvattu edellä kaavojen (IV), (VI), (VIII) ja (IX) yhdisteiden yhteydessä, • vaikkakin kaikkia sellaisia tautomeerejä edustaa tässä vain yksi kaava mukavuussyistä.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa kaavan >C-N-OR^a ryhmää, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (XV): li 35 71 82693 R5 |7ä
5 II I TScH2)n-0-(Ar) -CH2—C— C=0 (XV) R30A>xc/H II
U X n S HH
R N0R12a SjjX
10 0 (jossa: R^, R2, R^, R^, R-*, R^a, U, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja R^-2a tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää tai substituoitua alkyyliryhmää, kuten R^-2:lle on määritelty) voidaan valmistaa saattamalla vastaava yhdiste, jossa W tarkoittaa karbonyyli-15 ryhmää, nimittäin yhdiste, jolla on kaava (XVI): K5 , 7a vvv ’ 20 | |lXlCH2)r0-(Ar)-CH2-C-C=0 (XVI) V" 25 0 (jossa R^·, R2, rX R^, R^, R^a, U, rj ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (XVII): 30 H2N-OR12a (XVII) (jossa R^2a on kuten edellä on määritelty) tai sen suolan kanssa.
35 Kaavojen (XV) ja (XVI) yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisinä ήπιοί /: töinä, esimerkiksi kuten seuraavassa kaavan (XV) yhdisteen yhteydessä: 72 82693 l5 rA n ^ R^a
R3 II
2 II «, VNH
R (I0R12a c 0 „5
Bu JL n J»1 p7a yySc ' ήΜ/^Μ,"ί~ί" ΐ Lp
OH
i ι VVV' !”
Il J .^^ICHoL—O—(Ar)—C H2— C — C-OH
R^^VN^" 11 2 " 12a SN /"
K H0R^a CX
II
o
II
73 82693 1 kuitenkin mukavuussyistä niitä edustaa tässä vain yksi ainoa kaava.
Kaavan (XVII) hydroksyyliamiinijohdannaisen luonne riippuu sen ryhmän -NOR-^a luonteesta, joka halutaan tuoda yhdisteeseen. Hydroksyyli-g amiinijohdannaista voidaan käyttää sen suolan muodossa, esimerkiksi suolan mineraalihapon kuten suolahapon tai rikkihapon kanssa.
Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kun happoa sitovaa ainetta käytetään, se on edullisesti alkalimetalli-Ίq hydroksidi (kuten kaliumhydroksidi) tai alkalimetallikarbonaatti (kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti).
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaiku-jg tusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etyleeniglykolimo-nometyylieetteri; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; sulfonit kuten sulfolaani; orgaaniset 20 emäkset kuten trietyyliamiini tai pyridiini; vesi; ja niistä minkä - tahansa kahden tai useamman seokset.
Kaavan (XVII) hydroksyyliamiinijohdannaisen moolisuhteessa kaavan .·. (XVI) yhdisteeseen nähden ei ole mitään erityistä rajoitusta ja 25 reaktio tapahtuu millä tahansa moolisuhteella. Kuitenkin suositte-lemme yleisesti, että hydroksyyliamiinijohdannaista käytetään ylimäärin, edullisesti suurena ylimääränä kaavan (XVI) yhdisteeseen nähden. Suositeltava hydroksyyliamiinijohdannaisen (XVII) moolisuhde kaavan (XVI) yhdisteeseen nähden on 1:1 - 50:1.
30
Jos käytetään hydroksyyliamiinijohdannaisen (XVII) happoadditiosuolaa, ' silloin suosittelemille reaktion suorittamista happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovan aineen määrä ei ole kriitillinen ja voidaan käyttää määrää, joka on vähemmän kuin ekvimolaarinen hydrok-35 syyliamiinijohdannaisen suolan suhteen.
•v: Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja kulloinkin valittu ™ 82693 1 lämpötila ei ole kriitillinen. Suosittelemille reaktion suorittamista lämpötila-alueella 0 °C - 100 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta edellä annetulla suositellulla lämpö-5 tila-alueella riittää normaalisti aika, joka vaihtelee 5 minuutista 10 päivään.
Kaavan (I) yhdisteitä, missä W tarkoittaa kaavan >C—N-O-R^b ryhmää (jossa R^b tarkoittaa mitä tahansa Reille määritellyistä asyyliryh-10 mistä), nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (XVIII): 15 I I , (CH,)„-0-(Ärl—CH2—C — C = 0 (XVIII)
»«Ύγ· j L
i οι™ V
II
o 20 (jossa R^·, R^, R3, r\ R-*, R^3, R^^b( y, n, ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan (XV) yhdiste, jossa R^a tarkoittaa vetyatomia, nimittäin yhdiste, jolla on kaava (XIX): 25 r5
VvV1 f73 l| Ί, unCH2)n-0-(Är)-CH2-C—OO (XIX) 30 I „
«2 H
K NOH C
0 35 (jossa R*, R^, R3, R4, R5, R?3, Rl2b( u, n, ja Ar ovat kuten edellä ; on määritelty) reagoimaan asylointiaineen kanssa, edullisesti happo* halidin tai happoanhydridin, erikoisesti etikkahappoanhydridin kanssa.
li ?5 82693 1 Kaavan (XVIII) yhdisteet voivat esiintyä tautomeerien muodossa, jotka ovat analogisia niille, jotka on määritelty muiden samanlaisten yhdisteiden yhteydessä. Kuitenkin mukavuussyistä kaikkia näitä tautomeerejä edustaa tässä yksi kaava (XVIII).
5 Tämän kaavan (XIX) yhdisteen asylointireaktio kaavan (XVIII) yhdisteen saamiseksi on oleellisesti sama reaktio, jota käytetään kaavan (IVH) yhdisteen asyloimiseksi ja se voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja käyttäen samoja reagensseja, liuottimia jne. joita on kuvattu 1 o edellä tuon asylointireaktion yhteydessä.
Keksinnön yhdisteet, joissa W tarkoittaa kaavan >C=N-OR^ ryhmää (missä on kuten edellä on määritelty), nimittäin oksimi-, oksimi-eetteri- ja oksimiesteriyhdisteet, eli kaavojen (XV), (XVIII) ja 15 (XIX) yhdisteet voivat esiintyä sekä syn- että antimuodoissa ja molemmat muodot sisällytetään esilläolevan keksinnön piiriin. Nämä oksimi-, oksimieetteri- ja oksimiesteriyhdisteet voidaan muuttaa niiden suoloiksi tavanomaisilla tavoilla. Kuten aikaisemmin kuvatuilla suoloilla ei suolan luonteen suhteen ole erityistä rajoitusta edel-20 lyttäen, että kun suolaa on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoi-- tuksiin sen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Sopivia suoloja ; ovat: alkalimetallisuolat kuten natrium- tai kaliumsuola; maa-alka- limetallisuolat kuten kalsiumsuola; ja suolat kolmiarvoisten metal-' : lien kanssa, kuten alumiinisuola. Kuitenkin muitakin suoloja, mukaan- 25 lukien edelläkuvatut, voidaan muodostaa.
Keksinnön yhdisteitä, joissa R^ ja/tai R^ tarkoittavat alkyyliryhmää tai substituoitua alkyyliryhmää, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (XX): 30 o2 XR6b
II
0 76 82693 1 (jossa R^·, R2, R3, R^, r3, W, U, e ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja R®k ja r71> ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, C^-C2 alkyyliryhmää tai substituoitua alkyyliryh-mää, kuten R^:n ja R^:n yhteydessä on määritetty, edellyttäen että r6ö ja g7b e£vgt molemmat tarkoita vetyatomeita) , voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXI): R5 a!^In Jf1 R7a , XX X(CH2)n-0-(Ar)-CH2-C-C = 0 (χχ„ r3°'T^w !nJh
r2 S
15 0 (jossa R3-, R2, R3, R^, R3, R2a, W, U, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) reagoimaan alkyylihalidin tai substituoidun alkyylihalidin kanssa, jolla on kaava (XXII): 20 R20X (XXII) (jossa R2® tarkoittaa R^ tai R2*5 ja X tarkoittaa halogeeniatomia, esimerkiksi fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, edullisesti 25 kloori- tai bromiatomia).
Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovan aineen tarkoituksena on poistaa reaktiosysteemistä reaktion tuottama vetyhalidi HX hydroksi ja mitä tahansa tämän teke-30 miseen kykenevää yhdistettä voidaan käyttää. Esimerkkejä sopivista happoa sitovista aineista ovat: alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallibikarbo-naatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti; maa-35 alkalimetallihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi; alkalimetallihyd-: ridit, kuten natriumhydridi tai kaliumhydridi; alkalimetallialkok- sidit, kuten natriumetoksidi tai natriumetoksidi; orgaaniset litium-
II
77 82693 1 yhdisteet, kuten butyylilitium tai t-butyylilitium; litiumdialkyyli-amidit, kuten litiumdi-isopropyyliamidi tai litiumdisykloheksyyli-amidi; ja orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyliamiini. Näistä alkalimetallikarbonaatteja, erityisesti kaliumkarbonaattia 5 suositellaan.
Emäksen ja kaavan (XXI) yhdisteen suhteelliset osuudet eivät ole erityisen kriitillisiä ja niitä voidaan vaihdella laajalla alueella. Esimerkiksi emäksen moolisuhteeksi yhdisteeseen (XXI) nähden suositel-1Q laan 0,5:1 - 20:1, mieluummin 1:1 - 10:1.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: ketonit, kuten 15 asetoni tai metyylietyyliketoni; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, tai sykloheksaani; amidit, kuten dimetyyliform-amidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; 20 sulfonit, kuten sulfolaani; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani; orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset.
25
Kaavan (XXI) yhdisteen moolisuhde kaavan (XXII) alkyylihalidiin nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta reaktion loppuun menemisen varmistamiseksi suosittelemille alkyylihalidin käyttämistä ylimäärin. Yleisesti alkyylihalidin moolisuhde kaavan (XXI) yhdisteeseen 30 nähden on 0,5:1 - 20:1, mieluummin 1:1 - 10:1. Kun yhdisteeseen on tarkoitus tuoda ainoastaan ryhmä R^, vielä suositeltavampi moolisuhde on 1:1 - 5:1, kaikkein mieluimmin 1:1 - 3:1. Kun molemmat ryhmät R^ ja R^^ on tarkoitus tuoda, suositeltavampi suhde on 1:1 - 10:1 ja kaikkein suositeltavin suhde on 3:1 - 6:1.
35
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja kulloinenkin reaktio- lämpötila ei ole erikoisen kriitillinen. Yleisesti suosittelemme 78 82693 1 reaktion suorittamista lämpötilassa -10 °C - +100 °C, mieluummin 15-40 °C. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien luonteesta, kuitenkin lämpötilan ollessa suositellulla alueella aika 5 joka vaihtelee 10 minuutista useihin päiviin, tavallisemmin 1 tunnista 4 päivään, riittää normaalisti.
Kun ainoastaan on tuotavana, suositeltava lämpötila-alue on 0-100 °C, mieluummin 15-40 °C. Sellaisessa lämpötilassa reaktioaika JO tulee normaalisti olemaan 10 minuutista useaan tuntiin, tavallisesti 30 minuutista 3 tuntiin.
Kun sekä R^^ että R^*5 ovat tuotavina suositeltava reaktiolämpötila on 0-100 °C, mieluummin 15-40 °C. Sellaisessa lämpötilassa reaktio- 15 aika tulee normaalisti olemaan 10 minuutista useaan päivään, tavallisesti 5 tunnista 2 päivään.
Reaktio tapahtuu normaalisti edullisesti typpiatomissa tiatsoliini-renkaan 3-asemassa ja sen mukaisesti kun alkyylihalidin (XXII) määrä 20 on rajoitettu päätuotteen ollessa normaalisti yhdiste, jossa alkyyli-tai substituoitu alkyyliryhmä on tuotu tuohon asemaan. Kun R^a tarkoittaa vetyatomia kaavan (XXI) yhdisteessä, on mahdollista korvata tämä alkyyliryhmällä tai substituoidulla alkyyliryhmällä tällä reaktiolla ja, edellyttäen että käytetään riittävästi alkyylihalidia 25 (XXII), tulee tapahtumaan disubstituutio.
Kun tarvitaan yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ tarkoittaa karboksialkyyli-ryhmää, suosittelemme käytettäväksi kaavan (XXII) yhdistettä, jossa r20 tarkoittaa alkoksikarbonyylialkyyliryhmää tai substituoitua alkok-30 sikarbonyylialkyyliryhmää vastaavan kaavan (XX) yhdisteen saamiseksi, missä R**k ja/tai R^^ tarkoittavat tätä alkoksikarbonyylialkyyliryhmää tai substituoitua alkoksikarbonyylialkyyliryhmää. Tuloksena oleva kaavan (XX) yhdiste voidaan sitten hydrolysoida tämän alkoksikarbo-nyylialkyyliryhmän alkoksiosan tai substituoidun alkoksiosan poista-35 miseksi ja vapaan karboksialkyyliryhmän saamiseksi. Yleensä ja erikoisesti kun W on >CH2 tai >00, käytetty hydrolyysireaktio on samanlainen kuin hydrolyysi, jota käytetään kaavan (V) yhdisteen muuttamiseksi 79 8 2 6 9 3 1 kaavan (IV) yhdisteeksi ja se voidaan suorittaa samoissa reaktio- olosuhteissa ja käyttäen samoja reagensseja. Alempien alkyyliesterien, esimerkiksi etyyli- tai t-butyyliesterien tapauksessa vapaa happo voidaan muodostaa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. 0-5 5 °C, käsittelemällä alkalin vesiliuoksella, esim. alkalimetalli- hydroksidilla, kuten natriumhydroksidillä. Alkoksialkyyli esterien, esim. 2-metoksietyyliesterien tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti korkeammassa lämpötilassa hapon läsnäollessa. Kuten edellä kuvatussa hydrolyysireaktiossa, on mahdollista, että hydrolyysi 10 saattaa hydrolysoida myös minkä tahansa R8:n edustaman asyyliryhmän kaavan (XX) yhdisteessä kaavan (XXI) yhdisteen saamiseksi, jossa RJ edustaa vetyatomia. Tämä voidaan kuitenkin välttää sopivalla reagens-sien ja reaktio-olosuhteiden valinnalla.
15 Keksinnön yhdisteitä, joissa R8 tarkoittaa sulfo (HSO3-) ryhmää tai esteröityä kaavan -SO3R8 ryhmää, nimittäin yhdisteitä, joilla on kaava (XXIII): 20 R\i^V'°'vi<R i
Il 2 u^'ICH2)n-0-(Ar)-CH2-C C=0 (χχΙΙΓ) R O^O w s nr6 R2
S
0 (jossa Rl, R^( r^, r5t r6( r7^ u, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty), voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan (I) yhdis-30 te. jossa R8 tarkoittaa vetyatomia, esim. kaavan (IVH) tai (IXH) yhdiste reagoimaan vastaavan halosulfonihapon tai halosulfonaatin kanssa, jolla on kaava (XXIV): XS020R8 (XXIV) 35 (jossa R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty).
80 82693 1 Reaktio on samanlainen kuin reaktio alkyyliryhmän tai substituoidun alkyyliryhmän R®*3 tai R^ tuominen kaavan (XXI) yhdisteeseen ja se voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja käyttäen samoja liuottimia ja happoa sitovia aineita.
5
Kaikissa keksinnön yhdisteissä hiiliatomi tiatsolidiinirenkaan 5-asemassa on epäsymmetrinen. Sen lisäksi kun R* tarkoittaa atomia tai ryhmää (eli se ei yhdessä U:n kanssa muodosta kaksoissidosta) hiili-atomi kromaanirenkaan 2-asemassa on epäsymmetrinen. Kun W tarkoittaa jO kaavan >CH-0R^ ryhmää, silloin hiiliatomi kromaanirenkaan 4-asemassa on myös epäsymmetrinen. Sen takia korostetaan sitä, että valikoima keksinnön yhdisteiden isomeerejä on mahdollisia, tuloksena substitu-enttiryhmien erilaisista konfiguraatioista näiden epäsymmetristen hiiliatomien suhteen. Vaikka kaikkia sellaisia isomeerejä edustaa 15 tässä vain yksi kaava, esilläoleva keksintö käsittää sekä yksityiset eristetyt isomeerit että niiden seokset. Keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa yksityisten isomeerien muodossa käyttäen eristettyä isomeeriä lähtöaineena tai stereospesifisillä synteesitekniikoilla. Vaihtoehtoisesti yhdisteitä voidaan tuottaa sellaisten isomeerien seok-20 sena, jossa tapauksessa niitä voidaan käyttää sellaisen seoksen muodossa tai yksityisiä isomeerejä voidaan erottaa tavanomaisilla reso-luutiotekniikoilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on saatu millä tahansa edellä 25 kuvatulla reaktiolla voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla tekniikoilla, joihin sisältyy yksi tai useampi seuraavista: väke-vöiminen; liuottimen haihduttaminen alipaineessa; uutto liuottimella; kiteytys ja takaisinkiteytys; liuotinsiirto; kromatografiatekniikat, erikoisesti pylväskromatografia ja ohutkerroskromatografia; ja optinen 30 resoluutio.
Esilläolevan keksinnön prosesseissa lähtöaineina käytettävät kaavan (II) A-halokarboksyylihappojohdannaiset voidaan valmistaa valikoimalla menetelmiä, esimerkiksi seuraavilla.
35
1 Menetelmä A
81 82693
Menetelmä A on menetelmä, joka on kuvattu yksityiskohtaisemmin vireillä olevassa US-patenttihakemuksessa n:o 644.996 ja se valmistaa 5 yhdisteitä, missä W ja U molemmat tarkoittavat metyleeniryhmiä, nimittäin kaavan (XXX) yhdisteitä, kuten seuraavassa reaktiokulussa havainnollistetaan: 10 15 20 25 30 35 82 8 2 6 9 3 R5 r5 "‘'v^v'V^ Wy
I 1 JICHjLi-COOH I ] lCH2)n0H
A1 R2 R2 (XXXI) (XXXII) R5 vaihe TT \ vaihe ΊΓ~ ,n li J ICH2ln-0-(Ar)-N02 ~ä- RJU0 J R2 (XXXIII) r5 ULv"1 I 1 rX(CH2)n-0-(Ar|-NH2 “jft- R30 R2 (XXXIV) r5 R1* i n, J1 R7a YY X i
II \ I (CH2)n-0-(Ar)-CH2-C-A
r I
r2 K (XXX) li 83 8 2 6 9 3 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R·*, R^a, Ar, n, A ja X ovat kuten edellä on määritetty, n'-(n-l); ja R·^® tarkoittaa hydroksi-suojaryhmää.
Vaihe AI 5
Kromaanikarboksyylihappohomologeja (XXXI), jotka ovat lähtöaineita tässä menetelmässä, voidaan valmistaa kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Journal of the American Oil Chemists Society, 51, 200 (1974).
10 Nämä hapot (XXXI) pelkistetään pelkistysaineella, kuten litiumalu-miinihydridillä tai Vitridillä [natrium bis(2-metoksietoksi)alumii-nihydridi] vastaavan kromaanialkoholihomologin (XXXII) saamiseksi.
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka Ί5 luonne ei ole kriitillinen edellyttäen, että se ei häiritse reaktiota. Sopivia liuottimia ovat: eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydro-furaani tai etyleeniglykolidimetyylieetteri; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani, heptaani, sykloheksaani, petrolieetteri, ligroiini 20 tai etyylisykloheksaani.
• Hapon (XXXI) määrän suhde pelkistävään aineeseen ei ole erityisen ' : kriitillinen, mutta yleensä suosittelemme käytettäväksi pelkistävän : : aineen lievää ylimäärää. Edullisesti pelkistävän aineen määrä on • 25 1-2 moolia hapon (XXXI) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti , . reaktiolärapötila ja aika vaihtelevat riippuen monista tekijöistä, kuten lähtöaineen, pelkistävän aineen ja liuottimen luonteesta, mutta yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100 °C. Sellaisessa lämpötilassa reaktioaika 10 minuutista 20 tuntiin on normaalisti 30 riittävä.
Vaihtoehtoisesti kromaanialkoholihomologi (XXXII) voidaan valmistaa ·'' saattamalla hydrokinonia reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXXV): 35 R1
H0-CH2-CH=C^ (XXXVI
JCH2)n-0H
84 82693 1 (jossa n ja ovat kuten edellä on määritelty), erikoisesti kaavan (XXXV) yhdisteen kanssa, missä R^· tarkoittaa metyyliryhmää, alumiini-kloridin läsnä ollessa, kuten saksalaisessa patentissa 3.010.504 on kuvattu.
5
Vaihe A 2
Vaiheessa Ai saadut kaavan (XXXII) kromaanialkoholihomologit voidaan muuttaa vastaaviksi nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteiksi (XXXIII).
jq Kuitenkin ennen tämän reaktion suorittamista suosittelemille, että feno-linen hydroksiryhmä tulisi suojata hydroksi-suojaryhmällä
Hydroksi-suojaryhmän luonne ei ole kriitillinen ja voidaan käyttää mitä tahansa sellaista tämän tyyppisessä reaktiossa käytettyä ryhmää 15 Ja yhdistettä. Sopivia ryhmiä ovat: alkoksialkyyliryhmät kuten metok-simetyyliryhmä; alkoksikarbonyylialkyyliryhmät, kuten ryhmät etoksi-karbonyylimetyyli, t-butoksikarbonyylimetyyli, 1-metoksikarbonyyli-1-metyylietyyli ja 1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyylietyyli; aralkyy-liryhmät kuten bentsyyliryhmä; 2-tetrahydropyranyyliryhmä; ja asyy-20 liryhmät kuten asetyyli- ja bentsoyyliryhmät. Alkoksialkyyli-, alkok-sikarbonyylialkyyli- ja 2-tetrahydropyranyyliryhmiä suositellaan. Reaktio suoritetaan normaalisti saattamalla yhdiste R^®X (jossa R·^® on kuten edellä on määritelty ja X tarkoittaa halogeeniatomia, edullisesti klooriatomia), kuten metoksimetyylikloridi, etoksikarbonyyli-25 metyylibromidi, 1-(t-butoksikarbonyyli)l-metyylietyylibromidi, bent-soyylikloridi tai bentsyylikloridi, mieluummin metoksimetyylikloridi tai bentsoyylikloridi kosketukseen kaavan (XXXII) yhdisteen kanssa emäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridin tai kalsiumhydridin) tai alkalimetallialkoksidin 30 (esim. natriummetoksidin, natriumetoksidin tai kalium t-butoksidin) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi: eetteri kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni; alifaattinen hiilivety kuten heksaani tai heptaani; amidi 35 kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidi kuten dimetyylisulfoksidi; tai sulfoni, kuten sulfolaani. Yhdisteen (XXXII) moolisuhteessa yhdisteeseen R^X nähden ei ole erityistä rajoitusta.
85 82693 1 Yleisesti suosittelemille käytettäväksi noin 0,8-1,2 moolia yhdistettä β30χ yhdisteen (XXXII) moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineiden, yhdisteen R^x ja liuottimen luonteesta, g mutta normaalisti suosittelemille reaktiolämpötilaa 0-50 °C ja aikaa useasta minuutista useihin kymmeniin minuutteihin.
Tällä reaktiolla tuotettu kromaanialkoholi voidaan haluttaessa eristää ja puhdistaa, mutta se voidaan muuttaa, ja edullisesti muutetaan, •JO kaavan (XXXIII) nitrofenoksialkyylikromaaniyhdisteeksi ilman väli-eristystä .
Kaavan (XXXIII) yhdisteen muuttaminen suoritetaan saattamalla suojattu yhdiste (XXXII) reagoimaan kaavan X-(Ar)-N02 (missä X ja Ar ovat kuten 15 edellä on määritelty) halonitroaryyliyhdisteen, esim. 4- tai 3-haloni-trobentseenin kanssa emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Käytetyn halonitroaryyliyhdisteen määrä on edullisesti noin 2 moolia suojatun yhdisteen (XXXII) moolia kohti. Reaktiolämpötila on edulli-20 sesti 30-100 °C ja reaktioon tarvittava aika on tavallisesti useasta minuutista useaan tuntiin.
Vaihe A3 . 25 Täten saatu kaavan (XXXIII) nitroyhdiste pelkistetään tässä vaiheessa vastaavaksi kaavan (XXXIV) aminoyhdisteeksi. Tämän pelkistyksen kulu- ΟΛ essa tai ennen sitä tai sen jälkeen suojaavan ryhmän RJU voidaan sallia jäävän sellaisenaan tai se poistetaan tai muutetaan muuksi ryhmäksi (erikoisesti asyyliryhmäksi, kuten asetyyli- tai bentsoyyli-30 ryhmäks i).
Kun halutaan yhdisteen (XXXIII) yhdisteen suojattomaksi saattamista, tämä voidaan aikaansaada helposti saattamalla yhdiste (XXXIII) reagoimaan laimean vesipitoisen hapon (kuten suolahapon, rikkihapon tai 35 typpihapon) kanssa suojaavan ryhmän hydrolysoimiseski. Reaktio suori-tetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi: alkoholi, : kuten metanoli, etanoli tai propanoli; eetteri kuten tetrahydrofuraani 86 82693 1 tai dioksaani; ketoni kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; orgaaninen happo kuten etikkahappo tai propionihappo: dimetyylisulfoksidi; dimetyyliformamidi; tai vesi. Näistä vettä tai orgaanista happoa suositellaan. Hydrolyysiin käytetyn hapon määrä on edullisesti 0,01-5 5 moolia, mieluummin 0,01-1 moolia yhdisteen (XXXIII) moolia kohti.
Suosittelemme reaktion suorittamista veden tai etikkahapon ollessa liuottimena suurena molaarisena ylimääränä. Reaktiolämpötila on edullisesti huoneenlämpötilasta 100 °C:een ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti useasta minuutista noin 20 tuntiin.
10
Jos halutaan muuttaa suojaryhmä muuksi ryhmäksi, erikoisesti asyyliryhmäksi, tämä voidaan saavuttaa asyloimalla edelläkuvatulla tavalla saatu suojaamattomaksi saatettu yhdiste. Asylointiaine voi olla happohalidi kuten asetyylikloridi tai bentsoyylikloridi, tai Ί5 happoanhydridi kuten etikkahappo anhydridi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen amiinin (kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin) tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin) tai alkalimetallikar-bonaatin tai -bikarbonaatin kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaa-20 tin tai natriumbikarbonaatin) läsnäollessa. Asylointireaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi: alifaattinen hiilivety kuten heksaani, sykloheksaani, heptaani, ligroiini tai etyylisykloheksaani; aromaattinen hiilivety kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; orgaaninen amiini kuten pyridiini tai trietyyliamiini; 25 ketoni kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidi kuten dimetyyliformamidi; sulfoksidi kuten dimetyylisulfoksidi; tai vesi. Suojattomaksi saatetun yhdisteen (XXXIII) määrän suhde asylointiaineeseen nähden ei ole erikoisen kriitillinen, kuitenkin asylointiaineen vähäistä molaarista ylimäärää tavallisesti suositellaan, esimerkiksi 30 1-1,5 moolia asylointiainetta suojattomaksi saatetun yhdisteen (XXX- III) moolia kohti. Kun orgaanista amiinia käytetään happoa sitovana aineena, sitä voidaan käyttää mikä tahansa määrä 1 moolista suureen molaariseen ylimäärään kaavan (XXXIII) yhdisteen moolia kohti. Kun epäorgaanista emästä käytetään happoa sitovana aineena, sitä käyte-35 tään edullisesti määrä 1-10 moolia kaavan (XXXIII) yhdisteen moolia kohti. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti käytetyn
II
8? 82693 1 lähtömateriaalin ja liuottimen luonteesta, mutta reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0-100 °C ajassa useasta minuutista 20 tuntiin.
5 Kaavan (XXXIII) nitroyhdiste (joka voi olla valinnaisesti alistettu mihin tahansa edellä kuvattuun prosessiin) pelkistetään sitten kaavan (XXXIV) aminoyhdisteeksi. Pelkistys voi olla katalyyttinen vetyä käyttävä pelkistys prosessi, tai pelkistys metallilla (kuten sinkki tai rauta) ja hapolla (joka voi olla mineraalihappo kuten suolahappo 1Q tai rikkihappo tai orgaaninen happo kuten etikkahappo). Edullisesti käytetään katalyyttistä pekistysprosessia. Tähän katalyyttiseen pel-kistysprosessiin käytettävä katalyytti on edullisesti palladium-hiilellä, Raney-nikkeli tai platinaoksidi, joista palladiumia-hiilellä suositellaan erikoisesti. Vetypaine on edullisesti 1-100 ilmakehää •J5 (noin 1-101 bar), mieluummin 1-6 ilmakehää (noin 1-6 bar). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; eet-20 terit kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot kuten etikkahappo; vesi; tai niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtömateriaalin luonteesta, pelkistykseen käytetystä menetelmästä ja liuottimesta, mutta normaa-25 listi reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vaihtelee ympäristön lämpötilasta 50 °C:een ja reaktioon tarvittava aika on yleisesti useasta minuutista noin 20 tuntiin.
Vaihe A4 30
Vaiheessa A3 edellä kuvatulla tavalla valmistettu kaavan (XXXIV) kromaanijohdannainen diatsotisoidaan ja sitten alistetaan Meerwein-arylaatioon halutun kaavan (XXX) a-halokarboksyylihappojohdannaisen saamiseksi. Molemmat reaktiot suoritetaan edullisesti peräkkäin 35 samassa reaktiosysteemissä.
:· Diatsotisointireaktio käsittää kaavan (XXXIV) aminoyhdisteen saat- 88 82693 1 tamisen reagoimaan nitriitin (kuten natriumnitriitin) kanssa hapon kuten suolahapon tai bromivetyhapon läsnäollessa.
Meerwein-arylointireaktio käsittää tuloksena olevan diatsoniumyhdis-g teen saattamisen reagoimaan kaavan CH2~CR^aA (jossa R^a ja A ovat kuten edellä on määritelty) akryyliyhdisteen kanssa, esimerkiksi akryylihapon, akryyli- tai metakryylihappoesterin (kuten metyyliak-rylaatti, etyyliakrylaatti tai etyylimetakrylaatti) tai muun akryyli-happojohdannaisen (kuten akrylonitriilin, akryyliamidin, metakrylo-10 nitriilin tai metakryyliamidin) kanssa kupariyhdisteen (joka voi olla suola, kuten kuparikloridi, tai muu kupariyhdiste kuten kupari -oksidi) katalyyttisen määrän ollessa läsnä. Akryyli- ja metakryyli-happo estereitä suositellaan ja suositeltava kupariyhdiste on kupari -oksidi.
15
Reaktiot suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että se ei häiritse reaktioita. Sopiviin liuottimiin kuuluvat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; ketonit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; vesi; tai niistä 20 minkä tahansa kahden tai useamman seos. Kaavan (XXXIV) aminoyhdisteen moolisuhde kaavan CH2—CR^aA akryylihappoon tai sen johdannaiseen on edullisesti 1:1 - 1:15, mieluummin 1:5 - 1:10. Aminoyhdisteen (XXXIV) moolisuhde kupariyhdisteeseen nähden on edullisesti 1:0,01 - 1:1, mieluummin 1:0,03 - 1:0,3. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktio-25 lämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erityisesti lähtömateriaalien ja käytetyn liuottimen luonteista, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 100 °C:een, edullisesti 30-60 °C, ja reaktioon tarvittava aika on normaalisti noin 20 minuutista noin 20 tuntiin, mieluum-30 min 30 minuutista 2 tuntiin.
Menetelmä B
Tätä menetelmää voidaan myös käyttää kaavan (II) yhdisteiden valmista-35 miseen, joissa sekä W että U tarkoittavat metyleeniryhmiä ja se on erikoisen hyödyllinen sellaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa n on 2. Siihen liittyviä reaktioita havainnollistetaan seuraavassa reaktiokaaviossa:
II
89 82693 R5 r5 ni. 1 0 Rl (?Me,2
Yr > 1 31 YY YcMOOR31 I I I OR 0 = P-CH2C00Rj| II CH2LUU^ R30 ]2^ vaihe 82 (XXXVIII) t XXXIX] vaihe 03 R5 I 'vVV'
vaihe B1 I CHoCHoOH
r3o-V^ I ί X X XII a) R5 R1 t , I vaihe Bi*
RY^Y°H A,_I
J^f + ^ R2 (XXXVII) (XXXVI) «O 82693 1 Ylläolevassa reaktiokaaviossa R^-R^ ovat kuten edellä on määritelty, R^l tarkoittaa alkyyliryhmää ja Me tarkoittaa metyyliryhmää.
Tässä reaktiossa kaavan (XXXIIa) kromaanialkoholia tai sen analogeja, g missä n on muu kokonaisluku kuin 2, voidaan valmistaa kaavan (XXXVI) hydrokinoni johdannaisesta vaiheina B1 osoitetun vaihejonon kautta kaavan (XXXVIII) yhdisteen saamiseksi, jota seuraa vaihe B2 ja sitten vaihe B3 (analoginen menetelmän A vaiheelle Ai) menetelmän mukaan, jota on kuvattu julkaisussa Journal of the American Oil Chemists 1Q Society, 51, 200 (1974). Vaihtoehtoisesti se voidaan syntetisoida yhdessä vaiheessa saattamalla hydrokinonijohdannainen (XXXVI) reagoimaan kaavan (XXXVII) dihydropyraanijohdannaisen kanssa, kuten vaiheessa B4 on havainnollistettu menetelmällä, joka on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa No. 201775/83. Senjälkeen tulok-15 sena oleva kaavan (XXXIIa) yhdiste voidaan alistaa vaiheisiin A2, A3 ja A4 halutun kaavan (XXX) yhdisteen saamiseksi.
Menetelmä C
2Q Tämä menetelmä on myöskin hyödyllinen kaavan (II) yhdisteiden synte-tisoimiseksi, joissa sekä W että U tarkoittavat metyleeniryhmiä. Tämä menetelmä voidaan suorittaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on havainnollistettu: 25 30 35 9i 82693 VV vy· ä.
»-V “ .JCCDO'V'C"'"1 t! (XXXVI) R2 (XL) 1,2 o , ?5 R*
RiL Λ Λ OH ά I n Y|VY VC 32 Yy V-C00R32
1! j COOR32 vaihe I I
H0 rir ~Tf^ ^ 'rii R2 0 R2 o ,XUI (X LII) R5 vaihe· Tl T T\» no ., —- Il I C00R32 ct /vAy es HIT J 2
H (X L III I
R5
Il 1'CODR32 vaihe C6 fi2 (XLIV) „5
"VVV
]| T JT C00R32 R2 (XLV) 92 82693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^, r\ R^ ja R^® ovat kuten edellä on määritelty; R^a tarkoittaa mitä tahansa tähän asti Reille määritellyistä ryhmistä, joka on muu kuin vetyatomi; ja R^^ tarkoittaa vetyatomia tai karboksisuojaryhmää; edullisesti ryhmää alkyyli, alkenyyli, 5 alkynyyli, aralkyyli tai valinnaisesti substituoitua fenyyliryhmää, mieluummin C^-C^ alkyyliryhmää.
