CZ289317B6 - Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití - Google Patents

Abstract

Slou eniny obecn ho vzorce I, v n m X znamen nesubstituovanou nebo substituovanou indolylovou, indolinylovou, azaindolylovou, azaindolinylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, Y znamen atom kysl ku nebo atom s ry, Z znamen 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu, R znamen atom vod ku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aminovou skupinu a m znamen slo od 1 do 5, kter maj hypoglykemickou a antidiabetickou aktivitu. Je pops n tak farmaceutick² prost°edek obsahuj c tyto slou eniny a jejich pou it .\

Description

Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká heterocyklické sloučeniny, farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu a jejího použití. Podrobněji se tento vynález týká heterocyklických sloučenin, které mají hypoglykemickou a antidiabetickou aktivitu, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že tento typ aktivity mají sloučeniny, které, podobně, jako sloučeniny podle tohoto vynálezu, obsahují, mimo jiné, thiazolidindionovou nebo oxazolidindionovou skupinu připojenou methylenovou nebo methylidenovou skupinou na benzenový kruh. Sloučeniny tohoto obecného typu jsou popsány v evropských patentových spisech EP 008 203, 139 421, 441 605, 208 420, 528 734, 177 353, 306 228 a 356 214 a ve spisech WO 92/07850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 a 92/03425. Nyní bylo objeveno, že zavedení jistých specifických bicyklických kruhových systémů obsahujících atom dusíku, do těchto sloučenin vede ke sloučeninám s mnohem zlepšenou aktivitou.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je získat řadu nových chemických sloučenin, které mohou být považovány za thiazolidinové nebo oxazolidinové deriváty nebo jejich deriváty s otevřeným kruhem.

Dalším a specifičtějším předmětem tohoto vynálezu je získání takových sloučenin, z nichž alespoň některé mohou být užitečné pro léčení a/nebo profylaxi různých poruch, včetně jedné nebo více z následujících: hyperlipemie, hyperglykemie, obezita, nedostatečná snášenlivost glukózy, rezistence na inzulín a diabetické komplikace.

Další předměty a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.

Tento vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

v němž

X znamená indolylovou, indolinylovou, azaindolylovou, azaindolinylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů a, přičemž a substituenty znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v knihu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, alifatickou karboxylovou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou karbocyklickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aromatickou karboxylovou acylovou skupinu s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin v substituentech a znamenají karbocyklické aromatické skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, které buď nejsou substituovány, nebojsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů β, přičemž β substituenty znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, nebo jestliže Y znamená atom kyslíku, R znamená atom vodíku, m znamená číslo 1, Z znamená skupinu obecného vzorce ii, která je v para-poloze fenylového kruhu vzhledem ke skupině Y a X znamená 3-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-ylovou skupinu, a může znamenat 3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenylthioskupinu, která je v poloze 5 uvedené imidazo[4,5-b]pyridin-2ylové skupiny,

Y znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Z znamená skupinu obecného vzorce i, ii, iii, iv nebo v:

GH 0 H	—CH2 O	—CH2 O w
(i) T O	S. N-H O Y 0	0 O N-H Y O

-2CZ 289317 B6

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu nebo skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, a m znamená číslo od 1 do 5, a jejich soli.

Tento vynález poskytuje také farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie a jejich komplikací, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž aktivní sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.

Tento vynález poskytuje také postupy přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou podrobněji popsány níže.

U sloučenin podle tohoto vynálezu, v nichž X znamená skupinu odvozenou od indolového kruhu, znamená například indol-l-ylovou, indol-2-ylovou, indol-3-ylovou, indol-4-ylovou, indol-5ylovou, indol-6-ylovou nebo indol-7-ylovou skupinu.

Jestliže X znamená skupinu odvozenou od indolinového kruhu, znamená například indolin-1ylovou, indolin-2-ylovou, indolin-3-ylovou, indolin-4-ylovou, indolin-5-ylovou, indolin-6ylovou nebo indolin-7-ylovou skupinu.

Jestliže X znamená skupinu odvozenou od azaindolového kruhu, znamená například 4-azaindol1-ylovou, 4-azaindol-2-ylovou, 4-azaindol-3-ylovou, 4-azaindol-5-ylovou, 4-azaindol-6ylovou, 4-azaindol-7-ylovou, ylovou, 5-azaindoM—ylovou, ylovou, 6-azaindol-2-ylovou, ylovou, 6-azaindol-7-ylovou, ylovou, 7-azaindol-4—ylovou, 7-azaindol-5-ylovou nebo 7-azaindol-6-ylovou skupinu.

5-azaindol-l-ylovou,

5- azaindol-6-ylovou,

6- azaindol-3-ylovou,

7- azaindol-1 -ylovou,

5-azaindol-2-ylovou,

5- azaindol-7-ylovou,

6- azaindol-4-ylovou,

7- azaindol-2-ylovou,

5- azaindol-3-

6- azaindol-l-

6- azaindol-5-

7- azaindol-3-

Jestliže X znamená skupinu odvozenou od azaindolinového kruhu, znamená například 4-azaindolin-l-ylovou, 4-azaindolin-2-ylovou, 4-azaindolin-3-ylovou, 4-azaindolin-5-ylovou, 5-azaindolin-6-ylovou, 4-azaindolin-7-ylovou, 5-azaindolin-l-ylovou, 5-azaindolin-2-ylovou, 5-azaindolin-3-ylovou, 5-azaindolin-4-ylovou, 5-azaindolin-6-ylovou, 5-azaindolin-7ylovou, 6-azaindolin-l-ylovou, 6-azaindolin-2-ylovou, 6-azaindolin-3-ylovou, 6-azaindolin4-ylovou, 6-azaindolin-5-ylovou, 6-azaindolin-7-ylovou, 7-azaindolin-l-ylovou, 7-azaindolin-2-ylovou, 7-azaindolin-3-ylovou, 7-azaindolin-4-ylovou, 7-azaindolin-5-ylovou nebo 7-azaindolin-6-ylovou skupinu.

Jestliže X znamená skupinu odvozenou od imidazopyridinového kruhu, znamená například imidazo[4,5-b]pyridin-l-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-7ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-l-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-6-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-7-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-7-ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-5ylovou, imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-3-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-6-ylovou, imidazo[4,5-c]pyridin-7-ylovou, imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylovou, imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylovou, imidazof 1,2-a]pyridin-8-ylovou, imidazo[ 1,2-a]pyridin-5-ylovou, imidazofl,2-a]pyridin-6ylovou nebo imidazo[l,2-a]pyridin-7-ylovou skupinu.

-3CZ 289317 B6

Jestliže X znamená skupinu odvozenou od imidazopyrimidinového kruhu, znamená například imidazo[4,5-d]pyrimidin-7-yíovou, imidazo[4,5-d]pyrimidin-8-ylovou nebo imidazo[4,5-d]pyrimidin-9-ylovou skupinu.

Jakákoliv ze shora uvedených skupin, která znamená X, je buď nesubstituována, nebo je substituována alespoň jedním shora uvedeným substituentem a, jakož příklady jsou shora uvedeny. Jestliže je tato skupina substituována, neexistuje žádné zvláštní omezení počtu substituentů až na to, že je dáno počtem substituovatelných poloh nebo, popřípadě, sterickým pnutím. Obecně jsou však výhodné 1 až 3 substituenty, výhodnější jsou 1 až 2 substituenty. Neexistuje také žádné zvláštní omezení polohy těchto substituentů.

Jestliže R, substituente a nebo substituent β znamená alkylovou skupinu, tato skupina znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová skupina, z nich je výhodná methylová skupina.

Jestliže R, substituent a nebo substituent β znamená alkoxyskupinu, tato skupina znamená alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina a terc.butoxyskupina, z nich je výhodná methoxyskupina.

Jestliže R, substituent a nebo substituent β znamená atom halogenu, pak znamená například atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, výhodným je atom bromu, chloru a fluoru, nejvýhodnějším je atom chloru.

Jestliže R znamená aralkylovou skupinu, potom alkylová část znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, která je substituována arylovou skupinou, která sama o sobě znamená jak shora uvedeno, kde jsou rovněž uvedeny její příklady. Celkově aralkylová skupina s výhodou znamená skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku. Příklady alkylové části jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová a terc.pentylová skupina (výhodná je methylová a ethylová skupina). Příklady arylových skupin jsou uvedeny u substituentů a. Specifickými příklady aralkylových skupin jsou benzylová, 2-fenylethylová (fenethylová), 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, 1-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, 1-fenylbutylová, 5-fenylpentylová, 1-naftylmethylová a 2-naftylmethylová skupina, z nichž výhodnými jsou fenethylová a benzylová skupina, nejvýhodnější je pak benzylová skupina.

R, substituent a nebo substituent β znamená také aminovou skupinu nebo substituovanou aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z následujících skupin:

(1) atomy vodíku, (2) alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, 2-pentylová, 3-pentylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová,

1.1- dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, hexylová, 2-hexylová,

3-hexylová, 2-methylpentylová, 3-methylpentylová, 4-methylpentylová, 1,1-dimethylbutylová,

1.2- dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová,

3.3- dimethylbutylová, 1,1,2-trimethylpropylová, 1,2,2-trimethylpropylová, heptylová,

2-heptylová, 3-heptylová, 4-heptylová, 3,3-dimethylpentylová, oktylová, 1-methylheptylová, 2-ethylhexylová a 1,1,3,3-tetramethylbutylová skupina: z nich jsou výhodné alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodnější jsou alkylové

-4CZ 289317 B6 skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; nejvýhodnějšími je methylová a ethylová skupina, (3) shora uvedené aralkylové skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny u skupiny R, s výhodou skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, (4) atylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, například fenylová, 1-nafitylová a 2-nafitylová skupina, (5) alifatické karboxylové acylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 11 atomy uhlíku, například formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pivaloylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová a undekanoylová skupina, (6) alifatické karboxylové acylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které jsou substituovány shora uvedenou arylovou skupinou s výhodou s 8 až 12 atomy uhlíku; příklady alifatické acylové části této skupiny jsou acylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, které jsou zahrnuty mezi alifatickými acylovými skupinami shora uvedených R^a a R^b (s výhodou acetylová a propionylová skupina); příklady arylové části jsou uvedeny mezi shora uvedenými arylovými skupinami (s výhodou fenylová a nafitylová skupina, zvláště fenylová skupina); specifickými příklady výhodných aromatickou skupinou substituovaných alifatických acylových skupin jsou fenylacetylová, 3-fenylpropionylová, 4-fenylbutyrylová, 5-fenylpentanoylová, 6-fenylhexanoylová, a-methylfenylacetylová α,α-dimethylfenylacetylová skupina, výhodnou je fenylacetylová skupina, (7) karbocyklické aromatické karboxylové acylové skupiny, v nichž arylová skupina znamená jak shora uvedeno a jejíž příklady jsou shora uvedeny (s výhodou fenylová a naftylová skupina, zvláště fenylová skupina); výhodnými skupinami jsou skupiny s celkem 7 až 11 atomy uhlíku; příklady jsou benzoylová, 1-naftoylová a 2-naftoylová skupina, výhodnou skupinou je benzoylová skupina.

Mezi specifické příklady těch aminoskupin, kterou mohou znamenat R, substituent a nebo substituent β patří následující:

(1) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alkylovou skupinu, jako je methylaminová, ethylaminová, propylaminová, isopropylaminová, butylaminová, isobutylaminová, sek.butylaminová, terc.butylaminová, pentylaminová, 2-pentylaminová, 3-pentylaminová, 2-methylbutylaminová, 3-methylbutylaminová, 1,1-dimethylpropylaminová, 1,2-dimethylpropylaminová, 2,2-dimethylpropylaminová, hexylaminová, 2-hexylaminová, 3-hexylaminová, 2-methylpentylaminová, 3-methylpentylaminová,

4-methylpentylaminová, 1,1-dimethylbutylaminová, 1,2-dimethylbutylaminová, 1,3-dimethylbutylaminová, 2,2-dimethylbutylaminová, 2,3-dimethylbutylaminová, 3,3-dimethylbutylaminová, 1,1,2-trimethylpropylaminová, 1,2,2-trimethylpropylaminová, heptylaminová, 2-heptylaminová, 3-heptylaminová, 4-heptylaminová, 3,3-dimethylpentylaminová, oktylaminová, 1-methylheptylaminová, 2-ethylhexylaminová a 1,1,3,3-tetramethylbutylaminová skupina;

(2) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je benzylaminová, 2-fenylethylaminová, 1-fenylethylaminová, 3-fenylpropylaminová, 2-fenylpropylaminová, 1-fenylpropylaminová, 4-fenylbutylaminová, 1-fenylbutylaminová, 5-fenylpentylaminová, 1-naftylmethylaminová a 2-naftylmethylaminová skupina;

-5CZ 289317 B6 (3) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená arylovou skupinu, jako je fenylaminová, 1-naftylaminová a 2-naftylaminová skupina;

(4) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je formamidová, acetamidová, propionamidová, butyramidová, isobutyramidová, pivaloylaminová, pentanoylaminová, hexanoylaminová, heptanoylaminová, oktanoylaminová, nonanoylaminová, dekanoylaminová a undekanoylaminová skupina;

(5) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je fenylacetamidová, 3-fenylpropionamidová, 4-fenylbutyramidová, 5-fenylpentanoylaminová, 6-fenylhexanoylaminová, α-methylfenylacetamidová a α,α-dimethylfenylacetamidová skupina;

(6) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je benzamidová, 1-naftoy laminová a 2-naftoylaminová skupina;

(7) substituované aminové skupiny, v nichž jak R^a tak R^b znamená alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, jako je dimethylaminová, diethylaminová, N-methyl-N-ethylaminová a N-methyl-N-pentylaminová skupina;

(8) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je N-ethyl-N-benzylaminová, N-terc.butyl-Nbenzylaminová a N-hexyl-N-benzylaminová skupina;

(9) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je N-methyl-N-fenylaminová, N-ethyl-N-fenylaminová a N-oktyl-N-fenylaminová skupina;

(10) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je N-propyl-N-acetylaminová, N-pentylN-propionylaminová a N-ethyl-N-hexanoylaminová skupina;

(11) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou karboxylovou alifatickou acylovou skupinu, jako je N-ethyl-N-fenylacetylaminová, N-isopropyl-N-(2-fenylpropionyl)aminová a N-methyl-N-(6-fenyIhexanoyl)aminová skupina;

(12) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je N-methyl-N-benzoylaminová, N-sek.butyl-N-benzoylaminová a N-heptyl-N-benzoylaminová skupina;

(13) substituované aminové skupiny, v nichž obě skupiny R^a i R^b znamenají aralkylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je dibenzylaminová, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)aminová a N-benzyl-N-(2-naftylmethyl)aminová skupina;

(14) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je N-benzyl-N-fenylaminová a N-(3-fenylpropyl)-N-fenylaminová skupina;

(15) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je N-benzyl-N-acetylaminová, N-benzyl-N-propionylaminová a N-benzyl-N-pentanoylaminová skupina;

-6CZ 289317 B6 (16) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-benzyl-N-fenylacetylaminová a N-benzyl-N-(4-fenylbutyryl)aminová skupina;

(17) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je N-benzyl-N-benzoylaminová a N-(2-fenylethyl)-N-benzoylaminová skupina;

(18) substituované aminové skupiny, v nichž obě skupiny R^a i R^b znamenají arylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je difenylaminová, N-(l-naftyl)-N-fenylaminová a N-(2-naftyl)-N-fenylaminová skupina;

(19) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená alifatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-fenyl-N-acetylaminová, N-fenyl-N-propionylaminová a N-fenyl-N-hexanolylaminová skupina;

(20) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-fenyl-N-fenylacetylaminová, N-fenyl-N-(4-fenylbutyryl)aminová skupina;

(21) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-fenyl-N-benzoylaminová a N-fenyl-N-(2-naftoyl)aminová skupina;

(22) substituované aminové skupiny, v nichž obě skupiny R^a i R^b znamenají alifatické karboxylové acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je Ν,Ν-diacetylaminová, N-acetyl-N-propionylaminová a N-butyryl-N-hexanoylaminová skupina;

(23) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou karboxylovou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-acetyl-N-fenylacetylaminová, N-acetylN-(4-fenylbutyryl)aminová a N-butyryl-N-fenylacetylaminová skupina;

(24) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou karboxylovou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-acetyl-N-benzoylaminová a N-butyryl-N-(2-naftoyl)aminová skupina;

(25) substituované aminové skupiny, v nichž jak R^a tak R^b znamená aromatickou skupinou substituované alifatické karboxylové acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je Ν,Ν-difenylacetylaminová, N-fenylacetyl-N-(2-fenylpropionyl)aminová a N-fenylacetyl-N(4-fenylbutyryl)aminová skupina;

(26) substituované aminové skupiny, v nichž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou karboxylovou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou karboxylovou acylovou skupinu, jako je N-fenylacetyl-N-benzoylaminová a N-fenylacetyl-N-(2-naftoyl)aminová skupina a (27) substituované aminové skupiny, v nichž jak R^a tak R^b znamená aromatické karboxylové acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je N,N-dibenzoylaminová a N-benzoyl-N-(2-naftoyl)aminová skupina.

-7CZ 289317 B6

Jestliže substituent a znamená alkylthioskupinu, znamená alkylthioskupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio a terc.butylthioskupinu.

Jestliže substituent a znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pak tato skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající ze substituentů β. Mezi příklady nesubstituovaných arylových skupin patří například fenylová, 1-naftylová a 2-naftylová skupina.

Jestliže substituent β znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, potom alkylová, alkoxylová nebo aminová skupina a atom halogenu znamenají jak shora uvedeno pro substituenty a včetně příkladů tam uvedených.

V případě substituovaných arylových skupin neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o počet substituentů β, které mohou být přítomny. Jedinými omezeními je počet substituovatelných poloh a možné sterické pnutí. Obecně je výhodných 1 až 5 substituentů, výhodnější jsou 1 až 3 substituenty a nejvýhodnější 1 až 2 substituenty.

Mezi příklady takových substituovaných arylových skupin patří následující:

1) aiylové skupiny substituované alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methylfenylová, 4-ethylfenylová, 4-propylfenylová, 4-isopropylfenylová, 4-butylfenylová, 4-isobutylfenylová, 4-sek.butylfenylová, 4-terc.butylfenylová, 4-methyl-l-naftylová,

5-ethyl-l-naftylová, 8-propyl-1-naftylová, 4-isopropyl-l-naftylová, 5-butyl-l-naftylová, 4-isobutyl-l-naftylová, 4-sek.butyl-l-naftylová, 4-terc.butyl-l-naftylová, 4-methyl-2naftylová, 5-ethyl-2-naftylová, 8-propyl-2-naftylová, 4-isopropyl-2-naftylová, 5-butyl-2naftylová, 8-isobutyl-2-naflylová, 4-sek.butyl-2-naftylová nebo 5-terc.butyl-2-naflylová skupina;

2) arylové skupiny substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je

4- methoxyfenylová, 4-ethoxyfenylová, 4-propoxyfenylová, 4-isopropoxyfenylová, 4-butoxyfenylová, 4-isobutoxyfenylová, 4-sek.butoxyfenylová, 4-terc.butoxyfenylová, 4-methoxy-lnaftylová, 5-ethoxy-l-naftylová, 8-propoxy-l-naftylová, 4-isopropoxy-l-naftylová,

5- butoxy-1-naftylová, 4-isobutoxy-1-naftylová, 4-sek.butoxy-l-naftylová, 4-terc.butoxy-lnaftylová, 4-methoxy-2-naftylová, 5-ethoxy-2-naftylová, 8-propoxy-2-naftylová, 4-isopropoxy-2-naftylová, 5-butoxy-2-naftylová, 8-isobutoxy-2-naftylová, 4-sek.butoxy-2naftylová nebo 5-terc.butoxy-2-naftylová skupina;

3) arylové skupiny substituované atomem halogenu, jako je 4-bromfenylová, 4-chlorfenylová,

4- fluorfenylová, 4-jodfenylová, 3-chlorfenylová, 3-fluorfenylová, 3-bromfenylová, 3-jodfenylová, 4-brom-l-naftylová, 4-chlor-l-naftylová, 4-fluor-l-naftylová, 4-jod-l-naftylová,

5- chlor-l-naftylová, 5-fluor-l-naftylová, 5-brom-l-naftylová, 8-chlor-l-naftylová, 4-fluor-

2- naftylová, 4-brom-2-naflylová, 4-chlor-2-naftylová, 4-jod-2-naftylová, 5-brom-2naftylová, 5-chlor-2-naftylová, 5-fluor-2-naftylová nebo 5-jod-2-naftylová skupina;

4) arylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, jako je 2-hydroxyfenylová,

3- hydroxyfenylová, 4-hydroxyfenylová, 4-hydroxy-l-naftylová, 5-hydroxy-l-nafty lová, 8-hydroxy-l-naftylová, 4-hydroxy-2-naftylová, 5-hydroxy-2-naftylová nebo 8-hydroxy-2naftylová skupina;

-8CZ 289317 B6

5) arylové skupiny substituované nitroskupinou, jako je 2-nitrofenylová, 3-nitrofenylová,

4- nitrofenylová, 4-nitro-l-nafty lová, 5-nitro-l-naftylová, 8-nitro-l-naftylová, 4-nitro-2naftylová, 5-nitro-2-naftylová nebo 8-nitro-2-naftylová skupina;

6) arylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je 3-fenylfenylová, 4-fenylfenylová, 4-fenyl-l-naftylová, 5-fenyl-l-naftylová, 8-fenyl-l-naftylová, 4-fenyl-2-naftylová,

5- fenyl-2-naftylová nebo 8-fenyl-2-naftylová skupina;

7) arylové skupiny substituované trifluormethylovou skupinou, jako je 3-trifluormethylfenylová, 4-trifluormethylfenylová, 4-trifluormethyl-l-nafty lová, 5-trifluormethyl-l-nafty lová, 8-trifluormethyl-l-nafty lová, 4-trifluormethyl-2-naftylová, 5-trifluormethyl-2-naftylová nebo 8-trifluormethyl-2-naftylová skupina a

8) arylové skupiny substituované alespoň jednou nesubstituovanou nebo substituovanou aminovou skupinou, jako jsou ty, které jsou substituovány nesubstituovanou aminovou skupinou, například 2-aminofenylová, 3-aminofenylová, 4-aminofenylová, 4-amino-l-naftylová a 8-amino-2-naftylová skupina, a ty, které jsou substituovány substituovanou aminovou skupinou, jako jsou například (i) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alkylovou skupinu, jako je 3-methylaminofenylová, 4-ethylaminofenylová, 3-propylaminofenylová, 3-isopropylaminofenylová, 4-butylaminofenylová nebo 3-isobutylaminofenylová skupina;

(ii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je 4-benzylaminofenylová, 4-(2-fenylethylamino)fenylová, 4-(l-fenylethylamino)fenylová, 4-(4-fenylbutylamino)fenylová nebo 4-( l-naftylmethylamino)fenylová skupina;

(iii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-fenylaminofenylová nebo 4-(l -nafty lam ino)feny lová skupina;

(iv) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-formamidofenylová, 4-acetamídofenylová, 4-butyramidofenylová, 4-pivaloylaminofenylová, 4-hexanoylaminofenylová, 4-oktanoylaminofenylová nebo 4-undekanoylaminofenylová skupina;

(v) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-fenylacetylaminofenylová, 4-(4-fenylbutyrylamino)fenylová, 4-(6fenylhexanoylamíno)fenylová, 4-(a-methylfenylacetylamino)fenylová nebo 4-(a,a-dimethylfenylacetylamino)fenylová skupina;

(vi) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-benzoylaminofenylová, 4-(l-naftoylamino)fenylová nebo 4-(2-naftoylamino)fenylová skupina;

(vii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a, tak R^b znamená alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, jako je 4-dimethylaminofenylová, 4-diethylaminofenylová nebo 4-(N-methyl-N-ethylamino)fenylová skupina;

(viii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je 4-(N-ethyl-N

-9CZ 289317 B6 benzylamino)fenylová, 4-(N-terc.butyl-N-benzylamino)fenylová nebo 4-(N-hexyl-N-benzylamino)fenylová skupina;

(ix) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-(N-methyl-Nfenylamino)fenylová nebo 4-(N-oktyl-N-fenylamino)fenylová skupina;

(x) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Npropyl-N-acetylamino)fenylová nebo 4-(N-ethyl-N-hexanoylamino)fenylová skupina;

(xi) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a aR^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-ethyl-N-fenylacetylamino)fenylová nebo 4-[Nmethyl-N-(6-fenylhexanoyl)amino]fenylová skupina;

(xii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Nmethyl-N-benzoylamino)fenylová nebo 4-(N-heptyl-N-benzoylamino)fenylová skupina;

(xiii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a i R^b znamenají aralkylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-dibenzylaminofenylová nebo 4-[N-benzyl-N-(2-naftylmethyl)amino]fenylová skupina;

(xiv) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-Nfenylamino)fenylová nebo 4-[N-(3-fenylpropyl)-N-fenylamino]fenylová skupina;

(xv) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Nbenzyl-N-acetylamino)fenylová nebo 4-(N-benzyl-N-pentanoylamino)fenylová skupina;

(xvi) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-N-fenylacetylamino)fenylová nebo 4-[Nbenzyl-N-(4-fenylbutyiyl)amino]fenylová skupina;

(xvii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-N-benzoylamino)fenylová nebo 4-[N-(2-fenylethyl)-N-benzoylamino]fenylová skupina;

(xviii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a i R^b znamenají arylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-difenylaminofenylová nebo 4-[N-(2-naftyl)-N-fenylamino]fenylová skupina;

(xix) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Nfenyl-N-acetylamino)fenyíová nebo 4-(N-fenyl-N-hexanoylamino)fenylová skupina;

(xx) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-fenyl-N-fenylacetylamino)fenylová nebo 4-[Nfenyl-N-(4-fenylbutyryl)amino]fenylová skupina;

-10CZ 289317 B6 (xxi) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Nfenyl-N-benzoylamino)fenylová skupina;

(xxii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a

R^b znamenají alifatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-diacetylaminofenylová nebo 4-(N-butyryl-N-hexanoylamino)fenylová skupina;

(xxiii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-acetyl-N-fenylacetylamino)fenylová nebo 4-(N-butyryl-N-fenylacetylamino)fenylová skupina;

(xxiv) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-acetyl-N-benzoylamino)fenylová nebo 4-[N-butyryl-N-(2-naftoyl)amino]fenylová skupina;

(xxv) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a, tak R^b znamená aromatickou skupinou substituované alifatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-(N,N-difenylacetylamino)fenylová nebo 4-[N-fenylacetyl-N-(4fenylbutyryl)amino]fenylová skupina;

(xxvi) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-fenylacetyi-N-benzoylamino)fenylová nebo 4-[N-fenylacetyl-N-(2-naftoyl)amino]fenylová skupina a (xxvii) arylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a tak R^b znamená aromatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-dibenzoylaminofenylová nebo 4-[N-benzoyl-N-(2-naftoyl)amino]fenylová skupina.

Jestliže substituent a znamená aralkylovou skupinu, tato skupina buď není substituována, neboje substituována jedním nebo více shora uvedenými substituenty β, jejichž příklady jsou shora uvedeny. Tato skupina (s výjimkou substituentů, pokud nějaké existují) s výhodou obsahuje celkem 7 až 11 atomů uhlíku. Alkylová část aralkylové skupiny znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Mezi příklady těchto skupin patří benzylová, 2-fenylethylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová, l-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, 1-fenylbutylová, 5-fenylpentylová, 1-naftylmethylová a 2-naftylmethylová skupina.

V případě substituovaných aralkylových skupin neexistuje žádné zvláštní omezení počtu přítomných substituentů β, jedinými omezeními je počet substituovatelných poloh a možné sterické pnutí. Obecně je výhodných 1 až 5 substituentů, výhodnější 1 až 3, nejvýhodnější 1 nebo substituenty.

Mezi příklady takových substituovaných aralkylových skupin patří následující:

1) aralkylové skupiny substituované alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methylbenzylová, 4-ethylbenzylová, 4-propylbenzylová, 4-isopropylbenzylová, 4-butylbenzylová, 4-isobutylbenzylová, 4-sek.butylbenzylová 4-terc.butylbenzylová, 4-methyl-1-naftylmethylová, 5-ethyl-1-naftylmethylová, 8-propyl-l-naftylmethylová, 4-isopropyl-

1-naftylmethylová, 5-butyl-l-naftylmethylová, 4-isobutyl-l-naftylmethylová, 4-sek.butyl-lnaftylmethylová, 4-terc.butyl-l-naftylmethylová, 4-methyl-2-naftylmethylová, 5-ethyl-2naftylmethylová, 8-propyl-2-naftylmethylová, 4-isopropyl-2-naftylmethylová, 5-butyl-2

-11CZ 289317 B6 naftylmethylová, 8-isobutyl-2-naftylmethylová, 4-sek.butyl-2-naftylmethylová nebo 5-terc.butyl-2-naftylmethylová skupina;

2) aralkylové skupiny substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 4-methoxybenzylová, 4-ethoxybenzylová, 4-propoxybenzylová, 4-isopropoxybenzylová, 4-butoxybenzylová, 4-isobutoxybenzylová, 4-sek.butoxybenzylová, 4-terc.butoxybenzylová, 4-methoxy-l-naftylmethylová, 5-ethoxy-l-naftylmethylová, 8-propoxy-l-naftylmethylová, 4-isopropoxy-l-naftylmethylová, 5-butoxy-l-naftylmethylová, 4-isobutoxy-lnaftylmethylová, 4-sek.butoxy-l-naftylmethylová 4-terc.butoxy-l-naftylmethylová, 4-methoxy-2-naftylmethylová, 5-ethoxy-2-naftylmethylová, 8-propoxy-2-naftylmethylová, 4-isopropoxy-2-naftylmethylová, 5-butoxy-2-naftylmethylová, 8-isobutoxy-2-naftylmethylová,

4- sek.butoxy-2-naftylmethylová nebo 5-terc.butoxy-2-naftylmethylová skupina;

3) aralkylové skupmy substituované atomem halogenu, jako je 4-brombenzylová, 4-chlorbenzylová, 4-fluorbenzylová, 4-jodbenzylová, 3-chlorben2ylová, 3-fluorbenzylová, 3-brombenzylová, 3-jodbenzylová, 4-brom-l-naftylmethylová, 4-chlor-l-naftylmethylová, 4-fluor-

1-naftylmethylová, 4-jod-l-naftylmethylová, 5-chlor-l-naftylmethylová, 5-fluor-l-naftylmethylová, 5-brom-l-naftylmethylová, 8-chlor-l-naftylmethylová, 4-fluor-2-naftylmethylová, 4-brom-2-naftylmethylová, 4-chlor-2-naftylmethylová, 4-jod-2-naftylmethylová,

5- brom-2-naftylmethylová, 5-chlor-2-naftylmethylová, 5-fluor-2-naftylmethylová nebo 5-jod-2-naftylmethylová skupina;

4) aralkylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, jako je 2-hydroxybenzylová,

3- hydroxybenzylová, 4-hydroxybenzylová, 4-hydroxy-l-naftylmethylová, 5-hydroxy-lnaftylmethylová, 8-hydroxy-l-naftylmethylová, 4-hydroxy-2-naftylmethylová, 5-hydroxy-2naftylmethylová nebo 8-hydroxy-2-naftylmethylová skupina;

5) aralkylové skupiny substituované nitroskupinou, jako je 2-nitrobenzylová, 3-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-nitro-l-naftylmethylová, 5-nitro-l-naftylmethylová, 8-nitro1-naftylmethylová, 4-nitro-2-naftylmethylová, 5-nitro-2-naftylmethylová nebo 8-nitro-2naftylmethylová skupina;

6) aralkylové skupiny substituované fenylovou skupinou, jako je 3-fenylbenzylová, 4-fenylbenzylová, 4-fenyl-l-naftylmethylová, 5-fenyl-l-naftylmethylová, 8-fenyl-l-naftylmethylová, 4-fenyl-2-naftylmethylová, 5-fenyl-2-naftylmethylová nebo 8-fenyl-2-naftylmethylová skupina;

7) aralkylové skupiny substituované trifluormethylovou skupinou, jako je 3-trifluormethyIbenzylová, 4-trifluormethylbenzylová, 4-trifluormethyl-l-naftylmethylová, 5-trifluormethyl-lnaftylmethylová, 8-trifluormethyl-l-naftylmethylová, 4-trifluormethyl-2-naftylmethylová, 5-trifluormethyl-2-naftylmethylová nebo 8-trifluormethyl-2-naftylmethylová skupina a

8) aralkylové skupiny substituované alespoň jednou nesubstituovanou nebo substituovanou aminovou skupinou, jako jsou ty, které jsou substituovány nesubstituovanou aminovou skupinou, například 2-aminobenzylová, 3-aminobenzylová, 4-aminobenzylová, 4-amino-l-naftylmethylová a 8-amino-2-naftylmethylová skupina, a ty, které jsou substituovány substituovanou aminovou skupinou, jako jsou například (i) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alkylovou skupinu, jako je 3-methylaminobenzylová, 4-ethylaminobenzylová, 3-propylaminobenzylová, 3-isopropylaminobenzylová,

4- butylaminobenzylová nebo 3-isobutylamÍnobenzylová skupina;

(ii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je 4-benzylamino

- 12CZ 289317 B6 benzylová, 4-(2-fenylethylamino)benzylová, 4-(l-fenylethylamino)benzylová, 4-(4-fenylbutylamino)benzylová nebo 4-(l-naftylmethylamino)benzylová skupina;

(iii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-fenylaminobenzylová nebo 4-(l-naftylamino)benzylová skupina;

(iv) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-formamidobenzylová, 4-acetamidobenzylová, 4-butyramidobenzylová, 4—pivaloylaminobenzylová, 4-hexanoylaminobenzylová, 4-oktanoylaminobenzylová nebo 4-undekanoylaminobenzylová skupina;

(v) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-fenylacetamidobenzylová, 4-(4-fenylbutyrylamino)benzylová, 4-(6-fenylhexanoylamino)benzylová, 4-(a-methylfenylacetamido)benzylová nebo 4-(a,a-dimethylfenyfacetamido)benzylová skupina;

(vi) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená atom vodíku a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-benzoylaminobenzylová, 4-(l-naftoylamino)benzylová nebo 4-(2-naftoylamino)benzylová skupina;

(vii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a a R^b znamená alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, jako je 4-dimethylaminobenzylová, 4-diethylaminobenzylová nebo 4-(N-methyl-N-ethylamino)benzylová skupina;

(viii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aralkylovou skupinu, jako je 4-(N-ethylN-benzylamino)benzylová, 4-(N-terc.butyl-N-benzylamino)benzylová nebo 4-{N-hexyl-Nbenzylamino)benzylová skupina;

(ix) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-(N-methyl-Nfenylamino)benzylová nebo 4-(N-oktyl-N-fenylamino)benzylová skupina;

(x) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4(N-propyl-N-acetylamino)benzylová nebo 4-(N-ethyl-N-hexanoyIamino)benzylová skupina;

(xi) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-ethyl-N-fenylacetylamino)benzylová nebo 4-[Nmethyl-N-(6-fenylhexanoyl)amino]benzylová skupina;

(xii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alkylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4(N-methyl-N-benzoylamino)benzylová nebo 4-(N-heptyl-N-benzoylamino)benzylová skupina;

(xiii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a i R^b znamenají aralkylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4—dibenzylaminobenzylová nebo 4-[N-benzyl-N-(2-naftylmethyl)amino]benzylová skupina;

-13CZ 289317 B6 (xiv) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkyiovou skupinu a druhá znamená arylovou skupinu, jako je 4-(N-benzylN-fenylamino)benzylová nebo 4-[N-(3-fenylpropyl)-N-fenylamino]benzylová skupina;

(xv) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkyiovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-N-acetylamino)benzylová nebo 4-(N-benzyl-N-pentanoylamino)benzylová skupina;

(xvi) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkyiovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-N-fenylacetylamino)benzylová nebo 4-[Nbenzyl-N-(4-fenylbutyryl)amino]benzylová skupina;

(xvii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aralkyiovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-benzyl-N-benzoylamino)benzylová nebo 4-[N-(2-fenylethyl)-N-benzoylamino]benzylová skupina;

(xviii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a i R^b znamenají arylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-difenylaminobenzylová nebo 4-[N-(2-naftyl)-N-fenylamino]benzylová skupina;

(xix) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(Nfenyl-N-acetylamino)benzylová nebo 4-(N-fenyl-N-hexanoylamino)benzylová skupina;

(xx) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-fenyl-N-fenylacetylamino)benzylová nebo 4-[Nfenyl-N-(4-fenylbutyryl)amino]benzylová skupina;

(xxi) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená arylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-fenyl-N-benzoylamino)benzylová skupina;

(xxii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž obě skupiny R^a i R^b znamenají alifatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-diacetylaminobenzylová nebo 4-(N-butyryl-N-hexanoylamino)benzylová skupina;

(xxiii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-acetyl-N-fenylacetylamino)benzylová nebo 4-(N-butyryl-N-fenylacetylamino)benzylová skupina;

(xxiv) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-acetyl-N-benzoylamino)benzylová nebo 4-[N-butyryl-N-(2-naftoyí)aminojbenzylová skupina;

(xxv) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a tak R^b znamená aromatickou skupinou substituované alifatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-(N,N-difenylacetylamino)benzylová nebo 4-[N-fenylacetyl-N-(4— fenylbutyryl)amino]benzylová skupina;

-14CZ 289317 B6 (xxvi) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jedna ze skupin R^a a R^b znamená aromatickou skupinou substituovanou alifatickou acylovou skupinu a druhá znamená aromatickou acylovou skupinu, jako je 4-(N-fenylacetyl-N-benzoylamino)benzylová nebo 4-[N-fenylacetyl-N-(2-naftoyl)amino]benzylová skupina a (xxvii) aralkylové skupiny substituované substituovanou aminovou skupinou, v níž jak R^a tak R^b znamená aromatické acylové skupiny, které mohou být shodné nebo různé, jako je 4-dibenzoylaminobenzylová nebo 4-[N-benzoyl-N-(2-naftoyl)amino]benzylová skupina.

Mezi specifické příklady substituovaných skupin odvozených od indolového, indolinového, azaindolového, azaindolinového, imidazopyridinového a imidazopyrimidinového kruhu, z nichž každá je substituována, s výhodou 1 až 3 substituenty a, které mohou znamenat X, patří například:

indolové cyklické skupiny, jako je 3-trifenylmethylindol-l-ylová, l-methylindol-3-ylová, l-methylindol-2-ylová, 1-ethyl indol-2-ylová, 5-methoxy-l,2-dimethylindol-3-ylová,

5-hydroxy-l-methylindol-3-ylová, l-isopropylindol-3-ylová, 2-ethyl-l-methylindol-3ylová, 5-methoxy-l-methylindol-3-ylová, 5-hydroxy-l,2-dimethylindol-3-ylová, 5-butoxy-

1- methylindol-3-ylová, l,4,7-trimethylindol-3-ylová, l,6-dimethylindol-3-ylová, 5-brom-6chlor-l-methylindol-3-ylová, 5-bromindol-3-ylová, 5-hydroxy-l-isobutylindol-3-ylová, 5fluor-l-methylindol-2-ylová, 5-chlor-l-methylindol-2-ylová, 5-hydroxy-l-methylindol-2ylová, 5-methoxy-l-methylindol-2-ylová, 5-brom-l-methylindol-2-ylová, l-ethyl-5-nitroindol-2-ylová, l,5-dimethylindol-2-ylová, 5-amino-l-methylindol-2-ylová, 5-acetamido-lmethylindol-2-ylová, 5-benzamido-l-ethylindol-2-ylová, l-methyl-5-methylaminoindol-2y lová, 5-butylamino-1 -methyl indol-2-ylová, 5-(N-benzoyl-N-methylamino)-l -methylindol-

2- ylová, l-methyl-5-fenylaminoindol-2-ylová, 5-acetamidoindol-2-ylová, 5-benzamido-lbutylindol-2-ylová, 4-chlor-l-methylindol-2-ylová, 3-methoxy-l-methylindol-2-ylová, 6fluor-l-methylindol-2-ylová, 6-chlor-l-ethylindol-2-ylová, 6-methoxý-l -methyl indol-2ylová, 5,6-dimethoxy-l-methylindol-2-ylová, 7-methoxyindol-2-ylová, l-methylindol-5ylová, l-butylindol-5-ylová, l-ethylindol-5-ylová, l-methylindol-4-ylová, 1-isopropylindol-

4- ylová a l-butylindol-4-ylová skupina;

indolinové cyklické skupiny, jako je 5-methoxyindolin-l-ylová, l-methylindolin-2-ylová,

1- ethylindolin-2-ylová, l-propylindolin-2-ylová, l-butylindolin-2-ylová a 1-isopropylindolin-2-ylová skupina;

azaindolové cyklické skupiny, jako je l-methyl-7-azaindol-3-ylová, l-isopropyl-7-azaindol-

3- ylová, l-methyl-7-azaindol-2-ylová a 1 -methyl-6-azaindol-2-ylová skupina;

azaindolinové cyklické skupiny, jako je 1-methyl-7-azaindolin-2-ylová, l-ethyl-7-azaindolin-

2- ylová, l-isopropyl-7-azaindolin-2-ylová a l-butyl-7-azaindolin-7-ylová skupina;

imidazopyridinové cyklické skupiny, jako je 7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 1-butylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, l-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 1-propylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 5-chlor-l-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-lmethylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 6,8-dibromimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-ylová, 8-hydroxyimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-ylová, 6-chlorimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-ylová, 2-methylimidazo[ 1,2-

a]pyridin-7-ylová, 2-ethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-8-ylová, 3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2ylová, 3-ethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3,7-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová,

5- chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-chlor-3-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2ylová, 5-brom-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methyl-6-trifluormethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-isopropyl-6-trifluormethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(3chlorbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-benzylamido[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(4chlorbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(4-fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová,

6- brom-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-brom-3-ethylimidazo[5,4-b]pyridin-2

-15CZ 289317 B6 ylová, 6-brom-3-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-chlor-3-methylimidazo[5,4-bjpyridin-2-ylová, 3-butyl-6-chlorimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-ethyI-5-methoxyimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-3-propylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-3-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2ylová, 3-benzyl-5-methoxyimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(3-chlorfenyl)-5-methoxyimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-hydroxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-ethyl5-hydroxyimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-benzyl-5-hydroxyimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová,

3-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(4-chIorfenyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3—(3— chIorfenyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(2-methylfenyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-chlor-3-(3-chlorfenyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-3-(3-methoxyfenyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-hydroxy-3,6-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-methoxy-3,6-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-5ylová, 2,3-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 3-ethyl-2-methylimidazo[5,4-b]pyridin-5ylová, 3-methyl-2-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 2-(2-(3,5-diterc.butyM-hydroxyfenyl)ethyl]-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 2-(3-chlorfenyl)-3-methylimidazo[5,4-

b] pyridin-5-ylová, 3-methyl-5-fenylthioimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-butylthio-3methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methyl-5-fenylimidazo(5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-ethoxy3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2ylová, 5-acetoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-ethyl-5-fenoxy-6-trifluormethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 7-chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 7-chlor-3propylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-hydroxy-3,5,7-trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2ylová, 3,5,7-trimethyl-6-nitro-imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-amino-3,5,7-trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methyl-5-methylaminoimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-dimethylamino-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-(N-butyl-N-ethylamino)-3methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methyl-5-fenyIaminoimidazo[5,4-b]pyridin-2-yIová, 5-benzylamino-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-(N-ethyl-N-fenylamino)-3methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-acetamido-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-benzoylamino-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-methyl-6-nitroimidazo[5,4-b]pyrídin-2-ylová, 6-amino-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-benzoylamino-3methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-valeryl-3-butylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-benzoyloxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 2-hydroxy-3-methylimídazo[5,4-bJpyridin-5-ylová, 2-hydroxy-3H-imidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 2-hydroxy-3-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 2-methylthio-3H-imidazo[5,4-b]pyridin-5-ylová, 3-methyl-2methylthioimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-benzyl-2-butylthioimidazo[5,4-b]pyridin-5ylová, 5-terc.butylamino-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-terc.butylamino-3propylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3,5,7-trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(3chlorfenyl)-5,7-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 3-(3,5-diterc.butyi-4-hydroxybenzyl)-5,7-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-acetoxy-3-methylimidazo(5,4-b]pyridin-2-ylová, 5-acetoxy-3-ethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylová, 6-methoxy-3-methylimidazo[5,4-c]pyridin-2-ylová, l-methylimidazo[5,4-c]pyridin-2-ylová a l-butylimidazo[5,4-

c] pyridin-2-ylová, skupina a imidazopyrimidinové cyklické sloučeniny, jako je 3-methylimidazo[5,4-d]pyridin-2-ylová, 3-ethylimidazo[5,4-d]pyridin-2-ylová, a 3-(3-methylbenzyl)-imidazo[5,4-d]pyrimidin-2-ylová skupina.

Ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, v nichž:

(Al) X znamená indolylovou, indolinylovou, azaindolylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, která není substituována neboje substituována jedním až třemi substituenty a,

-16CZ 289317 B6 a substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou nebo aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, neboje substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů β, přičemž β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno s tím, že jestliže R^a nebo R^b znamená arylovou skupinu nebo skupinu obsahující arylovou skupinu, tato arylová skupina sama již není dále substituována skupinou obecného vzorce -NR^aR^b, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β, a/nebo (A2) Y znamená atom kyslíku nebo atom síry a/nebo (A3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu a/nebo (A4) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a/nebo (A5) m znamená číslo od 1 do 5 a zvláště sloučeniny, v nichž X znamená jak uvedeno pod (Al), Y znamená jako v (A2), Z znamená jako v (A3), R znamená jako v (A4) a m znamená jako v (A5).

Výhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, v nichž:

(Bl) X znamená indolylovou, indolinylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována jedním až třemi substituenty a,

-17CZ 289317 B6 α substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou nebo aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů β, přičemž β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β, a/nebo (B2) Y znamená atom kyslíku a/nebo (B3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu a/nebo (B4) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a/nebo (B5) m znamená číslo od 1 do 5 a zvláště sloučeniny, v nichž X znamená jak uvedeno pod (Bl), Y znamená jako v (B2), Z znamená jako v (B3), R znamená jako v (B4) a m znamená jako v (B5).

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, v nichž:

(Cl) X znamená indolylovou, indolinylovou nebo imidazopyridylovou skupinu, která není substituována neboje substituována jedním až třemi substituenty a, a substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

-18CZ 289317 B6

R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou aromatickou skupinou nebo aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, nebo je substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentů β, přičemž β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β, a/nebo (C2) Y znamená atom kyslíku a/nebo (C3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethylovou skupinu a/nebo (C4) R znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru a/nebo (C5) m znamená číslo od 1 do 5 a zvláště sloučeniny, v nichž X znamená jak uvedeno pod (Cl), Y znamená jako v (C2), Z znamená jako v (C3), R znamená jako v (C4) a m znamená jako v (C5).

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli, v nichž:

(Dl) X znamená indolinylovou nebo imidazopyridylovou skupinu, která není substituována neboje substituována jedním až třemi substituenty a, a substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a/nebo (D2) Y znamená atom kyslíku a/nebo (D3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu

-19CZ 289317 B6 a/nebo (D4) R znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a/nebo (D5) m znamená číslo od 1 do 5 a zvláště sloučeniny, v nichž X znamená jak uvedeno pod (Dl), Y znamená jako v (D2), Z znamená jako v (D3), R znamená jako v (D4) a m znamená jako v (D5).

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, v nichž:

(El) X znamená imidazopyridylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována jedním až třemi substituenty a, a substituent znamená methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo fenylovou skupinu, a/nebo (E2) Y znamená atom kyslíku a/nebo (E3) Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu a/nebo (E4) R znamená atom vodíku a/nebo (E5) m znamená číslo od I do 5 a zvláště sloučeniny, v nichž X znamená jak uvedeno pod (El), Y znamená jako v (E2), Z znamená jako v (E3), R znamená jako v (E4) a m znamená jako v (E5).

Každá ze sloučenin podle tohoto vynálezu obsahuje ve své molekule bazickou skupinu. Může se tedy konvenčními způsoby převést na sůl s kyselinami. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu těchto solí, s tím, že jestliže se tyto sloučeniny používají v lékařství, jsou farmaceuticky přijatelné, tj. nejsou méně aktivní nebo nepřijatelně méně aktivní nebo toxičtější nebo nepřijatelně toxičtější než původní sloučenina. Jestliže se však tato sloučenina používá nikoliv pro lékařské účely, např. jako meziprodukt pro přípravu jiných sloučenin, toto omezení se nepoužije, a potom tedy neexistuje žádné omezení povahy těchto solí při jejich tvorbě. Mezi příklady těchto solí patří: soli s minerálními kyselinami, zvláště s halogenovodíkovými kyselinami (jako je fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková a chlorovodíková kyselina), kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako benzensulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, jablečná, jantarová, benzoová, skořicová, askorbová, mléčná,

-20CZ 289317 B6 glukonová nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, jako je glutamová nebo asparagová kyselina. Výhodnými jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina podle tohoto vynálezu se může konvenčními způsoby převést také na sůl s bází. Mezi příklady těchto solí patří: soli s alkalickým kovem, jako je sodík, draslík nebo lithium, soli s kovem alkalických zemin, jako je baiyum nebo vápník, a soli s jinými kovy, jako je hořčík nebo hliník. Výhodnými jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě různých isomerů, díky přítomnosti asymetrických atomů uhlíku. Jestliže indolinový nebo azaindolinový kruh je substituován v poloze 2 nebo 3, atomy uhlíku v těchto polohách jsou asymetrické, a jestliže Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, atom uhlíku v poloze 5 je asymetrický. I když všechny tyto isomery jsou reprezentovány jediným obecným vzorcem I, tento vynález zahrnuje jak jednotlivé, izolované isomery, tak směsi, včetně racemátů a isomerů, které mohou být v těchto směsích přítomny v jakýchkoliv poměrech. Jestliže se používají způsoby stereospecifícké syntézy nebo jestliže se jako výchozí materiály používají opticky aktivní sloučeniny, mohou se přímo připravovat jednotlivé isomery. Na druhé straně, jestliže se připraví směsi isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat konvenčními štěpícími technikami.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou,

2.4- dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4—dioxooxazolidin-5-ylmethylovou nebo

3.5- dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou skupinu, mohou existovat ve formě různých tautomemích isomerů, jak je to uvedeno v následujících schématech α, β, γ, δ:

Schéma α

O

-21 CZ 289317 B6

Schéma γ

Schéma δ ίο

Ve shora uvedeném obecném vzorci I všechny tautomeiy na bázi tohoto vzorce a směsi stejných 15 molekulových hmotností nebo nestejných hmotností těchto tautomerů jsou představovány jedním

-22CZ 289317 B6 obecným vzorcem. Všechny tyto isomery a směsi těchto isomerů jsou tedy zahrnuty v tomto vynálezu.

Tento vynález zahrnuje také všechny solváty, například hydráty, sloučenin obecného vzorce I 5 a jejich solí, jestliže příslušná sloučenina tvoří solvát.

Tento vynález zahrnuje také všechny sloučeniny, které mohou být v žijících savcích, například v člověku, převedeny na sloučeninu obecného vzorce I nebo na její sůl působením metabolismu, tj. tak zvaná „pro-léčiva“ sloučenin obecného vzorce I a jejich soli.

Příklady některých sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících obecných vzorcích 1-1 až 1-5:

-23CZ 289317 B6

Ve shora uvedených vzorcích jsou substituenty definovány tak, jak je to uvedeno v následujících tabulkách 1 až 5. To znamená, že tabulka 1 se týká obecného vzorce I—1, tabulka 2 se týká obecného vzorce 1-2 a tak dále, až tabulka 5 se týká obecného vzorce 1-5. V tabulkách jsou použity následující zkratky:

Ac znamená acetylovou skupinu

Bu znamená butylovou skupinu iBu znamená isobutylovou skupinu tBu znamená terc.butylovou skupinu Bz znamená benzylovou skupinu Et znamená ethylovou skupinu Me znamená methylovou skupinu Ph znamená fenylovou skupinu Pr znamená propylovou skupinu iPr znamená isopropylovou skupinu Pm znamená propionylovou skupinu

-24CZ 289317 B6

Tabulka 1

sloufi. č.	X	Y	m	R
l-l	p —	0	2	H
1-2	CV 1 H	0	2	H
1-3	w 1	0	2	H
1-4	oy 1 Mc	0	2	H
1-5	UA 1 H	0	1	H
1-6	Ga 1 Me	0	1	H
1-7	Me	0	2	H
1-8	UA 1 Et	0	1	H

-25CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	m	R
1-9	Me	0	3	11
1-10	MeO^ / 1 Me	o	1	H
1-11	TO 1 Me	0	5	Me
1-12	UJ 1 iPr	s	1	H
1-13	UA 1 Me	0	2	MeO
1-14	TO 1 Me	0	1	H
1-15	τχί. 1 Me	0	1	H

-26CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
1-16	/ 1 Me	0	1	H
1-17	Me ív Me Me	s	4	Cl
1-18	„AAJ 1 Me	0	3	OH
1-19	1 Me	s	2	Bu
1-20	w 1 H	0	5	H
1-21	w !bu	o	1	H
1-22	UA 1 Me	o	1	H

-27CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč*. Č-	X	Y	m	R
1-23	1 Me	O	1	H
1-24	1 Me	0	1	H
1-25	1 Me	0	1	H
1-26	1 Me	0	1	H
1-27	w 1 Et	0	1	H
1-28	UA 1 Me	0	1	H
1-29	1 Me	0	1	H

-28CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
1-30	AcHN\^\ Ί Me	0	1	H
1-31	1 El	0	1	H
1-32	w. 1 Me	0	1	H
1-33	w 1 Me	0	1	H
1-34	Me 1 Me	0	1	H
1-35	w. 1 Me	0	1	H

-29CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	Sl	R
1-36	AclIN^^x^ 1 H	S	2	Me
1-37	^Όςλ Bu	0	4	MeO
1-38	óa 1 Me	0	1	H
1-39	Me	0	1	H
1-40	XKx 1 Me	0	1	H
1-41	c1XXnjl 1 Et	0	2	Cl
1-42	MeO^^^N'''^ 1 Me	0	l	H

-30CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	Dl	R
1-43	1 Me	0	4	H
1-44	H	s	1	H
1-45	UJ 1 H	0	1	H
1-46	uu 1 Me	0	l	H
1-47	7 Bu	0	2	H
1-48	xu 1 Et	s	1	Me
1-49	w 1 Me	0	4	Me

-31 CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	m	R
1-50	UJ 1 H	0	1	H
1-51	UJ 1 Me	0	1	H
1-52	ču 1 Me	0	2	H
1-53	Ój 1 iPr	0	2	Me
1-54	UJ 1 Bu	s	3	H
1-55	n \__	0	1	MeO

-32CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. Č.	X	Y	m	R
1-56	á? 1 Me	s	I	H
1-57		0	2	H
1-58	w 1	0	4	Me
1-59	cu 1 H	0	1	H
1-60	CXx 1 H	0	2	H
1-61	Ou 1 H	s	3	H
1-62	Οζλ 1 Me	0	1	H

-33CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. č.	X	Y	ni	R
l-63	Oa 1 Me	0	2	H
1-64	Oa 1 Me	0	3	H
1-65	Oa 1 Me	s	1	H
1-66	Oa I Et	0	1	H
1-67	Oa 1 Pr	0	2	MeO
1-68	Oa I Bu	0	1	H
1-69	Oa 1 Me	s	5	H

-34CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	ni	R
1-70	Οςχ 1 Me	0	1	Cl
1-71	Ολ 1 Pr	0	1	H
1-72	1	0	2	H
1-73	1	s	3	H
1-74	1	0	4	H
1-75	w 1 H	0	1	H
1-76	Oi í 1 H	0	3	H
1-77	w 1 Me	0	1	H

-35CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
l-78	to 1 Me	O	2	H
1-79	to 1 Me	s	3	Me
1-80	OuT 1 iPr	0	2	Cl
1-81	to 1 Me	0	l	H
1-82	to 1 Me	0	2	H
1-83	to 1 H	0	1	H
1-84	to 1 Me	s	1	H
1-85	CKA 1 Me	0	2	H

-36CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. δ.	X	Y	m	R
I-86	O N	1 Et	0	1	H
1-87	Ou 1 iPr	0	l	Me
1-88	Ox 1 Bu	s	4	H
1-89	O N	---Ν' M	o	2	H
1-90	αχ	s	3	H
1-91	nJI	0	1	H
1-92	Me áx	0	2	H
1-93	1 Me	0	1	H

-37CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	Π1	R
1-94		xBu M	0	1	H
	\ If	IN
	»1 ks N	s. N
1-95	Γ If	„Me ---N	0	1	Me
	11 ks J*. N	N
1-96		'Me M	s	l	H
	\ lí	IN
	L J N
1-97		xPr	s	5	H
	1 1	.....IN
	N	< ·ί>υ N
1-98		'Me -M	o	3	H
		IN
	Lj. li N	N
1-99		'Me ______ XT-*	o	4	MeO
	i 1	IN
	N	N
1-100		'Me M	0	5	Cl
		IN
	L J N	N
1-101			0	2	H
	N^,	X ji 1
1-102	r	v	0	1	H
	cx 1 Me

-38CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. Č.	X	Y	rn	R
1-103	1 Me	0	2	H
1-104	CO 1	0	2	H
1-105	co 1	0	4	H
1-106		0	I	H
1-107		0	2	H
1-108	Bk Xo Br	0	3	H
1-109		s	1	H
1-110	Co v OH	0	1	H
l-lll	CI\^N	0	I	H

-39CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračováni)

slouč, č.	X	Υ	m	R
I-II2		0	2	H
1-113		s	1	H
1-114		0	1	H
1-115	-----π Aa?	0	3	H
1-116		0	1	H
1-117		s	2	H
1-118	φυ	0	1	H
1-119	9?	0	5	Me
1-120		0	l	MeO

-40CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. fi.	X	Y	in	R
1-121	1 a	0	1	H
1-122	N'Me N N	0	l	H
1-123	1 Me	0	3	H
1-124	Me ότι 1 Me	0	1	II
1-125	α·χζ^Νχ^ 1 Me	0	1	H
1-126	N„Me	0	1	H
1-127	1 Ph	0	3	H
1-128	l^il—N 1 Me	0	l	H

-41 CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
I-129	1 Et	0	2	II
1-130	YjtI 1 Me	0	1	II
1-131	CF3\^\ J ll—N 1 iPr	0	4	H
1-132	---N C X A N N 1 nyCIBz	0	1	H
1-133	1 Bz	0	1	H
1-134	1 β-CIBz	0	l	H
1-135	1 p-PhBz	0	1	II

-42CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. č.	X	Y	m	R
1-136	1 p-PhBz	0	3	H
1-137	1 Me	0	l	H
1-138	N 1 Et	0	3	H
1-139	|1------------- 1 Ph	s	5	MeO
1-140	lil—li 1 Me	0	1	H
1-141	Ck iii—!ř 1 Bu	0	3	H
1-142	---N 1 Me	0	1	H

-43CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. Č.	X	Y	m	R
1-143	1 Et	0	1	H
1-144	XjOL 1 Pr	0	1	H
1-145	1 Me	0	2	H
1-146	MeO^^řr^N 1 Me	o	3	H
1-147	---N ΜοΟ'Γί 1 Ph	0	1	H
1-148	ΜβΟ'^ζ^Ν 1 Bz	o	1	H
1-149	MeO'Z^N‘^N^X‘ 1 Me	s	1	H

-44CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. e.	X	Y	m	R
1-150	1 Me	0	l	Me
1-151	xMe p |1-----N'	0	1	H
1-152	m-cih	0	3	H
1-153	Π—li1 1 Me	0	1	H
1-154	Γ^Ίι—íř HCF^N^N^^ 1 Et	0	1	H
1-155	1 Bz	0	1	H
1-156	N<í?xji—N 1 Me	o	1	H
1-157	---N 1 Bu	s	3	H

-45CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
1-158	N<ířXjr---N 1 Me	0	1	H
1-159	---N 1 Et	0	3	H
1-160	N<:?Xj|----N 1 m-MeBz	0	l	H
1-161	---N 1 Ph	0	1	H
1-162	1 Ph	0	2	H
1-163	1 Ph	0	3	H
1-164	p-CIPh	0	1	H

-46CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. C.	X	Y	111	R
1-165	m-Clih	0	1	H
1-166	2-Me^h	0	l	H
1-167	1 m-ClPh	0	3	H
1-168	MeO^O^N'^ m-MeO^h	0	1	H
1-169	Me. ll—Γ I Me	0	1	H
1-170	n MeO'XAl^XN‘X^x 1 Me	0	1	H
1-171	XV 1 Me	0	2	H

-47CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouč. č.	X	λ'	m	R
I-I72	1 Me	O	2	H
1-173	jOol 1 Et	0	2	H
1-174	1 Me	O	2	H
1-175	.jBu fíř!^l----N 1 1 /-°11 i Me	0	2	H
1-176	^^N^^N^^in-CIPh Me	o	2	H
1-177	oo—f PhS^^N^N^^ 1 Me	0	l	H
1-178	Γ^Ίι—ř BuS^N^N''^ 1 Me	0	1	H

-48CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. C.	X	Y	ni	R
1-I79	—N ΡΙΓ^Ν^Ν''^ 1 Me	O	1	H
1-180	f<í?ÍXxji—N Ph'/^N'X^'N'^X' 1 Me	0	3	H
1-181	ti3u____ -----N HO—Z Λ S^N^N'^ / Me tBu	0	l	H
1-182	1 Me	0	1	H
1-183	---N N 1 Me	0	1	H
1-184	MeCk l||--ř 1 Me	0	l	H
1-185	—n AcO^N^N^^ 1 Me	0	1	H

-49CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
1-186	1 Me	0	3	H
1-187	CF3\x^ n PhCT^N^N''^ 1 Et	0	1	H
1-188	Cl ča 1 Me	0	1	H
1-189	δα 1 Pr	0	3	H
1-190	1 Me	0	2	H
1-191	Me “-A—n AJCX Me' N N 1 Me	0	1	H

-50CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. Č.	X	Y	m	R
1-192	Me h°y^n 1 Me	0	2	H
1-193	Me °2Nyk_N Με'^Ν^Ν''^ 1 Me	0	1	H
1-194	Me «2γΛ_Ν 1 Me	0	1	H
1-195	ΜβΝΗ^ζ^'Ν^^ 1 Me	0	1	H
1-196	MenN^N^N^^ 2 1 Me	0	1	H
1-197	---V Á A Á N N N EtZ 1 “ Me	0	1	H
1-198	---N PhNH^N^N'^ 1 Me	0	1	H

-51 CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračováni)

slouč. č.	X	Y	IB	R
I-I99	---N BzNH^N^N^ 1 Me	0	l	H
1-200	Phs Á A Á N N N EtZ 1 “ Me	0	1	H
1-201	1 Me	0	1	H
1-202	---N /=\J? AAA ά ύ—c-NH N N '---' Me	0	1	H
1-203	°2N\ 2 Yil—Γ 1 Me	0	1	H
1-204	ll—Γ 1 Me	0	1	H
1-205	1 Me	0	I	H

-52CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

slou£.	X	Y	m	R
i-206	BuCONH^^x^ 1 Bu	s	2	H
1-207	1 Me	0	1	H
1-208	—N BzO^N^N'''^ Me	s	1	H
1-209	Me	0	2	H
1-210	i	0	2	H
1-211	1 Ph	0	2	H
1-212	-'''^r^N^SMe H	0	2	H

-53CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračováni)

sloufi. Č.	X	Y	BI	R
1-213	Me	0	2	H
1-214	•^^N^N^^SBu 1 Bz	0	2	H
1-215	Me	0	1	H
1-216		0	l	H
1-217	tBuNH^^T^N'*^ 1 Me	s	1	H
1-218	Me «,Ζκλ 1 Me	0	l	H
1-219	Me JX1 mClPh	0	1	H

-54CZ 289317 B6

Tabulka 1 (pokračování)

sloufi. č.	X	Y	m	R
1-220	Me „Aa A tBu	0	l	H
1-221	„TO 1 Me	0	l	H
1-222	„jTO 1 Et	0	l	H

-55CZ 289317 B6

Tabulka 2

slouč. č.	X	Y	m	R
2-1	OJ 1	0	2	H
2-2	OJ 1 H	0	2	H
2-3	OJ 1	0	2	H
2-4	OJ 1 Mc	0	2	H
2-5	H	0	1	H
2-6	Oo 1 Me	0	1	H
2-7	oo 1 Me	0	2	H
2-8	oo 1 Et	0	1	H

-56CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

sloufi. G.	X	Y	in	R
2-9	Bz	0	3	H
2-10	ux 1 Me	0	l	H
2-11	'W 1 Me	0	5	Me
2-12	UJ L>r	s	1	H
2-13	Ctí. 1 Me	0	2	MeO
2-14	w 1 Me	0	l	H
2-15	ux	0	1	H

-57CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračováni)

slouC. Č.	X	Y	21	R
2-16	Me	0	1	H
2-17	Me Me Me	s	4	Cl
2-18	«AAJ 1 Me	0	3	OH
2-19	aa? 1 Me	s	2	Bu
2-20	w 1 H	0	5	II
2-21	w 1 iBu	o	1	H
2-22	Όζλ 1 Me	0	1	H

-58CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
2-23	Me	0	1	H
2-24	TO 1 Me	0	l	H
2-25	TO 1 Me	0	1	H
2-26	1 Me	0	I	H
2-27	”NTO 1 Et	0	1	H
2-28	1 Me	0	1	H
2-29	η?νΆΑ___ toA 1 Me	0	1	H

-59CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouC. Č.	X	Y	m	R
2-30	1 Me	0	1	H
2-31	^'“Όα 1 Et	0	1	H
2-32	Me2N\O\ Όα 1 Me	0	1	H
2-33	H 1 Bu— 1 Me	0	1	H
2-34	Me 1 Me	0	I	H
2-35	ua 1 Me	0	1	H

-60CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	in	R
2-36	V H	s	2	Me
2-37	^ΑΧλ 1 Bu	0	4	MeO
2-38	Cl óo 1 Me	0	1	H
2-39	^OMe 1 iBu	0	1	H
2-40	Al 1 Me	0	1	H
2-41	Ai 1 Et	0	2	Cl
2-42	»Ai 1 Me	0	1	H

-61 CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
2-43	1 Me	0	4	H
2-44	H	s	1	H
2-45	UJ 1 H	0	1	H
2-46	Me	0	l	H
2-47	UJ 1 Bu	0	2	H
2-48	UJ 1 Et	s	1	Me
2-49	uu 1 Me	0	4	Me

-62CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

sloud. <5-	X	Y	m	R
2-50	UJ 1 H	0	1	H
2-51	UJ 1 Me	0	l	H
2-52	1 Me	s	2	H
2-53	áj 1 ÍPr	0	2	Me
2-54	ču 1 Bu	s	3	H
2-55	óu 1 Me	0	1	MeO

-63CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
2-56	il ji 1 Me	s	1	H
2-57	cu	0	2	H
2-58	w 1	0	4	Me
2-59	Οζλ 1 H	0	l	H
2-60	Οζλ 1 H	0	2	H
2-61	Οςχ 1 H	s	3	H
2-62	Οςχ 1 Me	0	1	H

-64CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
2-63	Me	0	2	H
2-64	Oa I Me	0	3	H
2-65	Oa I Me	s	1	H
2*66	Oa 1 Et	0	1	H
2-67	Oa 1 Pr	0	2	MeO
2-68	Oa I Bu	0	l	H
2-69	UA 1 Me	s	5	H

-65CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračováni)

sloufi. č.	X	Y	m	R
2-70	Me	0	1	Cl
2-71	Ou 1 iPr	0	1	H
2-72	1	0	2	H
2-73	1	s	3	H
2-74	Cu 1	0	4	H
2-75	uj 1 H	0	1	H
2-76	UJ 1 H	0	3	II
2-77		0	1	H
ζχχ 1 Me

-66CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
2-78	1 Me	0	2	H
2-79	w 1 Me	s	3	Me
2-80	GX L*r	0	2	Cl
2-81	1 Me	0	1	H
2-82	Οςλ Me	0	2	H
2-83	:.O. 1 H	0	1	H
2-84	0>A 1 Me	s	1	H