Vaiheet C1-C4 Ί0 Nämä vaiheet suoritetaan oleellisesti kuten on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 18, 934 (1975) .
Vaihe C5
15 Tässä vaiheessa fenolinen hydroksiryhmä tarvittaessa suojataan. Suosittelemille sitä, että tämä hydroksiryhmä tulisi suojata ennen vaihetta C6. Esimerkkejä suojaryhmistä RJW on annettu edellä menetelmän A yhteydessä ja menetelmä suojaavan ryhmän tuomiseksi on myös kuvattu vaiheen A2 yhteydessä. Kuitenkin suosittelemille tässä vaiheessa käy-20 tettäväksi yhdistettä R-^X ylimäärin, edullisesti yhdistettä R^®X
kaavan (XLIII) yhdisteeseen nähden moolisuhteessa 1:1 - 2:1. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0-50 °C, mieluummin 10-25 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee riippuen monista tekijöistä, mutta normaalisti riittää aika, joka on useasta minuutista useihin 25 tunteihin. Tuloksena olevaa kaavan (XLIV) yhdistettä voidaan sitten käyttää vaiheessa C6 ilman välieristämistä.
Vaihe C6 30 Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (XLV) kromaanikarboksyylihappo- johdannainen, jossa on suojattu hydroksiryhmä 6-asemassa ja ryhmä R^a 2-asemassa. Tämä voidaan saavuttaa saattamalla kaavan (XLIV) yhdiste reagoimaan emäksen kanssa inertissä liuottimessa karbanionin synnyttämiseksi ja sitten saattamalla tämä karbanioni reagoimaan kaavan 35 R^aX^ yhdisteen kanssa (jossa R^a on kuten edellä on määritelty ja χΐ tarkoittaa halogeeniatomia, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodi-atomia, tai sulfonyylioksiryhraää, esimerkiksi metaanisulfonyyli-
II
,3 82693 1 oksi-, etaanisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi- tai j>*toluee-nisulfonyylioksiryhmää).
Reaktiossa karbanionin synnyttämiseksi voidaan käyttää mitä tahansa g emästä, ja esimerkkeihin sellaisista emäksistä kuuluvat: orgaaniset litiumyhdisteet, kuten metyylilitium, butyylilitium, t-butyylilitium tai fenyylilitium; litiumdialkyyliamidit, kuten litiumdi-isopropyyli-amidi, litiumdisykloheksyyliamidi tai litium N-isopropyyli-N-syklo-heksyyliamidi; ja alkalimetallihydridit, kuten litiumhydridi, natrium-jQ hydridi tai kaliumhydridi. Näistä suosittelemille orgaanisia litiumyh-disteitä ja litiumdialkyyliamideja.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaiku-•jg tusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Karbanionin synnyttämiseen käytetty reaktiolämpötila on edullisesti suhteellisen alhainen, esimerkiksi -78 °C:sta huoneenlämpötilaan. Läm-2q pötila, jota käytetään tämän anionin reaktioon kaavan R^aX^ yhdisteen kanssa on jonkin verran korkeampi, esimerkiksi 0-60 °C. Näihin reaktioihin tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta aika 30 minuutista 2 tuntiin riittää normaalisti karbanionin . 25 synnyttämiseen, kun taas aika 1-24 tuntia riittää normaalisti sen jälkeen tapahtuvaan reaktioon kaavan R^aX^- yhdisteen kanssa.
Senjälkeen tuloksena oleva kaavan (XLV) yhdiste voidaan alistaa samoihin reaktioihin kuin menetelmään A yhteydessä on kuvattu kaavan (XXX) 3q yhdisteen saamiseksi.
Haluttaessa vaihe C6 voidaan jättää pois sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi.
35 Menetelmä D
Tämä menetelmä on kuvattu myös vireillä olevassa US-patenttihakemuk- 94 82693
1 sessa No. 644.996 ja se valmistaa kaavan (II) yhdisteitä, joissa U
tarkoittaa metyleeniryhmää ja W tarkoittaa karbonyyliryhmää, nimittäin kaavan (LI) yhdisteitä, reaktioilla, joista on yhteenveto seuraavassa reaktiokaavioissa: 5 10 15 20 25 30 35 95 8 2 6 9 3 r5 ϊ
R4 I OH C
I Y + R1^ (CH2]n-0-(Ar)-H02 r3o/^'y''c/CH3 iXLVirn r2 II R 0 IXLY1I) r5 \\\ riCH2)n-0-|Ar)-K02
O’O'VV
R^ 0 1X LI X) R5
Rv JL jl j1 vaihe \γ ns/^ IT* I (CH2)n-0-Wr)-NH2
AYV
"2 0 ID
r5 OOv/ |7a
Vlihe r || Yf P(CH2)n-0-|Ar|-CH2-t -Δ
" aYy I
R2 0
(ID
96 82693 1 Ylläolevissa kaavioissa R^-R^, R^a, Ar, n, A ja X ovat kuten edellä on kuvattu. Reaktiosekvenssi käsittää seuraavat vaiheet:
Vaihe Dl 5
Kaavan (XLVII) asetofenonijohdannainen, joka on yksi lähtöaineista tätä vaihetta varten, voidaan valmistaa esimerkiksi kuten on kuvattu julkaisussa Chem. Berichte, 95, 1413. Toinen lähtöaine, kaavan (XLVIII) nitroaryylioksi alkyylialkyyliketoni voidaan valmistaa esi-jQ merkiksi kuten on kuvattu julkaisuissa J. Med. Chem., 21, 386 (1978) ja J. Am. Chem. Soc., 99, 7653 (1977).
Tässä vaiheessa yhdisteet (XLVII) ja (XLVIII) saatetaan reagoimaan sekundäärisen amiinin läsnäollessa, kuten on kuvattu esimerkiksi J5 japanilaisessa patenttihakemuksessa n:o 19670/77.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alifaattiset ja aromaattiset 20 hiilivedyt kuten petrolieetteri, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, hek-saani ja sykloheksaani; halogenoidut alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, kloroformi, klooribentseeni ja diklooribentseeni; eetterit, kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani ja dioksaani; amidit, kuten dimetyyliform-25 amidi, dimetyyliasetamidi ja g-metyylipyrrolidoni; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja etyleeniglykolimonometyylietteri; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitriilit, kuten asetonitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. 1 2 3 4 5 6 Tässä reaktiossa käytetty sekundäärinen amiini on edullisesti yhdiste, 2 jolla on kaava Ra-NH-B^, jossa Ra ja R^ voivat olla samoja tai eri 3 laisia ja kumpikin tarkoittaa alkyyliryhmää, tai Ra ja R^ yhdessä 4 typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tarkoittavat typpeä 5 sisältävää heterosyklistä rengas systeemiä. Esimerkkejä sellaisista 6 sekundäärisistä amiineista ovat dietyyliamiini, dimetyyliamiini, E-metyylipiperatsiini, pyrrolidiini, piperidiini tai morfoliini, joista pyrrolidiini on erikoisen suositeltava.
” 82693 1 Kaavan (XLVII) yhdisteen moolisuhde kaavan (XLVIII) yhdisteeseen nähden ei ole erityisen kriitillinen, mutta tuhlauksen välttämiseksi käytetään näiden kahden yhdisteen karkeasti ekvimolaarisia määriä. Yleisesti sekundäärisen amiinin määrä on edullisesti 0,05-g 1,5 moolia, mieluummin 0,1-1 mol kaavan (XLVII) tai (XLVIII) yhdisteen moolia kohti.
Reaktio-olosuhteet, varsinkin reaktiolämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineiden ja 1Q liuottimen luonteesta, mutta yleisesti suosittelemille reaktion suorittamista lämpötilassa -30 - +150 °C, mieluummin 10-120 °C, aikana joka on 30 minuutista 3 päivään.
Vaihe D2 15 Tässä vaiheessa kaavan (XLIX) nitroyhdiste, joka on valmistettu kuten vaiheessa Dl, pelkistetään vastaavaksi kaavan (L) aminoyhdisteeksi. Tämä reaktio on tarkalleen sama kuin menetelmän A vaihe A3 käyttäen samoja reaktio-olosuhteita ja reagensseja.
20
Vaihe D3 Tässä vaiheessa kaavan (L) aminoyhdiste, joka on saatu kuten vaiheessa D2 on kuvattu, diatsotisoidaan ja alistetaan sitten Meerwein-aryloin-25 tiin saaden haluttua kaavan (LI) a-halokarboksyylihappojohdannaista. Nämä reaktiot ovat tarkalleen samoja kuin ne menetelmät, jotka on kuvattu menetelmän A vaiheessa A4 ja ne voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
3Q Menetelmä E
Tätä menetelmää voidaan käyttää kaavan (II) yhdisteiden valmistamiseen, joissa W tarkoittaa karbonyyliryhmää ja U tarkoittaa metyleeni-ryhmää, ja missä on ryhmä R^a (kuten edellä on määritelty) kromaaani-35 renkaan 2-asemassa. Siihen liittyvistä reaktioista on yhteenveto seuraavassa reaktiokaaviossa: 98 82693 R3 R3 "YyVw® λ R'Y^Y'°'Y-coor32
HOW E1 HoVV
R2 0 \l f
IXIII) (LID
i, R5 r5 "yVV»3! vaihe V^VcOOR32
£! -V/ vW
R2 R33 r2 JJ33 imi) (Liv, r5 5 JL 0 Rla
AV/”" ^R300XXJCH2°H
R2 R33 Ϊ2 Ϊ33 «LVI (LVI) R5 W°v,h R300XX/CH2''0~,Ar,~^ R2 R33 ILVII) r5 R^A .0, J1j vaihe Sy' TP" ,,-11 pCHj-O-lAr)—RO,
R300^AAA
R2 fi (LVIII)
II
m 82693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^a, R^, R^, R->, R^O, R^2 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty. R^ tarkoittaa karbonyyli-suojaryhmää, joista esimerkkejä kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
5 Vaihe El Tässä vaiheessa kaavan (XLII) lähtöaine, joka voi olla valmistettu Menetelmän C vaiheessa C3, alistetaan pelkistykseen, mutta lievemmissä olosuhteissa kuin vaiheessa C4 käytetyt, niin että ainoastaan kaksois-jQ sidos 2- ja 3-asemien välillä hydrogenoidaan.
Reaktio suoritetaan edullisesti katalyyttisellä hydrogenaatiolla. Sopivia katalyyttejä ovat palladium-hiilellä, Raney-nikkeli ja pla-tinaoksidi, joista palladiumia-hiilellä suositellaan. Reaktio suori-jg tetaan edullisesti käyttäen vedyn osapainetta 1-100 ilmakehää (noin 1-101 bar), mieluummin 1-6 ilmakehää (noin 1-6 bar). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten 20 metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit kuten tetrahydrofuraani; amidit kuten dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi; orgaaniset karboksyylihapot kuten - etikkahappo; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai useamman seok- "... set.
25
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta suosittelemille käytettäväksi lämpötilaa huoneenlämpötilasta 50 °C;een, mieluummin huoneenlämpötilasta 40 °C:een. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta 30 ja reaktiolämpötilasta; kuitenkin edelläkuvatulla suositeltavalla alueella olevassa lämpötilassa reaktio menee normaalisti loppuun aikana, joka on useasta minuutista useihin päiviin, tavallisesti 30 minuutista 20 tuntiin.
35 Vaihe E2 Tässä vaiheessa karbonyyliryhmä vaiheessa El valmistetun kaavan (LII) 100 82693 j kromaani yhdisteen 4-asemassa suojataan; on suotavaa, että tämä suojaaminen suoritetaan ennen vaiheen E4 alkylointireaktiota.
Käytetyn suojaavan ryhmän luonteen suhteen ei ole mitään erityistä g rajoitusta ja esilläolevassa keksinnössä voidaan yhtä hyvin käyttää käyttää mitä tahansa sellaista karbonyyliryhmien suojaamiseen tavallisesti käytettyä ryhmää. Esimerkiksi oksoyhdiste voidaan muuttaa suojatuksi enoliyhdisteeksi, kuten enolieetteriksi tai enoliesteriksi. Vaihtoehtoisesti se voidaan muuttaa ketoniasetaaliksi, jossa on 1Q syklisiä tai ei-syklisiä sivuketjuja tai ketoniditioasetaaliksi. Muuttamista ketoniditioasetaaliksi suositellaan.
Edullisesti R·^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -B^-B^-B^-, missä B^· tarkoittaa happi- tai rikkiatomia (edullisesti rikkiatomia) ja B^ ig tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -(0^)2-. -((^2)3-, -((^2)4- tai -CH2-CH-CH-CH2-(cis), edullisesti -((^2)2- tai -(CH2>3~ ja vielä mieluummin -((^2)3-. Sellainen suojaava yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (LII) yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava H-B^-B^-B^-H (jossa B^ ja B^ ovat kuten edellä on määritelty), esimer-• 20 kiksi etyleeniglykolin, 1,3-propaanidiolin, 1,2-etaani sesti 1,3-pro- paaniditiolin kanssa dehydraavissa olosuhteissa. Reaktio voi tapahtua katalyytin ollessa läsnä tai ilman katalyyttiä. Kun katalyyttiä käytetään, sopivia katalyyttejä ovat esimerkiksi: Lewis-hapot, kuten boori-trifluoridi ja dietyylieetteri ja sen etikkahappokompleksit, tai alu-25 miinikloridi; epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo tai rikkihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikkahappo, viinihappo, fumaari-happo tai maleiinihappo; ja orgaaniset sulfonihapot, kuten p-tolueeni-sulfonihappo tai metaanisulfonihappo. Suosittelemille käytettäväksi Lewis-happoa, vielä mieluummin booritrifluoridietikkahappo kompleksi-3q suolaa.
Reaktio ei aina tarvitse liuotinta; kuitenkin jos liuotinta käytetään, sen laatu ei ole kriitillinen, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: 35 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai ksyleeni; ja halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi tai metyleenhalogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi tai li ιοί 82693 1 metyleenikloridi. Näistä suosittelemille halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia.
Kaavan (LII) yhdisteen määräosuuksissa kaavan H-B^-B^-B^-H yhdistee- tj suhteen ei ole mitään käytännön rajoitusta; kuitenkin suositellaan yhdisteen H-B^-B^-B^-H pientä ylimäärää, edullisesti yhdisteen 19 1 H-B^B^-B^-H moolisuhdetta kaavan (LII) yhdisteeseen nähden, joka on 1:1 - 2:1. Samoin ei ole käytännöllistä rajoitusta käytetyn katalyytin määrien suhteen. Kuitenkin suositellaan katalyytin moolisuhteeksi •|q kaavan (LII) yhdisteeseen nähden 1:1 - 1:4.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta yleisesti suosittelemille reaktion suorittamista lämpötilassa 0-100 °C, mieluummin 10-40 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen rea--J5 genssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää aika useasta minuutista useaan päivään, tavallisemmin 1 tunnista 30 tuntiin.
Vaihe E3 20 Tässä vaiheessa fenolinen hydroksiryhmä kromaanirenkaan 6-asemassa suojataan, tyypillisesti reaktiolla kaavan R^X (jossa R^® ja X ovat • kuten edellä on määritelty) yhdisteen kanssa. Tämä reaktio on saman lainen kuin vaiheissa A2 ja C5 kuvatut reaktiot ja se suoritetaan 25 edullisesti käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita, joita on kuvattu vaiheen C5 yhteydessä. Tuloksena oleva kaavan (LIV) yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta tai se voidaan käyttää ilman välieristämistä suoraan vaiheessa E4.
30 Vaihe E4 Tässä vaiheessa kaavan (LIV) yhdiste muutetaan karbanioniksi ja saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R^aX^ (jossa R^a ja χΐ ovat kuten edellä on määritelty). Tämä reaktio on saman-: 35 lainen kuin vaiheen C6 yhteydessä on kuvattu ja se voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja samoissa reaktio-olosuhteissa, joita on käytetty vaiheessa C6.
102 82693 1 Jos halutaan valmistaa yhdiste, jossa r! tarkoittaa vetyatomia, vaihe E4 voidaan jättää pois ja vaiheen E3 tuote - kaavan (LIV) yhdiste -voidaan käyttää suoraan vaiheessa E5.
5 Vaihe E5 Tässä vaiheessa kaavan (LV) kromaani-2-karboksyylihappojohdannainen pelkistetään vastaavaksi kaavan (LVI) alkoholiksi. Tämä reaktio on oleellisesti sama kuin menetelmän A vaiheessa Ai kuvattu ja se voidaan 1 q suorittaa samoissa olosuhteissa ja käyttäen samoja reagensseja. Kuitenkin tässä tapauksessa suosittelemille käytettäväksi lämpötilaa, joka on alueella -50 - +120 °C.
Vaihe E6 15 Tässä valheessa kaavan -(Ar)-N02 (Ar:n ollessa kuten edellä on määritelty) ryhmä tuodaan vaiheessa E5 kuvatulla tavalla valmistettuun kaavan (LVI) yhdisteeseen. Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (LVI) yhdiste reagoimaan emäksen kanssa sen muuttamiseksi 20 vastaavaksi alkoksidiksi ja saattamalla tämä sitten reagoimaan kaavan X-(Ar)-N02 yhdisteen kanssa (jossa X ja Ar ovat kuten edellä on määritelty).
Mitä tähansa emästä voidaan käyttää, joka kykenee muodostamaan alkok-25 sidin kaavan (LVI) yhdisteen kanssa. Esimerkkejä ovat: alkalimetalli-ja maa-alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi tai kalsiumhydridi; ja aikaiimetaliialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium t-butoksidi. Näistä suosittelemme natriumhydridiä tai natriumetoksidia. Kaavan (LVI) yhdisteen ja emäksen suhteet eivät 30 °1-e erikoisen kriitillisiä; kuitenkin suosittelemme käytettäväksi emäksen pientä ylimäärää, emäksen moolisuhteen kaavan (LVI) yhdisteeseen nähden ollessa 1:1 - 2:1.
Reaktiot suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu 35 ei °ie kriitillinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiili-
II
82693 1 vedyt, kuten benseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai heptaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; ja sul-fonit, kuten sulfolaani. Näistä amiineja suositellaan.
5
Kaavan X-(Ar)-NO2 yhdisteen suhteelliset osuudet kaavan (LVI) yhdisteeseen nähden eivät ole erikoisen kriitillisiä keksinnön kannalta, mutta kuitenkin suosittelemille käytettäväksi kaavan X-(Ar)-NC>2 yhdisteen pientä ylimäärää, edullisesti mainitun kaavan X-(Ar)-NC>2 yhdis-1Q teen moolisuhdetta kaavan (LVI) yhdisteeseen nähden 1:1 - 10:1.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta yleisesti suosittelemille käytettäväksi lämpötilaa 30-100 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin rea-je; genssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta. Normaalisti riittää aika useasta minuutista useaan tuntiin.
Täten saatu kaavan (LVII) nitroyhdiste muutetaan sitten halutuksikaa-van (XXX) yhdisteeksi seuraten vaiheita A3 ja A4 menetelmässä A.
20 Jossakin vaiheessa tämän kuluessa suojattu karbonyyliryhmä kromaani-systeemin 4-asemässa muutetaan suojaamattomaksi ja tämä voidaan - · suorittaa kuten jäljempänä vaiheessa E7 kuvataan.
Vaihe E7 25 Tässä vaiheessa suojattu karbonyyliryhmä saatetaan suojaamattomaksi. Tässä vaiheessa voidaan käyttää mitä tahansa suojatun karbonyyliryhmän suojaamattomaksi tekemiseen käytettyä tavanomaista reaktiota. Suojattu yhdiste voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi: protoneja sisältävän 30 hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon kanssa; Lewis-hapon, kuten booritrifluoridin kanssa tai eetterin, esimerkiksi dietyylieetterin tai sen etikkahappokompleksin kanssa tai alumiinikloridin kansssa; B^:n tarkoittaessa rikkiatomia raskasmetallisuolan, raskasmetalliksi -din, raskasmetalliperoksidin tai näistä minkä tahansa kahden tai 35 kolmen seoksen kanssa, esimerkiksi hopea-, kadmium-, elohopea(l) -, elohopea(2)-, kupari(l)- tai thallium(3)kloridin, -bromidin, jodidin, nitraatin, perkloraatin, oksidin tai peroksidin kanssa; jodin kanssa; 104 82693 1 sulfuryylihalidin kuten sulfuryylikloridin kanssa; tai N-haloimidin, kuten ίΤ-kloorisukkinimidin tai £-bromosukkinimidin kanssa. Näistä suosittelemille elohopea(2)kloridia, elohopea(2)oksidia tai niiden seosta, mieluummin elohopea(2)kloridin ja elohopea(2)oksidin seosta.
5
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli; ketonit kuten •|Q asetoni tai metyylietyyliketoni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten kloroformi, metyleeniklo-ridi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo; nitriilit kuten asetonitriili; vesi; ja näistä minkä tahansa kahden tai useamman Ί5 seokset.
Kaavan (LVII) yhdisteen tai muun suojatun yhdisteen suhteelliset osuudet suojaamattomaksi tekevään aineeseen nähden eivät ole kriitillisiä. Kuitenkin suosittelemille käytettäväksi suojaamattomaksi 20 tekevän aineen vähäistä ylimäärää, esimerkiksi suojaamattomaksi tekevän aineen ja kaavan (LII) yhdisteen välillä moolisuhdetta 1:1 - 10:1, mieluummin 1:1 - 4:1.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta yleisesti katsomme 25 sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta 100 °C:een, mieluummin 40-80 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reak-tiolämpötliasta; kuitenkin edellä mainituilla lämpötila-alueilla normaalisti riittävä aika on useasta minuutista useaan tuntiin, tavalli-30 semmin 30 minuutista 4 tuntiin.
Sen jälkeen kaavan (LVIII) yhdiste voidaan alistaa vaiheisiin A3 ja A4 halutun kaavan (XXX) yhdisteen saamiseksi. Vaihtoehtoisesti suojaamattomaksi tekevä vaihe E7 voi tapahtua näiden vaiheiden A3 ja A4 35 jälkeen tai niiden välissä.
Il
1 Menetelmä F
105 82693
Erikoisen suositeltava prosessi kaavan (II) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa sekä W että U tarkoittavat metyleeniryhmiä, on havain-5 nollistettu seuraavassa reaktiokaaviossa: 10 15 20 25 30 35 106 82693 t R5 , fl2 0 (XL1X) p5 ry^v° r1 n2 rjn 11 2 . K UK (LX) k R / R^J^° R1 Aaih.F2 ]| J piCH2)n-0-Wrl-»02 r3° vaih'fi|
R2 OH
IUX] n5
RD T
„ R\/l /0 R1 vaihe p3 7^^ -:-- I h(CH2)n-0-(Ar)-N02
Rd0 J
R2 (LXI) (vaihe p5
Rll 0 R1 II Ji J (CH2Jn—O-(Ar) —NH2 R2 (XXXIV) ϋ 107 82693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R-*, d ja Ar ovat kuten edellä on määritelty ja rH® tarkoittaa mitä tahansa edellä R^:n yhteydessä määritellyistä asyyliryhmistä.
5 Vaihe F1 Tässä vaiheessa kaavan (XLIX) 4-oksokromaanijohdannainen, joka voi olla valmistettu erilaisilla edellä kuvatuilla menetelmillä, mukaanluettuna esimerkiksi menetelmän E vaihe E7 tai menetelmän D vaihe 10 01 · pelkistetään vastaavaksi kaavan (LIX) 4-hydroksiyhdisteeksi.
Mitä tahansa pelkistysainetta voidaan käyttää, joka kykenee pelkistämään oksoryhmän tyydytetyssä rengassysteemissä hydroksiryhmäksi. Yleensä suosittelemille käytettäväksi natriumborohydridiä tai K-selek-tridiä, joista natriumborohydridi on erikoisen suositeltava.
15
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli tai etyleeniglykolimono-- - 20 metyylieetteri; ja eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
; Kaavan (XLIX) yhdisteen määrän suhteilla pelkistysaineen, esimerkiksi natriumborohydridin määrän nähden ei ole mitään erityistä rajoitusta, mutta yleensä suosittelemille käytettäväksi pelkistysaineen ylimäärää, 25 edullisesti pientä ylimäärää. Yleensä käyttäisimme pelkistysainetta kaavan (XLIX) yhdisteeseen verrattuna suhteessa 1:1 -20:1.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole erityisen kriitillinen. Yleensä suositellaan lämpötilaa 30 alueella 0-100 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti . . riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien laadusta ja reak- . tiolämpötilasta. Kuitenkin normaalisti riittää aika 1-20 tuntia.
Vaihe F2 Tässä valinnaisessa vaiheessa vaiheessa F1 kuvatulla tavalla valmistettu kaavan (LIX) yhdiste asyloidaan. Käytetty asylointiaine on 35 108 82693 j edullisesti happohalidi tai happoanhydridi.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että se ei puutu reaktioon. Sopivia g liuottimia ovat esimerkiksi: eetterit kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani, syklo-heksaani tai heptaani; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoi-dut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi tai kloroformi; 1Q orgaaniset emäkset kuten pyridiini tai trietyyliamiini; amidit kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidit kuten dime-tyylisulfoksidi; ja sulfonit kuten sulfolaani.
Kaavan (LIX) yhdisteen määrien suhteissa asylointiaineen määriin .jg nähden ei ole mitään erityistä rajoitusta, mutta yleisesti suosittelemille käytettäväksi asylointiaineen ekvimolaarista määrää tai pientä ylimäärää. Yleensä suositellaan asylointiaineen ja kaavan (LIX) yhdisteen moolisuhteeksi 1:1 - 10:1. Kun kaavan (LIX) yhdisteessä on vetyatomi, ryhmä R^O voidaan myös asyloida tämän reaktion kuluessa.
20
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole erityisen kriitillinen. Yleensä suosittelemme asylointi-reaktion suorittamista lämpötila-alueella 0-100 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin 25 reagenssien laadusta ja reaktiolämpötilasta; kuitenkin suositellulla lämpötila-alueella riittää normaalisti aika 5 minuutista 20 tuntiin.
Vaihe F3 2Q Tässä vaiheessa, joka on vaihtoehto vaiheelle F2, kaavan (LXI) 2H-kro-meeniyhdiste valmistetaan 4-hydrokromaanin (LIX) dehydratoinnilla.
Dehydratointireaktio voidaan saada aikaan dehydratointiaineen tai katalyytin ollessa läsnä tai ilman niitä. Sopivia dehydratointiaineita 35 ja katalyyttejä ovat esimerkiksi: epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo; orgaaniset karboksyy-lihapot kuten etikkahappo, viinihappo tai maleiinihappo; orgaaniset li 109 82693 1 sulfonihapot kuten p-tolueenisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo tai metaanisulfonihappo; epäorgaaniset suolat kuten ammoniumkloridi tai kalsiumkloridi; fosforipentoksidi; polyfosforihappo; silikageeli; ja alumina. Näistä suosittelemille orgaanista karboksyylihappoa kuten g etikkahappoa tai orgaanista sulfonihappoa kuten p-tolueenisulfonihap-poa.
Aina ei ole välttämätöntä käyttää liuotinta tässä reaktiossa; kuitenkin liuotinta käytettäessä sen laatu ei ole kriitillinen edellyttäen |q että ei puutu reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat; alkoholit kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; ketonit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bent-seeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani, jg sykloheksaani tai heptaani; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi tai kloroformi; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo tai propio-nihappo; orgaaniset emäkset kuten pyridiini tai trietyyliamiini; amidit kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; sulfoksidit 2Q kuten dimetyylisulfoksidi; sulfonit kuten sulfolaani; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset. Näistä suosittelemille aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä tai orgaanisia happoja kuten etikkahappoa.
25 Jos dehydratointiainetta tai katalyyttiä käytetään, sellaisen aineen tai katalyytin määrä suhteessa kaavan (L1X) yhdisteeseen nähden ei ole kriitillinen, mutta suosittelemille käytettäväksi mainitun aineen tai katalyytin ja kaavan (LIX) yhdisteen välisenä moolisuhteena 0,01:1 - 10:1, mieluummin 0,1:1 - 3:1.
30
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole erityisen kriitillinen; mutta yleensä kuitenkin suosit- telemme reaktion suorittamista lämpötila-alueella 0-100 °C. Reak- 4 tioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, 35 varsinkin reagenssien laadusta ja reaktiolärapötilasta; kuitenkin normaalisti riittää mainitulla suositellulla alueella aika, joka on useista minuuteista 20 tuntiin.
110 82693 1 Vaihe F4 Tässä vaiheessa kaavan (LXI) 2H-kromeeniyhdiste valmistetaan kaavan (LX) 4-asyylioksikromaanista eliminoimalla kaavan R^^aOH happo (jossa g R^a on kuten edellä on määritelty) .
Tämä eliminointireaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen tai katalyytin ollessa läsnä tai ilman niitä. Esimerkkejä sopivista sellaisista aineista ja katalyyteistä ovat: epäorgaaniset hapot 1Q kuten suolahappo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo, viinihappo tai maleiinihappo; orgaaniset sulfonihapot kuten j>-tolueenisulfonihappo, naftaleenisul-fonihappo tai metaanisulfonihappo; epäorgaaniset suolat kuten ammo-niumkloridi tai kalsiumkloridi; orgaaniset emäkset kuten pyridiini jg tai trietyyliamiini; silikageeli; ja alumina. Näistä suosittelemme orgaanista karboksyylihappoa tai sulfonihappoa kuten etikkahappoa tai p-tolueenisulfonihappoa.
Tässä eliminointireaktiossa ei aina ole välttämätöntä käyttää liuo-20 tinta ja kun sitä käytetään, sen laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; ketonit kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; eetterit kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt 25 kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani, sykloheksaani tai heptaani; halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; orgaaniset hapot kuten etikka-happo tai propionihappo; orgaaniset emäkset kuten pyridiini tai trietyyliamiini; amidit kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliaset-30 amidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; sulfonit kuten sulfo-laani; ja vesi. Näistä suosittelemme aromaattisia hiilivetyjä (kuten bentseeniä) tai orgaanisia happoja (kuten etikkahappoa).
Kun happoa sitovaa ainetta tai katalyyttiä käytetään, sellaisen aineen 35 tai katalyytin suhteellinen määrä kaavan (LX) yhdisteeseen nähden ei ole erikoisen kriitillinen. Yleisesti suosittelemme käytettäväksi ainetta tai katalyyttiä ja kaavan (LX) yhdistettä moolisuhteessa li in 82693 1 0,01:1 - 10:1, mieluummin 0,1:1 - 3:1.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole erityisen kriitillinen. Yleensä suosittelemme reaktion g suorittamista lämpötila-alueella 0-120 °C, mieluummin 40-100 °C.
Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien laadusta ja reaktiolämpötilasta; kuitenkin normaalisti riittää mainitulla suositellulla lämpötila-alueella aika, joka on useista minuuteista useihin päiviin, tavallisemmin 10 10 minuutista 10 tuntiin.
Valhe F5 Tässä vaiheessa kaavan (XXXIV) kromaanijohdannainen valmistetaan Ί5 kaavan (LXI) 2H-kromeenijohdannaisen pelkistävällä hydrauksella.
Katalyyttistä hydrausta käytetään mielellään. Sopivia katalyyttejä ovat esimerkiksi: palladium-hiilellä, Raney-nikkeli tai platinaoksidi, joista palladiumia hiilellä suositellaan. Vedyn osapaine voi vaihdella 20 laajasti, esimerkiksi 1-100 ilmakehää (noin 1-101 bar), mieluummin 1-6 ilmakehää (noin 1-6 bar). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että se ei puutu reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni 25 tai tolueeni; eetterit kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot kuten etikkahappo; vesi; tai niistä minkä tahansa kahden tai useamman seos.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpö-.. 30 tila ei ole erityisen kriitillinen; kuitenkin yleensä suosittelemme reaktion suorittamista huoneenlämpötilasta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, ·-· varsinkin reagenssien laadusta ja reaktiolämpötilasta; kuitenkin normaalisti riittää mainitulla suositellulla alueella olevassa lämpö-35 tilassa aika, joka on useista minuuteista 20 tuntiin.
Kaavan (XXX) a-halokarboksyylihappojohdannainen voidaan sitten vai- 112 82693 1 mistaa vaiheessa A4 kuvatulla tavalla tästä kaavan (XXXIV) yhdisteestä.
Vaiheet FI, F3 (tai F2 + F4), F5, A4 ja lopullinen vaihe kaavan (XXX) g α-halokarboksyylihappojohdannaisen saattamiseksi reagoimaan tiourean kanssa halutun keksinnön tiatsolidiinijohdannaisen saamiseksi voidaan haluttaessa suorittaa peräkkäin ilman että välillä eristetään mitään näiden vaiheiden tuotteista.
|Q Sen lisäksi näitä vaiheita ei välttämättä suoriteta edellä kuvatussa järjestyksessä ja ne voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Esimerkiksi yksi sopiva vaihtoehtoinen reaktiosekvenssi käsittäisi: ensiksi nitroryhmän pelkistämisen kaavan (XLIX) yhdisteessä vaiheella, joka on analoginen vaiheelle F5 vastaavan aminoyh-15 disteen saamiseksi; karbonyyliryhmän pelkistämisen kromaanirenkaan 4-asemassa vaiheella, joka on analoginen vaiheelle F1 4-hydroksikro-maaniyhdisteen saamiseksi; tämän 4-hydroksikromaaniyhdisteen dehydra-toimisen vaiheella, joka on analoginen vaiheelle F3 (tai asyloinnin ja sitten hapon eliminoimisen vaiheilla, jotka ovat analogisia vai-: 20 heille F2 ja F4) 2H-kromeeniyhdisteen saamiseksi; ja lopuksi 2H-kro- meeniyhdisteen hydrauksen vaiheella, joka on analoginen vaiheelle F5.
Menetelmä G
25 Tämä prosessi on hyödyllinen kromaanijohdannaisen, kuten sellaisen, joka on valmistettu menetelmän E vaiheissa E5 ja E6 ja jossa on karbo-nyyliryhmä W:nä 4-asemassa, muuttamiseksi vastaavaksi yhdisteeksi, jossa W on metyleeniryhmä. Vaiheissa E5 ja E6 kuvatulla tavalla valmistetut yhdisteet saatetaan tarvittaessa ensin suojaamattomiksi 30 suojaavan ryhmän R·^ poistamiseksi 6-asemassa. Sitten tuloksena oleva vapaa hydroksiryhmä asyloidaan.
Tuloksena olevassa yhdisteessä on sitten sen karbonyyliryhmä suojattu, kuten vaiheessa E2 on kuvattu kaavan (LXIII) tai (LXV) yhdisteen saa-; 35 miseksi. Nämä yhdisteet hydrataan sitten saaden vastaavia kaavojen (LXIV) tai (LXVI) yhdisteitä, kuten seuraavassa on esitetty: il 113 82693 R5 r5
'yVV' WV
3 AX/-"" j IXXt¥B
R2^-S S. 61 R2 MCH2)s2 (LXIV) (LXIII) R5
"Vs S HIV I
nch2is ;
r2 (LXVII
114 82693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R^ ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; s on 2, 3 tai 4.