-67CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
2-85	1 Me	o	2	H
2-86	to 1 Et	0	1	H
2-87	to	0	1	Me
2-88	to 1 Bu	s	4	H
2-89	to'	0	2	H
2-90	to'	s	3	H
2-91	NJÍ	0	1	H
2-92	Me to	0	2	H

-68CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. C.	X	Y	in	R
2-93	r^ir	„Me ---N'	0	I	H
	L JI N	N
2-94		„Bu „ M	0	1	H
	\ if
	N	-Τ'. N
2-95	Cly^	. ,Me X M	0	1	Me
	II i
	ks N'	A. A N
2-96		„Me ---N	s	1	H
	L J N	. ^k. N
2-97	Ti	„Pr ---N	s	5	H
	1 ks / N	s ^k^ N
2-98	Tu	„Me ---Ν'	0	3	H
	L > N	N
2-99		„Me .xr	0	4	MeO
	1 lí	£X
	Ji N	>. ^k. N
2-100	„bT	„Me	0	1	H
	\ ΙΪ	ΓΜ
		N
2-101	r		0	2	H
	f 1

-69CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	m	R
2-102	Οςλ 1 Me	0	l	H
2-103	1 Me	0	2	H
2-104	OU 1	0	2	H
2-105	o? 1	0	4	H
2-106		0	1	H
2-107	Me Čtx	0	2	H
2-108	Br	0	3	H
2-109		s	1	H

-70CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouč. c.	X	Y	m	R
2-110	Í^N·---n OH	0	1	H
2-111		0	1	H
2-112		0	2	H
2-113		s	1	H
2-114		0	1	H
2-115		0	3	H
2-116		0	1	H
2-117		s	2	H
2-118	φυ	0	l	H

-71 CZ 289317 B6

Tabulka 2 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
2-119		0	5	Me
2-120	9a	0	1	MeO

-72CZ 289317 B6

Tabulka 3

I sloufi. 1 e·	X	Y	21	R
3-1	uj 1	0	2	H
3-2	UQ 1 H	0	2	H
3-3	uj 1	0	2	H
3-4	UJ 1 Mc	0	2	H
3-5	Oa I H	0	l	H
3-6	UA 1 Me	0	1	H
3-7	7 Me	0	2	li
3-8	AA,	o	1	H
Oa I Et

-73CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. δ.	X	Y	m	R
3-9	7 Me	0	3	MeO
3-10	““TO 1 Me	o	1	H
3-11	w 1 Me	0	5	Me
3-12	CA 1 iPr	s	l	H
3-13	TO Me	o	2	MeO
3-14		0	1	H
ΌΑ 1 Me
3-15	TO. 1 Me	0	1	H

-74CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	21	R
3-16	1 Me	0	1	H
3-17	Me Me Me	s	4	Cl
3-18	JAJ 1 Me	o	3	OH
3-19	„XV 1 Me	s	2	Bu
3-20	w A	0	5	H
3-21	__/ 1 ÍBu	0	1	H
3-22	1 Me	0	1	H

-75CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	Bl	R
3-23	1 Me	0	l	H
3-24	UA 1 Me	0	l	H
3-25	“Va I Me	0	l	H
3-26	UA 1 Me	s	1	H
3-27	W 1 Et	0	1	H
3-28	UA 1 Me	0	1	H
3-29	’UA 1 Me	0	l	H

-76CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
3-30	AcNH\^\ w 1 Me		0	1	H
3-31	1 Et	0	1	H
3-32	MeNH^^x xu 1 Me	0	1	H
3-33	H 1 Bu— kANK 1 Me	0	1	H
3-34	Me Όλ 1 Me	0	1	H
3-35	Me w 1 Me		0	1	H

-ΊΊCZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. Č.	X	Y	m	R
3-36	V H	s	2	Me
3-37	1 Bu	0	4	MeO
3-38	Cl όςχ 1 Me	o	5	H
3-39	^.OMe N Me	0	l	H
3-40	XA 1 Me	0	1	H
3-41	1 Et	0	2	Cl
3-42	jCl λ MeO/^/>XN'z^ 1 Me	0	1	H

-78CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

-79CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
3-50	OJ 1 H	0	1	H
3-51	áj 1 Me	0	1	H
3-52	OJ 1 Me	o	2	H
3-53	ču 1 iPr	0	2	Me
3-54	ój 1 Bu	s	3	H
3-55	á? 1 Me	0	l	MeO

-80CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	m	R
3-56	°2NJ\__, 1 Me	s	1	H
3-57	UJ 1	0	2	H
3-58	w 1	0	4	Me
3-59		H	0	1	H
3-60	ca 1 H	0	2	H
3-61	Oa 1 H	s	3	H
3-62		UA 1 Me	0	1	H

-81 CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
3-63	Οςχ 1 Me	0	2	H
3-64	Om 1 Me	0	3	H
3-65	1 Me	s	l	H
3-66	a	0	I	H
3-67	Om 1 Pr	0	2	MeO
3-68	cm. I Bu	0	1	H
3-69		s	5	H
cm. I Me

-82CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. fí.	X	Y	m	R
3-70	1 Me	0	1	Cl
3-71	AJ 1 iPr	0	1	H
3-72	AJ	0	2	H
3-73	AJ 1	s	3	H
3-74	Ou	0	4	H
3-75	to 1 H	0	1	H
3-76	AJ 1 H	0	3	H
3-77	1 Me	0	1	H

-83CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
3-78	kAJ 1 Mc	0	2	H
3-79	1 Me	s	3	Me
3-80	1 iPr	0	2	Cl
3-81	ζΪΆ 1 Me	o	1	H
3-82	1 Me	0	2	H
3-83	ζϊΛ 1 H	0	1	H
3-84	Me 1 Me	s	1	H

-84CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
3-85	Ox 1 Me	0	2	H
3-86	Ox 1 Et	0	1	H
3-87	Ox íPr	0	1	Me
3-88	ux 1 Bu	s	4	H
3-89		UJ'	0	2	H
3-90	CU	s	3	H
3-91	NJI	0	l	H
3-92		Me Λ—u	0	2	H

-85CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

sloučí. C.	X	Y	m	R
3-93	zMe r il—N x- z>x N N	0	1	H
3-94	nBu	0	1	H
3-95	^Mc	0	1	Me
3-96	N-Me Ls Jx N N	s	l	H
3-97	oa N N	s	5	H
3-98	N*Mc	0	3	H
3-99	NMe	0	4	MeO
3-100		0	5	Cl
3-101	Οι 1	0	2	H

-86CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

sloufi. e.	X	Y	m	R
3-102	1 Me	0	1	H
3-103	θα 1 Me	0	2	H
3-104	Ox 1	0	2	H
3-105	cu 1	0	4	H
3-106	----π kANX	0	1	H
3-107	Me X^N--n X%K	0	2	H
3-108	Br	0	3	H
3-109	XX-π	s	1	H

-87CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. C.	X	Y	m	R
3-110	Oa OH	0	1	H
3-111	XAnA	0	1	H
3-112		0	2	H
3-113	CIAa^n	s	1	H
3-114		0	1	H
3-115		0	3	H
3-116	Ja Ja á ' AA N Me	0	1	H
3-117		s	2	H
3-118	A	0	1	H

-88CZ 289317 B6

Tabulka 3 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	in	R
3-119	Qn	0	5	Me
3-120	Cn	0	1	MeO

-89CZ 289317 B6

Tabulka 4

slouč. č.	X	Y	m	R
4-1	Om 1	0	2	H
4-2	ox 1 H	0	2	H
4-3	Λ /-Plh UJ 1	0	2	H
4-4	UA 1 Me	0	2	H
4-5	Οζλ 1 H	0	1	11
4-6	ΑΛ 1 Me	0	1	H
4-7	cv, 1 Me	0	2	H
4-8	AÁ 1 Et	0	1	H

-90CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	in	R
4-9	O-J 1 3-PhPr	0	3	H
4-10	Ul 1 Me	0	1	li
4-11	w 1 Me	0	5	Me
4-12	7 iPr	s	1	H
4-13	Ol 1 Me	0	2	MeO
4-14	w 1 Me	0	l	H
4-15	ux 1 Mc	0	1	H

-91 CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	jn	R
4-16	V Me	0	1	H
4-17	Me Me Me	s	4	Cl
4-18	1 iBu	0	3	OH
4-19	au 1 Me	s	2	Bu
4-20	‘l H	0	5	H
4-21	1 iBu	0	1	H
4-22	w 1 Me	0	1	H

-92CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slout, č.	X	Y	m	R
4-23	CA	u	Ji 1 Me	0	1	H
4-24	ΗΟχ	u	A 1 Me	0	1	H
4-25	MeOx	u	-A 1 Me	0	I	H
4-26	Brx	u	II 1 Me	0	1	H
4-27	o2n.	u	A 1 Et	0	l	H
4-28	Me^	i i toto	1 Me	0	1	H
4-29	h2n.	u	^NX 1 Me	0	l	H

-93CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. C.	X	Y	m	R
4-30	AcNH\ V Me	0	l	H
4-31	1 El	0	1	H
4-32	ΟΛ 1 Me	0	1	H
4-33	H 1 ΐ Me	0	1	H
4-34	Me Ca 1 Me	0	!	H
4-35	ua 1 Me	0	1	H

-94CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
4-36	AcNH^x^	1 H	s	2	Me
4-37	1 Bu	0	4	MeO
4-38	Cl 1 Me	0	1	H
4-39	uu 1 Me	xOMe	0	1	H
4-40	1 Me	ό	l	H
4-41	1 Et	0	2	Cl
4-42	1 Me	0	l	H

-95CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. c.	X	Y	ΠΙ	R
4-43	Ύϊα 1 Me	0	4	H
4-44	MeO Bz	s	l	H
4-45	uu 1 H	0	1	H
4-46	V Me	0	l	H
4-47	UJ 1 Bu	0	2	H
4-48	V a	s	1	Me
4-49	UJ 1 Me	0	4	Me

-96CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

sloufi. Č.	X	Y	m	R
4-50	áj 1 H	0	1	H
4-51	óx 1 Me	0	1	H
4-52	UJ 1 Me	0	2	H
4-53	óp 1 iPr	0	2	Me
4-54	UJ 1 Bu	s	3	H
4-55	UJ 1 Me	0	1	MeO

-97CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouG. e.	X	Y	m	R
4-56	au 1 Bz	s	2	H
4-57	— O	0	2	H
4-58	w 1	0	4	Me
4-59	7 H	0	1	H
4-60	AA 1 H	0	2	H
4-61	Oa 1 H	s	3	H
4-62	Oa I Me	0	1	H

-98CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	111	R
4-63	I Me	0	2	H
4-64	Oo 1 Me	0	3	H
4-65	UO 1 Me	s	1	Bu
4-66	u	1 Et	0	1	H
4-67		Π 1	O 1 Pr	0	2	MeO
4-68	Co 1 Bu	0	l	H
4-69		Γ i	O 1 Me	s	5	H

-99CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
4-70	to 1 Me	0	1	Cl
4-71	to 1 iPr	0	1	H
4-72	—_	0	2	H
4-73	1	S	3	H
4-74	-_	0	4	H
4-75	AJ 1 H	0	1	H
4-76	OA 1 H	0	3	H
4-77	AJ 1 Me	0	1	H

- 100CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	ΊΠ	R
4-78	1 Me	0	2	H
4-79	1 Me		s	3	Me
4-80	cn 1 Pr		0	2	Cl
4-81	to 1 Me	0	l	H
4-82	ζΧχ 1 Me	0	2	H
4-83	to 1 H	0	1	Et
4-84	1 Me	s	1	H

- 101 CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	ni	R
4-85	1 Me	0	2	H
4-86	1 Et	0	1	H
4-87	1 iPr	0	l	Me
4-88	to 1 Bu	s	4	H
4-89	to	0	2	H
4-90	Cto	s	3	H
4-91	to' N N	0	1	H
4-92	Me áx	0	2	•H

- 102CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
4-93	ua	0	1	H
4-94	ua	0	2	H
4-95	—N'Me	0	1	Me
4-96	x Me	s	1	H
4-97	—N Pr Clo N N	s	5	H
4-98	Ua	0	3	H
4-99	oa	0	4	MeO
4-100	Oa	0	l	H
4-101	Ou 1	0	2	H

- 103 CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračováni)

slouč. Č.	X	Y	m	R
4-102	Cm I Me	o	l	H
4-103	Om 1 Me	0	2	H
4-104	CM 1	o	2	H
4-105	Oy	s	4	H
4-106		0	l	H
4-107	Οχ A.	0	2	H
4-108	8'Ύ*χ— Br	0	3	H
4-109	Μ'Ν--π OcNJk	s	1	H

- 104CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
4-110	Ou AA N A OH	0	1	H
4-111	α·γ^-Ν A\A	0	1	H
4-112	Ck va—il 9ANA	0	2	H
4-113	C1\^N	s	l	H
4-114		0	l	H
4-115		0	3	H
4-116	αν—ιι	0	l	H
4-117	J	Me AN— ^N^Me	s	2	H
4-118		u—ii ηΑ/	0	1	H

- 105CZ 289317 B6

Tabulka 4 (pokračování)

slouč. G.	X	Y	in	R
4-119	Me	0	5	Me
4-120		0	1	MeO

- 106CZ 289317 B6

Tabulka 5

slouč. č.	X	Y	Π1	R
5-1	1	0	2	H
5-2	UJ A	0	2	H
5-3	w 1	0	2	H
5-4	Οζ/ 1 Mc	0	2	H
5-5	Oa 1 H	0	1	H
5-6	Οςχ 1 Me	0	1	H
5-7	7 Me	0	2	H
5-8		0	1	H
0a 1 Et

- 107CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračováni)

slouč. Č.	X	Y	m	R
5-9	1 Me	0	3	H
5-10	Όι X 1 Me	0	1	H
5-11	w 1 Me	0	5	Me
5-12	UJ 1 iPr	s	l	H
5-13	UA 1 Me	0	2	MeO
5-14	l· Me	o	l	H
5-15	UX 1 Me	o	1	H

- 108CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouC. e.	X	Y	m	R
5-16	^'''TOT 1 Me	0	I	H
5-17	/C Me Me	s	4	Cl
5-18	jOi Z mTO/TO I Me	0	3	OH
5-19	„TO 1 Me	s	2	Bu
5-20	„a 1 Me	0	5	H
5-21	Η0-θ—j/ 7 iBu	0	1	H
5-22	Όζχ 1 Me	0	1	H

-109CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	SI	R
5-23	UA 1 Me	0	1	H
5-24	ΌΟ 1 Me	0	1	H
5-25	“ΌΟ 1 Me	0	1	H
5-26	1 Me	0	1	H
5-27	1 Et	0	1	H
5-28	uo 1 Me	0	1	H
5-29	’Χο 1 Me	0	1	H

-110CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouC. č.	X	Y	m	R
5-30	ua 1 Me	0	l	H
5-31	1 Et	0	1	H
5-32	Pmx xu 1 Me	0	i	H
5-33	Ολ 1 Me	0	1	H
5-34	Me Ca 1 Me	0	1	H
5-35	ca 1 Me	0	l	H

- 111 CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouG. C.	X	Y	<n	R
5-36	AcNH^X xu 1 H	s	2	Me
5-37	1 Bu	0	4	MeO
5-38	1 iPr	0	1	H
5-39	ua 1 Me	0	l	H
5-40	FXV 1 Me	0	1	H
5-41	„XV, 1 Et	0	2	Cl
5-42	Xjl a 1 Me	0	1	H

- 112CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
5-43	Me0\ N 1 Me	0	4	H
5-44	x-z r ______________________________________________________________________________________________________________1	s	1	H
5-45	AJ 1 H	0	1	H
5-46		u	u 1 Me	0	1	H
5-47	AJ 1 Bu		0	2	H
5-48	A	0 1 a		s	1	Me
5-49		AJ 1 Me	0	4	Me

- 113CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
5-50	1 H	0	1	H
5-51	X 1 Me	o	1	H
5-52	éu 1 Me	o	2	H
5-53	uu 1 iPr	0	2	Me
5-54	AcNH Bu	s	3	H
5-55	éu 1 Me	0	1	MeO

-114CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. e.	X	Y	m	R
5-56	Xj O2N Me	s	1	II
5-57	\— O	0	2	H
5-58	w 1	0	4	Me
5-59	AA 1 H	0	1	H
5-60	OA 1 H	0	2	H
5-61	OA 1 H	s	3	H
5-62	OA 1 Me	0	1	H

- 115CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. C.	X	Y	m	R
5-63	to 1 Me	0	2	H
5-64	to 1 Me	0	3	H
5-65	On 1 Me	s	1	H
5-66	to 1 a	0	1	H
5-67	to 1 Pr	0	2	MeO
5-68	to 1 Bu	0	l	H
5-69	to i Me	s	5	H

- 116CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	m	R
5-70	to 1 Me	s	1	Cl
5-71	to 1 iPr	0	1	H
5-72	i p —_	0	2	H
5-73	1	s	3	H
5-74	AJ	0	4	H
5-75	to 1 H	0	1	H
5-76	1 H	0	3	H
5-77	to 1 Me	0	1	H

-117CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. č.	X	Y	in
5-78	1 Me	0	2	H
5-79	AJ Me	s	3	Me
5-80	Οι 0 k	0	2	Cl
5-81	1 Me	0	1	H
5-82	Cca 1 Me	0	2	H
5-83	CIA 1 H	0	l	H
5-84	1 Me	s	1	H

-118CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

sloub. č.	X	Y	m	R
5-85	1 Me	0	2	II
5-86		Λ \αΝ-α 1 Et	0	I	H
5-87	Ol Λ 1 iPr	0	l	Me
5-88	u N	a 1 Bu	s	4	H
5-89		--NX	0	2	H
5-90			s	3	H
5-91	O N	>1 ---N	0	l	H
5-92		Me A O	z» ---N	0	2	H

-119CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

Slouč. Č.	X	Y	m	R
5-93		.Me „ M	o	1	H
		JN
	1¾. Ji N	. Vs. N
5-94		. Bu - M	0	1	H
	\ fl	ÍN
	1 A1 N	N
5-95		Ale . M	0	1	Me
	1 ΙΪ	Di
	N	N
5-96		Me ,MZ	s	1	H
	1 ΙΪ	Di
	N	X. <zk. N
5-97	n	xPr ---N	s	5	H
	ks J N	. V. N
5-98		Mc M	0	3	H
		I	Di
		1 SX	N
5-99			Me	0	4	MeO
		Pi
	A. J N	N
5-100	f Ί	Me ---N	0	l	H
	1	<. x-S N
5-101			X	0	2	H
		Η 1
		AnJ 1

- 120CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouG. č.	X	Y	m	R
5-102	VJ 1 Me		0	1	H
5-103	w 1 Me		0	2	H
5-104	XX-N UU O/ N	0	2	H
5-105	cu	0	4	H
5-106	XX-n XAnX	0	1	H
5-107	Me XX--π	0	2	H
5-108	XXx X N Br	0	3	H
5-109		s	1	H

- 121 CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč. C.	X	Y	m	R
5-110	----π OH	0	1	H
5-111	On	0	1	H
5-112		0	2	H
5-113	clto^N	s	l	H
5-114		0	1	H
5-115		0	3	H
5-116	3L. ' N Me	0	1	H
5-117	n Me	s	2	H
5-118	90	0	1	H

- 122CZ 289317 B6

Tabulka 5 (pokračování)

slouč· č.	X	Y	m	R
5-119	ςν	0	5	Me
5-120		0	1	MeO

- 123CZ 289317 B6

Ze shora uvedených sloučenin jsou zvláště výhodnými následující sloučeniny, tj. sloučeniny č. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-57, 1-59, 1-62, 1-72, 1-81, 1-91, 1-93, 1-106, 1-121, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-135, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-158, 1-161, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218 a 2-100, ještě výhodnější jsou sloučeniny č. 1-1, 1-57, 1-62, 1-91, 1-106, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218 a 2-100. Ještě výhodnější jsou sloučeniny č. 1-62, 1-93, 1-125, 1-134, 1-140,1-142, 1-153, 1-177,1-179, 1-182, 1-183 a 1-207.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

1-93: 5-[4-(3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,

1-125: 5-[4-(5-chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion,

1-142: 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazoHdin-

2,4-dion,

1-153: 5-[4-(5-hydroxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-

2.4- dion,

1-182: 5-[4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-

2.4- dion a

1-183: 5-[4-(5-isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují rozmanitými postupy dobře známými odborníkům pro přípravu sloučenin tohoto obecného typu. Připravují se například podle následujících reakčních schémat A, B, C, D a E:

Reakční schéma A

Toto schéma představuje obecné schéma, která lze použít pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, v nichž Z znamená skupinu obecného vzorce (i), (ii), (iii) nebo (iv).

-124CZ 289317 B6

Reakční schéma A

stupeň A3

X—(CH^j—COOR' (II)

Ve shora uvedených vzorcích Z a m znamenají jak shora uvedeno,

R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, ío například jakoukoliv z těchto skupin s 1 až 5 atomy uhlíku znamenajících R^a a R^b a

Z' znamená skupinu obecného vzorce (vi), (vii), (viii) nebo (ix):

-125CZ 289317 B6 v nichž Tr znamená trifenylmethylovou skupinu.

Stupeň Al

Ve stupni Al se sloučenina obecného vzorce III připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce se provádí redukčním činidlem. Povaha redukčního činidla, které se v této reakci používá, není rozhodující. Používá se jakékoliv činidlo, které se obvykle používá v reakcích tohoto typu. Mezi příklady redukčních činidel patří: hydridy kovů, jako je hydridoboritan lithný, hydridoboritan sodný, kyanhydridoboritan sodný, hydridohlinitan lithný nebo diisopropylaluminiumhydrid.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla reakce a že rozpouští reakční složky, alespoň v jistém množství. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci od chlazení ledem po zahřívání, např. k varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem, s výhodou za chlazení ledem nebo za teploty místnosti. Doba, které je k reakci potřeba, se také může značně měnit. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba 0,5 hodiny až několik dnů.

Reakce se s výhodou provádí v alkoholech nebo ve směsi jednoho nebo více alkoholů a dalších organických rozpouštědel v přítomnosti hydridoboritanu lithného za teploty místnosti až teploty varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny až 1 dne. Nebo v uhlovodíku nebo v etheru v přítomnosti hydridohlinitanu lithného nebo diisobutylaluminiumhydridu za chlazení nebo zahřívání po dobu 1 až 10 hodin.

Stupeň A2

Ve stupni A2 se sloučenina obecného vzorce V připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce ΠΙ a sloučenina obecného vzorce IV (Y, R a Z' znamenají v těchto vzorcích jak shora uvedeno) podrobí Mitsunobuho reakci [O. Mitsunobu: Synthesis 1 (1981).].

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti alespoň jedné azosloučeniny a alespoň jednoho fosfinu.

Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použité azosloučeniny. Mohou se zde používat jakékoliv azosloučeniny obvykle používané v tomto typu reakce. Mezi příklady těchto azosloučenin patří diethyl-azodikarboxylát a l,l'(azodikarbonyl)-dipiperidin. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitých fosfinů. Příklady jsou trifenylfosfin a tributylfosfin.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakce a na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid,

-126CZ 289317 B6 dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynálezu rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakce za teploty místnosti až při zahřívání, např. k varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou za teploty místnosti až 60 °C. Doba, která je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika hodin do několika dnů, výhodněji od 5 hodin do 3 dnů.

Stupeň 3

Ve stupni 3 se připravuje sloučenina obecného vzorce I. Touto sloučeninou může být jakákoliv sloučenina podle tohoto vynálezu vyjma těch, v nichž Z znamená skupinu obecného vzorce (v).

Tato reakce se provádí reagováním sloučeniny obecného vzorce V s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, trifluormethansulfonová, octová, chlorovodíková nebo sírová v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla.

Jestliže se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, estery, jako je ethylacetát nebo methylacetát, voda a směsí jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za teploty od chlazení ledem do teploty místnosti. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do několika desítek hodin, výhodněji od 0,5 do 10 hodin.

Tento stupeň se může provádět také katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce V. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitých katalyzátorů. Obvykle používané hydrogenační katalyzátory pro tento typ reakce se mohou používat i zde. Mezi příklady těchto hydrogenačních katalyzátorů patří paladium na aktivním uhlí, paladiová čerň, oxid platičitý a platinová čerň. Výhodným je paladium na uhlí.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid nebo tetrachlormethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za teploty místnosti až po zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou za teploty místnosti nebo za zahřívání. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě

- 127CZ 289317 B6 a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika hodin od několika dnů, výhodněji od 1 hodiny do 1 dne.

Reakční schéma B

Toto je postup, který se používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (ii), tj. 2,4-dioxothiazolidin-5ylidenmethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučenin obecných ío vzorců VII a VIII.

Reakční schéma B

X-(CH2)m-OH (III)	stupeň B1
1) báze F——CHO
X-^HzÍFf-O-^O-CHO (VI) R	stupeň B2
λΎ S^NH (vila) Y 0

stupeň B3 redukce

-128CZ 289317 B6

Stupeň B1

Ve stupni B1 se sloučenina obecného vzorce VI připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce III s bází (první stupeň) a následným zreagováním výsledného produktu s derivátem p-fluorbenzaldehydu obecného vzorce Via, jako je 2-methoxy-4-fluorbenzaldehyd nebo 3-methyl-4fluorbenzaldehyd (druhý stupeň).

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu báze používané v prvním stupni. Používá se jakákoliv báze obvykle používané pro tento typ reakce. Příkladem této báze je hydrid sodný.

Reakce v prvním stupni se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky’ a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci od chlazení až po zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do jednoho dne, výhodněji od 1 do 10 hodin.

Po ukončení prvého stupně se provádí druhý stupeň přidáním derivátu p-fluorbenzaldehydu obecného vzorce Via k reakční směsi a následným zreagováním této směsi.

Reakce druhého stupně probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynálezu rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci od teploty místnosti až po zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do několika dnů.

Stupeň B2

Ve stupni B2 se sloučenina obecného vzorce VII připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce Vila.

Tato reakce se může provádět s katalyzátorem bez katalyzátoru. Jestliže se tato reakce provádí s katalyzátorem, neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého katalyzátoru. Používá se jakýkoliv katalyzátor, který se obvykle používá v tomto typu reakce. Mezi příklady takových katalyzátorů patří octan sodný, piperidiniumacetát a piperidiniumbenzoát.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát nebo ethylacetát, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

-129CZ 289317 B6

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od jedné do 50 hodin.

Stupeň B3

Ve stupni B3 se sloučenina obecného vzorce VIII připravuje zredukováním sloučeniny obecného vzorce VII katalytickou hydrogenací. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy používaného katalyzátoru. Může se používat jakýkoliv hydrogenační katalyzátor obvykle používaný pro tento typ reakce. Mezi příklady těchto hydrogenačních katalyzátorů patří paladium na uhlí a paladiová čerň, s výhodou paladium na uhlí.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, octová nebo propionová, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se normálně provádí za atmosférického tlaku nebo za superatmosférického tlaku, druhý případ je výhodný.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za teploty místnosti až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakčním tlaku, na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika hodin do několika dnů, výhodněji od 1 hodiny do 1 dne.

Tento stupeň se může provádět také zreagováním sloučeniny obecného vzorce VII s hydridem kovu podle postupu popsaného ve spisu č. WO 93/1309A.

Reakční schéma C

Toto schéma popisuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, v nichž Y znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu obecného vzorce (iv) nebo (v), tj. 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu, tj. sloučeniny obecných vzorců X a XI.

-130CZ 289317 B6

Reakční schéma C

stupeň Cl

1) h₂noh HCI

2) redukce

OH

O

nh₂

Ve shora uvedených vzorcích X, R a m znamenají jak shora uvedeno.

Stupeň Cl

Ve stupni Cl se sloučenina obecného vzorce IX připravuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce VI (která se může připravit podle reakčního schéma B) s hydroxylaminem (s výhodou jako hydrochlorid) v prvním stupni a zredukováním tohoto produktu ve druhém stupni.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI s hydroxylaminem (hydrochloridem) se obvykle, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát nebo ethylacetát, aminy, jako je pyridin, triethylamin nebo N,N-diisopropylN-ethylamin, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

-131 CZ 289317 B6

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za teploty místnosti až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, která je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika hodin do několika desítek hodin.

Následující redukce v druhém stadiu tohoto stupně se provádí hydrogenaci v přítomnosti redukčního činidla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého redukčního činidla. Může se použít jakékoliv redukční činidlo, které se v tomto typu reakce obvykle používá. Mezi příklady takových redukčních činidel patří hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný, diisobutylaluminiumhydrid, hydridoboritan lithný, hydridoboritan sodný nebo kyanhydridoboritan sodný.

Druhý stupeň se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za chlazení ledem až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do jednoho dne, výhodněji od 1 do 10 hodin.

Stupeň C2

Ve stupni C2 se sloučenina obecného vzorce X připravuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce IX s trimethylsilylisokyanátem.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za chlazení ledem až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do několika dnů.

Výsledná sloučenina obecného vzorce X je sloučeninou podle tohoto vynálezu.

- 132CZ 289317 B6

Stupeň C3

Ve stupni C3 se sloučenina obecného vzorce XI připravuje zreagováním sloučeniny obecného vzorce IX s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, nitrily, jako je acetonitril nebo propionitril, estery, jako je ethylformiát nebo ethylacetát, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za chlazení ledem až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika desítek minut do několika desítek hodin.

Reakční schéma D

Tento postup se používá k přípravě sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu obecného vzorce (ii) nebo (iii), tj. 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučenin obecného vzorce XV.

-133CZ 289317 B6

Reakční schéma D

Q“(^CH2>m~^Hal° * (XII)

stupeň Dl

-----------► báze

stupeň D2

Ve shora uvedených vzorcích:

X znamená jak shora uvedeno, s výhodou ale znamená imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu,

Y, R a m znamenají jak shora uvedeno,

Y' znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, chráněnou formylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a

Halo znamená atom halogenu.

Stupeň Dl

Ve stupni Dl se sloučenina obecného vzorce XIV připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII v přítomnosti báze.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu báze. Může se používat jakákoliv báze, která se obvykle používá v tomto typu reakce. Mezi příklady těchto bází patří: anorganické báze,

-134CZ 289317 B6 například hydridy (jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný) a uhličitany (jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný), a organické báze, jako je triethylamin.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za chlazení ledem až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, která je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od půl hodiny do několika dnů.

Reakce se nej výhodněji provádí za chlazení, za teploty místnosti nebo za zahřívání v amidech nebo ve směsi alespoň jednoho amidu s alespoň jedním jiným organickým rozpouštědlem, v přítomnosti hydridu sodného po dobu 1 až 10 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce XIV, které se připraví podle tohoto způsobu, jsou nové sloučeniny a jsou důležitými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny obecného vzorce XIV jsou tedy také součástí tohoto vynálezu.

Stupeň D2

Ve stupni D2 se sloučenina obecného vzorce XV připravuje podle jednoho z následujících dvou způsobů (a) a (b).

Stupeň D2(a)

Sloučenina obecného vzorce XV se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, s derivátem 2,3-diaminopyridinu nebo 4,5-diaminopyrimidinu.

Jestliže Q znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu, tato skupina má výhodou 2 až 7 atomů uhlíku (tj. alkoxylová část znamená skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku). Může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Mezi příklady takových skupin patří methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, sek.butoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, pentyloxykarbonylová, isopentyloxykarbonylová, neopentyloxykarbonylová, 2-methylbutoxykarbonylová, 1-ethylpropoxykarbonylová, 4-methylpentoxykarbonylová, 3-methylpentoxykarbonylová, 2-methylpentyloxykarbonylová, 1-methylpentyloxykarbonylová, 3,3-dimethylbutoxykarbonylová, 2,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,1-dimethylbutoxykarbonylová, 1,2-dimethylbutoxykarbonylová, 1,3—dimethylbutoxykarbonylová, 2,3-dimethylbutoxykarbonylová, 2-ethylbutoxykarbonylová, hexyloxykarbonylová a isohexyloxykarbonylová skupina. Z těchto alkoxykarbonylových skupin jsou výhodnými skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a isobutoxykarbonylová skupina, nejvýhodnějšími methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky.

- 135CZ 289317 B6

Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, s výhodou aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo butanol, kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od několika hodin do několika dnů.

Reakce se nejvýhodněji provádí bez rozpouštědla za zahřívání na teplotu od 50 do 150 °C po dobu 5 hodin až 2 dnů.

Stupeň D2(b)

Sloučenina obecného vzorce XV se může vyrábět také reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Q znamená formylovou skupinu, v prvním stupni s derivátem 2,3-diaminopyridinu nebo 4,5-diaminopyrimidinu. Potom se ve druhém stupni reakční produkt nechá zreagovat s oxidačním činidlem.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za teploty místnosti až za zahřívání, např. za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Doba, která je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek obvykle postačuje doba od 1 hodiny do několika dnů.

Produkt se pak ve druhém stupni zpracuje s oxidačním činidlem. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy oxidačního činidla. Použít lze jakékoliv oxidační činidlo, které se obvykle používá v reakcích tohoto typu. Mezi příklady těchto oxidačních činidel patří jod, oxid stříbrný a oxid olovičitý, výhodným je jod.

Reakce s oxidačním činidlem se obvykle provádí v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reakční složky a že alespoň v jistém množství rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří ta rozpouštědla, která jsou shora uvedena v prvním stupni, s výhodou ethery.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro vynález rozhodující. Obecně je vhodné provádět reakci za zahřívání. Doba, které je k reakci potřeba, je také značně různá. Záleží to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních

-136CZ 289317 B6 složek a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od 1 hodiny do několika dnů.

U sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž Q znamená chráněnou formylovou skupinu, se chránící skupina formylové skupiny může odstranit před tím, než se sloučenina podrobí reakci podle stupně D2. Mezi příklady takových chránících skupin formylové skupiny patří například dimethoxymethylová, diethoxymethylová, l,3-dioxan-2-ylová, l,3-dioxolan-2-ylová, 1,3-dithian-2-ylová a l,3-dithiolan-2-ylová skupina. Chrániči skupina formylové skupiny se odstraňuje konvenčními způsoby dobře známými odborníkům, například uvedením sloučeniny obecného vzorce XIV do kontaktu s konvenčním činidlem odstraňujícím chránící skupiny za podmínek konvenčně používaných pro odstranění chránících skupin. Tyto podmínky jsou popsány v knize T. W. Greena: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Son) nebo J. F. W. McOmieho: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenům Press).

Reakční schéma E

Toto schéma je postup, který se používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu obecného vzorce (ii) nebo (iii), tj. 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidinin-5-ylmethylovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce XV.

-137CZ 289317 B6

Reakční schéma E ^Q“(^cH2>ňr^{_Hal0 +} (ΧΠ)

no₂ stupeft El

-(CH2)HT-^Y

(XVII) ^R

stupeň E2

Y

(XVIII) ^R stupeň E3

stupeň E4

---h₂n-c-nh₂

Y*

stupeň E5

-138CZ 289317 B6

Ve shora uvedených vzorcích Q, Y, Y', R' a m znamenají jak shora uvedeno.

Stupeň El

Ve stupni El se sloučenina obecného vzorce XVII připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XVI s bází. Tato reakce je v podstatě stejná jako ve stupni Dl reakčního schéma D. Může se provádět za stejných reakčních podmínek se stejnými reakčními činidly.

Stupeň E2

Ve stupni E2 se sloučenina obecného vzorce XVIII připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce XVII.

Tato reakce se provádí konvenční katalytickou hydrogenací nebo redukčním činidlem, které je schopno zredukovat nitroskupinu, jako je zinek v kyselině octové nebo cín v kyselině chlorovodíkové.

Stupeň E3

Ve stupni E3 se sloučenina obecného vzorce XIX připravuje tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII podrobí Meerweinově arylační reakci.

Podmínky používané pro tuto reakci jsou dobře známy. Obecně jsou podobné podmínkám popsaným v japonské patentové přihlášce č. Sho 55-22657 nebo tomu, co popisují S. Oae a spol.: Bull. Chem. Soc. Japan 53, 1065 (1980).

Stupeň E4

Ve stupni E4 se sloučenina obecného vzorce XIV připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s močovinou nebo thiomočovinou a následnou hydrolýzou produktu.

Podmínky používané pro tuto reakci jsou dobře známy a jsou obecně podobné podmínkám popsaným v japonské patentové přihlášce č. Sho 55-22675.

Stupeň E5

Ve stupni E5 se sloučenina obecného vzorce XV připravuje ze sloučeniny obecného vzorce XIV jedním ze stupňů D(a) a D(b). Reakce je přesně stejná jak bylo shora uvedeno v těchto stupních a provádí se se stejnými reakčními činidly za stejných podmínek.

Ve shora uvedených stupních se produkty každého stupně, jestliže je to žádoucí, izolují z reakční směsi konvenčními prostředky na konci každé reakce a, jestliže je to nutné, získané sloučeniny se mohou dále vyčistit konvenčními způsoby, například chromatografií na koloně, rekrystalizací, přesrážením nebo podobnými dobře známými postupy. Příklad jednoho takového postupu zahrnuje: přidání rozpouštědla k reakční směsi, extrahování žádoucí sloučeniny a nakonec oddestilování rozpouštědla z extraktu. Získaný odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu nebo na podobném adsorbentu. Získá se tak žádaná sloučenina jako čistý vzorek.

Biologická aktivita

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají schopnost snižovat hladinu cukru v krvi, zmírňovat obezitu, snižovat nesdílenou toleranci na glukózu, inhibovat neogenesi hepatické glukózy, snižovat množství tuku v krvi a inhibovat reduktázu aldózy. Jsou užitečné pro prevenci

-139CZ 289317 B6 a/nebo léčení hyperglykemie, obezity, hyperlipidemie, diabetických komplikací (včetně retinopatie, nefropatie, neuropatie, kataraktů, chorob koronární arterie a arteriosklerózy) a dále hypertenze související s obezitou a osteoporózy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat v různých formách, které závisejí na poruše, která je léčena, na věku, stavu a hmotnosti pacienta, což je velmi dobře známo odborníkům. Například jestliže se sloučeniny podávají orálně, mohou se připravovat ve formě tablet, tobolek, granulí, prášků nebo sirupů. Pro parenterální podávání se připravují jako injekce (intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), prostředky pro kapací infuzi nebo čípky. Pro aplikaci cestou 10 oftalmové mukozní membrány se připravují jako oční kapky nebo oční masti. Tyto prostředky se mohou připravovat konvenčními způsoby. Jestliže je to žádoucí, účinná složka se může smíchat s jakoukoliv konvenční přísadou, jako je ředidlo, vazebné činidlo, dezintegrační činidlo, mazadlo, korekční činidlo, činidlo zvyšující rozpustnost, pomocná činidla pro tvorbu suspenze, emulgační činidlo nebo potahové činidlo. I když se dávkování může měnit, podle příznaků, věku 15 a hmotnosti těla pacienta, povahy a nástupu poruchy, která je léčena nebo které se má předcházet, cestě podávání a formě léčiva, obvykle je pro dospělého pacienta (člověka) doporučenou denní dávkou množství od 0,01 do 2000 mg, které se může podat v jediné dávce nebo rozdělené do několika dávek.

Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována následujícími pokusy.

Příklady provedení vynálezu

Pokus 1

Hypoglykemická aktivita

Testovacími zvířaty byly hyperglykemičtí myší samci kmene KK, každý o hmotnosti alespoň 40 g. Testované sloučeniny byly smíchány se směsí polyethylenglykolu 400 s vody v poměru 1:1 (objemová množství). Každému zvířeti byla orálně podána testovaná sloučenina v množství uvedeném v následující tabulce 6. Potom bylo zvíře volně krmeno 18 hodin. Na konci této doby se z ocasní žíly odebere krev (bez anestéze). Množství glukózy v krvi (BGL) bylo stanoveno 35 analyzátorem glukózy (GL-101, vyrobený firmou Mitsubishi Kasei Co., nebo Glucoroder-F, vyrobený firmou Shino Test Co.).

Hypoglykemický účinek se vypočte podle následující rovnice:

hypoglykemický účinek (%) = [(BGL_s-BGLt)/BGL_s]. 100, v níž BGL_S znamená množství glukózy v krvi u skupiny, které se podává pouze rozpouštědlo, ale žádná aktivní sloučenina a BGLt znamená množství glukózy v krvi u skupiny, které se podává testovaná sloučenina.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6, ve které je každá sloučenina podle tohoto vynálezu identifikována číslem jednoho z následujících příkladů, v nichž je ilustrována jejich příprava.

- 140CZ 289317 B6

Tabulka 6

sloučenina z příkladu č.	dávka (mg/kg)	hypoglykemický efekt (%)
1	10	13,2
2	1	27,7
3	10	27,0
5	10	16,2
6	10	20,9
7	1	24,7
9	10	27,6
10	1	11,6
13	1	34,0
15	1	13,8
17	1	37,1
20	1	24,5
22	1	10,2
23	1	21,7

Jak je zřejmé z tabulky 6, sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významnou aktivitu.

Pokus 2

Inhibice reduktázy aldózy

Reduktáza aldózy hovězích čoček se oddělí a částečně vyčistí způsobem podle S. Hymana a J. H. Kinoshita [J. Biol. Chem. 240, 877 (1965).] a K. Inagakiho, I. Miwa a J. Okuda [Arch. Biochem. Biophys. 316, 337 (1982).] a její aktivita se stanoví fotometricky způsobem podle Varma a spol. [Biochem. Pharmac. 25, 2505 (1976).]. Inhibice aktivitu enzymy byla pro 15 sloučeniny podle tohoto vynálezu měřena pro koncentraci 5 pg/ml. Změřené hodnoty byly použity pro výpočet hodnot IC₅₀. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 7.

- 141 CZ 289317 B6

Tabulka 7

sloučenina z příkladu č.	inhibice (%) při 5 pg/ml	IC50 (pg/ml)
1	54,5	—
2	58,1	3,2
3	-	3,7
4	-	2,3
6	47	—
7	—	1,0
9	53,3	—
12	—	1,7
13	—	2,6
14	53,9	—
15	-	2,4
16	59,1	3,7
17	-	1,8
18	76,3	0,88
20	61,6	1,8
22	77,2	1,8
23	94,9	1,3
25	81,6	0,89
27	91,8	0,85

Pokus 3

Toxicita

Toxicita sloučenin podle tohoto vynálezu byla testována na krysích samcích F344, kteří byli rozděleni do skupin po 5 zvířatech. Testovaná sloučenina byla podávána orálně každému testovanému zvířeti v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den po dobu 2 týdnů. Jako testované sloučeniny byly použity sloučeniny z příkladů 7 a 17. Zvířata byla pozorována dva po sobě následující týdny. Během této doby nevykazovala žádné abnormality, které by mohly být připisovány testovaným sloučeninám. Vzhledem ke značným dávkám podávaným každému zvířeti nulový index úmrtnosti znamená, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají velmi nízkou toxicitu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mají vynikající aktivity spojené s velmi nízkou toxicitou, což je dělá ideálně vhodnými sloučeninami pro terapeutické používání.

Tento vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady. V těchto příkladech, pokud jsou v nich uváděna čísla sloučenin, tato čísla znamenají čísla uvedená v předcházejících tabulkách 1 až 5. Příprava některých výchozích materiálů používaných v těchto příkladech je ilustrována v příkladech preparacích.

Příklad 1

5-[4-(Indolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-59)

Směs 3,55 g 5-[4-(l-terc.butoxykarbonylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 4) a 30 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 h za teploty místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a vodná

-142CZ 289317 B6 směs se zneutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly). Získá se 0,41 g titulní sloučeniny. Tento produkt se rozpustí v ethanolu a vysráží se přidáním vody. Získá se tak prášek tající při 55,8 až 58,2 °C.

Příklad 2

5-[4-(l-Methylindolin-2-ylmethoxy)ben2yl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-62)

K roztoku 2,50 g 5-[4-(l-methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4— dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 7) ve 25 ml methylenchloridu se přidá 3,1 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledná směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Potom se reakční směs zpracuje podle postupu popsaného v příkladu 1. Získá se 1,20 g titulní sloučeniny st.t. 46,1 až 48,9 °C.

Příklad 3

5-[4-(2-(Indolin-2-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-57)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 470 mg 5-[4-(2-(indolin-2-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 10) a 3 ml kyseliny trifluoroctové. Získá se 170 mg titulní sloučeniny st.t. 132,8 až 135,6 °C.

Příklad 4

5-[4-(2-(Indol-2-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-2)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 1,77 g 5-[4-(2-(indol-2-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 11), 53 ml methylenchloridu a 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Získá se 0,67 g titulní sloučeniny s t.t. 42,6 až 44,5 °C.

Příklad 5

5-[4-(2-(3-Trifenylmethylindol-l-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-3)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 2,33 g 5-[4-(2-(indol-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 14), 25 ml methylenchloridu a 3,1 ml kyseliny trifluoroctové. Získá se 2,20 g titulní sloučeniny s t.t. 66,6 až 70,0 °C.

Příklad 6

5-[4-(2-(Indol-l-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-1)

Roztok 2,05 g 5-[4-(2-(indol-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 14) ve 100 ml dioxanu se míchá v atmosféře vodíku

-143 CZ 289317 B6 a v přítomnosti 3,1 g 10% (hmot.) paladia na uhlí, nejdříve 30 minut za teploty místnosti, potom 2 h při 60 °C a potom 3 h při 80 °C. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje, aby se odstranil katalyzátor a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj.). Získá se tak 1,06 g titulní sloučeniny s t.t. 42,3 až 44,6 °C.