Hydraus suoritetaan edullisesti katalyytin, edullisesti mieluummin g nikkelikatalyytin kuten Raney-nikkelin läsnäollessa.
Vedyn osapaine voi vaihdella laajasti, esimerkiksi 1-100 ilmakehää (noin 1-101 bar), mieluummin 1-6 ilmakehää (noin 1-6 bar).
|q Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit kuten tetrahydrofuraani; orgaaniset hapot •jg kuten etikkahappo; vesi; ja niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi huoneenlämpötilasta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti 20 riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien laadusta ja reak-tiolämpötilasta, mutta normaalisti riittää aika, joka on useista minuuteista 20 tuntiin.
Tuloksena olevat kaavojen (LXIV) ja (LXVI) yhdisteet voidaan senjäl-25 keen käsitellä millä tahansa sopivalla edellä kuvatulla prosessilla haluttujen kaavan (II) yhdisteiden saamiseksi.
Menetelmä H
30 Tätä menetelmää voidaan käyttää kaavan (XIII) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on ryhmä L kromaanirenkaan 2-asemassa ja jossa W on karbonyyliryhmä, kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on havainnollistettu: 35
II
its 82693
"VV1* ·«· "VVY
rZ o R2 o IXLV1I) ILXVIII] R5 R'Y^55s^0\/1' : 1 · Vaihe_ 11 I IS.
~ R3„A-^CJ
Ϊ ! Y;:' (LXIX) r5 rA I n L R?a
:·: vaihe ^ I
1- 3 li ^H2)„-° -lArt-CH2-C-A
R2 0 X
(XIII) 116 82693 1 Ylläolevissa kaavoissa R^-R^, U, L, b, Ar, R?a, X ja A ovat kuten edellä on määritelty.
L tarkoittaa edullisesti kaavan -OR^ ryhmää ja U tarkoittaa metyleeni-g ryhmää. Kuitenkin haluttaessa L, hiiliatomi johon se on kiinnittynyt ja U voivat yhdessä tarkoittaa kaksoissidosta.
Vaihe Hl -|q Tässä vaiheessa kaavan (XLVII) yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (LXX): 02N-(Ar)-0-(CH2)n-COX (LXX) 15 (jossa Ar, n ja X ovat kuten edellä on määritelty), jota seuraa käsittely orgaanisella emäksellä, kuten natriumetoksidilla tai kalium-t-butoksidilla. Reaktio on muutoin samanlainen kuin menetelmän C vaihe C2 ja se voidaan suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa.
: 20 Vaihe H2 Tämä on ekvivalenttinen vaiheelle A3 ja se voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja samoissa reaktio-olosuhteissa.
25 Vaihe H3 Tämä on ekvivalenttinen menetelmän A vaiheelle A4 ja se voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja samoissa reaktio-olosuhteissa. 1 2 3 4 5 6 ii
Menetelmistä A-H ovat suositeltavia menetelmät A, B, C, D, E, F ja H, 2 menetelmien A, C, D, E, F ja H ollessa suositeltavampia ja menetelmien 3 D, F ja A yhdistelmän ollessa kaikkein suositeltavin. Erikoisen suosi 4 teltava reaktioiden yhdistelmä käsittää vaiheet FI, F3 (tai F2 plus 5 F4), F5, A4 ja lopuksi reaktion tiourean kanssa kaavan (I) yhdisteen 6 saamiseksi, jossa R^ on R^a ja R^ on vetyatomi. Erikoisesti suosittelemille tätä vaihesekvenssiä missä Ar tarkoittaa j>-fenyleeniryhmää.
117 82693 1 Kaavan (II) yhdisteissä hiiliatomi kromaanirenkaan 2-asemassa ja hiiliatomi, johon substituentit X, A ja I?7a ovat kiinnittyneet, ovat molemmat asymmetrisiä ja sen mukaisesti joukko isomeerejä on mahdollisia. Esilläoleva keksintö kattaa sekä yksityiset eristetyt isomeerit g että niiden seokset. Yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa stereo-spesifisillä synteesitekniikoilla tai erottamalla isomeerien seoksista. Vaihtoehtoisesti isomeerien seoksia voidaan käyttää sellaisinaan.
jQ Olemme havainneet, että kaavan (II) a-halokarboksyylihappojohdannai-silla on kyky alentaa veren lipidiperoksidien, triglyseridien ja kolesterolin tasoja, mikä osoittaa, että paitsi käyttöä välituotteina keksinnön yhdisteiden valmistuksessa niillä voi olla myös itsessään terapeuttista arvoa hyperlipemian hoidossa.
15
Kaavan (II) yhdisteet, jotka on valmistettu kuten edellä on kuvattu, voidaan haluttaessa muuttaa erilaisiksi hydrolyysituotteikseen tai ne voidaan transesteröidä tai muuttaa suoloiksi, esimerkiksi sellaisiksi metallisuoloiksi kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai alumiinisuo-20 loiksi. Vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa raetallisuoloista tai yhdisteistä, joissa on vapaita hydroksifenyyliryhmiä tai vapaita karboksiryhmiä, niiden johdannaisiksi, esimerkiksi seuraavasti: 1
Yhdisteitä, joissa tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa karboksi- 25 ryhmää, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavaa kaavan (II) yhdistettä, jossa esimerkiksi tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, esimerkiksi: epäorgaaninen emäs kuten alkali-metallikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) 3Q tai alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydr-oksidi); tai orgaaninen emäs kuten alkalimetallialkoksidi (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi). Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta 35 reaktioon. Sopivia liuottimia ovat: alemmat alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai niistä minkä tahansa kahden tai useamman seokset.
ue 82693 1 Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:5, mieluummin 1:2 - 1:3. Vaikka reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja reaktioaika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti lähtöaineiden laadusta, emäksestä ja g käytetystä liuottimesta, reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa -10 - +30 °C, mieluummin 0-10 °C ja reaktioaika on yleensä useasta minuutista useihin kymmeniin tunteihin.
Kaavan (II) yhdiste, jossa tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa jq alkoksikarbonyyliryhmää, voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen solvo-lyysillä, jossa yhdisteessä tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tämä suoritetaan emäksen, edullisesti alkali-metallialkoksidin kuten natriummetoksidin, natriumetoksidin tai kalium-t-butoksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti Ί5 liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi: alkoholi kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai t-butanoli; eetteri kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani; tai niistä minkä tahansa kahden tai useamman seos. Jos lähtöaineessa A:n edustama alkoksikarbonyyliryhmä on tarkoitus pitää koskemattomana, on suositeltavaa että alkalimetal-20 lialkoksidi olisi tätä alkoksikarbonyyliryhmää vastaava alkoksidi ja että liuotin olisi alkoholi, joka samoin vastaa alkoksikarbonyyliryhmää. Kuitenkin alkoksikarbonyyliryhmä lähtöaineessa voidaan haluttaessa muuttaa miksi tahansa muuksi alkoksikarbonyyliryhmäksi valitsemalla sopivasti alkalimetallialkoksidi ja alkoholiliuotin.
25
Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti 1:1 - 1:3, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja reaktioaika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöistä, erikoisesti käytettyjen lähtöaineiden, emästen ja liuot-30 timien laadusta, mutta edullisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa -10 - +30 °C, mieluummin 0-10 °C ajan ollessa useasta minuutista useaan kymmeneen tuntiin.
Kaavan (II) yhdisteitä, joissa R·1 tarkoittaa asyyliryhmää ja A tar-35 koittaa karboksiryhmää voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaava kaavan (II) yhdiste, jossa R^ tarkoittaa asyyliryhmää ja A tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Tässä tapauksessa hydrolyysi suoritetaan
II
119 82693 1 epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin tai alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin) läsnäollessa tai muun emäksen kuten alkalimetallialkoksidin (esim. natriummetoksidi, g natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi) läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi: alempi alkoholi kuten metanoli tai etanoli; eetteri kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai niistä minkä tahansa kahden tai useamman seos. Kaavan (II) yhdisteen moolisuhde emäkseen nähden on edullisesti Ί0 1:1 - 1:5, mieluummin 1:1 - 1:2. Reaktio-olosuhteet, erikoisesti reaktiolämpötila ja aika voivat vaihdella riippuen joukosta tekijöitä, erikoisesti käytettyjen lähtöaineiden, emästen ja liuottimien laadusta, mutta normaalisti reaktio suoritetaan lämpötilassa -10 - +30 °C, mieluummin 0-10 °C ajan ollessa useasta minuutista useaan kymmeneen -J5 tuntiin.
Kaavan (II) yhdisteistä, jotka omaavat edellä mainittuja terapeuttisia vaikutuksia ja jotka myös muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä, suositeltavia yhdisteitä ovat allaolevassa taulukossa 27 luetellut 20 yhdisteet.
Tässä taulukossa käytetyt lyhenteet on aikaisemmin määritelty taulukoiden 1-26 yhteydessä.
25 Yhdisteet, joilla on kaava (11-27): 30 J| 1 JlCHj^-IMArl-C^-CH-A (11-27) R2 ____ 35 ovat kuten taulukossa 27 on määritelty: 120 82693
U4J4J'U'U'U4->4J4->4->J->4->iJ4J'U'U.U
ωωωωωωωωωωωωωωωωω 8 0000000000000000 οοοοσοοοοοοοοοοο
^ OOOOOOOOOOOOUUUUU
< ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι Γ^ιΗι-^rHr-trHnHrHfHi-HrMfHrHrHrMr-1 Η X ooooooooooooouuou
CCCC CCCC
A A A A A A A A
CU b b h Oh Oh Oh Oh till till ΓΟ CO CO CO ·γΗ ·γΗ *rH *r-4 CO ΓΟ ΓΟ CO ·Η *rH *rH ·γΗ — — - — ^ - — - — 1 o ι—I ι-H rH r-H I 1—li—I t—I >i
I I I 0-1 0-1 Oh Oh · < ι Oh Oh Oh Oh C
o> α> a> <u · ι a) o) at a) · > A
XXXXuoinmmXXXXmmmmOH
Vh till - -- -1111 - -- -I
< OvOvOvOCMCMCMCMvOvOvOvOCMCMCMCM Oh
C f—( i—H T—H f-H f-H h-H i—I ι—( i—H r-H t—I t—( —H r—t r—( Γ-H r-H
CM N M O O CM CM O O CNICSIOO CM CNI Q O 'M
xxi ixxl ixxT ixxTTx o οοοουουοοουυυουυυ
Oi S ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ 3 r—4 3 . id
H
* in 0)4)0)3)(1)0)(1)(1) ai xxxxxxxxxxxxxxxxx 33333333 cQcQcQMeaeQcqoQrt nd a>a>a>a>a>(U<ua}· · · · · <
Oi X X X X X X X X 4J| 4->| 4->| «| «| W| W| 4->| h o o υ o υ υ o υ υ X<X<X<X<X<X<<X<X<< ro 06 a)o)a)o)o>a)a)<u xxxxxxxxxxxxxxxxx
CM
ai r—i a><Da>a>a>a><D<u<uva)a)a)<ua>a>a>
Oi xxxxxxxxxxxxxxxxx : o c <-tcMco<-mvor'~oocx>o«—ι cm co -j m ms r-
Ό OOOOOOOOO*—It—I»—It—Ir-Hi—I h—( ι—I
A OOOOOOOOOOOOOOOOO
^ f—1 »—4 r—i »—I r—4 ι-i ι—I f—I t—4 «—I t—4 t—4 »—I r—4 t—4 »—4
II
121 82693
-U.UiJ.tJ Ζ φ U CU UUUUUUUUU
ωωωωκκχωζχωωωωωωΜωω οοοοοοοοοοοοοοοοοοο οοοοοοοοοοοοοοοοοοο ουυυοοουυυουουυοοοο
^2 I I I I I I I I I I I ) I I < I I I I
r—^ ηΗ rH rH rH rH rH rH r-H rH rH rH rH rH »—I rH rH rH rH
X OOCJCJUUUUOUOOOOCJUUOU
C C fi c cc Λ X. A A £ £
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
III I II
ro <t τΐ co ·η ·η m ·γΗ ci n -h .h . . Ό * Ό Ό -τ3 --¾¾ π—ι ·—I >-> I—I >Ί >1 Η-· >1 1 Η—* >~· Ρ*^·
C ' ιΡη 'PhPhCC ' Ph C C 1 iPhPhCC
jr β> <u ' φ > ι jr jr <u j: jr <u <u > x: x: PHSS^SininPHPHainPHPHSSmLnPHpH Uh iii - i --lii — ι ι ι ι - - · ' < CUvOvOCMIDCMCMCIiCIhVOCMPhP-VOUOCMCMCUiO·
/“S
,.il$ CJ rH f—I rH rH rH rH *-H rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
4J aä ·»—> %«✓
M
esi O CM O CM O O CN esi O CM CM CM O CM O CM O CM O
• - ι x 1 x 1 I a se ι x se se ι s ι s ι a ι **· o ρρρυουρρυυυυυυυρρρρ .·: A » ΑΛΑΛΛΑΑΑΑΑΛΑΛΛΛΛΑΛΑ 3
rH
3 cd
M
·- m φ V 41 91 « <u 0) <U (U 0) CU
·-· OS XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
- 3 3 p d d cq 3 cp Λ <t ϊίϊίϊίΖΦΦΦΦΦΦοΡΦΦΦΦΦβ*11
.·.·. OS H H H H X X XXXX VI XXXXXX UI VI
N
o cp Φ N £ οουυοιυουυ ουοοουου
CO
PS
... 4)4)4)4)4)4) 4)4)4)4)4)4) acrc££££££££aca:££SSS3:£ C\l . . Pci
3 C X
ι—I aiVCU(UiJBQPHX3:X3.UUOOUUOU
oi χχχχω·^ι ci x-^ixxooaooooo - · - o e co<j\Or-ico<tcnvor^oocTiOi—icsico-r-invnr- ¾ i-li-ICMCNlevJCMCMCMCMCMCMdCICIClrOCIClCl jT ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ^H f—C ι—I f—C ι—C i—4 |—C i—4 ι—I i—4 ι-l i—4 I—4 i—I T—4 ι—4 I—4 ι—4 I 4 f—4 122 82693 *J4J4-».p.U4J4->4J4J4->4->4->4-l4->4->4->4->4J4-> ωωΐΰωωωωωωωωωωωωωωωω 8888888888888888888 υυυυυοοουυυυυυυυοου
· * * I I ( I I I I I I I I I I I I I
^-4 τ'"! 1--4 I—I i—4 1—4 I—4 I—4 r*4 i—4 r-4 I—I i—4 r-4 f—M rM f—4 ι-M r—4
X UOUCJUCJOOUUCJUUUUOUOU
e c c c c c
X X X X XX
PM Pm Pm Pm Cm PM
II II II
ro ro m-4 v-4 C-| P"l vM 1-4 c*"l CO Ή --H
- ΌΌ --¾¾ --·ΟΌ 4 ' 4 >-v f—I i—l p*, £>-, i—4 ι—I £>-1 • · pm o, c c I I pm pm e e e e c pm pm
0>0>· X X <D Φ · I X X X x x Ο) β> · I
ΧΧΜΊιΛΡΜΡΜΧΧιηιΛΡΜΡΜΡΜΡΜΡΜΣΙΧιηιη VM II -- I I I I — — iiiiiii - -
< vovocMpg α α ό ό n m aaaaftO'PCMM
s—..
G i—4 i—4 1-4 i—4 f—4 i—4 1—4 i—4 i—4 »—4 r-4 r—4 i—4 r-M i—4 i-M f—4 r-4 r—I
U <d ι-t
M
CM CMQCMQCMQeMQCMQCMCMCMeMOCMQCMQ
xTxTxTxixTxxxxixTxT
ο _ υυϋυυουυυουυυυυουυυ x s λλλλλλλλλλλλλλλλλλλ •g
rH
3 a)
H
lO φφφφφφφφ
Oi XXXXXXXXXXSXSSESEXS
3 3 3 3
XXXtipQOQOQflQeQflQ
-ί ΐ''·εε£Χ££<υ<ΐ)α)α)α)αια)α>α) οί «ΐ4->ι·ρΐ4->|ΗΗΗΗΗΗεχεεεχχχ:ε υουοοοουυοο o o ο o o o <<·<<<;<;<:<;<;<<χχ<;<;<<:<:< m oi <un)<u<ua)<DQ>a><u χχχχχχχχχχεεεεεεχεε
CM
Oi x o o o o o o g S εεεεεεε
QQQQQQQQ
I IIIIIII
m r—- i— r-— i~~ r-— »h υυυυυυυυυυ-c.......
PC OOOOOOOOOOinZcocntOMconn
O
G
• oooiOi-MCMcci-iinvei^ooOcMm-iin^oi^-oo Ό ΓΟ<*1-ί-ίΝί^·-ί-ί-ί«ί-ίιΠ<Γ|ΐΟιΟιΟιΟιΟιΟ
• X OOOOOOOOOOOOOOOOOOO
i--4 f“4 1—4 1—4 i—4 r—4 i—4 i—4 i—I i—4 r—1 i—4 »—4 r—4 τ—1 t—4 i-M i-M i—4 123 82693 iJ.UiJU'U'U'U'U'WU'UJJ'U'M'U'UJJ u ωωωωωωωωωωωωωωωωωχω oopoooooooooooooooo ooooooooooooooooooo uuuouooooouuuucjouoo I t I ( I I I I t I I I I I I t < t
I—If—li—I r-M rH t—I rH rM r-IrHi—If—l r—IrHi—I r—< iH i—I rM
X υυυυουυυουοουουοοου C c c c c c
X X X X X X
PL( Pm Pj (¾ (¾ I I I I > t<1 ΙΛ tO ΙΛ T-l ft to (O -r-l -r-Ι
. . . - "Ο X - X X
i—t H r—t i—i ^ X» t—t H X X
CCCC' · I 0-1 P-. C C I iOiOmCCC
XXXX«0>4>®' > X X <D 0) > 'XXX
xxxxxxxxu->inxxxx>/itnxpMFM
Vl 111(1111 *»1111 »»III
<J Ä ft O VO CM CS ft ft ft
X ¢3 r-IrHrHcHrHrHe^rHrHrHrHrHr-IrHrHrHrHrHTH
4-> CÖ ·»""> N-/
M
CM CM CM Q Q CM CM p Q CM Q CM O N Q NO ^ ^ . . xxiixxTTxTxTxTx I xxx -.: ο ooooooooooooooooooo -.-: x & λλλλλλλΛλλλλλλλλλλλ *3 «Η ' · 3 <0 ^ m <u
X XXXXXXXXXXXXXXSKXXE
::: 333333333300 ««««eg
eqcqcq«eQ«eQ««oaXXXXXXX,2«j OÄ u| p| 4J| 4->| 4J| 4J| *->| *J| ·Ρ| 4J| H H H H H H H X X
N
O O U OOOOOOOCJOOO
X<XCX<X<<<<C<<<<rt<* to
X
<D
XXXXXXXXXXXXXXXXÄS2
CM
X
ooooooooooooooooooo xxxxxxxxxxxxxxxxxss οαοαοαοαοοαοοοοΩοαα
* * I I I I I I I I I I I I I I I I * * I
* rH »»»»»»»»»»»»»»-«·-»“·* --. & mmrommcorororoiOrororommmmror^ ::: o c (TtOf-MCMtOMttOvOr'COO'Ot-ICMtOMfirivOr^ *0 U^vOvOvOsOvOSOsONO^vor^r^r-^r^r^r^r^r^· _£: ooooooooooooooooooo
H H H H H H H H rH H rH ^ H r~H H (“H rH
124 82693 U4J4->4J4->4->4J4J4J4->4J4-> )-1 uuuuuuuuuuuuxu
OQOOOOOOOOOOOO
00000000000000 uoouuoooououoo 1 I I I I I I I I I I I I (
t—l I—I r—I f-H i—) i—) 1—I f—I rM rM rM ι—I rH rH
X uoooooooooooou c c c |C £ 1X4 &4 Pm pL4
I I I
CO CO *i-4 *H *H <O
** *· Ό Ό *0 ·
rH fH ^s, *H
a c c «oicuccccccu * ,C ,C ,12 Φ Q> 1 *£££££ » Φ pL(pL4pL4££mmpL4P-lPL|P4pL(in£ V-4 ΙΙΙΙΙ»·*ΙΙ(ΙΙ·*Ι
<J CL O· O· VO N (S d d (X a a CM O
y—N
C« rH rH H tH rH rH iH rH rH iH tH rH rH rH
4J
·»“» N«/
CM CM Q Q CM Q CM Q CMQ CsICMQ CMQ
BiTsTasTaiKsTasT
ο ουυροορυυυοοου & λλλλλλλλλλλλλλ %
tH
3
H
m a> o> a> o) o> a> 0Ä xxxxxxxxxxxxxx 3 3 eQ 3 rt <r ο>ο)θ)ο>α>β>ο)«ΛΧβ)θ>«Χ
03 XXXXXXXW|J->IHXXW|H
I I
I CM ι CM CM X CM 0)
X O X X
υ o o o υ ο ο o o o o o o υοαυυυυυο-uoo
<XC<<<CCC<XUXX en U
0) 0) 0) 0) 0) 0) 0) 0)0) xxxxxxxxxxxxxx
CM
oi 0000000000 xxxxxxxxxx
QQQQOQOQQQ
. I I I I I I I I ( I
r-vr^r^r^r^r^r^r^r-r^ (H ...... ·* · ·» - Φ a) φ Φ
pci r^r^p^r^r^r^r^r^r^r^5i23£S
o
C
ooosOiHcMco^mvor^^invooo Ό Γ^Γ>οοοοοοοοοοοοοοοοσΝ^σΝσ> -C oooooooooooooo
^ ^“1 »H iH »H «H »H tH iH rH »H rH tH «H
li 125 8 2 693 1 Lisäksi muita välituotteina hyödyllisiä yhdisteitä on esitetty taulukoissa 28 ja 29 käytettyjen lyhenteiden ollessa jälleen samoja kuin taulukoissa 1-26.
5 Kaavojen (XIII-28) ja (XIII-29): R5
JL .IL /L io nC
I (CH2)n—°-{Ar,-CH2—en —Δ (XIII-28) R ° T, || x 0 15 R5 R VV° —0—(Ai·)—CH2-CH—A (ΧΠΙ-29)
20 | Γ I
"’ο'ΤΤ * R2 > 0 25 • yhdisteitä ovat vastaavat taulukoissa 28 ja 29 määritellyt: 30 35 126 82693 3 j_i πΊ
u α> u cm 4J 4->| jz χωχωχ-Ηχωχ >xcmxxx OOOOOOOOOOOOOOQ
000000000000000 ουυυυοοοουουυυο
1 I I I I I I I I I I I I I I
H H iH H rH pH pH H iH I-H rH H H pH
X οουουοουυυοοοοο cc cc c
JS Jm JS JS JS
PL| PL( Pm Pm P-«
Il II « ΓΟ CO »H »H fO ro »H ·Η CO ·Η ·· «* ^ ^ ^ *· Ό «—· i—i >·* »—· ·—* P"'. 1
C 3 > I CM CM C C 1 CM CM C I CM
JZ JZ <U <U ' > JZ JZ <B a> " ι χ α> i
CMCMSSu^mCMCMSJELnmCMSLO
I I I I ·· · 1 I I I ·.·.!« · U CX Q. VO N rj & Q. es (N ζΧ <D Oi <
iH iH cH rH rH »H rH rH rH rH »H »H »H iH
uo Q) φ <D <D 4) <D
at XXXXXXXXXXXXXXX
00
CM
0 Γ-c 333333333 3 -41 φφφφφφλλλλλλχχϊ:
«e Ci X S S s S S 4J| 4J| Mil 4J| 4J| 4J| H H H
M
• (Λ O O O O O O
Oi X<X<X<X<X<X<XXX
φ φ φ φ ® Φ
CM XXXXXXXXXXXXXXX
oi
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
xxxxxxxxxxxxxxx
OOUCJUOOOCJOOUOUU
X ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ
XXXXXXXXXXXXXXX
• , OOOOOOOOOCMOOOOO
. X I I I I I I I I I I I I I I I
o e
r-ICMMf'IDvOr'OOO'Oi-MCMn'ilOVO . ”Ö 00000000»-l«-l«-tt-t<-l<H«H
X OOOOOOOOOOOOOOO
>1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
II
127 82693 3 4-) Φ 4J PQ 4J 4-> 4-) χωκΕΐιωχχχχ-Ηΐϋωωχωχ
OOOOQOOOOOOOOOOOO
ooooooooooooooooo ouuuuoouuuouuuuoo
<J I I I I I I I I t I I I I I I I
i—4 r—li—lr—If—4 ι—I 1—4 »—I »—4 i—l r-Ir-li—4 ι—I f—4 i—I*—I
•wj CJUUOOOUOCJUOOOOOOU
c e e C
Si JG pC ^
Du Ιλι Ok Pu i(( ' ro ro χ-ι ·η η ·η ·η ro --¾¾ -¾ ¾ »—I r-4 _ C C · (CmCuC'O^CCCCCmC'C a a 4) a> laoii-CX-na'.?®);? OiOuSSuOiDPuaiJODuauDuDuinDuaDu
^ till »»II »1111 »III
< O.P.'CVOCMCMPUVOC'JP'CLCLPUCMPUVOP' C t—I T—4 I—4 f—4 (—4 (—4 r—4 t—4 (—4 (—4 (—4 *—I t—4 »—I i—4 »—4 r—4 O'
CM
O
3 (—4 3 <guo 4) 4) 4) 4) 0) 0) 4)4)4)
h a ssssssÄÄXXseasxsxÄS
::: 3 3 3 eg 3 552 O 4) 4) 4) 4) 4) 4)CQCQoa. ΧΧΦΦΦΛ,ΟΡ,Χ
Di X S Χ X X SS UI UI H H X X S3 *4 H
- * I I 1 ' . : . ' i CM CM I CM i
CM DC a CM X CM
... a o o a o a
Ui i O ' O
u υ ' υ · o o o υ o υ o o o o o o
ro UOO O 4-) 4-) O 4J O
a acac*<KxxKxxwwxwa CM 4)4)4)4)4)4) 4)4)4) α χχχχχχχχχχκχχεκκ* . : : o - · e
r^ooovOi—icMro-imvor^oooO·—icMro ; ' a ,—I.—1,-ICMCMCMCMCMCMCMCMCMCMrOrOrOCO
a ooooooooooooooooo
... p-i CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
128 8 2693 3 ϋ BQ X K X 33 ω
O O O O O O
0 o o o o o υ o u α υ o
1 I I I I I
rH VJ r—i r—i rH »—I
X U OQ U U ϋ c c c c c c ffi *£ pC f£ D-» Pm Cm cu Cm Pm V-i tiiiii <J CL Cl CL. CL CL. CL.
^*N
M
4J
cd *·“> _
^ £ rH rH rH rH rH rH
0\
CM
0
rH
3 cd ID 4> H Oä x x x x x x
BQ BQ 3 BQ
st X X 4> bq x 4>
X H H X «I H X
? < i
CM < CM
X es es es es 0)
U X 4) 4> 4> X
< U X X X o u > a o u υ o υ υ υ υ o o o o o o o
ro 3 O O O O JJ
X bq x x x x ω es 4)
X X X X X X X
o e sf ui vo r- oo a\ Ό ro m m m m ro x o o o o o o >< es es es es es es
II
129 82693 1 Keksinnön yhdisteet ovat osoittaneet hyvin voimakasta kykyä inhlbioida tyydyttämättömien rasvahappojen ja niiden esterien (kuten pellava-öljyhapon ja etyylilinolaatin) hapettumista ja sen mukaisesti on odotettavissa, että nämä yhdisteet kykenevät estämään sellaisten g fosfolipidien hapettumista, joissa on korkea pitoisuus tyydyttämättömiä rasvahappoja hapetuksesta, jopa in vivo.
On osoitettu, että keksinnön yhdisteillä on hyvin voimakas kyky alentaa lipidiperoksidien tasoa, kuten on osoitettu inter alia.
|q kokeella rotanmaksan mikrosomaalista lipidiperoksidaatiota vastaan, joka on kuvattu julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734 (1980). Sen lisäksi kokeissa, joissa on käytetty alloksaanin aiheuttaman hyperlipemian omaavia hiiriä, yhdisteet ovat osoittaneet kykyä alentaa veren lipidiperoksidi-, triglyseridi- ja kolesterolitasoja.
jg Yhdisteet ovat osoittaneet myös kykyä alentaa veren sokeritasoja kokeessa, jossa käytettiin KK-rodun geneettisesti diabeettisia hiiriä. Sen lisäksi keksinnön yhdisteet ovat vähemmän kuin monet tunnetut yhdisteet myrkyllisiä koe-eläimille kuten rotille tai hiirille ja tuloksena on vähemmän anorexiaa, ruumiinpainon kasvun estymistä ja . . 20 maksan hypertroflaa.
Sen mukaisesti katsotaan, että keksinnön yhdisteet tulevat olemaan hyödyllisiä hyperlipemian, diabeteksen ja niiden komplikaatioiden, ...‘ erikoisesti diabetes mellituksen terapeuttisessa käsittelyssä. Kek- 25 sinnön yhdisteitä voidaan nauttia suun kautta, esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden tai rakeiden muodossa, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi ruiskeena tai peräpuikon muodossa. Suositeltava annos tietenkin vaihtelee riippuen potilaan iästä ja ruumiinpainosta samoinkuin taudin laadusta ja vakavuudesta. Kuitenkin 30 aikuiselle ihmispotilaalle suositellaan päivittäistä annosta 50 mg -5 g (joka voidaan nauttia yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina) hyperlipemian, diabetes mellituksen ja niiden komplikaatioiden hoi-dossa.
: 35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat esilläolevan keksinnön erilais ten yhdisteiden valmistusta. Erilaisten esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta kuvataan sen jälkeen tulevissa valmistuk- 130 82693 1 sissa. Sen jälkeen esitettävät koe-esimerkit havainnollistavat näiden yhdisteiden arvokkaita biologisia ominaisuuksia.
Esimerkeissä ja valmistuksissa ilmoitetuissa ydinmagneettiresonanssi-5 spektreissä lyhenne "nd" tarkoittaa sitä, että signaalin tarkka identifiointi ei ollut mahdollista johtuen muiden signaalien tai liuotin-absorption päällekkäisyydestä.
ESIMERKKI 1 10 5 - Γ 4 - (6-Hvdroksi-2-isobutvvli-5.7.8-trimetyyli-4-oksokroman-2-vvlime-toksi) bentsvvliltiatsolidiini-2,4-dioni (Vaihe D4)
Seosta, jossa oli 0,5 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-j g tr ime tyyli - 4 - oksokroman- 2 -yylimetoksi) f enyyli ] - 2 -kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 9:ssä on kuvattu), 0,2 g tioureaa ja 0,8 g sulfolaania kuumennettiin 120-135 °C:ssa 4 tuntia typpivirras-sa. Sitten reaktioseokseen lisättiin seos, jossa oli 1 ml väkevää suolahappoa, 1 ml vettä ja 5 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä • 20 Is seosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute ; kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella silikageeliohutkerroskro-matografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 25 1:1 olevaa seosta kehitysliuottimena saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 70-78 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,97 (6H, dupletti, J-6Hz); 30 1,5-2,1 (3H,nd); 2,12 (3H, singletti); 2,21 (3H, singletti); 2,53 (3H, singletti); / 2,77 & 2,99 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); \ 35 2,8-3,2 (1H, nd); 3,41 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4,06 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 11 131 82693 1 4,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 4,6-5,3 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,81 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,12 (2H, dupletti, J-9Hz); 5 8,7-9,3 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 2 5- f 4 - (6-Asetoksi-5.7 , S-trimetwli^-oktwlikroinan^-vvliinetoksi^bent-10 s will tiatsolidiini-2.4-dioni
Seosta, jossa oli 2,1 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-ok-tyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 18:ssa on kuvattu), 0,35 g tioureaa ja 2,5 ml sulfo-15 laania kuumennettiin 7 tuntia 120-130 °C:ssa typpiatmosfäärissä.
Sitten reaktioseos liuotettiin bentseeniin. Bentseeniliuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus-20 suhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä hiukan .. keltaisena, vaahtomaisena kiintoaineena.
Rf-arvo slikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,55 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
:;V 25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,7-1,0 (3H, multipletti); 1,1-2,0 (16H, multipletti); 1,97 (3H, singletti); 30 2,03 (3H, singletti); .· * 2,08 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,60 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,03 (1H, duplettien dupletti, J-10 61 15Hz); : 35 3,44 (1H, duplettien dupletti, J-3 6t 15Hz); 3,92 (2H, singletti); 4,45 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 10Hz); 82693 1 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,13 (2H, dupletci, J-9Hz); 8.0- 8,9 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
5 ESIMERKKI 3 5- Γ4- (6-Hvdroksi-5.7.8-trimetwli-2-oktwlikroman-2-vvlimetoksi)bent-swlil tiatsolidiini-2.4-dioni 10 Seosta, jossa oli 2,1 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-ok-tyylikroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-klooripropionaattia (valmistettu valmistus 18:ssa kuvatulla tavalla), 0,35 g tioureaa ja 2,5 ml sulfo-laania kuumennettiin 7 tuntia 120-130 °C:ssa typpiatmosfäärissä.
Sitten reaktioseokseen lisättiin seos, jossa oli 3,6 ml 2N suolahapon 15 vesiliuosta ja 5 ml etyleeniglykolimono metyylieetteriä, jonka jälkeen sitä kuumennettiin edelleen 5 tuntia 85-90 °C:ssa. Reaktioseos valutettiin sitten veteen ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin slikageelipylväskroma-20 tografiällä, käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevaa seosta eluenttina saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena vaahtomaisena kiintoaineena.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0.43 (häntä) (kehitys-.· 25 liuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1)
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,7-1,0 (3H, multipletti); 1.1- 2,1 (16H, multipletti); 30 2,10 (6H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,61 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,05 (1H, dublettien dubletti, J-10 & 15Hz); 3,42 (1H, dublettien dubletti, J-3 & 15Hz); 35 3,92 (2H, singletti); 4,22 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4,47 (1H, dublettien dubletti, J-3 & 10Hz);
II
133 82693 1 6,85 (2H, dubletti, J-9Hz); 7.13 (2H, dubletti, J-9Hz); 8,33 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
5 ESIMERKKI 4 5- f 4- (6-Asetoksi-2-metwli-7 - f 1.1.3 ^-tetrametyvlibutwlOkroman-^-wlimetoksPbentswlil tiatsolidiini-2.4-dioni 1Q Esimerkissä 2 kuvattu menettely toistettiin mutta käyttäen 7,0 g etyyli 3-(4-[6-asetoksi-2-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kro-man-2-yylimetoksi]fenyyli)-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 23:ssa on kuvattu), 1,2 g tioureaa ja 9 ml sulfolaania saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena lasimaisena kiintoaineena, Ί5 joka pehmeni 75-80 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,79 (9H, singletti); 1,36 (6H, singletti); 20 1,45 (3H, singletti); : 1,66-2,28 (2H, nd); 1,80 (2H, singletti); • 2,29 (3H, singletti); 2,73 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 25 3,28 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,93 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,49 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,75 (1H, singletti); 30 6,86 (1H, singletti); 6,90 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.13 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,1-8,7 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
35 134 82693 1 ESIMERKKI 5 5-(4- f6-Hvdroksi-2-metwli-7-(1.1.3.3-tetrametwllbutwli)kronian-2-wlimetoksilbentsvvliltiatsolidiini-2.4-dioni 5 3-(4-[6-asetoksi-2-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kroman-2-yylimetoksi]fenyyli)-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 23:ssa on kuvattu), 1,2 g tioureaa, 9 ml sulfolaania, 13 ml 2N suolahappoa ja 20 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä saaden otsikkoyh-Ί0 distettä hiukan keltaisena lasimaisena kiintoaineena, joka pehmeni 80-85 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm 0,78 (9H, singletti); 15 1,41 (9H, singletti); 1,60-2,30 (2H, nd); 1,91 (2H, singletti); 2,67 (2H, leveä tripletti, J-6,5Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 20 3,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,93 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,45 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4,49 (1H, duplettien dupletti, J—4 & 10Hz); 6,34 (1H, singletti); 25 6,77 (1H, singletti); 6,88 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,17 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,4 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
30 ESIMERKKI 6 5 - (4- f 6-Asetoksi-2-metwli-4-okso-7- (1.1.3.3- tetrametwlibutwli)kro-man-2-wlimetoksi1bentswli>tiatsolidiini-2-4-dioni 35 Esimerkissä 2 kuvattu proseduuri toistettiin, mutta käyttäen 7,3 g etyyli 3-{4-[6-asetoksi-2-metyyli-4-okso-7-(1,1,3,3-tetrametyylibu-tyyli)kroman-2-yylimetoksi]fenyyli)-2-kloropropionaattia (valmistettu 135 8 2693 1 kuten on valmistus 25:ssa on kuvattu), 1,3 g tioureaa ja 8 ml sulfo-laania saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena pulverina, joka pehmeni 80-88 °C:ssa.
g Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,37 (6H, singletti); 1,53 (3H, singletti); 1,83 (2H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 10 2,70 (1H, dupletti, J-17Hz); 2,8-3,2 (1H, nd); 3,10 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 15Hz); 4,00 & 4,12 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 15 4,48 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,02 (1H, singletti); 7,17 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,51 (1H, singletti); 20 8.3-9,0 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä), j ESIMERKKI 7 : 5 - (4- f 6-Hvdroksi-2-metvvli-4-okso-7- (1,1,3,3-tetrametvvlibutvvli') - 25 kroman-2-wlimetoksilbentswli] tiatsolidiini-2.4-dioni
Seosta, jossa oli 5,2 g 5-{4-[6-asetoksi-2-metyyli-4-okso-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli}-2-iminotiatso-lidin-4-onia (valmistettu kuten valmistus 26:ssa on kuvattu), 16 ml 30 2N suolahappoa ja 25 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä kuumennettiin 6 tuntia 85-90 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos valutettiin sitten veteen ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageeli pylväskromatogra-35 fiällä, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus suhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena vaahtomaisena kiintoaineena, joka pehmeni 100-105 °C:ssa.
136 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,77 (9H, singletti); 1.43 (6H, singletti); 1,52 (3H, singletti); 5 2,00 (2H, singletti); 2,70 (1H, dupletti, J-17Hz); 2,8-3,2 (1H, nd); 3,12 (1H, dupletti, J-17Hz); 3.43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 15Hz); 10 4,00 & 4,10 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,49 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,1 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 6,93 (1H, singletti); 15 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,30 (1H, singletti); 8,2-9,3 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 8 : 20 5-(4-f 2-(3.7-Dimetwlioktvvli)-6-hvdroksi-5,78-trimetvvli-4-okso-kroman-2-wlimetoksilbentswli )tiatsolidiini-2.4-dioni
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 1,1 g 25 etyyli 3-{4-[6-asetoksi-2-(3,7-dimetyylioktyyli)-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi]fenyyli)-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 33:ssa on kuvattu), 0,2 g tioureaa, 1,5 ml sulfolaa-nia, 5 ml 2N suolahapon vesiliuosta ja 10 ml etyleeniglykolimonome-tyylieetteriä saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena jauheena, 30 joka pehmeni 41-45 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-2.0 (12H, multipletti); 35 2,13 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,55 (3H, singletti); 137 82693 1 2,65-3,2 (3H, multlplettl); 3,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4,05 (2H, singletti); 4,35-5,3 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 5 4.46 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6,83 (2H, dupletti, J«9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); 8.0- 9,5 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
10 ESIMERKKI 9 5- f 2 - (6-Hvdroksi-2.5.7.8-ί6^3Π>6ίνν1ί^οιη3η-2-νν1ϊπΐ6ίοΚΒΠρνΓίάϊη-5-wlimetwlil tiatsolidiini-2.4-dioni 15 Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 3,8 g e tyyli 3 -[2 -(6-ase toksi- 2,5,7,8-te trarae tyy1ikroman- 2 -yy1ime toks i)-pyridin-5-yyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 38:ssa on kuvattu), 0,77 g tioureaa, 5,0 ml sulfolaania, 4,5 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä, 1,5 ml väkevää suolahappoa ja 20 4,5 ml vettä saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 87-94 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,38 (3H, singletti); 1,7-2,3 (2H, multipletti); 25 2,06 (3H. singletti); 2.09 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3.10 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 7,5Hz); 30 3,33 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 4,5Hz); 4.0- 5,0 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4,32 (3H, singletti); 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 4,5Hz); 6,75 (1H, dupletti, J—9Hz); 35 7,46 (1H, duplettien dupletti, J-9 61 3Hz); 8,02 (1H, dupletti, J-3Hz).
138 82693 1 ESIMERKKI 10 5- Γ3 - (7-t-Butwli-6-hvdroksi-2-metwll-4-oksokroman-2-vvlimetoksi) -bentswll Ί tlatsolidilni- 2,4-dionl 5
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 2,4 g etyyli 3-[3-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-4-oksokroman-2-yyli-metoksi)-4-metyylifenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 42:ssa on kuvattu), 0,7 g tioureaa, 5 ml sulfolaania, JO 10 ml suolahapon 2N vesiliuosta ja 15 ml etyleeniglykolimonometyyli-eetteriä saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,44 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,40 (9H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 20 2,77 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,01 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 3.07 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,44 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,99 & 4,13 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 25 4,50 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); : 5,84 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvett); 6,6-6,85 (2H, nd); 6,91 (1H, singletti); 7.08 (1H, dupletti, J-7,5Hz); 30 7,31 (1H, singletti); 8,3-9,0 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
! 35 li 139 82693 1 ESIMERKKI 11 5- f4- (6-Hvdroksi-5.7.8-trimetwli-4-oksokroman-2-wlimetoksi)bents-wlil -tiatsolidiini-2.4-dioni 5
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 2,2 g etyyli 3-[4-(6 -asetoksi- 2-hydroks i- 5,7,8 - trimetyyli-4-oksokroman- 2 * yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 45:ssa on kuvattu), 0,8 g tioureaa, 4,5 g sulfolaania, 70 ml etyleeni-10 glykolimonometyylieetteriä, 8 ml vettä ja 4 ml 35 p/t-% suolahapon vesiliuosta saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 249-252 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3)2SO] δ ppm: 2,25 (6H, singletti); 15 2,63 (3H, singletti); 2,7-3,8 (2H, nd); 4,88 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 5,11 (2H, singletti); 6,28 (1H, singletti); 20 7,05 (2H, dupletti, J-9Hz); - 7,24 (2H, dupletti, J-9Hz); *. ] 8,3-8,7 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 12 V: 25 5- f4-(6-Hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi')bentsvvlil -5-metwlitiatsolidiini-2.4-dioni
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 1,17 g . *· 30 etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi) - - · fenyyli]-2-kloro-2-metyylipropionaattia (valmistettu kuten valmistus • - 46:ssa on kuvattu), 0,63 g tioureaa, 3 g sulfolaania, 10 ml etyleeni- glykolimonometyylieetteriä, 3 ml vettä ja 2 ml 35 p/t-% suolahapon : . vesiliuosta saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 69-72 °C:ssa.
’ 35
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,40 (3H, singletti); 140 82693 1 1,72 (3H, singletti); 1,6-2,3 (2H, nd); 2,10 (6H, singletti); 2,16 (3H, singletti); 5 2,62 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 2,94 (1H, dupletti, J-14Hz); 3,24 (1H, dupletti, J-14Hz); 3,84 ja 3,97 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,40 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); •JO 6.84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,13 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,4-8,9 (1H,leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 13 15 5 - f 4 - f 6 - Hvdroks i - 4 - (E) - hvdroks i - imino -2.5.7.8- te trame twl ikroman- 2 -wlimetoksilbentswli)tiatsolidiini-2.4-dioni
Seosta, jossa oli 5 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-: 20 kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten vireillä olevassa US-hakemuksessa No 644.996 on kuvattu), 3 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 50 g metanolia ja 3 g pyridiiniä sekoitettiin 1 viikko huoneen lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaa-25 ninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriurasulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-suhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 84-100 °C:ssa.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200) S ppm: 1,42 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,18 (3H, singletti); 35 2,48 (3H, singletti); 3,03 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,07 (2H, singletti); 141 82693 1 3,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4,05 (2H, singletti); 4,72 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6.92 (2H, dupletti, J-9Hz); 5 7,21 (2H, dupletti, J-9Hz); 9,7-10,5 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 14 10 5-{4-f 6-Hvdroksi-4-(Z)-hvdroksi-imino-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2- wlimetoksilbentswliltiatsolidiini^ ,4-dioni
Otsikkoyhdiste, joka pehmeni 100-105 °C:ssa, saatiin jakeesta, joka eluoitiin seuraavana siitä jakeesta, joka sisälsi esimerkin 13 yhdis-15 teen esimerkissä 13 suoritetussa pylväskromatografiässä ja käyttäen samaa eluenttia.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^CO] 5 ppm: 1,46 (3H, singletti); : 20 2>04 (3H> singletti); ·.·_ 2,18 (6H, singletti); 2,58 (1H, dupletti, J-13Hz); 2,87 (1H, dupletti, J-13Hz); 3,10 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 25 3,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4,01 (2H, singletti); 4,74 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6.92 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,22 (2H, dupletti, J-9Hz); 30 9,4-10,6 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 15 ... 5 - (4- f 6-Hvdroksi-4 - ( 7.) -hvdroksi- imino- 2.5.7,8-tetrametwlikroman-2- . 35 wlimetoksilbentsvvl i 1 H*tsolidiini-2.4-dioni 1 mg 5-{4-[6-hydroksi-4-(£)-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyyli- 142 82693 1 kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli}tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 13 on kuvattu) kuumennettiin öljyhauteella 5 tuntia 140+5 °C:ssa. Sitten reaktioseos alistettiin suurpainenestekromato-grafiaaan, joka vahvisti otsikkoyhdisteen läsnäolon (sama yhdiste kuin 5 esimerkissä 14).
ESIMERKKI 16 5-(4-f 6-Hvdroksi-4-(E)-hvdroksl-imino-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-10 wlimetoksi1bentswli)tiatsolldiini-2.4-dioni 62 mg 5-{4-[6-hydroksi-4-(2)-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 14 on kuvattu) kuumennettiin öljyhauteella 15 140+5 C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos alistettiin suurpainenestekromato- grafiaaan otsikkoyhdisteen läsnäolon vahvistamiseksi (sama yhdiste kuin on kuvattu esimerkissä 13).
ESIMERKKI 17 ·.: 20 5-(4-[6-Asetoksi-4-(E)-asetoksi-amino-2.5.7.8-tetrametvvlikroman-2-wli-metoksilbentswli) tiatsolidiini-2.4-dioni
Seoksen, jossa oli 1 g 5-{4-[6-hydroksi-4-(£)-hydroksi-imino-2,5,7,8-25 tetrametyylikroman-2-yylimetoksi]bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 13 on kuvattu), 1,3 g etikkahappoanhyd-ridiä ja 10 ml pyridiiniä, annettiin seisoa 8 päivää huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 8 tuntia 60-80 °C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja etyyliase-30 taattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella, saaden otsikkoyhdis-tettä, joka pehmeni 93-97 °C:ssa.
35
Ydinmagneettiresonanssispektri ((CDCI3) 6 ppm 1,48 (3H, singletti); 11 143 82693 1 2,07 (3H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 5 2,42 (3H, singletti); 3,00 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,26 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,0-3,3 (1H, nd); 3,41 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 10 3,91 ja 4,06 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.14 (2H, dupletti, J-9Hz).
15 ESIMERKKI 18 5-{4-i6-Bentsovvlioksi-4-( El-bentsovvlioksi-imino-2.5.7.8-tetrametvv-likroman-2-vvlinietoksilbentswli}tiatsolidlini-2.4-dioni 20 Seoksen, jossa oli 1 g 5-{4-[6-hydroksi-4-(E)-hydroksi-imino-2,5,7,8-: ·. ·. tetrametyylikroman-2-yylimetoksi]bentsyyli}tiatsolidiini-2,4-dionia - - (valmistettu kuten esimerkissä 13 on kuvattu), 1,7 g bentsoyylibro- midia, 10 ml pyridiiniä ja 5 ml dimetyyliformamidia, annettiin seistä 6 päivää huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 25 8 tuntia 60-80 °C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin kaliumkarbo naatin vesiliuosta ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:3 olevalla seoksella 30 saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 101-107 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppra: 1,55 (3H, singletti); 2.14 (6H, singletti); : . 35 2,58 (3H, singletti); 2,8-3,7 (4H, nd); 3,98 ja 4,12 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 1« 82693 1 4,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.14 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.3- 7,8 (6H, multipletti); 5 7,9-8,5 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 19 5-(4-Γ 2.5.7.8-Tetraroetwli-6-nikotinovylioksi-4-(E)-nikotinovvlioksi-10 iminokroman- 2 - wlimetoksi 1 bentswli) tiatsolidiini - 2.4 - dioni
Seoksen, jossa oli 1 g 5-{4-[6-hydroksi-4-(£)-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi]bentsyyli}tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 13 on kuvattu), 1,1 g nikotinoyyliklo-15 ridihydrokloridia, 12 ml pyridiiniä ja 12 ml dimetyyliformamidia, annettiin seistä 6 päivää huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 8 tuntia 60-80 °C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin 20 tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:3 olevalla seoksella, jota seurasi preparatiivinen ohutkerrossili-kageelikromatografia (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:10) saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 123-25 130 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1.56 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 30 2,17 (3H, singletti); 2.57 (3H, singletti); 2,8-3,7 (4H, nd); 3,99 ja 4,16 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 35 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.15 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.4- 7,7 (2H, multipletti); l: 145 82693 1 8,3-8,7 (2H, multipletti); 8,7-9,0 (2H, multipletti); 9.2- 9,6 (2H, multipletti); 10,0-11,0 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
5 ESIMERKKI 20 5- (4- f 7-t-Butwli-6-hvdroksi-4-(E) -hvdroksi-imino-2-metwlikroman-2-wlimetoksilbentswli)tiatsolidiini-2.4-dioni 10
Esimerkissä 13 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 1,32 g 5-[4-(7-t-butyy1i-6-hydroks i-2-metyyli-4-oksokroman-2 -yy1ime toks i)-bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 24 on kuvattu), 2,0 g hydroksyyli-15 amiinihydrokloridia, 0,5 ml pyridiiniä ja 20 ml metanolia saaden otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, jotka sulivat 235-237 °C:ssa (hajoten).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: 20 1,40 (12H, singletti); 2.6- 4,0 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä): 2,98 (2H, singletti); 3,10 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 25 4,05 (2H, singletti); 4,74 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,73 (1H, singletti); 6,95 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.2- 8,5 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 30 7,25 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,30 (1H, singletti); 9.7- 10,6 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
35 ι** 82693 1 ESIMERKKI 21 5-(4-f6-Hvdroksi-4-(E) -hvdroksi-imino-2-metYyli-7-(1.1.3.3-tetrametw-1 Ibutvvl 1) kroman- 2 - wl ime toks 11 bents wl i11iatsolidi ini-2,4-dioni 5
Esimerkissä 13 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 1,0 g 5-{4-[6-hydroksi-2-metyyli-4-okso-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)-kroman-2-yylimetoksi]bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu), 0,26 g hydroksyyliemiinihydroklo-Ί0 ridia, 0,3 g pyridiiniä ja 10 ml metanolia saaden otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, joka pehmeni 115*120 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: 0,76 (9H, singletti); 15 1,40 (9H, singletti); 2,00 (2H. singletti); 2.5- 3,6 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä; 2,98 (2H, singletti); 3,09 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 15Hz; 20 3,44 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 15Hz); 4,03 (2H, singletti); 4,76 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,75 (1H, singletti); 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz): 25 7,22 <2H> dupletti, J-9Hz): 7,25 (1H, singletti); 7.5- 8,4 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 22 30 5 - (4 - r6-Hvdroksi-4 - (El -hvdroksi-imino-2-isobutwli-5.7.8-trimetvvli-kroman-2-wlimetoksi1bentsvvlil tiatsolidiini-2.4-dioni
Esimerkissä 13 kuvattu proseduuri toistettiin mutta käyttäen 155 mg 35 5-[4-(6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-4-oksokroman-2-yyli- metoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu), 600 mg hydroksyyliamiinihydrokloridia, 4 ml
II
147 82693 1 etanolia ja 6 ml pyridiiniä, saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 77-80°C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^CO] 6 ppra: 5 0,97 (6H, dupletti, J-6Hz); 1.6- 2,3 (1H, nd); 1,78 (2H, dupletti, J-6Hz); 2,11 (3H, singletti); 2.18 (3H, singletti); 10 2,46 (3H, singletti); 2.7- 3,7 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 2.8- 3,2 (1H, nd); 3,09 (2H, singletti); 3,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 15 4,05 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,72 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,91 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,22 (2H, dupletti, J-9Hz); 9.8- 10,5 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
20 ESIMERKKI 23 5 - <4- f 2- (3.7-Dimetwlioktwli') - 6-hvdroksi-4 - (E) -hvdroksi-imino-5,7.8-trimetwlikroman-2-wlimetoksi1bentswliltiatsolidiini-2,4-dioni 25
Esimerkissä 13 kuvattu proseduuri toistettiin, mutta käyttäen 150 mg 5-{4-[2-(3,7-dimetyylioktyyli)-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi) bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionin (valmistettu kuten esimerkissä 8 on kuvattu), 36 mg hydroksyyliamiinihydrokloridia, 30 41 mg pyridiiniä ja 2 ml metanolia, saaden otsikkoyhdistettä hiukan ·’- keltaisena jauheena, joka pehmeni 55-60 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,83 (9H, dupletti, J-7Hz) ; 35 1,0-2,0 (12H, multipletti); ·... 2,10 (3H, singletti); 2.18 (3H, singletti); 148 82693 1 2,41 (3H, singletti); 2,9-3,2 (1H, nd); 2,92 (1H, dupletti, J-17Hz); 3.2- 3,55 (1H, nd); 5 3,23 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,94 (2H, singletti); 4.3- 4,8 (1H, nd); 4,46 (lH.duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6,83 (2H, dupletti, J-9Hz); •JO 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,8-8,9 (2H, leveä, häviten lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 24 j 5 5- Γ4 - (6-Hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwli-4- (E) -metoksi-iminokroman-2- wliroetoksi)bentsyyliltiatsolidiini-2.4-dioni
Seoksen, jossa oli 1 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu 20 kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 22 on kuvattu), 0,6 g metoksiamiinihydrokloridia ja 5 g metanolia, annettiin seisoa 10 päivää huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin 25 tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 72-76 °C:ssa. 1 2 3 4 5 6
II
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 2 1.41 (3H, singletti); 3 2,08 (3H, singletti); 4 2,17 (3H, singletti); 5 2,50 (3H, singletti); 6 2,88 & 3,08 (2H, AB tyyppi, J-17Hz); 3,00 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3.42 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 149 82693 1 3,92 (2H, singletti); 3,96 (3H, singletti); 4,2-4,9 (1H, leveä); 4,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 5 6,83 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,12 (2H, dupletti, J-9Hz).
ESIMERKKI 25 10 5-(4-f4-(E)-Bentsvvlioksi-imino-6-hvdroksi-2.5.7.8-tetrametyylikroman- 2-yylimetoksilbentswli) tiatsolidiini-2.4-dioni
Seoksen, jossa oli 1 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetraraetyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu 15 kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 22 on kuvattu), 1,2 g bentsyylioksiamiinihydrokloridia ja 10 g metanolia, annettiin seistä 7 päivää huoneen lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
20 Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-; kromatografiällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuh teessa 3:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni i.J 64-69 °C:ssa. 1 2 3 4 5 6
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 2 1.40 (3H, singletti); 3 2,06 (3H, singletti); 4 2,16 (3H, singletti); 5 2.41 (3H, singletti); 6 2,92 & 3,18 (2H, AB tyyppi, J-17Hz); 3,02 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); / · 3,42 (1H, duplettien dupletti, J—4 & 14Hz); 3,90 (2H, singletti); 4,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); • ‘ 35 5,19 (2H, singletti); — 6,82 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,11 (2H, dupletti, J-9Hz); 150 82693 1 7,2-7,5 (5H, multipletti).
ESIMERKKI 26 5 5-(4-ί4-(Ε) - t-Butoksikarbonwlimetoksi-iniino-6-hvdroksi-2.5.7.8-tetra- metwlikroman-2-wlimetoksi 1 bentswl 1) tiatsolidlini-2.4-dioni
Seoksen, jossa oli 1 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu -JO kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 22 on kuvattu), 2,1 g t-butoksikarbonyylimetoksyyliammonium-£-tolueenisulfonaat-tia, 5 g metanolia ja 0,6 g pyridiiniä, annettiin seistä 7 päivää huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja 15 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 76-80 °C:ssa.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,44 (3H, singletti); 1,49 (9H, singletti); 2.07 (3H, singletti); \ 2,17 (3H, singletti); 25 2,43 (3H, singletti); . 3,02 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3.08 (2H AB tyyppi, J-17Hz); 3,42 (1H duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,96 (2H, singletti); 30 4,43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 4,57 (2H, singletti); 4,9-6,1 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,10 (2H, dupletti, J-9Hz).
35
II
151 82693 1 ESIMERKKI 27 (a) 5- f 4- (6-Hvdroksi-2.5.7.8- tetrametwlikroman-2-wlimetoksl)bents- vvlil-2-iminotiatsolidini-4-oni 1a (bl 5-f4-f6-hvdroksi-2.5.7.8-tetra-5 metvvlikroman-2-vvlimetoksi')bentswlil tiatsolidiini-2.4-dioni (Vaihe A5)
Seosta, jossa oli 9,6 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten 10 valmistus 51:ssä on kuvattu), 1,8 g tioureaa ja 11 ml sulfolaania kuumennettiin 115-120 °C:ssa 80 minuuttia typpivirrassa. Sitten reaktio-seokseen lisättiin seosta, jossa oli 90 ml etikkahappoa, 30 ml väkevää suolahappoa ja 15 ml vettä, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 85-90 °C:ssa lisää 12 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 27 g natrium-15 bikarbonaattia ja sen jälkeen kun hiilidioksidikaasun kehittyminen oli lakannut, liuotin tislattiin pois. Raakajäännökseen lisättiin seos, jossa oli 10 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 osa etyyliasetaattia ja tuloksena oleva liuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja veden tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella.
20 Valkoinen jauhemainen tuote kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen asetonista saaden otsikkoyhdistettä (a), .! ." joka suli 205-207 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [DC0N(CD3)2 + D2O] 6 ppm: 25 1.37 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); : * 2,02 (3H, singletti); 2,14 (6H, singletti); 2,3-3,1 (liuottimen adsorptiosignaali); 30 3,42 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 4,5Hz); 4,60 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 4,5Hz); ·'- 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,23 (2H, dupletti, J-9Hz).
35 Orgaaninen kerros, joka oli saatu ylläolevan valkoisen jauheen poistamisen jälkeen, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin tislattiin pois ja tuloksena oleva raakajäännös puh- 152 82693 1 distettiin silikageelipylväskromatografialla.Sen jälkeen kun oli eluoitu bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saatiin otsikkoyhdistettä (b) jauheena, joka suli 184· 186 °C:ssa, seuraavasta eluoinnista bentseenin ja etyyliasetaatin 5 tilavuussuhteessa 10:1,4 olevalla seoksella.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] 6 ppra: 1,39 (3H, singletti); noin 2 (2H, multipletti); 10 2,02 <3H> singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 9Hz); 15 3,41 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 4,5Hz); 3,97 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,70 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 4,5Hz); 6,90 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,21 (2H, dupletti, J-9Hz).
20 . ESIMERKKI 28 5- f4-(6-Hydroksi-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi)bentswin -tiatsolidiini-2,4-dioni (Vaihe A5) 25
Seosta, jossa oli 9,6 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-2-yyliraetoksi)fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 51:ssä on kuvattu), 1,8 g tioureaa ja 11 ml sulfolaania kuumennettiin 3,5 tuntia 120 °C:ssa typpivirrassa. Sitten reaktioseokseen 30 lisättiin 100 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä ja 70 ml 10 p/t-% suolahapon vesiliuosta, jonka jälkeen sitä kuumennettiin refluksoiden 12 tuntia. Tuote puhdistettiin sitten kuten esimerkissä 27 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä. Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettiresonanssispektri piti yhtä esimerkissä 27(b) saadun yhdisteen vas-35 taavien arvojen kanssa.
li 153 82693 1 ESIMERKKI 99
5-f4-(7-t-Butvvli-6-hvdroksi-2-metwlikroman-2-vvlimetoksi)bentsvvli1-tiatsolldiini-2.4-dioni (Vaihe A5I
5
Seuraten esimerkisä 28 kuvattua proseduuria seosta, jossa oli 1,43 g etyyli 3-[4-(6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyylikroman-2-yylimetoksi)-fenyyli]-2-kloropropionaattia (valmistettu kuten valmistus 59:ssa on kuvattu), 430 mg tioureaa Ja 5 ml sulfolaania kuumennettiin 3,5 tuntia 10 120 °C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 15 ml etyleeniglykoli- monometyylieetteriä ja 10 ml 10 p/t-% suolahapon vesiliuosta, jonka jälkeen sitä kuumennettiin refluksoiden 13 tuntia. Sitten tuote erotettiin ja puhdistettiin kuten esimerkissä 27 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena jauheena.
15
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,31 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 20 1.37 (9H, singletti); 1,43 (3H, singletti); .1 / 1,63-2,30 (2H, multipletti); ! 2,67 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 15Hz); * ··“ 25 3,45 (1H, duplettien dupletti, J—4 & 15Hz); 3.87 & 3,97 (2H AB tyyppi, J-9Hz); 4,48 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 4,62 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,41 (1H, singletti); 30 6,78 (1H, singletti); 6.88 (2H, dupletti, J-9Hz) ; 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); - - 8,40-8,93 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
35 154 82693 1 ESIMERKKI 30 5 - f 4- (4. 6 -Dihvdroks 1-2.5.7.8- te trame twlikroman- 2 - vvlimetoksi)bents -vvliltiatsolidiini-2.4-dioni (Vaihe Hl) 5
Lisättiin 450 mg natriumborohydridiä seokseen, jossa oli 278 mg 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)-bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 22 on kuvattu) ja 9 ml metanolia Ί0 ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 1 p/t-% etikkahapon vesiliuosta ja seos neutraloitiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti tislattiin uutteesta alipainees-15 sa ja tuloksena oleva jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-suhteessa 5:3 olevaa seosta saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 102-118 °C:ssa.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^CO + D2O] δ ppm: . 1,52 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); ’ 2,13 (3H, singletti); 2,29 (3H, singletti); 25 1,9-2,5 (1H, nd); .,· 2,9-3,6 (2H, multipletti); 4,03 (2H, singletti); 3,9-4,5 (1H, nd); 4,6-5,1 (2H, multipletti); 30 6,7-7,4 (4H, nd).
ESIMERKKI 31 (a) 2-f4-(2.4-Dioksotiatsolidin-5-wlimetvvli)fenoksimetvvlil- 35 2.5.7.8-tetrametvvlikroman-6-vvlivetvsukkinaatti
Seoksen, jossa oli 1,0 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-
II
155 82693 1 2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 28 on kuvattu), 0,31 g meripihkahappoanhydridiä ja 1 ml pyridiiniä, annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos pestiin kolme kertaa, kullakin kerralla 10 ml:11a syklo-5 heksaania, ja saatu liukenematon jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksilla, joiden tilavuussuhteet olivat 5:1 -1:1) saaden otsikkoyhdis-tettä, joka suli 197-202 °C:ssa.
10 Ydinmagneettiresonanssispektri (pentadeuteroitu pyridiini) δ ppm: 1,36 (3H, singletti); 1,5-2,3 (2H, multipletti); 2,10 (6H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 15 2,5 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 2,7-3,35 (5H, multipletti); 3,60 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 15Hz); 3,95 & 4,05 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,90 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 20 6,98 (2H, dupletti, J-9Hz); .·. ; 7,30 (2H dupletti, J-9Hz).
\ I (b) 2 - f4- (2 ^-dioksotiatsolidin-S-wlimetvvlilfenoksimetwli 1 - 2.5.7.8-tetrametvvlikroman-6-wlivetvsukkinaattin natriumsuola 25 1 ml 2,5 p/t-% natriummetoksidin metanoliliuosta lisättiin huoneenläm-pötilassa suspensioon, jossa oli 246 mg yllä kohdassa (a) kuvatulla tavalla saatua yhdistettä 100 ml:ssa metanolia. Liukenematon aines suodatettiin pois ja sitten metanoli tislattiin pois alipaineessa ja 30 jäännös pestiin dietyylieetterillä saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 178-180 °C:ssa.
!!! 35 156 82693 1 ESIMERKKI 32 5-f4-(6-Hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwli-2H-kromen-2-vvlimetoksi)bents-vyIIItiatsolidiini-2.4-dioni 5
Seosta, jossa oli 140 mg 5-[4-(4,6-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 30 on kuvattu), 10 mg j>-tolueenisulfonihappoa, 10 ml bentseeniä ja 0,5 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin refluk-10 soiden 1 tunti. Reaktioliuos jäähdytettiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella 15 saaden otsikkoyhdistettä, joka pehmeni 173-176 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppra 1,50 (3H, singletti); 2,02 (3H, singletti); 20 2,12 (3H, singletti); ; 2,18 (3H, singletti); 3,06 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); * 3,40 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz) ; 3,94 (1H, dupletti, J-lOHz); 25 4,05 (1H, dupletti, J-10Hz); 4,70 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 5,75 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,72 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 30 7,19 (2H, dupletti, J-9Hz).
: ESIMERKKI 33 5- f4- (6-Hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi')bentsvvl·i1 -35 tiatsolidlini-2.4-dioni (vaihe H3)
Seuraten valmistus 58:ssa kuvattua proseduuria 120 mg 5-[4-(6-hydr- is? 82693 1 oksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-kromen-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatso-lidiini2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 32 on kuvattu) liuotettiin 4 ml:aan metanolia ja se pelkistettiin, kun 40 mg 10 p-% palladiumia hiilellä oli läsnä, 3-5 ilmakehän (noin 3-5 bar) vetypai-5 neessa saaden otsikkoyhdistettä. Tämä yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettiresonanssispektriarvot täsmäsivät esimerkissä 27 (b) saadun yhdisteen vastaaviin arvoihin.
ESIMERKKI 34 10 5-f4-(4-Karboksimetoksi-imino-6-hvdroksi-2.5.7,8-tetrametvvlikroman-2-vvlimetoksDbentsvvlil tiatsolidiini-2,4-dioni
Seoksen, jossa oli 0,7 g 5-[4-(4-t-butoksikarbonyyliraetoksi-imino-6-j5 hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsoli diini-2 ,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 26 on kuvattu) ja 7 ml suolahapon 4N dioksaani liuosta, annettiin seisoa huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois ja jäännös pestiin lämpimällä vedellä saaden otsikkoyhdistettä, joka 20 pehmeni 75-85 °C:ssa.
: Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^SO) S ppm : 1,33 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); 25 2,09 (3H, singletti): 2,34 (3H, singletti); 2,9-3,5 (2H, multipletti); 3,0 (2H, singletti); 4,02 (2H, singletti); 30 4,65 (2H, singletti): ·*·’ 4,84 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,90 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,17 (2H, dupletti, J-9Hz); .···. 7,55-7,95 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
35 158 82693 1 ESIMERKKI 35 2-Metoksietwli ALFA- ( 2- f4-(2.4-dioksotiatsolidin-5-wlimetyYli)fenok-simetwill-2.5.7.8-tetrametvvli-4-oksokroman-6-vvlioksilasetaatti 5
Seosta, jossa oli 13 g etyyli 3-[4-(6-t-butoksikarbonyylimetoksi-2,5,7,8tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-kloropro-pionaattia (valmistettu kuten valmistus 64:ssa on kuvattu), 2,6 g tioureaa ja 15 ml sulfolaania kuumennettiin typpivirran alla 120-Ί0 130 °C:ssa 5 tuntia. Lisättiin 30 ml suolahapon 2N vesiliuosta ja 60 ml 2-metoksietanolia tuloksena olevaan seokseen, Jota kuumennettiin sitten 110 °C:ssa 3 tuntia. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois 15 kuivatusta uutteesta ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella) saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,14 (kehitysliuotin, 20 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: t : 1,50 (3H, singletti); *; 2,10 (3H, singletti); 25 2,26 (3H· singletti); .·. 2,45-2,8 (1H, nd); 2,56 (3H, singletti); 2,9-3,25 (1H, nd); 3,07 (1H, dupletti, J-16Hz); 30 3Λ0 (3H, singletti);); 3,4-3,6 (1H. nd); 3,6-3,75 (2H, multipletti) ; 3,98 & 4,11 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); ·. 4,3-4,45 (2H, multipletti); • 35 4,34 (2H, singletti); : 4,45-4,6 (1H, nd); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz);
II
159 82693 1 7,16 (2H, dupletti, J-9Hz); 8.7- 9,3 (1H, leveä).
ESIMERKKI 36 5 5 - f 4- (6-Etoksi-2.5.7.8- tetrametwlikroman-2 -wlimetoksi)bentsvvli 1 -tiatsolldlini-2.4-dioni
Otsikkoyhdiste, joka suli 56-60 °C:ssa, saatiin 5,1 g:sta etyyli 2-10 kloro-3-[4-(6-etoksi-2,5,7,8-tetraraetyylikroraan-2-yylimetoksi)fenyy-liJpropionaattia (valmistettu kuten valmistus 65:ssa on kuvattu), 1 g:sta tioureaa, 6 ml:sta sulfolaania, 16 mlrsta suolahapon 2N vesi-liuosta ja 5 ml:sta 2-metoksietanolia esimerkissä 35 kuvatun proseduurin mukaisesti.