Příklad Ί

5-[4-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-93)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 6 až na to, že se použije 500 mg 5-[4-(3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 16), 1 g 10% (hmot.) paladia na uhlí a 100 ml methanolu. Získá se tak 77 mg titulní sloučeniny s t.t. 223 až 225 °C.

Příklad 8

5-[4-(2-(7-Azaindol-l-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-72)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 2,50 g 5-[4-(2-(7-azaindol-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 19), 50 ml methylenchloridu a 3,1 ml kyseliny trifluoroctové. Získá se tak 0,84 g titulní sloučeniny s tt. 200,0 až 202,4 °C.

Příklad 9

5-[4-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-106)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 1 až na to, že se 3,0 g 5—[4— (imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 21) nechá reagovat jednu hodinu s 30 ml kyseliny trifluoroctové. Na konci této doby se reakční směs zbaví trifluoroctové kyseliny oddestilováním za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá vodný roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Výsledný vysrážený nerozpustný materiál se odfiltruje, vysuší se bezvodým síranem sodným a překrystaluje se z ethanolu. Získá se tak 0,8 g titulní sloučeniny s t.t. 197 až 202 °C.

Příklad 10

5-[4-(l-Methylindol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-6)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 6 až na to, že se použije 3,24 g 5-[4-(l-methylindol-l-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 24), 4,86 g 10% (hmot.) paladia na uhlí a 100 ml dioxanu. Získá se tak 1,49 g titulní sloučeniny s t.t. 174,3 až 175,5 °C.

- 144CZ 289317 B6

Příklad 11

5-[4-(2-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-107)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 0,94 g 5-[4-(2-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-ďionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 27), 4 ml methylenchloridu a 1 ml kyseliny trifluoroctové. Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 a potom ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:2. Získá se tak 287 mg titulní sloučeniny s t.t. 205,9 až 207,0 °C (za rozkladu).

Příklad 12

5-[4-(3-Ethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-121)

Směs vody a kyseliny octové (3:1 (obj.), 12 ml) se přidá ke 300 mg 5-[4-(3-ethylimidazo[5,4b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 29). Výsledná směs se míchá 2 h při 60 °C. Na konci této doby se reakční směs zneutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 85 mg titulní sloučeniny s t.t. 210 až 212 °C.

Příklad 13

5-[4-(l-Methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-122)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 4,1 g 5-[4-(l-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 31) a 160 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se zkrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 1,45 g titulní sloučeniny s t.t. 231 až 232 °C.

Příklad 14

5-[4-(3-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl)propoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-123)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 240 mg 5-[4-(3-(3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)propoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 35) a 10 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí hexanu s ethylacetátem od 1:3 do 0:1 (obj. díly). Získá se tak 93 mg titulní sloučeniny s t.t. 185 až 186 °C.

-145-

Příklad 15

5—[4—(1 H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-91)

1,13 g 4-Ethoxykarbonylmethoxy)benzylthiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak popsáno v preparaci 39) se přidá ke 200 mg 2,3-diaminopyridinu. Výsledná směs se míchá 2 dny při 110 °C. Na konci této doby se reakční směs nechá zreagovat s 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se vodným amoniakem a vodná směs se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu smethanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj.). Produkt se překiystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 400 mg titulní sloučeniny s t.t. 247 až 248 °C.

Příklad 16

5-(4-(3,7-Dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-124)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 1,07 g 5-(4-(3,7-dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 41) a 16 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí hexanu s ethylacetátem od 1:1 do 1:2 (obj. díly). Produkt se překrystaluje rozmíchání s ethylacetátem. Získá se tak 0,28 g titulní sloučeniny s t.t. 205 až 207 °C.

Příklad 17

5-[4-(5-Chlor-3—methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-125)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 1,16 g 5-[4-(5-chlor-3-methylimidazo(4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 45) a 16 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se překrystaluje rozmíchání s ethylacetátem. Získá se 0,38 g titulní sloučeniny s t.t. 222 až 223 °C.

Příklad 18

5-[4-(3-Methyl-6-trifluormethylimidazo(5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion (sloučenina č. 1-130)

K roztoku 3,00 g 3-amino-2-methylamino-5-trifluormethylpyridinu ve směsi ethanolu (6 ml) a kyseliny octové (6 ml) se přidá 4,16 g 5-(4-(2-oxoethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 47). Výsledná směs se míchá 4 h za teploty místnosti. Na konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. K odparku se přidá 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 5,2 g jodu. Výsledná směs se míchá jeden den při 60 °C. Na konci této doby se reakční směs vlije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se pak vyčistí chromatografií na koloně

-146CZ 289317 B6 silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (1:1, obj. díly). Produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 520 mg titulní sloučeniny s t.t. 212 až 214 °C.

Příklad 19

5-[4-(3-Methylimidazo[5,4-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)benzyl]thÍazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-158)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 0,24 g 5-[4—(3-methylimidazo[5,4-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 51) a 8 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Získá se tak 30 mg titulní sloučeniny s t.t. 244 až 246 °C.

Příklad 20

5-[4-(3-(4-Chlorbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-134)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 18 až na to, že se použije 1,20 g 3-amino-2-(4-chlorbenzyl)aminopyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 53), 1,36 g 5-[4-(2-oxoethoxy))benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 47), 3 ml ethanolu, 3 ml kyseliny octové, 1,69 g jodu a 25 ml 1,2-dimethoxyethanu. Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí hexanu s ethylacetátem od 1:1 do 1:2 (obj. díly). Získá se tak 0,40 g titulní sloučeniny s t.t. 211 až 213 °C.

Příklad 21

5-[4-(3-(4-Fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)ben2yl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-135)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 0,9 g 5-[4~(3-(4-fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 55) a 36 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:3 (obj. díly). Získá se tak 450 mg titulní sloučeniny s t.t. 189 až 191 °C.

Příklad 22

5-[4-(6-Brom-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-137)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 3,00 g

5-[4-(6-brom-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4~dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 60) a 40 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 1,75 g titulní sloučeniny s t.t.

204 až 205 °C.

-147CZ 289317 B6

Příklad 23

5-[4-(6-Chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-140)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 1,40 g 5-[4-(6-chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 65) a 20 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 0,75 g titulní sloučeniny s t.t. 203 až 205 °C.

Příklad 24

5-[4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-142) a jeho hydrochlorid a fumarát (1) Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 680 mg 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 70) a 10 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 325 mg titulní sloučeniny s t.t. 258 až 260 °C.

(2) 100 mg 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dionu (připravený jako shora ve stupni (1)) se přidá k 6 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Na tuto směs se nechá působit ultrazvuk 30 minut. Na konci této doby se výsledné krystaly odfiltrují a vysuší odpařením za sníženého tlaku. Získá se tak 87 mg hydrochloridu titulní sloučeniny s t.t. 255 až 262 °C.

(3) 100 mg 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]- thiazolidin-2,4-dionu (připravený jako shora ve stupni (1)) se rozpustí ve 30 ml methanolu. K výslednému roztoku se přidá 29 mg kyseliny fumarové. Na tuto směs se nechá působit ultrazvuk 30 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozmíchá s ethanolem a krystaly se odfiltrují. Získá se tak 85 mg fumarátu titulní sloučeniny jako hemisolvát ethanolu s t.t. 245 až 253 °C.

Příklad 25

5-[4-(l-Methylimidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-156)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se použije 3,40 g

5-[4-(l-methylimidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4— dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 74) a 24 ml směsi (3:1, obj. díly) kyseliny octové a vody. Získá se titulní sloučenina jako surový produkt, který se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 1,01 g titulní sloučeniny s t.t. 264 až 265 °C.

-148CZ 289317 B6

Příklad 26

5-[4-(l-Methyl-7-azaindol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-81)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se při reakci použije 270 mg 5—[4—(l-methyl-7-azaindol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4— dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 82) a 3 ml směsi kyseliny octové s vodou a 1,4-dioxanem v poměru 2:1:3. Po ukončení reakce se z reakční směsí za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se přečistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly). Získá se tak 157 mg titulní sloučeniny s t.t. 183 až 185 °C.

Příklad 27

5-[4-(3-Fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-161)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 18 až na to, že se použije 2,78 g 3-amino-2-fenylaminopyridinu (připraveného podle preparace 84), 3,98 g 5-[4-(2-oxoethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 47), 4,9 g jodu, 6 ml ethanolu, 6 ml kyseliny octové a 50 ml 1,2-dimethoxyethanu. Po zpracování produktu, jak je to popsáno v příkladu 18, se výsledný surový produkt vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj.). Získá se tak 400 mg titulní sloučeniny st.t. 88 až 91 °C.

Příklad 28

5-(4-(3,5,7-Trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-218) a jeho trifluoracetát

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 až na to, že se použije 3,5 g 5-[4(3,5,7-trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu (připraveného jak je to popsáno v preparaci 87), 100 ml methylenchloridu a 20 ml kyseliny trifluoroctové. Po ukončení reakce se reakční směs destilací za sníženého tlaku zbaví methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové. Takto získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 2,4 g trifluoracetátu titulní sloučeniny s t.t. 226 až 228 °C.

Shora připravený trifluoracetát (2,3 g) se suspenduje ve směsi ethylacetátu (50 ml) s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Suspenze se míchá 30 minut za teploty místnosti. Na konci této doby se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí se vodou. Vysušením za sníženého tlaku se získá 1,47 g titulní sloučeniny, t.t. 229 až 230 °C.

Příklad 29

5-[4-(3-Methyl-5-fenylthioimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-177)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se nechá reagovat 1,58 g 5-[4-(3-methyl-5-fenylthioimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 91) s 20 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 3:1 (obj.). Po zpracování produktu jak shora popsáno

- 149CZ 289317 B6 v příkladu 12 se surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 1,02 g titulní sloučeniny s t.t. 166 až 168 °C (za rozkladu).

Příklad 30

5-[4-(5-Benzyloxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-207)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se nechá zreagovat 1,00 g 5-[4-(5-benzyloxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 95) s 12 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Po zpracování produktu jak shora popsáno v příkladu 12 se surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 0,63 g titulní sloučeniny s t.t. 210 až 211 °C.

Příklad 31

5-[4-(5-Hydroxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-153)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 6 až na to, že se použije 1,20 g 5-[4-(5-benzyloxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 95), 1,80 g 10% (hmot.) paladia na uhlí a 10 ml methanolu. Produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí ethylacetátu s methanolem od 1:0 do 10:1 (obj.). Získá se tak 0,10 g titulní sloučeniny s t.t. 240 až 242 °C.

Příklad 32

5-[4-(5-Ethoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-182)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se nechá reagovat 2,75 g 5-[4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[5,4—b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 99) s 24 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Po zpracování produktu jak shora popsáno v příkladu 12 se surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 1,57 g titulní sloučeniny s t.t. 245 až 246 °C.

Příklad 33

5-[4-(5-Isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-183)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se nechá zreagovat

0,78 g 5-[4-(5-isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 103) s 12 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj.). Po zpracování produktu jak shora popsáno v příkladu 12 se surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 0,40 g titulní sloučeniny s t.t. 210 až 212 °C.

- 150CZ 289317 B6

Příklad 34

5-[4-(2-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-190)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 18 až na to, že se použije 0,94 g 3-amino-2-methylaminopyridinu (připraveného podle preparace 105), 2,10 g 5-[4-(3-oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je to popsáno v preparaci 107), 6 ml ethanolu, 3 ml kyseliny octové, 2,32 g jodu a 30 ml 1,2-dimethoxyethanu. Po zpracování produktu jak shora popsáno v příkladu 18 se výsledný surový produkt chromatografuje na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 85 mg titulní sloučeniny s t.t. 96 až 100 °C.

Příklad 35

5-[4-(3-Methyl-5-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-179)

Zopakuje se postup podobný postupu popsanému v příkladu 12 až na to, že se nechá zreagovat 0,9 g 5-[4-(3-methyl-5-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolÍdÍn-2,4-dionu (připraveného jak popsáno v preparaci 111) se 36 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 3:1 (obj. díly). Po zpracování produktu jak shora popsáno v příkladu 12 se výsledný surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 420 mg titulní sloučeniny s t.t. 211 až 213 °C.

Příklad 36

5-[4-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 2-100)

Směs 0,35 g 2-(4-formylfenoxymethyl)-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připravený jak je to popsáno v preparaci 112), 0,31 g 2,4-thiazolidindionu, 0,26 ml piperidinu a 10 ml ethanolu se vaří 4h pod zpětným chladičem. Na konci této doby se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se překrystaluje rozmícháním s vodou. Krystaly se odfiltrují a promyjí nejdříve vodou a pak ethylacetátem. Získá se tak 0,38 g titulní sloučeniny s t.t. 279 až 281 °C.

Příklad 37

5-{4-[5-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1—181)

Směs 5-{4-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (2,0 g), kyseliny octové (24 ml) a vody (8 ml) se míchá 3,5 g při 70 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá voda. Výsledná směs se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Následuje extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným NaCl a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 až 1:4). Získá se tak titulní sloučenina (0,64 g). Teplota tání 217,8 až 218,0 °C.

-151 CZ 289317 B6

Referenční příklad 1

6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-methylamino-3-nitropyridin

K suspenzi hydridu sodného (1,63 g, 55% (hmotn.), promytý toluenem) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (DMF, 50 ml) se za chlazení ledem přikape roztok 3,5-di-terc.butyl-4hydroxybenzenthiolu (5,36 g) v bezvodém DMF (60 ml). Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridin (2,81 g). Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá další hydrid sodný (0,33 g) a 3,5-di-terc.butyl—4-hydroxybenzenthiol (1,79 g) a směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se nechá stát přes noc za stejné teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a výsledná směs se zneutralizuje 2N HC1. Následuje extrakce ethylacetátem. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce hexanem až směsí hexanu s ethylacetátem od poměru 97:3 do 95:5). Získá se tak titulní sloučenina (2,35 g).

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu: hodnota Rf=0,32 (rozpouštědlo: hexan s ethylacetátem v poměru 95:5).

Referenční příklad 2

5-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Směs 6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-methylamino-3-mtropyridinu (2,25 g), 10% (hmotn.) paladia na uhlí (2,25 g), methanolu (50 ml) a 1,4 dioxanu (30 ml) se míchá 2 h za teploty místnosti v atmosféře vodíku. V míchání se pokračuje dalších 3,5 hodiny při 50 °C. Katalyzátor se z reakční směsi odfiltruje a filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá kyselina glykolová (1,32 g) a směs se míchá 2 hodiny při 140 °C. K reakční směsi se přidá 2N HC1 (20 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při 140 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá voda. Výsledná směs se zneutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Po extrakci směsi ethylacetátem se extrakt vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce ethylacetátem až směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru 9:1). Získá se tak titulní sloučenina (1,47 g). Teplota tání 134 až 150 °C.

Referenční příklad 3

5-{4-[5-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Ke směsi 5-(3,5-di-terc .butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-hydroxymethy 1-3-methy 1-3 H-imidazo[4,5-b]pyridinu (1,32 g), 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,6-dionu (1,54 g) a azodikarbonyldipiperidinu (1,67 g) v toluenu (30 ml) se přikape trifenylfosfin (1,65 g) za teploty místnosti. Na směs se 1 hodinu působí ultrazvukem a pak se 5 hodin míchá za teploty místnosti. Reakční směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ze směsi odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 7:3 do 1.1). Získá se tak titulní sloučenina (2,13 g).

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu: hodnota Rf=0,48 (rozpouštědlo: směs hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1).

- 152CZ 289317 B6

Preparace 1

Ethylester indolin-2-karboxylové kyseliny

Směs 25,2 g indolin-2-karboxylové kyseliny, 50 ml ethanolu a 200 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se míchá 3 dny za teploty místnosti. Potom se reakční směs vlije do vodného roztoku uhličitanu draselného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly). Získá se tak 28,1 g titulní sloučeniny s Rf = 0,81 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 2

Indolin-2-ylmethanol

Roztok 5,12 g ethylesteru indolin-2-karboxylové kyseliny (připraveného podle preparace 1) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape za chlazení ledem ke směsi 1,20 g hydridohlinitanu lithného a 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 h. Potom se ke směsi přidá nadbytek dekahydrátu síranu sodného a směs se míchá 20 minut. Po této době se nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly). Získá se 3,81 g titulní sloučeniny sR_f=0,!6 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 3 l-terc.Butoxykarbonyl-2-hydroxymethylindolin

6,2 ml Di-terc.butyldikarbonátu se přikape k roztoku 4,0 g indolin-2-ylmethanolu (připraveného podle preparace 2) a 3,8 ml triethylaminu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá lOh za teploty místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (obj. díly). Získá se tak 5,57 g titulní sloučeniny s Rf = 0,46 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 4

5-(4-( l-terc.Butoxykarbonylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

Roztok 6,6 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape ke směsi 6,5 g l-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxymethylindolinu (připraveného podle preparace 3), 6,5 ml tributylfosfinu, 12,2 g 5-(4—hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu [připraveného podle evropského patentového spisu číslo 549 365A1 ] a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti asi 20 hodin. Po této době se nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát se zahustí

-153CZ 289317 B6 odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí chromatografií na kolně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 3,70 g titulní sloučeniny s t.t. 85,4 až 87,2 °C.

Preparace 5

Methylester l-methylindolin-2-karboxylové kyseliny

11,7 ml Methyljodidu se přikape ke směsi 10,3 g (±)-indoIin-2-karboxyIové kyseliny, 200 ml dimethylformamidu a 25,4 g bezvodého uhličitanu draselného. Výsledná směs se míchá 3 h za teploty místnosti. Po této době se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 7:1 (obj. díly). Získá se 9,12 g titulní sloučeniny s R_f= 0,77 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 6 l-Methylindolin-2-ylmethanol

Zopakuje se postup podobný preparaci 2 až na to, že se použije 8,0 g methylesteru 1-methylindolin-2-karboxylové kyseliny (připravené podle preparace 5), 1,91 g hydridohlinitanu lithného a 250 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak 6,85 g titulní sloučeniny s Rf = 0,35 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 7

5-[4-(l-Methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 4 až na to, že se použije 2,0 g l-methylindolin-2ylmethanolu (připraveného podle preparace 6), 4,73 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethyIthiazolidin-2,4-dionu, 2,53 ml tributylfosfinu, 2,57 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 55 ml benzenu. Získá se tak 4,39 g titulní sloučeniny s t.t. 62,5 až 65,5 °C.

Preparace 8

Methylester indolin-l-yloctové kyseliny

0,40 ml methylesteru kyseliny bromoctové se přikape ke směsi 0,25 ml indolinů, 2 ml dimethylformamidu a 0,87 g bezvodého uhličitanu draselného. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 1 h. Po této době se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 (obj. díly). Získá se 0,30 g titulní sloučeniny sRf=0,63 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

-154CZ 289317 B6

Preparace 9

2-(Indolin-l-yl)ethanol

Podobným postupem jako v preparaci 2 až na to, že se použije 780 mg methylesteru indolin-1yloctové kyseliny (připraveného podle preparace 8), 200 mg hydridohlinitanu lithného a 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se získá 580 mg titulní sloučeniny s Rf = 0,31 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 10

5-[4-(2-(Indolin-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazoIidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 240 mg 2-(indolin-l-yl)ethanolu (připravený podle preparace 9), 690 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dionu, 0,37 ml tributylfosfinu, 370 mg l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se získá 530 mg titulní sloučeniny s Rf = 0,88 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 11

5-[4-(2-(Indol-3-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 5,0 g 2-(indol-3-yl)ethanolu, 14,4 g 5-(4—hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 7,73 ml tributylfosfinu, 7,83 g 1,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 150 ml bezvodého benzenu, se získá 3,03 g titulní sloučeniny s t.t. 81,0 až 82,5 °C.

Preparace 12

Methylester indol-l-yloctové kyseliny

Roztok 5,0 g indolu ve 20 ml dimethylformamidu se přikape za chlazení ledem ke směsi 2,0 g hydridu sodného (jako 55% hmot. %) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem) a 80 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Potom se k této směsi za chlazení ledem přikape 4,5 ml methylesteru kyseliny bromoctové a směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Po této době se reakční směs vlije do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 6,52 g titulní sloučeniny s Rf = 0,66 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 13

2-(Indol-l-yl)ethanol

Zopakuje se postup podobný preparaci 2, až na to, že se použije 6,20 mg methylesteru indol-lyloctové kyseliny (připraveného podle preparace 12), 1,50 g hydridohlinitanu lithného a 220 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získá se tak 5,25 g titulní sloučeniny s Rf = 0,33 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

- 155CZ 289317 B6

Preparace 14

5-[4-(2-(Indol-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 2,0 g 2-(indol-l-yl)ethanolu (připraveného podle preparace 13), 4,81 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dionu, 3,1 ml tributylfosfmu, 3,20 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 60 ml bezvodého benzenu, se získá 5,69 g titulní sloučeniny s t.t. 63,5 až 65,9 °C.

Preparace 15

3-Methylimidazol[5,4-b]pyridin-2-ylmethanol

3,35 g imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethanolu se přidá ke směsi 0,98 g hydridu sodného (jako 55% (hmot. %) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem) a 100 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 6 h za teploty místnosti. Potom se ke směsi za chlazení ledem přidá 3,51 g methyljodidu. Tato směs se pak míchá za teploty místnosti 15 h. Po této době se dimethylformamid oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Získá se 1,7 g titulní sloučeniny s t.t. 229 až 231 °C.

Preparace 16

5-[4-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,5 g 3-methylimidazo[5,4-bjpyridin-2-ylmethanolu (připraveného podle preparace 15), 1,43 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,83 ml tributylfosfmu, 0,773 g l,l'-(azodikarbonyi)dipiperidinu a 80 ml benzenu, se získá 0,3 g titulní sloučeniny s t.t. 97 až 102 °C.

Preparace 17

Methylester 7-azaindol-l -octové kyseliny

Podobným postupem jako v preparaci 12, až na to, že se použije 1,90 g hydridu sodného (jako 55% (hmot. %) disperze v minerálním oleji, 4,95 g 7-azaindolu, 100 ml dimethylformamidu a 4,2 ml methylesteru kyseliny bromoctové, se získá 7,70 g titulní sloučeniny s Rf = 0,33 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 18

2-(7-Azaindol-l-yl)ethanol

Podobným postupem jako v preparaci 2, až na to, že se použije 7,50 g methylesteru 7-azaindol1-octové kyseliny (připraveného podle preparace 17), 1,80 g hydridohlinitanu lithného a 260 ml bezvodého tetrahydrofúranu, se získá 5,57 g titulní sloučeniny s t.t. 52,7 °C až 53,3 °C.

-156CZ 289317 Β6

Preparace 19

5-[4-(2-(7-Azaindol-l-yl)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,77 g 2-(7-azaindol-l-yl)ethanolu (připraveného podle preparace 18), 4,40 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 2,35 ml tributylfosfinu, 2,39 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 45 ml bezvodého benzenu, se získá 4,58 g titulní sloučeniny s t.t. 167,5 až 168,9 °C.