15
Massaspektri (m/e): 469 (M+).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,39 (3H, tripletti,J-7Hz); 20 1,41 (3H, singletti); 1.7- 2,1 (2H, nd); : V 2,07 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); : : 2,17 (3H, singletti); : : : 25 2,61 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,05 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 3,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,72 (2H, kvartetti, J-7Hz); 3.87 & 3,97 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 30 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6.87 (2H, dupletti, J-9Hz); ; 7,14 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,6-8,8 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
35 a 160 82693 1 ESIMERKKI 37 2-Metoksietwli ALFA-{2 - f 4 - (2.4-dioksotiatsolidin-5-vvlimetwli)fenok-sImetwlil -4-hvdroksi-2.5.7.8- tetrametwllkroman-6-wlioksilasetaatti 5
Lisättiin 1,5 g natriumborohydrldiä samalla jäähdyttäen jäillä seokseen, jossa oli 1,2 g 2-metoksietyyli <*-{2-[4-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-6-yylioksi)-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 35 on kuvattu) jQ ja 20 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin 60 minuuttia. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen, neutraloitiin 10 p/t-% suolahapon vesiliuoksella ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena 15 j auheena.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,20 (kehitysliuotin, bentseeni.'etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
20 Massaspektri (m/e): 573 (M+).
ESIMERKKI 38
Metwli α-(2-Γ4-(2 .4-dioksotiatsolidin-5-wlimetwli)fenoksinietvvin -;·; 25 2.5.7,,8 -tetrametyvll-2H-kromen-6-wlioksi lasetaatti
Seosta, jossa oli 970 mg 2-metoksietyyli a-{2-[4-(2,4-dioksotiatso-lidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-4-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kroman-6-yylioksi)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 37 on 30 kuvattu), 50 mg j>-tolueeni sulfonihappoa, 10 ml bentseeniä ja 1 ml dioksaania kuumennettiin refluksoiden typpivirrassa 60 minuuttia. Sitten reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin 5 p/t-% vesiliuoksella ja sitten vedellä Ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silika-35 geelipylväskromatografiällä (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin * tilavuussuhteessa 7:3 olevalla seoksella) saaden otsikkoyhdistettä.
161 82693 1 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,74 (kehitysliuotin, bentseeni: etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppra: 5 1,51 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 2.22 (3H, singletti); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 10 3,42 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,74 (3H, singletti); 4,03 (3H, singletti); 4,32 (2H, singletti); 4,73 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 15 5,80 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,70 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,86 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
20 ESIMERKKI 39 2-Metoksletwli a-(2- f4-(2 4-dioksotiatsondin-5-wliinetwli)fenoksi-;.:. metwlil - 2.5.7. 8-tetrametwli-2H-kromen-6-wlioksnasetaatti : 25 Otsikkoyhdiste saatiin jakeesta, joka eluoitiin sen jakeen jälkeen, joka antoi metyyliesteriä esimerkissä 38 kuvatussa pylväskromatogra-fiassa, käyttäen samaa eluenttia.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,59 (kehitysliuotin, 30 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] δ ppm: :: - 1,52 (3H, singletti); -‘ · 2,02 (3H, singletti); 35 2,16 (3H, singletti); 2.23 (3H, singletti); 3,09 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 15Hz); 162 82693 1 3,30-3,60 (1H, nd); 3,32 (3H, singletti); 3.5- 3,7 (2H, multipletti); 4,04 (2H, singletti); 5 4,25-4,45 (2H, multipletti); 4,35 (2H, singletti); 4,75 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 5,82 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,72 (1H, dupletti, J-10Hz); 10 6,88 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.21 (2H, dupletti, J-9Hz).
ESIMERKKI 40 15 5 - (4- f 6 - (2-Hvdroksietoksi) - 2.5.7.8-tetrametwli-2H-kromen-2-wli- metoksi1bentswliltiatsolidiini-2.4-dioni
Otsikkoyhdiste saatiin jakeesta, joka eluoitiin sen jakeen jälkeen, joka antoi 2-metoksietyyliesteriä esimerkissä 39 kuvatussa silika-20 geelipylväskromatografiässä, käyttäen samaa eluenttia.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,44 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
II
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] 6 ppm: 2 1,51 (3H, singletti); 3 2,01 (3H, singletti); 4 2,15 (3H, singletti); 5 2.21 (3H, singletti); 6 3,08 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 7 3,42 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 8 3.6- 3,95 (4H, multipletti); 9 4,03 (2H, singletti); 10 4,74 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 11 5,78 (1H, dupletti, J-10Hz); • 6,71 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,88 (2H, dupletti, J-9Hz); 163 82693 1 7,21 (2H, dupletti, J-9Hz).
ESIMERKKI 41 5 2-Metoksietvvli a -12 - [4 - (2.4-dioksotiatsolidin-5-vvlimetvvli') fenoksi-metwill -2.5.7.8-tetrametwlikroman-6-vvlioksi >asetaatti
Paar-hydrauslaitetta käyttäen seosta, jossa oli 260 mg 2-metoksietyyli o-(2-[4-(2,4,dioksotiatsolidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-10 tetrametyyli-2H-kromen-6-yylioksiJasetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 39 on kuvattu), 300 mg 10 p/t-% palladiumia-hiilellä ja 50 ml etanolia, sekoitettiin 10 tuntia 3-5 ilmakehän vetypaineessa. Sitten palladium-hiilellä suodatettiin pois ja suodos tiivistettiin haihduttamalla alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä värittömänä 15 öljymäisenä aineena.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskroraatografiässä - 0,34 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 2:1). 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: '· 1,40 (3H, singletti); : V 1,75-2,15 (2H, nd); 2,06 (3H, singletti); : 2,14 (3H, singletti); : 25 2,18 (3H, singletti); :'· 2,61 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,05 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,35-3,8 (3H, nd); 3,39 (3H, singletti); 30 3,86 & 3,96 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,25-4,6 (3H, nd); 4,34 (2H, singletti); 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); 35 8,35-8,8 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
164 82693 1 ESIMERKKI 42 5 - {4- f 6 - ( 2 -Hvdroks ie toks i) - 2.5,7.8 - te traroe tvvl ikroman -2-wliinetoksil-bentswli)tiatsolidiini-2.4-diorti 5
Seuraten esimerkissä 41 kuvattua proseduuria 0,35 g 5-{4-[6-(2-hydrok-sietoksi)-2,5,7,8-tetraraetyyli-2H-kromen-2-yylimetoksi]bentsyyli}tiat-solidiini-2,4-dionia (valmistettu kuten esimerkissä 40 on kuvattu), 0,3 g 10 p-% palladiumia aktiivihiilellä ja 10 ml etanolia antoi Ί0 otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,45 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
j5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,41 (3H, singletti); 1.7- 2,2 (2H, nd); 2,07 (3H, singletti); 2.13 (3H, singletti); 20 2,18 (3H, singletti); 2,61 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,05 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,44 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); - 3,7-4,1 (6H, multipletti); : : 25 4,47 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 4.8- 5,2 (2H, leveä); 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.14 (2H, dupletti, J-9Hz).
30 ESIMERKKI 43
Etwli a- (2- f 4- (2 ^-dioksotiatsolidin-S-wlimetwlDfenoksimetwlil - 2.5.7.8-tetrametwli-4-oksokroman-6-vvlioksi lasetaatti 35 Seoksen, jossa oli 0,5 g ALFA-{2-[4-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yylime-tyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso-kroman-6-yylioksi)-etikkahappoa (saatu esimerkissä 59 kuvatulla tavalla), 0,5 ml suola- li 165 82693 1 hapon 4N dioksaaniliuosta ja 5 ml etanolia, annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja liuos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
5 Liuotin tislattiin pois ja jäännös alistettiin preparatiiviseen silikageeliohutkerroskromatografiaan (kehitysliuos, bentseeni:etyyli-asetaatti tilavuussuhteessa 7:3) saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,70 (kehitysliuotin, 10 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,33 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,50 (3H, singletti); 15 2,10 (3H, singletti); 2,26 (3H, singletti); 2,57 (3H, singletti); 2,55-2,8 (1H, nd); 3,06 (1H, dupletti, J-16Hz); 20 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); : V 4,00 & 4,11 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,29 (2H, singletti); 4,31 (2H, kvartetti, J-7Hz); 25 4,48 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,16 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,3-8,9 (1H, leveä).
30 ESIMERKKI_44 t-Butwli a- (5- f 4- (6-asetoksi-2.5.7.8- tetrametwlikroman-2- wli-metoksDbentsvvlil -2.4-dioksotiatsolidin-3-wli)asetaatti 35 Lisättiin 0,87 g t-butyylibromoasetaattia tipoittain, samalla jääti-"· dyttäen jäillä, seokseen, jossa oli 1 g 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8- tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidi ini-2,4-dionia 166 82693 1 [valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 3(b) on kuvattu], 0,43 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 8 ml asetonia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja annettiin sitten seisoa 2 päivää myöskin huoneen lämpötilassa.
5 Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan (eluentti:bent-seeni) saaden otsikkoyhdistettä.
10
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,6 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 1,41 (3H, singletti); 1,47 (9H, singletti); 1,7-2,1 (2H, nd); 1.98 (3H, singletti); 2,02 (3H, singletti); 20 2,07 (3H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 2,62 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 2.98 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 3,55 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 25 3,86 & 3,97 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,19 (2H, singletti); 4,45 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6,86 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz).
30 ESIMERKKI 45
Metvvll a-(5-f4-(6-asetoksi-2.5.7.8-teramet-YYijkroman-2-vvlimetoksi)-bentsyvlil -2 .4-dioksotiatsolidin-3-vvli laset-aartM 35
Esimerkin 44 proseduuria seuraten 2,4 g 5-[4-(6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia
II
167 8 2 6 9 3 1 [valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 3(b) on kuvattu], 1,5 g metyylibromoasetaattia, 1,5 g kaliumkarbonaattia ja 25 ml asetonia antoi otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä. Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,26 (kehitysliuotin, 5 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,8-2,25 (2H, nd); 10 1,98 (3H, singletti); 2,02 (3H, singletti); 2,08 (3H, singletti); 2.30 (3H, singletti); 2,64 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 15 3,01 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 3,54 (1H, duplettien dupletti, J-4,5 & 14Hz); 3,75 (3H, singletti); 3,87 & 4,00 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4.31 (2H singletti); 20 4,50 (1H, duplettien dupletti, J-4.5 & 10Hz); ' 6,89 (2H, dupletti, J-9Hz); : V 7,17 (2H, dupletti,J-9Hz).
Y.: ESIMERKKI 46 25 :Y; t-Butwli a-(5-f4-(6-hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-wli- metoksi)bentswli1 - 2.4-dioksotiatsolidin-3-wli)asetaatti
Esimerkin 44 proseduuria seuraten 1 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetra-30 metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia [valmistettu kuten esimerkissä 27 (b) on kuvattu], 0,47 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,93 g t-butyylibromoasetaattia ja 8 ml asetonia antoi otsikkoyhdistettä.
35 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,52 (kehitysliuotin, “* · bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
168 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,42 (3H, singletti); 1,48 (9H, singletti); 1,7-2,15 (2H, nd); 5 2,11 (6H, singletti); 2,16 (3H, singletti); 2,64 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 2,99 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 3,56 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 10 3.85 & 3,98 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,21 (2H, singletti); 4,24 (1H, singletti); 4,46 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6,88 (2H, dupletti, J-9Hz); 15 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz), ESIMERKKI 47
Dl-t-butwli α.α* -< 5- Γ4-(6-t-butoksikarbonwlimetoksi-2.5.7,8-tetra-20 metwlikroman-2-wlimetoksi)bentswin -2.4-dioksotiatsolidiini3.5-diwliidiasetaatti * * Lisättiin tipoittain 1,9 g t-butyylibromoasetaattia, samalla jäähdyt- täen jäillä, seokseen jossa oli 1 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetra- : · 25 metyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia [val mistettu kuten esimerkissä 27 (b) on kuvattu], 0,94 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 10 ml asetonia. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 2 päivää huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivat-30 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan (eluentti, bent-seeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1) saaden otsikkoyhdis-tettä.
35 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,54 (kehityslluotin, sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
169 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,44 (9H, singletti); 1.48 (12H, singletti); 1,54 (9H, singletti); 5 1,8-2,1 (2H, nd); 2,07 (3H, singletti); 2.16 (3H, singletti); 2,20 (3H, singletti); 2,5-2,7 (2H, multipletti); 10 2,9-3,15 (2H, multipletti); 3,24 (2H, singletti); 3,93 (2H, leveä singletti); 4,13 (2H, singletti); 4.17 (2H, singletti); 15 6,85 (2H, leveä dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, leveä dupletti, J-9Hz).
Massaspektri (m/e): 783 (M*).
20 ESIMERKKI 48 • · t-Butyyli a-(5-Γ4-(6-t-butoksikarbonwlimetoksl-2.5.7.8-tetrametvvli- kroman-2-wlimetoksiIbentswlil -2 ^-dioksotiatsolidin-l-vvli)asetaatti : : : 25 Esimerkissä 47 kuvatussa pylväskromatografiaerotusprosessissa saatiin ;V otsikko yhdistettä jakeista, jotka eluoitiin niiden jakeiden jälkeen, jotka antoivat esimerkin 47 t-butyyliesteriä käyttäen samaa eluenttia.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,42 (kehitysliuotin, 30 sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,42 (3H, singletti); 1.48 (9H, singletti); . .· 35 1,54 (9H, singletti); 1,7-2,1 (2H, nd); 2,06 (3H, singletti); 170 82693 1 2,15 (3H, singletti); 2.19 (3H, singletti); 2,61 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 2,99 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 14Hz); 5 3,56 (1H duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,87 & 3,96 (2H, AB tyyppi), J«9Hz); 4,17 (2H, singletti); 4.20 (2H, singletti); 4.46 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 10 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.15 (2H, dupletti, J=9Hz).
Hassaspektri (m/e): 669 (M+).
15 ESIMERKKI 49 t - Butwl i a - (5 - f 4 - (6 -hvdroks i - 2.5.7.8 - te trame tvvli - 4 - oksokroman- 2 -wlimetoksDbentsvvlil -2 .4-dioksotiatsolidin-3-wlilasetaattl 20 Esimerkissä 44 kuvattua proseduuria noudattaen 1 g 5-[4-(6-hydroksi- 2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsoli-diini-2,4-dionia (valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 esimerkissä 22 on kuvattu), 0,45 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,9 g t-butyylibromoasetaattia ja 8 ml asetonia antoi ot-25 sikkoyhdistettä, joka pehmeni 170-180 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: 1.46 (9H, singletti); 1,50 (3H, singletti); 30 2,10 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,5-2,8 (1H, nd); 2,54 (3H, singletti); 3,03 (1H, duplettien dupletti, J—10 & 14Hz); 35 3,04 (1H, dupletti, J=16Hz); ’ 3,53 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4.16 (2H, singletti);
II
171 82693 ^ 4,22 (2H, singletti); 4,82 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6.96 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.25 (2H, dupletti, J-9Hz).
5 ESIMERKKI 50
Pi-t-hiu-yvlj α,α'- (5-f4-(6-t-butoksikarbonvvlimetoksi-2.5.7.8-tetra-metvyl i -A-oksokroman-2-wlimetoksi)bentswli 1 -2.4-dioksotiatsolidiini -10 3..5-diYyli)diasetaatti
Esimerkissä 47 kuvattua proseduuria noudattaen 1,5 g 5-[4-(6-hydroksi- 2,5,7,8-tetraraetyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidii-ni-2,4-dionia (valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 15 esimerkissä 22 on kuvattu), 1,3 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 5,4 g t-butyylibromoasetaattia ja 10 ml asetonia antoi otsikkoyhdis-tettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,57 (kehitysliuotin, 20 sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 7:3).
.Ydinmagneettiresonanssispektri (CDClj) S ppm: 1,42 (9H, singletti); 1,46 (9H, singletti); ; ; 25 1,48 (3H, singletti); 1,52 (9H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 2.26 (3H, singletti); 2,55-3,20 (4H, nd); 30 2,56 (3H, singletti); 3,23 (2H, singletti); 3.97 & 4,08 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,12 (2H, singletti); "···' 4,16 (2H, singletti); 35 6,82 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz).
172 82693 1 Massaspektri (m/e): 797 (M+).
ESIMERKKI 51 5 t - But wl 1 a-(5-f4-(6-t -butoks ikarbonwl ime toks i - 2.5.7.8 - te trame twl 1 - 4-okso kroman-2-wllmetoksl)bentswin -2 ^-dioksotiatsolidin-S-wli > -asetaatti
Jakeesta, joka seurasi sitä jaetta, joka antoi dl-t-butyyll α,α'-10 {5-[4-(6-t-butyylioksikarbonyyllmetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-okso- kroman-2-yylimetoksi) bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidilni-3,5-diyyli)-dlasetaattia esimerkissä 50 kuvatulla tavalla, saatiin otsikkoyhdis-tettä käyttäen samaa eluenttia.
15 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,46 (kehitysliuotin, sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 7:3).
Ydinmagneettiresonanssispektrl (CDCI3) S ppm: 1,47 (9H, singletti); 20 1,50 (3H, singletti); 1,53 (9H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 2,26 (3H, singletti); 2.56 (3H, singletti); 25 2,6-3,2 (3H, nd); 3.57 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,98 & 4,11 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,17 (2H, singletti); 4,20 (2H, singletti); 30 4,47 (1H, duplettien dupletti, J—4 & 10Hz); 6,86 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,16 (2H, dupletti, J-9Hz).
Massaspektri (m/e): 683 (M+).
35
II
173 8 2693 1 ESIMERKKI 52 3-Etwll-5- f 4- (6-hvdroksi-2.5.7. 8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi') -bentsvvllltiatsolidiini-2.4-dioni 5
Esimerkissä 44 kuvattua proseduuria seuraten 0,58 g 5-[4-(6-hydroksi- 2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yyllmetoksi)bentsyyli]tiatsolIdiini-2,4-dionia [valmistettu kuten esimerkissä 27(b) on kuvattu], 0,27 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,6 g etyylijodidia ja 5 ml asetonia antoi 10 otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,30 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1.09 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,40 (3H, singletti); 1,7-2,2 (2H, nd); 2.09 (6H, singletti); : 20 2,14 (3H, singletti); 2,62 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); : : : 3,02 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,25-3,5 (1H, nd); - 3,59 (2H, kvartetti, J-7Hz); . 25 3,83 & 3,96 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,23 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4,36 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,11 (2H, dupletti, J-9Hz).
30 ESIMERKKI 53 .··.. t-Butwli a- (5- f4 - (6-hvdroksi-4-hvdroksi - imino-2.5.7.8-tetrametwli- • kroman-2-vvlimetoksi)bentswli1-2.4-dioksotiatsolidin-3-vvli)asetaatti : 35
Seoksen, jossa oli 0,5 g t-butyyli a-{5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetra- metyyli -4- oksokroman- 2 -yylimetoksi)bentsyyli] -2,4-dioksotiatsolidin- 174 82693 1 3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 49 on kuvattu), 0,25 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,25 g pyridiiniä ja 5 ml metanolia, annettiin seistä 25-30 °C:ssa 2 päivää. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen 5 kerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella) saaden otsikkoyhdistettä.
10 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,55 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)2^] δ ppm: 1,42 (3H, singletti); 15 1,45 (9H, singletti); 2,07 (3H, singletti); 2.17 (3H, singletti); 2,46 (3H, singletti); 3,03 (1H, duplettien dupletti, J-10 & 13,5Hz); 20 3,07 (2H, singletti); 3,55 (1H, duplettien dupletti,J-4 & 13,5Hz); 4,06 (2H, singletti); 4.18 (2H, singletti); 4,83 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); ! 25 6,94 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,25 (2H, dupletti, J-9Hz); 10,2 (1H, leveä singletti, häviten lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 54 30 2-Metoksietwli a-12- f4-(2.4-dioksotiatsolidin-5-vvllmetwli)fenoksi-metvvlil-4-hvdroksi-imino-2.5.78-tetrametwlikroman-6-vvlioksi)ase-taatti 35 Seoksen, jossa oli 0,6 g 2-metoksietyyli a-(2-[4-(2,4-dioksotiatso- lidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman- 6-yylioksi)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 35 on kuvattu), >i 175 82693 1 0,3 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,3 g pyridiiniä ja 6 ml metano- lia, annettiin seistä 25-30 °C:ssa 2 päivää. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriura-5 sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 7:3 olevalla seoksella) otsikkoyhdisteen saamiseksi.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,32 (häntä) (kehitys -Ί0 liuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 3:2).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^COJ 6 ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,06 (3H, singletti); 15 2,20 (3H, singletti); 2,46 (3H, singletti); 2,8-3,55 (2H, nd); 3,10 (2H, AB tyyppi, J-13,5Hz); 3,32 (3H, singletti); '/-· 20 3.55-3,7 (2H, multipletti); 4,08 (2H, AB tyyppi, J-6Hz); 4,25-4,4 (2H, multipletti); 4,34 (2H, singletti); 4,76 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 25 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,24 (2H, dupletti, J-9Hz); 10,0-10,6 (1H, leveä, häviten lisättäessä raskasvettä).
ESIMERKKI 55 30 t-Butwli a-(5-f4-(6-t-butoksikarbonvvlimetoksi-4-hvdroksi-lmino- 2.5.7.8-tetrametyvlikroman^-vylimetoksi^bentsyvlil-2.4-dioksotiatso-lidin-3-vvlilasetaatti • 35 Seoksen, jossa oli 0,5 g t-butyyli q-(5-[4-(6-t-butoksikarbonyyli- me toks i-2,5,7,8- te trame tyy1i-4-oksokroman-2 -yy1imetoks i)bentsyy1i]- 2,4-dioksotiatsolidin-3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä i™ 82693 1 51 on kuvattu), 0,2 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,2 g pyridiiniä ja 5 ml metanolia, annettiin seistä 25-30 °C:ssa 5 päivää. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä 5 natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silika-geelipylväskromatografiaan (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella) saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,43 (kehitysliuotin, JO bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1.45 (3H, singletti); 1.47 (9H, singletti); 15 1,54 (9H, singletti); 2,07 (3H, singletti); 2,23 (3H, singletti); 2.47 (3H, singletti); 2,85-3,15 (1H, nd); - 20 3,08 (2H, singletti); 3,57 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 13,5Hz); 3,97 (2H, singletti); 4,20 (4H, singletti); 4.46 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); : 25 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,5-8,05 (1H, leveä).
ESIMERKKI 56 30
Di-t-butwli a.a- ( 5- [4-(6-t-butoksikarbonwlimetoksi-4-hvdroksi-imino-2,5.7.8-tetrametwlikroman-2-yvlimetoksi)bentsvvli1-2.4-diokso; tiatsolidiini-3.5-diwli idiasetaatti il ; 35 Seoksen, jossa oli 350 mg di-t-butyyli α,α'- (5-[4-(6-t-butoksikar- bonyylimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent- syyli]-2,4-dioksotiatsolidiini-3,5-diyyli)diasetaattia (valmistettu 177 8 2 6 9 3 1 kuten esimerkissä 50 on kuvattu), 122 mg hydroksyyliamiinihydroklo-ridia, 122 mg pyridiiniä ja 4 ml metanolia, annettiin seistä 25-30 °C:ssa 5 päivää. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja kalium-karbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen 5 kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan (eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella) saaden otsikkoyhdistettä.
10 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,48 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,45 (21H, singletti); 15 1,53 (9H, singletti): 2,08 (3H, singletti); 2,23 (3H, singletti); 2,47 (3H, singletti); 2,9-3,2 (2H, nd); 20 3,07 (2H, leveä singletti); : 3,22 (2H, singletti); : 3,95 (2H, leveä singletti); 4,11 (2H, singletti); ...· 4,18 (2H, singletti); 25 6,83 (2H, dupletti, J-9Hz); ; 7,13 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,68 (1H, leveä singletti).
ESIMERKKI 57 30
Etwli a-<2- f 4-(2.4-dioksotiatsolidin-5-vvlimetvvli) fenoksimetwli 1 -‘ 4-hvdroksi-imino-2.5.7S-tetrametyvlikroman-e-VYlioksnasetaatti
Seuraten esimerkissä 54 kuvattua proseduuria otsikkoyhdiste saatiin 35 kalpean keltaisena jauheena käyttäen 330 mg etyyli a-(2-[4-(2,4-'' * ; dioksotiatsolidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetrametyyli - 4-oksokroman-6-yylioksi}asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 43 178 82693 1 on kuvattu), 170 mg hydroksyyliamiinihydrokloridia, 170 mg pyridiiniä ja 3 ml metanolia.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,67 (kehitysliuotin, 5 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:1).
Massaspektri (m/e): 556 (M+).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: 10 1,27 (3H, tripletti, J-7Hz); 1.43 (3H, singletti); 2,06 (3H, singletti); 2,20 (3H, singletti); 2,46 (3H, singletti); 15 2,95-3,25 (1H, nd); 3.08 (2H, singletti); 3.43 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4.08 (2H, singletti); 4,1-4,4 (2H, nd); 20 4,30 (2H, singletti); 4,74 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,23 (2H, dupletti, J-9Hz); 10,30 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
25 : ; ESIMERKKI 58 a-(2-f4-(2.4-Dioksotiatsolidin-5-wlimetyyli)fenoksimetyyli 1-2.5.7.8-tetra metwlikroman-6-Yvlioksiletikkahappo 30
Seosta, jossa oli 220 mg 2-metoksietyyli a-{2-[4-(2,4-dioksotiatso-lidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetrametyylikroman-6-yyli-oksijasetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 41 on kuvattu), 3 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta ja 0,3 ml vettä kuumennettiin refluk-35 soiden 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois ja jäännös pestiin vedellä saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena j auheena.
179 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^CO] 5 ppm: 1,38 (3H, singletti); 1.8- 2,2 (2H, nd); 2.02 (3H, singletti); 5 2,15 (6H, singletti); 2,65 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,08 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 14Hz); 3,41 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4.00 (2H, singletti); 10 4,27 (2H, singletti); 4,73 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,92 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,23 (2H, dupletti, J-9Hz); 9.9- 11,3 (1H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
15
Massaspektri (m/e): 499 (M+).
ESIMERKKI 59 . . 20 a-12 - Γ4- (2 ^-Dioksotiatsolidin-S-wlimetwl^fenoksimetwlil -2.5.7.8- tetra metwli-4-oksokroman-6-wlioksiletikkahappo
Sen jälkeen kun esimerkissä 35 kuvatussa silikageelipylväskromatogra-fiassa saatu 2-metoksietyyliesteri oli eluoitu saatiin otsikkoyhdiste ' 25 kalpean keltaisena jauheena jatkettaessa eluointia etyyliasetaatin, • : · tetrahydrofuraanin ja metanolin tilavuussuhteessa 2:2:1 olevalla seok sella.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^SO] S ppm: ... 30 1,41 (3H, singletti); 2.02 (3H, singletti); . 2,18 (3H, singletti); ’ ‘ 2,46 (3H, singletti); 2,68 (1H, dupletti, J-16Hz); . V 35 2,85-3,20 (2H, nd); " ; 3,22 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4.01 (2H, singletti); 180 82693 1 4,12 (2H, singletti); 4,61 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 9Hz); 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz).
5
Massaspektri (m/e) : 513 (If1") .
ESIMERKKI 60 10 a- f 2 - Γ4- (2.4-Dioksotiatsolidin-5-wlimetvvli)fenoksinietvvli1 -4-hvdroks i-imino-2.5.7.8-te trame tvvlikroman- 6 -vvlioks i)e t ikkahaopo
Seoksen, jossa oli 8,9 mg etyyli a-{2-[4-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-4-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyyli-15 kroman-6-yylioksiJasetaattia [valmistettu kuten esimerkissä 57 on kuvattu], 1 ml etanolia ja 0,2 ml natriumhydroksidin 0,312M vesi-liuosta, annettiin seistä 19 tuntia 0-5 °C:ssa.
Sen jälkeen kun suurpainenestekromatografiällä oli varmistettu, että 20 lähtöainetta ei ollut läsnä, reaktioseokseen lisättiin 0,56 ml suolahapon 0,35 p/t-% vesiliuosta. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin kloroformia ja vettä.
Kalpean keltainen sakka suodatettiin ja sitten pestiin vedellä saaden 25 otsikkoyhdistettä.
Fast Atom Bombardment massaspektri (m/e mitattu glyserolin ollessa matriisina): 30 [M+H]+ - 529.
[M-Η]’ - 527.
Ylläolevan datan perusteella molekyylipainon pääteltiin olevan 528.
35 I! 181 82693 1 ESIMERKKI 61 o-(5- f 4-(6-Hvdroksi-2.57.8- tetrametvvlikroman- 2-vvlimetoksi)bents-wli12 .^dioksotiatsolidin-S-wliletikkahappo 5
Seoksen, jossa oli 1,0 g t-butyyli a-(5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tet-rametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidin-3-yyliJasetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 46 on kuvattu) ja 10 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, annettiin seistä huoneenlämpöti-10 lassa yli yön. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois ja jäännös pestiin vedellä saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 85-90 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyli-ryhmään liittyvä signaali 15 oli kadonnut verrattuna lähtöaineen spektriin.
Massaspektri (m/e): 499 (M+).
ESIMERKKI 62 20
α- i 5- f4- (6-Hvdroksi-2.5.7 .S-tetrametwli^-oksokroman^-wlimetoksi) -bentswlil -2.4-dioksotiatsolidin-3-wlHetikkahaPDO
Seosta, jossa oli 350 mg e-{5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-25 4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli] -2,4-dioksotiatsolidin- 3-yyli) -asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 49 on kuvattu) ja 4 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 60-70 °C:ssa.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli kadonnut lähtöaineen spektriin verratessa.
Massaspektri (m/e): 513 (M+).
y 35 182 82693 1 ESIMERKKI ¢3 QL- {5 - f 4 - ( 6 - Hvdroks i - 4 - hvdroks i - imino - 2.5.7.8 - te trame twl ikroman - 2 -wlimetoksilbentswlil -2.4-dioksotiatsolidin-3- wli letikkahappo 5
Seosta, jossa oli 400 mg t-butyyli a-(5-[4-(6-hydroksi-4-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-diokso-tiatsolidin-3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 53 on kuvattu) ja 5 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, käsiteltiin esimer-10 kissä 61 kuvatulla tavalla saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 90-95 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
15 ESIMERKKI 64 o-(5- f 4-(6-Karboks imetoks i-2.5.7.8- te trametyvlikroman-2 -vvlime toks1)-bentswli 1 -2.4- dioksotiatsolidin- 3 - wli) etikkahappo 20
Seoksen, jossa oli 0,63 g t-butyyli a-{5-[4-(6-t-butoksikarbonyyli-metoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-diok-sotiatsolidin-3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 48 on kuvattu) ja 6 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, annettiin seistä 25 huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 95-100 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli 30 hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
Massaspektri (m/e): 557 (M+).
35 li 183 82693 1 ESIMERKKI 65 g-f 5-f4-(6-Karboksimetoksi-2.5.7.8-tetrametvvli-4-oksokroman-2-vvli-metoksDbentswlil -2.4-dioksotiatsolidin-3-vvliletikkahappo 5
Seosta, jossa oli 570 mg t-butyyli a-{5-[4-(6-t-butoksikarbonyyli-metoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-diokso tiatsolidin-3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 51 on kuvattu) ja 6 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, käsi-10 teltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikko-yhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 80-85 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
15
Massaspektri (m/e): 571 (M+).
ESIMERKKI 66 20 o-(5-f4-(6-Karboksimetoksi-4-hvdroksi-imino-2.5.7.8-tetrametwlikro-man^-wlimetoksDbentswlil -2.4-dioksotiatsolidin-3-wli letikkahappo ·.·. Seosta, jossa oli 370 mg t-butyyli a-{5-[4-(6-t-butoksikarbonyyli- ··· metoksi-4-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi) - 25 bentsyyli]2,4-dioksotiatsolidin-3-yyli)asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 55 on kuvattu) ja 4 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, ·'·' käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 90-100 °C:ssa.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
35 184 82693 1 ESIMERKKI 67 a .a* - f 5- f 4- (6-Karboksimetoksi-2.5.7 .8-tetrametwlikroman-2-wlimet-oksi)bentswill-2.4-dloksotiatsolidllni-3.5-divvli)dietikkahappo 5
Seoksen, jossa oli 0,41 g di-t-butyyli q,a'-{5-[4-(6-t-butoksikarbo-nyylimetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-diokso-tiatsolidiini-3,5-diyyli}diasetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 47 on kuvattu) ja 4 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, 10 annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 105-110 °C:ssa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
Massaspektri (m/e): 615 (M+).
20 ESIMERKKI 68 q.q>-(5-Γ4-(6-Karboksimetoksi-2.5.7.8-tetrametwli-4-oksokroman-2-wlimetoksilbentswlil -2,4-dioksotiatsolidiini-3.5-diwli)dietikka-happo 25
Seosta, jossa oli 340 mg di-t-butyyli q,q'-{5-[4-(6-t-butoksikar-bonyylimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yylimetoksi)bent-syyli]-2,4dioksotiatsolidiini-3,5-diyyli)diasetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 50 on kuvattu) ja 4 ml suolahapon 4N dioksaaniliuos-30 ta, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden ; otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 105- ; 110 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli 35 hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
Massaspektri (m/e): 629 (M*).
I: 185 82693 1 ESIMERKKI 69 α.α'- (5-f4-(6-Karboksimetoksl-4-hvdroksi-imino-2.5.7.8-tetrametvvli-kroman-2 - wl ime toksi) bents will -2.4-dioksotiatsolidiini-3.5-diwlil -5 dietikkahappo
Seosta, jossa oli 270 mg di-t-butyyli o,o'-{5-[4-(6-t-butoksikarbon-yylimetoksi-4-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimet-oksi)bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidiini-3,5-diyyli)diasetaattia 10 (valmistettu kuten esimerkissä 56 on kuvattu) ja 3 ml suolahapon 4N dioksaaniliuosta, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 61 on kuvattu saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka pehmeni 90-100 °C:ssa.
15 Ydinmagneettiresonanssispektri: t-butyyliryhmään liittyvä signaali oli hävinnyt lähtöaineen spektriin verrattuna.
ESIMERKKI 70 20 5 - f4 - (6-Hvdroksi-2.5.7. 8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi)bentsvvlil - " tiatsolidiini-2,4-dionirikkihappoesteri
Liuokseen, jossa oli 5 g 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionia (syntetisoitu vi-25 reilläolevassa US-hakemuksessa 644.996 kuvatulla tavalla) 10 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin liuos, jossa oli 7,3 g (62,64 mmol) klorosulfo-nihappoa 20 ml:ssa pyridiiniä, ja reaktioseosta kuumennettiin 70-80 °C:ssa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin petrolieetteriä, päällä oleva liuos poistettiin dekantoimalla ja 30 sitten nämä proseduurit toistettiin uudelleen 2 kertaa. Tuloksena olevaan jäännökseen lisättiin 10 ml vettä. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6,5 natriumhydroksidin 2N vesiliuoksella ja uutettiin .V etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti tislattiin uutteesta alipaineessa saaden 5,72 g otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, joka suli 35 140,5-142,5 °C:ssa.
186 82693 1 Infrapuna-absorptiospektri (Nujol-Trade mark-mull): vBaxcm·: 3600, 330, 1270, 1050.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CD3CN) S ppm: 5 7,2 (2H, dupletti); 6.9 (2H, dupletti); 4.6 (1H, duplettien dupletti); 4.0 (1H, dupletti); 3.9 (1H,dupletti); 10 3,3 (1H, duplettien dupletti); 3.1 (1H, duplettien dupletti); 2.6 (2H, tripletti); 2,19 (3H, singletti); 2,18 (3H, singletti); 15 2,1 (1H, multipletti) ; 2,0 (3H, singletti); 1.9 (1H, multipletti); 1,4 (3H, singletti).
20 Fast Atom Bombardment massaspektri (m/e mitattu glyserolin ollessa .· matriisina): (M+H)+ - 522; (M-Η)' - 520.
:. 25 Tästä päättelemme, että molekyylipaino on 521.
VALMISTUS 1 30 Etwli 6-hvdroksi-5.7,8-trimetvvli-4-oksokromaani-2-karboksvlaatti (Vaihe El) 1 2 3 4 5 11 g etyyli 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-okso-2H-kromeeni-2-karboksy- 2 laattia [valmistettu kuten julkaisussa J. Med. Chera., .18, 934 (1975) 3 35 on kuvattu] liuotettiin 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja pelkistet 4 tiin katalyyttisesii siten, että läsnä oli 16 g 16 p-% palladiumia- 5 hiilellä, 5 ilmakehän vetypaineessa 50-60 °C:ssa 7 tunnin ajan.
187 82693 1 Sitten katalyytti suodatettiin pois ja suodos sekoitettiin suureen määrään vettä. Erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 120-121 °C:ssa.
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,26 (3H, tripletti, J-7Hz); 2.23 (6H, singletti); 2,52 (3H, singletti); 10 2,98 (2H, dupletti, J-7Hz): 4.24 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,83 (1H, singletti); 4,94 (1H, tripletti, J-7Hz).
15 Suodos, josta otsikkoyhdiste oli suodatettu uutettiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fiällä, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella. Ensimmäinen jae antoi otsikkoyhdistettä, kun 20 taas toinen jae antoi etyyli 4,6-dihydroksi-5,7,8-trimetyyli-kromaa-ni-2-karboksylaattia, joka suli 138-144 °C:ssa.
VALMISTUS 2 25 Etvvli 6-hvdroksi-5.7.8-trimetyylikromaanispiro-4.2'-(1'.3'-ditiaani)- 2-karboksvlaatti (Vaihe E2) 1 ml booritrifluoridi-etikkahappopokompleksisuolaa (booritrifluoridi-pitoisuus 40 p-%) lisättiin tipoittain 500 ml:aan kloroformiliuosta, 30 joka sisälsi 16,6 g etyyli 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-oksokromaa-ni-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus l:ssä on kuvattu) ja 9,7 g 1,3-propaaniditiolia jäähauteessa, ja reaktioseoksen annettiin seisoa 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen, neutraloitiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin 35 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jäännöksen uudelleen-kiteytys etyyliasetaatista antoi otsikkoyhdistettä, joka suli 186-188 °C:ssa.
188 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,35 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,8-2,4 (2H, nd); 2,18 (6H, singletti); 5 2,5-2,9 (3H, nd); 2,80 (3H, singletti); 3,0-3,5 (3H, multipletti); 4,31 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,50 (1H, singletti); 10 4,79 (1H, duplettien dupletti, J-2 & 10Hz) .
VALMISTUS 3
Etwli 6-metoksimetoksi-5.7.8- trimetwlikromaanispiro-4.2 * - (1' . 3* -15 ditiaani)-2-karboksvlaatti (Vaihe E3)
Seos, jossa oli 6,6 g etyyli 6-hydroksi-5,7,8-trimetyylikromaani-spiro-4,2'-(1',3'-ditiaani)-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus 2:ssa on kuvattu), 100 ml dimetyyliformamidia ja 1 g nat-20 riumhydridin 55 p/p-% mineraaliöljysuspensiota, alistettiin ultra-äänikäsittelyyn sen sekoittamiseksi huoneenlämpötilassa 1 tunti ja sitten samalla jäähdyttäen jäillä, lisättiin 3 g klorometyylimetyyli-eetteriä ja seoksen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa yli yön. Vettä lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaa-25 tiliä. Vesikerros uutettiin lisäksi bentseenillä. Sekä etyyliasetaatti- että bentseeniuutteet pestiin vedellä kolme kertaa, jonka jälkeen uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-30 suhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,21 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 1,34 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,7-2,4 (2H, nd); 189 82693 1 2,16 (3H, slngletti); 2,21 (3H, singletti); 2,5-3,0 (3H, nd); 2,87 (3H, singletti); 5 3,0-3,5 (3H, nd); 3,60 (3H, singletti); 4,30 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,7-5,0 (1H, nd); 4,89 (2H, singletti), 10 VALMISTUS 4 2-Hvdroksimetvvli-2-isobutvvli-6-metoksiiiietoksi-5.7.8-trimetvvli-kromaanispiro-4.2* -(1* .3* -ditiaani') (Vaiheet E4 & E5) 15 15 ml butyylilitiumin heksaaniliuosta (butyylilitiumpitoisuus 1,62 mmol/ml) lisättiin tipoittain lämpötilassa -60 - -50 °C 90 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 3 g di-isopropyyliamiinia, ja seoksen annettiin seisoa 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. 4,8 g 20 etyyli 6-metoksimetoksi-5,7,8-trimetyylikromaanispiro-4,2' -(1' , 3' - : ditiaani)-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus 3:ssa on kuvattu) lisättiin -60 °C:ssa seokseen, jota sekoitettiin sitten 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Lisättiin 4,1 g iso butyylibromidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja sitten • 25 huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Toiset 3 g isobutyylibromidia lisät tiin ja seosta kuumennettiin 40 °C:ssa 5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -50 °C:een, lisättiin 0,6 g litiumalumiinihydridiä ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Bentseeniä, etyyliasetaattia ja vettä lisättiin tähän reaktioseokseen. Orgaaninen 30 kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyh-distettä.
35
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,16 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
190 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1.03 (3H, dupletti, J-6Hz); 1.04 (3H, dupletti, J-6Hz); 1,70 (2H, dupletti, J-6Hz); 5 1,8-2,3 (3H, nd); 2,08 (3H, singletti); 2,20 (3H, singletti); 2,3-3,0 (4H, nd); 2,91 (3H, singletti); 10 3,05-3,95 (5H,nd); 3,62 (3H, singletti); 4,88 (2H, singletti).
VALMISTUS 5 15 2-Isobutwli-6-metoksimetoksi-5.7.8-trimetvvli-2-(4-nitrofenoksi-metwli')kromaanisDiro-4· 2'- (1'. 3'-ditiaanil (Vaihe E6) 4 ml etanolia lisättiin seokseen, jossa oli 0,6 g natriumhydridin 20 55 p-% suspensiota mineraaliöljyssä ja 20 ml tetrahydrofuraania, jota seurasi 20 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 3,2 g 2-hydroksi-; metyyli-2-isobutyyli-6-metoksimetoksi-5,7,8-trimetyylikromaanispiro- 4,2'-(1*,3'-dltiaania) (valmistettu kuten valmistus 4:ssä on kuvattu). Sitten liuotin tislattiin alipaineessa kuiviin. Jäännös sekoitettiin 25 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja kuumennettiin 40 °C:ssa 1 tunti alipaineessa. Sitten lisättiin 10 g E-nitroklorobentseeniä reaktio-seokseen ja seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 2 tuntia, sekoitettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tis-30 lättiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-- kromatografiällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuh teessa 6:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,54 (kehitysliuotin, 35 heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 2:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 191 82693 1 1,02 (3H, dupletti, J-6Hz); 1,09 (3H, dupletti, J-6Hz); 1,83 (2H, dupletti, J-6Hz); 1,8-2,3 (3H, nd); 5 2,11 (3H, singletti); 2,22 (3H, singletti); 2,3-2,9 (3H, nd); 2.89 (3H, singletti); 3,0-3,7 (3H, nd); 10 3,62 (3H, singletti); 3,92 (1H, dupletti, J-4,5Hz); 4,50 (1H, dupletti, J-4,5Hz); 4.90 (2H, singletti); 6.90 (2H, dupletti, J-4,5Hz); 15 8,17 (2H, dupletti, J-4,5Hz).
VALMISTUS 6 (a) 2-Isobutvvli-6-inetoksimetoksi-5.7.8- trimetwli-2- (4-nitrofenoksi-20 metwli)kroman-4-oni ia (b) 6-hvdroksi-2-isobutvvli-5.7.8-trimetwli-2(4-nitrofenoksimetwli)kroman-4-oni (Vaihe E7)
Seosta, jossa oli 3,3 g 2-isobutyyli-6-metoksimetoksi-5,7,8-trimetyy-112-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaanispiro-4,2'-(1',3'-ditiaania) 25 (valmistettu kuten valmistus 5:ssä on kuvattu), 4 g merkurikloridia, 1,4 g merkurioksidia ja 30 ml 10 til-% metanolin vesiliuosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Sitten reaktioseos sekoitettiin di-etyylieetteriin ja liukenematon jäännös suodatettiin pois. Suodos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten ammoniumsulfaatin 30 vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin : tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato- grafialla eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdisteitä (a) ja (b) erillisinä.
35 Silikageeliohutkerroskromatografia (kehitysliuotin, heksaani:etyyli-asetaatti tilavuussuhteessa 2:1).
192 82693 1 (a) Rf-arvo - 0,48 (b) Rf-arvo - 0,40.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 5 (a) 1,01 (6H,dupletti, J-6Hz); 1,84 (2H, singletti); 1,6-2,1 (1H, nd); 2.12 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 10 2,58 (3H, singletti); 2.81 (1H, dupletti, J-19Hz); 3.00 (1H, dupletti, J-19Hz); 3,62 (3H, singletti); 4,14 (1H, dupletti, J=llHz); 15 4,25 (1H, dupletti, J-llHz); 4,89 (2H, singletti); 6.95 (2H, dupletti, J-4,5Hz); 8,20 (2H, dupletti, J=4,5Hz).
20 (b) 0.98 (3H, dupletti, J-6Hz); 1.00 (3H, dupletti, J-6Hz); 1,80 (2H, dupletti, J-6Hz); 1,65-2,1 (1H, nd); 2.13 (3H, singletti); 25 2,23 (3H, singletti); 2,57 (3H, singletti); 2.82 (1H, dupletti, J-14Hz); 3.00 (1H, dupletti, J-14Hz); 4.13 (1H, dupletti, J-12Hz); 30 4,27 (1H, dupletti, J-12Hz); 4,66 (1H, singletti); 6.95 (2H,dupletti, J-9Hz); 8,19 (2H, dupletti, J=9Hz).
35
II
193 82693 1 VALMISTUS 7 6-Asetoksi-2-isobutwli-5.7.8-trimetwli-2- (4-nitrofenoks Ime twit) -kroman-4-oni 5
Seos, jossa oli 1,5 g 6-hydroksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 6:ssa on kuvattu) ja 30 ml pyridiiniä sekoitettiin 3 g:aan etikka-happoanhydridiä ja sekoitettiin 35 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten jQ reaktioseos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa, sekoitettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja bentseenillä. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineesssa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla, käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa j5 seosta, saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,42 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 2:1).
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDClj) S ppm: 1,01 (6H, dupletti, J-6Hz); : 1,7-2,2 (3H, nd); 2,09 (3H, singletti); 2.12 (3H, singletti); 25 2,33 (3H, singletti); 2,42 (3H, singletti); 2,91 (2H, AB tyyppi, J-18Hz); 4.13 & 4,25 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 6,95 (2H, dupletti, J-9Hz); 30 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 8 6-Asetoksi-2 - (^-aminofenokslmetwli) - 2-lsobutwli-5.7.8-trimetwli-35 kroman-4-oni 1,4 g 6-asetoksi-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksi- 194 82693 1 metyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 7:ssä on kuvattu) liuotettiin 35 ml:aan metanolia ja kun 1 g 10 p-% palladiumia-hii-lellä oli läsnä ja sitä pelkistettiin 3 tuntia noin 1 ilmakehän (noin 1 bar) vetypaineessa. Katalyytti suodatettiin pois ja sitten g liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,54 (kehitysliuotin, etyyliasetaatti).
Ί0 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,97 (6H, dupletti, J-6H2); 1,6-2.2 (3H, nd); 2,08 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 15 2,32 (3H, singletti); 2,42 (3H, singletti); 2,74 & 3,02 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 3,2-3,7 (2H, leveä singletti); 3,94 & 4,06 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); - 20 6,58 (2H, dupletti, J-9Hz); \ 6,73 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 9 25 Etvvli 3-f4-(6-asetoksi-2-isobutvvli-5.7.8-trlmetvvli-4-oksokroman-2-wlimetoksilfenwlil-2-kloropropionaatti (Vaihe D31 1,5 ml väkevää suolahappoa lisättiin seokseen, jossa oli 1,1 g 6-aset-oksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-isobutyyli-5,7,8-trimetyylikroman-4- 30 onia (valmistettu kuten valmistus 8:ssa on kuvattu) ja 20 ml asetonia typpivirran alla ja huoneenlämpötilassa. Tätä seurasi 0,8 g natrium-nitriittiä ja 0,3 ml vettä ja sitten lisättiin 4 g etyyliakrylaattia, 0,1 g kuparioksidia huoneenlämpötilassa reaktioseokseen, jota sekoitettiin sitten 1 tunti. Sitten lisättiin vettä ja seosta uutettiin 35 bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen heksaanin
II
195 82693 1 ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta saaden otsik-koyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,74 (kehitysliuotin, g heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 1:2).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,98 (6H, dupletti, J-6Hz); 1,25 (3H, tripletti, J-7Hz); 10 1,5-2,2 (3H, nd); 2,08 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,42 (3H, singletti); 15 2,78 & 3,01 (2H, AB tyyppi, J-17Hz); 2.8- 3,5 (2H, nd); 3.8- 4,5 (5H, nd); 6,82 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,11 (2H, dupletti, J-9Hz).
20 v‘ VALMISTUS 10
Etvvli 6-hvdroksi-5.7.8-trimetwlikronian-2-karboksvlaatti (Vaihe 04) 25 14 g etyyli 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-4-okso-2fl-kromeeni-2-karboksy- laattia [valmistettu kuten julkaisussa J. Med. Chem., lj}, 934 (1975)] liuotettiin 320 ml:aan etikkahappoa ja tuloksena olevaa liuosta pelkistettiin katalyyttisesti 1 tunnin ajan 60-65 °C:ssa 3 ilmakehän vetypaineessa siten, että 3,5 g 10 p-% palladiumia-hiilellä oli 30 läsnä. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos valutettiin veteen.
Erottuvat valkoiset kiteet kerättiin suodattamalla saaden otsikkoyh-• · distettä, joka suli 108-109 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 35 1,28 (3H, tripletti, J-7Hz); 2,07 (3H, singletti); 2,17 (6H, singletti); 196 82693 1 1,9-2,3 (2H, nd); 2,65 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 4,22 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,1-4,3 (1H, nd); 5 4,60 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 4Hz).
VALMISTUS 11
Etwli 6-metoksimetoksi-5.7.8-trlmetwlikromaani-2-karboksvlaatti -10 (Vgjhg C5) 3 g natriumhydridin 55 p-% suspensiota mineraaliöljyssä pestiin kahdesti sykloheksaanilla. Seos, jossa oli 14,3 g etyyli 6-hydroksi- 5,7,8-trimetyylikromaani-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmis-jg tus 10:ssä on kuvattu) ja 130 ml dimetyyliformamidia, lisättiin hitaasti tähän suspensioon typpivirran alla 5-10 °C;ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten jäähdytettiin jäissä 3-5 °C:een, jonka jälkeen lisättiin tipoittain 5,6 g klorometyylimetyylieetteriä. Tämän lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen-20 lämpötilassa, valutettiin jääveteen ja sitten uutetaan sykloheksaa nilla. Sykloheksaaniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 25:1 olevaa seosta 25 saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,41 (kehitysliuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1). 1 2 3 4 5 6
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 8 ppm: 2 1,27 (3H, tripletti, J-7Hz); 3 2,0-2,4 (2H, nd); 4 2.15 (3H, singletti); 5 2.16 (3H, singletti); 6 2,2 (3H, singletti); - 2,64 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,61 (3H, singletti); 197 82 693 1 4,24 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,64 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 7Hz); 4,87 (2H, singletti).
5 VALMISTUS 12
Etwl i 6 - me toks ime toks i - 5.7.8 - tr ime tvvl i - 2 - oktvvl ikr omaani - 2 - karboks v -laatti (Vaihe C6) 1Q 7,8 ml heksaaniliuosta, joka sisälsi 1,62 mmol/ml butyylilitiumia lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 2 g di-isopropyyliamiinia ja 80 ml tetrahydrofuraania, typpivirran alla lämpötilassa -60 --50 °C. Tuloksena olevan seoksen annettiin sitten seistä 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin noin 10 ml tetrahydro-15 furaania, joka sisälsi 4 g etyyli 6-metoksimetoksi5,7,8-trimetyyli-kromaani-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus ll:ssa on kuvattu) ja seosta sekoitettiin 1 tunti -60 °C:ssa. Lisättiin noin 20 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 5 g oktyylibromidia ja seosta sekoitettiin 1 tunti -60 °C:ssa ja sitten 1 tunti huoneenlämpötilassa, 20 jonka jälkeen sitä kuumennettiin 1 tunti 50 °C:ssa. Sitten reaktio seos valutettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä 5a kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös alistettiin silika-geelipylväskromatografiaan eluoiden bentseenillä saaden otsikkoyhdis-25 tettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,58 (kehitysliuotin: bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1). 1 2 3 4 5 6
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 2 0,89 (3H, leveä tripletti, J-6Hz); 3 1,15 (3H, tripletti, J-7Hz); 4 1,2-1,6 (12H, multipletti); 5 1,6-2,4 (4H, multipletti); 6 2,1 (3H, singletti); : . 2,18 (3H, singletti); ·- 2,2 (3H, singletti); 198 82693 1 2,4-2,7 (2H, multipletti); 3.59 (3H, singletti); 4,11 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,85 (2H, singletti).
5 VALMISTUS 13
6-Metoksiroetoksi-5.7.8-trimetwli-2-oktvvlikroman-2-wlimetanoU
All).
10 10 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 3,3 g etyyli 6-metoksimetoksi- 5,7,8-trimetyyli-2-oktyylikromaani-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus 12:ssa on kuvattu) lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 0,45 g litlumalumiinihydridiä ja 30 ml tetrahydrofuraania 15 typpivirran alla samalla jäähdyttäen jäillä. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja 5 p/t-% suolahapon vesiliuosta, samalla jäähdyttäen jäillä, ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros ja uute yhdistettiin, 20 pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,45 (kehitysliuotin: 25 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,7-1,0 (3H, multipletti); 1,0-2,3 (16H, multipletti); 30 2,10 (3H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,20 (3H, singletti); 2.59 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,6 (5H, singletti); 35 4,87 (2H, singletti).
199 82693 1 VALMISTUS 14 6-Metoksimetoksi-5.7.8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetwli) - 2-oktvvli-kromaani (Vaihe A2) 5 0,38 g natriumhydridin 55 p-% suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin seokseen, jossa oli 3 g 6*metoksimetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-oktyyli-kroman-2-yylimetanolia (valmistettu kuten valmistus 13:ssa on kuvattu) ja 25 ml dimetyyliformamidia typpivirran alla huoneenlämpötilassa, ja 1Q tuloksena olevaa seosta kuumennettiin 2 tuntia 50 °C:ssa Sitten lisättiin tipoittain seos, jossa oli 1,4 g p-kloronitrobentseeniä ja 2 ml bentseeniä, samalla jäähdyttäen jäillä, ja tuloksena olevaa seosta kuumennettiin 2 tuntia 50 °C:ssa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja jg kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä eluoiden bentseenillä saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,46 (kehitysliuotin: 20 bentseeni).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,7-1,0 (3H, multipletti); 1,0-1,9 (14H, multipletti); 25 1,9-2,3 (2H, nd); 2.06 (3H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,19 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 30 3.60 (3H, singletti); 4,05 (2H, singletti); 4,87 (2H, singletti); 6,97 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,18 (2H, dupletti, J-9Hz).
35 200 8 2 6 9 3 6-Hvdroksi-5.7.8-trimetwli-2- (4-nitrofenoks ime twill -2-oktwli-kromaani (Vaihe A3. Suojaamattomaksi saattaminen^ 5
Seosta, jossa oli 3,7 g 6-metoksimetoksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyyli)-2-oktyylikromaania (valmistettu kuten valmistus 14:ssa on kuvattu), 10 ml etikkahappoa, 30 ml bentseeniä ja 0,75 ml 10 p/t-% rikkihapon vesiliuosta, kuumennettiin refluksoiden 30 mi-jQ nuuttia. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentsee-nillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden otsikko-yhdistettä.
Ί5 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,34 (kehitysliuotin; bentseeni).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,7-1,0 (3H, multipletti); 20 1,0-1,85 (14H, multipletti); 1,85-2,2 (2H, nd); 2,10 (6H, singletti); 2,16 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); '· 25 4,06 (2H. singletti); 4.19 (1HH, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä; 6,97 (2H, dupletti, J-9Hz); 8.19 (2H, dupletti, J-9Hz).
30 VALMISTUS 16 6-Asetoksi-5.7.8-trimetwli-2-(4-nitrofenoksimetvvli)-2-oktvyli-kromaani (Vaihe A3. Asvlointi) 35 1,2 g etikkahappoanhydridiä lisättiin seokseen, jossa oli 3,5 g 6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-2-oktyylikro maania (valmistettu kuten valmistus 15:ssa on kuvattu), 10 ml pyri- 201 82693 1 diiniä ja 10 ml bentseeniä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin suolahapon 5 p/t-% vesiliuoksella ja vedellä, peräkkäin tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä g natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa — 0,4 (kehitysliuotin, bentseeni).
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,75-1,0 (3H, multipletti); 1,1-1,65 (12H, multipletti); 1,65-2,15 (4H, nd); j5 1,99 (3H, singletti); 2,04 (3H, singletti); 2,08 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 20 4,07 (2H, singletti); 6,98 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 17 25 6-Ase toksi-2-(4-aminofenoks ime tyyli) -5,7.8-trime twli-2-oktwli-kromaani (Valhe A3. Hvdraus)
Paar'in hydrauslaitetta käyttäen seosta, jossa oli 4 g 6-asetoksi-30 5,7,8-trimetyyli-2- (4-nitrofenoksimetyyli)-2-oktyylikromaania (val mistettu kuten valmistus 16:ssa on kuvattu), 0,8 g 10 p-% palladiumia -hiilellä , 30 ml metanolia ja 10 ml bentseeniä, sekoitettiin ..* 5 tuntia 3-5 ilmakehän (noin 3-5 bar) vetypaineessa. Katalyytti ' · suodatettiin pois ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa.
35 Täten saadut kiteet pestiin heksaanilla saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 112-114 °C:ssa.
202 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri ¢00013) S ppm: 0,7-1,05 (3H, multipletti); 1,05-1,65 (12H, multipletti); 1,65-2,2 (4H, nd); 5 1,97 (3H, slngletti); 2,02 (3H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,59 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 10 3,0-3,7 (2H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,86 (2H, singletti); 6,62 (2H, dupletti, J-10Hz); 6,75 (2H, dupletti, J-10Hz).
15 VALMISTUS 18
Etwli 3- f4-(6-asetoksi-5.7.8-trimetwli-2-oktvvlikroroan-2-wli-metoksDfenwlil-2-klorooropionaatti (Vaihe A4) 20 3,5 ml väkevää suolahappoa, 1,7 ml vettä, joka sisälsi 0,61 g natrium- nitriittiä ja 7,2 ml etyyliakrylaattia, lisättiin tipoittain peräkkäin, tässä järjestyksessä, typpivirran alla 5-10 °C:ssa seokseen, jossa oli 3,2 g (6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-5,7,8-trimetyy-li-2-oktyylikromaania (valmistettu kuten valmistus 17:ssa on kuvattu) 25 Ja 35 asetonia. Sitten reaktioseos kuumennettiin 40-43 °C:een (sisälämpötila) ja lisättiin 0,1 g kuparioksidia hitaasti. 30 minuutin kuluttua typen kehittyminen lakkasi. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 30 alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevaa seosta eluenttina saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,27 (kehitysliuotin, 35 sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 9:1).
203 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,8-1,05 (3H, multipletti); 1,05-1,65 (15H, multipletti); 1,65-2,2 (4H, nd); 5 1,97 (3H, singletti); 2,03 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2.30 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); jq 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14Hz); 3.30 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14Hz); 3,92 (2H, singletti); 4,18 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,36 (1H, tripletti, J-7Hz); 15 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,13 (2H, dupletti, J-9Hz).
VAIMISTUS 19 20 6-Asetoksi-2-metwli-2- (4-nitrofenoksimetwli) - 7-(1.1.3.3. - tetra- metwlibutvvli)kroman-4-oni (Vaihe Dl)
Seosta, jossa oli 23 g 5-asetoksi-2-hydroksi-4-(l,l,3,3-tetrametyyli-butyyli)asetofenonia, 14,7 g 1-(4-nitrofenoksi)-2-propanonia, 8 g 25 pyrrolidiiniä ja 300 ml bentseeniä, sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, ja sitten kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia. Sitten *. reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin suolahapon 5 p/t-% vesiliuoksella ja vedellä peräkkäin tässä järjestyksessä ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
30 Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 15 g:aan etikkahappoanhydridiä ja 400 ml:aan pyridiiniä ja seoksen annettiin seistä 1 päivä huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin suolahapon 5 p/t-% vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja 35 sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylvsäkro-.. matografiällä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 204 82693 1 20:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 165,5- 167 °C:ssa.
YdinmagneetCiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,76 (9H, singletti); 1,36 (6H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 1,83 (2H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 1 q 2,74 (1H, dupletti, J-17Hz); 3.10 (1H, dupletti, J—17Hz); 4.11 & 4,24 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 6,95 (2H, dupletti, J-9Hz); 6,98 (1H, singletti); 15 7,50 (1H, singletti); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 20 20 6-Asetoksi-4-hvdroksi-2-metwli-2 -(4-nitrofenoksimetvvli) -7-(1.1.3.3-tetrametvvlibutvvlDkromaani (Vaihe Fl)
Natriumborohydridiä 16 g lisättiin, samalla jäähdyttäen jäillä, seokseen jossa oli 100 ml metanolia ja 10 g bentseeniä ja joka 25 sisälsi 13 g 6-asetoksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-7- (1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kroman4-onia (valmistettu kuten valmistus 19:ssä on kuvattu), ja sekoitettiin 30 minuuttia samalla jäähdyttäen jäillä. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen, neutraloitiin suolahapon 10 p/t-% vesiliuoksella ja uutettiin bentseenillä. Uute 30 pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
35 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,32 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
205 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,77 (9H, singletti); 1,34 (6H, singletti); 1,54 (3H, singletti); 5 1,80 (2H, singletti); 1,85-2,25 (1H, nd); 2,29 (3H, singletti); 2,48 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14Hz); 4,02 (2H, AB tyyppi, J-12Hz); •jq 4,7-5,0 (1H, multipletti); 6,85 (1H, singletti); 6,95 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,08 (1H, singletti); 8,18 (2H, dupletti, 9Hz).
15 VAWISTUS Zifa) 6-Hvdroksi-2-metvvli-2 - (4-nitrofenoksimetwli) - 7- (1.1.3.3-tetra-metwlibutwli)-2H-kromeeni ^a (b) 6-Asetoksi-2-metvvli-2-(4-nitro-20 ίβη<^8ΐΐΒ6ίνν11)-7-(1.1.3.3-€βΐ:Γ8ΐΒ6Ενν1^\ιίνν11)-2Η-^:οιη66η1 (Vaihe F3)
Liuosta, jossa oli 10,2 g 6-asetoksi-4-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyyli)-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kromaani (valmistettu kuten valmistus 20:ssä on kuvattu) ja 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa 25 200 mlrssa bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia typpi- virrassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä eluoiden bentseenillä 30 saaden otsikkoyhdisteitä (a) ja (b).
: Rf-arvo silikageeliohutkerroskroraatografiässä (kehitysliuotin, bent- seeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1) - 0,53 ja vastaavasti 0,50.
35 - Ydinmagneettiresonanssispektri (a) (CDCI3) S ppm: 0,75 (9H, singletti); 206 82693 1 1,38 (6H, singletti); 1,56 (3H, singletti); 1,89 (2H, singletti); 4.09 (2H, singletti); 5 4,43 (1HH, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 5,63 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,32 (1H, singletti); 6,41 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,73 (1H, singletti); JO 6,96 (2H, dupletti, 9Hz); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
Ydinmagneettiresonanssispektri (b) (CDCI3) 6 ppm: 0,76 (9H, singletti); )5 1,32 (6H, singletti); 1,58 (3H, singletti); 1.79 (2H, singletti); 2,29 (3H, singletti); 4.10 (2H, singletti); 20 5,62 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,43 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,69 (1H, singletti); 6.79 (1H, singletti); 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz); 25 8,18 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 22 6-Asetoksi-2- (4-aminofenoksimetwli) -2-metwli-7- (1.1.3.3-tetrametw-30 libutwlDkromaani (Vaihe F5)
Paar'in hydrauslaitetta käyttäen seosta, jossa oli 9,1 g 6-asetoksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoks ime tyyli)-7-(1,1,3,3-te trametyylibutyyli)- 2H -kromeenia (valmistettu kuten valmistus 21:ssä on kuvattu), 2 g 10 p-% 35 palladiumia hiilellä ja 150 ml metanolia, sekoitettiin 10 tuntia 3-5 ilmakehän (noin 3-5 bar) vetypaineessa. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös puhdis- 207 82693 1 tettiin silikageelipylväskromatografiällä, eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
g Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,27 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 9:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,77 (9H, singletti); 10 1.34 (6H, singletti); 1,42 (3H, singletti); 1,7-2,2 (2H, nd); 1,78 (2H, singletti); 2,27 (3H, singletti); 15 2,65 (2H, leveä kvartetti, J-7Hz); 3,36 (2H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,85 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 6,54-6,88 (6H, multipletti).
20 VALMISTUS 23
Etwll 3-n4-r6-asetoksi-2-metwli-7-a.l.3.3-tetrametwlibutwli)-kroman-2-wlimetoksil fenvvll) (-2-kloropropionaatti (Vaihe A41 25 Valmistuksessa 18 kuvattua proseduuria seuraten 7,9 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoks imetyy1i)-2-metyy1i-7-(l,l,3,3-te trämetyy1ibutyy1i)kromaa--·' nia (valmistettu kuten valmistuksessa 22 on kuvattu), 1,6 g natrium- nitriittiä, 9 ml väkevää suolahappoa, 18 g etyyliakrylaattia, 260 mg kuparioksidia, 90 ml asetonia ja noin 5 ml vettä saatettiin reagoimaan 30 saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,55 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: ·* 0,78 (9H, singletti); 1,22 (3H, tripletti, J-7Hz); 208 82693 1 1,35 (6H, singletti); 1,43 (3H, singletti); 1,7-2,3 (2H, nd); 1,79 (2H, singletti); 5 2,27 (3H, singletti); 2,70 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 15Hz); 3,32 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 15Hz); 3,91 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); •jQ 4,18 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,37 (1H, tripletti, J-7Hz); 6,72 (1H, singletti); 6.85 (1H, singletti); 6.86 (2H, dupletti, J-9Hz); 15 7,16 (2H, dupletti, J-9Hz).
vAmiams 24 6-Asetoksi-2 - (4-aminofenoksimetwli)-2-metwli-4-okso-7 - (1.1.3.3-20 tefcramp.twlibutwlOkromaani (Vaihe D2) 12,3 g 6-asetoksi-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-7-(1,1,3,3-. . tetrametyylibutyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 19:ssa on kuvattu) liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml metanolia ja 20 ml 25 bentseeniä, ja sitten pelkistettiin katalyyttisesti 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 2,4 g 10 p-% palladium-hiilellä-katalyytin läsnäollessa 1 ilmakehän (noin 1 bar) vetypaineessa. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos kondensoitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla eluoiden bentseenin ja etyyliase-30 taatin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdis-tettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,29 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,78 (9H, singletti); 35 209 82693 1 1,37 (6H, singletti); 1,52 (3H, singletti); 1,83 (2H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 5 2,66 (1H, dupletti, J>«17Hz) ; 3,10 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,4 (2H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,92 & 4.06 (2H, AB tyyppi, JN-9Hz); 6,58 (2H, dupletti, J-9Hz); •JO 6,76 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,00 (1H, singletti); 7,50 (1H, singletti).
VALMISTUS 25 15
Etwli 3-04- f 6-asetoksi-2-metwli-4-okso-7- (1.1.3.3-tetrametwli-butwli)kroman-2-wlimetoksi1fenwli)(-2-kloropropionaatti (Vaihe D3)
Seuraten valmistus 18:ssa kuvattua menettelytapaa 9 g 6-asetoksi-2-(4-20 aminofenoksimetyyli)-2-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 24:ssä on kuvattu, 1,8 g natrium- nitriittiä, 10 ml väkevää suolahappoa, 20 g etyyliakrylaattia, 0,3 g kuparioksidia, 100 ml asetonia ja noin 8 ml vettä saatettiin reagoimaan otsikkoyhdisteen saamiseksi.
25
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,32 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 30 0,78 (9H, singletti); 1,23 (3H, tripletti, J-7Hz); '”· 1,38 (6H, singletti); V 1,53 (3H, singletti); 1,85 (2H, singletti); 35 2,30 (3H, singletti); 2,69 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,08 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 15Hz); 210 8 2693 1 3,10 (1H, dupletti, J-17Hz); 3,32 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 15 Hz); 3,99 & 4,12 (2H, ABtyyppi, J-10,5 Hz); 4,18 (2H kvartetti, J«7Hz); 5 4,36 (1H, tripletti, J-7Hz); 6,82 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.01 (1H, singletti); 7.16 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.52 (1H, singletti).
10 VALMISTUS 26 5- 04- f 6-Asetoksi-2-metwli-4-okso-7 - (1.1.3.3-tetrametwlibutwli) -kroman-2-wlimetoksilbentswli) (-2-iminotiatsolidin-4-oni 15
Sen jälkeen kun esimerkissä 6 kuvattu silikageelipylväskromatografia oli suoritettu loppuun, pylväs eluoitiin edelleen bentseenin ja tetra-hydrofuraanin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden otsikko-yhdistettä, joka suli 125-130 °C:ssa.
20
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppra: 0,77 (9H, singletti); 1,39 (6H, singletti); 1.53 (3H, singletti); \ 25 1,89 (2H. singletti); 2,34 (3H, singletti); 2,6-3,0 (1H, nd); 2,75 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,13 (1H, dupletti, J-16Hz); 30 3,40 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 4.17 (2H, singletti); 4,48 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 10Hz); 6,87 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.01 (1H, singletti); 35 7,20 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,46 (1H, singletti); 7,8-8,7 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä).