Preparace 20

Imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-ylmethanol

3,68 g hydridoboritanu lithného se za teploty místnosti přidá k roztoku 9,17 g ethylesteru imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboxylové kyseliny [popsaného v J. Org. Chem. 30, 2403 (1965).] ve 200 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi po kapkách přidá ke směsi 20 ml methanolu a směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Po této době se reakční směs zředí 10 ml vody a zahustí se odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se promyje vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu smethanolem v poměru 5:1 (obj. díly). Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se 0,56 g titulní sloučeniny st.t. 126 až 128 °C.

Preparace 21

5-[4-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 920 mg imidazo[l,2-a]pyridin2-ylmethanolu (připraveného podle preparace 20), 2,9 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,4 ml tributylfosfinu, 1,65 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 60 ml bezvodého benzenu, se získá 3,1 g titulní sloučeniny sRf=0,71 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru 10:1 (obj. díly)).

Preparace 22

Methylester l-methylindol-2-karboxylové kyseliny

6,0 ml methyljodidu se přikape ke směsi 5,00 g indol-2-karboxylové kyseliny, 100 ml dimethylformamidu a 13,0 g bezvodého uhličitanu draselného. Tato směs se míchá 6 h při 100 °C. Potom se reakční směs zpracuje podle postupu popsaného v preparaci 5. Získá se tak 5,12 g titulní sloučeniny s t.t. 91,3 až 92,8 °C.

Preparace 23 l-Methylindol-2-ylmethanol

Roztok 5,05 g methylesteru l-methylindol-2-karboxylové kyseliny (připraveného podle preparace 22) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 1,85 g hydridoboritanu lithného a 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá 4 h pod zpětným

-157CZ 289317 B6 chladičem. Po této době se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 4,30 g titulní sloučeniny s t.t. 92,8 až 95,2 °C.

Preparace 24

5-[4-(l-Methylindol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 4,30 g l-methylindol-2-ylmethanolu (připravený podle preparace 23), 10,3 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 6,65 ml tributylfosfinu, 6,73 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 120 ml benzenu, se získá 6,28 g titulní sloučeniny s t.t. 134,3 až 136,0 °C.

Preparace 25

Ethylester imidazo[l,2-a]pyridin-2-yloctové kyseliny

Roztok 14,6 g 2-aminopyridinu a 25,5 g ethylesteru 4-chloracetooctové kyseliny ve 200 ml acetonitrilu se zahřívá 14,5 h pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se smíchá s vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se 2,65 g titulní sloučeniny s Rf = 0,33 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

Preparace 26

2-(2-Hydroxyethyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 2, až na to, že se použije 2,65 g ethylesteru imidazo[l,2a]pyridin-2-yloctové kyseliny (připraveného podle preparace 25), 0,5 g hydridohlinitanu lithného a 100 ml tetrahydrofiiranu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 20:1 do 4:1 (obj. díly). Získá se 1,32 g titulní sloučeniny s t.t. 120,3 až 126,9 °C.

Preparace 27

5-[4-(2-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yI)ethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,8é g 2-(2-hydroxyethyl)imidazo[l,2-a]pyridinu (připravený podle preparace 26), 2,79 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenyImethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,7 ml tributylfosfinu, 1,51 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 30 ml benzenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 1:4 do 0:1 (obj. díly). Získá se 0,97 g titulní sloučeniny s t.t. 135,5 až 142,4 °C (rozkl.).

-158CZ 289317 B6

Preparace 28

3-Ethyl-2-hydroxymethylimidazo[5,4-b]pyridin g 2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu se přidají k suspenzi 0,87 g hydridu sodného (jako 55% (hmot. %) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem) v 80 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Potom se ke směsi za chlazení ledem přikape 1,78 ml methyljodidu. Tato směs se pak míchá za teploty místnosti 2 h a nechá stát přes noc. Po této době se dimethylformamid oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce gradientem směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 1:0 do 5:1 (obj. díly). Získá se 570 mg titulní sloučeniny s t.t. 117 až 121 °C.

Preparace 29

5-[4-(3-Ethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,5 g 3-ethyl-2-hydroxymethylimidazo[5,4-b]pyridinu (připravený podle preparace 28), 1,313 g 5-(4-hydroxybenzyl}-3trifenylmethylthiazolidin-2,4—dionu, 0,77 ml tributylfosfinu, 0,712 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 80 ml benzenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:3 (obj. díly). Získá se 300 mg titulní sloučeniny s R_f = 0,55 (při chromatografíi na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:3 (obj. díly)).

Preparace 30

2-Hydroxymethyl-l-methylimidazo[4,5-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 45 g 2-hydroxymethyl-3Himidazo[5,4-b]pyridinu, 13,17 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 20,7 ml methyljodidu a 1,43 1 dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 1:0 až 1:1 (obj. díly). Získá se 3,24 g titulní sloučeniny s t.t. 130 až 132 °C.

Preparace 31

5-[4-(l-Methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4— dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 2,5 g 2-hydroxymethyl-lmethylimidazo[4,5-b]pyridinu (připravený podle preparace 30), 6,5 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 3,47 ml tributylfosfinu, 3,52 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 250 ml 1,4-dioxanu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 až 0:1 (obj. díly) a následně směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 20:1 do 10:1 (obj. díly). Získá se 4,1 g titulní sloučeniny.

-159CZ 289317 B6

Preparace 32

4-Hydroxymáselná kyselina

Vodný roztok 2N hydroxidu sodného se přidá k roztoku 10,0 g γ-butyrolaktonu ve 100 ml methanolu. Výsledná směs se nechá stát přes noc. Potom se reakční směs zneutralizuje přidáním 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se pak odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se 3,70 g titulní sloučeniny jako olej.

Preparace 33

2-(3-Hydroxypropyl)-3H-imidazo[5,4-b]pyridin

K roztoku 0,77 g 2,3-diaminopyridinu se přidá 0,83 g 4-hydroxymáselné kyseliny (připravené jak popsáno v preparaci 32). Výsledná směs se míchá 4 h při 150 °C. Po této době se reakční směs zpracuje s 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se přidáním amoniaku zalkalizuje. Vodná směs se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 5:1 (obj. díly). Produkt se překrystaluje rozetřením s ethylacetátem. Získá se 0,83 g titulní sloučeniny s t.t. 151 až 153 °C.

Preparace 34

2-(3-Hydroxypropyl)-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 3,40 g 2-(3-hydroxypropyl)3H-imidazo[5,4-b]pyridinu (připravený jako v preparaci 33), 0,81 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 1,2 ml methyljodidu a 100 ml dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se tak 3,10 g titulní sloučeniny s t.t. vyšší než 300 °C.

Preparace 35

5-[4-(3-(3-Methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-yl)propoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 750 mg 2-(3-hydroxypropyl)-3methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připravený podle preparace 34), 1,83 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,98 ml tributylfosfinu, 990 mg l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 20 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 až 0:1 (obj. díly). Získá se 550 mg titulní sloučeniny s t.t. 76 až 81 °C.

Preparace 36

Methylester 4-nitrofenoxyoctové kyseliny

Roztok 56 g 4-nitrofenolu, 90 g methylesteru kyseliny bromoctové a 100 g uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu se míchá 2 dny za teploty místnosti. Potom se reakční směs zbaví dimethylformamidu oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se zředí vodou a extrahuje se

-160CZ 289317 B6 ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se překrystaluje rozmícháním s hexanem. Získá se tak 63,3 g titulní sloučeniny s t.t. 98 až 99 °C.

Preparace 37

Methylester 4-aminofenoxyoctové kyseliny

Zopakuje se postup jako v příkladu 6 až na to, že se použije 30,8 g methylesteru 4-nitrofenoxyoctové kyseliny (připravené jak popsáno v preparaci 36), 5,0 g 10% (hmot.) paladia na uhlí a 500 ml methanolu. Získá se tak 25,8 g titulní sloučeniny sRf= 0,79 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

Preparace 38

Methylester 4-(2-brom-2-butoxykarbonylethyl)fenoxyoctové kyseliny g 47% (hmot, k obj. dílům) vodné kyseliny bromovodíkové a potom 33 ml vodného roztoku obsahujícího 12,8 g dusitanu sodného se přikape k roztoku 25,8 g methylesteru 4-aminofenoxyoctové kyseliny (připraveného jak popsáno v preparaci 37) ve 263 ml směsi methanolu s acetonem v poměru 2:5 (obj.) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Potom se přidá 18,2 g butylesteru kyseliny akrylové. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem, přidá se 3,2 g bromidu měďného a výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Na konci této doby se od reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se zředí vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 51,7 g surového produktu, který obsahuje titulní sloučeninu sRf=0,46 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1).

Preparace 39

5-[4-(Ethoxykarbonylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4—dion

Roztok 100 g methylesteru 4-(2-brom-2-butoxykarbonylethyl)fenoxyoctové kyseliny (připraveného podobně jako v preparaci 38) a 22 g thiomočoviny ve 200 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Ke směsi se přidá 2N vodná kyselina chlorovodíková a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Potom se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku rozpouštědlo. Výsledný zbytek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:2 (obj. díly). Získá se 19,4 g titulní sloučeniny s t.t. 105 až 106 °C.

Preparace 40

3,7-Dimethyl-2-hydroxymethylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 5,00 g 2-hydroxymethyl-7methyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu, 1,34 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 2,0 ml methyljodidu a 120 ml dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce

-161 CZ 289317 B6 směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Získá se tak 4,4 g titulní sloučeniny s t.t. vyšší než 300 °C.

Preparace 41

5-[4-(3,7-Dimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dion ío Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,50 g 3,7-dimethyl-2-hydroxymethylimidazo[5,4-b]pyridinu (připravený podle preparace 40), 3,94 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 2,11 ml tributylfosfinu, 2,14 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 30 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientova eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru

1:1 až 1:2 (obj. díly). Získá se 1,11 g titulní sloučeniny s t.t. 92 až 105 °C (měknutí).

Preparace 42

3-Chlor-2,3-diaminopyridin

Směs 12,0 g 2-amino-6-chlor-3-nitropyridinu, 78,0 g dihydrátu chloridu cínatého a 360 ml směsi ethylacetátu s 2-methyl-2-propanolem v poměru 9:1 (obj.) se míchá 1 h při 60 °C. Potom se přidá 1,32 g hydridoboritanu sodného při 60 °C a směs se míchá 3 hodiny za stejné teploty. 25 Potom se reakční směs zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek se zředí vodou, zneutralizuje se přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje rozmícháním se směsí ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 6,50 g titulní sloučeniny s t.t. 120 až 30 1 22 °C.

Preparace 43

5-Chlor-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridin

6,60 g kyseliny glykolové se přidá k 5,00 g 6-chlor-2,3-diaminopyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 42). Výsledná směs se míchá 4 h při 150 °C. Na konci této doby se reakční směs nechá zreagovat s 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se zalkalizuje přidáním 40 vodného amoniaku. Potom se reakční směsi odpaří dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu gradientovou elucí směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Produkt se překrystaluje rozmícháním s ethylacetátem. Získá se 5,33 g titulní sloučeniny s t.t. 224 až 226 °C.

Preparace 44

5-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 3,00 g 5-chlor-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 43), 0,71 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 1,1 ml methyljodidu a 70 ml dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Získá se tak 1,60 g titulní sloučeniny s t.t 204 až 210 °C.

-162CZ 289317 B6

Preparace 45

5-[4-(5-Chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,20 g 5-chlor-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připravený podle preparace 44), 2,83 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,51 ml tributylfosfinu, 1,53 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 25 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 2:1 do 1:1 (obj.). Získá se tak 1,29 g titulní sloučeniny s teplotou tání 97 až 99 °C (měknutí).

Preparace 46

5-(4-(2,2-Diethoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

530 mg 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu se přidá k suspenzi 260 mg hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje toluenem) v 5 ml dimethylformamidu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Na konci této doby se ke směsi přidá 0,73 ml diethylacetátu bromacetaldehydu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 3 h při 50 °C. Z reakční směsi se za sníženého tlaku oddestiluje dimethylformamid. Výsledný zbytek se zředí vodou. Přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové se pH vodné směsi upraví na hodnotu 2 až 3, načež se tato směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1. Získá se tak 600 mg titulní sloučeniny s Rf = 0,46 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1).

Preparace 47

5-[4-(2-Oxoethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 10,07 g 5-(4-(2,2-diethoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného podle preparace 46) v 80 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Po této době se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku rozpouštědlo. Odparek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:3 (obj. díly). Získá se 5,92 g titulní sloučeniny s Rf = 0,37 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 (obj. díly)).

Preparace 48

2-Hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-d]pyrimidin

Ke 2,27 g 4,5-diaminopyrimidinu se přidá 8,58 g ethylesteru kyseliny glykolové. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 140 °C. Po této době se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku ethylester kyseliny glykolové. Odparek se odbarví aktivním uhlím a překrystaluje se rozmíchá

-163CZ 289317 B6 ním s ethanolem. Získá se tak 1,81 g titulní sloučeniny s Rf = 0,27 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly)).

Preparace 49

2-terc.Butyldimethylsilyloxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyrimidin

Směs 1,81 g 2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyrimidinu (připraveného pódle preparace 48), 2,71 g terč, butyldimethylsilylchloridu, 2,45 g imidazolu a 100 ml dimethylformamidu se míchá 1 h za teploty místnosti. Po této době se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku dimethylformamid. Odparek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se 1,89 g titulní sloučeniny s t.t. 104 až 107 °C.

Preparace 50

2-Hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-d]pyrimidin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 1,89 g 2-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-3H-imidazo[5,4-d]pyrimidinu (připraveného podle preparace 49), 0,37 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 490 μΐ methyljodidu a 30 ml dimethylformamidu, se z reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje dimethylformamid. Zbytek se nechá zreagovat s 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se přidáním vodného amoniaku a tento vodný roztok se odpaří dosucha. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru 6:1 (obj. díly). Získá se 0,37 g titulní sloučeniny s t.t. 122 až 125 °C.

Preparace 51

5-[4~(3-Methylimidazo[5,4-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-

2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,37 g 2-hydroxymethyl-3methylimidazo[5,4-d]pyrimidinu (připraveného podle preparace 50), 2,51 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,34 ml tributylfosfinu, 1,36 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 50 ml bezvodého benzenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly), potom od 1:1 do 1:2 a nakonec směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru 6:1 (obj. díly). Žádané frakce se spojí a zahustí se odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se pak dále vyčistí preparativní vysokorychlostní kapalinovou chromatografií na převrácených fázích na nosiči YMC-Pack ODS-A (produkt YMC Inc.), eluce směsí acetonitrilu s vodou, kyselinou octovou a triethylaminem v poměru 100:100:1:1 (obj. díly). Získá se tak 0,24 g titulní sloučeniny s t.t. 55 až 65 °C (měknutí).

Preparace 52

2-(4-Chlorbenzyl)amino-3-nitropyridin

Směs 10,3 g 2-hydroxy-3-nitropyridinu a 25,5 ml thionylchloridu se zahřívá 2,5 h pod zpětným chladičem. Potom se ke směsi rychle přidá 1,1 ml dimethylformamidu a vše se zahřívá 2,5 h pod

-164CZ 289317 B6 zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje, ke zbytku se přidá 80 ml toluenu a 19,1 g uhličitanu sodného a k výsledné směsi se pak přikape roztok 12,3 ml 4-chlorbenzylaminu ve 20 ml toluenu. Výsledná směs se míchá 4 h při 85 °C. Po této době se nerozpustný materiál odstraní z reakční směsi odfiltrováním, filtrát se promyje vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Výsledný odparek se překrystaluje rozmícháním s 2-propanolem. Získá se tak 12,0 g titulní sloučeniny s t.t. 95 až 96 °C.

Preparace 53

3-Amino-2-(4-Chlorbenzyl)aminopyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 42 s tím, že se použije 5,00 g 2-(4-chlorbenzyl)amino-3-nitropyridinu (připravený podle preparace 52), 21,4 g dihydrátu chloridu cínatého, 0,36 g hydridoboritanu sodného a 150 ml směsi ethylacetátu s 2-methyl-2-propanolem v poměru 9:1 (obj. díly). Získá se titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se překrystaluje rozmícháním se směsí ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 3,55 g titulní sloučeniny s t.t. 123 až 125 °C.

Preparace 54

2-Hydroxymethyl-3-(4~fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin

3,74 g 2-Hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu se přidá k suspenzi 1,1 g hydridu sodného (jako 55% (hmot. %) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem) ve 100 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Potom se ke směsi přikape roztok 5,07 g 4-(chlormethyl)bifenylu ve 20 ml dimethylformamidu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 2 h za teploty místnosti. Nechá se stát přes noc a pak se z reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje dimethylformamid. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:3 (obj. díly). Získá se tak 0,8 g titulní sloučeniny s t.t. 163 až 165 °C.

Preparace 55

5-[4-(3-(4-Fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,5 g 2-hydroxymethyl-3-(4fenylbenzyl)imidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 54), 0,738 g 5-(4-hydroxbenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,43 ml tributylfosfinu, 0,4 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 20 ml benzenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 1:2 do 1:3 (obj. díly). Získá se 0,95 g titulní sloučeniny s R_f = 0,44 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:3 (obj. díly)).

-165CZ 289317 B6

Preparace 56

2-Amino-5-brom-3-nitropyridin

Ke 25,0 g 2-amino-5-brompyridinu se přidá 100 ml koncentrované kyseliny sírové. Ke směsi se během 1 h při teplotě 50 až 60 °C přikape 8,9 ml koncentrované kyseliny dusičné. Směs se míchá 30 minut při 60 °C. Potom se reakční směs vlije do vody a zneutralizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného. Krystaly se vysrážejí, odfiltrují a promyjí se ethanolem. Získá se 19,1 g titulní sloučeniny s teplotou tání 180 až 182 °C.

Preparace 57

5-Brom-2,3-diaminopyridin

Podobným postupem jako v preparaci 42, až na to, že se použije 12,0 g 2-amino-5-brom-3nitropyridinu (připraveného podle preparace 56), 62,1 g dihydrátu chloridu cínatého, 1,04 g hydridoboritanu sodného a 300 ml směsi ethylacetátu s 2-methyl-2-propanolem v poměru 9:1 (obj. díly), se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se překrystaluje rozmícháním se směsí ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 7,46 g titulní sloučeniny s t.t. 135 až 137 °C.

Preparace 58

6-Brom-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 43, až na to, že se použije 7,00 g 5-brom-2,3diaminopyridinu (připraveného podle preparace 57) a 8,50 g kyseliny glykolové, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 7,05 g titulní sloučeniny s t.t. 230 až 233 °C.

Preparace 59

6-Brom-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 3,00 g 6-brom-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 58), 0,58 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 0,92 ml methyljodidu a 60 ml dimethylformamidu, se po reakci z reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje dimethylformamid. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 50:1 (obj. díly). Získá se tak 1,40 g titulní sloučeniny s t.t. 142 až 144 °C.

Preparace 60

5-[4-(6-Brom-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazoIidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,35 g 6-brom-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 59), 2,60 g 5-(4

-166CZ 289317 B6 hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,39 ml tributylfosfmu, 1,41 g 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu a 35 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly). Získá se 3,43 g titulní sloučeniny s t.t. 97 až 100 °C (měknutí).

Preparace 61

2-Amino-5-chlor-3-nitropyridin

Zopakuje se postup popsaný v preparaci 56, až na to, že se použije 25,0 g 2-amino-5-chlorpyridinu, 100 ml koncentrované kyseliny sírové a 12,5 ml koncentrované kyseliny dusičné. Získá se 18,5 g titulní sloučeniny s teplotou tání 138 až 139 °C.

Preparace 62

5-Chlor-2,3-diaminopyridin

Podobným postupem jako v preparaci 42, až na to, že se použije 12,5 g 2-amino-5-chlor-3nitropyridinu (připraveného podle preparace 61), 82,0 g dihydrátu chloridu cínatého, 1,35 g hydridoboritanu sodného a 300 ml směsi ethylacetátu s 2-methyl-2-propanolem v poměru 9:1 (obj. díly), se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se překrystaluje rozmícháním se směsí ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 8,14 g titulní sloučeniny s t.t. 164 až 165 °C.

Preparace 63

6-Chlor-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 43, až na to, že se použije 7,67 g 5-chlor-2,3-diaminopyridinu (připraveného podle preparace 62) a 18,6 g kyseliny glukolové, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 8,83 g titulní sloučeniny s t.t. 209 až 211 °C.

Preparace 64

6-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 59, až na to, že se použije 3,00 g 6-chlor-2-hydroxymethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 63), 0,71 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 1,03 ml methyljodidu a 50 ml dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografíi na sloupci silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 1:0 do 50:1 (obj. díly). Získá se tak 0,87 g titulní sloučeniny s t.t. 141 až 142 °C.

-167CZ 289317 B6

Preparace 65

5- [4-(6-Chlor-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,52 g 6-chlor-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 64), 1,23 g 5-(4hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,66 ml tributylfosfinu, 0,67 g 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu a 20 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly). Získá se 1,51 g titulní sloučeniny s t.t. 82 až 84 °C (měknutí).

Preparace 66

6- Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin

Ke směsi 29,0 g 2,6-dichlor-3-nitropyridinu, 300 ml ethanolu a 36,6 g uhličitanu sodného se za chlazení ledem přikape 20,0 ml 30% ethanolického roztoku methylaminu. Výsledná směs se míchá 8 h za teploty místnosti. Potom se reakce zbaví ethanolu oddestilováním. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se překrystaluje rozmícháním sethanolem. Získá se tak 22,3 g titulní sloučeniny s t.t. 114°C.

Preparace 67

6-Methoxy-2-methylamino-3-nitropyridin

K roztoku 6,00 g 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle preparace 66) ve 120 ml methanolu se za teploty místnosti přikape 19 ml 28% methanolického roztoku methoxidu sodného. Výsledný roztok se míchá 3 h za teploty místnosti. Potom se reakční směs nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se překrystaluje rozmícháním s ethanolem. Získá se 5,34 g titulní sloučeniny s t.t. 152 až 153 °C.

Preparace 68

3-Amino-6-methoxy-2-methylaminopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6 až na to, že se použije 3,45 g 6-methoxy-2-methylamino3-nitropyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 67), 0,70 g 10% (hmot.) paladia na uhlí a 50 ml dioxanu. Získá se tak 2,66 g titulní sloučeniny s Rf = 0,12 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly)).

Preparace 69

2-Hydroxymethyl-5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Roztok 2,20 g 3-amino-6-methoxy-2-methylaminopyridinu (připraveného podle preparace 68) a 3,30 g kyseliny glykolové ve 40 ml toluenu se zahřívá 4 h hodiny pod zpětným chladičem.

-168CZ 289317 B6

Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu smethanolem v poměru 30:1 (obj. díly). Získá se tak 620 mg titulní sloučeniny s t.t. 138 až 140 °C.

Preparace 70

5-[4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,25 g 2-hydroxymethyl-5methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 69), 0,66 g 5-(4hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,35 ml tributylfosfinu, 0,36 g 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu a 15 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 0,70 g titulní sloučeniny s t.t. 80 až 85 °C (měknutí).

Preparace 71

2-terc.Butyldimethylsilyloxymethyl-lH-imidazo[5,4-c]pyridin

Zopakuje se postup, který je popsán v preparaci 49, až na to, že se použije 5,00 g 2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu, 6,85 g imidazolu, 7,58 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 100 ml dimethylformamidu. Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 7,40 g titulní sloučeniny s t.t. 53 až 55 °C.

Preparace 72

2-terc.Butyldimethylsilyloxymethyl-lH-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 59, až na to, že se použije 7,4 g 2-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (připraveného podle preparace 71), 1,23 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 2,0 ml methyljodidu a 200 ml dimethylformamidu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se tak 3,30 g titulní sloučeniny s t.t. 93 až 95 °C.

Preparace 73

2-Hydroxymethyl-l-methylimidazo[4,5-c]pyridin

Roztok 3,00 g 2-terc.butyldimethylsilyloxymethyI-l-methylimidazo[4,5-c]pyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 72) v 60 ml směsi tetrahydrofuranu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1 (obj. díly) se míchá 1 h za teploty místnosti a 5 h při 60 °C. Z reakční směsi se pak oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se smíchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu smethanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se tak 1,97 g titulní sloučeniny s t.t. 285 až 290 °C.

-169CZ 289317 B6

Preparace 74

5-[4-(l-ethylimidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,94 g 2-hydroxymethyl-lmethylimidazo[4,5-c]pyridinu (připravený podle preparace 73), 5,71 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 3,1 ml tributylfosfinu, 3,09 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 50 ml toluenu, se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 1:0 do 10:1. Získá se tak 3,55 g titulní sloučeniny s Rf = 0,08 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

Preparace 75

2-Chlor-3-formylpyridin

200 ml l,02M hexanového roztoku diisobutylaluminiumhydridu se přidá během 30 minut k roztoku 16,7 g 2-chlor-3-kyanpyridinu ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě -30 až 20 °C. Výsledná směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi při 0 °C přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 6:1 do 5:1 (obj. díly). Získá se 7,0 g titulní sloučeniny sR_f= 0,50 (při chromatografíi na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 76

Ethylester 2-azido-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny

Směs 2,0 g 2-chlor-3-formylpyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 75), 7,5 g ethylesteru azidooctové kyseliny a 87 ml 65 mM ethanolického roztoku ethoxidu sodného se míchá 2 h při 0 °C. Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly). Získá se 2,83 g titulní sloučeniny sRf=0,61 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (obj. díly)).

Preparace 77

Ethylester 2-azido-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-chlorpyridin-3-yl)propionové kyseliny

Zopakuje se postup, který je popsán v preparaci 49, až na to, že se použije 3,90 g ethylesteru 2-azido-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-3-hydroxypropionové kyseliny (připravené podle preparace 76), 10 g imidazolu, 8,6 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 80 ml dimethylformamidu. Získá se tak titulní sloučenina jako surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:8 (obj. díly). Získá se 5,6 g

-170CZ 289317 B6 titulní sloučeniny s Rf= 0,31 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly).).

Preparace 78

Ethylester 2-azido-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-chlorpyridin-3-yl)propionové kyseliny

Směs 5,6 g ethylesteru 2-azido-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-chlorpyridin-3-yl)propionové kyseliny (připraveného podle preparace 77), 7,5 g trifenylfosfinu a 18 ml směsi tetrahydrofuranu s vodou v poměru 8:1 (obj. díly) se míchá 3 h za teploty místnosti. Po této době se od reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 a potom methylenchloridu smethanolem v poměru 50:1 (obj. díly). Získá se 5,9 g titulní sloučeniny sRf= 0,59 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s methanolem v poměru 15:1 (obj. díly)).

Preparace 79

Ethylester 3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-2-methylaminopropionové kyseliny

182 mg 35% formalinu, 0,1 ml kyseliny octové a 121 mg kyanhydridoboritanu sodného se přidá k roztoku 0,7 g ethylesteru 2-amino-3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-€hlorpyridin-3-yl)propionové kyseliny (připravené podle preparace 78) ve 4 ml směsi methylenchloridu s vodou v poměru 3:2 (obj. díly) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při této teplotě 15 minut, potom se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 8:1 do 1:1 (obj. díly). Získá se 200 mg titulní sloučeniny s Rf= 0,38 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly)).

Preparace 80

Ethylester l-methyl-7-azaindol-2-karboxylové kyseliny

Roztok 994 mg ethylesteru 3-terc.butyldimethylsilyloxy-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-2-methylaminopropionové kyseliny (připravené podle preparace 79) a 393 mg 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enu v 5 ml dimethylformamidu se míchá 5 h při 150 °C. Potom se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 9:1 do 5:1 (obj. díly). Získá se 150 mg titulní sloučeniny s R_f = 0,40 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly)).

-171 CZ 289317 B6

Preparace 81

2- Hydroxymethyl-l-methyl-7-azaindol

Zopakuje se postup podobný preparaci 2, až na to, že se použije 130 mg ethylesteru l-methyl-7azaindol-2-karboxylové kyseliny (připravené podle preparace 80), 23 mg hydridohlinitanu lithného a 2 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak 110 mg titulní sloučeniny sR_f=0,47 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly)).

Preparace 82

5-[4-(l-Methyl-7-azaindol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Roztok 103 mg 2-hydroxymethyl-l-methyl-7-azaindolu (připraveného podle preparace81), 346 mg 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolÍdin-2,4-dionu, 166 mg diethylesteru azodikarboxylové kyseliny a 250 mg trifenylfosfinu ve 3 ml tetrahydrofuranu se míchá 15 h za teploty místnosti. Po této době se od reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 5:1 do 4:1 (obj. díly). Získá se 277 mg titulní sloučeniny s Rf= 0,41 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly)).

Preparace 83

3- Nitro-2-fertylaminopyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 66 s tím, že se nechá zreagovat 15 g 2-chlor-3nitropyridinu, 13,22 g anilinu a 25,07 g uhličitanu sodného ve 180 ml toluenu. Po zpracování jako v preparaci 66 se výsledný surový produkt vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:5. Získá se tak 6,9 g titulní sloučeniny st.t. 66 až 68 °C.

Preparace 84

3-Amino-2-fenylaminopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6 až na to, že se 6,9 g 3-nitro-2-fenylaminopyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 83) hydrogenuje ve 150 ml ethanolu a 50 ml dioxanu v přítomnosti 1,38 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získají 4,2 g titulní sloučeniny s t.t. 137 až 140 °C.

Preparace 85

2-Hydroxymethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridin

Směs 13,72 g 2,3-diamino-4,6-dimethylpyridinu a 25 g kyseliny glykolové ve 200 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem 3,5 h. Přitom se během reakce azeotropicky oddestilovává voda. Potom se dekantováním odstraní toluen a olejovitý zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce gradientem směsi ethanolu s ethylacetátem v poměru od 2:3 do 1:1 (obj. díly). Získá se tak 2,7 g titulní sloučeniny s t.t. 244 až 246 °C.

-172CZ 289317 B6

Preparace 86

2-Hydroxymethyl-3,5,7-trimethylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 15, až na to, že se použije 2,6 g 2-hydroxymethyl-5,7dimethyl-3H-imidazo[5,4-b]pyridinu (připravený podle preparace 85), 0,64 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 2,2 g methyljodidu a 80 ml dimethylformamidu, se po zpracování popsaném v preparaci 15 získá surový produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethanolu s ethylacetátem v poměru 1:6 (obj. díly) a krystalizací z ethylacetátu. Získá se tak 1,5 g titulní sloučeniny s t.t. 178 až 179 °C.

Preparace 87

5-[4-(3,5,7-Trimethylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,47 g 2-hydroxymethyl-3,5,7trimethylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 86), 3,58 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,87 g tributylfosfinu, 2,33 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 50 ml toluenu, se po zpracování popsaném v preparaci 4 získá surový produkt. Tento produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 3,5 g titulní sloučeniny s t.t. 96 až 99 °C (měknutí).

Preparace 88

2- Methylamino-3-nitro-6-fenylthiopyridin

K suspenzi 1,54 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem) ve 30 ml dimethylformamidu se přikape 3,6 ml thiofenolu. Směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Tato směs se pak přikape k roztoku 6,00 g 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle preparace 66) v dimethylformamidu za chlazení ledem a směs se míchá 2 h při 5 °C. Po této době se od reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje dimethylformamid. Odparek se smíchá s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly). Získá se 8,40 g titulní sloučeniny sR_f=0,67 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (obj. díly)).

Preparace 89

3- Amino-2-methylamino-6-fenylthÍopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6, až na to, že se 5,40 g 2-methylamino-3-nitro-6-fenylthiopyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 88) hydrogenuje v 80 ml methanolu v přítomnosti 1,10 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získá 4,00 g titulní sloučeniny sRf=0,69 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

-173 CZ 289317 B6

Preparace 90

2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-fenylthioimidazo[5.4-b]pyridin

Postupuje se podobně jako v preparaci 43, až na to, že se použije 2,62 g 3-amino-2-methylamino-6-fenylthiopyridinu (připraveného podle preparace 89) a 2,58 g kyseliny glykolové. Produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientova eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 50:1 do 10:1 (obj. díly). Získá se 1,80 g titulní sloučeniny s t.t. 119 až 120 °C.

Preparace 91

5- [4-(3-Methyl-5-fenylthioimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,70 g 2-hydroxymethyl-3methyl-5-fenyl-thioimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 90), 1,20 g 5—(4— hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,64 ml tributylfosfinu, 0,65 g 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu a 25 ml toluenu, se získá produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 1,61 g titulní sloučeniny s tt. 90 až 95 °C (měknutí).

Preparace 92

6- Benzyloxy-2-methylamino-3-nitropyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 88, až na to, že se použije 7,00 g 6-chlor-2methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle preparace 66), 1,79 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem), 4,3 ml benzylalkoholu a 150 ml dimethylformamidu. Po podobném zpracování jako v preparaci 88 se výsledný surový produkt překrystaluje rozmícháním s isopropanolem. Získá se tak 9,02 g titulní sloučeniny s tt 149 °C.

Preparace 93

3-Amino-6-benzyloxy-2-methylaminopyridin

K roztoku 8,50 g 6-benzyloxy-2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného jako v preparaci 92) ve 360 ml methanolu se přidá 21,4 g zinku. Potom se přikape 8,5 ml kyseliny octové. Směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Po této době se odfiltruje nerozpuštěný materiál. Od filtrátu se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 7,50 g titulní sloučeniny sRf=0,63 (při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

- 174CZ 289317 Β6

Preparace 94

5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 43, až na to, že se použije 7,50 g 3-amino-6-benzyloxy-

2- methyIaminopyridinu (připraveného podle preparace 93) a 7,46 g kyseliny glykolové, se po podobném zpracování jako v preparaci 43, vyčištění na sloupci silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly), a krystalizaci rozmícháním s ethylacetátem získá 4,10 g titulní sloučeniny s t.t. 133 až 135 °C.

Preparace 95

5- [4-(5-Benzyloxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthÍazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 3,15 g 5-benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 94), 5,50 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 2,91 ml tributylfosfinu, 2,95 g Ι,Γ-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 100 ml toluenu, se získá produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru od 1:1 do 1:2. Získá se tak 7,90 g titulní sloučeniny s t.t. 88 až 92 °C (měknutí).

Preparace 96

6- Ethoxy-2-methylamino-3-nitropyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 88, až na to, že se použije 6,00 g 6-chlor-2methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle preparace 66), 1,54 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem), 2,1 ml ethanolu a 150 ml dimethylformamidu. Po podobném zpracování jako v preparaci 88 se výsledný surový produkt překrystaluje rozmícháním s ethanolem. Získá se tak 5,01 g titulní sloučeniny s t.t. 101 °C.

Preparace 97

3- Amino-6-ethoxy-2-methylaminopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6 až na to, že se 4,95 g 6-ethoxy-2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 96) hydrogenuje ve 100 ml 1,4-dioxanu v přítomnosti 1,00 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získá 4,20 g titulní sloučeniny sRf=0,57 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

Preparace 98

5-Ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 43, až na to, že se použije 4,15 g 3-amino-6-ethoxy-2methylaminopyridinu (připraveného podle preparace 97) a 5,66 g kyseliny glykolové, se po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly), získá se 3,20 g titulní sloučeniny s t.t. 161 °C.

-175 CZ 289317 B6

Preparace 99

5- (4-( 5-Ethoxy-3-methyIimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 1,00 g 5-ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 98), 2,25 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 1,2-ml tributylfosfinu, 1,22 g Ι,Γ-fazodikarbonyl)dipiperidinu a 60 ml toluenu, se získá produkt, který se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly). Získá se tak 2,81 g titulní sloučeniny s t.t. 88 až 100 °C (měknutí).

Preparace 100

6- Isopropoxy-2-methylamino-3-nitropyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 88, až na to, že se použije 6,00 g 6-chlor-2methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle preparace 66), 1,54 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji, která se předem promyje hexanem), 2,7 ml isopropanolu a 150 ml dimethylformamidu. Po podobném zpracování jako v preparaci 88 se výsledný surový produkt překrystaluje rozmícháním s isopropanolem. Získá se tak 6,10 g titulní sloučeniny s t.t. 75 až 76 °C.

Preparace 101

3-Amino-6-isopropoxy-2-methylaminopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6, až na to, že se 2,38 g 6-isopropoxy-2-methylamino-3nitropyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 100) hydrogenuje v 50 ml methanolu v přítomnosti 0,50 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získá 2,00 g titulní sloučeniny sR_f=0,62 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce ethylacetátem).

Preparace 102

5-Isopropoxy-2-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin.

Postupuje se podobně jako v preparaci 43, až na to, že se použije 1,90 g 3-amino-6-isopropoxy2-methylaminopyridinu (připraveného podle preparace 101) a 2,39 g kyseliny glykolové. Produkt se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (obj. díly). Získá se 0,58 g titulní sloučeniny s t.t. 125 až 127 °C.

Preparace 103

5-[4-(5-Isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použitím 0,33 g 5-isopropoxy-2hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 102), 0,69 g 5

-176CZ 289317 B6 (4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,37 ml tributylfosfinu, 0,38 g l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 20 ml toluenu, se získá produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 0,85 g titulní sloučeniny s t.t. 90 až 100 °C (měknutí).

Preparace 104

2- Methylamino-3-nitropyridin

Zopakuje se podobný postup jako v preparaci 66, až na to, že se nechá zreagovat 24,9 g 2-chlor-

3- nitropyridinu, 41,7 g uhličitanu sodného, 22,7 ml 30% ethanolického roztoku methylaminu ve 250 ml toluenu. Po zpracování produktu jako v preparaci 66 se výsledný surový produkt překrystaluje rozmícháním s isopropanolem. Získá se tak 24,0 g titulní sloučeniny s t.t. 52 až 53 °C.

Preparace 105

3-Amino-2-methylaminopyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6, až na to, že se 5,00 g 2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 104) hydrogenuje v 80 ml 1,4-dioxanu v přítomnosti 1,00 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získá 3,87 g titulní sloučeniny s t.t. 90 až 92 °C.

Preparace 106

5—[4-(2-( 1,3-Dioxolan-2-yl)ethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 46, až na to, že se použije 15,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, 8,80 g hydridu sodného (jako 55% (hmot.) disperze v minerálním oleji), 17 ml 2-(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu a 80 ml dimethylformamidu, se po vyčištění chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethanolu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly), získá 6,67 g titulní sloučeniny s t.t. 102 až 104 °C.

Preparace 107

5-[4-(3-Oxopropoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Roztok 6,30 g 5—[4-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (připraveného podle preparace 106) v 50 ml směsi kyseliny octové s vodou v poměru 4:1 (obj. díly) se míchá 6 h při 60 °C. Potom se od reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (obj. díly). Získá se tak 2,20 g titulní sloučeniny s t.t. 48 až 51 °C.

Preparace 108

2-Methylamino-3-nitro-6-fenylpyridin ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného a 0,34 g 20% (hmot.) hydroxidu paladnatého na uhlí se přidá k roztoku 5,0 g 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu (připraveného podle

- 177CZ 289317 B6 preparace 66) a 3,9 g fenylborátu v 80 ml směsi ethanolu s toluenem v poměru 1:1 (obj. díly). Výsledná směs se míchá 4,5 h při 105 °C. Potom se směs zfiltruje, aby se odstranil hydroxid paladnatý na uhlí. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se překrystaluje rozmícháním s ethanolem. Získá se tak 4,75 g titulní sloučeniny s t.t. 98 až 99 °C.

Preparace 109

3-Amino-2-methylamino-6-fenylpyridin

Zopakuje se postup jako v příkladu 6 až na to, že se 5,7 g 2-methylamino-3-nitro-6-fenylpyridinu (připraveného jak popsáno v preparaci 108) hydrogenuje ve 200 ml směsi ethanolu s 1,4-dioxanem v poměru 1:1 (obj. díly) v přítomnosti 1,14 g 10% (hmot.) paladia na uhlí. Po zpracování produktu jako v příkladu 6 se získá 4,9 g titulní sloučeniny s R_f = 0,08 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:5 (obj. díly).

Preparace 110

2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-fenylimidazo[5,4-b]pyridin

Postupuje se podobně jako v preparaci 43, až na to, že se použije 4,9 g 3-amino-2-methylamino-6-fenylpyridinu (připraveného podle preparace 109) a 5,6 g kyseliny glykolové. Produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientova eluce směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru od 1:0 do 10:1 (obj. díly). Získá se 0,9 g titulní sloučeniny s t.t. 174 až 177 °C.

Preparace 111

5-[4-(3-Methyl-5-fenylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 0,5 g 2-hydroxymethyl-3methyl-5-fenylimidazo[5,4-b]pyridinu (připraveného podle preparace 110), 0,97 g 5-(4hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 0,57 ml tributylfosfmu, 0,53 g 1,1(azodikarbonyl)dipiperidinu a 50 ml benzenu. Po obdobném zpracování jako v preparaci 4 se získá produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Získá se tak 0,9 g titulní sloučeniny s Rf = 0,26 (při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1 (obj. díly).

Preparace 112

2-(4-Formylfenoxymethyl)-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin

Podobným postupem jako v preparaci 4, až na to, že se použije 500 mg 3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethanolu (připraveného podle preparace 15), 374 mg 4-hydroxybenzaldehydu, 0,76 ml tributylfosfinu, 773 mg l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a 12 ml toluenu, se získá produkt, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, gradientová eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru od 1:0 do 50:1 (obj. díly). Získá se tak 0,37 g titulní sloučeniny st.t. 124 až 125 °C.

Claims (30)

1. 5 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až

   4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu nebo skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, a m znamená číslo od 1 do 5, a její soli.

   15
2. 2. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

   X znamená indolylovou, indolinylovou, azaindolylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována jedním až třemi substituenty a, přičemž a substituenty nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

   R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aromatickou 30 acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, neboje substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů β, přičemž

   35 β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno s tím, že jestliže R^a nebo R^b znamená arylovou skupinu nebo skupinu obsahující

   -180CZ 289317 B6 arylovou skupinu, tato arylová skupina sama již není dále substituována skupinou obecného vzorce -NR^aR^b, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β.
3. 3. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

   X znamená indolylovou, indolinylovou, imidazopyridylovou nebo imidazopyrimidinylovou skupinu, která není substituována neboje substituována jedním až třemi substituenty a, přičemž a substituenty nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

   R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentů β, přičemž β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β.
4. 4. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

   X znamená indolylovou, indolinylovou nebo imidazopyridylovou skupinu, která není substituována neboje substituována jedním až třemi substituenty a, přičemž a substituenty nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž

   R^a a R^b nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku substituovanou aromatickou skupinou s Ce-io nebo aromatickou acylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která buď není substituována, neboje substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze substituentů β, přičemž β substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, fenylovou skupinu, trifluormethy

   -181 CZ 289317 B6 lovou skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b znamenají jak shora uvedeno, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, která není substituována nebo je substituována 5 alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů β.
5. 5. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

   X znamená indolinylovóu nebo imidazopyridylovou skupinu, která není substituována neboje ío substituována jedním až třemi substituenty a, přičemž a substituenty nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, fenylthioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
6. 6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž

   X znamená imidazopyridylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována jedním až třemi substituenty a, přičemž a substituenty nezávisle na sobě znamenají methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu nebo fenylovou skupinu.
7. 7. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

   30
8. 8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
9. 9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, v němž R znamená methoxyskupinu.
10. 10. Heterocyklická sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku.
11. 11. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, v němž Y 40 znamená atom kyslíku.
12. 12. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 obecného vzorce I, v němž Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu.
13. 13. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 obecného vzorce I, v němž Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethylovou skupinu.
14. 14. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 obecného vzorce I, v němž Z 50 znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu.
15. 15. Heterocyklická sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, v němž Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou

    -182CZ 289317 B6 skupinu a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
16. 16. Heterocyklická sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku, Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
17. 17. Heterocyklická sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku, Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou nebo 2,4—dioxothiazolidin-5ylmethylovou skupinu a R znamená atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
18. 18. Heterocyklická sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku, Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu.
19. 19. Heterocyklická sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, v němž Y znamená atom kyslíku, Z znamená 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu a R znamená atom vodíku.
20. 20. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(3-methylimidazo[5,4—bjpyridin2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
21. 21. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(5-chlor-3-methylimidazo[5,4b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
22. 22. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
23. 23. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[4-(5-hydroxy-3-methylimidazo[5,4—b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
24. 24. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5—[4—(5-ethoxy-3-methylimidazo[5,4b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
25. 25. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-(4-( 5-isopropoxy-3-methylimidazo[5,4-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
26. 26. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-(4-(5-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion.
27. 27. Sloučenina obecného vzorce XIV

    -183CZ 289317 B6 v němž

    Y a Y' znamená nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry,

    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu nebo skupinu obecného vzorce -NR^aR^b, v němž R^a a R^b jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíků v kruhu, alifatickou karboxylovou acylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, alifatickou karboxylovou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, substituovanou arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo aromatickou karboxylovou acylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 5,

    Q znamená nižší alkoxykarbonylovou, formylovou, chráněnou formylovou, karboxylovou nebo hydroxylovou skupinu a její soli, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
28. 28. Způsob přípravy heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 až 26, obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 26 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV, kde jednotlivé symboly mají v nároku 27 uvedený význam, s příslušným derivátem 2,3-diaminopyridinu nebo s příslušným derivátem 4,5-diaminopyridinu a popřípadě se získaný produkt nechá reagovat s oxidačním činidlem.
29. 29. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo předcházení diabetes nebo hyperlipemie a jejich komplikací, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní množství heterocyklické sloučeniny podle nároků 1 až 26 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
30. 30. Použití heterocyklické sloučeniny podle nároků 1 až 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo předcházení diabetes nebo hyperlipemie a jejich komplikací u savců, zvláště u lidí.