211 82693 1 VALMISTUS 27
Etwll 2- (3.7-dimetvvlioktwli) -6-metoksimetoksi-5.7.8-trimetvvli-kromaanispiro-4.2'-(!'.3'-ditiaani)-2-karboksvlaatti (Vaihe E4) 5 17,7 ml heksaaniliuosta, joka sisälsi 1,62 mmol/ml butyylilitiumia lisättiin tipoittain typpivirran alaisena lämpötilassa -60 - -50 °C liuokseen, jossa oli 2,9 g di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa tetrahydro-furaania, ja seoksen annettiin seisoa 10 minuuttia huoneenlämpötilas-Ί0 sa. 10 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 6 g etyyli 6-metoksimet-oks i-5,7,8-trime tyy1ikromaanisp iro- 4,2' - (1',3'-di t iaani)-2-karboksy-laattia (valmistettu kuten valmistus 3:ssa on kuvattu), lisättiin tipoittain reaktioseokseen -60 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten lisättiin tipoittain 5 ml tetrahydrofuraania, joka 15 sisälsi 6,4 g 3,7dimetyylioktyylibromidia ja seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti samassa lämpötilassa. Senjälkeen kun seosta oli edelleen sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten 1,5 tuntia 45-50 °C:ssa, tuloksena olevan seoksen annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja 20 uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä 25 kalpean keltaisena öljymäisenä aineena.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,57 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1). 1
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,87 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-2,3 (14H, multipletti); V* 1|17 (3H, tripletti, J-7Hz); 2,17 (3H, singletti); • · 35 2,21 (3H, singletti); 2,3-2,9 (2H, nd); 2,62 (1H, dupletti, J-14Hz); 212 82693 1 2,83 (3H, singletti); 2,97-3,5 (2H, multipletti) ; 3,59 (3H, singletti); 3,73 (1H, dupletti,J-14Hz); 5 4,03 (1H, kvartetti, J-7Hz); 4,07 (1H, kvartetti, J-7Hz); 4,88 (2H, singletti).
VALMISTUS 28 10 2 - (3.7-Dimetwlioktvvli) -2-hvdroksimetwli-6-metoksinietoksi-5.7.8-trimetwlikromaanispiro-4.2* - (1* . 3'-ditiaani) (Vaihe E5) 20 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 4 g etyyli 2-(3,7-dimetyyli-15 oktyyli)-6-metoksimetoksi-5,7,8-trimetyylikromaanispiro-4,2'-(1*,3'- dltiaani)-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistus 27:ssa on kuvattu) lisättiin tipoittain typpivirran alaisena ja samalla jäähdyttäen jäillä seokseen, jossa oli 0,41 g litiumalumiinihydridiä ja 30 ml tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin sitten 3 tuntia 20 huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin noin 10 ml etyyliasetaattia ja noin 30 ml 5 p/t-% suolahapon vesiliuosta, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros ja etyyliasetaattiuute yhdistettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten kuivattiin 25 vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena öljynä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,36 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
30
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,87 (9H, dupletti, J-7Hz); 1.0- 2.0 (12H, multipletti); 2.0- 2,5 (2H, nd); 35 2,08 (3H, singletti); 2,20 (3H, singletti); 2,34 (1H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 213 82693 1 2,5-3,0 (3H, multipletti); 2,92 (3H, singletti); 3.0- 3,6 (4H, multipletti); 3,61 (3H, singletti); 5 3,76 (1H, duplettien dupletti, J-6 & 12Hz); 4.89 (2H, singletti).
VALMISTUS 29 10 2-(3.7-Dimetwlioktvvli)-6-metoksimetoksi-5.7.8-trimetvvli-2-(4-nitro- fenoksi metwli)kromaanispiro-4.2 *-d* .3*-ditiaani) (Vaihe E6) 0,46 g:aan natriumhydridin 55 p-% suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin seos, jossa oli 3,6 g 2-(3,7-dimetyylioktyyli)-2-hydroksimetyy-15 li-6 -metoksimetoksi-5,7,8-trimetyylikromaanispiro-4,2'-(1',3'-ditlääniä (valmistettu kuten valmistus 28:ssa on kuvattu) ja 30 ml dimetyy-liformamidia typpivirran alaisena huoneenlämpötilassa ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 2 tuntia. Sitten lisättiin seos, jossa oli 1,66 g £-kloronitrobentseeniä ja 3 ml bentseeniä 20 tipoittain ja sitten seosta kuumennettiin 50 C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuh-25 teessä 50:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,55 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1). 1 2 3 4 5 6
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 2 0,87 (9H, dupletti, J-7Hz); 3 1.0- 2.3 (14H, multipletti); 4 2,08 (3H, singletti); 5 2,21 (3H, singletti); 6 2,3-3,0 (3H, multipletti); 2.89 (3H, singletti); 3.0- 3,6 (3H, multipletti); ai» 82693 1 3,61 (3H, singletti); 3,99 (1H, dupletti, J-9Hz); 4,45 (1H, dupletti, J-9Hz); 4,89 (2H, singletti); 5 6,92 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,17 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 30 10 2 - (3.7-Dimetwlioktvvli-6-hydroksi-5.7.8-trimetwli-2 - (4-nltrofenoksi metwliIkroroan-4-oni (Vaiheet E7 1a A3. Suojaamattomaksi saattaminen)
Seosta, jossa oli 3,4 g 2-(3,7-dimetyylioktyyli)-6-metoksimetoksi- 5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kromaanispiro-4,2'-(1',3' -15 äitiääniä) (valmistettu kuten valmistus 29:ssa on kuvattu), 2,2 g merkurikloridia, 1,7 g merkurioksidia, 10 ml tetrahydrofuraania, 27 ml metanolia ja 3 ml vettä, kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Sitten lisättiin bentseeniä reaktioseokseen ja liukenematon jäännös suodatettiin pois. Suodos pestiin ammoniumsulfaatin vesiliuoksella 20 ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 30 ml bentseeniä, 10 ml etikkahappoa ja 0,5 ml rikkihapon 10 p/t-% vesi-liuosta, ja seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Uute pestiin 25 vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tis-lättiin alipaineessa. Jäännös alistettiin silikageelipylväskromato-grafiaan, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 100:3 olevalla seoksella ja tuloksena olevat kiteet uudelleenkitey-tettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden otsikkoyhdistettä, 30 joka suli 121-123 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,85 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-1,7 (10H, multipletti); 35 1,7-2,1 (2H, multipletti); 2,11 (3H, singletti); 2,21 (3H, singletti);
II
215 82693 1 2,55 (3H, singletti); 2,76 & 2,98 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 4,16 (2H, singletti); 4,57 (1H, H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 5 7,96 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 1 JO 6 Asetoksi-2-(3.7-dimetwlioktvvli)-5.7.8-trimetvvli-2-(4-nitro-fenoksimetwli')kroman-4-oni (Vaihe A3. Asylointi)
Seuraten valmistus 16:ssa kuvattua proseduuria 1,8 g 2·(3,7-dimetyyli-oktyyli)-6-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-15 4-onia (valmistettu kuten valmistus 30:ssa on kuvattu), 0,5 g etikka-happoanhydridiä, 5 ml pyridiiniä ja 10 ml bentseeniä saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,41 (kehitysliuotin, . . 20 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 0,85 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-2,0 (12H, multipletti); 25 2,08 (3H, singletti); 2,11 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 2,41 (3H, singletti); 2,80 & 3,00 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 30 4,17 (2H, singletti); 6,95 (2H, dupletti, J-9Hz); ^ 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
V 35 216 82693 1 VALMISTUS 32 6-Asetoksi-2- (4-aminofenoksimetwli) -2- (3.7-dimetwlioktvvli-5.7.8-trlmetwlikroman-4-oni (Vaihe D2) 5
Seuraten valmistus 24 :ssä kuvattua proseduuria 1,95 g 6-asetoksi-2-(3,7-dimetyylioktyyli)-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 31:ssä on kuvattu) käsiteltiin 0,4 g:11a 10 p-% palladiumia-hiilellä saaden otsikkoyhdistet- 10 ta·
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,31 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,85 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-2,0 (12H, multipletti); 2,09 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 20 2,32 (3H, singletti); 2,41 (3H, singletti); 2,77 & 3,00 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 3,4 (2H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,99 (2H, singletti); : 25 6<60 <2H· kupletti, J-9Hz); 6,70 (2H, dupletti, J=9Hz).
VALMISTUS 33
30 Etwll 3-(4- f 6-asetoksi-2- (3 ^-dimetwlioktwli) - 5.7.8-trimetwli-4-oksokroman-2-wlimetoksilfenwlH-2-kloroDropionaatti (Vaihe D3I
Seuraten valmistus 18:ssa kuvattua proseduuria 1,6 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-(3.7-dimetyylioktyyli)- 5,7,8-trimetyylikroman-35 4-onia (valmistettu kuten valmistus 32:ssa on kuvattu), 0,28 g nat-riumnitriittiä, 1,7 ml väkevää suolahappoa, 3,3 ml etyyliakrylaattia ja 0,1 g kuparioksidia saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
217 82693 1 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,45 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 5 0,86 (9H, dupletti, J-7Hz); 1,0-2,0 (12H, multipletti); 1,24 (3H, tripletti, J-7Hz); 2,09 (3H, singletti); 2,13 (3H, singletti); 10 2,33 (3H, singletti); 2,42 (3H, singletti); 2,80 & 2,98 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14Hz); 3,31 (1H, duplettien dupletti,J-7 & 14Hz); 15 4,06 (2H, singletti); 4,18 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,37 (1H, tripletti, J-7Hz); 6,83 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz).
20 VALMISTUS 34 6 -Me toks ime toks i - 2.5.7.8 - tetrame twl i - 2 - ( 5 - ni tronvr idin- 2 - vvl ioks i -metwli)kromaani (Vaihe A2. Aromaattisen ryhmän tuonti) 25 0,96 g natriumhydridin 55 p-% suspensiota mineraaliöljyssä pestiin 4 kertaa sykloheksaanilla ja sitten lisättiin hitaasti seokseen, jossa oli 5,0 g 2-hydroksimetyyli-6-metoksimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-kromaania (valmistettu kuten vireillä olevan US-hakemuksen 644.996 30 valmistus l:ssä on kuvattu) ja 20 ml dimetyyliformamidia, typpivirran ;·; alla huoneenlämpötilassa. Reaktio seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 10 minuuttia ja sitten jäähdytettiin 10 °C:een. Sitten lisättiin • 4,2 g 2-kloro-5nitropyridiiniä rajoitettuina määrinä. Reaktioseoksen annettiin seisoa yli yön huoneenlämpötilassa ja valutettiin veteen.
35 Tuloksena oleva seos uutettiin bentseenillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra- «» 82693 1 fiällä, eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 25:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,56 (kehitysliuotin, 5 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,40 (3H, singletti); 1,7-2,3 (2H, multipletti); JO 2,02 (3H, singletti); 2,17 (6H, singletti); 2,65 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,61 (3H, singletti); 4,51 (2H, singletti); 15 4.88 (2H, singletti); 6,87 (1H, dupletti, J-9Hz); 8,37 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 3Hz); 9,06 (1H, dupletti, J-3Hz).
. 20 VALUI8TVS 35 6-Hvdroksi-2.5.7.8-tetrametwli-2-(5-nitropvridin-2-vvlioksimetvvli)-kromaani (Vaihe A3. Suojaamattomaksi saattaminen) : 25 1 g rikkihapon 10 p/t-% vesiliuosta lisättiin 45 ml:aan etikkahappoa, joka sisälsi 5,2 g 6-metoksiraetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(5-nitro-pyridin-2-yylioksimetyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 34:ssä on kuvattu), ja tuloksena olevaa seosta kuumennettiin 55-58 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktio seos jäähdytettiin, valutettiin 30 seokseen, jossa oli 75 g natriumbikarbonaattia ja 75 g jäätä, ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös antoi otsikkoyhdistettä vaalean-ruskea öljynä.
35 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,46 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Il 219 8 2 693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1.39 (3H, singletti); 1,7-2,3 (2H, multipletti); 2.05 (3H, singletti); 5 2,11 (3H, singletti); 2,15 (3H, singletti); 2,67 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 4,19 (1HH, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4,50 (2H, singletti); 10 6,85 (1H, dupletti, J-9Hz); 8,36 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 3Hz); 9.06 (1H, dupletti, J-3Hz).
VALMISTUS 36 15 6-Asetoksi-2.5.7.8-tetrametwli-2-(5-nitropvridin-2-wlioksi-metwli)kromaani (Vaihe A3. Asvlointi)
Seuraten valmistus 16:ssa kuvattua proseduuria 5,2 g 6-hydroksi-20 2,5,7,8-tetrametyyli- 2 -(5-nitropyridin-2-yylioksimetyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 35:ssa on kuvattu), 3 ml etikkahappo-anhydridiä, 3 ml pyridiiniä ja noin 20 ml bentseeniä saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
25 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,52 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 1.40 (3H, singletti); 30 1,7-2,3 (2H, multipletti); 2,02 (9H, singletti); 2,32 (3H, singletti); · 2,69 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 4,52 (2H, AB tyyppi, J-12Hz); 35 6,86 (1H, dupletti, J-9Hz); .·. 8,36 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 3Hz); 9.07 (1H, dupletti, J-3Hz).
220 82693 1 VALMISTUS 37 6-Asetoksi-2- (5-amlnopvridin-2-wlioksimetwli) -2.5.7.8- tetra-metvvlikromaanl (Vaihe A3. Hvdraus) 5 6 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(5-nitropyridin-2-yylioksi-metyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 36:ssa on kuvattu) liuotettiin seokseen, jossa oli 80 ml metanolia ja 15 ml bentseeniä, ja kun läsnä oli 1,5 g 10 p-% palladiumia-hiilellä, pelkistettiin JO katalyyttisesti huoneenlämpötilassa noin 20 tuntia noin 1 ilmakehän (noin 1 bar) vetypaineessa. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos kondensoitiin haihduttamalla alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,04 (kehitysliuotin, 15 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,39 (3H, singletti); 1,6-2,4 (2H, multipletti); • 20 1,97 (3H, singletti); 2.01 (3H, singletti); 2,07 (3H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 2.64 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 25 3,9 (2H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); *: 4,25 (2H, AB tyyppi, J-12Hz); 6,61 (1H, dupletti, J-9Hz); 7.02 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 3Hz); 7.64 (1H, dupletti, J-3Hz).
30 VALMISTUS 38
Etvvli 3- [ 2- (6-asetoksi-2.5.7.8-tetrametvvlikroman-2-wlimetoksi') -pvridin-5-wlil-2-kloropropionaatti (Vaihe A4') 35 ! Seuraten valmistus 18:ssa kuvattua proseduuria 4,5 g 6-asetoksi-2-(5- aminopyridin-2-yylioksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaania (valmis-
II
221 82693 1 tettu kuten valmistus 37:ssa on kuvattu), 1,1 g natriumnitriittiä, 5 ml väkevää suolahappoa, 10 g etyyliakrylaattia, 175 mg kuparioksidia, 40 ml asetonia ja noin 2,5 g vettä saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
5
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,45 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 10 1.26 (3H, trlpletti, J-5Hz); 1,40 (3H, singletti); 1,7-2,3 (2H, multipletti); 1,99 (3H, singletti); 2,02 (3H, singletti); 15 2,07 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,65 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 3,07 (1H, duplettien dupletti, J-13,5 & 7,5Hz); 3,30 (1H, duplettien dupletti, J-13,5 & 7,5Hz); 20 4,0-4,5 (5H, multipletti); ; 6,72 (1H, dupletti, J-9Hz); ; 7,78 (1H, duplettien dupletti, J-9 & 3Hz); ’·’ 8,02 (1H, dupletti, J-3Hz).
25 VALMISTUS 39 5-Asetoksi-4-t-butwli-2-hvdroksiasetofenonl
Seosta, jossa oli 100 g t-butyylihydrokinonia, 130 ml etikkahappo-30 anhydridiä ja 1 kg booritrifluoridi-etikkahappokompleksisuolaa (boo- ritrifluoridipitoisuus 40 %, kuumennettiin 2 tuntia 60 °C:ssa, samalla . sekoittaen, ja sitten kuumennettiin lisää 2 tuntia 90 °C:ssa. Reak- tioseos jäähdytettiin ja sitten valutettiin 3 litraan jäävettä ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin natriumbikarbonaatin 35 kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedet-! tömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja tuloksena oleva öljyinen jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä 222 82693 1 eluoiden bentseenillä, saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 86,5- 87,5 °C:ssa.
VALMISTUS 40 5 6-Asetoksi-7- t-butwli-2-metwli-2 - (2-metvvli-5--nitrofenoksimetvvli) -kroman-4-oni (Vaihe D)
Seuraten valmistus 19:ssä kuvattua proseduuria 4,78 g 5-asetoksi-4-t-10 butyyli-2-hydroksiasetofenonia (valmistettu kuten valmistuksessa 39 on kuvattu), 4,0 g l-(2-metyyli-5-nitrofenoksi)propan-2-onia, 2,0 g pyrrolidiiniä, 50 ml bentseeniä, 4 ml etikkahappoanhydridiä ja 50 ml pyridiiniä saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä hiukan punaisena, vaahtomaisena aineena.
15
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,24 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: ; 20 1,32 (9H, singletti); ." 1,63 (3H, singletti); [ 2,17 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,90 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 25 3,15 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 4,43 (2H, AB tyyppi, J-12Hz); 6,97 (1H, singletti); 7,38 (1H, dupletti, J-8Hz); 7,45 (1H, singletti); 30 7,70-7,90 (2H, multipletti).
VALMISTUS 41 6-Asetoksi-2- (5-amino-2-inetwlifenoksimetvvli) -7-t-butvvli-2-metvyli-35 kroman-4-oni (Vaihe D2)
Seuraten valmistus 24:ssa kuvattua proseduuria hydrattiin 7,3 g
II
223 8 2 6 9 3 1 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(2-metyyli-5-nitrofenoksimetyyli)-kroman4-onia (valmistettu kuten valmistus 40:ssä on kuvattu) 1 g:n 10 p/p-% palladium-hiilellä ja 100 ral:n etanolia läsnäollessa saaden otsikkoyhdistettä hiukan punaisena, vaahtomaisena aineena.
5
Rf-arvo silikageeliohutkerroskroraatografiässä - 0,13 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: •JO 1,33 (9H, singletti); 1,56 (3H, singletti); 1,95 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2,80 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 15 3,10 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 4,06 (2H, singletti); 3,90-4,70 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,18 (1H, duplettien dupletti, J-8 & 1,5Hz); 6,28 (1H, dupletti, J-l,5Hz); . : 20 6,78 (1H, dupletti, J-8Hz); 7,00 (1H, singletti); 7,47 (1H, singletti).
VALMISTUS 42 25
Etvvli 3- f 3- (6-asetoksi-7-t-butwli-2-metvvli-4-oksokroman-2-vvli-metoksi)-4-metvvlifenwli1-2-kloropropionaatti (Vaihe D3)
Seuraten valmistus 25:ssä kuvattua proseduuria 5,53 g 6-asetoksi- 2(5-30 amino-2-metyylifenoksimetyyli) -7-t-butyyli-2-metyylikroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 41:ssä on kuvattu), 1,2 natriumnitriit- . tiä, 2,4 ml väkevää suolahappoa, 14 ml etyyliakrylaattia, 190 ml kuparioksidia ja 50 ml asetonia saatettiin reagoimaan saaden otsikko-yhdistettä kalpean keltaisena öljynä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,41 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
35 224 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,22 (3H, tripletti, J-7,5Hz); 1,32 (9H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 5 2,10 (3H, singletti); 2,30 (3H, singletti); 2,74 (1H, dupletti, J-17Hz); 2,94-3,25 (1H, nd); 3,08 (1H, dupletti, J-17Hz); 10 3,33 (1H, dupletti, J-7 & 14Hz); 3,99 & 4,11 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J-7,5Hz); 4,40 (1H, tripletti, J-7Hz); 6,65-6,85 (2H, nd); 15 6,99 (1H, singletti); 7,07 (1H, dupletti, J-7,5Hz); 7,50 (1H, singletti).
VALMISTUS 43 20 ' 6-Asetoksi-2-hvdroksi-5.7.8-trimetwli-2 - (4-nitrofenokslmetwli)- kroman4-oni (Vaihe Hl)
Liuos, jossa oli 3 g kalium-t-butoksidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 25 lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 15 g 3-asetoksi-2,4,5-trime-tyyli-6-(4-nitrofenoksiasetoksi)asetofenonia 1 l:ssa tetrahydrofuraania, samalla jäähdyttäen jäillä, ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten reaktioseos valutettiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin vesiliuoksen seokseen ja orgaaninen 30 kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
Liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä, eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 204-207 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)280] S ppm: 2,05 (3H, singletti); 35
II
225 82693 1 2,11 (3H, singletti); 2,34 (6H, singletti); 2,76 (1H, dupletti, J-17Hz); 3.24 (1H, dupletti, J-17Hz); 5 4,28 & 4,50 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 7.24 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,30 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 8.24 (2H, J-9Hz).
10 VALMISTUS 44 6-Asetoksi-2- <,4-aminofenoksimetvvli') -2-hvdroksi-5.7.8-triroetvvli-kroman4-oni (Vaihe H2) 15 Seuraten valmistus 24:ssä kuvattua proseduuria 7 g 6-asetoksi-2-hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 43:ssa on kuvattu) käsiteltiin 5 g:11a 10 p/p-% palladium-hiilellä, 100 ml:11a tetrahydrofuraania ja 100 ml :11a etanolia saaden otsikkoyhdistettä.
20
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,48 (kehitysliuotin, etyyliasetaatti).
: Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 25 2,08 (3H, singletti); 2,10 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 2,41 (3H, singletti); 2,78 & 3,03 (2H, AB tyyppi, J-16Hz); 30 3,4-4,3 (3H, leveä singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,98 & 4,12 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 6,62 (2H, dupletti, J-9Hz); 6,80 (2H, dupletti, J-9Hz).
35 226 8 2 6 9 3 1 VALMISTUS 45
Etwli 3- f4-(6-asetoksi-2-hvdroksi-5.7.8-trimetwli-4-oksokroman-2-wlimetoksi)fenwlil-2-kloropropionaatti (Vaihe H3) 5
Seuraten valmistus 18:ssa kuvattua proseduuria 3,4 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2-hydroksi-5,7,8-trimetyylikroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 44:ssä on kuvattu), 40 ml asetonia, 5 ml suolahapon 35 p/t-% vesiliuosta, 1,2 g natriumnitrIittiä, 1,6 ml vettä, 10 13 « etyyliakrylaattia ja 0,32 g kuparioksidia saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,20 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 2:1).
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,24 (3H, tripletti, J-7Hz); 2,09 (6H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 20 2,42 (3H, singletti); 2,5-3,6 (4H, nd); V 3,9-4,6 (5H, nd); 6,93 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
25 VALMISTUS 46
Etwli 3- Γ4-(6-asetoksi-2.5.7.8-tetrametwlikroman-2-wlimetoksi)-fenwlil -2-kloro-2-metwlipropionaatti (Vaihe A4) 30
Seuraten valmistus 18:ssa kuvattua proseduuria 2 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyylikromaania (valmistettu kuten valmistus 50:ssä on kuvattu), 25 ml asetonia, 3 ml suolahapon 35 p/t-% vesiliuosta, 0,7 g natriumnitriittiä, 1 ml vettä, 8 g etyy-35 limetakrylaattia ja 0,2 g kuparioksidia saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä.
Il 227 82693 1 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,54 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatci tilavuussuhteessa 2:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 5 1,29 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,43 (3H, singletti); 1,68 (3H, singletti); 1,98 (3H, singletti); 2,03 (3H, singletti); 10 2,09 (3H, singletti); 2,32 (3H, singletti); 1,5-2,5 (2H, nd); 2,62 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,18 & 3,36 (2H, AB tyyppi, J-17Hz); 15 3,84 6c 3,98 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,21 (2H, kvartetti, J-7Hz); 6,84 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,14 (2H, dupletti, J-9Hz).
20 VALMISTUS 47 6-Asetoksi-2.5.7.8-tetrametwli-2-(4-nltrofenoksimetvvli)kroman-4-oni (Vaihe Dl) 25 (a) Seoksen, jossa oli 17,7 g 5-asetoksi-2-hydroksi-3,4,6-trimetyyli- asetofenonia, 14,6 g 4-nitrofenoksiasetonia, 7,5 g pyrrolidiiniä ja 60 ml bentseeniä, annettiin seisoa 1 päivä huoneenlämpötilassa ja sitten kuumennettiin refluksoiden 7 tuntia käyttäen vedenerotinta. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Orgaaninen 30 kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja tuloksena oleva jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaa-;'· tin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina, saaden otsikkoyh- distettä.
V 35 : Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,17 (kehitysliuotin, heksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 3:1).
228 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri(CDCI3) 5 ppm: 1,56 (3H, singletti); 2.10 (6H, singletti); 2,36 (3H, singletti); 5 2,43 (3H, singletti); 2,70 (1H, dupletti, J-15Hz); 3,06 (1H, dupletti, J-15Hz); 4.11 (1H, dupletti, J-10Hz); 4,24 (1H, dupletti, J-10Hz); 10 6,98 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
(b) Seosta, jossa oli samat komponentit kuin kohdassa (a) on mainittu, paitsi että se sisälsi pyrrolidiinin asemasta piperidiiniä, kuumen- 15 nettiin refluksoiden 3 tuntia käyttäen vedenerotinta. Lisättiin 5 p/t-% suolahapon vesiliuosta ja reaktioseos uutettiin bentseenllä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin tislattiin pois saaden otsikkoyhdistettä. Tämän yhdisteen Rf-arvo ja ydinmagneettiresonanssispektri vastasivat koh-20 dassa (a) saadun yhdisteen arvoja.
(c) Samalla tavalla kuin kohdassa (b) morfoliinin käyttö piperidlinin sijasta antoi otsikkoyhdistettä. Tämän yhdisteen Rf-arvo ja ydinmag- : neettiresonanssispektri vastasivat kohdassa (a) saadun yhdisteen ; 25 arvoja.
(d) Seosta, jossa oli samoja yhdisteitä kuin kohdassa (a), mutta joka sisälsi morfoliinia pyrrolidiinin sijasta, ja tolueenia bentseenin sijasta, kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Sitten saatiin samalla 30 tavalla kuin kohdassa (b) otsikkoyhdistettä. Tämän yhdisteen Rf-arvo ja ydinmagneettiresonanssispektri vastasivat kohdassa (a) saadun yhdisteen arvoja.
» 35 li 229 8 2 6 9 3 1 VALMISTUS 48 6-Asetoksi-4-hvdroks1-2.5.7.8-tetrametvyl1 - 2 - f 4-nitrofenoks imetvvl1)-kromaani (Vaihe Fl) 5 160 mg natriumborohydrldiä lisättiin seokseen, jossa oli 1,8 g 6-asetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 47:ssä on kuvattu), 15 ml metanolia ja 1 ml bentseeniä jäähauteessa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia.
10 Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen, neutraloitiin suolahapon 10 p/t-% vesiliuoksella ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus-15 suhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden kiteitä. Nämä kiteet uudel-leenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden otsikkoyh-distettä, joka suli 139-141 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 1,56 (3H, singletti); 2,05 (6H, singletti); 2,0-2,4 (2H, nd); 2,19 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 25 4,10 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); ; ; 5,0 (1H, duplettien dupletti, J-3 & 9Hz); 7,03 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,23 (2H, dupletti, J-9Hz).
30 VALMISTUS 49 6-Asetoksi-2.5.7.8- tetrametwli-2 - (4-ni trof enoks ime twli) -2H-kromeeni (Valhe F3) 35 Seuraten valmistus 57:ssä kuvattua proseduuria 160 mg 6-asetoksi-4-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 48:ssa on kuvattu), 10 mg p-tolueenisul- 230 82693 1 fonlhapooa ja 2 ml bentseeniä antoivat otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,49 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,59 (3H, singletti); 2.03 (3H, singletti); 2.05 (3H, singletti); 10 2,09 (3H, singletti); 2,33 (3H, singletti); 4,10 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 5.73 (1H, dupletti, J-10Hz); 6.73 (1H, dupletti, J-10Hz); 15 6,96 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,22 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 50 20 6-Asetoksi-2-(4-aminofenoksimetvvli)-2.5,7.8-tetrametvvlikroreaani (Vaihe F5)
Seuraten valmistus 58:ssa kuvattua proseduuria 100 mg 6-asetoksi-: 2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-2H-kromeenia (val- 25 mistettu kuten valmistus 49:ssä on kuvattu) liuotettiin 2 ml:aan metanolia ja kun 20 mg 10 p/p-% palladiumia-hiilellä oli läsnä, yhdiste pelkistettiin 1 ilmakehän (noin 1 bar) vetypaineessa saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 138-140 °C:ssa. 1 2 3 4 5 6
II
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 2 1,42 (3H, singletti); 3 2,00 (3H, singletti); 4 • noin 2 (2H, multipletti); 5 2.04 (3H, singletti); 6 2,10 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 2.6 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 231 82693 1 3,37 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 3,80 & 3,95 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 6,62 (2H, dupletti, J-7,5Hz); 6,78 (2H, dupletti, J-7,5Hz).
5 VALMISTUS 51
Etvvli 3- f4-(6-asetoksi-2.5.7.8-tetrametvvlikroman-2-vvlimetoksi) -fenwli 1-2-kloroproDionaatti (Vaihe A4) 10 17,5 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-2,5,7,8-tetrametyyli-kromaania (valmistettu kuten valmistus 50:ssä on kuvattu) liuotettiin seokseen, jossa oli 130 ml asetonia ja 30 ml vettä. 13 ml väkevää suolahappoa ja sitten 8,5 ml vettä, joka sisälsi 4,3 g natriumnit-j5 riittiä lisättiin tipoittain tähän liuokseen jäähauteessa. Sitten lisättiin vielä 37,3 ml etyyliakrylaattia tipoittain ja sitten reak-tioseos kuumennettiin 40*43 °C:een; tässä lämpötilassa lisättiin hitaasti 680 mg kuparioksidia. Hoin 30 minuutin kuluttua typen kehittyminen lakkasi. Reaktioseos, joka oli erottunut kahdeksi kerrok-20 seksi, sekoitettiin bentseeniin orgaanisen kerroksen uuttamiseksi. Bentseeniuute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella .* ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislat tiin pois ja tuloksena oleva tummanruskea öljy alistettiin silika-geelipylväskromatografiaan. Ensimmäisen bentseenin ja sykloheksaanin 25 tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella eluoinnin jälkeen saatiin otsikkoyhdistettä seuraavasta bentseenin ja sykloheksaanin tilavuus-suhteessa 2:1 olevalla seoksella eluoinnista ja sitä seuraavasta pelkästään bentseenillä eluoinnista.
30 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,39 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
;’· Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 1,23 (3H,tripletti, J-7,5Hz); 35 1,42 (3H, singletti); ; : noin 2 (2H, multipletti); 1,98 (3H, singletti); 232 8 2 6 9 3 1 2,04 (3H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2.31 (3H, singletti); 2,6 (2H, leveä tripletti, J-6Hz); 5 3,05 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 7,5Hz); 3.31 (1H, duplettien dupletti, J-15 & 7,5Hz); 3,83 & 3,99 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J-7,5Hz); 4,38 (1H, tripletti, J-7,5Hz); 10 6.85 (2H, dupletti, J-9Hz); 7.14 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 52 15 6-Hvdroksi-2.5.7. 8-tetrametwli-2- (4-nitrofenoksimetwli)kroman-4-oni (Vajfre P»
Seoksen, jossa oli 3,9 g 2,5-dihydroksi-3,4-6-trimetyyliasetofenonia, 3,9 g 4-nitrofenoksiasetonia, 2,0 g pyrrolidiiniä ja 15 g tolueenia 20 annettiin seistä 2 päivää huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin laimeaa suolahappoa reaktioseokseen ja seosta uutettiin dietyylieet-terillä. Vesipitoinen kerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute ja eetteripitoinen uute yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja heksaania ; 25 lisättiin tuloksena olevaan jäännökseen. Erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta eluenttina. Tuotteen uudelleenkiteytys etyyliasetaatista antoi otsikkoyhdistettä, joka suli 199-204 °C:ssa.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^SO] S ppm: 1,43 (3H, singletti); 2,01 (3H, singletti); 2.14 (3H, singletti); 35 2,46 (3H, singletti); 2,67 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,03 (1H, dupletti, J-16Hz);
II
233 8 2 6 9 3 1 4,31 (2H, singletti); 7,19 (2H, dupletti, J—9Hz); 7,92 (1H, singletti); 8,21 (2H, dupletti, J-9Hz).
5 VALMISTUS 53 7-t-Butvvli-6-hvdroksi-2-metwli-2- (4-nltorfenoksimetvvli)krontan-4-om· (Vaihe Dl) 10
Seuraten valmistus 52:ssa kuvattua proseduuria valmistettiin otsikko-yhdistettA 2,0 g:sta 4-t-butyyli-2,5-dihydroksiasetofenonia, 1,9 g:sta 4-nitrofenoksiasetonia, 1,0 g:sta pyrrolidiiniä ja 10 ml:sta bentseeniä. Saatu yhdiste suli 205-209 °C:ssa.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^SO] S ppm: 1,39 (3H, singletti); 1,53 (9H, singletti); 2,70 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 20 3,05 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 4,37 (2H, singletti); 6,80 (1H, singletti); -V 7,18 (2H, dupletti, J-10Hz); : 7,22 (1H, singletti); 25 8,22 (2H, dupletti, J-10Hz); • * 8,31 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä).
VALMISTUS 54 30 6-Asetoksi-7-t-butwli-2-metwli-2 - (4-nltrofenoksimetwli)kroman-4-oni
Seoksen, jossa oli 1,7 g 7-t-butyyli-6-hydroksi-2-metyyli-2-(4-nitro-:** fenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 53:ssa on kuvattu), 1 ml etikkahappoanhydridiä ja 10 ml pyridiiniä annettiin 35 seisoa 1 päivä huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen, sekoitettiin 2 tuntia ja uutettiin bentseenillä. Bentsee-niuute pestiin suolahapon 3N vesiliuoksella, vedellä, natriumbikarbo- 234 8 2 6 9 3 1 naatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös takaisinkiteytet-tiin bentseenin ja etyyliasetaatin (tilavuussuhteessa noin 10:1) 5 seoksesta saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 82-84 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CD3>2CO] δ ppm: 1,33 (9H, singletti); 1,57 (3H, singletti); 10 2,33 (3H, singletti); 2,82 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 3,13 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 4,42 (2H, singletti); 6,93 (1H, singletti); 15 7,25 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,44 (1H, singletti); 8,22 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 55 20 7-t-Butwli-4.6- dihvdr oks i - 2 - me t wl i-2-(4-nitrofenoksimetwli)kromaanl (Vaihe Fl) : Liuos, jossa oli 3,0 g 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitro- : 25 fenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 54:ssä on '· kuvattu) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, tiputettiin suspensioon, joka sisälsi 0,3 g natriumborohydridiä 10 ml:ssa metanolia samalla sekoittaen jäähauteessa. Sen jälkeen kun koko liuos oli lisätty, reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos 30 jäähdytettiin jälleen jäillä, hapotettiin heikosti suolahapon 10 p/t-% vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa saaden kiteitä. Näiden kiteiden uudelleenkiteytys bentseenin ja petrolieetterin seoksesta antoi 35 otsikkoyhdistettä, joka suli 194-201 °C:ssa.
Il 235 8 2 6 9 3 1 Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: 1,34 (9H, singletti); 1,50 (3H, singletti); 1,88 (1H, duplettien dupletti, J-13,5 & 9Hz); 5 2,45 (1H, duplettien dupletti, J-13,5 & 6Hz); 2,78 (1H, singletti, hävisi lisättäessä raskasvettä); 4.15 (2H, singletti); 4,75 (1H, multipletti); 6,62 (1H, singletti); 10 6.91 (1H, singletti); 7.15 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 56 15 4.6-Diasetoksi-7-t-butwli-2-metvvli-2- (4-nitrofenoksimetwli)kromaani (Vaihe F2) 3 ml etikkahappoanhydridiä lisättiin seokseen, jossa oli 2,0 g 7-t-20 butyy1i-4,6-dihydroks i-2-metyy1i- 2 -(4-ni trofenoksime tyy1i) kromaania (valmistettu kuten valmistus 55:ssä on kuvattu) ja 20 ml pyridiiniä, ja seosta kuumennettiin 3 tuntia 50 °C:ssa. Sitten reaktioseos liuo-tettiin bentseeniin ja pestiin suolahapon 3N vesiliuoksella, vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä tässä • 25 järjestyksessä ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
Liuotin tislattiin pois saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena öljynä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0,62 (kehitysliuotin, 30 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] S ppm: ;*· 1,31 (9H, singletti); 1,55 (3H, singletti); 35 1,77 (3H, singletti); : ; 2,0-2,3 (1H, nd); 2,27 (3H, singletti); 236 82693 1 2,45-2,7 (1H, nd); 4.20 & 4,38 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 5,85-6,10 (1H, multipletti); 6,87 (1H, singletti); g 6,98 (1H, singletti); 7.20 (2H, dupletti, J-9Hz); 8,30 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 57 10 6-Asetoksi-7-t-butwli-2-metwli-2- (4-nitrofenoksimetwli) -2H-kromeeni (Vaihe F4)
Seosta, jossa oli 2,4 g 4,6-diasetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-15 nitrofenoksimetyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 56:ssa on kuvattu), 0,1 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 50 ml bent-seeniä, kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Reaktioliuos jäähdytettiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin 20 « slattiin pois alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,58 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
25
Ydinmagneettiresonanssispektri [(CDj^CO] 6 ppm: 1.27 (9H, singletti); 1,54 (3H, singletti); 2.27 (3H, singletti); 30 4,28 (2H, singletti); 5,79 (1H, dupletti, J-10Hz); ; 6,52 (1H, dupletti, J-10Hz); 6,67 (1H, singletti); 6,76 (1H, singletti); 35 7,13 (2H, dupletti, J-9Hz); : 8,20 (2H, dupletti, J-9Hz).
237 82693 1 VALMISTUS 58 6-Asetoksl-2- (4-aminofenoksimetwli) -7-t-butwli-2-metwlikromaani (Valhe F5^ 5 2,1 g 6-asetoksi-7-t-butyyli-2-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-2H-kromeenia (valmistettu kuten valmistus 57:ssä on kuvattu) liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml bentseeniä ja 2 ml etikkahappoa ja yhdistettä pelkistettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa 0,1 g:n 10 p/p-% Ίq palladiumiahiilellä ollessa läsnä noin 1 ilmakehän (noin 1 bar) vetypaineessa. Katalyytti suodatettiin pois ja reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös puhdistettiin 15 silikageelipylväskromatografiällä, eluoitiin bentseenillä saaden otsikkoyhdistettä hiukan ruskeana öljynä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,13 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1) 20
Ydinmagneettiresonanssispektri [(003)200] 6 ppm: 1,30 (9H, singletti); v 1,40 (3H, singletti); 1.7- 2,2 (2H, nd); 25 2-27 <3H· singletti); 2,73 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,89 (2H, singletti); 3.7- 4,5 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 6,50-7,05 (6H, multipletti).
30 VALMISTUS 59
Etvvli-3- f4- (6-asetoksi-7-t-butwli-2-metwlikroman-2-wlimetoksi') -" fenvvlil-2-kloropropionaatti (Vaihe A4)
Seuraten valmistus 51:ssä kuvattua proseduuria 1,74 g 6-asetoksi-2-(4-aminofenoksimetyyli)-7-t-butyyli-2-metyylikromaania (valmistettu kuten 35 238 82693 1 valmistus 58:ssa on kuvattu), 380 mg natriumnitriittiä, 0,8 ml väkevää suolahappoa, 4,5 g etyyliakrylaattia, 65 mg kuparioksidia ja 17 ml asetonia saatettiin reagoimaan saaden otsikkoyhdistettä hiukan keltaisena öljynä.
5
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,55 (kehitysliuotin, bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 5:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 10 1.23 (3H, tripletti, J-7,5Hz); 1,31 (9H, singletti); 1,45 (3H, singletti); 1,63-2,20 (2H, multipletti); 2,28 (3H, singletti); 15 2,72 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,08 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 & 15Hz); 3,30 (1H, duplettien dupletti, J-7,5 6t 15Hz); 3.88 & 3,98 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J-7,5Hz); 20 4,37 (1H, tripletti, J-7,5Hz); '·; 6,73 (1H, singletti); 6,85 (1H, singletti); 6.88 (2H, dupletti, J-9Hz); 7,15 (2H, dupletti, J-9Hz).
25 VALMISTUS 60 6-1-Butoks ikarbonyvlimetoks i-2.5.7.8-te trame tvvl1-2-(4-ni trofenoks i-metvvlil-kroman-4-oni 30
Seos, jossa oli 5,6 g natriumhydroksidia, 150 ml etanolia ja 20 ml : vettä lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 25 g 6-asetoksi- 2,5,7,8tetrametyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 47:ssä on kuvattu), 30 ml dimetyyliformamidia 35 ja 150 ml etanolia, samalla jäähdyttäen jäillä, ja reaktioseosta • sekoitettiin 3 tuntia. Sitten lisättiin 18,3 g t-butyylibromoasetaat- tia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen 239 82693 1 annettiin seistä yli yön. Tämän jälken reaktioseos valutettiin veteen, neutraloitiin suolahapon 10 p/t-% vesiliuoksella ja uutettiin bent-seenillä. Tämä uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös 5 puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,49 (kehitysliuotin, 10 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 10:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppra: 1,53 (12H, singletti); 2,07 (3H, singletti); 15 2,27 (3H, singletti); 2,57 (3H, singletti); 2,68 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 3,05 (1H, dupletti, J-16,5Hz); 4,17 (2H, singletti, ja 2H, AB tyyppi, J-10Hz); 20 6.97 (2H, dupletti,J-9Hz); 8,19 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 6Ί 25 6-Etoksi-2.5.7.8-tetrametwli-2-(4-nitrofenoksimetvvli)kromaani 1,6 g natriumhydridin 55 p/p-% suspensiota mineraaliöljyssä lisättiin seokseen, jossa oli 11 g 6-hydroksi-2,5,7,8-tetraraetyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyylikromaania ja 100 ml dimetyyliformamidia, ja reaktio-30 seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin tipoittain seos, jossa oli 5,7 g etyylijodidia ja 5 ml bentseeniä, samalla jäähdyttäen jäillä, ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Tämä uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettö-35 mällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla eluoiden sykloheksaanin ja bentseenin tilavuussuhteessa 3:7 olevalla seoksella 240 82693 1 saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,48 (kehitysliuotin, bentseeni).
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,39 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,43 (3H, singletti); 1,7-2,1 (2H, nd); JO 2,06 (3H, singletti); 2,14 (3H, singletti); 2.17 (3H, singletti); 2,63 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3,72 (2H, kvartetti, J-7Hz); 15 4,00 & 4,08 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 6,98 (2H, dupletti, J-9Hz); 8.17 (2H, dupletti, J-9Hz).
VALMISTUS 62 20 2-(4-Aminofenoksimetwli^-6-t-butoksikarboksimetoksl-2.5.7.8-tetra-metwlikroman-4-oni
Seos, jossa oli 17 g 6-t-butoksikarbonyylimetoksi-2,5,7,8-tetrametyy-25 ii-2 -(4-nitrofenoksimetyyli)kroman-4-onia (valmistettu kuten valmistus 60:ssa on kuvattu), 3,5 g 10 p/p-% palladiumia-hiilellä, 150 ml meta-nolia ja 50 ml dimetyyliformamidia, alistettiin pelkistykseen Paar'in hydrauslaitteessa 3-5 ilmakehän (noin 3-5 bar) vetypaineessa 7 tunnin ajaksi. Sitten palladium-hiilellä suodatettiin pois ja liuotin tislat-30 tiin suodoksesta alipaineessa. Jäännös liuotettiin bentseeniin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Tämä liuotin tislattiin sitten pois alipaineessa saaden otsikkoyhdistettä.
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,29 (kehitysliuotin, 35 bentseeni:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
2« 82693 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 1,47 (3H, singletti); 1,54 (9H, singletti); 2,11 (3H, singletti); 5 2,26 (3H, singletti); 2,55-2,75 (1H, nd); 2,57 (3H, singletti); 3,05 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,15-3,65 (2H, leveä singletti); 10 3,90 & 4,03 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); 4.17 (2H, singletti); 6,60 (2H, dupletti, J-9Hz); 6,76 (2H, dupletti, J-9Hz).
15 VALMISTUS 63 2-(4-Aminofenoksimetvvli)-6-etoksi-2.5.7.8-tetrametvvlikromaani
Valmistus 62:ssa kuvattu proseduuri toistettiin, paitsi että lähtö-20 aineina käytettiin 11 g 6-etoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2-(4-nitro-fenoksimetyyli)kromaania (valmistettu kuten valmistus 61:ssä on : kuvattu), 2,2 g 10 p/p-% palladiumia-hiilellä, 100 ml metanolia ja 30 ml bentseeniä saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 121-123 °C:ssa. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 2 [-. 1,38 (3H, tripletti, J-7Hz); 3 1,40 (3H, singletti); 4 1,7-2,1 (2H, nd); 5 2,08 (3H, singletti); 6 2,12 (3H, singletti); 7 2.17 (3H, singletti); 8 : 2,60 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 9 .·. 3,1-3,6 (2H, leveä, hävisi lisättäessä raskasvettä); 10 3,71 (2H, kvartetti, J-7Hz); 11 3,80 & 3,91 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); i 6,60 (2H, dupletti, J-9Hz); ·*: 6,78 (2H, dupletti, J-9Hz).
242 82693 1 VALMISTUS 64
Etwll 3 - f 4 - ( 6 -1 - Butoks ikarbonwl ime toks i-2.5.7.8-tetrametvvli-4-okso-kroman-2-wlimetoksi)fenvvli1 -2-kloroDropionaattl 5 16 ml väkevää suolahappoa, 7 ml vesiliuosta, joka sisälsi 3,1 g natriumnitriittiä ja 37 ml etyyliakrylaattia, lisättiin tässä järjestyksessä 5-10 °C:ssa seokseen, jossa oli 16 g 2-(4-aminofenoksimetyy-li)-6-tbutoksikarbonyylimetoksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-4-onia JO (valmistettu kuten valmistus 62:ssa on kuvattu) ja 160 ml asetonia. Sitten lisättiin vähitellen 0,5 g kuparioksidia sisälämpötilassa 40-43 °C. Noin 30 minuutin kuluttua typen kehittyminen lakkasi.
Sitten reaktioseos valutettiin veteen ja uutettiin bentseenillä.
Tämä uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-15 tiliä. Liuotin tislattiin pois uutteesta alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla eluoiden syklohek-saanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 9:1 olevalla seoksella saaden otsikkoyhdistettä.
20 Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiassa - 0;33 (kehitysliuotin, sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 4:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) W ppm: ·. 1,23 (3H, tripletti, J-7,5Hz); 25 1.50 (3H, singletti); I 1,53 (9H, singletti); 2,09 (3H, singletti); 2,26 (3H, singletti); 2,5-2,8 (1H, nd); 30 2,57 (3H, singletti); 3,05 (1H, dupletti, J-16Hz); 3,07 (1H, nd); ·. 3,32 (1H, duplettien dupletti, J-7 & 14 Hz); 3,98 & 4.09 (2H, AB tyyppi, J-10Hz); \ 35 4,05-4,35 (2H, nd); • 4,18 (2H, singletti); *: 4,37 (1H, tripletti, J-7Hz); 243 82693 1 6,85 (2H, dupletti, J-8Hz); 7,14 (2H, dupletti, J-8Hz).
VALMISTUS 65 5
Etyyli 2-kloro-3-f4-(6-etoksi-2.5.7.8-tetrametyyIikroman-2-wlimetok-sDfenwlilpropionaatti
Valmistus 64:ssä kuvattu proseduuri toistettiin paitsi että lähtöai-10 neina käytettiin 9,5 g 2-(4-aminofenoksimetyyli)-6-etoksi-2,5,7,8- tetrametyylikromaania (valmistettu kuten valmistus 63:ssa on kuvattu), 10 ml väkevää suolahappoa, 2,4 g natriumnitiittiä, 26,8 g etyyliakry-laattia, 0,4 g kuparioksidia ja 100 ml asetonia saaden otsikkoyhdis-tettä.
15
Rf-arvo silikageeliohutkerroskromatografiässä - 0,30 (kehitysliuotin, sykloheksaani:etyyliasetaatti tilavuussuhteessa 20:1).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCI3) S ppm: 20 1,23 (3H, tripletti, J-7Hz); 1,38 (3H, tripletti, J«7Hz); ‘ : 1,41 (3H, singletti); V· 1,7-2,1 (2H, nd); 2.07 (3H, singletti); 25 2,13 (3H, singletti); 2,17 OH, singletti); 2,60 (2H, leveä tripletti, J-7Hz); 3.07 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 3,31 (1H, duplettien dupletti, J-4 & 14Hz); 30 3,71 (2H, kvartetti, J-7Hz); 3,86 & 3,96 (2H, AB tyyppi, J-9Hz); • 4,17 (2H, kvartetti, J-7Hz); 4,36 (1H, tripletti, J-7,5Hz); 6,85 (2H, dupletti, J-9Hz); 35 7,13 (2H, dupletti, J-9Hz).
• · 244 82693 1 KOE-esimerkkiä
Myrkyllisyys 5 Käytetyt koe-eläimet olivat ddY-rotua olevia koirashiiriä. Eläimiä käytettiin kolmen ryhmissä. Kunkin ryhmän jäsenille annettiin suun kautta yhtä koeyhdistettä annoksena 300 mg/kg ruumiinpainoa. Käytetyt yhdisteet olivat niitä, jotka oli valmistettu esimerkeissä 3, 4, 5 ja 13. Sitten eläimiä havainnoitiin yhden viikon ajan nauttimisesta *10 alkaen, jona aikana ne eivät osoittaneet epänormaalisuuksia, jotka voitaisiin yhdistää koeyhdisteisiin. Kaikki eläimet olivat elossa viikon kuluttua havaintoperiodista.
Ottaen huomioon kullekin eläimelle annosteltu huomattava annos nolla-j5 kuolleisuus osoittaa, että keksinnön yhdisteillä on hyvin alhainen myrkyllisyys.
KOE-ESIMERKKI 2 20 Hvoerelvcemian vaikutus : Käytetyt koe-eläimet olivat geneettisesti diabeettisia KK-rotua olevia koirashiiriä, joiden ikä oli noin 6 kuukautta. Eläimiä käytettiin 3 ryhmissä (koeyhdisteet) tai 5 ryhmissä (kontrolli) kutakin testiä 25 varten.
Koeyhdisteet suspendoitiin karboksimetyyliselluloosan 0,5 p/t-% vesi-liuokseen. Kutakin koeyhdistettä annettiin annoksena 50 mg ruumiinpainon kiloa kohti.
30
Noin 3-24 tunnin sisällä annostuksen jälkeen kunkin hiiren hännän-päästä otettiin verinäytteitä ja veren glukoositaso mitattiin tässä näytteessä glukoosioksidaasimenetelmällä. Minimiglukoositaso (eli maksimivähenemä) otettiin kustakin eläimestä.
Kontrolliryhmää käsiteltiin samalla tavalla paitsi että koeyhdiste jätettiin pois.
35 245 8 2 6 9 3 1 Veren glukoositasojen maksimiväheneraä laskettiin kullekin koeyhdis-teelle prosentteina kontrolliryhmän vastaavasta tasosta. Tulokset on esitetty taulukossa 29: 5 Taviako ?9
Kokeen n:o yhdiste Veren glukoositaso (%) 10 Kontrolli 100 13 61,5 58 67,5 59 53,4 15 _ KOE-ESIMERKKI 3
Aldoosireduktaasin vaikutus 20
Aldoosireduktaasi erotettiin ja osittain puhdistettiin boviinilins-seistä menetelmällä Hayman and Kinoshita [J. Biol. Chem., 240. 877 (1965)]. Entsyymiaktiivisuudet määritettiin fotometrisesti menetelmällä Varma e£ ai. [Biochem. Pharmac., 2505 (1976)].
25
Aldoosireduktaasin aktiivisuuden inhibitio määritettiin käyttäen kutakin koeyhdistetta väkevyydessä 1 x 10"^ M ja tulokset on esitetty taulukossa 30. 1 35 246 82693 1 Taulukko 30
Kokeen n:o Prosentuaalinen yhdiste inhibitio 5 13 55,5 58 51,6 59 79,5 10 -
Yhd. A 16,2 15 2° 25 30 35
Claims (4)
1 R^·, R^, R^, R^, R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; R^a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta C^-C2 alkyyliryhmää; 5. tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, C2*Cg alkoksikarbonyyli-ryhmää, karbamoyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -COOM, missä M tarkoittaa kationia; ja X tarkoittaa halogeeniatomia) 10 reagoida tiourean kanssa, jonka jälkeen tuote hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (IVb): 15 n5 , fr "vk/Cv*' fi7a [I Γ f ICH?|n— 0—(Ari— CHj— C — C=Q uvb) - L J, I!2 o V II 0 25 (missä Rl, R^, R^, r\ R5f j7aj β ja ja ovat kuten edellä on määritelty); ja sen jälkeen (dn) tarvittaessa oksoryhmä 4-kromaani-asemassa muutetaan metyleeni-30 ryhmäksi ja metyleeniryhmä 3-kromaaniasemassa muutetaan -CH- ryhmäksi; (e") tarvittaessa R^a:n ja/tai vetyatomin 3-tiatsolidiiniasemassa • · muuttamisen muiksi R^:n ja vastaavasti R^:n edustamiksi ryhmiksi; 35 (f") tarvittaessa ryhmä -OR^ asyloidaan tai hydrolysoidaan; ja (g") tarvittaessa tuote saippuoidaan. 254 82693
1 Ar on kaksiarvoinen ryhmä valittuna ryhmästä, joka käsittää kaksiarvoiset fenyyliryhmät ja kaksiarvoiset pyridyyliryhmät; W tarkoittaa -CH2-ryhmää, >00-ryhmää, ryhmää, jolla on kaava >CH-OH 5 tai ryhmää, jolla on kaava >ON-0-R^·^ missä tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, alkyyliryhmää, jossa yksi substituentti on valittu ryhmästä, joka käsittää substi-tuentit (b), alkanoyyliryhmää, bentsoyyliryhmää, pyridyylikarbon- 10 yyliryhmää; U tarkoittaa -CH2-ryhmää; tai 15 U ja U yhdessä tarkoittavat ryhmää, jolla on kaava -CH-CH-; n on kokonaisluku 1; 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdisteen, jolla on kaava (XLIX): 25 , R5 , VW I iCH7)n-0—(Ar}—J(07 ; » rtVV Rz O (XLIX) (missä Rl, R^, R·*, R^, R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) 35 “9 82693 1 oksoryhmä kromaani-4- asemassa pelkistetään hydroksiryhmäksi, tämä hydroksiryhmä ja 3-vety atomi poistetaan vastaavan 2H-kromeeniyhdis-teen saamiseksi, kromeenikaksoissidos hydrataan, ja nitroryhmä pelkistetään aminoryhmäksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 5 (XXXIV): R5 vvv 10 | (CH^rfO —(Ar) — HH2 R2 (XXXIV! 15 (missä R^·, , R^, R^, R^, 2 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja (b) mainittu kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste diatsotisoidaan ja 20 diatsotisoitu yhdiste alistetaan Meerwein arylointireaktioon yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH2“CR^aA, jossa R^a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta C^-C2 alkyyliryhmää, ja A tarkoittaa syanoryh-mää, karboksiryhmää, C2*Cg alkoksikarbonyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava-COOM, missä M tarkoittaa kationia) kaavan (Ila) mukaisen 25 yhdisteen saamiseksi, (c) ja annetaan kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen, joka on valmistettu edellisten vaiheiden (a) - (b) mukaisella tavalla 30 - R5 X o J R2a YyY i J| I J (CH2Iή-o-(Λr}-CH2 — C-A di») 35 y R2 250 8 2 6 9 3 1 (missä: R.1, r2, r3, R4, R^, 2 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; g R^a tarkoittaa vetyatomia tai substituoimatonta C^-C2 alkyyliryhmää; A tarkoittaa syanoryhmää, karboksiryhmää, C2-Cg alkoksikarbonyyliryh-mää, karbamoyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -COOM, missä M tarkoittaa kationia; ja 10 X tarkoittaa halogeeniatomia) reagoida tiourean kanssa, jonka jälkeen tuote hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (IVa): 15 R5 n U I - oi 0^* “nA/V I I J (CH2)n —0—(Ar) —CH2—c—C=0 (IVa) 20 | | R 0 I M
1. Prosessi lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden, joilla on kaava (I): 5 R5 f I ,ΓΊ0Η2Ιη-0-ΙΑΓ)-CH2-C — C=0 ” rtVy' 1 j_,« R2 V li [jossa: 0 15 R^ tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^q alkyyliryhmää; tarkoittaa vetyatomia tai C^-C5 alkyyliryhmää; 20 tarkoittaa vetyatomia, C^-C2 alkanoyyliryhmää, substituoitua C3 . *: alkanoyyliryhmää, joka on substituoitu karboksyyliryhmällä tai bentso- ‘ · yylillä, fenyyliasyyliryhmää, 2-pyridiinikarbonyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava -SO3R® tai R® on C1-C3 alkyyliryhmä tai substituoitu ' · C1-C2 alkyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna * * * 1 25 ryhmästä, joka käsittää substituentit (b), jolloin substituentti (b) on hydroksi, fenyyli tai -C00R®, R® tarkoittaa vetyatomia, C1-C5 alkyyliryhmää tai C^-C2 alkyyliryhmää, jossa on substituenttina ainakin yksi alkoksiryhmä, 30 R^ tarkoittaa vetyatomia tai C^-C^q alkyyliryhmää; R5 tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää;
35 R® ja R^ on toisistaan riippumattomasti valittu joukosta, joka käsit-: : tää vetyatomin, C^-C2 alkyyliryhmät tai CH2COORa, jossa Ra on vety tai C^-C^ alkyyli; 248 82693
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että dehydrausvaihe (b*) saadaan aikaan (c-i) asyloimalla mainittu kaavan (LIX) yhdiste yhdisteen saamiseksi, 5 jolla on kaava (LX): „5 R^T ° R1
10 Hl r"(CH2ln-°-lAr>-|,02 r3o n M11* [LX) 15 (missä R^·, R^, R^, R^, R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty ja R^a tarkoittaa asyyliryhmää) ; ja (c-ii) kaavan R^^a-OH hapon eliminointi mainitusta kaavan (LX) yhdis-20 teestä kaavan (LXI) yhdisteen saamiseksi.
2 V II o 25 (missä R^, R^, R^, R4, R^, R^a, g ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja sen jälkeen (d) tarvittaessa metyleeniryhmä 4-kromaani-asemassa muutetaan okso-ryhmäksi tai metyleeniryhmä 3-kromaaniasemassa muutetaan -CH- 30 ryhmäksi; (e) tarvittaessa R^a ja/tai vetyatomi 3-tiatsolidiiniasemassa muutetaan muiksi R^:n ja vastaavasti R^:n edustamiksi ryhmiksi; 35 (f) tarvittaessa ryhmä -OR·^ asyloidaan tai hydrolysoidaan; ja (g) tarvittaessa tuote saippuoidaan; tai 251 8 2 6 9 3 1 (a') pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (XLIX): A* 5 "'vW'Nc"1 | T (CH,|n-0-(Ar|-N02 *"SfV Rz 0 10 (XLIX) (missä (Rl, R^, R·*, r\ R^, q ja Ar ovat kuten edellä on määritelty) yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (LIX):
15 R5 Y T jScH2)n-0-(Arl-ll02 20 :·; R2 OH (LIX) .1 (missä r1, R^, R·^, R^, R^, d ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); 25 ja (b') mainittu kaavan (LIX) mukainen yhdiste dehydratoidaan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (LXI):
30 R® Ri^Ij R1 || J^(CH2)n—0—(Ar)—K02 ,s R30 T 35 r2 (LXI) (missä R^·, R^, R^, R^, R^, q ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); 252 82693 1 j« (c') mainitun kaavan (LXI) yhdiste hydrataan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (XXXIV): 5 >yLv
10 Jl J h(CH2ln-0-(Ar|-HH2 R2 (XXXIYI 15 (missä R^·, R^, R^, R^, R^, n ja Ar ovat kuten edellä on määritelty); ja (d') mainittu kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste alistetaan vaiheisiin 20 (b) ja (c) ja, mikäli tarpeen, vaiheisiin (d) - (g) kuten edellä on ; määritelty; tai (c") annetaan kaavan (Ilb) mukaisen yhdisteen, 25 r5 R1! 1 o «’ R7a vV k 1
30 I (CHjIjpO-IArbCHj C A (IIb' Λ'^ΓΤ ! Rz O 35 (missä: II 253 8 2 6 9 3
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että lähtöaineet on valittu seuraavien yhdisteiden: 25 5-[4-(6-Hydroksi-5,7,8-trimetyyli-2-oktyylikroman-2-yylimetoksi)bent- syyli]tiatsolidiini-2,4-dioni; 5-(4-[6-Hydroksi-4-(£)-hydroksi-imino-2,5,7, e-tetrametyylikroman^-yyl ime toks i]bentsyyli)tiatsolidi ini-2,4-dioni; 30 5-(4-[6-Asetoksi-4-(£)-asetoksi-imino-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi]bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni; a-{5-[4-(6-Karboksimetoksi-2,5,7,8-tetrametyyli-4-oksokroman-2-yyli-35 metoksi)bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidin-3-yyli)etikkahappo; II ”· 82693 1 α-{5-[4-(6-Karboksimetoksi-4-hydroksi-iraino-2,5,7, 8-tetrametyylikro-man-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidin-3-yyli)etikkahappo; a-,a'-{5-[4-(6-Karboksimetoksi-4-hydroksi-imino-2,5,7,8-tetrametyyli -5 kroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-2,4-dioksotiatsolidiini-3,5-diyyli) -dletikkahappo; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. 10
4, Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että lähtöaineet on valittu niin, että valmistetaan a-{2-[4-(2,4-Dioksotiatsolidin-5-yylimetyyli)fenoksimetyyli]-2,5,7,8-tetra metyylikroman-6-yylioksi Jetikkahappo 15 5-[4-(6-hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-tiatsolidiini-2,4-dioni 5-[4-(6-Hydroksi-2,5,7,8-tetrametyylikroman-2-yylimetoksi)bentsyyli]-20 tiatsolidiini-2,4-dioni. 25 30 35 256 82693
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3532485 | 1985-02-26 | ||
| JP3532485 | 1985-02-26 | ||
| JP3532585 | 1985-02-26 | ||
| JP3532585 | 1985-02-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860832A0 FI860832A0 (fi) | 1986-02-26 |
| FI860832A FI860832A (fi) | 1986-08-27 |
| FI82693B FI82693B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82693C true FI82693C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=26374301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860832A FI82693C (fi) | 1985-02-26 | 1986-02-26 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5104888A (fi) |
| EP (1) | EP0207581B1 (fi) |
| KR (1) | KR930003335B1 (fi) |
| AU (1) | AU588857B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256106A (fi) |
| DE (1) | DE3674089D1 (fi) |
| DK (1) | DK173350B1 (fi) |
| ES (1) | ES8802046A1 (fi) |
| FI (1) | FI82693C (fi) |
| IE (1) | IE58853B1 (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| GB8919417D0 (en) | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2826379B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1998-11-18 | 三共株式会社 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
| GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| FR2680512B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CA2082003A1 (en) * | 1991-11-20 | 1993-05-21 | David Laffan | Process for the preparation of substituted pentaalkylchromenes |
| CA2089013A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-08-22 | Josef Heveling | Process for the preparation of 6-hydroxy-2, 5, 7, 8- tetraalkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans |
| CA2089012A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-08-22 | Josef Heveling | Process for the preparation of 6-hydroxy-2,5,7,8-tetra- alkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans |
| FR2696743B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| WO1994019347A1 (en) * | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Sankyo Company, Limited | Arteriosclerosis remedy |
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| JP3871354B2 (ja) * | 1994-07-29 | 2007-01-24 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 |
| CA2159938A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19619819A1 (de) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CZ298812B6 (cs) | 1996-07-01 | 2008-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| FR2760748A1 (fr) * | 1997-03-14 | 1998-09-18 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes |
| UA67743C2 (uk) | 1997-06-18 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам П.Л.С. | Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон і сульфонілсечовину, для лікування діабету |
| FR2766820B1 (fr) * | 1997-07-31 | 1999-10-22 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes et intermediaires de synthese utiles dans la mise en oeuvre du procede |
| AU749505B2 (en) * | 1997-10-27 | 2002-06-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
| BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1124807A1 (en) | 1997-10-27 | 2001-08-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100357281C (zh) * | 1998-05-27 | 2007-12-26 | 雷迪实验室有限公司 | 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 |
| AR023699A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| NZ511614A (en) | 1998-11-12 | 2003-12-19 | Smithkline Beecham P | Modified release pharmaceutical composition containing the insulin sensitiser 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione and the antidiabetic agent metaformin |
| NZ515284A (en) * | 1999-04-28 | 2004-12-24 | Dr | Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents |
| AU6016200A (en) * | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Sankyo Company Limited | Coumarone analogues |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US20080207711A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rong Li | Method for treating an ID2-related disorder |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| CA2748034A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
| CA2766033C (en) * | 2009-06-25 | 2016-09-20 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| US10429384B2 (en) | 2010-01-22 | 2019-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders |
| SG184323A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| CA2890086C (en) | 2012-11-05 | 2022-05-31 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) | Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist preferably a thiazolid nedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH619701A5 (fi) | 1975-08-07 | 1980-10-15 | Bayer Ag | |
| JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| DE3010504A1 (de) | 1980-03-19 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxyalkylchromanen |
| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| JPS58201775A (ja) | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Kuraray Co Ltd | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体の製造方法 |
| PT79094B (en) * | 1983-08-29 | 1986-08-14 | Salk Inst For Biological Studi | Grf analogs |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6136284A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-02-20 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 |
-
1986
- 1986-02-25 DK DK198600878A patent/DK173350B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 CA CA000502816A patent/CA1256106A/en not_active Expired
- 1986-02-26 EP EP86301398A patent/EP0207581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-26 DE DE8686301398T patent/DE3674089D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 IE IE51286A patent/IE58853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 FI FI860832A patent/FI82693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 ES ES552502A patent/ES8802046A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 AU AU54122/86A patent/AU588857B2/en not_active Ceased
- 1986-02-26 KR KR1019860001352A patent/KR930003335B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-25 US US07/560,466 patent/US5104888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU588857B2 (en) | 1989-09-28 |
| FI82693B (fi) | 1990-12-31 |
| FI860832A0 (fi) | 1986-02-26 |
| AU5412286A (en) | 1986-09-04 |
| EP0207581B1 (en) | 1990-09-12 |
| ES8802046A1 (es) | 1988-03-16 |
| DK87886D0 (da) | 1986-02-25 |
| US5104888A (en) | 1992-04-14 |
| KR860006458A (ko) | 1986-09-11 |
| IE58853B1 (en) | 1993-11-17 |
| IE860512L (en) | 1986-08-26 |
| ES552502A0 (es) | 1988-03-16 |
| FI860832A (fi) | 1986-08-27 |
| CA1256106A (en) | 1989-06-20 |
| DK87886A (da) | 1986-08-27 |
| KR930003335B1 (ko) | 1993-04-26 |
| EP0207581A2 (en) | 1987-01-07 |
| DE3674089D1 (de) | 1990-10-18 |
| DK173350B1 (da) | 2000-08-07 |
| EP0207581A3 (en) | 1987-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade kromanderivat av tiazolidin. | |
| FI80693B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. | |
| US5104889A (en) | Thiazole derivatives | |
| Ferrarini et al. | Synthesis and β-blocking activity of (R, S)-(E)-oximeethers of 2, 3-dihydro-1, 8-naphthyridine and 2, 3-dihydrothiopyrano [2, 3-b] pyridine: potential antihypertensive agents–Part IX | |
| KR930006285B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US5965589A (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| AU702587B2 (en) | New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them | |
| Zelisko et al. | Crotonic, cynnamic, and propiolic acids motifs in the synthesis of thiopyrano [2, 3-d][1, 3] thiazoles via hetero-Diels–Alder reaction and related tandem processes | |
| AU2003237787A1 (en) | Substituted phenylacetic acids | |
| Li et al. | Synthesis and evaluation of a novel series of heterocyclic oleanolic acid derivatives with anti-osteoclast formation activity | |
| KR20050017110A (ko) | 사이클린-의존성 키나제의 억제제 및 그 용도 | |
| JP2001072592A (ja) | テロメラーゼ阻害剤 | |
| Mylari et al. | A highly specific aldose reductase inhibitor, ethyl 1-benzyl-3-hydroxy-2 (5H)-oxopyrrole-4-carboxylate and its congeners | |
| CA1319689C (en) | Substituted alkylamine derivatives | |
| Harris et al. | Acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) inhibitors. 1. 2-(Alkylthio)-4, 5-diphenyl-1H-imidazoles as potent inhibitors of ACAT | |
| CA3170840A1 (en) | Macrocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceu tical compositions containing them | |
| US20100256385A1 (en) | Prostaglandin e receptor antagonists | |
| Aizawa et al. | Studies on hindered phenols and analogs. 2. 1, 3-Benzoxathioles having SRS-A inhibiting activity | |
| Andreani et al. | 6-Thienyl and 6-phenylimidazo [2, 1-b] thiazoles as inhibitors of mitochondrial NADH dehydrogenase | |
| Murata et al. | Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of a new series of 5-[[2-(ω-carboxyalkoxy) aryl] methylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine derivatives | |
| US20030087928A1 (en) | Novel anilide compounds and drugs containing the same | |
| NO173501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| JPH02169571A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
| US6673937B2 (en) | Syntheses and methods of use of new antimitotic agents | |
| JPH0653738B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |