CZ20003626A3

CZ20003626A3 - Sulfonamidové deriváty

Info

Publication number: CZ20003626A3
Application number: CZ20003626A
Authority: CZ
Inventors: Tomio Kimura; Shoujiro Miyazaki; Keiji Ueda; Kazuhiko Tanzawa; Shigeru Ushiyama; Wataru Takasaki
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1999-04-02
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I nebo její fartnakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát, kde R1 je H, NHOH; R2 je H, případně substituovaný alkyl, cykloalkyl, skupina -AR6[ je alkylen, který může být případně přerušen skupinou O, -S-(O)m nebo -N(R9); r6 je skupina obecného vzorce II, III, IV, kde X je O, S, -N(R10)-, -C(Rn)(R12)-; Y je O, CO, -S(O)n-, -N(R10)-, -C(R*')(R12)-; R7, R8 jsou H, alkyl, COOH, případně substituovaný alkyl, a pod.; R9, R10, R11, R12 jsou H, alkyl, a pod.; m, n jsou 0 až 2], R3 je H, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovaný alkynyl; R4 je případně substituovaný (hetero)arylen; R5 je případně substituovaný alkyl, případně substituovaný (hetero)aryl, vykazující vynikající inhibiční aktivitu proti matricové metaloproteináze-13 a inhibiční aktivitu proti aglykanáze.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sulfonamidcvých derivátů majících vynikající inhibiční účinek na matricovou metaloproteinázu 13 a inhibiční účinek na aglykanázu a dále se týká farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) se konvenčně používá. pro léčení osteoarthritidy a chronické revmatoidní arthritidy. Avšak, takovéto terapeutické metody jsou pouze symptomatické terapie a nejsou zde stále ještě žádné medikamenty pro etiotropickou terapii, které by zastavovaly postup těchto nemocí.

Kromě toho, protože léčiva současně používaná v klinické praxi jsou obecně spojeny se silnými negativními vedlejšími efekty, v oblasti protinádorových léčiv je potřeba léků, které jsou účinné nejen pro léčení rakoviny, ale také pro prevenci nemocí a pro prevenci recidivy, které by způsobovaly pouze slabé, pokud vůbec nějaké, nepříznivé postranní efekty.

Matricová petaloproteináza (dále označovaná jako „MMP“) je známa jako enzym, který rozkládá proteinové složky pojivových tkání. MMP-13 (kolagenáza-3), kteiý je jedním z několika subtypů MMP, má silné rozkladné účinky proti kolagenu typu Π, jedné z důležitých složek kloubové chrupavky. MMP-13 je enzym, který se nachází v kloubech a bylo popsáno, že jeho exprese je zvýšená v kloubech pacientů majících osteoarthritidu a chronickou arthritidu ve srovnání s klouby zdravých lidí (P. G. Mitchell et al., Journal of Clinical Investigation, vol. 97, 761 - 768, 1996; P. Reboul et al., Journal of Clinical Investigation, vol. 97, 2011-2019, 1996; D. Wernicke et al., Journal of Rheumatology, vol. 23, 590-595, 1996). Na základě těchto článků se má za to, že MMP-13 hraje důležitou roli při destrukci matrice kloubové chrupavky během rozvoje arthritidy.

Kromě toho, je popsáno, že další důležitá složka kloubní chrupavky se při osteoarthritidě rozkládá enzymem, označovaným jako aglykanáza. Ačkoliv skutečná forma aglykanázy nebyla dosud identifikována, enzym je znám, že rozštěpuje aglykan v extremně charakteristické • · · · · · sekvenci Glu373-Ala374 (J.D. Sandy et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 266, 86838685, 1990; J.D. Sandy et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 270, 2550-2556, 1995).

Tak na základě výše popsaných faktů, sloučeniny které silně inhibují jak MMP, obzvláště MMP-13, tak i aglykanázu se považují za užitečné jako terapeutikum a preventivní činidlo proti osteoarthritidě a dalších forem arthritidy.

Na druhou stranu, MMP-13 je znám tím, že je exprimován ve vysokých úrovních v karcinomu prsu a v několika dalších rakovinných tkáních, a bylo naznačeno, že je zde silná pravděpodobnost, že hraje důležitou roli při růstu a metastázování těchto rakovin (J.M.P. Freije et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 269, 16766-16773, 1994). Sloučeniny mající inhibiční účinek proti tomuto enzymu se tedy považují za užitečné inhibitory metastází, invaze a růstu různých rakovinných buněk.

Sloučeniny mající MMP inhibiční aktivitu, např. sloučeniny níže popsané, jsou popsány ve WO 97/27174. Ovšem, tento inhibiční účinek těchto sloučenin proti MMP-13 není popsán a nejsou zde ani žádné popisy nebo návrhy inhibičního účinku na aglykanázu.

CH(CH₃)₂ —O——SO₂~N CONHOH ch₃

WO.97/27174, Přiklad 235

Jako výsledek předběžných výzkumů syntézy a farmakologického působení sloučenin, které silně inhibují MMP-13 a aglykanázu, autoři tohoto vynálezu shledali, že nové sulfonamidové deriváty mají schopnost MMP-13 inhibiční aktivity a inhibiční aktivity vůči aglykanáze, což vede k naplnění tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká (1) sloučenin obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jejího jiného derivátu;

Vr¹

R⁵—O—R⁴-SO₂~N—<

R³ R (l) • · · · kde

R¹ reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo hydroxyaminovou skupinu;

R² reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 uhlíkových atomů nebo skupinu vzorce: -A-R⁶ kde

A reprezentuje nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkylenovou skupinu přerušenou kyslíkovým atomem, -S(O)_m- nebo -N(R⁹)-;

R⁶ reprezentuje skupinu následujících obecných vzorců Π, ΠΙ nebo IV:

• O , O (II) (IH) (IV) kde

X reprezentuje atom kyslíku, atom síry, -N(R¹⁰)- nebo -C(Rⁿ)(R¹²);

Y reprezentuje atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -S(O)_n-, .-N(R¹⁰)- or -C(Rⁿ)(R¹²);

R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo vzájemně různé a každý reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, jednu skupinu vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkoxyskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkylthioskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkylsulfinylskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a nebo nižší alkylsulfonylskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nebo R a R mohou společně tvořit suhlíkovými atomy, knimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, nearomatický heterocyklus, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, nearomatický heterocyklus substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, nebo

• · · · · · • ······ • · · · · · ··· ··· ·· heteroarylový kruh substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β, a

R⁹, R¹⁰, R^h a R¹² mohou být stejné nebo navzájem různé a každý reprezentuje vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu a dále R a R mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, nearomatický heterocyklus, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β nebo nearomatický heterocyklus substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β, stou výhradou, že když R a R jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, R a R netvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β nebo heteroarylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β), a m a n mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a každý reprezentuje 0,1 nebo 2],

R³ reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů uhlíku, alkenylovu skupinu, alkynylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů uhlíku substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, alkenylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α nebo alkynylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a;

R⁴ reprezentuje arylenovou skupinu, heteroarylenovou skupinu, arylenovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α nebo Substituentů skupiny β nebo heteroarylenovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β; a

R⁵ reprezentuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β nebo heteroarylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β;

s tou výhradou, že když R² reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou

skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a nebo cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, R³ reprezentuje alkynylovou nebo alkynylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a.

[Substituenty skupiny a] atomy halogenu, cykloalkylové skupiny mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, nižší alkoxyskupiny, halogen nižší alkoxyskupiny, nižší alkanoylové skupiny, nižší alkylthioskupiny, halogen nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfmylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, aminoskupiny, mono-nižší alkylaminoskupiny, di-(nižší alkyl)aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylové skupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, heteroarylové skupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, aryloxyskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, heteroaryloxyskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, arylthioskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, heteroarylthioskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny γ, [Substituenty skupiny β] nižší alkylové skupiny, halogen nižší alkylové skupiny, [Substituenty skupiny γ] atomy halogenu, nižší alkylové skupiny, halogen nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, halogen nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, halogen nižší alkylthioskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny.

Z těchto sloučenin jsou preferovány:

(2) sloučenina u níž R¹ je hydroxyaminová skupina;

(3) sloučenina, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a;

(4) sloučenina, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou z následujících Substituentů skupiny a¹;

• · · · · · ··· ·· «<

(5) sloučenina, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou z následujících Substituentů skupiny a²;

(6) sloučenina, kde R² je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methoxyethyl, 2-methylthiofenyl, 3,3,3-trifluorpropyl, benzyl, 2-fenylethyl, benzyloxymethyl, benzylthiomethyl nebo 2thienylthiomethylová skupina;

(7) sloučenina, kde A je alkylenová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo nižší alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku nebo -S(O)_m-;

(8) sloučenina, kde A je methylen, ethylen, 1,1-dimethylethylen, trimethylen, tetramethylen, CH₂O(CH₂)₂- nebo -CH₂S(CH₂)₂- skupina;

(9) sloučenina, kde A je methylen, ethylen nebo triméthylenová skupina;

(10) sloučenina kde R⁶ je o

-Z o

O £

o o

—N

O

-N ó

o

-N

Ó ,/^NH

NH

A™³ ^NýA^CH3

O ^CH3

CH₃ch₃

O

-N

—N „A

CH₃ —N

—N cAn

H

—N cAn ch₃

O ν Η

Λ Λ^ζ>

Η

CH,

-Ν' ₀Α_νΗ —Ν (Αν

Η

—Ν <Αν

Η

Cl

-nAa³

Η —Ν <Αν

Η

CH₃

Ο

CF,

7x7”·

—Ν cAn ch₃Η

-Ν' ' ^CH’ cAl? 'CH₃Η

• · · · · ·

(11) sloučenina, kde R³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, alkenylová skupina, alkynylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná s arylovou skupinou, nižší alkylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná s arylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkynylová skupina substituovaná s arylovou skupinou nebo alkynylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou • ·

(zde „arylová skupina“ a „heteroarylová skupina“ jsou nesubstituované nebo substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, popsaných výše);

(12) sloučenina, kde R³ je alkylová skupina mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina mající od 3 do 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina mající od 3 do 6 uhlíkových atomů, alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná s arylovou skupinou, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkenylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná s arylovou skupinou, alkenylová skupina mající 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkynylová skupina mající 3 atomy uhlíku substituovaná s aiylovou skupinou nebo alkynylová skupina mající 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou;

(13) sloučenina, ve které R³ je methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, allyl, 2-butenyl, propargyl, 2butynyl, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3-(4-chlorfenyl)propyl, 3-fenylpropargyl nebo 3-(4chlorfenyl)propargylová skupina;

• (14) sloučenina, kde R⁴ je fenylen, naftylen nebo thienylenová skupina;

(15) sloučenina, kde R⁴ je p-fenylenová skupina;

(16) sloučenina, kde R⁵ je alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β nebo heteroarylová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β;

(17) sloučenina, kde R⁵ je methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluormethyl, fenyl, 3-fluorofenyl, 4fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, • 3,4-dichlorfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl nebo 3-thienylová skupina;

(18) sloučenina, kde R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo navzájem různé a každý reprezentuje vodíkový atom, nitroskupinu, aminoskupinu, mono-nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkoxyskupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a,

999 9

· 99 ··

99 * · · 9 • 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9·9 ·· «· nižší alkylthioskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkylsulfinylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a nebo R⁷ a R⁸ tvoří společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, nearomatický heterocyklus, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, nearomatický heterocyklus substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β nebo heteroarylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β;

(19) sloučenina kde R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a každý reprezentuje atom vodíku, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nebo R a R tvoří společně s atomy uhlíku, knimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, nearomatický heterocyklus, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, nearomatický heterocyklus substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β nebo heteroarylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β;

nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery nebo jiné deriváty.

[Substituenty skupiny a¹] atomy halogenu, cykloalkylové skupiny mající od 3 do 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, aminoskupiny, mono-nižší alkylaminoskupiny, di-(nižší alkyl)aminoskupiny, kyanoskupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny.

[Substituenty skupiny a²] ·· «·ν· nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylové skupiny, heteroarylová skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny.

Ve výše uvedených sloučeninách jsou obzvláště preferované:

(20) sloučenina vybraná z následujících sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, esterů nebo jiných derivátů:

(±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3yl)ethyl] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Ncc-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(quinazolin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid, (±)-2-[2-(5-fluoropyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4dion-3 -y l)ethy 1] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(7-methylxanthin-l-yl)ethyl]-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-pteridin-2,4-dion-3yl)ethyl] glycinamid, (±)-2-[2-( 1,1 -dioxo-1,2-benzisothiazol-3-one-2-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-meťhyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(5-trifluormethylpyrimidin-2,4dion-3 -yl)ethyl] glycinamid,

N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2(R)-(2-ftalimidoethyl)glycinamid, (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Noc-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethylpyrimidin-2,4dion-3 -yl)ethy 1] glycinamid, • tf tftftftf

• · tftf ·· ·· tftf · · · · • · » · · · • tftftftf·· • · · · · · ··· tftf· tftf ·· (±)-N-hydroxy-Na-methyI-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzenesulfbnyl]-2-[2-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-2-[2-(6-chlor-l-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-Na-[4-(4-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl-Na-[4-(4-fluorfenoxy)-benzenesulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-Na-[4-(4-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyI-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (+)-Na- [4-(3 -chlorfenoxy)benzenesulfonyl] -N-hydroxy-Na-methyl-2- [2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (+)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-[4-(3-fluorfenoxy)-benzenesulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4yl)oxybenzenesulfonyl]glycinamid, (±)-Na-[4-(3-fluorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzenesulfonyl]-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethyl-pyrimidin-2,4 dion-3 -y l)ethy 1] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(l-methyl-6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na (4-fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, φφ φφφφ

φφ ·« • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ . φφ (+)-2-[2-(5-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid,

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-chinazolin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid,

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Nct-methyl-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin2,4-dion-3 -yl)ethyl] glycinamid, a

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid.

Další objektem tohoto vynálezu je zajištění:

(21) medikament (obzvláště MMP-13 inhibiční činidlo a inhibiční činidlo aglykanázy) obsahující sloučeninu popsanou v libovolném výše uvedeném (1) až (20) nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo další derivát coby aktivní složku, konkrétněji (22) medikament popsaný v bodě (21) pro prevenci nebo léčení arthritidy (obzvláště osteoarthritidy) nebo (23) medikament popsaný v bodu (21) pro inhibici metastázování, invaze nebo růstu rakoviny (obzvláště rakovina prsu).

Kromě toho tento vynález také zajišťuje:

(24) způsob prevence nebo léčení arthritidy (obzvláště osteoarthritidy) nebo způsob inhibování metastáz, invaze nebo růstu rakoviny (obzvláště rakoviny prsu), zahrnující podávání sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jiného derivátu, popsaných v bodech (1) až (20), a (25) použití sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jiného derivátu, popsané ve výše uvedených bodech (1) až (20) pro výrobu medikamentů pro prevenci nebo léčení arthritidy (obzvláště osteoarthritidy) nebo medikamentů pro inhibici metastáz, invaze nebo růstu rakoviny (obzvláště rakovina prsu).

Ve výše uvedeném vzorci I:

„nižší alkylová skupina“ v definici R², R³, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², „Substituentu skupiny β“ a „Substituentu skupiny γ“; nižší alkylová skupina“ v „nižší alkylová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a“ v definici R , R , R , R a R ; „nižší alkylová“ skupina v „nižší alkoxyskupině substituované alespoň s jednou skupinou «» *·«« • * e

·· *ι • · » · • · · · • » · · · • · · · • ·· ·» vybranou ze Substituentů skupiny a“, „nižší alkylthiová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a“, „nižší alkylsulfinylskupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a“ a „nižší alkylsulfonylskupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a“ v definici R⁷ a R⁸; „nižší alkylová skupina“v „nižší alkoxyskupině“, „halogeno nižší alkylová skupina“, „halogen nižší alkylthioskupina“, „halogen nižší alkylthioskupina“, „nižší alkylsulfinyl skupina“, „nižší alkylsulfonyl skupina“, „mono-nižší alkylaminoskupina“ a „di-(nižší alkyl)aminoskupina“ v definici „Substituentů skupiny a; „nižší alkylskupina“ v „halogen nižší alkylové skupině“ v definici „Substituentu skupiny β“; a „nižší alkylová' skupina“ v „halogen nižší alkylová skupina“, „nižší alkoxyskupina“, „halogen nižší alkoxyskupina“, „nižší alkylthioskupina“ a „halogen nižší alkylthioskupina“ v definici „Substituentu skupiny y“ reprezentuje rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec, mající od 1 do 6 uhlíkových atomů jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 2-hexyl, 3hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2trimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropylová skupina, s výhodou rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, obzvláště preferovány jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo butylová skupina.

„Cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 atomů uhlíku“ v definici R², R³ a „substituentu skupiny a“ a „cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 atomů uhlíku“ v „cykloalkylové skupině mající od 3 do 7 atomů uhlíku substituovaná se skupinou vybranou ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β“ v definici R³ zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptylové skupiny.

„Nižší alkenylová skupina“ v definici A reprezentuje rovnou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku jako jsou methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, 1,1-dimethylethylen, 1,1-dimethyltrimethylen a 1,1dimethyltetramethylen, s výhodou rovná nebo rozvětvená alkylenová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku, ještě výhodněji rovnou alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 auhlíkových atomů, obzvláště výhodně methylen, ethylen nebo trimethylenovou skupinu.

„Nižší alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku, -S(O)_m- nebo -N(R⁹)-,, v definici A reprezentuje skupinu, kde je atom kyslíku, -S(O)_m- nebo -N(R⁹)- přítomna jmezi dvěma • 4 4444 4 · • 4 · ·· «· • 4 4 · 4 • 4 4 · · ·

4 4 4 4 ·· 4 444 444 uhlíkovými atomy výše zmíněné „nižší alkylenové skupiny“, a preferované příklady těchto skupin zahrnují -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂N(CH₃)CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂-, CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂SOCH₂CH₂- a CH₂SO₂CH₂CH₂-.

„Nižší alkoxyskupina“ v definici „Substituentu skupiny a“ a „Substituentu skupiny y“ a „nižší alkoxyskupina“ v „nižší alkoxyskupině substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a“ v definici R⁷ a R⁸ reprezentuje skupinu, ve které je atom kyslíku přjpojen kvýše zmíněné „nižší alkylové skupině“, s výhodou rovnou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, ještě výhodněji methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo butoxyskupina, obzvláště výhodně methoxy, ethoxy nebo propoxyskupina.

„Nižší alkylthioskupina“ v definici „Substituentu skupiny a“ a „Substituentu skupiny y“ a „nižší alkylthioskupina“ v „nižší alkylthioskupině substituované alespoň s jednou skupinou *7 0 vybranou ze Substituentu skupiny a“ v definici R a R reprezentuje skupinu, ve které je atom síry připojen k výše zmíněné „nižší alkylové skupině“, s výhodou rovnou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, ještě výhodněji methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio nebo butylthioskupina, obzvláště výhodně methylthio, ethylthio nebo propylthioskupina.

„Nižší alkylsulfinylskupina“ v definici „Substituentu skupiny a“ a „nižší alkylsulfinylskupina“ v „nižší alkylsulfinylskupině substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a“ v definici R⁷ a R⁸ reprezentuje skupinu, ve které je sulfinylová skupina (-S0-) připojena k výše zmíněné „nižší alkylové skupině“, s výhodou rovnou nebo rozvětvenou alkylsulfinylskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, ještě výhodněji methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl nebo butylsulfinylskupina, obzvláště výhodně methylsulfinyl, ethylsulfinyl nebo propylsulfinylskupina.

„Nižší alkylsulfonylskupina“ v definici „Substituentu skupiny ot“ a „nižší alkylsulfonylskupina“ v „nižší alkylsulfonylskupině substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a“ v definici R⁷ a R⁸ reprezentuje skupinu, ve které je sulfonylová skupina (-S0₂-) připojena kvýše zmíněné „nižší alkylové skupině“, svýhodou rovnou nebo rozvětvenou alkylsulfonylskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, ještě výhodněji methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo butylsulfonylskupina, obzvláště výhodně methylsulfonyl, ethylsulfonyl nebo propylsulfonylskupina.

„Nearomatický uhlovodíkový kruh“, který je tvořen R⁷ a R⁸ společně s uhlíkovými ··· · · · · · · ις · · · · · ······ i J ··· · · · · · · ·· · ··· · · · · · · · atomy, k nimž jsou připojeny; „nearomatický uhlovodíkový kruh“ v „nearomatickém uhlovodíkovém kruhu substituovaném alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β“, která je tvořena R⁷ a R⁸ společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny; „nearomatický uhlovodíkový kruh“, který je tvořen R¹¹ a R¹² společně s atomy uhlíku knimž jsou připojeny a „nearomatický uhlovodíkový kruh“ z „nearomatického uhlovodíkového kruhu substituovaného s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a Substituentů skupiny β“, který je tvořen R¹¹ a R¹² společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, reprezentují nasycený uhlovodíkový kruh, mající 3 až 7 atomů uhlíku jako jsou cyklopropanový, cyklobutanový, cyklopentanový, cyklohexanový a cykloheptanový kruh nebo nenasycený uhlovodíkový kruh, mající 3 až 7 atomů uhlíku jako jsou cyklopropenový kruh, cyklobutenový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh a cykloheptenový kruh, s výhodou nasycený uhlovodíkový kruh, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo nenasycený uhlovodíkový kruh, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji nenasycený uhlovodíkový kruh mající 5 nebo 6 atomů uhlíku.

Ve výše uvedených vzorcích Π a ΙΠ protože existuje dvojná vazba mezi atomem, k němuž je připojen R⁷ a uhlíkem, k němuž je připojen R⁸, R⁷ a R⁸ společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, netvoří nasycený uhlovodíkový kruh.

„Nearomatický heterocyklus“, který je tvořen R a R společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny; „nearomatický heterocyklus“ z „nearomatického heterocyklů substituovaného s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β“, který je tvořen R⁷ a R⁸, společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny; „nearomatický heterocyklus“, který je tvořen R¹¹ a R¹², společně satomy uhlíku knimž jsou připojeny a „nearomatický heterocyklus“ z „nearomatického heterocyklů substituovaném s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β“, který je tvořen R¹¹ a R¹², společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, reprezentují 5- až 7-mi členný nasycený heterocyklus nebo parciálně nasycený heterocyklus obsahující od 1 do 3 atomů síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, s výhodou 5- nebo 6-ti členný nasycený heterocyklus nebo parciálně nasycený heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy síry, atomy kyslíku nebo atomy dusíku a příklady takového kruhu zahrnují dithiolanový kruh, dioxanový kruh a pyrrolidinový kruh.

„Arylový kruh“, který je tvořen R⁷ a R⁸ společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou připojeny a „arylový kruh“ z „arylového kruhu substituovaném s alespoň jednou skupinou

ΦΦΦΦΦΦ φ · ·· ·· φ φ φ φ φ φ · · · · · φφφ φ φ φφφφ • ΦΦ φ · φφφφφφ φφφ φ · φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφ · φ vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β“, který je tvořen R a R , společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, reprezentují aromatický uhlovodíkový kruh mající od 6 do 10 uhlíkových atomů jako je benzenový kruh a naftalenový kruh, s výhodou benzenový kruh nebo naftalenový kruh, obzvláště výhodně benzenový kruh.

Výše uvedený „arylový kruh“ může být kondenzován s cykloalkylovou skupinou mající 3 až 10 uhlíkových atomů a tyto kondenzované kruhy zahrnují např. indanový kruh.

*70 * „Heteroarylový kruh který je tvořen R a R společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou připojeny a „heteroarylový kruh“ z „heteroarylového kruhu substituovaném s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny α a Substituentů skupiny β“, který je tvořen R⁷ a R⁸, spplečně s atomy uhlíku knimž jsou připojeny, reprezentují 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku a příklady takovéhoto kruhu zahrnují furanový kruh, thiofenový kruh, pyrrolový kruh, azepinový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, 1,2,3-oxadiazolový kruh, triazolový kruh, thiadiazolový kruh, pyridinový kruh, pyridazinový kruh, pyrimidinový kruh a pyrazinový kruh, s výhodou 5- nebo 6-ti členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy síry, kyslíkové atomy a/nebo dusíkové atomy, výhodněji thiofenový kruh, imidazolový kruh, pyridinový kruh a pyrazinový kruh.

Výše uvedený „heteroarylový kruh“ může být kondenzován s jinou cyklickou skupinou a příklady zahrnují např. indoiový kruh, benzofuranový kruh, benzothipfenový kruh, isochinolinový kruh a chinolinový kruh.

Konkrétní příklady „skupiny vzorců Π, ΙΠ nebo IV v definici R⁶ s výhodou zahrnují;

O

N

O'

• ·

·· · • · · ·

O

Η

Ν 00,0,1%

Ν' ,Α

C0C1J „Alkenylová skupina“ a „alkenylová skupina“ z „alkenylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a“ v definici R reprezentují rovnou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, mající 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou rovnou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku jako jsou allyl, 2butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyi, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 5-pentenyl, 2-hexenyí, 3hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenylová skupina, výhodněji rovnou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu mající 3 nebo 4 uhlíkové atomy, obzvláště výhodně allylovou nebo 2-butenylovou skupinu.

„Alkynylová skupina“ a „alkynylová skupina“ z „alkynylové skupiny substituované s alespoň

Λ jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a“ v definici R , reprezentují rovnou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu, mající 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou rovnou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku jako jsou propargyl, 2-butynyl,

3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 5-pentynyl, 2-hexynyl, 3hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynylová skupina, výhodněji rovnou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, obzvláště výhodně propargylovou nebo 2-butynylovou skupinu.

„Arylenová skupina“ a „arylenová skupina“ z „arylenové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β“ v definici R⁴ reprezentuje divalentní aromatický uhlovodíkový kruh mající od 6 do 10 atomů uhlíku jako jsou fenylen a naftylenová skupina, s výhodou fenylenová skupina, obzvláště výhodně p-fenylenová skupina.

Výše uvedená „arylenová skupina“ může být kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající od 3 do 10 uhlíkových atomů a příklady takovéto skupiny zahrnují indan-4,7-diylovou skupinu.

„Heteroarylenová skupina“ a „heteroarylenová skupina“ z „heteroarylenové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a a Substituentů skupiny β“, v definici R⁴ reprezentují 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku a příklady zahrnují furanylen, • · · · · · ·· · ·· «· · · · · ··· · · ·«··

IQ · · · · · ······ ¹'^z · · · · · · · · · ·» · ©· · ♦·» ·· · · thíenylen, pyrrolylen, azepinylen, pyrazolylen, imidazolyíen, oxazolylen, isoxazolylen, thiazolylen, isothiazolylen, 1,2,3-oxadiazolylen, triazolylen, thiadiazolylen, pyridylen, pyridazinylen, pyrimidinylen a pyrazinylenovou skupinu, S výhodou reprezentuje 5- nebo 6-ti členný aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo dva atomy síry, atomy kyslíku nebo/a atomy dusíku, výhodněji thíenylen, imidazolyíen, pyridylen nebo pyrazinylenový kruh, obzvláště výhodně thienylenovou skupinu.

Výše uvedená „heteroarylenová skupina“ může být kondenzována s dalšími cyklickými skupinami a příklady těchto kruhů zahrnují indol-4,7-diyl a benzothiofen-4,7-diyl.

„Arylová skupina“ v definici R⁵ s „Substituentu skupiny a“; „arylová skupina“ z „arylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentů skupiny β“ v definici R⁵ a „arylová skupina“ z „arylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny y“ v definici „Substituentů skupiny a“ reprezentují monovalentní aromatický uhlovodíkový kruh, mající od 6 do 10 uhlíkových atomů jako jsou fenyl a naftyl, výhodněji fenylovou skupinu.

Výše uvedená „arylová skupina“ může být kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající 3 až 10 uhlíkových atomů a příklady zahrnují 5-indanyl.

„Heteroarylová skupina“ v definici R⁵ s „Substituentu skupiný a“; „heteroaiylová skupina“ z „heteroarylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentů skupiny β“ v definici R⁵ a „heteroarylová skupina“ z „heteroarylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny y“ v definici „Substituentů skupiny a“ reprezentují monovalentní 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 atomy síry, kyslíkové atomy a/nebo dusíkové atomy a zahrnují např. furanyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinylovou skupinu. S výhodu reprezentuje 5- nebo 6-ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, výhodněji thienyl, imidazolyl, pyridyl nebo pyrazinylovou skupinu a obzvláště výhodně thienylovou nebo pyridylovou skupinu.

Výše uvedená heteroarylová skupina může být kondenzována s jinou cyklickou skupinou a příklady těchto kondenzovaných kruhů zahrnují indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, isochinolyí a chinolylová skupina.

• ·

•. φ • φ „Atom halogenu“ v definici „Substituentů skupiny a“ a „Substituentů skupiny y“ zahrnují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

„Halogen nižší alkoxyskupina“ v definici „Substituentů skupiny a“ a „Substituentů skupiny y“ reprezentují skupinu, ve které „halogen nižší alkylová skupina“ popsaná výše je připojena na atom kyslíku a obzvláště výhodně je to difluormethoxy, trifluormethoxy nebo 2,2,2tridfluorethoxyskupina.

„Nižší alkanoylová skupina“ v definici „Substituentů skupiny a“ reprezentují formylovou skupinu nebo skupinu, ve které je karbonylová skupina připojená k výše uvedené „nižší alkylové skupině“. S výhodou je to rovná nebo rozvětvená alkanoylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, výhodněji formyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo isobutyrylová skupina, ještě výhodněji formyl, acetyl nebo propionylová skupina a obzvláště výhodně fořmylová nebo acetylová skupina.

„Halogen nižší alkylthioskupina“ v definici „Substituentů skupiny a“ a „Substituentů skupiny y“ reprezentují skupinu, ve které je „halogen nižší alkylskupina“ popsaná výše připojená k atomu síry. Obzvláště výhodně je to difluormethylthio, trifluormethylthio nebo 2,2,2trifluorethylthio.

S výhodou je to halogen nižší alkylskupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, výhodněji trifluormethyl, trichlormethyl, difluórmethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl hebo 2,2-dibromethylová skupina, obzvláště výhodně trifluormethyl, trichlormethyl, difluórmethyl nebo fluormethylová skupina.

Protože sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být převedena na ester, „ester“ označuje takovýto ester a zahrnuje „ester hydroxylové skupiny“ a „ester karboxylové skupiny“ a zahrnuje ester, ve kterém je každý esterový zbytek „obecnou chránící skupinou“ nebo „chránící skupinou odstranitelnou biologickým způsobem jako je hydrolýza in vivo“.

„Obecná chránící skupina“ označuje chránící skupinu odstranitelnou pomocí chemických metod jako jsou hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza a fotoíýza.

Preferované příklady „obecné chránící skupiny“ pro „ester hydroxylové skupiny“ zahrnují „alifatické acylové skupiny“, např. alkylkarbonylové skupiny jako jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, isovaleryl, oktanoyl, nonylkarbonyl, decyikarbonyl, 3methylnonylkarbonyl, 8-methylnonylkarbonyl, 3-ethyloktylkarbonyl, 3,7-dimethyloktylkarbonyl,

undecylkarbonyl, dodecylkarbonyl, tridecylkarbonyl, tetradecylkarbonyl, pentadecylkarbonyl, hexadecylkarbonyl, l-methylpentadecylkarbonyl, 14-methylpentadecylkarbonyl, 13,13dimethyltetradecylkarbonyl, heptadecylkarbonyl, 15-methylhexadecylkarbonyl, oktadecylkarbonyl, 1-methylheptadecylkarbonyl, nonadecylkarbonyl, eikosylkarbonyl a heneikosylkarbonylová skupina, halogenované alkylkarbonylové skupiny jako jsou chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetylová skupina, nižší alkoxykarbonylové skupiny jako jsou methoxyacetylová skupina a nenasycené alkylkarbonylové skupiny jako jsou akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butenoylová skupina, (z nichž jsou preferovány nižší alifatické acylové skupiny mající 1 až 6 uhlíkových atomů); „aromatické acylové skupiny“ jako např. arylkarbonylové skupiny jako je benzoyl, α-naftoyl a βnaftoylová skupina, halogenované aiylkarbonylové skupiny jako je 2-brombenzoyl a 4chlorbenzoylová skupina, nižší alkylované arylkarbonylové skupiny jako je 2,4,6trimethylbenzoyl a 4-toluoylová skupina, nižší alkoxylované arylkarbonylové skupiny jako je 4anisoylová skupina, nitro váné arylkarbonylové skupiny jako je 4-nitrobenzoyl a 2nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylované arylkarbonylové skupiny jako jsou 2(methoxykarbonyl)benzoylová skupina a arylované arylkarbonylové skupiny jako je 4fenylbenzoylová skupina; „alkoxykarbonylové skupiny“ jako nižší alkoxykarbonylové skupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, tbutoxykarbonyl a isobutoxykarbonylová skupina a nižší alkoxykarbonylové skupiny substituované s atomy halogenu nebo tri(nižší alkyl)silylová skupina, např. 2,2,2trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl; „obecná chránící skupina“ pro hydroxyskupínu také zahrnuje ethery včetně „tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny“ jako je tetrahydropyran-2-yl, 3-brom-tetrahydropyran-2-yl, 4methoxytetrahydropyran-4-ylové skupiny, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylové skupiny; „tetrahydrofuranylové nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny“ jako je tetrahydrofuran-2-ylová a tetrahydrothioforan-2-ylová skupina; „silylové skupiny“ např. tri(nižší alkyl)silylové skupiny jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc.butylsilyl a triisopropylsilyl skupiny, a tri(nižší alkyl)silylové skupiny v nichž jsou 1 nebo 2 alkylové skupiny substituovány s 1 nebo 2 skupinami jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilylová skupina; „alkoxymethylové skupiny“ jako např. nižší alkoxymethylové skupiny jako je methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl,

isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc.butoxymethylová skupina, nižší alkoxylované nižší alkoxymethylové skupiny jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina a nižší halogen alkoxymethylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methylové skupiny; „substituované ethylové skupiny“ jako např. nižší alkoxylované ethylové skupiny jako je 1-ethoxyethyl a l-(isopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethylová skupina; „aralkylové skupiny“ jako např. nižší alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami jako je benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethylová skupina a nižší alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami, přičemž každá má arylový kruh substituovaný s nižším alkylem, nižší alkoxy, nitro, halogen nebo kyanoskupinou, např. 4methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4kyanobenzylová skupina; „alkenyloxykarbonylové' skupiny“ jako je vinyloxykarbonyl a allyloxykarbonylová skupina; a „aralkyloxykarbonylová skupina“, mající arylový kruh, který může být substituován s jedním nebo dvěma nižšími alkoxy nebo nitroskupinami jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.

Preferované příklady „obecné chránící skupiny“ vztahující se k „esteru karboxylové skupiny“ zahrnuje výše zmíněné „nižší alkylové skupiny“; nižší alkenylové skupiny jako jsou ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-lpropenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl; l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenylová skupina a 5hexenylová skupina; nižší alkynylové skupiny jako jsou ethynyl, 2-propynyl, l-methyl-2propynyl, 2-butynyl, l-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-3-butynyl, 2methyl-3-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyI, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyI-4-pentynyI, 2heXynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynylová skupina; výše zmíněné „halogen nižší alkylové skupiny“; hydroxy „nižší alkylové skupiny“ jako je 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl a 4-hydroxybutylová skupina; „nižší alifatický acyl“-„nižší

alkylové skupiny“ jako je acetylmethyl; výše zmíněné „aralkylové skupiny“ a výše zmíněné „silylové skupiny“.

„Chránící skupina odstranitelná biologickým způsobem jako je hydrolýza in vivo“ označuje skupinu, která je odstranitelná prostřednictvím biologických metod jako je hydrolýza v lidském těle za vzniku volné kyseliny nebo její soli. Zda je sloučenina takovýmto derivátem nebo ne může být určeno na základě následujícího; sloučenina se intravenózně podá zkušebnímu zvířeti jako je krysa nebo myš a následně se studují se tělní tekutiny zvířete; Může-li být v tělních tekutinách detekována originální sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, takto studovaná sloučenina může být považována za takovýto derivát.

Preferované příklady „chránící skupiny, která může být rozštěpena prostřednictvím biologických metod jako je hydrolýza in vivo“ pro hydroxyskupinu zahrnují „kgrbonyloxyalkylové skupiny“ jako jsou l-(acyloxy)“nižší alkylové skupiny“ zahrnující („nižší alifatické acyl“oxy)“ nižší alkylové skupiny“, např. cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutylová skupina; 1-(„aromatické acyl“oxy)„nižší alkylové skupiny“, např. benzoyloxymethylová skupina; (nižší alkoxykarbonyloxyjalkylové skupiny, např. methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, 1 -(methoxykarbonyloxyjethyl, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(propoxykarbonyloxy)ethyl, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1(butoxykarbonyloxy)ethyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, l-(tert-butoxykarbonyloxy)ethyl, 1(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 (cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxyjbutyl, 1 (cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxyjethyl, 1 (ethoxykarbonyloxy)propyl, 2-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2(propoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(butoxykarbonylóxy)ethyl, 2(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 2-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1(methoxykarbonyloxy)propyl, l-(ethoxykarbonyloxy)propyl, l-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxyjpropyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propyl, • · · fe fe · · ·

1- (pentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, . 1(methoxykarbonyloxy)butyl, l-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxy)butyl, 1(isopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1(methoxykarbonyloxy)pentyl, l-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, l-(methoxykarbonyloxy)hexyl a 1(ethoxykarbonyloxy)hexylová skupina; oxodioxolenylmethylové skupiny jako např. (5-fenyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4methoxyfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4yljmethyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl', (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina; a pod.; „ftalidové skupiny“, např. ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidylová skupina; výše zmíněné „nižší alifatické acylové skupiny“; výše zmíněné „aromatické acylové skupiny“; „soli polovičních esterů jantarové kyseliny“; „soli fosfátových esterů“; „esterotvomé zbytky aminokyseliny a pod.“; karbamoylové skupiny; karbamoylové skhpiny substituované s 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami a „1(acyloxy)alkyloxykarbonylové skupiny, např. pivaloyloxymethyloxykarbonyl.

Preferované příklady „chránící skupiny odstranitelné biologickým způsobem jako je hydrolýza in vivo“ pro karboxylovou skupinu zahrnují „alkoxy nižší alkylové skupiny“ jako jsou nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, např. methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-lmethoxyethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isoproxymethyl, n-butoxymethyl nebo terc.butoxymethylová skupina (nižší alkoxy nižší alkoxy)alkylskupiny jako je 2methoxyethoxymethylová skupina, „aryl“oXy“nižší alkylové skupiny“, např. fenoxymethylová skupina a halogen nižší alkoxy nižší alkylové skupiny např. 2,2,2-trichlorethoxymethylová a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „„nižší alkoxy“karbonyl“nižší alkylové skupiny““, např. methoxykarbonylové skupiny; „kyano“nižší alkylové skupiny““ např. kyanomethylová nebo 2kyanoethylová skupina; „„nižší alkyl“thiomethylové skupiny“, např. methylthiomethylová nebo ethylthiomethylová skupina; ,„,aryl“thiomethylové skupiny“, např. fenylthiomethylová nebo naftylthiomethylová skupina; „„nižší alkyl“sulfonyl“nižší alkylové skupiny případně substituované s atomy halogenu““, např. 2-methanesulfonylethylová nebo 2trifluormethanesulfonylethylová skupina; ,„,aryl“sulfonyl“nižší alkylocé skupiny“, např. 2benzensulfonylethylová nebo 2-toluensulfonylethylová skupina; výše uvedené „l-(acyloxy)“nižší ·· ► 4 4 ( • 9 9 <

I 9 4 « » 4 4 4

49 alkylové skupiny““; výše zmíněné „ftalidylové skupiny“; výše zmíněné „arylové skupiny“; výše zmíněné „nižší alkylové skupiny“; „karboxyalkylové skupiny“, např. karboxymethylové skupiny a „amidotvomé zbytky aminokyselin“, např. fenylalaninové skupiny.

Protože sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být přeměněny na jiný derivát než výše zmíněnou „farmakologicky akceptovatelnou sůl“ a výše zmíněný „ester“, když má aminoskupinu a/nebo karboxyskupinu, Jiný derivát“ označuje takovýto derivát. Příklady takovéhoto derivátu zahrnují amidové deriváty.

V případě, kdy sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má bazickou skupinu jako je aminoskupina, sloučenina může být převedena na sůl reakcí s kyselinou a v případě, kdy sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má kyselou skupinu jako je karboxylová skupina, může být převedena na sůl reakcí s bází; Její farmakologicky akceptovatelná sůl“ označuje takovouto sůl.

Preferované příklady solí založených na bazické skupině zahrnují soli anorganických kyselin jako jsou soli hydrohalogenovaných kyselin, např. hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydroiodidové soli, nitráty, perchloráty, sulfáty a fosfáty; soli organických kyselin jako jsou nižší alkansulfonáty, např. methansulfonát, trifluormethansulfonát a ethansulfonátové soli, arylsulfonáty, např. benzensulfonát a p-toluensulfonátové soli, acetáty, maláty, fumaráty, sukcináty, citráty, askorbáty, tartráty, oxaláty a maleáty; a soli aminokyselin jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argináty, omithinové soli, glutamáty a aspartáty.

Zatímco preferované příklady solí založených na kyselé skupině zahrnují kovové soli jako jsou soli alkalických kovů, např. sodné soli, draselné soli a lithné soli, soli zemin alkalických kovů, např. vápenaté soli a hořečnaté soli, soli hliníku a železa; aminové soli jako jsou anorganické soli, např. amonné soli a organické soli, např. t-octylaminové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinalkyl esterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, teťramethylammoniové soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli; a soli aminokyselin jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argináty, omithinátové soli, glutamináty a aspartáty.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu někdy absorbují vlhkost, jsou-li ponechány stát v atmosféře nebo jsou-li krystalizovány, takže obsahují absorbovanou vodu a jsou tedy hydráty. Takovéto hydráty jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.

Protože sloučeniny obecného vzorce I mají ve své molekule asymetrický uhlíkový atom, mají různé izomery. Ve sloučenině podle tohoto vynálezu jsou tyto izomery a směsi těchto izomerů ukázány pomocí jednoho vzorce, to jest vzorce I. Podobně, tento vynález zahrnuje všechny tyto izomery a směsi těchto izomerů.

Konkrétní příklady těchto sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny popsané v následujících Tabulkách 1 až 9.

» · · · · ·

Tabulka-1

Sloučenina číslo	A	R¹	R³	R⁵
1-1	ch₂	NHOH	H	Me
1-2	(ch₂)₂	NHOH	H	Me
1-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me
1-4	(CH₂)4	NHOH	H	Me
1-5	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Me
1-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me
1-7	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Me
1-8	ch₂	NHOH	H	Ph
1-9	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph ·
1-10	(CH₂)₃	NHOH	H	Ph
1-11	(CH₂)4	NHOH	H	Ph
1-12	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
1-13	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph
1-14	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
1-15	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph
1-16	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph
1-17	ch₂och₂	NHOH	H	Ph
1-18	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph
1-19	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph ·
1-20	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
1-21	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
1-22	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
1-23	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
1-24	ch₂	NHOH	Me	Ph

»4 ΦΦΦΦ · Φ ·Φ ··

ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ φφφφ

ΦΦΦ Φ · ΦΦΦΦ φφφ Φ Φ ΦΦΦΦΦΦ

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ φ ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ·Φ

1-25	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
1-26	(CH₂)₃	NHOH	Me.	Ph
1-27	(CH₂)₄	NHOH	Me	Ph
1-28	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
1-29	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me	Ph
1-30	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
1-31	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph
1-32	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph
1-33	ch₂och₂	NHOH	Me	Ph
1-34	CH2SCH2	NHOH	Me	Ph
1-35	ch₂nhch₂	NHOH	Me	Ph
1-36	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me·	Ph
1-37	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
1-38	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
1-39	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
1-40	ch₂	NHOH	Et	Ph
1-41	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
1-42	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph
1-43	(CH₂)₄	NHOH	Et	Ph
1-44	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
1-45	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph
1-46	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et '	Ph
1-47	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph
1-48	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph
1-49	ch₂och₂	NHOH	Et	Ph .
1-50	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph
1-51	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph
1-52	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
1-53	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
1-54	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
1-55	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph

4*4*4* · 4 44 ·· « « 4 · 4 · · 4 4 4 4

4*4 4 * 444*

444 · 4 «44*44

44* 4 4 4444

4« 4 4*4 444 4« 44

1-56	ch₂	NHOH	Pr	Ph
1-57	(CH₂)₂	NHOH	Pr ·	Ph
1-58	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph
1-59	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph
1-60	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
1-61	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph
1-62	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
1-63	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph
1-64	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph
1-65	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph
1-66	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph
1-67	ch₂nhch₂	NHOH	Pr '	Ph
1-68	ch₂	NHOH	i-Pr	Ph
1-69	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph
1-70	(ch₂)₃	NHOH	i-Pr	Ph .
1-71	(CH₂)4	NHOH	i-Pr	Ph
1-72	ch₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph
1-73	(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-74	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-75	(CH₂)₄	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-76	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-77	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-78	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-79	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-80	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph ·
1-81	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-82	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-83	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
1-84	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	CHrCHCIT	Ph
1-85	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph
1-86	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph

9© »*♦# · * ·· ·· • · · ··©· · © © © ··© · © ©©·« ··· · · ©«··*· ©·· c · ···· ·· · ··· ··© ·© ©·

1-87	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph
1-88	ch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-89	(CH₂)₂	NHOH	ciucch₂	Ph
1-90	(CH₂)₃	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-91	(CH₂)₄	NHOH	ch=cch₂	Ph ·
1-92	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-93	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-94	CH₂CH(CH₃)	NHOH	CHsCCH₂	Ph
1-95	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-96	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-97	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-98	ch₂sch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-99	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-100	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-101	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-102	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-103	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
1-104	ch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-105	(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-106	(CH₂)₃	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-107	(CH₂)₄	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-108	CH(CH₃)	NHOH	MeOCCH₂	Ph
1-109	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-110	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-111	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-112	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-113	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-114	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-115	ch₂nhch₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
1-116	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeOCCH₂	Ph
1-117	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph

«· ·«·· · » ·· »· • * · ··«· ···· « · » · · ·*·» • φ φ φ φ φφφφ··

ΦΦΦ φ · «>·· ·· · ··· ·<φ ·· <·

1-118	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-119	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
1-120	ch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-121	(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph ·
1-122	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-123	(CH₂)4	NHOH	PhC=CCIl₂	Ph
1-124	CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-125	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph
1-126	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-127	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph
1-128	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-129	ch₂och₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-130	ch₂sch₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph
1-131	ch₂nhch₂	NHOH	PhCsCCH₂	Ph '
1-132	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhC^CCH,	Ph
1-133	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-134	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-135	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
1-136	ch₂	NHOH	Bn	Ph
1-137	(CH₂)₂	NHOH	Bn.	Ph
1-138	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph
1-139	(CH₂)4	NHOH	Bn	Ph
1-140	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
1-141	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph
1-142	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
1-143	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph
1-144	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph
1-145	ch₂och₂	NHOH	Bn	Ph
1-146	ch₂sch₂	NHOH	Bn	Ph
1-147	ch₂nhch₂	NHOH	Bn-	Ph
1-148	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph

♦ · · · · ·

1-149	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
1-150	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
1-151	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
1-152	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-153	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-154	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-155	(CH₂)4	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-156	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-157	CH(CH₃)CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-158	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-159	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-160	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-161	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-162	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-163	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-164	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-165	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-166	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-167	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
1-168	(CH₂)₂	OH	H ·	Me
1-169	(CH₂)₂	OH	Me	Me
1-170	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Me
1-171	(CH₂)₂	OH	H	cf₃
1-172	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃
1-173	(CH₂)₂	OH	ciucch₂	cf₃
1-174	(CH₂)₂	OH	Η	Bu
1-175	(CH₂)₂	OH	Me	Bu
1-176	(CH₂)₂	OH	ciucch₂	Bu
1-177	(CH₂)₂	OH	Η	Ph
1-178	(CH₂)₂	OH	Me'	Ph
1-179	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Ph

1-180	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph
1-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph
1-182	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph
1-183	(CH₂)₂	NHOH	Me	2,4-diF-Ph
1-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py
1-185	(CH₂)₂	NHOH	CI1=CCII₂	4-Cl-Ph
1-186	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-F-Ph
1-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-MeO-Ph
1-188	(CH₂)₂	NHOH	CHsCCH₂	2,4-diF-Ph
1-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Py

• · ······ φ · ·· • · · ·· · · ··· • · · · · · ♦ · • ·· · · · · · ·♦ · ··· < · · · ·

Tabulka-2

Sloučenina číslo	A	R¹	R³	R⁵
2-1	ch₂	NHOH	H	Me
2-2	(CH₂)₂	NHOH	H	Me
2-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me
2-4	(CH₂)4	NHOH	H	Me
2-5	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Me
2-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me
2-7	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Me
2-8	ch₂	NHOH	H	Ph
2-9	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
2-10	(CH₂)₃	NHOH	H	Ph
2-11	(CH₂)₄	NHOH	H	Ph
2-12	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
2-13	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph
2-14	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
2-15	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph
2-16	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph
2-17	ch₂och₂	NHOH	H	Ph
2-18	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph
2-19	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph
2-20	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H ·	Ph
2-21	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph

»· ··· · · · · · · «4 é ··· ··· · · · ·

2-22	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
2-23	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
2-24	ch₂	NHOH	Me	Ph
2-25	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
2-26	(CH₂)₃	NHOH	Me	Ph
2-27	(CH₂)₄	NHOH	Me	Ph
2-28	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
2-29	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me .	Ph
2-30	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
2-31	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph
2-32	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph
2-33	ch₂och₂	NHOH	Me	Ph
2-34	ch₂sch₂	NHOH	Me	Ph
2-35	ch₂nhch₂	NHOH	Me	Ph
2-36	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
2-37	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
2-38	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me ^-	Ph
2-39	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
2-40	ch₂	NHOH	Et	Ph
2-41	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
2-42	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph
2-43	(CH₂)4	NHOH	Et	Ph
2-44	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
2-45	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph
2-46	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
2-47	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph
2-48	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph

2-49	CH₂OCH₂	NHOH	Et	Ph
2-50	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph
2-51	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph
2-52	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
2-53	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
2-54	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
2-55	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
2-56	ch₂	NHOH	Pr ·	Ph
2-57	(CH₂)₂	NHOH	Pr	Ph
2-58	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph
2-59	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph
2-60	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
2-61	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph
2-62	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
2-63	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph
2-64	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph
2-65	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph
2-66	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph
2-67	ch₂nhch₂	NHOH	Pr	Ph
2-68	ch₂	NHOH	i-Pr	Ph
2-69	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph
2-70	(CH₂)₃	NHOH	i-Pr	Ph
2-71	(CH₂)₄	NHOH	i-Pr	Ph
2-72	ch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-73	(CH₂)₂	NHOH	CH₂tCHCH₂	Ph
2-74	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-75	(CH₂)4	NHOH	ch₂=chch₂	Ph

• · φ ·· φ · · · · · φ « φ φ · ♦ φ φ · • · φ φ « ·</···· • · · φ « φφφφ φφ φ «φφ «φφ φ φ φφ

2-76	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-77	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph '
2-78	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂-chch₂	Ph
2-79	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-80	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂-chch₂	Ph
2-81	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-82	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-83	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-84	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-85	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-86	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-87	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
2-88	ch₂	NHOH	CHsCCH₂	Ph
2-89	(CH₂)₂	NHOH	CIUCCIÍ2	Ph
2-90	(CH₂)₃	NHOH	ch-cch₂	Ph
2-91	(CH₂)₄	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-92	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-93	CH(CH₃)CH₂	NHOH	CHsCCH₂	Ph
2-94	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-95	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-96	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-97	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-98	ch₂sch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-99	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-100	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
2-101	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	CHsCCH,	Ph
2-102	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph

tftftf · · tftftftf • tf tf tftftf tftftf tftf tftf •••••tf · * · · tftf • · « · · · · · · · · • tftf · tf tf···

2-103	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	CH=CCH₂	Ph
2-104	ch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-105	(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-106	(CH₂)₃	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-107	(CH₂)₄	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
2-108	CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-109	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeOCCH₂	Ph
2-110	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-111	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-112	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeCCCIL·	Ph
2-113	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-114	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-115	ch₂nhch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-116	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-117	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-118	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-119	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
2-120	ch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-121	(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph ·
2-122	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-123	(CH₂)4	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-124	CH(CH₃)	NHOH	PhOCCII₂	Ph
2-125	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-126	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-127	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-128	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-129	ch₂och₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph

··· * · ······ • · · · 9 9 9 9 9 ·· · 99 9 999 9 9 9 9

2-130	CH₂SCH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-131	ch₂nhch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-132	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-133	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-134	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhCsCCH₂	Ph
2-135	CH₂N(CH3)(CH₂)2	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
2-136	ch₂	NHOH	Bn ·	Ph
2-137	(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
2-138	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph
2-139	(CH₂)₄	NHOH	Bn	Ph
2-140	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
2-141	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph
2-142	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
2-143	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph
2-144	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph
2-145	ch₂och₂	NHOH	Bn	Ph
2-146	ch₂sch₂	NHOH	Bn	Ph
2-147	ch₂nhch₂	NHOH	Bn	Ph
2-148	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
2-149	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
2-150	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
2-151	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
2-152	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-153	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-154	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-155	(CH₂)₄	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-156	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph .

»····· « φ · φ · · · « · · « · « 4 · Φ • « 4 Φ Φ ΦΦΦ· • ΦΦ * Φ «ΦΦΦ «Φ Φ «·Φ «ΦΦ Φ Φ ΦΦ

2-157	CH(CH₃)CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph ·
2-158	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-159	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-160	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-161	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-162	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-163	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-164	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-165	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-166	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-167	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
2-168	(CH₂)₂	OH	H	Me
2-169	(CH₂)₂	OH	Me	Me
2-170	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Me
2-171	(CH₂)₂	OH	H	cf₃
2-172	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃
2-173	(CH₂)₂	OH	CHsCCH₂	cf₃
2-174	(CH₂)₂	OH	H	Bu
2-175	(CH₂)₂	OH	Me	Bu
2-176	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	Bu
2-177	(CH₂)₂	OH	H	Ph
2-178	(CH₂)₂	OH	Me	Ph
2-179	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Ph
2-180	(CH₂)₂	NHOH	Me ·	4-Cl-Ph
2-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph
2-182	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-MeO-Ph
2-183	(CH₂)₂	NHOH	Me	2,4-diF-Ph

2-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py ‘
2-185	(CH₂)₂	NHOH	CH=CCH₂	4-Cl-Ph
2-186	(CH₂)₂	NHOH	CHsCCH₂	4-F-Ph
2-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-MeO-Ph
2-188	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	2,4-diF-Ph
2-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Py

Tabulka-3

Sloučenina číslo	A	R¹	R³.	R⁵
3-1	ch₂	NHOH	H	Me
3-2	(CH₂)₂	NHOH	H	Me
3-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me
3-4	(CH₂)₄	NHOH .	H	Me
3-5	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Me
3-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me
3-7	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Me
3-8	(CH₂)₂	NHOH	3-Py-CH₂	Me
3-9	ch₂	NHOH	H	Ph
3-10	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
3-11	(CH₂)3	NHOH	H	Ph
3-12	(CH₂)4	NHOH	H	Ph
3-13	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
3-14	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph
3-15	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
3-16	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph
3-17	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph
3-18	ch₂och₂	NHOH	H	Ph
3-19	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph
3-20	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph
3-21	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Ph

·· * ·«·«·· ·· ··

3-22	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
3-23	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
3-24	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
3-25	ch₂	NHOH	Me	Ph
3-26	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
3-27	(CH₂)₃	NHOH	Me .	Ph
3-28	(CH₂)4	NHOH	Me	Ph
3-29	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
3-30	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me	Ph
3-31	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
3-32	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph
3-33	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph
3-34	ch₂och₂	NHOH	Me	Ph
3-35	ch₂sch₂	NHOH	Me	Ph
3-36	ch₂nhch₂	NHOH	Me '	Ph
3-37	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
3-38	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
3-39	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
3-40	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
3-41	ch₂	NHOH	Et	Ph
3-42	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
3-43	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph
3-44	(CH₂)4	NHOH	Et	Ph
3-45	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
3-46	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph
3-47	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
3-48	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph

·· ·· ► · · 4 » · · ¹

3-49	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph
3-50	ch₂och₂	NHOH	Et	Ph
3-51	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph
3-52	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph
3-53	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
3-54	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et ·	Ph
3-55	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
3-56	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
3-57	ch₂	NHOH	Pr	Ph
3-58	(CH₂)₂	NHOH	Pr	Ph
3-59	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph
3-60	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph
3-61	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
3-62	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph
3-63	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
3-64	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph
3-65	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph
3-66	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph
3-67	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph
3-68	ch₂nhch₂	NHOH	Pr	Ph
3-69	ch₂	NHOH	i-Pr	Ph
3-70	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph
3-71	(CH₂)₃	NHOH	i-Pr.	Ph
3-72	(CH₂)4	NHOH	i-Pr	Ph
3-73	ch₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph
3-74	(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-75	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph

·· ·· • · 4 • · « • · <

» · · « ·« ··

3-76	(CH₂)₄	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-77	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-78	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-79	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-80	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-81	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂-chch₂	Ph
3-82	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-83	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-84	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-85	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-86	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-87	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-88	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
3-89	ch₂	NHOH	ch=cch₂ ·	Ph
3-90	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-91	(CH₂)₃	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-92	(CH₂)4	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-93	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-94	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-95	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-96	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-97	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-98	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-99	CH2SCH2	NHOH	CIUCCIH	Ph
3-100	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-101	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-102	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph

3-103	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-104	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
3-105	ch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-106	(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-107	(CH₂)₃	NHOH	MeOCCH₂.	Ph
3-108	(CH₂)4	NHOH	MeOCCH₂	Ph
3-109	CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-110	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-111	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-112	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-113	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
3-114	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-115	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-116	ch₂nhch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-117	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-118	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-119	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-120	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
3-121	ch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-122	(CH₂)₂	NHOH	PhCsCCH₂	Ph
3-123	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-124	(CH₂)₄	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-125	CH(CH₃)	NHOH	PhOCCH₂	Ph
3-126	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-127	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCIl₂	Ph
3-128	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhC=CCII₂	Ph
3-129	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph

•4 4··4

3-130	CH₂OCH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-131	ch₂sch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-132	ch₂nhch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-133	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-134	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhCsCCH₂ ‘	Ph
3-135	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
3-136	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Ph
3-137	ch₂	NHOH	Bn	Ph
3-138	(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
3-139	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph
3-140	(CH₂)4	NHOH	Bn	Ph
3-141	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
3-142	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph
3-143	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
3-144	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph
3-145	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph
3-146	ch₂och₂	NHOH	Bn	Ph
3-147	ch₂sch₂	NHOH	Bn	Ph
3-148	ch₂nhch₂	NHOH	Bn	Ph
3-149	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
3-150	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
3-151	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
3-152	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
3-153	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-154	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-155	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-156	(CH₂)₄	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph

φ φ

ΦΦΦ

3-157	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-158	CH(CH₃)CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-159	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-160	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-161	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-162	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-163	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-164	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-165	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-166	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-167	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-168	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
3-169	(CH₂)₂	OH	H	Me
3-170	(CH₂)₂	OH	Me	Me
3-171	(CH₂)₂	OH	(4-Cl-Ph)-OCCH₂	Me
3-172	(CH₂)₂	NHOH	H	cf₃
3-173	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃
3-174	(CH₂)₂	OH	CHsCCH₂	cf₃
3-175	(CH₂)₂	OH	H	Bu
3-176	(CH₂)₂	OH	Me	Bu
3-177	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	Bu
3-178	(CH₂)₂	OH	H .	Ph
3-179	(CH₂)₂	OH	Me	Ph
3-180	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Ph
3-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph ‘
3-182	(CH₂)₂	NHOH .	Me	4-F-Ph
3-183	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph

Φ· ·»♦· • · · · · ··· ··· ·· ··

3-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph
3-Ϊ85	(CH₂)₂	NHOH	H	4-Py
3-186	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Cl-Ph
3-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-F-Ph
3-188	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-MeO-Ph
3-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	2,4-diF-Ph
3-190	(CH₂)₂	NHOH	ch=ccii₂	4-Py
3-191	(CH₂)₂	OH	3-Py-CH₂	Me
3-192	(CH₂)₂	OH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Me
3-193	(CH₂)₂	NHOH	c-Pr	Ph

Tabulka-4

Sloučenina číslo	A	R¹	R³	R⁵
4-1	ch₂	NHOH	H	Me
4-2	(CH₂)₂	NHOH	H	Me
4-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me
4-4	(CH₂)4	NHOH	H	Me
4-5	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Me
4-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me
4-7	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	• H	Me
4-8	ch₂	NHOH	H	Ph
4-9	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
4-10	(CH₂)₃	NHOH	H	Ph
4-11	(CH₂)4	NHOH	H	Ph
4-12	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
4-13	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph
4-14	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph
4-15	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph
4-16	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph
4-17	ch₂och₂	NHOH	H	Ph
4-18	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph
4-19	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph
4-20	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
4-21	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph

φφ φφφφ • φ φ · * φφφφ φ* φ ΦΦΦ ·ΦΦ ♦ · 44

4-22	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
4-23	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	H	Ph
4-24	ch₂	NHOH	Me	Ph
4-25	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
4-26	(CH₂)₃	NHOH	Me	Ph
4-27	(CH₂)₄	NHOH	Me	Ph
4-28	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
4-29	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me	Ph
4-30	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph
4-31	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph
4-32	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph
4-33	ch₂och₂	NHOH	Me ·	Ph
4-34	ch₂sch₂	NHOH	Me	Ph
4-35	ch₂nhch₂	NHOH	Me	Ph
4-36	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
4-37	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
4-38	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
4-39	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph
4-40	ch₂	NHOH	Et	Ph
4-41	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
4-42	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph
4-43	(CH₂)4	NHOH	Et	Ph
4-44	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
4-45	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph
4-46	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph
4-47	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph
4-48	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph

·9 · ·

9 9

9 9 9

99 «· ···· • 9 9 ·

9 9 • 99 · • 99 · ·

4-49	CH₂OCH₂	NHOH	Et	Ph
4-50	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph
4-51	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph
4-52	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
4-53	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
4-54	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
4-55	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph
4-56	ch₂	NHOH	Pr	Ph
4-57	(CH₂)₂	NHOH	Pr	Ph
4-58	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph
4-59	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph
4-60	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
4-61	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph
4-62	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph
4-63	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph
4-64	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph
4-65	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph
4-66	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph
4-67	ch₂nhch₂	NHOH	Pr	Ph
4-68	ch₂	NHOH	.i-Pr	Ph
4-69	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph
4-70	(CH₂)₃	NHOH	i-Pr	Ph
4-71	(CH₂)4	NHOH	i-Pr	Ph
4-72	ch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-73	(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-74	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-75	(CH₂)₄	NHOH	ch₂=chch₂	Ph

• · • ·

4-76	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-77	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-78	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-79	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-80	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂-chch₂	Ph
4-81	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-82	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-83	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-84	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-85	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-86	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-87	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph
4-88	ch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-89	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-90	(CH₂)₃	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-91	(CH₂)4	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-92	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-93	CH(CH₃)CH₂	NHOH	CHsCCH₂	Ph
4-94	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch=cgh₂	Ph
4-95	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-96	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ciucch₂	Ph
4-97	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-98	ch₂sch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-99	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-100	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	CHsCCH₂	Ph
4-101	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-102	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph

• · · · · · • · · ··· ·· ··

4-103	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph
4-104	ch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-105	(CH₂)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-106	(CH₂)₃	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-107	(CH₂)₄	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-108	CH(CH₃)	NHOH	MeOCCH₂	Ph
4-109	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-110	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-111	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeOCCH₂	Ph
4-112	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeC=CCIl₂	Ph
4-113	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-114	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-115	ch₂nhch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-116	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-117	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph
4-118	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-119	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph
4-120	ch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-121	(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-122	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-123	(CH₂)₄	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-124	CH(CH₃)	NHOH	PhCACCH?	Ph
4-125	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph
4-126	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCIl₂	Ph
4-127	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-128	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-129	ch₂och₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph

4-130	CH₂SCH₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph
4-131	ch₂nhch₂	NHOH	PhCsCCH₂	Ph
4-132	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-133	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-134	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph
4-135	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCII₂	Ph
4-136	ch₂	NHOH	Bn	Ph
4-137	(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
4-138	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph
4-139	(CH₂)4	NHOH	Bn	Ph
4-140	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
4-141	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph
4-142	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph
4-143	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph
4-144	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph
4-145	CH2OCH2	NHOH	Bn	Ph
4-146	CH₂SCH₂	NHOH	Bn	Ph
4-147	ch₂nhch₂	NHOH	Bn	Ph
4-148	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
4-149	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
4-150	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
4-151	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph
4-152	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-153	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-154	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-155	(CH₂)₄	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-156	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph

······ · · ·· ·· • · · · · ·· ··«· ·· · · ···· ·· · ······ · · ··

4-157	CH(CH₃)CH₂	NHOH	. 3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-158	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-159	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-160	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-161	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-162	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-163	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-164	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-165	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-166	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-167	CH₂N(CH₃)(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph
4-168	(CH₂)₂	OH	H	Me
4-169	(CH₂)₂	OH	Me	Me
4-170	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Me
4-171	(CH₂)₂	OH	H	cf₃
4-172	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃
4-173	(CH₂)₂	OH	CIUCCIL	cf₃
4-174	(CH₂)₂	OH	H	Bu
4-175	(CH₂)₂	OH	Me	Bu
4-176	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	Bu
4-177	(CH₂)₂	OH	H	Ph
4-178	(CH₂)₂	OH	Me	Ph
4-179	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	Ph
4-180	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph
4-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph
4-182	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-MeO-Ph
4-183	(CH₂)₂	NHOH	•Me	2,4-diF-Ph

fefe fefefefe fefe fefe ·· ·· » ·· fefe · · fe · • fefe · · fefefe fefe · fefefe fefefe fefe fefe

4-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py
4-185	(CH₂)₂	NHOH	CHsCCH₂	4-Cl-Ph
4-186	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-F-Ph
4-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-MeO-Ph
4-188	(CH₂)₂	NHOH	cii=cch₂	2,4-diF-Ph
4-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Py

·· ·»·♦ • · ·

9 9 • · 9

9

9 99 99 • 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 • · · · · « · • · · · 9 9

999 999 99 99 /=\ ý-NHOH r⁵—o—d /—so₂-n—\ (1-5)

Ř3X-R·

Tabulka-5

Sloučenina číslo	A	R³	R⁵	R⁶
5-1	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.l
5-2	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.l
5-3	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.2
5-4	(CH₂)₂	CHsCCH₂	Ph .	sub.2
5-5	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.3
5-6	(CH₂)₂	CI-UCCIL	Ph	sub.3
5-7	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.4
5-8	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.4
5-9	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 5
5-10	(CH₂)₂	ch^cch₂	Ph	sub. 5
5-11	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.6
5-12	(ch₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.6
5-13	(CH₂)₂	Me	Ph ‘	sub.7
5-14	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.7
5-15	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 8
5-16	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.8
5-17	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.9
5-18	(CH₂)₂	CH=CCH₂	Ph	sub.9
5-19	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 10
5-20	(CH₂)₂	CHsCCIL	Ph	sub. 10
5-21	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 11
5-22	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.l 1

ΦΦ φφφφ φ φ φφ φφ φ φ « φφφφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ · * φφφφφφ • φφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ »φφ φφ ··

5-23	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 12
5-24	(CH₂)₂	CH=CCH₂	Ph	sub. 12
5-25	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 13
5-26	(CH₂)₂	ch=ccji₂	Ph	sub. 13
5-27	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 14
5-28	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 14
5-29	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 15
5-30	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 15
5-31	(CH₂)₂	Me	Ph .	sub. 16
5-32	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 16
5-33	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 17
5-34	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 17
5-35	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 18
5-36	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 18
5-37	(CH₂)₂	Me	Ph	sub. 19
5-38	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub. 19
5-39	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.20
5-40	(CH₂)₂	CHsCCH₂	Ph	sub.20
5-41	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.21
5-42	(CH₂)₂	CH=CCH₂	Ph	sub.21
5-43	(CH₂)₂	H	Me	sub. 15
5-44	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.22
5-45	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.22
5-46	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.23
5-47	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.23
5-48	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.24
5-49	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.24

5-50	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.25
5-51	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.25
5-52	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.26
5-53	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.26
5-54	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.27
5-55	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.27
5-56	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.28
5-57	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.28
5-58	(CH₂)₂	Me	Ph ·	sub.29
5-59	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.29
5-60	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.30
5-61	(CH₂)₂	CH=CCH₂	Ph	sub.30
5-62	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.31
5-63	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.31
5-64	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.32
5-65	(ch₂)₂	CHsCCH,	Ph	sub.32
5-66	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.3 3
5-67	(CH₂)₂	ch^cch₂	Ph	sub.33
5-68	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.34
5-69	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.34
5-70	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.35
5-71	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.35
5-72	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.36
5-73	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.36
5-74	(ch₂)₂	Me	Ph	sub.37
5-75	(CH₂)₂	CH=CCH₂	Ph .	sub.37
5-76	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.3 8

• · · ·

5-77	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.38
5-78	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.39
5-79	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.39
5-80	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.40
5-81	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.40
5-82	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.41
5-83	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.41
5-84	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.42
5-85	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.42
5-86	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.43
5-87	(CH₂)₂	ch=cch₂	Ph	sub.43
5-88	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.44
5-89	(CH₂)₂	ClfeCCIR	Ph	sub.44
5-90	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.45
5-91	(CH₂)₂	CHsCCH₂	Ph	sub.45
5-92	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.46
5-93	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.47
5-94	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.48
5-95	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.49
5-96	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.50
5-97	(CH₂)₂	Me	Ph	sub.51
5-98	(CH₂)₂	Me	4-Py	sub. 12
5-99	(CH₂)₂	Me	3-Cl-Ph	sub. 12

Tabulka-6

Sloučenina číslo	R²	R³	R⁵
6-1	Me	ch=cch₂	Ph
6-2	Et	ch=cch₂	Ph
6-3	Pr	CHsCCH₂	Ph
6-4	i-Pr	ch=cch₂	Ph
6-5	Bu	CIfeCCH₂	Ph
6-6	s-Bu	ch=cch₂	Ph
6-7	i-Bu	CHsCCH₂	Ph
6-8	t-Bu	ch=cch₂	Ph
6-9	Bn	ch=cch₂	Ph
6-10	PhOCH₂-	ch=cch₂	Ph
6-11	PhSCH₂-	ch=cch₂	Ph
6-12	(2-Thie)SCH₂-	CHsCCH₂	Ph
6-13	Me	MeC=CCH₂	Ph
6-14	Et	MeC=CCH₂	Ph
6-15	Pr	MeC=CCH₂	Ph
6-16	i-Pr	MeC=CCH₂	Ph
6-17	Bu	MeC=CCH₂	Ph
6-18	s-Bu	MeC=CCH₂	Ph
6-19	i-Bu	MeC=CCH₂	Ph
6-20	t-Bu	MeC=CCH₂	Ph
6-21	Bn	MeC=CCH₂	Ph
6-22	PhOCH₂-	MeCsCCH₂	Ph

• · · ·

6-23	PhSCH₂-	MeC=CCH₂	Ph
6-24	(2-Thie)SCH₂-	MeC=CCH₂	Ph
6-25	i-Pr	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Me
6-26	i-Pr	(4-Cl-Ph)-CsCCH₂	Ph
6-27	Me	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Me

Tabulka-7

Sloučenina číslo	A	R¹	R³	R⁵	R¹⁰
7-1	ch₂	NHOH	H	Me	H
7-2	(CH₂)₂	NHOH	H	Me	H
7-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me	H
7-4	(CH₂)4	NHOH	H	Me	H
7-5	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-OCCH₂	Me	H
7-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me	H
7-7	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Me	H
7-8	(CH₂)₂	NHOH	3-Py-CH₂	Me	H
7-9	ch₂	NHOH	H	Ph	H
7-10	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
7-11	(CH₂)₃	NHOH	H	Ph	H
7-12	(CH₂)₄	NHOH	H	Ph	H
7-13	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph	H
7-14	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph	H
7-15	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph	H
7-16	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph	H
7-17	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph	H
7-18	CH2OCH2	NHOH	H	Ph	H
7-19	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph	H
7-20	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph	H
7-21	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H

7-22	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
7-23	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
7-24	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	H	Ph	H
7-25	ch₂	NHOH	Me	Ph	H
7-26	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H
7-27	(CH₂)₃	NHOH	Me	Ph	H
7-28	(CH₂)4	NHOH	Me	Ph	H
7-29	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph	H
7-30	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me	Ph	H
7-31	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph	H
7-32	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph	H
7-33	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph	H
7-34	ch₂och₂	NHOH	Me	Ph	H
7-35	ch₂sch₂	NHOH	Me	Ph	H
7-36	ch₂nhch₂	NHOH	Me	Ph	H
7-37	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
7-38	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
7-39	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
7-40	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Me	Ph	H
7-41	ch₂	NHOH	Et	Ph	H
7-42	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H
7-43	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph	H
7-44	(CH₂)₄	NHOH	Et	Ph	H
7-45	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph	H
7-46	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph	H
7-47	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph	H
7-48	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph	H

• · ·· ··· ·

' 7-49	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph	H
7-50	ch₂och₂	NHOH	Et	Ph	H
7-51	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph	H
7-52	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph	H
7-53	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H
7-54	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H
7-55	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H
7-56	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Et	Ph	H
7-57	ch₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-58	(CH₂)₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-59	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph	H
7-60	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph	H
7-61	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph	H
7-62	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-63	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph	H
7-64	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-65	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-66	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-67	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-68	ch₂nhch₂	NHOH	Pr	Ph	H
7-69	ch₂	NHOH	i-Pr	Ph	H
7-70	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph	H
7-71	(CH₂)₃	NHOH	i-Pr	Ph	H
7-72	(CH₂)₄	NHOH	i-Pr	Ph	H
7-73	ch₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph	H
7-74	(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-75	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H

7-76	(CH₂)₄	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph	H
7-77	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-78	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-79	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-80	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-81	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-82	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-83	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-84	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-85	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-86	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-87	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-88	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
7-89	ch₂	NHOH	ch=ccii₂	Ph	H
7-90	(CH₂)₂	NHOH	CIUCCIL	Ph	H
7-91	(CH₂)₃	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-92	(CH₂)₄	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-93	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-94	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-95	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-96	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-97	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-98	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-99	ch₂sch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-100	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-101	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	C1UCCH2	Ph	H
7-102	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H

• · * • · · ··· · · ···· ·· · ···»·· ·· Φ·

7-103	CH₂NH(CH₂)2	NHOH	CH=CCH₂	Ph	H
7-104	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
7-105	ch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-106	(CH₂)₂	NHOH	MeOCCH₂	Ph	H
7-107	(CH₂)₃	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-108	(CH₂)4	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-109	CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-110	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-111	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-112	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-113	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-114	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-115	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-116	ch₂nhch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-117	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-118	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-119	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCll₂	Ph	H
7-120	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
7-121	ch₂	NHOH	PhCsCCH,	Ph	H
7-122 .	(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-123	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-124	(CH₂)₄	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-125	CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-126	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-127	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhOCCH,	Ph	H
7-128	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-129	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H

7-130	CH₂OCH₂	NHOH	PhC=CCII₂	Ph	H
7-131	ch₂sch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-132	ch₂nhch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-133	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-134	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-135	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
7-136	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Ph	H
7-137	ch₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-138	(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-139	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph	H
7-140	(CH₂)4	NHOH	Bn	Ph	H
7-141	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph	H
7-142	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-143	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph	H
7-144	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-145	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-146	ch₂och₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-147	ch₂sch₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-148	ch₂nhch₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-149	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-150	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-151	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
7-152	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Bn	Ph	H
7-153	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-154	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-155	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-156	(CH₂)₄	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H

• · 4 4 4 4

7-157	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-158	CH(CH₃)CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-159	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-160	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-161	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-162	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-163	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-164	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-165	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-166	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-167	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-168	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
7-169	(CH₂)₂	OH	H	Me	H
7-170	(CH₂)₂	OH	Me	Me	H
7-171	(CH₂)₂	OH	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Me	H
7-172	(CH₂)₂	NHOH	H	cf₃	H
7-173	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃	H
7-174	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	cf₃	H
7-175	(ch₂)₂	OH	H	Bu	H
7-176	(CH₂)₂	OH	Me	Bu	H
7-177	(CH₂)₂	OH	CHsCCH₂	Bu	H
7-178	(CH₂)₂	OH	H	Ph	H
7-179	(CH₂)₂	OH	Me	Ph	H
7-180	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Ph	H
7-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H
7-182	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H
7-183	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-MeO-Ph	H

7-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	2,4-diF-Ph	H
7-185	(CH₂)₂	NHOH	H	4-Py	H
7-186	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Cl-Ph	H
7-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-F-Ph	H
7-188	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-MeO-Ph	H
7-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	2,4-diF-Ph	H
7-190	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Py	H
7-191	(CH₂)₂	OH	3-Py-CH₂	Me	H
7-192	(CH₂)₂	OH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Me	H
7-193	(CH₂)₂	NHOH	Et	4-Py	H
7-194	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H
7-195	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-Cl-Ph	H
7-196	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H
7-197	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-F-Ph	H
7-198	(CH₂)₂	NHOH	Me	3,4-diCl-Ph	H
7-199	(CH₂)₂	NHOH	Et	3,4-diCl-Ph	H
7-200	(CH₂)₂	NHOH	Me	3,4-diF-Ph	H
7-201	(CH₂)₂	NHOH	Et	3,4-diF-Ph	H
7-202	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-MeO-Ph	H
7-203	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-MeO-Ph	H
7-204	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-CN-Ph	H
7-205	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-CN-Ph	H
7-206	(CH₂)₂	NHOH	chf₂	Ph	H
7-207	(CH₂)₂	NHOH	cf₃	Ph	H
7-208	(CH₂)₂	NHOH	c-Pr	Ph	H
7-209	(CH₂)₂	NHOH	c-Pn	Ph	H
7-210	(CH₂)₂	NHOH	c-Hx	Ph	H

	····	•r	Φ	♦ ·	99
•	• ·	• ·	··	•	«	*	Φ
•	• ·	•	•	•	Φ	•	• φ
•	• φ	•	•	•	•	Φ	Φ
·*	•	»··	ΦΦΦ	··	··

7-211	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph	H
7-212	(ch₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me
7-213	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Et
7-214	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Pr
7-215	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	i-Pr
7-216	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Bu
7-217	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Me
7-218	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Me
7-219	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Me
7-220	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Me
7-221	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Me
7-222	(CH₂)₂	OH	Me	Ph	Me

Tabulka-8

Sloučenina číslo	A	R¹	R³	R⁵	_Rw
8-1	ch₂	NHOH	H	Me	H
8-2	(CH₂)₂	NHOH	H	Me	H
8-3	(CH₂)₃	NHOH	H	Me	H
8-4	(CH₂)4	NHOH	H	Me	H
8-5	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-CsCCH₂	Me	H
8-6	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Me	H
8-7	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr ·	Me	H
8-8	(CH₂)₂	NHOH	3-Py-CH₂	Me	H
8-9	ch₂	NHOH	H	Ph	H
8-10	(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
8-11	(CH₂)₃	NHOH	H	Ph	H
8-12	(CH₂)4	NHOH	H	Ph	H
8-13	CH(CH₃)	NHOH	H	Ph	H
8-14	CH(CH₃)CH₂	NHOH	H	Ph	H
8-15	CH₂CH(CH₃)	NHOH	H	Ph	H
8-16	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	H	Ph	H
8-17	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	H	Ph	H
8-18	ch₂och₂	NHOH	H	Ph	H
8-19	ch₂sch₂	NHOH	H	Ph	H
8-20	ch₂nhch₂	NHOH	H	Ph	H
8-21	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H

8-22	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
8-23	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	H	Ph	H
8-24	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	H	Ph	H
8-25	ch₂	NHOH	Me	Ph	H
8-26	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H
8-27	(ch₂)₃	NHOH	Me	Ph	H
8-28	(CH₂)₄	NHOH	Me	Ph	H
8-29	CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph	H
8-30	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Me	Ph	H
8-31	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Me	Ph	H
8-32	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph	H
8-33	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Me	Ph	H
8-34	ch₂och₂	NHOH	Me	Ph	H
8-35	ch₂sch₂	NHOH	Me	Ph	H
8-36	ch₂nhch₂	NHOH	Me	Ph	H
8-37	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
8-38	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
8-39	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H
8-40	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Me	Ph	H
8-41	ch₂	NHOH	Et	Ph	H
8-42	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H
8-43	(CH₂)₃	NHOH	Et	Ph	H
8-44	(CH₂)4	NHOH	Et	Ph	H
8-45	CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph	H
8-46	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Et	Ph	H
8-47	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Et	Ph	H
8-48	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Et	Ph	H

······ fe · fefe ·· • fe · fefe fefe fefefefe • fefe · fe fefefefe • fefe · · ······ ··· · · fefefefe ·· · fefefe fefefe fefe ··

8-49	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-50	ch₂och₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-51	ch₂sch₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-52	ch₂nhch₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-53	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-54	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-55	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Η
8-56	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Et	Ph	Η
8-57	ch₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-58	(CH₂)₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-59	(CH₂)₃	NHOH	Pr	Ph	Η
8-60	(CH₂)4	NHOH	Pr	Ph	Η
8-61	CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph	Η
8-62	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-63	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Pr	Ph	Η
8-64	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-65	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-66	ch₂och₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-67	ch₂sch₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-68	ch₂nhch₂	NHOH	Pr	Ph	Η
8-69	ch₂	NHOH	i-Pr	Ph	Η
8-70	(CH₂)₂	NHOH	i-Pr	Ph	Η
8-71	(CH₂)₃	NHOH	i-Pr	Ph	Η
8-72	(CH₂)₄	NHOH	i-Pr	Ph	Η
8-73	ch₂	NHOH	CH₂=CHCH₂	Ph	Η
8-74	(CH₂)₂	NHOH	ch₂-chch₂	Ph	Η
8-75 .	(CH₂)₃	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	Η

8-76	(CH₂)₄	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-77	CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-78	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-79	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-80	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-81	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-82	ch₂och₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-83	ch₂sch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-84	ch₂nhch₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-85	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-86	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-87	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	ch₂=chch₂ .	Ph	H
8-88	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	ch₂=chch₂	Ph	H
8-89	ch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-90	(CH₂)₂	NHOH	ciucch₂	Ph	H
8-91	(CH₂)₃	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-92	(CH₂)₄	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-93	CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-94	CH(CH₃)CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-95	CH₂CH(CH₃)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-96	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-97	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-98	ch₂och₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-99	ch₂sch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-100	ch₂nhch₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-101	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-102	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	Ph	H

ΊΊ

8-103	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	CH=CCH₂	Ph	H
8-104	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	ch=cch₂	Ph	H
8-105	ch₂	NHOH	MeCsCCH,	Ph	H
8-106	(CH₂)₂	NHOH	MeCsCCH₂	Ph	H
8-107	(CH₂)₃	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-108	(CH₂)₄	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-109	CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-110	CH(CH₃)CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-111	CH₂CH(CH₃)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-112	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-113	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-114	ch₂och₂	NHOH	MeC=CCH₂ '	Ph	H
8-115	ch₂sch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-116	ch₂nhch₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-117	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	MeOCCH₂	Ph	H
8-118	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-119	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-120	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	MeC=CCH₂	Ph	H
8-121	ch₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph	H
8-122	(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-123	(CH₂)₃	NHOH	PhC=CČH₂	Ph	H
8-124	(CH₂)4	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-125	CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-126	CH(CH₃)CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-127	CH₂CH(CH₃)	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-128	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-129	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph	H

····♦· · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ··· φ · ······

8-130	CH₂OCH₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-131	ch₂sch₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-132	ch₂nhch₂	NHOH	PhC=CCIÍ₂	Ph	H
8-133	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	PhOCCH₂	Ph	H
8-134	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-135	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	PhC=CCH₂	Ph	H
8-136	(CH₂)₂	NHOH	(4-Cl-Ph)-OCCH₂	Ph	H
8-137	ch₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-138	(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-139	(CH₂)₃	NHOH	Bn	Ph	H
8-140	(CH₂)₄	NHOH	Bn	Ph	H
8-141	CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph	H
8-142	CH(CH₃)CH₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-143	CH₂CH(CH₃)	NHOH	Bn	Ph	H
8-144	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-145	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-146	ch₂och₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-147	ch₂sch₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-148	ch₂nhch₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-149	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-150	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-151	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	Bn	Ph	H
8-152	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	Bn	Ph	H
8-153	ch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-154	(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-155	(CH₂)₃	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-156	(CH₂)4	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H

Ί9 • · · · · · · · ♦ • · · · · ······ • · · · · · · · · ·· · · · · ··· · · »«

8-157	CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-158	CH(CH₃)CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-159	CH₂CH(CH₃)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pi ·	Ph	H
8-160	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-161	CH₂C(CH₃)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-162	ch₂och₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-163	ch₂sch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-164	ch₂nhch₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-165	CH₂O(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-166	CH₂S(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-167	CH₂NH(CH₂)₂	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-168	CH₂N(CH₃)(CH₂)	NHOH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Ph	H
8-169	(CH₂)₂	OH	H	Me	H
8-170	(CH₂)₂	OH	Me	Me	H
8-171	(CH₂)₂	OH	(4-Cl-Ph)-C=CCH₂	Me	H
8-172	(CH₂)₂	NHOH	H	cf₃	H
8-173	(CH₂)₂	OH	Me	cf₃	H
8-174	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	cf₃	H
8-175	(CH₂)₂	OH	H	Bu	H
8-176	(CH₂)₂	OH	Me	Bu	H
8-177	(CH₂)₂	OH	CH=CCH₂	Bu	H
8-178	(CH₂)₂	OH	H	Ph	H
8-179	(CH₂)₂	OH	Me	Ph	H
8-180	(CH₂)₂	OH	ch=cch₂	Ph	H
8-181	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H
8-J82	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H
8-183	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-MeO-Ph	H

•ΦΦΦΦΦ φ · φ · ΦΦ • · · ·· · · · · · φ • · · · · · · · · • φ · · · φφφφφφ

ΦΦΦ · · φφφφ ·· φ ΦΦΦ ··· ΦΦ ΦΦ

8-184	(CH₂)₂	NHOH	Me	2,4-diF-Ph	H
8-185	(CH₂)₂	NHOH	H	4-Py	H
8-186	(CH₂)₂	NHOH	CH=COH₂	4-Cl-Ph	H
8-187	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-F-Ph	H
8-188	(CH₂)₂	NHOH	CH=CCH2	4-MeO-Ph	H
8-189	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	2,4-diF-Ph	H
8-190	(CH₂)₂	NHOH	ch=cch₂	4-Py	H
8-191	(CH₂)₂	OH	3-Py-CH₂	Me	H
8-192	(CH₂)₂	OH	3-(4-Cl-Ph)Pr	Me	H
8-193	(CH₂)₂	NHOH	Et	4-Py	H
8-194	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H
8-195	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-Cl-Ph	H
8-196	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H
8-197	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-F-Ph	H
8-198	(CH₂)₂	NHOH	Me	3,4-diCl-Ph	H
8-199	(CH₂)₂	NHOH	Et	3,4-diCl-Ph	H
8-200	(CH₂)₂	NHOH	Me	3,4-diF-Ph	H
8-201	(CH₂)₂	NHOH	Et	3,4-diF-Ph	H
8-202	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-MeO-Ph	H
8-203	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-MeO-Ph	H
8-204	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-CN-Ph	H
8-205	(CH₂)₂	NHOH	Et	3-CN-Ph	H
8-206	(CH₂)₂	NHOH	chf₂	Ph	H
8-207	(CH₂)₂	NHOH	cf₃	Ph	H
8-208	(CH₂)₂	NHOH	c-Pr	Ph	H
8-209	(CH₂)₂	NHOH	c-Pn	Ph	H
8-210	(CH₂)₂	NHOH	c-Hx	Ph	H

8-211	C(CH₃)₂CH₂	NHOH	Me	Ph	H
8-212	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me
8-213	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Et
8-214	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Pr
8-215	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	i-Pr
8-216	(ch₂)₂	NHOH	Me	Ph	Bu
8-217	(ch₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Me
8-218	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Me
8-219	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Me
8-220	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Me
8-221	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Me

ΦΦ φφφφ φ φ · • · φ _5- ^r1 ο \ /—so₂-n—ς jí ₇ r³ α-ν (Ι-9) (AiAr⁸ φφ φφ • * Φ I • φ φ « • · · I • φ φφ φ«

R⁵—Ο

Tabulka-9

Sloučenina číslo	A	R	R³	R⁵	R⁷	R⁸	_R10
9-1	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	NO₂	Η
9-2	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CN	H
9-3	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	chf₂	H
9-4	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	SMe	H
9-5	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H ·	S(O)Me	H
9-6	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	SO₂Me	H
9-7	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	ocf₃	H
9-8	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	ochf₂	H ·
9-9	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	F	H
9-10	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CO₂Et	H
9-11	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	F	H
9-12	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	Cl	H
9-13	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	cf₃	H
9-14	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	F	H
9-15	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	Cl	H
9-16	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	cf₃	H
9-17	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	F	H
9-18	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	Cl	H
9-19	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	cf₃	H
9-20	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	no₂	H
9-21	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	CN	H

·*···* tf · tftf ·· • · · · tf ·· tftftftf tftftf tf · tf··* tftftf · · tftftftf • tftf ··· ··· tftf ··

9-22	(C%)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	CHF₂	Η
9-23	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H .	SMe	Η
9-24	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	S(O)Me	Η
9-25	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	SO₂Me	Η
9-26	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	ocf₃	Η ·
9-27	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	ochf₂	Η
9-28	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	F	Η
9-29	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	H	CO₂Et	Η
9-30	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	F	F	Η
9-31	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	F	Cl	Η
9-32	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	F ‘	cf₃	Η
9-33	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Cl	F	Η
9-34	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Cl	Cl	Η
9-35	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Cl	cf₃	Η
9-36	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Me	F	Η
9-37	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Me	Cl	Η
9-Š8	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-F-Ph	Me	cf₃	Η
9-39	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	no₂	Η
9-40	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	CN	Η
9-41	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	chf₂	Η
9-42	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	SMe	Η
9-43	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	S(O)Me	Η
9-44	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	SO₂Me	Η
9-45	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	ocf₃	Η
9-46	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	ochf₂	Η
9-47	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	F	Η
9-48	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	H	CO₂Et	Η

• •	• 4 ··♦♦ 4 4 • 4	+ • · •	• • 4 •	44	»4 • •	4 • •
• ♦	4 •
•	• *	•	•	•	•	•	«
	• 4 ·	4 4 4	• 44	4 ·		44

9-49	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	F	F	H
9-50	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph.	F ·	Cl	H
9-51	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	F	cf₃	H
9-52	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Cl	F	H
9-53	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Cl	Cl	H ·
9-54	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Cl	cf₃	H
9-55	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Me	F	H
9-56	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Me	Cl	H
9-57	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Cl-Ph	Me	cf₃	H
9-58	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	no₂	H
9-59	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	CN	H
9-60	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	chf₂	H
9-61	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	SMe	H
9-62	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	S(O)Me	H
9-63	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	SO₂Me	H
9-64	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	ocf₃	H
9-65	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	ochf₂	H
9-66	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	F	H
9-67	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	H	CO₂Et	H
9-68	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	F	F	H
9-69	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	F	Cl	H
9-70	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	F	cf₃	H .
9-71	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Cl	F	H
9-72	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Cl	Cl	H
9-73	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Cl	cf₃	H
9-74	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Me	F	H
9-75	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Me	Cl	H

• Φ	9444	9 9 44	*·
«	4 4	4 4	«·	Φ	•	Φ	Φ
•	4 Φ	•	•	•	•	Φ	•
							1
•	• Φ	•	•	»	Φ	•	Φ
44	«	·»«	ΦΦΦ	ΦΦ		ΦΦ

9-76	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-F-Ph	Me	cf₃	H
9-77	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	no₂	H
9-78	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	CN	H
9-79	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	chf₂	H
9-80	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	SMe	H
9-81	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	S(O)Me	H
9-82	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	SO₂Me	H
9-83	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	ocf₃	H
9-84	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	ochf₂	H
9-85	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	F	H
9-86	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	H	CO₂Et	H
9-87	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	F	F	H
9-88	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	F	Cl	H
9-89	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	F	cf₃	H
9-90	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Cl	F	H
9-91	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Cl	Cl	H
9-92	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Cl	cf₃	H
9-93	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Me	F	H
9-94	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph.	Me·	Cl	H
9-95	(CH₂)₂	NHOH	Me	3-Cl-Ph	Me	cf₃	H
9-96	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	no₂	H
9-97	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	cn	H '
9-98	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	chf₂	H
9-99	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	SMe	H
9-100	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	S(O)Me	H
9-101	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	SO₂Me	H
9-102	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	ocf₃	H

······ · · · · ·· • · · · · · · · » · · • · · · · ···· • · · ··· · · · · · ··

9-103	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	OCHF₂	H
9-104	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	F	H
9-105	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	H	CO₂Et	H
9-106	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	F	F	H
9-107	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	F	Cl	H
9-108	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	F	cf₃	H
9-109	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Cl	F	H
9-110	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Cl	Cl	H
9-111	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Cl	CF₃	H
9-112	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Me.	F	H
9-113	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Me	Cl	H
9-114	(CH₂)₂	NHOH	Me	4-Py	Me	cf₃	H
9-115	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	no₂	H
9-116	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	cn	H
9-117	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	chf₂	H
9-118	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	SMe	H
9-119	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	S(O)Me	H
9-120	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	SO₂Me	H
9-121	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	ocf₃	H
9-122	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	ochf₂	H
9-123	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	F	H
9-124	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	H	CO₂Et	H
9-125	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	F	F	H
9-126	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	F	Cl	H
9-127	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	F	CF₃	H
9-128	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Cl	F	H
9-129	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Cl	Cl	H

······ · · ·· ·· · · · ·· · · · a

9-130	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Cl .	cf₃	H
9-131	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Me	F	H
9-132	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Me	Cl	H
9-133	(CH₂)₂	NHOH	Et	Ph	Me	cf₃	H
9-134	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	no₂	Me
9-135	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CN	Me
9-136	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	chf₂	Me
9-137	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	SMe	Me
9-138	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	S(O)Me	Me
9-139	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	SO₂Me	Me
9-140	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	ocf₃	Me
9-141	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	ochf₂	Me
9-142	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	f	Me
9-143	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CO₂Et	Me
9-144	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	F	Me
9-145	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	Cl	Me
9-146	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	F	cf₃	Me
9-147	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	F	Me
9-148	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	Cl	Me
9-149	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Cl	cf₃	Me
9-150	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	F	Me
9-151	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	Cl	Me
9-152	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	Me	cf₃	Me
9-153	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CO₂Me	H
9-154	(CH₂)₂	NHOH	Me	Ph	H	CO₂NH₂	H

Ve výše uvedených tabulkách „Me“ označuje methyl,. „Et“ označuje ethyl, „Pr“ označuje propyl, „i-Pr“ označuje isopropyl, „c-Pr“ označuje cyklopropyl, „Bu“ označuje butyl, „s-Bu“ • · • · · · · · • · · • · · označuje s-butyl, „i-Bu“ označuje isobutyl, „t-Bu“ označuje t-butyl, „c-Pn“ označuje cyklopentyl, „c-Hx“ označuje cyklohexyl, „Ph“ označuje fenyl, „Py“ označuje pyridyl, „Thie“ označuje thienyl a „Bn“ označuje benzyl. Kromě toho, „sub.l“ až „sub.51“ ve výše uvedené Tabulce 5 označuje následující substituenty:

sub.l:

O sub.2:

sub.3:

sub.4:

sub.5:

sub.6:

sub.7:

sub. 8:

sub.9:

sub.l 1 sub. 13 sub. 15

O

sub. 10

O

H sub. 12 sub. 14 sub. 16

H

F sub. 17_: sub. 19;

-Ν' °' 'N 'CK šub.21;

O ~Α\Γ\^Νθ, o\J

H sub.22;

• · · sub. 18;

sub.20:

-N

A.<

··· *··· sub.23:

sub.25;

sub.27;

-N sub.29;

sub.3l:

sub.33:

sub.35:

-N

O sub.24;

O

-í/X

P

O o

'^'Ν'θ^³ ^sub.26:

/Ηγοη₃o CH,

sub.28:

sub.30:

sub.32:

sub.34;

sub.36:

o o

Xtch,

O CH,³

-N

Λ

Μ⁰ ³

O ch₃ • · sub.38:

sub.37:

sub.39:

sub.40:

sub.41:

sub.42:

sub.43:

sub.44:

sub.45:

sub.47:

—N' cr^N' 'c₂h₆H

sub.46:

sub.48:

sub.49:

sub.50:

o

CHfe

H

. o

F /7/ ^H ch₃

H

CH₃ sub.51:

Ve výše uvedených tabulkách jsou ilustrovány sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyaminová skupina. Tento vynález ovšem může také zahrnovat hydroxy deriváty, [což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxy skupina], odpovídající výše uvedeným sloučeninám jako konkrétní příklady.

• · · · · <

» · 4

V tabulkách jsou preferované sloučeniny deriváty mající následující čísla: 1-1 až 1-4,1-8 až 1-11,1-24 až 1-27, 1-40 až 1-43, 1-56 až 1-59, 1-68 až 1-75,1-88 až 1-91,1-104 až 1-107,1121.1- 137,1-153,1-180 až 1-189,

2- 1 až 2-4,2-8 až 2-11,2-24 až 2-27,2-40 až 2-43,2-56 až 2-59,2-68 až 2-75,2-88 až 2-91,2104 až 2-107, 2-121, 2-137,2-153, 2-180 až 2-189,

3- 1 až 3-5, 3-7 až 3-12, 3-25 až 3-28, 3-41 až 3-44, 3-57 až 3-60,3-69 až 3-76, 3-89 až 3-92, 3105 až 3-108, 3-122, 3-136, 3-138, 3-154, 3-169, 3-171,3-172, 3-181 až 3-192,

4- 1 až 4-4, 4-8 až 4-11, 4-24 až 4-27, 4-40 až 4-43, 4-56 až 4_;59, 4-68 až 4-75, 4-88 až 4-91, 4104 až 4-107, 4-121,4-137,4-153,4-180 až 4-189,

5- 1 až 5-91, 5-98, 5-99,

6- 4, 6-10 až 6-12, 6-22 až 6-27,

7- 9 až 7-12, 7-14, 7-16, 7-25 až 7-28, 7-30, 7-32, 7-41 to 7-44, 7-46, 7-48, 7-57 až 7-60, 7-62, Ί64, 7-69 až 7-76, 7-89 až 7-92, 7-94, 7-96, 7-105 až 7-108,7-121 až 7-123, 7-136 až 7-139, 7153 až 7-155, 7-172, 7-181 až 7-183, 7-185 až 7-187, 7-190, 7-194 až 7-197, 7-206 až 7-208, 7211 až 7-214, 7-217 až 7-221,

8- 9 až 8-12, 8-14, 8-16, 8-25 až 8-28, 8-30, 8-32, 8-41 až 8-44, 8-46, 8-48, 8-57 až 8-60, 8-62, 864, 8-69 až 8-76, 8-89 až 8-92, 8-94, 8-96, 8-105 až 8-108, 8-121 až 8-123, 8-136 až 8-139, 8153 až 8-155, 8-172, 8-181 až 8-183, 8-185 až 8-187, 8-190, 8-194 až 8-197, 8-206 až 8-208, 8211 až 8-214, 8-217 až 8-221,

9- 3, 9-9, 9-11 až 9-19, 9-22, 9-28, 9-30 až 9-38, 9-41, 9-47, 9-49 až 9-57, 9-60, 9-66, 9-68 až 976, 9-79, 9-85, 9-87 až 9-95,9-98, 9-104, 9-106 až 9-114, 9-117, 9-123, 9-125 až 9-133, 9-136, 9-142 a 9-144 až 9-152;

více preferované sloučeniny jsou následující deriváty číslo: 1-2, 1-9,1-10, 1-25, 1-26,141.1- 42,1-57,1-58,1-69,1-70,1-73,1-74,1-89,1-90,1-105,1-137,1-153,1-180 až 1-189,

2- 2, 2-9, 2-25, 2-26,2-41, 2-57,2-69,2-73,2-89,2-105, 2-137, 2-153,2-180,2-181, 2-185, 2186,

3- 2, 3-7, 3-10, 3-11, 3-25 až 3-27, 3-42, 3-43, 3-58, 3-59,3-70, 3-71, 3-74, 3-75, 3-90, 3-91, 3106.3- 107, 3-122, 3-136, 3-138, 3-154,3-169, 3-171,3-172, 3-181 až 3-192,

4- 2,4-9,4-10,4-25,4-26, 4-41,4-42,4-57,4-58,4-69,4-70,4-73,4-74,4-89,4-90,4-105, 4137.4- 153,4-180 až 4-189,

5- 1, 5-2, 5-9, 5-10, 5-15 až 5-35, 5-37 až 5-40, 5-43 ž 5-45, 5-68 až 5-71, 5-74 až 5-79, 5-98, 599, • φ · ·· ·· φ φ · · φ φ φ · · φφφφ

7-25 až 7-27, 7-32, 7-41 ζ 7-43, 7-57 Ž 7-59, 7-64, 7-70, 7-73'až 7-75, 7-89 až 7-91, 7-96, 7-106

7- 122, 7-138, 7-154, 7-172, 7-181, 7-182, 7-185, 7-186, 7-194 až 7-197, 7-206 až 7-208, 7-211 až 7-214, 7-217 až 7-221,

8- 25 až 8-27, 8-32, 8-41 až 8-43, 8-57 až 8-59, 8-64, 8-70, 8-73 až 8-75, 8-89 až 8-9.1, 8-96, 8106, 8-122, 8-138, 8-154, 8-172, 8-181, 8-182, 8-185, 8-186, 8-194 až 8-197, 8-206 až 8-208, 8211 až 8-214, 8-217 až 8-221,

9- 12, 9-13, 9-15, 9-16, 9-18, 9-19, 9-31, 9-32, 9-34,9-35, 9-37, 9-38, 9-50, 9-51,9-53,9-54, 956', 9-57, 9-69, 9-70, 9-72, 9-73, 9-75, 9-76, 9-88, 9-89, 9-91, 9-92, 9-94, 9-95, 9-107, 9-108, 9110,9-111, 9-113, 9-114, 9-126,9-127,9-129, 9-130, 9-132,9-133, 9-145, 9-146, 9-148,9-149, 9-151 a 9-152;

ještě více preferované sloučeniny jsou deriváty čísla: 1-9,1-25, 1-41,1-57,1-69,1-73,189,1-180 až 1-182,1-185,1-186,

2- 25, 2-89,

3- 10, 3-26, 3-42, 3-58, 3-70, 3-74, 3-90, 3-106, 3-181 až 183, 3-186, 3-187,

4- 9, 4-25, 4-41, 4-57, 4-69,4-73,4-89,4-180,4-181,4-185,4-186,

5- 15, 5-17, 5-18, 5-21 až 5-27, 5-29 až 5-35, 5-37 až 5-40,5-44, 5-45, 5-68 až 5-71, 5-74 až 577, 5-84 až 5-91, 5-98, 5-99,

7- 26, 7-42, 7-58, 7-74, 7-90, 7-181, 7-182, 7-194, 7-196, 7-212, 7-213, 7-217 až 7-221,

8- 26, 8-42, 8-58, 8-74, 8-90, 8-181, 8-182, 8-194, 8-196, 8-212, 8-213 a 8-217 až 8-221.

Následující sloučeniny představují obzvláště preferované sloučeniny:

(±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-26), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-44), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-25), (+)-2-[2-(5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-31), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-23), .

«4 4 4 · 4 4

4 4 · (±)-N-hydroxy-Na-methyI-2-[2-(7-methylxanthin-l-yl)ethyl]-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-25), (±)-N-hydiOxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-pteridin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-21), (±)-2-[2-(l, 1 -dioxo-1,2-benzisothiazol-3-on-2-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 2-25), (±)-N-hydroxy~Na-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yI)ethyl]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-39), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(5-trifluormethylpyrimidin-2,4 dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-37),

N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(R)-(2-ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-26), (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-182), (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-84), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Noc-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethylpyrimidin-2,4 dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-88), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]-2-[2-thieno[3,2d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-98), (±)-2-[2-(6-chlor-l-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Noc-(4fenoxybenzensulfonyí)glycinamid (Sloučenina číslo 7-212), (±)-Na-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-181), (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl-Na-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-182), (±)-Na-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-181), (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-182), (+)-Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-194), • φ φφφφ

φ · φφφφ φ φ φ φ. φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ (±)-Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-194), (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 7-42), (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-[4-(3-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-196), (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl]glycinamid (Sloučenina číslo 7-26), (±)-Na- [4-(3 -fluorfenoxy)benzensulfonyl] -N-hydroxy-Na-methyl-2- [ 2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-196), (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzenesulfonyl]-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-26), (±)-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethylpyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-42), (+)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(l-methyl-6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 8-212), (±)-2-[2-(5-chloropyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-35),

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-chinazolin-2,4_Tdion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-182),

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-99), a Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2-ftaIimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-183).

[Způsob provedení vynálezu]

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být připravena podle následujících Metod A až F.

R—O-R₄-SO₂-N r (3) ^H

Metoda A

Rj—O—R^— SO—Q

COO-G.

Λ h₂n r₂(1) (2)

COO-G„

Krok 1

COO-G₁

Krok 2'

Deprotekce

COOH

R—O-R-SO-N r₂(5)

R—O-R₄-SO-N R₂ (la) ^H

Krok 5

R₃a

Krok 3

Hydroxyamidace

Deprotekce

COOH

R_s—O-R₄-SO₂—N r (Ic)

R₃a

Krok 6

Hydroxyamidace

CONHOH

R—O-R-SO—N r '4 . «'o

H (Ib)

CONHOH

Λ

R—O—R—SO—N R₂

R,a (Id)

Ve výše uvedných vzorcích,

R², R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako bylo definováno dříve;

R _a reprezentuje skupinu z definice R jinou než je vodíkový atom;

G¹ reprezentuje karboxylovou chránící skupinu;

L reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo odstupující skupinu a

Q reprezentuje výše zmíněný „atom halogenu“ (s výhodou atom bromu nebo atomu chloru, nejvýhodněji atom chloru).

© · · ·« · „Odstupující skupina“ v definici L naznačuje skupinu, která normálně odstupuje jako nukleofilní zbytek, příklady takovéto skupiny zahrnují atomy halogenu jako je chlor, brom a jod; trihalogenmethyloxy skupiny jako jsou trichlormethyloxy skupiny; nižší alkansulfonyloxy skupiny jako methansulfonyloxy a ethansulfonyloxy skupiny; halogen nižší alkansulfonyloxy skupiny jako jsou trifluormethanesulfonyloxy a pentafluorethanesulfonyloxy skupiny a arylsulfonyloxy skupiny jako jsou benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a p-nitrobenzensulfonyloxy skupiny, z nichž jsou atomy halogenu a nižší alkansulfonyloxy skupiny preferovány.

„Karboxylová chránící skupina“ v definici G¹ označuje chránící skupinu, která může být odstraněna chemickým procesem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza a fotolýza a příklady takovýchto skupin zahrnují podobné skupiny jako jsou ty, které jsou popsány jako „obecné chránící skupiny“ vztahující se k „esteru karboxylové skupiny“. S výhodou je to „nižší alkylová skupina“, „nižší alkenylová skupina“, „arylová skupina“ nebo „aralkylová skupina“ a ještě výhodněji „nižší alkylová skupina“, „nižší alkenylová skupina“ nebo „aralkylová skupina“.

Krok 1 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce 3 reakcí aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce 1 se sulfonylhalidovou sloučeninou obecného vzorce 2 a reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Příklady rozpouštědla použitelného v této reakci zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; aprotická polární rozpouštědla jako jsou N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrilyjsko je acetonitril; estery jako jsou methylacetát a ethylacetát; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; a alifatické uhlovodíky jako jsou pentan, hexan a heptan.

Příklady bází použitelných v této reakci zahrnují alkoxidy alkalických kovů jako jsou methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, hydridy alkalických kovů jako jsou hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný a aminy jako jsou triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen.

Reakce může být provedena při teplotách od -20 °C do 150 °C, s výhodou od 0 °C do 100 °C.

Zatímco reakční čas závisí na reakční teplotě, použitém rozpouštědle a pod., obvykle se pohybuje od 10 minut do 48 hodin, s výhodou od 30 minut do 12 hodin.

		• 9 99	99 ·
•	• ·	9 9	9 9	9	9	♦	•
9	• ·			9	9	•	9
							9
•	• ·			•	9	•	9
»·	•	999	99 9	9 9		99

Krok 2 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce la podle tohoto vynálezu odstraněním chránící skupiny G¹ ze sloučeniny obecného vzorce 3 a odstranění chránící skupiny, které se může lišit podle druhu skupiny, může být provedeno podle způsobů obecně známých v oboru následovně:

V případě, že je jako karboxylová chránící skupina použita nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, může být odstraněna reakcí s kyselinou nebo bází.

Příklady kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu bromovodíkovou, báze není konkrétně omezena, za předpokladu, že neovlivňuje další skupiny v molekule, přičemž preferované příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů jako jsou uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako jsou hydroxid sodný a hydroxid draselný nebo koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu.

Během hydrolýzy s bází může případně dojít k isomerizaci.

Rozpouštědla použitelná v této reakci nejsou konkrétně omezena, za předpokladu, že jde o rozpouštědlo běžně používané v hydrolytických reakcích a neinhibuje danou reakci, preferované příklady zahrnují vodu nebo směsi vody a organického rozpouštědla jako je alkohol, např. methanol, ethanol nebo n-propanol nebo ethery jako jsou tetrahydrofuran nebo dioxan.

Zatímco reakční teplota a čas se liší v závislosti na výchozím materiálu, rozpouštědle, použitém činidle a pod. a není nijak konkrétně omezeno, reakce se obvykle provádí-za teploty od 0 °C do 150 °C po dobu 1 až 10 hod, aby byly kontrolovány vedlejší reakce.

V případě, že je chránící skupinou diarylsubstituovaná methylová skupina jako je difenylmethyl, může být obvykle odstraněna reakcí s kyselinou nebo rozpouštědlem.

Rozpouštědlo použitelné v této reakci je s výhodou aromatický uhlovodík jako je anisol a fluorovaná organická kyselina jako je trifluoroctová kyselina, která může být použita jako kyselina.

Zatímco reakční teplota a reakční čas se liší podle výchozího materiálu, rozpouštědla, použité kyseliny a pod., reakce se obvykle provádí při laboratorní teplotě po dobu 30 min až 10 h.

V případě, že je karboxylovou chránící skupinou aralkylová skupina nebo halogen nižší alkylová skupina, může být odstraněna redukcí v rozpouštědle.

V případě, že je karboxylovou chránící skupinou halogen nižší alkylová skupina, redukční metodou je s výhodou proces chemické redukce jako je zinek v kyselině octové a v případě, že jde o aralkylovou skupinu, může být provedena reakce katalytickou redukcí s katalyzátorem jako ·· tftftftf *r ·· • · r · « ♦ v * · ♦ · <

• · · · · ··«· *· · ··· «et ·· ·· je paladium na uhlíku, paladium hydroxid nebo paladium nebo pomocí chemické redukce se sulfidem alkalického kovu jako je sulfid draselný nebo sulfid sodný.

Rozpouštědlo použitelné v této reakci není konkrétně omezeno, za předpokladu, že neovlivňuje danou reakci, přičemž preferované příklady zahrnují alkoholy jako jsou methanol a ethanol, ethery jako třeba tetrahydrofuran a dioxan, alifatické kyseliny jako jsou kyselina octová nebo směsi těchto organických rozpouštědel a vody.

Zatímco reakční teplota a reakční doba se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, redukční metodě a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do pokojové teploty během 5 min až 12 h.

V případě, že je karboxylovou chránící skupinou alkoxymethylová skupina, může být odstraněna reakcí s kyselinou v rozpouštědle.

Kyselina použitelná v této reakci není nijak konkrétně omezena, za předpokladu že jde obvykle o Broenstedovu kyselinu, preferované příklady zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a organické kyseliny jako je kyselina octová a kysleina p-toluensulfonová.

Rozpouštědlo použité v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že neovlivňuje danou reakci, a preferované příklady zahrnují alkoholy jako jsou methanol a ethanol, ethery jako jsou tetrahydrofuran a dioxan nebo směsi těchto organických rozpouštědel a vody.

Zatímco reakční teplota a reakční doba se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, druhu použité kyseliny a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C během 10 min až 18 h.

Když je odstranění karboxylové chránící skupiny prováděno reakcí s amoniakem podle konvenční metody, může být ovlivněna amidace.

Je-li to požadováno, mohou být přirpaveny soli alkalických kovů pomocí konvenčních metod rozpouštěním výše zmíněné takto vzniklé karboxylové kyseliny ve směsi voda-nemísitelné organické rozpouštědlo jako je ethylacetát, přidáním vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako je třeba vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo vodný roztok uhličitanu draselného při teplotách oď 0 °C do pokojové teploty, poté adjustováním pH směsi na přibližně 7 a sebráním vzniklé sraženiny pomocí filtrace.

Dále, estery ochráněné karboxylovou chránící skupinou, které mohou být snadno hydrolyzovány in vivo, mohou být připraveny reakci připravené soli nebo výše zmíněné karboxylové kyseliny se 2 ekvivalenty báze (s výhodou organické báze jako jsou triethylamin nebo

dicyklohexylamin, hydrogensoli alkalických kovů jako jsou hydrid sodný nebo uhličitany nebo hydrogenuličitany alkalických kovů jako jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) v rozpouštědle (s výhodou ether jako je tetrahydrofuran nebo polární rozpouštědlo jako jsou Ν,Ν-dimethylforrnamid, dimethylsulfoxid, hexamethylfosfortriamid a triethylfosfát) a reakcí alifatického acyloxymethylhalidu jako je acetoxymethylchlorid nebo propionyloxymethylbromid, 1-nižší alkoxykarbonyloxyethyl halid jako 1methoxykarbonyloxyethyl chlorid nebo 1-ethoxykarbonyloxyethyl jodid, ftalylhalid nebo (2-oxo5-methyl-l,3-dioxolen-4-yl)methyl halid s reakční směsí.

Zatímco reakční teplota a reakční doba se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, druhu použitého činidla a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C během 0,5 h až 10 h.

Krok 3 je procesem hydroxyamidace sloučeniny obecného vzorce la podle tohoto vynálezu. Sloučenina obecného vzorce lb podle tohoto vynálezu se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce la nebo jejich reaktivního derivátu s hydroxylaminem.

V případě, že sloučenina obecného vzorce la se podrobí hydroxyamidaci v tomto kroku, reakce Se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo N,N’-karbonyldiimidazol.

Příklady rozpouštědel použitelných v této reakci zahrnují halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alcoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol a t-butanol; aprotická polární rozpouštědla jako jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily jako jsou acetonitril; estery jsko je methylacetát a ethylacetát; a voda nebo jejich směsi.

Reakce může být provedena při teplotě od -20 °C do 150 °C, s výhodou od 0 °C do 100 °C. Reakční doba je obvykle od 10 min do 48 h, s výhodou od 30 min do 12 hod.

V případě, že sloučenina obecného vzorce la se převádí na reaktivní derivát a poté se podrobí hydroxyamidaci, příklady reaktivních derivátů zahrnují halidy kyselin, směsné anhydridy a aktivované estery.

Halidy kyselin mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce la s halogenačním činidlem jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid, směsné anhydridy kyselin mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce la s halidy kyselin jako je methyl

100 • ·

chlorkarbonát nebo ethylchlorkarbonát a aktivované estery mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce Ia s hydroxysloučeninou jako je N-hydroxýsukcinimid nebo N-hydroxyftalimid v přítomnosti jednoho z výše zmíněných kondenzačních činidel a v každé reakci jsou aplikovány obvykle používané v organické syntetické chemii.

Je možné připravit sloučeninu obecného vzorce Ib přípravou chráněného hydroxyamidu s využitím chráněného hydroxylaminu jako je O-benzylhydroxylamin nebo O(terc.butyldimethylsilyl)hydroxylamin namísto hydroxylaminu podle tohoto kroku a poté odchráněním podle postupu popsaném v Kroku 2.

Krok 4 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce 5 modifikováním N atomu v sulfonamidové jednotce sloučeniny obecného vzorce 3.

(a) V tomto kroku, pokud L sloučeniny obecného vzorce 4 je hydroxylová skupina, používá se Mitsunobu reakce (D. L. Hughes, Org. React., 42; 335 (1992).

Činidlo používané v Mitsunobu reakci není konkrétně omezeno, za předpokladu, že může být obvykle použito v Mitsunobu reakci a preferované příklady zahrnují kombinaci azosloučeniny jako je di-nižší alkylazodikarboxylát, např. diethyl azodikarboxylát nebo diisopropyl azodikarboxylát nebo azodikarbonyl, např. l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin a fosfíny jako jsou triarylfosfíny, např. trifenylfosfín nebo tri-nižší alkylfosfín jako třeba tri-n-butylfosfín, kombinace di-nižší alkylazodikarboxylát a triarylfosfín je preferována a kombinace diethylazodikarboxylát a trifenylfosfín je obzvláště preferována.

Rozpouštědlo použitelné v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že neinhibuje danou reakci a rozpouští do určité míry výchozí látky a preferované příklady zahrnují aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a. xylen, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery jako jsou ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether, nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy jako je formamid, N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidyjako je dimethylsulfoxid a sulfony jako je sulfolan, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky a ethery.

Reakce může být provedena při teplotě od -20 °C do 150 °C, s výhodou od 0 °C do 100

C.

101

Zatímco reakční čas se liší v závislosti na reakční teplotě, výchozích látkách, druhu použitého činidla a pod., obvykle se provádí po dobu 10 min až 3 dny, s výhodou od 30 min do 12 h.

(b) V případě, že L ve sloučenině obecného vzorce -4 je odstupující skupina, reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Příklady rozpouštědel použitelných v této reakci zahrnují alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol a isopropanol, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan, aprotická polární rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid, nitrily jako je acetonitril, estery jako methylacetát a ethylacetát, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen a alifatické uhlovodíky jako je pentan, hexan a heptan.

Příklady báze použitelné v této reakci zahrnují alkoxidy alkalických kovů jako třeba methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů jako třeba hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolina l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen.

Krok 5 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic podle tohoto vynálezu odstraněním G¹ skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 5 a provádí se obvykle podobným způsobem jak bylo popsáno v Kroku 2.

Krok 6 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce Id podle tohoto vynálezu hydroxyamidací sloučeniny obecného vzorce Ic podle tohoto vynálezu a provádí se podobným způsobem jak bylo popsáno v Kroku 3.

Proces B

Proces B je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce Γ, která je sloučeninou obecného vzorce 1, ve které R² je skupina vzorce -A-R⁶ (ve vzorci mají A a R⁶ stejný význam jak bylo definováno dříve), což je výchozí látka v metodě A.

COOλ

-G,

R—L coo^G1

A-L (6) (7)

Krok 7

N A-R, (8)

Deprotekce

Krok 8

COO'^G1

H₂N A-R_e (1')

Ve vzorci,

R⁶, A, G¹ a L mají stejný význam jako ve výše uvedené definici a

H

102

G² rerpezentuje aminochránící skupinu.

„Aminochránící skupina“ v definici G² označuje chránící skupinu, která může být odstraněna chemickým procesem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza a fotolýza, přičemž příklady zahrnují výše zmíněné „alifatické acylové skupiny“, výše zmíněné „aromatické acylové skupiny“, výše zmíněné „alkoxykarbonylové skupiny“, výše zmíněné „alkenyloxykarbonylové skupiny“, výše zmíněné „aralkyloxykarbonylové skupiny“, výše zmíněné „silylové skupiny“ a výše zmíněné „aralkylové skupiny“, z nichž jsou preferovány „alkoxykarbonylové skupiny“, „alkenyloxykarbonylové skupiny“ a „aralkyloxykarbonylové skupiny“ a obzvláště preferovány jsou terc-butoxykarbonyl, allyloxykarbonyl a benzyloxykarbonylové skupiny.

Krok 7 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce 8 reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 se sloučeninou obecného vzorce 7 a provádí se podobným způsobem jak bylo popsáno v a) nebo b) Kroku 4.

Krok 8 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce Γ odstraněním skupiny G² ze sloučeniny obecného vzorce 8.

Odstranění skupiny G², které se může lišit podle druhu skupiny, může být provedeno podle metod obecně známých v oboru, které jsou popsány dále;

V případě, kde G² je silylová skupina, může být konvenčně odstraněna reakcí se sloučeninou schopnou přípravy fluoridového aniontu jako je tetrabutylamonium fluorid.

Reakční rozpouštědlo není konkrétně omezeno, za předpokladu, že neinhibuje reakci, přičemž příklady zahrnují ethery jako je tetrahydrofuran a dioxan.

Reakční teplota a čas nejsou konkrétně omezeny a reakce se obvykle provádí za laboratorní teploty po době od 10 do 18 h.

V případě, kde G² je alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, může být odstraněna reakcí s kyselinou nebo bází v přítomnosti vodného rozpouštědla.

Kyselina použitelná v této reakci není nijak konkrétně omezena, za předpokladu, že se konvenčně používá a neinhibuje reakci, přičemž preferované příklady zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina bromovodíková, organické kyseliny jako je trifluoroctová kyselina nebo Lewisova kyselina jako je B-bromkatecholboran (Lewisovy kyseliny jsou více preferovány a B-bromkatecholboran je nejvíce preferován).

103

Báze použitá v této reakci není nijak konkrétně omezena, za předpokladu, že neovlivňuje jiné části molekuly, preferované příklady zahrnují alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan lithný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný a amoniaky jako je vodný amoniak a konc. roztok amoniaku v methanolu.

Během hydrolýzy může případně dojít k izomerizaci.

Rozpouštědlo použité v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že se obvykle používá pro hydrolytické reakce a preferované příklady zahrnují vodu, organická rozpouštědla jako jsou alkoholy, např. methanol, ethanol 'a n-propanol a ethery jako např. tetrahydrofuran a dioxan a směsi těchto organických rozpouštědel a vody.

Zatímco reakční teplota a čas se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědlu, použité kyselině nebo bázi a pod., a nejsou nijak konkrétně omezeny, reakce se obyykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C po dobu 1 h až 10 h kvůli kontrole vedlejších reakcí.

V případě, že G² je araikylová skupina nebo aralkyloxykarbonylová skupina, způsob odstranění G² se s výhodou dosahuje kontaktováním sloučeniny s redukčním činidlem v rozpouštědle (s výhodou katalytická redukce při normální teplotě v přítomnosti katalyzátoru) nebo použitím oxidačního činidla.

Rozpouštědlo použitelné při odstraňování pomocí katalytické redukce není nijak konkrétně limitováno, za předpokladu, že neovlivňuje danou teakci, přičemž preferované příklady zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol a isopropanol, ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen, alifatické uhlovodíky jako je hexan a cyklohexan, estery jako je ethylacetát a propylacetát, alifatické kyseliny jako je kyselina octová a směsi těchto organických rozpouštědel a vody.

Katalyzátor použitelný v této reakci není nijak konkrétně omezen, za předpokladu, že se konvenčně používá v katalytických redukčních reakcích a preferované příklady zahrnují paladium na uhlíku, paladium hydroxid, Raney nikl, oxid platiny, platinová čerň, rhodium-aluminum oxid, trifenylfosfin-rhodium chlorid a paladium-barium sulfát.

Tlak není nijak konkrétně limitován a reakce se obvykle provádí při tlacích od 1 do 10 atm.

Zatímco reakční teplota a čas se liší podle výchozích látek, rozpouštědla a druhu použitého katalyzátoru, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 do 100 °C po dobu 5 min až

h.

104

Rozpouštědlo použitelné při odstraňování pomocí oxidace není konkrétně limitováno, za předpokladu, že neovlivňuje danou reakci a vodná organická rozpouštědla jsou preferována.

Preferované příklady tohoto organického rozpouštědla zahrnují ketony jako je aceton, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy jako je N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid.

Oxidační činidlo použitelné v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že se používá pro oxidace, přičemž preferované příklady zahrnují peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, ceriumamonium nitrát (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).

Zatímco reakční teplota a čas se liší v závislosti na výchozích látkách, druhu rozpouštědla a katalyzátoru, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 150 °C během 10 min až 24 h.

V případě, že G² je alkenyloxyakrbonylová skupina, odstranění může být provedeno s využitím podobných podmínek jaké byly popsány pro odstraňování v případě, že aminochránící skupinou je alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina.

V případě, že G² je allyloxykarbonylová skupina, odstranění může být provedeno snadno s využitím paladia a trifenylfosfínu nebo nikltetrakarbonylu s menšími vedlejšími reakcemi.

Zatímco G¹ skupina může být odstraněna v tomto kroku, karboxylová skupina může být ochráněná následujícími metodami:

Metoda 1

Metoda 1 spočívá v reakci vzniklého derivátu karboxylové kyseliny se sloučenonou obecného vzorce G'-L’ (kde G¹ má stejný význam jako v definici výše a L’ reprezentuje odstupující skupinu) v rozpouštědle (rozpouštědlo použitelné v této reakci není konkrétně omezeno, za předpokladu, že neinhibuje reakci a rozpouští alespoň do určité míry výchozí látky, přičemž preferované příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon,

105

cyklohexanon; nitrily jako acetonitril a isobutyronitril a amidy jako třeba formamid, N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfortriamid) v přítomnosti báze [ báze použitelná v této reakci není nijak konkrétně omezena, za předpokladu, že se používá jako báze v reakcích, přičemž preferované příklady zahrnují anorganické báze jako jsou uhličitany alkalických kovů, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan lithný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, např. hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan lithný; hydridy alkalických kovů jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý a hydroxid lithný; fluoridy alkalických kovů jako třeba fluorid sodný a fluorid draselný; alkoxidy alkalických kovů jako třeba methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc.butoxid draselný, methoxid lithný; merkaptany alkalických kovů jako methylmerkaptán sodný, ethylmerkaptán sodný; organické báze jako Nmethylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, Nmethylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikoline, 4-(N,N-dirnethylamino)pyridin, 2,6-di(tbutyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]octan(DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecene (DBU) a organické kovové báze jako je butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid] obvykle při teplotě od -20 °C do 150 °C (s výhodou od 0 do 100 °C) po dobu 0,5 do 10 h.

Metoda 2

Metoda 2 spočívá v reakci derivátů karboxylových kyselin se sloučeninou obecného vzorce G’-OH (kde G¹ má stejný význam jako ve výše uvedené definici) v ropozuštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze s následujícím „kondenzačním činidlem“.

Příklady kondenzačních činidel použitelných v této reakci zahrnují:

(1) kombinaci esteru fosforečné kyseliny jako je difenylfosforyl azid nebo diethyl kyanofosfát a dále zmíněné báze:

(2) karbodiimid jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid; kombinace karbodiimidu a N-hydroxysloučeniny jako jsou N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxyimid;

(3) kombinaci disulfidu jako je 2,2’-dipyridyl disulfid nebo 2,2’-dibenzothiazolyl disulfid a fosfín, jako je trifenylfosfín nebo tributylfosfm,

4 · · ·

106 (4) karbonát jako Ν,Ν’-disukcinimidyl karbonát, di-2-pyridyl karbonát nebo S,S’-bis(l-fenyl-1Htetrazol-5-yl)dithiokarbonát;

(5) chloridy kyseliny fosforite jako N,N’-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid;

(6) oxaláty, jako je N,N'-disukcinimidyloxalát, Ν,Ν'-diftalimidoxalát, N,N'-bis(5-norbornen-2,3dikarboxyimidyl)oxalát, l,r-bis(benzotriazolyl)oxalát, l,l'-bis(6-chlorbenzotriazolyl)oxalát nebo 1,1 '-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalát;

(7) kombinace fosfínu a esteru azodikarboxylové kyseliny nebo azodikarboxamidu, jako je diethylazodikarboxylát nebo l,l’-(azodikarbonyí)dipiperidin, kombinace fosfinů a níže uvedených bází;

(8) N-nižší alkyl-5-arylisoxazolium-3’-sulfonát jako N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3’-sulfonát;

(9) diheteroaryldiselenid jako je 2-pyridyldiselenid;

(10) arylsulfonyltriazolid jako je p-nitrobenzensulfonyltriazolid;

(11) 2-haIo-1-nižší alkylpyridinium halid jako je 2-chlor-l-methylpyridinium jodid;

(12) imidazol jako je 1,1 ’-oxalyldiimidazol nebo N,N’-karbonyldiimidazol;

(13) 3-nižší alkyl-2-halogenbenzotriazolium tetrafluoroborát jako je 3-ethyl-2chlorbenzotriazolium fluoroborát;

(14) 3-nižší alkylbenzothiazol-2-selon jako 3-methylbenzothiazol-2-selon;

(15) fosfát jako je fenyldichlorfosfát nebo polyfosfát;

(16) halosulfonylisokyanát jako je chlorsulfonylisokyanát;

(17) halosilan jako je trimethylsilylchlorid nebo triethylsilylchlorid;

(18) kombinace nižšího alkansulfonylhalidu jako je methansulfonylchlorid a níže jmenované báze;

(19) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethylchlorformamidium chlorid.

Z těchto jmenovaných jsou preferovány karbodiimidy nebo kombinace fosfínu a esteru azodikarboxylové kyseliny nebo azodikarboxyamid.

Rozpouštědlo použitelné v této reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že neinhibuje reakci a rozpouští alespoň do určité míry výchozí látky, preferované příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril; a ··* ·

107 « ·♦ ·· • · · 9 · * • · · · · • · · · · · • 4 4··

999 49 49 amidy jako je formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfortriamid.

Báze použitelná v této reakci není nijak konkrétně omezena, za předpokladu, že se používá jako báze v konvenčních reakcích, přičemž preferované příklady zahrnují organické báze jako jsou N-methylmorpholin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexyíamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(tbutyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.

4-(N,N-dimethylamino)pyridin a 4-pyrrolidinopyridin může být použit v katalitickém množství v kombinaci s jinými bázemi a dále mohou být přidána také dehydratační činidla jako jsou molekulární síta, kvartérní amonné soli jako je benzyltriethylamonium chlorid a tetrabutylamonium chlorid, crownethery jako je dibenzo-18-crown-6 a odstraňovače kyselin jako je 3,4-dihydro-2H-pyrid[l,2-a]pyrimidin-2-on za účelem efektivního provedení reakce.

Reakce se obvykle provádí při teplotách od -20 °C do 100 °C, s výhodou od 0 °C do 50 °C.

Reakční Časy se liší v závislosti na reakční teplotě, výchozích látkách, reakčním činidlu a druhu použitého rozpouštědla a obvykle se pohybují od 10 min do 3 dní, s výhodou od 30 min do 1 dne.

Metoda 3

V případě kde je chránící skupinou je nižší alkylová skupina, metoda 3 je metodou spočívající v reakci derivátů karboxylové kyseliny s odpovídajícím alkoholem jako je methanol, ethanol, propanol nebo butanol v rozpouštědle (rozpouštědlo použitelné v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že neinhibuje reakci a rozpouští výchozí materiál do určité míry, přičemž preferované příklady zahrnují stejné alkoholy jako je činidlo, alifatické uhlovodíky jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon; nitrilý jako je acetonitril a isobutyronitril a amidy jako je formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, Nmethylpyrrolidinon a hexamethylfosfortriamid, z nichž jsou preferovány alkoholy identické s reakčním činidlem) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (kyselý katalyzátor použitelný v této

I ·« »··* reakci není nijak konkrétně omezen, za předpokladu, že še používá jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích, a preferované příklady zahrnují Broenstadovy kyseliny jako jsou anorganické kyseliny, např. chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná a organické kyseliny, např. kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina a trifluormethansulfonová kyselina a Lewisovy kyseliny jako např. chlorid boritý, fluorid boritý, bromid boritý, a kyselé iontově-výměnné pryskyřice) při teplotách od 0 °C do 150 °C (s výhodou od 50 °C do 100 °C) po dobu 10 min až 24 h (s výhodou od 30 min do 10 h).

• tf tftftftf • · · tftftf

Metoda C (D

R₇ Deprotekce r Krok 10 ^8 • tf tftf • · · · • 9 · · • · · · • · · · • tf tftf

R_s—O-R-SO-Q

COO-G., _Q (2)

Krok 11

i

G,

Ry

O Ί\Γ 'Ro (11) °3

-Rg—O—R—SO—N A—Ν , ^H r-J (12)

COOH

Deprotekce Krok 12 ' (13)

Rg—O-R—SO—N A—N

AR,

Deprotekce

O N R,

Krok 12a or

R₅—O-R—SO—N (14) or

COO-G₁ θ __N-\<^R7 Deprotekce

H Λ,!

O N R, H

Krok 12b

COOH ~

A x

R₅-O-R-SO-N A_N ,r₇ (Ie)

Hydroxyamidace

O^N' 'R„ i

H

Krok 13

CONHOH

Rg O-R—SO—N A—N (lf)

Zx^R'

O^N^Rg I ⁸

H •Φ φφφφ

110 φφ ·· φ φ φ φ φ ♦ · φ • · · · • φ φ · • Φ φφ

Ve vzorcích,

R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, A, G¹, G² a Q mají stejný význam jako ve výše uvedených definicích.

G³ reprezentuje amidickou chránící skupinu.

„Amidická chránící skupina“ v definici G³ označuje chránící skupinu, která může být odstraněna chemickým procesem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza a fotolýza, a preferované příklady zahrnují nižší alkoxy nižší alkylové skupiny jak bylo zmíněné výše „nižší alkoxymethylové skupiny“; aralkyloxymethylové skupiny jako je benzyloxymethyl a 2-[tri(nižší alkyl)silyl]ethoxy nižší alkylové skupiny jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, z nichž jsou preferovány methoxymethyl, benzyloxymethyl a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylové skupiny.

Kroky 9, 10, 11, a 13 v Metodě C se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno pro kroky 4, 8, 1 a 3.

Krok 12 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce le podle tohoto vynálezu odstraněním dvou chránících skupin (G¹ a G² skupiny) ve sloučenině vzorce 12 a provádí se podobným způsobem jako bylo popsáno pro kroky 2 nebo 8. V tomto vynálezu mohou být připraveny sloučeniny vzorců 13 nebo 14, což je sloučenina obecného vzorce 12, ve které je jedna chránící skupina odstraněna, mohou být přeměněny na sloučeninu obecného vzorce Ie provedením další deprotekční reakce podobným způsobem jako ve výše popsaném postupu (Kroky 12a a 12b).

• · φ ·

111 φφφφ • · · < ·· φφ

Metoda D

R₃a-L

COO-G (12) (4)

R₅—O-R-SO—N

Krok 14 (15)

Deprotekce

Krok 15

Ve výše uvedených vzorcích,

R³a, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, A, G¹, G³ a L mají stejný význam jako bylo definováno výše.

Krok 14 a 16 v Metodě D se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v krocích 4 a 3 v Metodě A a Krok 15 (15a a 15b) se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v kroku 12 (12a a 12b).

φφ φφφφ

112 ·· φφ

Metoda Ε

R;

-O-R-SO—Q

R₃a L η₂ν-< ο (18) Ο (2)

Krok 17

-0-Rr-S0_o—Ν (19)

(4)

Krok 18

(24) R₃a

R₅-O-R-SO-N

COOH

(li)

R₃a :₆ Hydroxyamidace

P ->Rg

Krok 23

CONHOH

R_o

-O-R₄—SO—N OP (lj)

R₃a

Ve výše uvedených vzorcích,

R³a, R⁴, R⁵, R⁶, G¹, L a Q mají stejný význam jako bylo definováno výše a p je celé číslo od 1 do 6, s výhodou od 2 do 4.

Kroky 17, 18, 21a, 21b, 22 a 23 v Metodě E se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno pro kroky 1, 4, 4-a), 4-b), 2 a 3.

♦· ·<··*

Krok 19 je procesem přípravy esterového derivátu obecného vzorce 22 hydrolýzou laktonové sloučeniny obecného vzorce 20 následované reakcí vzniklé sloučeniny shalidovou sloučeninou vzorce 21.

1) zatímco předchozí hydrolytická reakce může být provedena způsobem obecně používaným v organické syntetické chemii, způsob reagování laktonové sloučeniny vzorce 20 s bází v rozpouštědle jsou preferovány.

Báze použitelná v této reakci nejsou nijak konkrétně omezeny, za předpokladu, že neovlivňuje jiné místa v molekule a preferované příklady zahrnují alkoxidy kovů jako je methoxid sodný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan lithný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a hydroxid barnatý a amoniak jako je vodný amoniak a konc. roztok amoniaku v methanolu.

Rozpouštědlo použitelné v této reakci není nijak konkrétně omezeno, za předpokladu, že se obyčejně používá v hydrolytických reakcích, preferované příklady zahrnují vodu, organická rozpouštědla jako jsou alkoholy, např. methanol, ethanol a n-propanol, a ethery, např. tetrahydrofuran a dioxan a směsi těchto organických rozpouštědel a vody.

Zatímco reakční teplota a čas se budou lišit v závislosti na výchozích materiálech, rozpouštědle, použité bázi a pod., a nejsou nijak konkrétně omezeny, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 150 °C po dobu od 1 do 10 h aby byly kontrolovány vedlejší reakce.

2) Pozdější chránící reakce karboxylové skupiny může být provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku 8. S výhodou se provádí podle kroku 8 v Metodě 1.

Krok 20 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce 23 převedením hydroxylové skupiny sloučeniny vzorce 22 na atom halogenu, např. fluorinační reakce s diethylaminosulfidtrifluoridem (DAST), chlorinační reakce s thionylchloridem, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, fosfor oxychlorid nebo trifenylfosfín/chlorid uhličitý, brominační reakce s bromovodíkovou kyselinou, thionylbromidem, bromidem fosforitým nebo trifenylfosfínem/chloridem uhličitým nebo jodační reakce s jodovodíkem nebo jodidem fosforitým se provádí podle metody popsané v W. J. Middleton [J. Org. Chem., 40, p. 574 (1975)].

«· ···*

Metoda F

H₂N

OH

OH (2)

Krok 24 (25)

R₃ O—— SO—Q

R₃a(4)

Krok 25

R—O-R-SO—N

OH

G—Q (28) (27)

R₃a

OH Krok 26 (29)

R₅—O-R—SO—N

R₃a

R_fi—H (7) . R_n—

R₅—O-R—SO—N

O-G Deprotekce

Krok 27 (30)

R₃a

Krok 28 (31)

Oxidace

Krok 30

R₅—O-R—SO—N

R₃a

R₅—O-R-SO—N (II)

99 . « · · 9

9 9 9

9 9 9 W • 9 · r

99

O-G.

OH

QH Oxidace

R_r Krok 29

R₅—O-R-SO—N

CHO

R_c (32) R₃a (lk)

R₃a

R₅ O-R-SO—N

R₃a

COOH r₆

Hydroxyamidace,

Krok 31

CONHOH r₆

Ve výše uvedených vzorcích,

R³a, R⁴, R⁵, R⁶, L a Q mají stejný význam jako bylo definováno výše a G⁴ reprezentuje hydroxylovou chránící skupinu.

» · · 4 » fefe « • fe ··

115 „Hydroxylová chránící skupina“ v definici G⁴ označuje chránící skupinu, která může být odstraněna chemickým procesem jak je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza a fotolýza a preferované příklady zahrnují výše zmíněné „silylové skupiny“, z nichž jsou preferovány výše uvedené „tri-nižší alkylsilylskupiny“ a obzvláště jsou preferovány trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl a terc.butyldimethylsilylová skupina.

Krok 24 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce 26 reakcí aminoskupiny serinolu 25 se sulfonylhalidovou sloučeninou vzorce 2 a provádí se podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku 1.

Krok 25 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce 27 modifikací N atomu v sulfonamidové skupině sloučeniny vzorce 26 a provádí se podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku 4.

Krok 26 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce 29 chráněním jedné nebo dvou hydroxylových skupin diolu ve sloučenině obecného vzorce 27 a provádí se např. reakcí s tri-nižší alkylsilylhalidovo sloučeninou obecného vzorce 28. Reakce se provádí např. podle procesu přípravy silyletheru popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1991.“

Krok 27 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce 30 reakcí sloučeniny obecného vzorce 29 se sloučeninou obecného vzorce 7 a provádí se podobným způsobem jako v proceduře popsané v Kroku 4-a).

Krok 28 je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce 31 odstraněním hydroxylové chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 30 a provádí se např. podle rozkladného procesu silyletheru popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1991.“

Krok 29 je procesem přípravy aldehydické sloučeniny obecného vzorce 32 oxidací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 31 a provádí se např. užitím kyseliny chromové, oxidu manganičitého, dimethylsulfoxidu a pod., podle procesu popsaného v „K. Omura, A. K. Sharma a D. Swern [J. Org. Chem., 41, str. 957 (1976)] a S. L. Huang, K. Omura a D. Swern [Tetráhedron, 34, str. 1651 (1978)].“

Krok 30 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce Ik podle tohoto vynálezu oxidací aldehydické sloučeniny obecného vzorce 32 a provádí se s využitím manganisté kyseliny, kyseliny chromové, peroxidů, kyslíku, halogenu, hypohalových kyselin, halových kyselin, halogenokyselin, kyseliny dusičné a pod., podle procesu pospaného v „T. Kageyama, Y. Ueno a M. Okawara • · • · · · · · · · · • ft « · · ······ ι ι ίς *·· · · ····

J- J- \J f φ φ ······ · · 9 9 [Synthesis, str. 815 (1983)] a C. D. Hurd, J. W. Garrett aE. N. Osborne [J. Am. Chem. Soc., 55, str. 1082 (1933)]“

Krok 31 je proces přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle tohoto vynálezu hydroxyamidací sloučeniny obecného vzorce Ik podle tohoto vynálezu a provádí se podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku 3.

Výchozí materiály, konkrétně 1,6, 18 a 25 a vedlejší sloučeniny, jmenovitě sloučeniny 2, 4,. 7, 9, 21 a 28 jsou známy jako takové nebo mohou být získány ze známých sloučenin reakcí podle známých postupů.

Po ukončení každé výše popsané reakce je požadovaný produkt izolován z reakční směsi konvenčním způsobem.

Například se získává neutralizací reakční směsi podle potřeby, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním organického rozpouštědla, které není mísitelné navzájem, jako např. voda a ethylacetát, promytí vodou a pod, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým nebo pod. a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je to třeba, takto vzniklá požadovaná sloučenina může být isolována a čištěna s využitím konvenčních metod jako je rekrystalizace nebo srážení a chromatografie, kde se používají metody obvykle používané pro izolaci a čištění organických sloučenin v kombinaci s elucí vhodným rozpouštědlem. Příklady chromatografie zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografii s využitím nosiče jako je silikagel, alumina nebo Florisil typu hořčík-silikagel, chromatografii s využitím syntetického adsorbentu, např. rozdělovači sloupcová chromatografie s využitím nosiče jako je Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia), Amberlite XAD-11 (produkt Rohm & Haas) nebo Diaion HP-20 Product Mitsubishi Chemical), iontově výměnná chromatografie nebo sloupcová chromatografie na normální nebo reverzní fázi (HPLC) s využitím silikagelu nebo alkylovaný silikagel.

Protože sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery nebo jiné jejich deriváty vykazují vynikající MMP-13 inhibiční aktivitu a inhibiční aktivitu vůči aglykanase, jsou tedy účinné jako medikamenty (obzvláště jako činidlo pro prevenci nebo léčení artritidy, jako je osteoartritida a chromický revmatismus nebo jako medikamenty pro inhibování metastází, invaze nebo růstu rakoviny) a příklady cest podávání zahrnují orální podávání ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo syrupů a parenterálního podávání ve formě injekcí nebo čípků. Takovéto přípravky mohou být připraveny známým způsobem s využitím aditiv jako jsou excipienty, lubricanty, pojivá, desintegrátory, stabilizátory, korekční látky nebo ředidla.

Příklady excipientu zahrnují organické excipienty, např. deriváty cukru jako je laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu jako jsou obilný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a carboxymethylškrob, celulosoví deriváty jako jsou krystalická celulosa, nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a sodná vnitřně zesíťovaná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextran, pullulan a anorganické excipienty jako např. silikátové deriváty jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminumsilikát a hořečnatý aluminometasilikát, fosfáty jako je fosfát vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako třeba síran vápenatý.

Příklady lubrikantů zahrnují kyselinu stearovou, kovové soli stearové kyseliny jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní silikát, vosky jako je včelý vosk a spermaceti. kyselina boritá, kyselina adipová, sírany jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, lauryl sulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, deriváty křemičité kyseliny jako anhydrid kyseliny křemičité a hydratovaný oxid křemičitý, deriváty škrobu uvedené výše a excipient.

Příklady pojivá zahrnují polyvinylpyrrolidon, Macrogol a sloučeniny podobné těm, které byly uvedeny výše jako excipienty.

Příklady desintegrátoru zahrnují sloučeniny podobné těm, které byly uvedeny výše jako excipienty a chemicky modifikované škrobové nebo celulosové deriváty jako je sodná zesíťovaná karmelosa, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon.

Příklady stabilizátoru zahrnují paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenethylalkohol, benzalkoniumchlorid, deriváty fenolu jako je fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová..

Příklady korigend zahrnují běžně používaná sladidla, okyselovadla a ochucovací látky.

Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nébo jiného derivátu podle tohoto vynálezu se bude lišit v závislosti na podmínkách, věku pacienta nebo způsobu podávání. Orálně se podává dospělým v množstvích 0,1 mg (s výhodou 1 mg) denně coby spodní limit a 1000 mg (s výhodou 100 mg) denně jako horní limit. Je vhodné • ·

118 • ·· · · ·· ·· · • 9 · 9 4·· « φ 9 9 4 9 9 4 4

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 4 9 podávat látku v jedné dávce nebo v několika dávkách denně v závislosti na podmínkách pacienta. Intravenosně se podává dospělým v množstvích 0,01 mg (s výhodou 0,1 mg) denně jako spodní limit a 100 mg (s výhodou 10 mg) denně jako horní limit. Je žádoucí, podávat látku v jedné až několika dávkách denně v závislosti na podmínkách pacienta.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález bude dále popsán pomocí konkrétních příkladů, příkladů formulací a testovacích příkladů. Ovšem tento vynález není omezen pouze na tyto příklady.

Příklad 1. (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-179) (1) (±)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-(phthalimidoethyl)glycine allyl ester

Diethyl azodikarboxylát (5,7 ml, 36,2 mmol, zkracovaný dále jako DEAD) byl přidán po kapkách ke směsi (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru (7,79 g, 30,0 mmol), ftalimid (4,41 g, 30 mmol), trifenylfosfín (9,45 g, 36,0 mmol) a tetrahydrofuranu (75 ml) při pokojové teplotě za míchání. Tato směs byla míchána 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno z reakční směsi za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 4/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (8,46 g, výtěžek 73%) ve formě bílého prášku.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,86-7,83 (2H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 5,92-5,77 (IH, m), 5,31-5,19 (3H, m), 4,51-4,39 (3H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 2,30-2,07 (2H, m), 1,44 (9H, s).

(2) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylester

a) Trifluoroctivá kyselina (14 ml) byla přidána do roztoku (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin allylesteru (5,60 g, 14,4 mmol), produkt výše uvedené reakce (1), vdichloromethanu (30 ml) za chlazení ledem. Tato směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána 6N chlorovodíková kyselina a směs byla extrahována s diethyletherem. Vodní vrstva byla zalkalizována pomocí uhličitanu draselného a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla

119 promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán hexan a směs byla zfiltrována za vzniku bílého prášku (3,77 g, výtěžek 91%, de-terc.butylovaný produkt)

b) Triethylamin (4,5 ml, 32,4 mmol) byl přidán do roztoku bílého prášku (3,71 g, 12,9 mmol), produktu reakce a), v dichlormethanu (40 ml). Pak byl pop kapkách přidán roztok 4fenoxybenzensulfonylchloridu (3,64 g, 13,5 mmol) v 10 ml dichlormethanu za chlazení ledem. Tato směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána IN kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán diisopropylether a směs byla zfiltrována za vzniku 6.30 g produktu (výtěžek 94 %) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,86-7,70 (6H, m), 7,40 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (ÍH, t, J=7Hz), 7,07-6,98 (4H, m), 5,77-5,60 (ÍH, m), 5,49 (ÍH, d, J=9Hz), 5,20-5,13 (2H, m), 4,36-4,22 (2H, m), 4,13-4,05 (ÍH, m), 3,97-3,86 (ÍH, m), 3,79-3,68 (ÍH, m), 2,20-2,13 (2H, m).

(3) (±)-N-Methyl-N-(4-phenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylester

Methyljodid (0,83 g, 5,8 mmol) a uhličitan draselný (5,34 g, 38,4 mmol) byly přidány do > roztoku (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru (2,00 g, 3,8 mmol), produkt výše uvedené reakce b), ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a nerozpuštěný materiál byl zfiltrován. Filtrát byl extrahován s ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodém síranu hořečnatém a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (1,90 g, výtěžek 93 %) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,87-7,70 (6H, m), 7,40 (2H, t, 7Hz), 7,22 (ÍH, t, J=7Hz), 7,08-6,98 (4H, m), 5,80-5,66 (ÍH, m), 5,28-5,19 (2H, m), 4,78 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 4,49-4,37 (2H, m), 3,88-3,70 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,36-2,23 (ÍH, m), 2,10-1,96 (ÍH, m).

(4) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin

120

Voda (1,75 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palldium(0) (8,2 mg, 0,007 mmol) a pyrrolidin (0,45 ml, 5,3 mmol) byly postupně přidány do roztoku (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin allylesteru (1,88 g, 3,5 mmol), produktu z výše uvedené reakce c), v dioxanu (33 ml) a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla okyselena s IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Krystalický zbytek byl promyt s diethyletherem za vzniku titulní sloučeniny (1,64 g, výtěžek 94%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

7,86-7,71 (6H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 7,24-7,17 (IH, m), 7,80-6,97 (4H, m), 4,70 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,88-3,71 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,38-2,24 (IH, m), 2,07-1,93 (IH, m).

Příklad 2, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-26)

N,N'-Karbonyldiimidazol (0,60 g, 3,7 mmol) byl přidán do roztoku (±)-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu (1,50 g, 3,0 mmol), produktu příkladu 1, ve směsi dichlormethanu (15 ml) a tetrahydrofuranu (7,5 ml). Směs byla míchána 2 h při laboratorní tepotě. Reakční směs byla přikapána do směsi vodného hydroxylaminu [50% (hmotn.), 1,86 ml, 30,3 mmol], tetrahydrofuranu a terc.butanolu (4 ml) za chlazení ledem a směs byla poté míchána 3 h. Reakční směs byla okyselena s IN chlorovodíkovou kyselinou a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta s vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,95 g, výtěžek 61 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,38 (IH, br,s), 7,85-7,80 (2H, m), 7,77-7,71 (2H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29-7,17 (2H, m), 7,09-7,06 (2H, m), 6,84-6,81 (2H, m), 4,33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,67-3,61 (IH, m), 3,50-3,43 (IH, m), 2,93 (3H, s), 2,38-2,27 (IH, m), 1,61-1,53 (IH, m).

Příklad 3, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin (1) (±)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin allylester •· ···· • · · φ φ · · φφφφ • * · · · φ φ · · φ · · · · φφφφφφ ί71 Φ·Φ · · φφφ·

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1) s využitím thiazolidin-2,4-dionu namísto ftalimidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 68%) ve formě bezbarvého oleje.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

5,98-5,84 (ÍH, m), 5,38-5,23 (3H, m), 4,63 (ÍH, dt, J=5Hz, 1Hz), 4,43-4,34 (ÍH, m), 3,94 (2H, s), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 2,24-1,98 (2H, m), 1,46 (9H, s).

(2) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a b, s využitím (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-[2-(thiazoÍidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (+)-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 43%) ve formě světle žlutého oleje. ^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,82-7,77 (2H, m), 7,41 (2H, t, J=7Hz), 7,23 (ÍH, t, J=7Hz), 7,08-6,99 (4H, m), 5,82-5,67 (ÍH, m), 5,44 (ÍH, d, J=10Hz), 5,27-5,21 (2H, m), 4,43 (2H, d, J=5Hz), 4,08-4,00 (ÍH, m), 3,95-3,82 (3H, m), 3,73-3,63 (ÍH, m), 2,14-2,06 (2H, m).

(3) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1(3) s využitím (±)-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,78-7,73 (2H, m), 7,42 (2H, t, J=8Hz), 7,23 (ÍH, t, J=8Hz), 7,08-6,99 (4H, m), 5,78-5,64 (ÍH, m), 5,37-5,19 (2H, m), 4,70 (ÍH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,48-4,36 (2H, m), 3,98 (2H, s), 3,83-3,67 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,29-2,17 (ÍH, m), 2,07-1,92 (ÍH, m).

(4) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4), s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (3), namísto (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2122 • ·

ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,78-7,73 (2H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,25-7,19 (1H, m), 7,08-6,99 (4H, m), 4,22 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,96 (2H, s), 3,80-3,62 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,32-2,18 (1H, m), 2,03-1,88 (1H, m).

Příklad 4, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-44)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, s využitím (±)N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu, produktu z Příkladu 3 uvedeného výše, namísto (±)rN-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 60%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9.17 (1H, br,s), 7,78-7,20 (2H, m), 7,48-7,39 (2H, m), 7,30-7,04 (6H, m), 4,33 (1H, dd, J=8Hz, 6Hz), 3,96 (1H, d, J=18Hz), 3,94 (1H, d, J=18Hz), 3,58-3,51 (1H, m), 3,45-3,38 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,30-2,21 (1H, m), 1,67-1,53 (1H, m).

Příklad 5, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin (Sloučenina číslo 1-178) (1) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tert-butoxykarbonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím 1benzyloxymethylchinazolin-2,4-dionu namísto ftalimidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 76%) ve formě bezbarvého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.18 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,67 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,48 (1H, br,d, J=8Hz), 7,31-7,25 (6H, m), 5,88-5,66 (3H, m), 5,53 (1H, br,d, J=9Hz), 5,24 (1H, br,d, J=17Hz), 5,16 (1H, br,d,

J=10Hz), 4,71 (2H, s), 4,49-4,42 (3H, m), 4,28-4,10 (2H, m), 2,24-2,17 (2H, m).

(2) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester • * · · · · • · · · • · · © · · © · • · · · • ·· ·· • « · · · · • · · · • · · ♦ ·

19Q · ♦ · · · 99 9 ·

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a b, s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tert-butoxykarbonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-(2ftalimidoethyljglycin allylesteru za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě bezbarvého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.15 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,82-7,77 (2H, m), 7,67 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,48 (1H, brd, J=8Hz), 7,43-7,35 (2H, m), 7,32-7,18 (7H, m), 7,05-6,94 (4H, m), 5,90 (1H, d, J=9Hz), 5,685,54 (3H, m), 5,15-5,08 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,35-4,03 (5H, m), 2,37-2,23 (1H, m), 2,18-2,05 (1H, m).

(3) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-2-[2-( 1 -benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), namístio (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.16 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,80-7,74 (2H, m), 7,67 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,48 (1H, br,d,

J=8Hz), 7,43-7,36 (2H, m), 7,31-7,18 (7H, m), 7,08-6,97 (4H, m), 5,82-5,67 (3H, m), 5,28-5,18 (2H, m), 4,83 (1H, dd, J-llHz, 6Hz), 4,70 (2H, s), 4,50-4,37 (2H, m), 4,22-4,04 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,33-2,20 (1H, m), 2,13-1,98 (1H, m).

(4) (±)-2- [2-( 1 -B enzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3 -yl) ethyl] -N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4), s využitím (±)-2~[2-(l-benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (3), namísto (±)-Nmethyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 99%) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

¹ H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

• · · « * ·

124 •·· ♦ · ··

8,15 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,78-7,72 (2H, m), 7,67 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,47 (IH, br,d, J=8Hz), 7,40-7,23 (8H, m), 7,16 (IH, br,t, J=8Hz), 7,04-6,95 (4H, m), 5,69 (2H, br,s), 4,82 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,68 (2H, s), 4,18-3,99 (2H, m), 3,70 (2H, s), 2,96 (3H, s), 2,35-2,22 (IH, m), 2,09-1,95 (IH, m).

(5) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl] glycin

a) Roztok (±)-2-[2-( 1 -benzyloxymethylchinazolin--2,4-dion-3 -yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinu (1,89 g, 3,0 mmol), produktu výše uvedené reakce (4), v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán k suspensi palladiumhydroxidu (20%, obsahující 50% vody, 0,42 g, 0,30 mmol) v methanolu (30 ml), Směs byla intenzivně míchána pod vodíkovou atmosférou při 50°C po dobu 2 h. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku (±)-2-[2-(l-hydroxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu (1,62 g) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.15 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,75-7,65 (3H, m), 7,45 (IH, br,d, J=8Hz), 7,42-7,33 (2H, m), 7,297.16 (2H, m), 7,06-6,94 (4H, m), 5,68 (IH, d, J=llHz), 5,58 (IH, d, J=llHz), 4,79 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,19-4,03 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,35₇2,21 (IH, m), 2,07-1,92 (IH, m).

b) Po přidání vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 15 ml) do roztoku 1-hydroxymethylové sloučeniny, produktu z reakce a) výše, v tetrahydrofuranu (30 ml), byla směs míchána 1 h. Reakční směs byla neutralizována pomocí 6N chlorovodíkové kyseliny a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promýta s vodou, sušena a bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt s diethyletherem za vzniku titulní sloučeniny (1,33 g, yield 87%) ve formě bílého prášku.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

10,60 (IH, br,s), 8,06 (IH, br,d, J=8Hz), 7,83-7,77 (2H, m), 7,55 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,437,35 (2H, m), 7,23-7,14 (3H, m), 7,08-6,97 (4H, m), .4,76 (IH, dd, J=llHz, 6Hz), 4,18-4,00 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,38-2,24 (IH, m), 2,12-1,96 (IH, m).

Příklad 6, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Noc-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-25)

125

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, s využitím (±)N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl] glycinu, produktu výše uvedeného Příkladu 5, namísto (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzenSulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 126 - 128°C (rozklad) *H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dň) δ ppm :

11,45 (ÍH, s), 10,76 (ÍH, d, J=lHz), 8,95-8,94 (ÍH, m), 7,91 (ÍH, d, J-7Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,68-7,64 (ÍH, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,26-7,05 (7H, m), 4,32 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,80-3,68 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,94-1,75 (2H, m).

Příklad 7, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin (Sloučenina číslo 1-177) (1) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4), deallylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu z Příkladu 5(2), za vzniku požadované sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

8,14 (ÍH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,80-7,74 (2H, m), 7,38 (ÍH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,48 (ÍH, br,d,

J=8Hz), 7,42-7,34 (2H, m), 7,31-7,17 (7H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 6,98-6,93 (2H, m), 5,92 (ÍH, br,d, J=9Hz), 5,68 (2H, br,s), 4,68 (2H, s), 4,24-4,02 (3H, m), 2,35-2,22 (ÍH, m), 2,16-2,04 (ÍH, m).

(2) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu v Příkladu 5(5)-a a b, de-benzyloxymethylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin, produkt z výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 89%) ve formě bílého prášku.

*H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,43 (1H, s), 8,19 (ÍH, br,d, J=9Hz), 7,91 (ÍH, br,d, J=7Hz), 7,80-7,75 (2H, m), 7,66 (ÍH, dt,

J=7Hz, 1Hz), 7,49-7,42 (2H, m), 7,27-7,03 (7H, m), 4,02-3,77 (3H, m), 2,02-1,72 (2H, m).

126

Příklad 8, (±)-N-Hydroxy-Not-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(2-chinazolin-2,4-dion-3 yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-9)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 73%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 184 - 185°C (rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,42 (IH, s), 1O,58(1H, d, J=2Hz), 8,90 (IH, d, J=2Hz), 8,10 (IH, d, J=9Hz), 7,92-7,90 (IH, m), 7,80-7,75 (2H, m), 7,67-7,63 (IH, m), 7,47-7,40 (2H, m), 7,25-7,16 (3H, m), 7,11-7,04 (4H, m), 3,89-3,82 (IH, m), 3,78-3,67 (2H, m), 1,86-1,76 (IH, m), 1,69-1,60 (IH, m).

Příklad 9, (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin (1) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím 1benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu za vzniku požadovaného produktu (výtěžek 78%) ve formě bezbarvého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,36-7,30 (5H, m), 7,24 (IH, d, J=8Hz), 5,96-5,82 (IH, m), 5,74 (IH, d, J=8Hz), 5,50 (IH, br,d, J=9Hz), 5,35-5,21 (4H, m), 4,64 (2H, s), 4,57 (2H, br,d, J=6Hz), 4,48-4,37 (IH, m), 4,12-3,95 (2H, m), 2,17-2,09 (2H, m).

(2) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu l(2)-a a b, s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin allylesteru a s využitím 4-methoxybenzensulfonylchloridu namísto 4fenoxybenzensulfonylchloridu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bezbarvého oleje.

• · · 4 • · · I • · · · 1 • · · « • ·* ·· . 127 ^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,81-7,76 (2H, m), 7,36-7,30 (5H, m), 7,24 (IH, d, J=8Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 5,80-5,62 (3H, m), 5,23-5,14 (4H, m), 4,64 (2H, s), 4,39-4,27 (2H, m), 4,20-4,04 (2H, m), 3,97-3,87 (IH, m), 3,84 (3H, s), 2,25-1,98 (2H, m).

(3) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion~3-yl)ethyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4), deallylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N(4-methoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 25%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

7,81-7,76 (2H, m), 7,35-7,27 (6H, m), 6,96-6,91 (2H, m), 5,90 (IH, br,d, J=9Hz), 5,76 (IH, d, J=8Hz), 5,23 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,10-3,88 (3H, m), 3,84 (3H, s), 2,38-2,15 (IH, m), 2,08-1,97 (IH, m).

(4) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a a -b, s využitím (±)-2-[2-( 1 -benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu výše uvedené reakce (3), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 89%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCU-DMSO-dň) δ ppm :

10,47 (IH, br,d, J=6Hz), 7,83-7,77 (2H, m), 7,13 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 6,97-6,92 (2H, m), 6,05 (IH, br,d, J=9Hz), 6,64 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 4,14-3,88 (3H, m), 3,85 (3H, s), 2,23-1,97 (2H, m).

Příklad 10, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-43)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-f2(pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 59%) ve formě slabě růžového prášku.

ΦΦ Φ·ΦΦ φ φ « ·

ΦΦΦ

ΦΦΦ · φ φ φ

ΦΦ φ ·

128

ΦΦ ·φ φ · · φ φ · φ φ · « φ · · φ ΦΦ ΦΦ

Teplota tání: 112 - 115°C (rozklad) ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,09 (IH, br,d, J=6Hz), 10,53 (IH, br,s), 8,87 (IH, br,s), 7,93 (IH, d, J=9Hz), 7,73-7,66 (2H, m), 7,40 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 7,06-7,01 (2H, m), 5,55 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 3,82 (3H, s), 3,75-3,54 (3H, m), 1,77-1,68 (IH, m), 1,58-1,49 (IH, m).

Příklad 11, (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin (Sloučenina číslo 1-168) (1) (±)-N-(terc-ButoxykarbonyI)-2-[2-[ 1 -(2-trimethyísilyl)etíioxymethylchinazolin-2,4-dion-3yljethyljglycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylesteru, namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru a l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylchinazolin-2,4-dionu, namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 79%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,17 (IH, dd, J-8Hz, 1Hz), 7,66 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,43 (IH, br,d, J=8Hz), 7,39-7,25 (6H, m), 5,55-5,51 (3H, m), 5,02 (IH, br,d, J=13Hz), 4,96 (IH, br,d, J=13Hz), 4,53-4,45 (IH, m), 4,30-4,12 (2H, m), 3,75-3,68 (2H, m), 2,26-2,17 (2H, m), 1,44 (9H, s), 0,98-0,91 (2H, m), -0,02 (9H, s).

(2) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-[2-[l-(2-trimethyísilyl)-ethoxymethylchinazolin-2,4-dion3-yljethyljglycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(tercbutoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru, a s využitím 4-methoxybenzensulfonyl chloridu namísto 4-fenoxybenzensulfonylchloridu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 27%) ve formě světle žlutého prášku.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,57 (IH, br,s), 8,07 (IH, br,d, J=8Hz), 7,79-7,74 (2H, m), 7,61 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,29-7,09 (7H, m), 6,88-6,83 (2H, m), 6,24 (IH, br,d, J=9Hz), 4,85 (IH, d, J=13Hz), 4,76 (IH, d,

J=13Hz), 4,32-4,02 (3H, m), 3,82 (3H, s), 2,46-2,05 (2H, m).

• « ♦ · · ·

129 ·· ··

I * · 1 » · · <

(3) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensůlfonyl)-2-[2(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 85%) ve formě bílého prášku.

*H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,69 (ÍH, br,s), 11,42 (ÍH, s), 8,05 (ÍH, br,d, J=9Hz), 7,91 (ÍH, d, J=8Hz), 7,72-7,63 (3H, m), 7,22-7,16 (2H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 4,00-3,93 (ÍH, m), 3,87-3,74 (5H, m), 1,98-1,89 (ÍH, m),

1,82-1,73 (lH,m).

Příklad 12, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3yl] ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-2)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v ' Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-[2(chinazolin-2,4-dion-3-yl]ethyl]glycin, produkt z Příkladu 11, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 83%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 173 - 174°C (rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,41 (ÍH, br,s), 10,56 (ÍH, br,s), 8,87(1H, br,s), 7,96-7,90 (2H, m), 7,73-7,63 (3H, m), 7,227,15 (2H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 3,90-3,65 (6H, m), 1,89-1,75 (ÍH, m), 1,68-1,59 (ÍH, m).

Příklad 13, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]glycin (1) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(terc-butoxykarb’onyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylesteru, namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru, a s využitím l-benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 74%) ve formě světle žlutého oleje.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,47-7,30 (10H, m), 7,21 (ÍH, d, J=8Hz), 5,70 (ÍH, d, J=8Hz), 5,54 (ÍH, d, J=9Hz), 5,19 (2H,

s), 5,10 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,50-4,42 (ÍH, m), 4,08-3,97 (2H, m), 2,18-2,10 (2H, m), 1,44 (9H, s).

φφ φφφφ (2) (+)-2-[2-(l-Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (±)-2-[2-( 1 -benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 79%) ve formě světle žlutého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,79-7,73 (2H, m), 7,42-7,28 (10H, m), 7,24-7,17 (4H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 6,94-6,89 (2H, m), 5,91 (ÍH, d, J=9Hz), 5,69 (ÍH, d, J=8Hz), 5,19 (2H, s), 4,93 (ÍH, d, J=12Hz), 4,84 (ÍH, d,

J= 12Hz), 4,63 (2H, s), 4,21-4,08 (2H, m), 3,98-3,89 (ÍH, m), 2,32-2,19 (ÍH, m), 2,12-2,00 (ÍH, m).

(3) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), methylační reakce byla provedena s využitím (+)-2-[2-(l-benzyloxymethyípyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 92%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,74-7,68 (2H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 7,35-7,28 (8H, m), 7,25-7,19 (4H, m), 7,06-7,01 (2H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 5,74 (ÍH, d, J=8Hz), 5,23 (2H, s), 5,02 (1Ή, d, J=12Hz), 4,93 (ÍH, d,

J=12Hz), 4,82 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,62 (2H, s), 4,16-3,96 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,28-2,15 (ÍH, m), 2,08-1,93 (ÍH, m).

(4) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a a -b, debenzylační a debenzyloxymethylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxyměthylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzen-sulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 85%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

·« * · · ·

9,90-9,88 (ÍH, m), 7,77-7,12 (2H, m), 7,45-7,34 (2H, m), 7,23-7,17 (2H, m), 7,06-6,99 (4H, m), 5,76 (ÍH, d, J=8Hz), 4,76 (ÍH, t, J=7Hz), 3,96 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (3H, s), 2,34-2,09 (ÍH, m), 1,97-1,84 (ÍH, m).

Příklad 14, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-pyrimidin-2,4-dion-3 yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-29)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinu, produkt z Příkladu 13, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

10,05 (ÍH, s), 10,04 (ÍH, s), 8,53 (ÍH, s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,42-7,38 (2H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 7,07-6,98 (4H, m), 5,73 (ÍH, d, J=10Hz), 4,12 (ÍH, dd, J=14Hz, 7Hz), 3,80 (2H, t, J=6Hz), 2,84 (3H, s), 2,30-2,22 (ÍH, m), 1,58-1,53 (ÍH, m).

Příklad 15, (±)-2-[2-(5-Methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin (1) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tercbutoxykarbonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylesteru, namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru, a s využitím l-benzyloxymethyl-5-methyl-pyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 51%) ve formě bílého prášku.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,34-7,28 (10H, m), 7,06 (ÍH, s), 5,71 (ÍH, d, J=8Hz), 5,20 (2H, s), 5,13 (ÍH, d, J=12Hz), 5,08 (ÍH, d, J=12Hz), 4,60 (2H, s), 4,18-4,07 (3H, m), 3,58-3,47 (ÍH, m), 2,19-2,09 (ÍH, m), 1,981,82 (4H, m), 1,55 (9H, s).

(2) (+)-2-[2-( 1 -B enzyloxymethyl-5 -methylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl] -N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]» · » · « ·

132

Φ ·

N-(terc-butoxykarbonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 64%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz), 7,35-7,27 (8H, m), 7,22-7,15 (2H, m), 7,06-7,00 (3H, m), 6,92 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 5,95 (1H, d, J=9Hz), 5,18 (2H, s), 4,90 (1H, d, J=12Hz), 4,84 (1H, d, J=12Hz), 4,61 (2H, s), 4,22-4,08 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 2,32-2,20 (1H, m), 2,121,99 (1H, m), 1,86 (3H, s).

(3) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl_:N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), methylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 94%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,71 (2H, d, J=5Hz), 7,43-7,24 (11H, m), 7,22-7,17 (2H, m),7,06-7,02 (3H, m), 6,90 (2H, d, J=5Hz), 5,23 (2H, s), 5,01 (1H, d, J=12Hz), 4,96 (1H, d, J=12Hz), 4,86-4,78 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,08-3,96 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,34-2,18 (1H, m), 2,12-2,00 (1H, m), 1,58 (3H, s).

(4) (±)-2-[2-(5-Methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)giycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a a b, débenzylační a debenzyloxymethylační reakce byly provedeny s využitím (±)-2-[2-(lbenzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 39%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,79 (1H, d, J=3Hz), 7,74 (2H, d, J=5Hz), 7,38 (2H, t, >3Hz), 7,31-7,22 (1H, m), 7,08-6,95 (5H, m), 4,78 (1H, t, J=9Hz), 3,99 (2H, t, J=3Hz), 3,82 (3H, s), 2,30-2,18 (1H, m), 2,10-1,95 (1H, m), 1,57 (3H, s).

*· ···· »

133 ··» • « ·· • < · • · · • * · • · · «· »*

Příklad 16, (±)-N-Hydroxy-2-[2-(5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Noc.-methyl-Ncc-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-33)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)~2-[2-(5-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, Produktu z Příkladu 15, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 65%) ve formě žlutého oleje.

Teplota tání: 166 - 167°C (rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm :

10,93 (IH, s), 1O,73(1H, s), 8,94 (IH, s), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, t, J=8Hz), 7,30 (IH, d, J=5Hz), 7,25 (IH, t, J=7Hz), 7,14-7,06 (4H, m), 4,27 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,65-3,53 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,76-1,66 (5H, m).

Příklad 17, (±)-2-[2-(5,6-Dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin (Sloučenina číslo 4-178) (1) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tercbutoxykarbonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylester, namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím l-benzyloxymethyl-5-methyl-pyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 69%) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,33-7,26 (10H, m), 5,56 (IH, d, J=9Hz), 5,41 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,65 (2H, s), 4,48-4,41 (IH, m), 4,10-4,01 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,17-2,07 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,44 (9H, s).

(2) (+)-2-[2-(l-Benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (±)-2-[2-( 1 -benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]-N-(tercbutoxykarbonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(tercbutoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek

28%) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

······ · · ·· • · · · · · · ···· ··· · · ····

134 ! ί ί * ϊ ·'!!·· ·· · ······ · · ··

7,79-7,74 (2Η, m), 7,42-7,15 (13Η, m), 7,04-6,99 (2Η, m), 6,94-6,88 (2Η, m), 6,02 (IH, d, J=10Hz), 5,40 (2H, s), 4,91 (IH, d, J=12Hz), 4,81 (ÍH, d, 12Hz), 4,65 (2H, s), 4,19-4,08 (2H, m), 3,99-3,89 (IH, m), 2,33-2,14 (4H, m), 2,11-1,99 (IH, m), 1,90 (3H, s).

(3) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), methylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (2), za vzniku požadované sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,78-7,68 (2H, m), 7,43-7,19 (13H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 5,45 (2H, s), 5,01 (IH, d, J=12Hz), 4,93 (IH, d, J=12Hz), 4,82 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,64 (2H, s), 4,14-3,93 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,26-2,13 (IH, m), 2,07-1,94 (4H, m).

(4) (±)-2-[2-(5,6-Dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a a -b, debenzylační a dehydroxymethylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(lbenzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 62%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

10,96 (IH, s), 7,81-7,76 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,28-7,22 (IH, m), 7,16-7,07 (4H, m), 4,46 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,69 (2H, t, J=8Hz), 2,82 (3H, s), 2,10-1,98 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m).

Příklad 18, (±)-2-[2-(5,6-Dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Noc-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 4-25)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(5,6~dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methylN-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, Produktu z Příkladu 17, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek

81%) ve formě bílého prášku.

135

Teplota tání: 179 - 180°C *H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

10,94 (ÍH, s), 1O,73(1H, d, >lHz), 8,94 (ÍH, d, J=2Hz), 7,78-7,75 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,25 (ÍH, t, J=7Hz), 7,14-7,08 (4H, m), 4,27 (ÍH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,64-3,52 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,84-1,65 (5H, m).

Příklad 19, (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-N-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]-glycin · (1) (±)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylesteru namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 58%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,89-7,78 (2H, m), 7,74-7,68 (2H, m), 7,40-7,28 (5H, m), 5,31 ÍH, d, J=9Hz), 5,07 (ÍH, d, J=12Hz), 5,01 (ÍH, d, J=12Hz), 4,51-4,33 (ÍH, br,s), 3,78 (2H, t, J=9Hz), 2,30-2,18 (2H, m),

1,43 (9H, s).

(2) (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-N-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylesteru, namísto (±)-N(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru, a s využitím 4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl chloridu namísto 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 13%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

*H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,52 (ÍH, d, J=4Hz), 7,87-7,76 (4H, m), 7,74-7,65 (4H, m), 7,39-7,23 (5H, m), 7,23-7,14 (ÍH, m), 7,08 (ÍH, d, J=5Hz), 6,88 (ÍH, d, J=3Hz), 5,51 (ÍH, d, J=9Hz), 4,84 (ÍH, d, J=12Hz), 4,77 (ÍH, d, J=12Hz), 3,98-3,82 (ÍH, m), 3,80-3,65 (ÍH, m), 2,25-2,10 (2H, m).

(3) (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-N-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]glycin benzylesteru, produktu zvýše uvedené reakce (2), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 76%) ve formě hnědé amorfní tuhé látky.

136

Ή-NMR spektra (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,53 (ÍH, d, J=4Hz), 7,87-7,75 (4H, m), 7,74-7,64 (4H, m), 7,22-7,11 (ÍH, m), 7,10 (ÍH, d, J=5Hz), 6,90 (ÍH, d, J=4Hz), 5,62 (ÍH, d, J=9Hz), 4,15-4,04 (ÍH, m), 3,90-3,67 (2H, m), 2,262,13 (2H,m).

Příklad 20, (±)-N-Hydroxy-2-(2-ftalimidoethyl)-Na-[4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl]glycinamid (Sloučenina číslo 3-185)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-[4-(pyridin-4-yl)oxybehzensulfonyljglycin, Produktu z Příkladu 19, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 6%) ve formě žluté amorfní tuhé látky.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

8,55 (ÍH, d, J=4Hz), 7,87-7,77 (4H, m), 7,73-7,60 (4H, m), 7,20-7,15 (ÍH, m), 7,04 (ÍH, d, J=5Hz), 6,91 (ÍH, d, J=4Hz), 5,55 (ÍH, d, J=9Hz), 4,12-4,05 (ÍH, m), 3,89-3,72 (2H, m), 2,202,15 (2H, m).

Příklad 21, (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3169) (1) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinbenzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1 (2)-a a -b, reakce byla provedena s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylesteru, Produktu z Příklady 19(1), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allyl ester, a s využitím 4-methoxybenzensulfonylchloridu, namísto 4-fenoxybenzensulfonyl chlorid, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 61%) ve formě bílého prášku.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,83-7,77 (2H, m), 7,73-7,67 (4H, m), 7,33-7,31 (3H, m), 7,16-7,13 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 5,51 (ÍH, d, J=9Hz), 4,83 (ÍH, d, J=12Hz), 4,76 (ÍH, d, J=12Hz), 4,16-4,04 (ÍH, m), 3,96-3,83 (4H, m), 3,77-3,67 (ÍH, m), 2,15 (2H, dd, J=12Hz, 8Hz).

(2) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-:ftalimidoethyl) glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin • 444

137 • · 4 « • · · * • 4 · · • · · ·

4 44 benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 75%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 189 - 190°C ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,84-7,82 (2H, m), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,73-7,69 (2H, m), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 5,56 (1H, d, J=8Hz), 4,05-3,97 (1H, m), 3,93-3,68 (5H, m), 2,15 (2H, dd, J=12Hz, 8Hz).

Příklad 22, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyí)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo No, 3-2)

Podobně jako bylo popsáno u sloučeniny 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 21, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 34%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 185 - 187°C (rozklad) ‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

10,57 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 7,84 (4H, m), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 3,82 (3H, s), 3,68-3,65 (1H, m), 3,54-3,43 (2H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,79-1,62 (1H, m).

Příklad 23, (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-N-(4-tnfluormethoxybenzensulfonyl)glycin (1) (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-N-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-fthalimidoethyl)glycin benzylesteru, produktu výše uvedeného Příkladu 19(1), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru a s využitím 4-trifluormethoxybenzensulfonylchloridu, namísto 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 52%) ve formě žlutého prášku. ‘H-NMR spectrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,83-7,81 (2H, m), 7,73-7,69 (2H, m), 7,43-7,31 (3H, m), 7,22 (1H,

s), 7,19 (1H, s), 7,15 (2H, dd, J=7Hz, 4Hz), 5,65 (1H, d, J=9Hz), 4,79 (1H, d, J=12Hz), 4,72 (1H, d, J=12Hz), 4,16-4,12 (1H, m), 3,93-3,85 (1H, m), 3,78-3,75 (1H, m), 2,25-2,16 (2H, m).

(2) (±)-2-(2-Ftalimidoethyl)-4-(4-trifluormethoxybenzenesulfonyl)glycin

138

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-(2-ftalimidoethyl)-4-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)glycin benzylester, což je produkt výše uvedené reakce 23(1), za vzniku titulní sloučeiny (výtěžek 69%) ve formě světle žlutého prášku.

’Η-NMR spectrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,87 (IH, s), 7,84 (IH, s), 7,83-7,80 (2H, m), 7,74-7,69 (2H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 5,65 (IH, d, J=9Hz), 4,00 (IH, d, J=9Hz), 3,93-3,80 (IH, m), 3,78-3,65 (IH, m), 2,50 (2H, dd, J=12Hz,

7Hz).

Příklad 24, (±)-N-Hydroxy-2-(2-ftalimidoethyl)-Na-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-172)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-(4-trifluormethoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 23, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 63%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 153 - 155°C (rozklad) ^-NMR spectrum (270 MHz, DMSO-dň) δ ppm :

10,62 (IH, s), 8,99-8,75 (IH, br,s), 8,43 (IH, d, J=9Hz), 7,95-7,70 (6H, m), 7,52 (2H, d,

J=9Hz), 3,76 (IH, dd, J=10Hz, 3Hz), 3,60-3,42 (2H, m), 1,94-1,81 (IH, m), 1,75-1,66 (IH, m).

Příklad 25, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-178) (1) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylester Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1 (2)-a a -b, reakce byla prováděna s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(2-ftha!imidoethyl)glycin benzylesteru, produktu z Příkladu 19(1), namísto (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allyl esteru,za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 54%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky. ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88-7,67 (6H, m), 7,42-7,10 (8H, m), 7,02 (2H, d, J=6Hz), 6,91 (2H, d, J=6Hz), 5,52 (IH, d, J=9Hz), 4,85 (IH, d, J=12Hz), 4,80 (IH, d, J=12Hz), 4,19-4,03 (IH, m), 3,99-3,81 .(IH, m),

3,79-3,64 (IH, m), 2,25-2,10 (2H, m).

(2) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin «···«· · · ·· • · · ·· · · · · · · ··· · 9 9 9 9 9

139 ·*· ······ • · · · · · · 9 · · · ··

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla prováděna s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-fthalimidoethyl)glycin benzylester, produkt výše zmíněné reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 67%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

7,95-7,69 (6H, m), 7,50 (2H, t, J=4Hz), 7,20 (IH, t, >3Hz), 7,13-6,98 (4H, m), 5,62 (IH, d, J=9Hz), 4,15-4,02 (IH, m), 3,91-3,68 (2H, m), 2,19 (2H, dt, J=12Hz, 8Hz).

Příklad 26, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-10)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (+)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 25, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 10%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 91 - 96°C ’Η-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-dů) δ ppm :

7,84(4H, s), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (2H, t, >8Hz), 7,23 (IH, t, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 3,68 (IH, t, J=7Hz), 3,53-3,38 (2H, m), 1,89-1,83 (IH, m), 1,75-1,69 (IH, m).

Příklad 27, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-propargylglycin (Sloučenina číslo 3-180) (1) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-propargylglycin allylester Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím propargylbromidu namísto methyljodidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,86-7,81 (4H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 7,44-7,37 (2H, m), 7,25-7,20 (IH, m), 7,09-7,05 (2H, m), 7,01-6,97 (2H, m), 5,85-5,70 (IH, m), 5,30-5,20 (2H, m), 4,67 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 4,52-4,45 (2H, m), 4,24-4,08 (2H, m), 3,94-3,72 (2H, m), 2,46-2,14 (3H, m), (2) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-propargylglycin

140

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4), s využitím (±)N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-propargylglycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,86-7,81 (4H, m), 7,74-7,71 (2H, m), 7,45-7,36 (2H, m), 7,23-7,18 (ÍH, m), 7,07-7,01 (2H, m), 6,99-6,94 (2H, m), 4,65 (ÍH, t, J=7Hz), 4,32 (1H, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,01 (ÍH, dd, J=19Hz,

2Hz), 3,90-3,67 (2H, m), 2,51-2,39 (ÍH, m), 2,29 (ÍH, t, J=2Hz), 2,25-2,12 (1H, m).

Příklad 28, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-Napropargylglycinamid (Sloučenina číslo 3-90)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)-N-propargylglycinu, produktu z Příkladu 27, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 76%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,45 (ÍH, s), 7,84-7,80 (2H, m), 7,75-7,68 (4H, m), 7,49-7,41 (2H, m), 7,29-7,23 (ÍH, m), 7,06 (2H, d, J=8Hz), 6,71 (2H, d, J=9Hz), 4,37 (ÍH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,26 (ÍH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,21 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,65-3,47 (2H, m), 2,54-2,45 (ÍH, m), 2,30 (ÍH, t, J=2Hz), 1,831,75 (ÍH, m).

Příklad 29, (±)-N-[3-(4-Chlorofenyl)propyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-192) (1) (±)-N-[3-(Chlorofenyl)propyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylesteru, produktu z Příkladu 21(1), namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru, a s využitím 3-(4-chlorfenyl)propyl bromidu namísto methyljodidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 25%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

141

7.89- 7,82 (2H, m), 7,77-7,68 (2H, m), 7,59 (2H, dt, J=8Hz, 4Hz), 7,36-7,28 (3H, m), 7,25-7,14 (4H, m), 7,06 (2H, dt, J=8Hz, 3Hz), 6,78 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,97 (ÍH, d, J=12Hz), 4,93 (ÍH, d, J=12Hz), 4,72-4,62 (ÍH, m), 3,86-3,77 (4H, m), 3,26-3,11 (ÍH, m), 3,03-2,89 (ÍH, m), 2,51 (2H, dt, J=7Hz, 3Hz), 2,37-2,23 (1H, m), 2,15-1,92 (2H, m), 1,33-1,22 (2H, m).

(2) (±)-N-[3-(4-ChIorfenyl)propyl]-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propyi]-4-(4methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylesteru, produktu zvýše uvedeného reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 22%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 140 - 142°C *H-NMR spektrum (270 MHz, CDCL) δ ppm :

7.89- 7,80 (2H, m), 7,79-7,71 (2H, m), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,22 (2H, d, J=8Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 4,48 (ÍH, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 3,59 (2H, t, J=7Hz), 3,47-3,09 (ÍH, m), 2,68-2,50 (2H, m), 2,40-2,22 (1H, m), 2,16-1,94 (2H, m), 1,92-1,80 (2H, m).

Příklad 30, (±)-Na-[3-(4-Chlorfenyl)propyl]-N-hydroxy-Na-(4-methoxy-benzensuÍfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-7)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propyl]-4-(4methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 29, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 42%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 158 - 160°C (Rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

10,71 (ÍH, s), 8,97 (ÍH, s), 7,90-7,82 (4H, m), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,25 (ÍH, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 3,51-3,46 (2H, m), 3,233,04 (ÍH, m), 1,99-1,90 (3H, m), 1,84-1,70 (ÍH, m).

Příklad 31, (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-(pyridin-3 -yl)methylglycin (Sloučenina číslo 3-191) (1) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-(pyridin-3-yl)methylglycin benzylester • · · · · · • · · • · ·

142

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)~2-(2-ftalimidoethyl)glycin benzylesteru, produktu z Příkladu 21(1), namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru a s využitím (pyridin-3-yl)methylchloridu namísto methyljodidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 51%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.44 (1H, d, J=5Hz), 8,35 (ÍH, s), 7,86-7,78 (2H, m), 7,77-7,63 (6H, m), 7,42-7,30 (2H, m), 7,27-7,22 (2H, m), 7,16 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 6,80 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,90 (2H, dd,

J=12Hz, 8Hz), 4,65 (ÍH, t, J=7Hz), 4,50 (ÍH, d, J=12Hz), 4,40 (ÍH, d, J=12Hz), 3,82 (3H, s), 3,72-3,61 (2H, m), 2,38-2,22 (1H, m), 2,00-1,88 (ÍH, m).

(2) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyI)-N-(pyridin-3-yl)methylglycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a, debenzylační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)-N-(pyridin-3-yl)methylglycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 31%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

8.45 (ÍH, s), 8,40 (ÍH, d, J=4Hz), 7,90-7,80 (4H, m), 7,76-7,65 (3H, m), 7,31-7,24 (ÍH, m),

7,03 (2H, d, J=9Hz), 4,44 (ÍH, d, J=8Hz), 4,40 (ÍH, d, J=8Hz), 4,32 (ÍH, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 3,61-3,44 (2H, m), 2,34-2,21 (ÍH, m), 1,75-1,64 (ÍH, m).

Příklad 32, (±)-N-Hydroxy-Nct-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(ftalimÍdoethyl)-Na-(pyridin-3 yl)methylglycinamid (Sloučenina číslo 3-8)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)-N-(pyridin-3-yl)methylglycinu, produktu z Příkladu 31, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 35%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 98 - 100°C ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

8,50 (ÍH, s), 8,38 (ÍH, d, J=4Hz), 7,90-7,85 (4H, m), 7,76-7,68 (3H, m), 7,31-7,26 (ÍH, m),

7,00 (2H, d, J=9Hz), 4,39 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4,28 (ÍH, t, >8Hz), 3,80 (3H, s), 3,59-3,46 (2H, m), 2,30-2,25 (ÍH, m), 1,70-1,62 (ÍH, m).

• · · · ► · · · ► · · · • ·

143

Příklad 33, (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-171) (1) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin methylester

Po přidání trimethylsilylchloridu (0,65 g, 5,1 mmol) do roztoku (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu (1,08 g, 2,6 mmol), produktu z Příkladu 21, ve směsi methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml), byla směs zahřívána 2 h k refluxu. Rozpouštědlo bylo poté z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a byl extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán hexan za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 96%) ve formě bílého prášku.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,92-7,74 (6H, m), 7,03-6,97 (2H, m), 5,50 (IH, br,d, J=9Hz), 4,14-4,06 (IH, m), 4,00-3,89 (4H, m), 3,82-3,71 (IH, m), 3,47 (3H, s), 2,23-2,15 (2H, m).

(2) (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin methylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin methylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru a s využitím 3-(4-chlorfenyl)propargylbromidu namísto methyljodidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 97%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,89-7,81 (4H, m), 7,75-7,68 (2H, m), 7,25-7,16 (4H, m), 6,94-6,88 (2H, m), 4,71 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 4,44 (IH, d, J=18Hz), 4,40 (IH, d, J=18Hz), 3,84-3,78 (4H, m), 3,54 (3H, s), 2,50-2,37 (IH, m), 2,27-2,13 (IH, m).

(3) (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin • · ♦ · · ♦

Po přidání IN vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) do roztoku (±)-N-[3-(4chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin methylesteru (1,18 g, 2,0 mmol) v methanolu (40 ml), byla reakční směs ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána chlorovodíková kyselina (IN, 6 ml) a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s využitím směsi dichloromethan/methanol = 25/1 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,41 g, výtěžek 35%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 142 - 143°C ’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,85-7,80 (4H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 7,30-7,20 (4H, m), 6,89-6,85 (2H, m), 4,63 (1H, t,

J=8Hz), 4,44 (1H, d, J=18Hz), 4,35 (1H, d, J=18Hz), 3,86-3,68 (5H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,19-2,10 (1H, m).

Příklad 34, (±)-Na-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyl)-2(ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina ěíslo 3-5)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propargyl]-N-(4methoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 33, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 62%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 138 - 139°C ^-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,44 (1H, br,s), 7,86-7,70 (6H, m), 7,31-7,22 (4H, m), 6,65 (2H, d, >9Hz), 4,49 (2H, s), 4,30 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,74 (3H, s), 3,65-3,58 (1H, m), 3,55-3,45 (1H, m), 2,59-2,50 (1H, m),

1,92-1,84 (1H, m).

Příklad 35, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[3-(chinazolin-2,4-dion-3yl)propyl]glycin (1) (±)-2-[3 -(1 -Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3 -yl)propyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím • φ

145 φφφ · ♦ · ·* · φ φφφφφφ φφ φφ (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2-(3-hydroxypropyl)glycin benzylesteru namísto (±)-N-(tercbutoxykarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím l-benzyloxychinazolin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek .85%) ve formě bezbarvého oleje.

¹ H-NMR spektrum (270 MHz, CDCft) δ ppm :

8.17 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,67 (IH, dt, J=8Hz, 1Hz), 7,47 (IH, br,d, J=8Hz), 7,36-7,23 (11H, m), 5,69 (2H, s), 5,20-5,07 (3H, m), 4,68 (2H, s), 4,44-4,33 (IH, m), 4,05 (2H, br,t, J=7Hz), 1,97-1,86 (IH, m), 1,81-1,64 (3H, m), 1,41 (9H, s).

(2) (±)-2-[3-(l-Benzyloxymethyichinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a a -b, s využitím (+)-2-[3-(l-benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)-2(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 92%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,16 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,78-7,63 (3H, m), 7,47 (IH, br,d, J=8Hz), 7,42-7,16 (14H, m), 7,04-6,92 (4H, m), 5,68 (2H, s), 5,31 (IH, d, J=9Hz), 4,93 (2H, s), 4,67 (2H, s), 4,10-3,98 (3H, m), 1,87-1,65 (4H, m).

(3) (±)-2-[3-(l-Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]-N-methyI-N-(4fenoxybenzensulfonyl)gíycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako. bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-2-[3 -(1 -benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3 -yl)propyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycin allylesteru, za vzniku požadované sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.

¹ H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8.18 (IH, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,72-7,64 (3H, m), 7,48 (IH, br,d, J=8Hz), 7,42-7,17 (14H, m), 7,02 (2H, br,d, J=9Hz), 6,91-6,86 (2H, m), 5,70 (2H, s), 4,97 (IH, d, J=13Hz), 4,90 (IH, d, J=13Hz), 4,81-4,75 (IH, m), 4,68 (2H, s), 4,17-4,08 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,02-1,72 (4H, m).

• · • · · ♦

146 • · · * • · ♦ · · • · · · • · ·· (4) (+)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[3-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]glycin Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 5(5)-a a -b, debenzylační a dehydroxymethylační reakce byly provedeny s využitím (±)-2-[3-(lbenzyloxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]-N-methyl-N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)glycin benzylesterů, produktu z výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 80%) ve formě bílého prášku.

^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,73 (ÍH, br,s), 11,43 (ÍH, s), 7,94-7,92 (ÍH, m), 7,78-7,74 (2H, m), 7,68-7,63 (ÍH, m), 7,477,43 (2H, m), 7,26-7,17 (3H, m), 7,10-7,04 (4H, m), 4,42 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,96-3,85 (2H, m), 2,73 (3H, s), 1,84-1,75 (ÍH, m), 1,67-1,48 (3H, m).

Příklad 36, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[3-(chinazolin-2,4-dion3-yl)propyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-26)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (+)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2[3-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)propyl]glycinu, produktu z Příkladu 35, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 97%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 152 - 153°C (rozklad) ^!H-NMR spektrum (400 MHz, CDCb) δ ppm :

11,44 (ÍH, s), 10,66 (ÍH, d, J=lHz), 8,89 (ÍH, d, J=lHz), 7,93 (ÍH, d, J=8Hz), 7,77-7,73 (2H, m), 7,68-7,64 (ÍH, m), 7,47-7,43 (2H, m), 7,27-7,10 (5H, m), 7,07-7,04 (2H, m), 4,15 (ÍH, t, J=8Hz), 3,92-3,80 (2H, tn), 2,83 (3H, s), 1,67-1,59 (ÍH, m), 1,53-1,34 (3H, m).

Příklad 3 7, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3 yl)ethyl]glycin (Sloučenina číslo 1-179) (1) (±)-a-[N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-propargylamino]-y-butyrolakton

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-a-(4-fenoxybenzensulfonylamino)-y-butyrolaktonu, namísto (±)-N-(4-fenoxybenzen-sulfonyl)2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru a s využitím propargylbromidu namísto methyljodidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 89%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

147

7,93-7,87 (2Η, m), 7,45-7,38 (2Η, m), 7,27-7,20 (ÍH, m), 7,10-7,02 (4H, m), 4,80 (ÍH, dd, J=llHz, 9Hz), 4,50 (ÍH, dt, J=9Hz, 2Hz), 4,32-4,18 (2H, m), 3,91 (1H, dd, J=18Hz, 3Hz), 2,952,78 (ÍH, m), 2,66-2,54 (ÍH, m), 2,32 (ÍH, t, J-3Hz).

(2) (±)-2-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-propargylglycin allylester

Po přidání roztoku hydroxidu sodného (1,05 g, 25,5 mmol) ve vodě (7 ml)do suspenze (±)-a[N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-propargylamino]-y-butyrolaktonu (8,42 g, 22,7 mmol) v ethanolu (40 ml), byla směs míchána 3 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo poté z reakční směsi odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek, amorfní tuhá látka, byl rozpuštěn v N,Ndimethylformamidu (40 ml). Po přidání allylbromidu (2,15 ml, 25,4 mmol) k roztoku byla směs míchána pře noc při laboratorní teplotě. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a voda a směs byla poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát =

3/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (8,29 g, výtěžek 85%) ve formě světle žlutého oleje.

(3) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-[l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylchinazolin-2,4-dion-3 -yl] ethyl] glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-2-(2-hydroxyethyl)-N-(4-fenoxybenzensulfonyí)-N-propargylglycin allylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), namísto (±)-N-(tert-butoxycarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylchinazolin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 23%) ve formě bezbarvého oleje.

*H-NMR spektrum (270 MHz, CDCft) δ ppm :

2,15 (2H, m), 0,98-0,91 (2H, m), -0,02 (9H, s).

(4) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin allylester ·· ····

148 ·· ·· • · * · • · · · • · · ♦ • · · · • · ··

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-a, reakce uskutečňující odstranění chránící skupiny v poloze 1 chinazolinového kruhu byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-[ 1 -(2-trimethylsilyl)-ethoxymethylchinazolin-2,4-dion-3-yl]ethyl]glycin allylesteru, produktu z výše uvedené reakce (3), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

(5) (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 33(3), hydrolýza esteru byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl-2-[2-(chinazolin2,4-dion-3-yl)ethyl]glycin allylesteru za vzniku titulní sloučeniny(výtěžek 97%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 194 - 195°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dň) δ ppm ;

12,97 (1H, br,s), 11,46 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=7Hz), 7,82-7,79 (2H, m), 7,65 (1H, ť, J=7Hz), 7,48-7,44 (2H, m), 7,28-7,18 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,03-6,99 (2H, m), 4,46 (1H, t, J=7Hz), 4,19 (1H, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,07-3,86 (3H, m), 3,17 (1H, t, J=2Hz), 2,33-2,22 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m).

Příklad 3 8, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Not-propargyl-2-[2-(chinazolin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-89)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-propargyl2-[2-(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu, produktu z Příkladu 37, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 89%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 161 - 162°C (rozklad) *H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dň) δ ppm ;

11,45 (1H, s), 1O,76(1H, s), 9,08 (1H, br,s), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 7,89-7,84 (2H, m), 7,68-7,64 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,28-7,12 (5H, m), 7,07-7,02 (2H, m), 4,47 (1H, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 3,87-3,73 (2H, m), 3,09 (1H, t, J=2Hz), 2,15-2,06 (1H, m), 1,99-1,82 (1H, m).

• * • · » ·

149

Příklad 39, (±)-2-[2-(5-Fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyI]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin (1) (±)-2-[2-( 1 -Benzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tercbutoxykarbonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin benzylesteru namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím l-benzyloxymethyl-5-fluor-pyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 54%) ve formě světle žlutého oleje.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,27 (3H, m), 7,22-7,19 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 5,74 (IH, d, J=9Hz), 5,21 (2H, s), 4,94 (IH, d, J=12Hz), 4,89 (IH, d, J=12Hz), 4,64 (2H, s), 4,18-4,15 (2H, m), 4,05-3,92 (IH, m), 2,25-2,06 (2H, m).

(2) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1 (2)-a a -b, s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(tercbutoxykarbonyl)glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), namísto (±)-N-(tercbutoxykarbonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru, za vzniku požadované sloučéniny (výtěžek 65%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

’Η-ΝΜΚ spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,43-7,29 (12H, m), 7,24-7,18 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 5,95 (IH, d, J=9Hz), 5,22 (2H, s), 5,00 (IH, d, J=12Hz), 4,94 (IH, d, J=12Hz), 4,63 (2H, s), 4,23-4,05 (2H, m), 4,00-3,86 (IH, m), 2,32-2,16 (IH, m), 2,12-2,00 (IH, m).

(3) (±)-2-[2-(l-Benzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-2-[2-(l-benzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenz'ensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), namísto (±)-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin allylesteru za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 91%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

«4 ·«··

150

4« • Λ 4 4 φ 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4

4* ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,43-7,29 (12H, m), 7,22-7,18 (2H, m), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 5,23 (2H, s), 5,00 (1H, d, J=12Hz), 4,94 (1H, d, J=12Hz), 4,85-4,79 (1H, m), 4,63 (2H, m), 4,11-3,98 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,27-2,13 (1H, m).

(4) (±)-2-[2-(5-Fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycine

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo. popsáno v Příkladu 5(5)-a a -b, debenzylační a dehydroxymethylační reakce byly provedeny s využitím (±)-2-[2-(lbenzyloxymethyl-5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin benzylesteru, produktu z výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 78%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,80 (1H, d, J=6Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz), 7,31-7,17 (2H, m), 7,06-6,99 (3H, m), 4,79 (1H, t, J=8Hz), 3,99 (2H, t, J=7Hz), 2,83 (3H, s), 2,34-2,24 (1H, m), 2,01-1,88 (1H, m).

Příklad 40, (±)-2-[2-(5-Fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Ncc-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-31)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2~[2-(5-fluorpyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 39, za vzniku titulní sloučeniny(výtěžek 41%) ve formě světle růžové amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-dg) δ ppm :

7,80 (3H, dd, J=12Hz, 8Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,15-7,05 (4H, m), 4,28 (1H, dd, J-9Hz, 6Hz), 3,66-3,51 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,94-1,71 (2H, m).

Příklad 41, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3 yl)ethyl]glycin (1) (±)-a-[N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]-y-butyrolakton

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím ·· » *···

151

44' • 9 · • * ·

4 4 4

4 4 (±)-a-(4-fenoxybenzensulfonylamino)-y-butyrolaktonu namísto (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 98%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

7,87-7,82 (2H, m), 7,45-7,36 (2H, m), 7,26-7,19 (ÍH, m), 7,10 (4H, m), 5,01 (ÍH, dd, J=12Hz, 9Hz), 4,43 (ÍH, dt, J=9Hz, 2Hz), 4,36 (ÍH, ddd, J=llHz, 9Hz, 6Hz), 2,78 (3H, s), 2,55-2,29 (2H, m).

(2) (±)-2-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 37(2), s využitím (±)-a-[N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]-y-butyrolaktonu namísto . (±)-a-[N-(4fenoxybenzensulfonyl)-N-propargylamino]-y-butyrolaktonu, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 97%) ve formě světle žlutého oleje.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,81-7,75 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 7,25-7,19 (ÍH, m), 7,09-6,99 (4H, m), 5,87-5,72 (ÍH, m), 5,25-5,17 (2H, m), 4,83 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 4,48-4,35 (2H, m), 3,83-3,72 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,42 (ÍH, br,t, J=7Hz), 2,25-2,12 (ÍH, m), 1,92-1,79 (lH,m).

(3) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-[l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl]ethyl]glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1),· s využitím (±)-2-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), namísto (±)-N-(tert-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím l-(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu namísto ftalimidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 81%) ve formě bezbarvého oleje.

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,80-7,74 (2H, m), 7,74 (ÍH, d, J=5Hz), 7,44-7,36 (2H, m), 7,23-7,18 (ÍH, m), 7,11-6,98 (5H, m), 5,81-5,66 (ÍH, m), 5,48 (2H, s), 5,26-5,17 (2H, m), 4,82 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,49-4,36 (2H, m), 4,21-4,04 (2H, m), 3,70-3,63 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,33-2,20 (ÍH, m), 2,14-1,99 (ÍH, m), 0,96-0,90 (2H, m), -0,02(9H,s).

152 • · · · • · · I • · * <

• · · · I • · · « • · · · (4) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 37(4) a (5), deprotekční a hydrolytická reakce esteru byly postupně provedeny s využitím (±)-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-[l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3yl]ethyl]glycin allylesteru za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě bílého prášku. Teplota tání: 218 - 219° C 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

12,90 (IH, br,s), 11,91 (IH, s), 8,07 (IH, d, J=5Hz), 7,81-7,76 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,297,23 (IH, m), 7,15-7,04 (4H, m), 6,93 (IH, d, J=5Hz), 4,50 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,86-3,75 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,17-2,07 (IH, m), 1,82-1,72 (IH, m).

Příklad 42, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-23)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu, produktu z Příkladu 41, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 92%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 186 - 187°C (rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,89 (IH, s), 10,75(lH, s), 8,95 (IH, br,s), 8,07 (IH, d, J=5Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,26-7,22 (IH, m), 7,14-7,07 (4H, m), 6,92 (IH, d, J-5Hz), 4,31 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,75-3,60 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,91-1,72 (2H, m).

Příklad 43, (±)-2-[2-(3,7-Dimethylxanthin-l-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin (1) (±)-2-(2-Bromethyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Po přidání trifenylfosfinu (4,72 g, 18,0 mmol) k roztoku (±)-2-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-N(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru (6,08 g, 15,0 mmol), produktu z Příkladu 41(2), v tetrahydrofuranu (45 ml), byl během 20 minut přidán roztok bromidu uhličitého (5,97 g, 18,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) za míchání a chlazení ledem. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem.

• · · · · ·

153

Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 5/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (6,05 g, výtěžek 86%) ve formě bezbarvého oleje.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,81-7,76 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 7,25-7,19 (ÍH, m), 7,09-6,99 (4H, m), 5,82-5,68 (ÍH, m), 5,29-5,21 (2H, m), 4,85 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,53-4,40 (2H, m), 3,52-3,35 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,51-2,38 (ÍH, m), 2,30-2,16 (ÍH, m).

(2) (+)-2-[2-(3,7-Dimethylxanthin-1 -yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Po přidání 3,7-dimethylxanthinu (1,10 g, 6,1 mmol) k suspenzi hydridu sodného (60%, 0,24 g, 6,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml), byla směs míchána 2 h při 50°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl do reakční směsi přidán roztok (±)-2-(2-bromethyl)-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru (2,34 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Směs byla poté zahřívána 2 h na teplotu 80 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (0,86 g, výtěžek 30%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

Teplota tání: 207 - 209°C ’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,80-7,74 (2H, m), 7,51 (ÍH, s), 7,43-7,36 (2H, m), 7,24-7,18 (ÍH, m), 7,07-6,97 (4H, m), 5,825,67 (ÍH, m), 5,28-5,18 (2H, m), 4,82 (ÍH, dd, J=llHz, 6Hz), 4,49-4,37 (2H, m), 4,18-4,01 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,57 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,31-2,18 (ÍH, m), 2,12-1,98 (ÍH, m).

(3) (±)-2-[2-(3,7-Dimethylxanthin-l-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 33(3), hydrolýza esterové skupiny byla provedena s využitím (±)-2-[2-(3,7-dimethylxanthin-l-yl)ethyl]-N-methylN-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 96%) ve formě bílého prášku.

154

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSD-d₆) δ ppm:

12,89 (IH, br,s), 8,02 (IH, s), 7,81-7,75 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,27-7,23 (IH, m), 7,137,06 (4H, m), 4,50 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,87-3,75 (5H, m), 3,41 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,132,05 (IH, m), 1,82-1,72 (lH,m).

Příklad 44, (±)-2-[2-(3,7-Dimethylxanthin-1 -yl)ethyÍ]-N-hydroxy-Noc-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-27)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(3,7-dimethylxanthin-l-yl)ethyl]-Nmethyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 43, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 117 - 119°C (rozklad) ^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

10,76 (IH, s), 8,94 (IH, s), 8,02 (IH, s), 7,80-7,76 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,27-7,23 (IH, m), 7,14-7,07 (4H, m), 4,30 (IH, dd, J-9Hz, 6Hz), 3,86 (3H, s), 3,76-3,64 (2H, m), 3,40 (3H, s), 2,94 (3H,s), 1,88-1,72 (2H,m).

Příklad 45, (±)-N-Methyl-2-[2-( 1 -methylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin (1) (±)-N-Methyl-2-[2-(l-methylchinazolin-2,4-dion-3-yl]ethyl)-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-2-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteri, produktu z Příkladu 41(2), namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru a s využitím 1methylchinazolin-2,4-dionu namísto ftalimidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 72%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,22-8,19 (IH, m), 7,79-7,66 (3H, m), 7,43-7,36 (2H, m), 7,29-7,18 (3H, m), 7,07-6,99 (4H, m),

5,81-5,67 (IH, m), 5,27-5,18 (2H, m), 4,83 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,47-4,37 (2H, m), 4,244,06 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,99 (3H, s), 2,35-2,22 (IH, m), 2,15-2,00 (IH, m).

(2) (±)-N-Methyl-2-[2-( 1 -methylchinazolin-2,4-dion-3-yl]ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 33(3), hydrolýza esterové skupiny byla provedena s využitím (±)-N-methyl-2-[2-(l-methylchinazolin-2,4-dion-3yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 74%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,22-8,18 (ÍH, m), 7,78-7,67 (3H, m), 7,40-7,34 (2H, m), 7,30-7,15 (3H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 4,80 (ÍH, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,21-4,02 (2H, m), 3,59 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,37-2,24 (ÍH, m), 2,11-1,97 (ÍH, m).

Příklad 46, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(l-methylchinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyI]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-15)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-2-[2-(l-methylchinazolin-2,4dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 45, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 76%) ve formě bílého prášku.

10,77 (ÍH, s), 8,95 (ÍH, s), 8,04 (ÍH, dd, J-8Hz, 1Hz), 7,80-7,76 (3H, m), 7,46-7,41 (3H, m),

7,31 (ÍH, t, J=8Hz), 7,27-7,23 (ÍH, m), 7,14-7,06 (4H, m), 4,33 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,853,74 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,95 (3H, s), 1,94-1,75 (2H, m).

Příklad 47, (±)-N-Methyl-2-[7-( 1 -methylxanthin-1 -yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-glycine (1) (±)-N-Methyl-2-[2-[7-methyl-3-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylxanthin-1 -yl]ethyl]-N-(4fenoxyb enzensulfonyl)glycin allylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 43(2), s využitím 7-methyl-3-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylxanthinu namísto · 3,7-dimethylxanthinu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 51%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

7,80-7,74 (2H, m), 7,51 (ÍH, s), 7,43-7,36 (2H, m), 7,25-7,18 (ÍH, m), 7,08-6,98 (4H, m), 5,815,67 (ÍH, m), 5,53 (2H, s), 5,26-5,17 (2H, m), 4,81 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 4,49-4,46 (2H, m), φ· φφφφ

S · · · Φ φ · · · · υ ·· · ······ ·· φφ

4,17-4,02 (2Η, m), 3,98 (3Η, s), 3,75-3,68 (2Η, m), 2,96 (3Η, s), 2,30-2,17 (IH, m), 2,12-1,98 (IH, m), 1,01-0,97 (2H, m), -0,02(9H,s).

(2) (±)-N-Methyl-2-[2-(7-methylxanthin-1 -yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 37(4) a (5), deprotekce a hydrolýza esteru byly provedeny s využitím (±)-N-methyl-2-[2-[7-methyl-3-(2trimethylsilyl)ethoxymethylxanthin-1 -yl]ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin allylesteru, produktu výše uvedené reakce (1), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 92%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,90 (IH, br,s), 11,89 (IH, s), 7,93 (IH, s), 7,81-7,76 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,28-7,23 (IH, m), 7,13-7,03 (4H, m), 4,49 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,84 (3H, s), 3,80-3,72 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,13-2,04 (lH,m), 1,80-1,70 (IH, m).

Příklad 48, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(7-methylxanthin-l-yl)ethyl]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-25)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-2-[2-(7-methylxanthin-lyl)ethyl]-N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 47, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 78%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 194 - 195°C (rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_ó) δ ppm :

11,89 (IH, s), 10,75 (IH, d, >lHz), 8,94 (IH, d, J=lHz), 7,93 (IH, s), 7,82-7,76 (2H, m), 7,477,41 (2H, m), 7,26-7,22 (IH, m), 7,13-7,07 (4H, m), 4,30 (IH, dd, J-9Hz, 6Hz), 3,83 (3H, s), 3,71-3,59 (3H, m), 2,94 (3H, s), 1,88-1,70 (2H, m).

Příklad 49, (±)-Na-[3 -(4-Chlorfenyl)propargyl] -N-hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyl)valinamid (Sloučenina číslo 6-25) (1) (±)-N-(4-Methoxybenzensulfonyl)valin methylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1 (2)-b, s využitím (±)-valin methylesteru a 4-methoxybenzensulfonylchloridu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě bílého prášku.

157

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,79-7,32 (2H, m), 6,98-6,93 (2H, m), 5,05 (ÍH, d, J=10Hz), 3,86 (3H, s), 3,71 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,48 (3H, s), 2,08-1,96 (ÍH, m), 0,95 (3H, d, J=7Hz), 0,87 (3H, d, J=7Hz).

(2) (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)valin methylester

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3), s využitím (±)-N-(4-methoxybenzensulfonyl)valin methylesteru, produktu z výše uvedené reakce (1), and 3(4-chlorfenyl)propargylbromidu za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 84%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88-7,83 (2H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,92-6,86 (2H, m), 4,59 (ÍH, d, J=19Hz), 4,32 (ÍH, d, J=19Hz), 4,15 (ÍH, d, J=llHz), 3,80 (3H, s), 3,51 (3H, s), 2,32-1,75 (ÍH, m), 1,05 (3H, d, J=7Hz), 0,95 (3H, d, J=7Hz).

(3) (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)valin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 33(3), hydrolýza esteru byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propargyl]-N-(4-methoxybenzensulfonyl)valin methylesteru, produktu z výše uvedené reakce (2), za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 36%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,88-7,83 (2H, m), 7,27-7,21 (2H, m), 7,18-7,15 (2H, m), 6,90-6,86 (2H, m), 4,49 (ÍH, d, J=19Hz), 4,41 (ÍH, d, J=19Hz), 4,13 (ÍH, d, J=10Hz), 3,80 (3H, s), 2,28-1,76 (ÍH, m), 0,99 (3H, d, >7Hz), 0,97 (3H, d, J=7Hz).

(4) (±)-Na-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-hydroxy-Na-(4-methoxybenzensulfonyl)valinamid

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propargyl]-N-(4methoxybenzensulfonyl)valinu, produktu z výše uvedené reakce (3), za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 84%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 153 - 154°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

158

9,00 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=9Hz), 7,57 (1H, br,s), 7,27-7,26 (2H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 4,55 (1H, d, J=19Hz), 4,50 (1H, d, J=19Hz), 3,81 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=llHz), 2,41-2,32 (1H, m), 0,89 (3H, d, J=6Hz), 0,71 (3H, d, J=6Hz).

Příklad 50, (±)-Na-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-hydroxy-Ncc-(4fenoxybenzensulfonyl)valinamid (Sloučenina číslo 6-26)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 49(1), (2), (3) a (4), reakce byly provedeny s využitím (±)-valin methylesteru a 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako výchozích látek za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek ze 4 kroků 9%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,97 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=9Hz), 7,74 (1H, br,s), 7,38 (2H, t, J=8Hz), 7,26-7,18 (5H, m), 6,976,95 (4H, m), 4,57 (1H, d, J=19Hz), 4,52 (1H, d, J=19Hz), 3,71 (1H, d, J=llHz), 2,44-2,31 (1H, m), 0,91 (3H, d, J=6Hz), 0,76 (3H, d, J=6Hz).

Příklad 51, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Not-propargyl valinamid (Sloučenina číslo 6-4)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 49(1), s využitím 4-fenoxybenzensulfonylchloridu namísto 4-methoxybenzensulfonylchloridu. S využitím produktu a propargylbromidu namísto 3-(4-chlorfenyl)propargylbromidu, byla provedena reakce provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 49(2). Dále byla provedena reakce s využitím vzniklého produktu podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 49(3) and (4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek ze 4 kroků 24%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky. ^-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,99 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=9Hz), 7,45-7,39 (2H, m),

7,25-7,21 (1H, m), 7,07-7,03 (4H, m), 4,37 (1H, dd, J=19Hz,' 2Hz), 4,30 (1H, dd, J=19Hz, 2Hz), 3,60 (1H, d, J=llHz), 2,36-2,27 (1H, m), 2,22 (1H, t, J=2Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 0,69 (3H, d, J=7Hz).

Příklad 52, (±)-Na-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-hydroxy-Not-(4methoxybenzensulfonyl)alanin (Sloučenina číslo 6-27)

159

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 49(1), (2), (3) a (4), s využitím (±)-alanin methylesteru a 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako výchozích látek za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek ze 4 kroků 58%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky. ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9.32 (1H, s), 7,85-7,82 (2H, m), 7,33-7,20 (4H, m), 6,95-6,91 (2H, m), 4,54 (1H, q, J=7Hz),

4.33 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,32 (3H, d, J=7Hz).

Příklad 53, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pteridin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3), s využitím 1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpteridin-2,4-dionu namísto 1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-dionu a poté s využitím vzniklého allylesterového derivátu, deprotekce a hydrolýza esteru byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 53%) ve formě žlutého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,25 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=2Hz), 8,56 (1H, d, J=2Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=8Hz), 7,14-7,05 (4H, m), 4,53 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,92-3,80 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,23-2,12 (1H, m), 1,93-1,79 (1H, m).

Příklad 54, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pteridin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-21)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2[2-(pteridin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 54%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,23 (1H, s), 10,77 (1H, s), 8,96 (1H, t, J=lHz), 8,67 (1H, d, J=2Hz), 8,56 (1H, d, J=2Hz), 7,81-7,78 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,16-7,09 (4H, m), 4,33 (1H, t, J=7Hz), 3,78-3,72 (2H, m), 2,96 (3H, s), 1,95-1,80 (2H, m)..

Příklad 55, (±)-N-[3-(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(ftalimidoethyl)glycin ·· φφφφ φφ ·« φ * φ · φ φ φ · φ φ φ · • φ φ φ φφ φφ

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 27(1) a (2),s využitím 3-(4-chlorfenyl)propargylbromidu namísto propargylbromidu, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě světle žltué amorfní tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,87-7,78 (4H, m), 7,74-7,68 (2H, m), 7,42-7,34 (2H, m), 7,26-7,17 (5H, m), 7,01-6,96 (2H, m), 6,94-6,89 (2H, m), 4,67 (ÍH, t, J=7Hz), 4,46 (ÍH, d, J=19Hz), 4,35 (ÍH, d, J=19Hz), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 2,52-2,39 (ÍH, m), 2,23-2,09 (ÍH, m).

Příklad 56, (±)-Na-[3 -(4-Chlorfenyl)propargyl]-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-136)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[3-(4-chlorfenyl)propargyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin, produktu z Příkladu 55, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 61%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,42 (ÍH, br,s), 7,84-7,80 (2H, m), 7,75-7,67 (4H, m), 7,44-7,39 (2H, m), 7,27-7,20 (6H, m), 7,00-6,98 (2H, m), 6,63 (2H, d, J=9Hz), 4,52 (ÍH, d, J=19Hz), 4,50 (ÍH, d, J=19Hz), 4,29 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,70-3,64 (ÍH, m), 3,58-3,50 (ÍH, m), 2,60-2,51 (1H, m), 1,90-1,81 (ÍH, m).

Příklad 57, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-N-(3-fenylpropargyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 27(1) a (2), s využitím 3-fenylpropargylbromidu namísto propargylbromidu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,89-7,79 (4Η, m), 7,74-7,68 (2Η, m), 7,40-7,16 (8Η, m), 7,00-6,88 (4Η, m), 4,75 (ÍH, t,

J=8Hz), 4,46 (ÍH, d, J=19Hz), 4,37 (ÍH, d, J=19Hz), 3,87 (ÍH, t, J=7Hz), 2,49-2,37 (ÍH, m), 2,23-2,09 (ÍH, m).

Příklad 58, (+)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Na-(3-fenylpropargyl)-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-122)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-N-(3·» ·«·· fenylpropargyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 57, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

^-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,42 (IH, br,s), 7,83-7,79 (2H, m), 7,74-7,69 (4H, m) 7,48-7,21 (9H, m), 7,00-6,96 (2H, m),

6,62 (2H, d, J=9Hz), 4,55 (IH, d, J=19Hz), 4,49 (IH, d, J=19Hz), 4,31 (IH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,71-3,65 (IH, m), 3,59-3,52 (IH, m), 2,62-2,53 (IH, m), 1,91-1,83 (IH, m).

Příklad 59, (±)-N-(2-Butynyl)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 27(1) a (2), s využitím l-methanesulfonyloxy-2-butynu namísto propargylbromidu, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 63%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

^-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,87-7,79 (4H, m), 7,75-7,68 (2H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 7,23-7,17 (IH, m), 7,07-7,03 (2H, m), 6,98-6,93 (2H, m), 4,62 (IH, t, J=8Hz), 4,21 (IH, dq, J=19Hz, 3Hz), 4,06 (IH, dq, J=19Hz,

3Hz), 3,88-3,66 (2H, m), 2,51-2,38 (IH, m), 2,23-2,07 (IH, m), 1,72 (3H, t, J=3Hz).

Příklad 60, (±)-Na-(2-Butynyl)-N-hydroxy-Ncc-(4-fenoxybenzensulfonyí)-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-106)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(2-butynyl)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 59, za vzniku titulní sloučeniny(výtěžek 86%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

Ή-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,36 (IH, br,s), 7,84-7,79 (2H, m), 7,74-7,68 (4H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,30-7,22 (2H, m),

7,05 (2H, d, J=8Hz), 6,75 (2H, d, J=9Hz), 4,28-4,12 (3H, m), 3,63-3,48 (2H, m), 2,52-2,44 (IH, m), 1,83-1,75 (4H, m).

Příklad 61, (±)-2-[2-(l,l-Dixo-l,2-benzisothiazol-3-on-2-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin (Sloučenina číslo 2-178) . Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 43(2), s využitím l,l-dixo-l,2-benzisothiazol-3-onu namísto 3,7-dimethylxanthinu a dále deallylační reakce byla provedena s využitím vzniklého allylesterového derivátu. Reakce byla provedena podobným »·

162

·	94· · • •	« • · •	r ·· •
• •	• •	•	• •	• •
•	•	•	•	•	•	*	•
	··	•	··♦	·· ·		4«

·· způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 62%) ve formě bílého prášku.

^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

13,00 (ÍH, br,s), 8,32 (ÍH, d, J=7Hz), 8,11-7,99 (3H, m), 7,81-7,78 (2H, m), 7,48-7,43 (2H,m), 7,27-7,23 (ÍH, m), 7,13-7,05 (4H, m), 4,65 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,82-3,75 (ÍH, m), 3,66-3,57 (ÍH, m), 2,80 (3H, s), 2,38-2,29 (ÍH, m), 2,00-1,90 (ÍH, m).'

Příklad 62, (±)-2-[2-(l,l-Dixo-l,2-benzisothiazol-3-on-2-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 2-25)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(l,l-dixo-l,2-benzisothiazol-3-on-2yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 65%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9.23 (ÍH, br,s), 8,02 (ÍH, d, J=7Hz), 7,95-7,82 (3H, m), 7,68-7,65 (2H, m), 7,44-7,39 (3H, m),

7.24 (ÍH, t, J=7Hz), 7,10-7,07 (2H, m), 6,85-6,82 (2H, m), 4,51 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,783,71 (1H, m), 3,61-3,54 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,48-2,39 (ÍH, m), 1,83-1,61 (1H, m).

Příklad 63. (±)-N-Methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3), s využitím

6-methyl-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dionu, namísto 1 -(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu, a poté deprotekcí a hydrolýzou esteru s využitím vzniklého allylového esterového derivativátu. Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 19%) ve formě bílého prášku.

^lH-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,14 (ÍH, s), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (ÍH, t, J=8Hz), 7,13-7,07 (4H, m), 5,46 (ÍH, s), 4,46 (ÍH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,70-3,65 (2H,m), 2,81 (3H, s), 2,12-2,00 (ÍH, m), 1,79-1,66 (ÍH, m).

• ·

163 trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu, a poté deprotekci a hydrolýzou esteru s využitím vzniklého allylového esterového derivátu. Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 19%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm : .

11,14 (IH, s), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (IH, t, J=8Hz), 7,13-7,07 (4H, m), 5,46 (IH, s), 4,46 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,70-3,65 (2H,m), 2,81 (3H, s), 2,12-2,00 (IH, m), 1,79-1,66 (IH, m).

Příklad 64, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-39)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 63, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 73%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,76 (IH, br,s), 7,68 (2H, d, J=9Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz), 7,21 (IH, t, J=8Hz), 7,08-7,05 (2H, m), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 5,49 (IH, s), 4,48 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 3,79-3,75 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,30-2,23 (IH, m), 2,09 (3H, s), 1,66-1,61 (IH, m).

Příklad 65, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2,4dion-3-yljethyljglycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3), s využitím 5-trifluormethyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dionu namísto l-(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu a poté deprotekci a hydrolýzou esteru s využitím vzniklého allylesterového derivátu. Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 27%) ve formě bílého prášku, ‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm :

8,09 (IH, s), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 7,28-7,22 (IH, m), 7,13-7,07 (4H, m), 4,48 (IH, dd, J-lOHz, 5Hz), 3,79-3,67 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,15-1,99 (IH, m), 1,84-1,70 (IH, m).

Příklad 66, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(5trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-37)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hýdroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)2-[2-(5-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu, produktu z Příkladu 65, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 39%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

^lH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

10,51 (ÍH, br,s), 9,89 (ÍH, br,s), 8,41 (ÍH, br,s), 7,69 (2H, d, J=9Hz), 7,40-7,36 (2H, m), 7,20 (ÍH, t, J=7Hz), 7,05-7,00 (4H, m), 4,56 (ÍH, br,s), 3,82-3,75 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,25-2,23 (ÍH, m), 1,79-1,78 (ÍH, m).

Příklad 67, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-phthalimidomethyl)glycin (1) N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)serinol

Triethylamin (10,12 g, 100 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku serinolu (3,64 g, 40 mmol) ve směsi dioxan (100 ml) a voda (200 ml), směs byla poté míchána 30 min za laboratorní teploty. K reakční směsi byl po kapkách přidán roztok 4fenoxybenzensulfonylchloridu (10,75 g, 40 mmol) v dioxanu (100 ml) as směs byla dále míchána 3 h. Většina rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (10,62 g, výtěžek 82%) ve formě bílého prášku, ’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

7,84 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, t, J=8Hz), 7,22 (2H, t, J=7Hz), 7,09-7,01 (4H, m), 6,69 (ÍH, d, J=7Hz), 4,10-4,06 (ÍH, m), 3,63-3,45 (4H, m).

(2) N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)serinol

Uhličitan draselný (45,39 g, 328,4 mmol) byl přidán k roztoku N-(4-fenoxybenzensulfonyl)serinolu (10,62 g, 32,84 mmol), produktu výše uvedené reakce (1), v N,Ndimethylformamidu (250 ml) a ke směsi byl přikapán methyljodid (5,12 g, 36,12 mmol). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě, bylo přidáno stejné množství methyljodidu a směs byla opět míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána ledová voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a • ·

zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (8,32 g, výtěžek 75%) ve formě bílého prášku, *H-NMR spektrum (400 MHz, CDCU-DMSO-dň) δ ppm :

7,81 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, t, J=8Hz), 7,22 (ÍH, t, J=7Hz), 7,08-7,00 (4H, m), 4,06-3,97 (ÍH, m), 3,70-3,56 (4H, m), 2,86 (3H, s).

(3) (±)-O-(terc-Butyldimethylsilyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)serinol

Roztok terc-butyldimethylsilylchloridu (3,53 g, 23,43 mmol) v N,N-dimethyIformamidu (50 ml) byl přikapán k roztoku N-methyl-N-(4-fenoxýbenzensulfonyl)serinolu (8,32 g, 24,66 mmol), produktu z Příkladu 67(2), a imidazolu (4,13 g, 61,65 mmol) v N,Ndimethylformamídu (200 ml) za míchání při laboratorní teplotě. Směs byla dále míchána 2 h. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a byl extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 2/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (4,15 g, výtěžek 38%) ve formě bezbarvého oleje.

*H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 7,25-7,19 (ÍH, m), 7,07-6,99 (4H, m), 4,01-3,96 (ÍH, m), 3,74-3,69 (2H, m), 3,66 (2H, d, J=6Hz), 2,88 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,02 (6H, s).

(4) (±)-1 -(terc-Butyldimethylsilyloxymethyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2phthalimidoethylamin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(1), s využitím (±)-O-(terc-butyldimethylsilyl)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)serinolu, produktu výše uvedené reakce (3), namísto (±)-N-(terc-butoxycarbonyl)homoserin allylesteru, za vzniku požadované sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bílého prášku,

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,82-7,77 (2H, m), 7,73-7,69 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz), 7,20 (ÍH, t, J=7Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 6,74 (2H, d, J=8Hz), 4,37-4,31 (ÍH, m), 4,02-3,93 (ÍH, m), 3,72-3,63 (3H, m), 2,97 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,04 (3H, s), 0,02 (3H, s).

(5) (±)-1 -Hydroxymethyl-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-phthalimidoethylamin

166

Po přidání 1M roztoku tetrabutylammoniumfluoridu (19,11 ml, 19, Í1 mmol) v tetrahydrofuranu k roztoku (±)-l-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)-2-phthalimidoethylaminu (7,40 g, 12,74 mmol), produktu zvýše uvedené reakce (4), v tetrahydrofuranu (50 ml), byla směs míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odstraněno za sníženého tlaku. Ke vzniklému zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku, Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexane/ethylacetát = 2/1 jako eluentu za vzniku požadované sloučeniny (1,70 g, výtěžek 29%) ve formě bílého prášku, ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,84-7,78 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=9Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz), 7,21 (2H, t, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 6,78 (2H, d, J=9Hz), 4,41-4,31 (IH, m), 3,84-3,62 (4H, m),

2,98 (3H, s).

(6) (±)-1 -Formyl-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-ftalimidoethylamin

Oxalylchlorid (0,51 g, 4,00 mmol) a dimethylsulfoxid (0,63 g, 8,01 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (10 ml) a roztok byl ochlazen -78°C. K roztoku byl přikapán roztok (±)-lhydroxymethyl-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-ftalimidoethylaminu (1,70 g, 3,64 mmol), produktu výše uvedené reakce (5), v dichlormethanu (25 ml) za míchání s vzniklá směs byla míchána 30 minut. Triethylamin (1,84 g, 18,2 mmol) byl poté přikapán k tomuto roztoku a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Ke směsi byla přidána ledová voda á směs byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (1,58 g, výtěžek 93%) ve formě bílé amorfní tuhé látky, ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,57 (IH, s), 7,83-7,80 (2H, m), 7,76-7,72 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, t, J=8Hz), 7,24-7,20 (IH, m), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 6,76 (2H, d, J=9Hz), 5,00-4,96 (IH, m), 4,08-3,95 (2H, m), 2,98 (3H, s).

(7) (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidomethyl)glycin

Vodný roztok (10 ml) chloritanu sodného (0,92 g, 10,2 mmol) a' dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného (1,06 g, 6,80 mmol) byl přidán do roztoku 2-methyl-2-butenu

167

(0,95 g, 13,6 mmol) a (±)-l-formyl-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-ftalimidoethylaminu (1,58 g, 3,40 mmol), produktu výše uvedené reakce (6), ve směsi terc-butanolu (12 ml) a N,N-dimethylacetamidu (5 ml). Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě.^- K reakční směsi byla přidána ledová voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi dichlormethan/methanol =10/1 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,60 g, výtěžek 34%) ve formě bílé amorfní tuhé látky, ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,94-7,83 (2H, m), 7,80-7,71 (2H, m), 7,69-7,59 (2H, m), 7,41-7,37 (2H, m), 7,25-7,20 (IH, m), 7,01 (2H, d, J=7Hz), 6,83-6,77 (2H, m), 5,18-5,12 (IH, m), 4,21-4,02 (2H, m), 2,94 (3H, s)·

Příklad 68, (±)-N-Hydroxy-Not-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidomethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-25)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, a hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidomethyl)glycinu, produktu z Příkladu 67, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 81%) ve formě bílé amorfní tuhé látky.

^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,06 (IH, s), 9,08 (IH, s), 7,86 (4H, s), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (IH, t, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 4,67-4,63 (IH, m), 4,05-3,98 (IH, m), 3,63-3,58 (IH, m), 2,88 (3H,s).

Příklad 69, N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(S)-(2-ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-179)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1, reakce byly provedeny s využitím opticky aktivního N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru namísto (±)-N-(terc-butoxykarbonyl)homoserin allylesteru, za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 49%) ve formě bílého prášku,

Teplota tání: 155 - 156°C 'H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,87-7,82 (2H, m), 7,77-7,70 (4H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 7,23-7,19 (1H, m), 7,06-6,96 (4H, m), 4,76 (1H, dd, J-lOHz, 6Hz), 3,82-3,67 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,36-2,27 (1H, m), 2,051,94 (1H, m).

HPLC analýza : retenční čas 36,8 minut <experimentální podmínky>

kolona : CHIRALCEL OJ-R (produkt Daicel Chem, Ind, Ltd vnitřní průměr: 0,46 cm, délka: 15 cm, velikost zrna: 5pm eluent: acetonitril/triethylamin-fosfátový pufr roztok (0,2%(v/v), pH 2,2) = 2/3 rychlost toku : 1,0 ml/minutu teplota: 30°C detekce : UV 254 nm

Příklad 70, N-Hydroxy-Noc-methyl-Noc-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(S)-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-26)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)2(S)-(2-ftalimidomethyl)glycinu, produktu z Příkladu 69, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,37 (1H, br,s), 7,84-7,80 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=9Hz), 7,45-7,22 (4H, m), 7,09-7,07 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 4,33 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,70-3,61 (1H, m), 3,51-3,43 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,38-2,29 (1H, m), 1,61-1,52 (1H, m).

HPLC analýza : retenční čas 42,6 minut <experimentální podmínky>

kolona : CHIRALCEL OJ-R (produkt Daicel Chem, Ind, Ltd vnitřní průměr: 0,46 cm, délka: 15 cm, velikost zrna: 5 μιη eluent: acetonitril/triethylamin-fosfátový pufr roztok (0,2%(v/v), pH 2,2) = 3/7 rychlost toku : 1,0 ml/minutu

169

teplota : 40°C detekce : UV 254 nm

Příklad 71, N-MethyI-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(R)-(2-ftalimidoethyl)glycin (Sloučenina číslo 3-179)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 69, reakce byly provedeny s využitím N-(terc-butoxykarbonyl)-D-homoserin allylesteru namísto N-(tercbutoxykarbonyl)-L-homoserin allylesteru, za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Teplota tání: 155 - 157°C ^!H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,87-7,82 (2H, m), 7,77-7,70 (2H, m), 7,42-7,37 (2H, m), 7,22-7,19 (IH, m), 7,06-6,96 (4H, m), 4,76 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,82-3,67 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,36-2,27 (IH, m), 2,05l,94(lH,.m).

HPLC analýza : retenční čas 34,2 minut <experimentální podmínky>

Stejné jako v Příkladu 69.

Příklad 72, N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(R)-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-26)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)2(R)-(2-ftalimido-ethyl)glycinu, produktu z Příkladu 71, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

^-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,36 (IH, br,s), 7,84-7,80 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m),

7,26-7,23 (2H, m), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 6,83 (IH, d, J=9Hz), 4,33 (IH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,67-3,61 (IH, m), 3,51-3,43 (IH, m), 2,93 (3H, s), 2,92-2,38 (IH, m), 1,60-1,52 (IH, m). HPLC analýza : retenční řas 39,0 minut <experimentální podmínky>: Stejné jako v Příkladu 70.

Příklad 73, (±)-2-[2-(6,7-Dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methylN-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

170

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3) s využitím l-(2-trimethyIsilyl)ethoxymethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dionu namísto 1(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu, následováno deprotekcí a hydrolýzou esteru vzniklého produktu podle Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 23%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-dé) δ ppm :

11,38 (IH, s), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 7,25 (IH, t, J=8Hz), 7,13-7,07 (4H, m), 4,47 (IH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,69 (2H, t, J=8Hz), 2,83 (3H, s), 2,69-2,64 (2H, m), 2,582,47 (2H, m), 2,10-1,91 (3H, m), 1,76-1,62 (IH, m).

Příklad 74, (±)-2-[2-(6,7-Dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-68)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (+)-2-[2-(6,7-dihydro-5Hcyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)-ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 71, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 49%) ve formě bílého prášku. Teplota tání: 207 - 209°C (rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_Ď) δ ppm :

11,40 (IH, s), 1O,73(1H, s), 8,95 (IH, d, J=3Hz), 7,79-7,75 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,25 (IH, t, J=7Hz), 7,14-7,08 (4H, m), 4,27 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,63-3,51 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=7Hz), 2,51-2,48 (2H, m), 1,99-1,92 (2H, m), 1,84-1,74 (IH, m), 1,73-1,63 (IH, m).

Příklad 75, (+)-N-[4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-methyl-2-(2-ftalimidoethyl)glycin Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-b s využitím 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchloridu, namísto 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, následováno methylací produktu podle Příkladu 1(3) a poté deallylací produktu podle Příkladu 1(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 71%) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 166 - 167°C 'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCfi) δ ppm :

7,87-7,82 (2H, m), 7,80-7,70 (4H, m), 7,38-7,33 (2H, m), 7,03-6,96 (4H, m), 4,76 (TH, dd,

J=10Hz, 6Hz), 3,84-3,64 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,48-2,35 (IH, m), 2,06-1,92 (IH, m).

171 • ΦΦΦ φφφ <· ··

Příklad 76, (±)-Nct-[4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Ncc-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-181)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidace byla provedena s využitím (±)-N-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl]-Nmethyl-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 73, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 90%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 90 - 93 °C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,34 (ÍH, br,s), 7,85-7,80 (2H, m), 7,77-7,72 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=9Hz), 7,42-7,23 (3H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 6,86-6,82 (2H, m), 4,33 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,68-3,62 (ÍH, m), 3,50-3,43 (ÍH, m), 2,93 (3H, s), 2,37-2,28 (ÍH, m), 1,61-1,53 (ÍH, m).

Příklad 77, (±)-N-Ethyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3) s využitím ethyljodidu namísto methyljodidu následované deallylační reakcí podle Příkladu 1(4) za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 92%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88-7,81 (2H, m), 7,79-7,69 (4H, m), 7,43-7,35 (2H, m), 7,23-7,17 (ÍH, m), 7,06-7,02 (2H, m), 6,97-6,92 (2H, m), 4,57 (ÍH, dd, J=8Hz, 6Hz), 3,84-3,67 (2H, m), 3,50-3,37 (ÍH, m), 3,33-3,20 (ÍH, m), 2,44-2,31 (ÍH, m), 2,03-1,90 (ÍH, m), 1,33 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 78, (±)-Na-Ethyl-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(ftalimidoethyl)glycinamid

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-ethyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(2-ftalimidoethyl)glycinu, produktu z Příkladu 77, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 88%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,49 (1H, br,s), 7,84-7,78 (2H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,40 (2H, m), 7,31-7,22 (2H, m), 7,06 (2H, d, J-8Hz), 6,76 (2H, d, J=9Hz), 4,17 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,56-3,32 (4H, m), 2,45-2,36 (ÍH, m), 1,67-1,55 (ÍH, m), 1,26 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 79, (±)-N-(4-Fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-N-propylglycin .

• · · β

172

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 1(3) s využitím propyljodidu, namísto methyljodidu následováno deallylační reakcí produktu podle Příkladu 1(4) za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 86%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky. ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,86-7,71 (2H, m), 7,76-7,69 (4H, m), 7,44-7,36 (2H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 7,07-7,03 (2H, m), 6,94-6,89 (2H, m), 4,49 (1H, t, J=7Hz), 3,76-3,65 (2H, m), 3,32-3,09 (2H, m), 2,43-2,31 (1H, m), 1,97-1,66 (3H, m), 0,89 (3H, t, >8Hz).

Příklad 80, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)-Nocpropylglycinamid (Sloučenina číslo 3-58)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalimidoethyl)-N-propylglycinu, produktu z Příkladu 79, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 96%) ve formě bezbarvé amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,49 (1H, br,s), 7,84-7,80 (2H, m), 7,74-7,70 (2H, m), 7,61-7,57 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m),

7,26-7,20 (2H, m), 7,06 (2H, d, J=8Hz), 6,75-6,72 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,55-3,32 (3H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 2,44-2,36 (1H, m), 1,75-1,50 (3H, m), 0,88 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 81, (±)-2-[2-(2,3-Dimethylmaleido)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3) s využitím 2,3-dimethylmaleimidu namísto l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4dionu, následované deprotekcí a hydrolýzou esteru vzniklého allylesterového derivátu podle Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 29%) ve formě světle žluté amorfní tuhé látky.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,77-7,73 (2H, m), 7,46-7,37 (2H, m), 7,21 (1H, t, J=7Hz), 7,07-6,99 (4H, m), 4,69 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,65-4,42 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,27-2,17 (1H, m), 2,03-1,83 (7H,m).

• ·· ·

Příklad 82, (±)-2-[2-(2,3-Dimethylmaleido)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-17)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(2,3-dimethylmaleido)ethyl]-Nmethyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 81, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 73%) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.

'Η-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,41 (IH, br,s), 7,68 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,39 (2H, m), 7,23 (IH, t, J=7Hz), 7,09-7,06 (2H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 4,29 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,48-3,42 (IH, m), 3,27-3,20 (IH, m),

2,90 (3H, s), 2,25-2,17 (IH, m), 1,96 (6H, s), 1,60-1,51 (IH, m).

Následující sloučeniny (Příklady 83 to 88) byly získány podle Příkladu 81 nebo 82 uvedených výše:

Příklad 83, (±)-2-[2-(4,5-Dichlorftalimido)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin bílý prášek (celkový výtěžek 14%) ^-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

8,08 (2H, s), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,23 (IH, t, J=7Hz), 7,12-7,08 (2H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 4,21 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,63-3,44 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,31-2,16 (IH, m), 1,73-1,56 (IH, m).

Příklad 84, (±)-2-[2-(4,5-Dichlorftalimido)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-74) bílý prášek (výtěžek 64%)

Teplota tání: 155 -156°C Ή-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

10,73 (IH, d, J=lHz), 8,96 (IH, d, J=lHz), 8,17 (2H, s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,26 (IH, t, J=7Hz), 7,19-7,14 (2H, m), 7,10-7,07 (2H, m), 4,30-4,26 (IH, m), 3,52-3,40 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,00-1,93 (IH, m), 1,86-1,78 (IH, m).

Příklad 85, (±)-N-Methyl-2-[2-(4-methylftalimido)ethyl]-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycin bílý prášek (celkový výtěžek 53%)

Ή-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

174

7,77-7,70 (3H, m), 7,63 (ÍH, s), 7,50 (ÍH, d, J=8Hz), 7,42-7,35 (ÍH, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,06-7,03 (2H, m), 7,00-6,95 (2H, m), 4,75 (ÍH, dd, J=10Hz, 6Hz), 3,82-3,62 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,36-2,23 (ÍH, m), 2,04-1,92 (ÍH, m).

Příklad 86, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(4-methylftalimido)ethyl]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-76) bílý prášek (výtěžek 83%) . ·

Teplota tání: 157 - 158°C ^-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,41 (ÍH, s), 7,68 (ÍH, d, J=8Hz), 7,60-7,58 (3H, m), 7,54-7,49 (ÍH, m), 7,46-7,40 (2H, m),

7,26-7,22 (ÍH, m), 7,09-7,06 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 4,32 (ÍH, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,65-3,59 (ÍH, m), 3,48-3,41 (ÍH, m), 2,92 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,35-2,27 (1H, m), 1,581,49 (ÍH, m).

Příklad 87, (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(3,4-pyridindikarboxyimido)ethyl]glycin bílý prášek (celkový výtěžek 35%) 'H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-dó) δ ppm :

9,11-9,09 (2H, m), 7,90-7,87 (ÍH, m), 7,81-7,77 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,25 (ÍH, t, J=7Hz), 7,14-7,06 (4H, m), 4,52 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,71-3,50 (2H,m), 2,81 (3H, s), 2,312,17 (lH,m), 1,94-1,80 (ÍH, m).

Příklad 88, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(3,4pyridindikarboxyimido)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-5) bílý prášek (výtěžek 95%)

Teplota tání: 99 - 101°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dň) δ ppm :

10,74 (ÍH, d, J=2Hz), 9,11-9,09 (2H, m), 8,97-8,96 (ÍH, m),'7,89-7,88 (ÍH, m), 7,79-7,76 (2H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,26 (ÍH, t, J=7Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 7,12-7,06 (2H, m), 4,314,27 (ÍH, m), 3,55-3,44 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,03-1,96 (ÍH, m), 1,94-1,82 (ÍH, m).

Příklad 89, (±)-2-[2-(6,7-Dimethoxychinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin • 9

175 ♦* ·· • · ♦ * ♦ ♦ • · · · * « 4 ♦ · « · • · · · · • 9 9 9 · · *

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3) s využitím 6,7-dimethoxy-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylchinazoline-2,4-dionu namísto 1 -(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu následované deprotekcí a hydrolýzou esteru vzniklého allylesterového derivátu podle Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 53%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,24 (ÍH, s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,29-7,21 (2H, m), 7,12-7,04 (4H, m), 6,69 (ÍH, s), 4,51 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,86-3,80 (5H, m), 3,78 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,202,07 (ÍH, m), 1,83-1,69 (ÍH, m).

Příklad 90, (+)-2-[2-(6,7-Dimethoxychinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-N ot-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-19)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(6,7-dimethoxychinazoIin-2,4dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 89, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 60%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 146 - 148°C ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,26 (ÍH, s), 10,75 (ÍH, s), 8,95 (ÍH, s), 7,79-7,76 (2H, m); 7,46-7,41 (2H, m), 7,28 (ÍH, s), 7,24 (ÍH, t, J=7Hz), 7,13-7,07 (4H, m), 6,68 (ÍH, s), 4,32 (ÍH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,74-3,67 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,93-1,83 (ÍH, m), 1,81-1,74 (ÍH, m).

Příklad 91, (±)-N-[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-methyl-2-(2-ftalimidoethyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-b, s využitím 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu namísto 4-fenoxybenzensuIfonyíchloridu, následovaném methylací produktu podle Příkladu 1(3) a poté deallylací produktu podle Příkladu 1(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 82%) ve formě bílého prášku. ’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88-7,82 (2H, m), 7,78-7,72 (4H, m), 7,12-6,93 (6H, m), 4,76 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,843,61 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,38-2,25 (ÍH, m), 2,05-1,90 (ÍH, m).

Příklad 92, (±)-Na-[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-182) • ·· ·

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyljN-methyl-2-(2-ftalimidoethyl)glycinu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 100 - 101°C *H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm :

9,38 (1H, br,s), 7,87-7,72 (4H, m), 7,64-7,58 (2H, m), 7,23 (1H, br,s), 7,16-7,03 (4H, m),

6,82 (2H, d, J=8Hz), 4,33 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz), 3,70-3,60 (1H, m), 3,52-3,41 (1H, m), 3,92 (3H, s), 2,40-2,26 (1H, m), 1,65-1,53 (1H, m).

Příklad 93, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3) s využitím

6-chlor-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dionu namísto 1 -(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu, následovaném deprotekcí a poté hydrolýzou esteru vzniklého allylesterového derivátu podle Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 70%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,41 (1H, br,s), 7,78 (2H, d, J=7Hz), 7,47 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,12 (4H, m), 5,89 (1H, s), 4,47 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,70 (2H, br,t, J=6Hz), 2,82 (3H, s), 2,08 (1H, m), 1,76 (1H, m).

Příklad 94, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-84)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinu, produktu z Příkladu 93, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 68%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 144 - 145°C (rozklad) ^lH-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm :

12,46 (1H, br,s), 10,73 (1H, s), 8,93 (1H, s), 7,77 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,46 (2H, m), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=9Hz), 5,87 (1H, s), 4,28 (1H, dd, J=9Hz,

7Hz), 3,57 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,81 (1H, m), 1,73 (1H, m).

• · ·♦··

Příklad 95, (±)-N-Methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethylpyrimidin-2,4dion-3-yljethyljglycin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 41(3), s využitím 6-trifluormethyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dionu namísto l-(2trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu, následováno deprotekci a esterovou hydrolýzou vzniklé allylesterové sloučeniny podle Příkladu 41(4) za vzniku titulní sloučeniny (celkový výtěžek 71%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

7,82-7,77 (2H, m), 7,43-7,36 (2H, m), 7,24-7,18 (IH, m), 7,08-6,98 (4H, m), 6,02 (IH, s),

4,71 (IH, dd, J=llHz, 6Hz), 4,04-3,88 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,32-2,19 (IH, m), 2,06-1,91 (IH, m).

Příklad 96, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-88)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2, hydroxyamidační reakce byla provedena s využitím (±)-N-methyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)2-[2-(6-trifluor-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinu, produktu z Příkladu 95, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 95%) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 179 - 180°C (rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

12,45 (IH, br,s), 10,75 (IH, br,s), 8,95 (IH, br,s), 7,81-7,76 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,28-7,24 (IH, m), 7,15-7,05 (4H, m), 6,21 (lH,s), 4,28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,70-3,56 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,88-1,72 (2H, m).

Příklad 97, 2(R)-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyljglycinamid (Sloučenina číslo 5-84)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 93 a 94 s využitím D-homoserinu jako výchozí látky za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. ‘H-NMR spektrum produktu bylo stejné jako u sloučeniny z Pžíkladu 94, která je racemátem produktu.

HPLC analýza : retenční čas 8,9 minut <Experimentální podmínky>

kolona : CHIRALCEL OD-RH (produkt Daicel Chem, Ind, Ltd) ·· vnitřní průměr: 0,46 cm, délka: 15 cm, velikost zrna 5pm eluent: acetonitril/triethylamin-fosfátový pufr roztok (0,2%(v/v), pH 2,2) = 55/45 rychlost toku : 0,5 ml/minutu teplota : 20°C detekce : UV 254 nm

Příklad 98, 2(S)-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-84)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 97 s využitím L-homoserinu jako výchozího materiálu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Ή-NMR spektrum produktu bylo stejné jako u sloučeniny z Příkladu 94, který je racemátem produktu.

HPLC analýza : retenční čas 12,1 minut <Experimentální podmínky>

Stejné jako v Příkladu 97.

Příklad 99, N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(R)-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-88)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech'95 a 96 s využitím D-homoserinu jako výchozího materiálu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní tuhé látky. Ή-NMR spektrum produktu je stejné jako u sloučeniny z Příkladu 96, která je racemátem produktu.

HPLC analýza : retenční čas 10,3 minuty <Experimentální podmínky >

Stejné jako v Příkladu 97.

Příklad 100, N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2(S)-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-88)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 99 s využitím Lhomoserinu jako výchozího materiálu za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní tuhé látky, Ή-NMR spektrum produktu je stejné jako u sloučeniny z Příkladu 96, která je racemátem produktu.

φ · • φ φ φ φ

179

HPLC analýza : retenční čas 10,3 minuty <Experimentální podmínky >

Stejné jako v Příkladu 97.

Následující sloučeniny z Příkladů 101 to 145 byly připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno u odpovídajících derivátů v Příkladech 1 až 100.

Příklad 101, (±)-Hydroxy-Nct-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Na-propargyl-2-[2-(pyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-30)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 14 a 28 za vzniku titulní sloučeniny, bílá amorfní tuhá látka ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,14 (IH, s), 10,69 (IH, s), 9,07 (IH, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,51-7,37 (3H, m), 7,25 (IH, t, J=8Hz), 7,14 (2H, d, J=9Hz), 7,06 (2H, d, J=9Hz), 5,55 (IH, d, J-7Hz), 4,45-4,40 (IH, m), 4,29-4,11 (2H, m), 3,71-3,53 (2H, m), 3,08 (IH, s), 2,10-1,93 (IH, m), 1,81-1,69 (IH, m).

Příklad 102, (±)-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(2,3-naftalenedikarboxyimido)ethyl]-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-1)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2 za vzniku titulní sloučeniny.

bílý prášek

Teplota tání: 192 - 194°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

10,76 (IH, t, J=lHz), 8,97 (IH, t, J=2Hz), 8,50 (2H, s), 8,29-8,25 (2H, m), 7,80-7,77 (4H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,25 (IH, t, J=7Hz), 7,18-7,03 (4H, m), 4,33 (IH, t, J=7Hz), 3,573,45 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,07-1,98 (IH, m), 1,94-1,78 (IH, m).

Příklad 103, (±)-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Na-propargyl-2-[2-(pteridin-2,4dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-22)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 28 a 54.

světle žlutý prášek Teplota tání: 101 - 104°C

44

4 · • · ·

9 · • 9 9 4

44

180 ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ ppm :

12,22 (IH, br,s), 10,76 (IH, d, J=2Hz), 9,08 (IH, t, J=2Hz), 8,67 (IH, d, J=2Hz), 8,55 (IH, d, J=2Hz), 7,91-7,83 (2H, m), 7,48-7,44 (2H, m), 7,27-7,24 (IH, m), 7,17-7,06 (4H, m), 4,49 (IH, dd, J=19Hz, 2Hz), 4,32-4,20 (2H, m), 3,87-3,74 (2H, m), 3,09 (IH, t, J=2Hz), 2,14-2,05 (IH, m), 1,99-1,89 (IH, m).

Příklad 104, (±)-2-[2-(5,6-Dimethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Noc-(4fenoxybenzensulfonyl)-Na-propargylglycinamid (Sloučenina číslo 4-89)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 18 a 28.

bílý prášek

Teplota tání: 180 - 181°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ ppm :

8.82- 8,77 (IH, br,s), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, t, J=9Hz), 7,22 (IH, t, J=8Hz), 7,17 (2H, d, J=9Hz), 6,95 (2H, d, J=9Hz), 5,54 (IH, d, J=8Hz), 4,35-4,32 (IH, m), 4,29-4,22 (2H, m),

3.83- 3,75 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,08-1,70 (2H, m).

Příklad 105, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6fenylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-90)

Titulní sloučeina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a

64.

bílý prášek

Teplota tání: 179 - 181°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm :

11,44 (IH, br,s), 10,75 (IH, br,s), 8,96 (IH, br,s), 7,81-7,72 (4H, m), 7,57-7,42 (5H, m), 7,627,22 (IH, m), 7,14-7,06 (4H, m), 5,95 (IH, d, J=2Hz), 4,32 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,70-3,59 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,92-1,72 (2H, m).

Příklad 106, (±)-2-[2-(6-Ethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-86)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a

64.

bílý prášek

Teplota tání: 177 - 179°C (Rozklad) *H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,13 (ÍH, s), 10,73 (ÍH, s), 8,95 (ÍH, s), 7,77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,45 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (ÍH, t, J=8Hz), 7,14-7,08 (4H, m), 5,45 (1H, s), 4,27 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,63-3,47 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,32 (2H, q, J=7Hz), 1,85-1,76 (ÍH, m), 1,74-1,64 (ÍH, m), 1,10 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 107, (±)-Na-[4-(3 -Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2phthalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-183)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2. bílý prášek

Teplota tání: 81 - 84°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,41 (ÍH, br,s), 7,85-7,81 (2H, m), 7,76-7,72 (2H, m), 7,66-7,63 (2H, m), 7,37-7,21 (2H, m), 7,10 (ÍH, t, J=2Hz), 6,98-6,96 (ÍH, m), 6,90-6,86 (2H, m), 4,34 (ÍH, dd, J=9Hz, 5Hz), 3,683,62 (1H, m), 3,50-3,42 (ÍH, m), 2,94 (3H, s), 2,38-2,29 (ÍH, m), 1,62-1,54 (1H, m).

Příklad 108, (±)-2-[2-(5-Fluorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)-Na-propargylglycinamid (Sloučenina číslo 5-32)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 28 a 40.

světle hnědá amorfní tuhá látka ^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,11 (ÍH, s), 10,75 (ÍH, s), 9,08 (ÍH, s), 7,88-7,79 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7,26 (ÍH, t, J=7Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 4,50-4,42 (ÍH, m), 4,24-4,18 (2H, m), 3,76-3,61 (2H, m), 3,20 (ÍH, s), 2,09-2,00 (ÍH, m), 1,85-1,76 (ÍH, m).

Příklad 109, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Not-propargyl-2-[2-(5trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-38) ' Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 28 a 66.

·· ·*·♦ světle hnědý prášek

Teplota tání: 170 - 171°C (Rozklad) ^-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,07 (ÍH, s), 10,66 (ÍH, s), 9,11 (ÍH, s), 7,88-7,77 (3H, m), 7,44 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7,27 (ÍH, t, J=7Hz), 7,16 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 4,49-4,40 (ÍH, m), 4,22-4,13 (2H, m), 3,77-3,62 (2H, m), 3,18 (ÍH, s), 2,09-1,91 (ÍH, m), 1,88-1,77 (ÍH, m).

Příklad 110, (+)-2-[2-(l, 1 -Dioxo-1,2-benzisothiazol-3-one-2-yl)ethyl]-N-hydroxy-Noc-(4fenoxybenzensulfonyl)-Na-propargylglycinamid (Sloučenina číslo 2-89)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 28 a 62.

žlutá amorfní tuhá látka 'H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,31 (ÍH, s), 8,02 (1H, d, J=7Hz), 7,94-7,81 (3H, m), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,70-7,65 (ÍH, m), 7,49-7,46 (ÍH, m), 7,41 (2H, t, J=8Hz), 7,23 (ÍH, t, J=7Hz), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 6,75 (2H, d, J=8Hz), 4,44-4,36 (2H, m), 4,40-4,10 (ÍH, m), 3,74-3,59 (2H, m), 2,60-2,51 (ÍH, m), 2,10-1,99 (ÍH, m).

Příklad 111, (±)-Not-[4-(3-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-184)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2. světle žlutá amorfní tuhá látka ^-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

9,42 (ÍH, br,s), 7,84-7,61 (6H, m), 7,42-7,34 (2H, m), 6,97-6,80 (4H, m), 4,33 (ÍH, dd,

J=9Hz, 5Hz), 3,68-3,62 (ÍH, m), 3,50-3,42 (ÍH, m), 2,94 (3H, s), 2,38-2,29 (ÍH, m), 1,631,54 (ÍH, m).

Příklad 112, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(5-methylthierio[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-Noc-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-92)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2.

bílý prášek

Teplota tání: 142 - 144°C (Rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

«· «···

12,17 (1H, s), 10,76 (1H, s), 9,40 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=7Hz), 7,44 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,13-7,07 (4H, m), 6,69 (1H, s), 4,33-4,29 (1H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,85-1,71 (2H, m).

Příklad 113, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(pyrido[2,3 d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-93)

6.

bílý prášek

Teplota tání: 125 - 126°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

11,99 (1H, br,s), 10,76 (1H, br,s), 8,95 (1H, t, J=2Hz), 8,62 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8,29 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,80-7,77 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 7,14-7,07 (4H, m), 4,32 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,79-3,67 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,90-1,81 (2H, m).

Příklad 114, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-N<x-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(thieno[3,4d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-94)

Teplota tání: 135 - 137°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

11,98 (1H, s), 10,70 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=3Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz), 7,14-6,98 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=3Hz), 4,20-4,11 (1H, m), 3,66-3,50 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,00-1,93 (1H, m), 1,90-1,75 (1H, m).

Příklad 115, (±)-N-Hydroxy-Noc-methyl-2-[2-(7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyl]-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-95)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 42.

bílý prášek

Teplota tání: 170 - 171°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

«· fe···

12,10 (IH, s), 10,69 (IH, s), 9,21 (IH, s), 7,80 (2H, dt, J=9Hz), 7,43 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (IH, t, J=8Hz), 7,16-7,00 (5H, m), 4,21-4,08 (IH, m), 3,60-3,43 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98-1,65 (2H, m).

Příklad 116, (±)-2-[2-(5-Fluor-6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Namethyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-96)

18.

bílý prášek

Teplota tání: 196 - 198°C (Rozklad) ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

11.16 (IH, s), 10,73 (IH, s), 8,94 (IH, s), 7,77 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (IH, t, J=7Hz), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, dt, >9Hz, 2Hz), 4,28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,62-3,55 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,08 (3H, d, J=3Hz), 1,87-1,68 (2H, m).

Příklad 117, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-2-[2-(l-methylimidazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nct(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-97)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 4.

bílá amorfní tuhá látka ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

10,70 (IH, s), 8,98 (IH, s), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,47 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (IH, t, J=8Hz),

7.16 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 4,22 (IH, t, J=8Hz), 3,92 (2H, s), 3,25-3,14 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,84 (3H, s), 1,91-1,80 (IH, m), 1,71-1,62 (IH, m).

Příklad 118, (±)-N-Hydroxy-2-[2-(imidazolidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Not-methyl-Not-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-50)

bílý prášek

Teplota tání: 146 - 147°C ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

185 ·· · ..........

10.71 (ÍH, s), 8,97 (ÍH, s), 8,06 (ÍH, s), 7,77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,47 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (ÍH, t, J=7Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, dt, J=8Hz, 3Hz), 4,24 (ÍH, t, J=8Hz), 3,88 (2H, s), 3,24-3,11 (2H, m), 2,87 (3H, s), 1,89-1,80 (ÍH, m), 1,75-1,64 (ÍH, m).

Příklad 119, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Not-(4-fenoxybenzénsulfonyl)-2-[2-(l,5,5trímethylimidazolidin-2,4-dion-3-yí)ethyl]glycinamÍd (Sloučenina číslo 5-54)

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dg) δ ppm :

10.72 (ÍH, s), 8,97 (ÍH, br,s), 7,77 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,47 (2H, t, J=7Hz), 7,26 (ÍH, t, J=7Hz), 7,16 (2H, d, J=7Hz), 7,10 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,24 (ÍH, t, J=8Hz), 3,28-3,15 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,92-1,83 (ÍH, m), 1,74-1,65 (ÍH, m).

Příklad 120, (±)-N-Hydroxy-Not-methyl-Na-[(4-pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]-2-[2(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-98)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2, 20 a 42.

bílý prášek

Teplota tání: 167 - 168°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

11,90 (ÍH, br,s), 10,74 (ÍH, br,s), 8,97 (ÍH, br,s), 8,50 (2H, d, J=6Hz), 8,07 (ÍH, d, J=5Hz), 7,89-7,86 (2H, m), 7,35-7,32 (2H, m), 7,05 (2H, dd, J=5Hz, 1Hz), 6,93 (ÍH, d, J=5Hz), 4,30 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,75-3,58 (2H, m), 3,00 (3H, s), 1,93-1,73 (2H, m).

Příklad 121, (±)-2-[2-(6-Chlor-1 -methylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]-N-hydroxy-Namethyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 7-212)

46.

bílý prášek

Teplota tání: 90 - 93 °C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

186

10.74 (1H, br,s), 8,95 (1H, br,s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,48-7,44 (2H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 7,15-7,06 (4H, m), 6,07 (1H, s), 4,27 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,70-3,55 (2H, m), 3,42 (3H, s), 2,91 (3H, s), 1,86-1,68 (2H, m).

Příklad 122, (±)-2-[2-(6-Chloro-l-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-methyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)glycin (Sloučenina číslo 7-222)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 45.

bílý prášek

Teplota tání: 115 - 117°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

7,78-7,74 (2H, m), 7,42-7,37 (2H, m), 7,23-7,19 (1H, m), 7,06-6,99 (4H, m), 5,93 (1H, s),

4.74 (1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4,02-3,89 (2H, m), 3,55 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,28-2,20 (1H, m), 2,05-1,94 (1H, m).

Příklad 123, (±)-Na-[4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonylj-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3 yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-181)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 94.

bílý prášek

Teplota tání: 171 - 173°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

12,38 (1H, br,s), 10,72 (1H, s), 7,78 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,50 (2H, dt, J=9Hz, 4Hz), 7,17 (2H, dt, J=9Hz, 4Hz), 7,14-7,12 (2H, m), 5,90 (1H, s), 4,27 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,63-3,51 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,86-1,75 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m).

Příklad 124, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Noc-[4-(4fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-182)

94.

bílý prášek

Teplota tání: 190 - 191°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dó) δ ppm ;

• · · · · ·

187

12,38 (ÍH, s), 10,72 (ÍH, s), 7,76 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,32-7,26 (2H, m), 7,23-7,18 (2H, m), 7,08 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 5,89 (ÍH, s), 4,27 (ÍH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,63-3,54 (2H, m), 2,90 (3H, s), 1,86-1,79 (ÍH, m), 1,77-1,67 (ÍH, m).

Příklad 125, (±)-Na-[4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-181)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 96.

bílý prášek

Teplota tání: 173 - 174°C (Rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

12,40 (ÍH, br,s), 10,74 (ÍH, br,s), 8,94 (ÍH, br,s), 7,80-7,77 (2H, m), 7,51-7,47 (2H, m), 7,19-7,11 (4H, m), 6,20 (ÍH, s), 4,28 (ÍH, dd, J=8Hz, 7Hz), 3,67-3,56 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,88-1,71 (2H, m).

Příklad 126, (±)-Noc-[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Ncc-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-182)

bílý prášek

Teplota tání: 163 - 164°C (Rozklad) ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dů) δ ppm :

12,40 (ÍH, br,s), 10,74 (ÍH, br,s), 8,95 (ÍH, br,s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,33-7,26 (2H, m), 7,24-7,17 (2H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 6,21 (1H, s), 4,28 (ÍH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,70-3,57 (2H, m), 2,90 (3H, s), 1,88-1,71 (2H, m).

Příklad 127, (±)-Noc-[4-(3-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-194)

bílý prášek

Teplota tání: 168 - 169°C (Rozklad)

Ή-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dá) δ ppm :

188

12,41 (IH, br,s), 10,74 (IH, br,s), 8,96 (IH, br,s), 7,82-7,79 (2H, m), 7,47 (IH, t, J=8Hz), 7,31 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,24 (IH, t, J=2Hz), 7,18-7,07 (3H, m), 6,21 (IH, s), 4,28 (IH, dd, J=8Hz, 6Hz), 3,67-3,55 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,88-1,72 (2H, m).

Příklad 128, (±)-Na-[4-(3-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3yl)ethyI]-N-hydroxy-Noc-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-194)

bílý prášek

Teplota tání: 168 - 170°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dň) δ ppm :

12,41-12,35 (IH, br,s), 10,73 (IH, s), 8,95 (IH, s), 7,79 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,47 (IH, t, J=8Hz), 7,31 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,25 (IH, t, J=2Hz), 7,16 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,11 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 5,89 (IH, s), 4,26 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,66-3,50 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,86-1,68 (2H, m).

Příklad 129, (±)-2-[2-(6-ChIorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethylj-Na-ethyl-N-hydroxy-Noc-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 7-42)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 78 a 94.

světle růžová amorfní tuhá látka 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dg) δ ppm :

12,38 (IH, br,s), 10,67 (IH, s), 8,98 (IH, s), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,26 (IH, t, J=7Hz), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 5,88 (IH, s), 4,21 (IH, t, J=8Hz), 3,69-3,61 (IH, m), 3,59-3,52 (2H, m), 3,24 (IH, dq, J=15Hz, 7Hz), 1,90-1,82 (IH, m), 1,771,68 (IH, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 130, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-[4-(3-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methylglycinamid (Sloučenina číslo 7-196) . Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 94.

světle žlutý prášek Teplota tání: 147 - 148°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

• · · · · · ·· · · · · · · · · · ··· · · ···♦ ~ ··· · · ······

189 · · · · · ···· ·· · ······ ·· ··

12,40-12,36 (IH, br,s), 10,74 (IH, s), 8,94 (IH, s), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,51-7,45 (IH, m), 7,16 (2H, d, J=9Hz), 7,11-7,01 (2H, m), 6,97 (IH, d, J=8Hz), 5,76 (IH, s), 4,25 (IH, t, J=8Hz), 3,68-3,43 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,87-1,65 (2H, m).

Příklad 131, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]glycinamid (Sloučenina číslo 7-26)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2, 20 a 94.

světle hnědý prášek

Teplota tání: 163 -165°C (Rozklad) 'H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

12,43 (IH, br,s), 10,72 (IH, s), 8,96 (IH, s), 8,52 (2H, br,s), 7,86 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,06 (2H, d, J=5Hz), 5,89 (IH, s), 4,26 (IH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,62-3,50 (2H, m), 2,96 (3H, s), 1,87-1,70 (2H,m).

Příklad 13 2, (±)-Na-[4-(3 -Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-196)

bílý prášek

Teplota tání: 168 - 169°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

12,41 (IH, br,s), 10,74 (IH, br,s), 8,96 (IH, br,s), 7,82-7,79 (2H, m), 7,47 (IH, dd, J=15Hz, 8Hz), 7,19-7,16 (2H, m), 7,15-7,03 (2H, m), 6,97 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,21 (IH, s), 4,28 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,68-3,51 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,91-1,71 (2H, m).

Příklad 133, (±)-N-Hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl]-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-26)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2, 20 a 96. bílý prášek

Teplota tání: 116 - 118°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

190

10,77 (IH, br,s), 8,97 (IH, br,s), 8,52-8,50 (2H, m), 7,87-7,83 (2H, m), 7,34-7,32 (2H, m), 7,06-7,04 (2H, m), 5,99 (IH, s), 4,25 (IH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,64-3,51 (2H, m), 2,98 (3H, s), 1,87-1,68 (2H, m).

Příklad 134, (±)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-propyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 7-58)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 80 a 94.

světle růžová amorfní tuhá látka Ή-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

12,38 (IH, br,s), 10,65 (IH, s), 8,98 (IH, s), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,15 (IH, t, J=7Hz), 7,14 (2H, d, J=7Hz), 7,08 (2H, d, J-9Hz), 5,88 (IH, s), 4,19 (IH, t, J=8Hz), 3,65-3,54 (2H, m), 3,41 (IH, dt, J=16Hz, 8Hz), 3,08 (IH, dt, J-16Hz, 8Hz), 1,90-1,82 (IH, m), 1,74-1,60 (3H, m), 0,78 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 135, (±)-Noc-Ethyl-N-hydroxy-Noc-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-42)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 78 a 96.

světle růžová amorfní tuhá látka

Ή-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-de) δ ppm :

12,39 (IH, br,s), 10,69 (IH, br,s), 8,99 (IH, br,s), 7,83-7,78 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,27-7,23 (IH, m), 7,15-7,05 (4H, m), 6,20 (IH, s), 4,23 (IH, t, J=7Hz), 3,74-3,53 (3H, m),

3,40-3,32 (IH, m), 1,94-1,72 (2H, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz).

Příklad 13 6, (±)-N-Hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-Na-propyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yI)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 8-58)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 80 a 96.

světle růžová amorfní tuhá látka

Ή-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d₆) δ ppm :

12,39 (IH, br,s), 10,66 (IH, br,s), 8,98 (IH, br,s), 784-7,78 (2H, m), 748-7,43 (2H, m), 7,277,24 (IH, m), 7,15-7,05 (4H, m), 6,20 (IH, s), 4,21 (IH, t, J=8Hz), 3,72-3,56 (2H, m), 3,473,33 (IH, m), 3,15-3,05 (IH, m), 1,94-1,85 (IH, m), 1,80-1,61 (3H, m), 0,78 (3H, t, J=7Hz).

• ·

191

Příklad 13 7, (±)-N-Hydroxy-Ncc-methyl-2-[2-( 1 -methyl-6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion3-yl)ethyl]-Na-(4-fenoxybenzensuIfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 8-212)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 46.

bílá amorfní tuhá látka ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-d_Ř) δ ppm :

9,36 (ÍH, br,s), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 7,30-7,21 (ÍH, m), 7,09-6,99 (4H, m), 6,66 (ÍH, br,s), 6,23 (ÍH, s), 4,39 (ÍH, t, J=7Hz), 3,86-3,67 (2H, m), 3,50 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,33-2,24 (ÍH, m), 1,83-1,73 (ÍH, m).

Příklad 138, (±)-2-[2-(5-Chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 5-35)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2 a 40.

růžová amorfní tuhá látka ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMOO-dó) δ ppm :

11,56 (ÍH, br,d, J=6Hz), 10,73 (ÍH, br,s), 8,95 (ÍH, br,s), 7,90 (ÍH, d, J-5Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,25 (ÍH, t, J=7Hz), 7,15-7,07 (4H, m), 4,28 (ÍH, dd, J=9Hz, 7Hz), 3,70-3,57 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,87-1,69 (2H, m).

Příklad 139, Na-[4-(3-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2(R)-[2(chinazolin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 1-182)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2, a 72.

bílý prášek

Teplota tání: 137 - 140°C (Rozklad) ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dó) δ ppm :

11,45 (ÍH, br,s), 10,76 (ÍH, br,s), 8,95 (ÍH, br,s), 7,93-7,91 (ÍH, m), 7,82-7,79 (2H, m), 7,677,63 (ÍH, m), 7,48-7,43 (ÍH, m), 7,31-7,06 (7H, m), 4,32 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,82-3,67 (2H, m), 2,97 (3H, s), 1,94-1,76 (2H, m).

Příklad 140, Na-[4-(3-Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Noc-methyl-2(R)-[2(thieno[3,2-d]pyrimÍdin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid (Sloučenina číslo 5-99)

192

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 2, 42 a 72. · bílý prášek

Teplota tání: 192 - 194°C (Rozklad) *H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dg) δ ppm :

11,88 (ÍH, br,s), 10,74 (ÍH, t, J=2Hz), 8,94 (ÍH, t, J=2Hz), 8,07 (ÍH, d, J=5Hz), 7,81-7,79 (2H, m), 7,48-7,43 (ÍH, m), 7,30 (ÍH, d, J=8Hz), 7,24 (ÍH, dd, J=4Hz, 2Hz), 7,17-7,07 (3H, m), 6,92 (ÍH, d, J=5Hz), 4,30 (ÍH, dd, J=9Hz, 6Hz), 3,75-3,59 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,921,72 (2H, m).

Příklad 141, Not-[4-(3 -Chlorfenoxy)benzensulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2(R)-(2ftalimidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-183)

bílá amorfní tuhá látka 'H-NMR spektrum produktu bylo stejné jako v Příkladu 107,

HPLC analýza : retenční doba : 22,0 minut <Experimentální podmínky>

kolona . CHIRALCEL OJ-R (produkt Daicel Chem, Ind, Ltd) vnitřní průměr: 0,46 cm, délka: 15 cm, velikost zrna 5pm eluent: acetonitril/triethylamin-fosfátový pufr roztok (0,2%(v/v), pH 2,2) - 35/65 rychlost toku : 0,5 ml/minuta teplota : 40°C detekce : UV 254 nm

Příklad 142, (+)-2-( 1,1 -Dimethyl-2-ftalimidoethyl)-N-hydroxy-Na-methyl -Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-32)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu l(2)-b a 4fenoxybenzylsulfonylační reakce byla provedena s využitím (±)-2-(l,l-dimethyl-2ftalimidoethyl)glycin benzylesteru jako výchozím materiálem, následováno N-methylační reakcí »· ··· <

• 4 • ·

193 podle Příkladu l(3)a dále by a debenzylační reakcí podle Příkladu 5(5)-a a poté hydroxyamidační reakcí podle Příkladu 2 za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Teplota tání: 189 - 190°C ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

10,79 (1H, s), 9,03 (1H, s), 7,90-7,84 (4H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 7,197,16 (2H, m), 7,11 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,19 (1H, s), 3,87 (1H, d, J=14Hz), 3,51 (1H, d, J=14Hz), 3,00 (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,94 (3H, s).

Příklad 143, (±)-Na-Cyklopropyl-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)-2-(2ftalamidoethyl)glycinamid (Sloučenina číslo 3-193)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 37(2), cyklizační a allyl esterifíkační reakce byly provedeny s využitím (±)-a-[N-cyklopropyl-N-(4fenoxybenzensulfonyl)amino]-y-butyrolaktonu jako výchozího materiálu, následované ftalimidací podle Příkladu 1(1), deallylací podle Příkladu 1(4) a poté hydroxyamidací podle Příkladu 2 za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní tuhé látky, ‘H-NMR spektrum (400 MHz, DMDO-dé) δ ppm :

10,59 (1H, s), 8,97 (1H, br,s), 7,87-7,79 (4H, m), 7,47 (2H, t, J=8Hz), 7,27 (1H, t, >8Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,05 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,33 (1H, t, J=7Hz), 3,54-3,45 (1H, m), 3,43-3,35 (1H, m), 2,29-2,24 (1H, m), 2,20-2,11 (1H, m), 1,93-1,83 (1H, m), 1,11-0,99 (1H, m), 0,89-0,83 (1H, m), 0,75-0,68 (1H, m), 0,63-0,58 (1H, m).

Příklad 144, (+)-2-[2-(6-Acetylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 9-153)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 94. bílý prášek

Teplota tání: 167 - 169°C ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCb-DMDO-dé) δ ppm :

9,92 (1H, br,s), 9,38 (1H, br,s), 8,31 (1H, br,s), 7,77-7,72 (2H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,257,19 (1H, m), 7,08-6,98 (4H, m), 6,30 (1H, d, J=2Hz), 4,93 (1H, t, J=8Hz), 3,87-3,73 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,27-2,11 (1H, m).

Příklad 145, (±)-2-[2-(6-Ethoxykarbonylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Namethyl-Na-(4-fenoxybenzensulfonyl)glycinamid (Sloučenina číslo 9-10)

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladech 94.

·· »·· ·

bílý prášek

Teplota tání: 159 - 160°C *H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,50 (IH, br,s), 8,99 (IH, br,s), 7,73-7,68 (2H, m), 7,45-7,38 (2H, m), 7,26-7,19 (IH, m), 7,09-6,99 (4H, m), 4,47-4,39 (3H, m), 3,87-3,71 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,37-2,23 (IH, m), 1,78-1,63 (IH, m), 1,39 (3H, t, 7Hz).

[Referenční příklad]

Referenční příklad 1, N-(terc-Butoxykarbonyl)homoserin benzylester

Roztok di-terc-butylkarbonátu (36,40 g, 166,8 mmol) v dioxanu (100 ml) byl· přidán do roztoku (±)-a-amino-y-butyrolakton hydrobromidu (25,28 g, 138,9 mmol) ve směsi dioxan/voda = 1/1 (200 ml) a poté byl během 20 minut přikapán roztok hydroxidu sodného (12,58 g, 321,1 mmol) ve vodě (100 ml) ke směsi za chlazení ledem a míchání. Tato směs byla míchána 30 minut za chlazení ledem a poté byla míchána 3 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Voda (300 ml) byla přidána ke zbytku a směs byla okyselena pomocí kyseliny citrónové (25 g) a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml), a byl přidán roztok hydroxidu sodného (5,44 g, 138,9 mmol) ve vodě (33 ml) za chlazení ledem. Poté byla směs ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě a poté byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (150 ml), k roztoku byl přidán benzyl bromid (16,5 ml, 138,7 mmol), směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc a poté byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (39,75 g, výtěžek 93%) as a světle žlutého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,41-7,31 (5H, m), 5,40 (IH, br,d, J=8Hz), 5,19 (2H, s), 4,58-4,48 (IH, m), 3,77-3,58 (2H, m), 3,12 (IH, br,s), 2,23-2,11 (IH, m), 1,73-1,58 (IH, m), 1,45 (9H, s).

Referenční příklad 2, (±)-N-(terc-Butoxykarbonyl)homoserin allylester »»

195 • · ·· · »· · ·· ··

Reakce byly provedeny podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 1, s využitím allylbromidu namísto benzylbromidu, za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 89%) ve formě bezbarvého oleje.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

5,91 (1H, ddd, J=17Hz, 12Hz, 6Hz), 5,40-5,25 (3H, m), 4,67 (2H, d, J=6Hz), 4,57-4,48 (1H, m), 3,79-3,63 (2H, m), 3,17 (1H, br,s), 2,24-2,12 (1H, m), 1,69-1,59 (1H, m), 1,45 (9H, s).

Referenční příklad 3, l-Benzyloxymethylpyrimidin-2,4-dion.

N,O-bis(trimethyísilyl)acetamid (18,5 ml, 74,8 mmol) byl přikapán k suspenzi pyrimidin-2,4dionu (3,36 g, 30,0 mmol) v dichloromethanu (90 ml) při laboratorní teplotě a směs byla poté míchána 2 h. Tetra-n-butylammoniumjodid (1,12 g, 3,0 mmol) byl přidán do reakční směsi a dále byl přidán benzyloxymethylchlorid (4,4 ml, 31,7 mmol). Tato směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla neutralizována s vodou a nasyceným vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10% vodným roztokem thiosulfátu sodného a následně vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Tuhý zbytek byl promyt diisopropyletherem a sebrán filtrací za vzniku titulní sloučeniny (6,00 g, výtěžek 86%) ve formě bílého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,50 (1H, br,s), 7,36-7,28 (6H, m), 5,74 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 5,23 (2H, s), 4,62 (2H, s).

Referenční příklad 4, l-Benzyloxymethylchinazolin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím chinazolin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 82%) ve formě bílé tuhé látky.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm :

11,63 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,77 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7,52 (1H, d, J=8Hz), 7,33-7,26 (6H, m), 5,61 (2H, s), 4,62 (2H, s).

Referenční příklad 5, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchinazolin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím chinazoline-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2-(trimethylsilyl)196

ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,65 (ÍH, br,s), 8,23 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,72 (ÍH, dt, T=8Hz, 2Hz), 7,51 (ÍH, d, J=8Hz), 7,32 (ÍH, t, J=8Hz), 5,60 (2H, s), 3,74 (2H, t, J=8Hz), 0,97 (2H, t, J=8Hz), -0,02 (9H, s).

Referenční příklad 6, l-Benzyloxymethyl-5-methylpyrimidin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 5-methylpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 98%) ve formě žlutého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,78 (ÍH, br,s), 7,33 (5H, s), 7,11 (ÍH, s), 5,21 (2H, s), 4,62 (2H, s), 1,19 (3H, s).

Referenční příklad 7, l-Benzyloxymethyl-5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 5,6-dimethylpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 78%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,46 (ÍH, s), 7,38-7,26 (5H, m), 5,44 (2H, s), 4,65 (2H,s), 2,35 (3H, s), 1,94 (3H, s).

Referenční příklad 8, l-Benzyloxymethyl-5-fluoropyrimidin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 5-fluoropyrímidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu za vzniku titulní.sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDCh-DMSO-dň) δ ppm :

11,60-11,52 (ÍH, br,s), 7,47 (ÍH, d, J=6Hz), 7,39-7,27 (5H, m), 5,20 (2H, s), 4,62 (2H, s).

Referenční příklad 9, (±)-a-(4-Fenoxybenzensulfonylamino)-y-butyrolakton

Triethylamin (20,0 ml, 143,9 mmol) byl přidán k suspenzi a-amino-y-butyrolaktonu hydrobromidu (7,28 g, 40,0 mmol) v dichlormethanu (80 ml), a poté byl během 20 min přikapán roztok 4-fenoxybenzensulfonylchloridu (11,0 g, 40,9 mmol) v dichlormethanu (40 ml) za chlazení ledem. Poté byla směs míchána 2 h při laboratorní teplotě, rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl okyselen vodou a bromovodíkovou ·· ·«· · » · · ► · ·

197 kyselinou (IN) a poté extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexane/ethylacetát = 2/1 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (8,74 g, výtěžek 73%) ve formě bílého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,88-7,82 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,26-7,21 (ÍH, m), 7,10-7,03 (4H, m), 5,18 (ÍH, br,d, J=3Hz), 4,45 (ÍH, t, J=9Hz), 4,21 (ÍH, ddd, J=12Hz, 9Hz, 6Hz), 3,93 (ÍH, ddd, J=12Hz,

8Hz, 3 Hz), 2,80-2,70 (ÍH, rn), 2,37-2,22 (ÍH, m).

Referenční příklad 10, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dionu namísto. pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 87%) ve formě světle žlutého prášku.

’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,62 (ÍH, br,s), 7,78 (ÍH, d, J=6Hz), 7,13 (ÍH, d, J=6Hz), 5,46 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=8Hz), 0,93 (2H, t, J=8Hz), -0,02 (9H, s).

Referenční příklad 11, 7-Methyl-3-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylxanthine

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 7-methylxanthinu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 69%) ve formě světle žlutého prášku.

^]H~NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,09 (ÍH, br,s), 7,55 (ÍH, s), 5,51 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,75-3,69 (2H, m), 1,01-0,95 (2H, m),

-0,02 (9H, s).

Referenční příklad 12, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethylpteridin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím pteridin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 53%) ve formě žlutého prášku.

'H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

198 ·· ·»♦· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

9,01 (ΙΗ, br,s), 8,71 (ΙΗ, d, J=2Hz), 8,66 (ΙΗ, d, J=2Hz), 5,77 (2H, s), 3,80-3,74 (2H, m), 1,02-0,96 (2H, m), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 13, 6-Methyl-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 6-methylpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)-ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 56%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,70 (IH, br,s), 5,58 (IH, s), 5,28 (2H, s), 3,68-3,62 (2H, m), 2,34 (3H, s), 0,96-0,87 (2H, m),

-0,01 (9H, s).

Referenční příklad 14, 5-Trifluormethyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl-pyrimidin-2,4-dion Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 5-trifluormethylpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 76%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,48 (IH, br,s), 7,81 (IH, s), 5,17 (2H, s), 3,66-3,60 (2H, m), 0,98-0,92 (2H, m), -0,03 (9H, s).

Referenční příklad 15, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethyl-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dion

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[d]pyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 71%) ve formě světle žlutého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,38 (IH, br,s), 5,17 (2H, s), 3,67-3,60 (2H, m), 2,97-2,91 (2H, m), 2,76-2,69 (2H, m), 2,182,07 (2H, m), 0,96-0,89 (2H, m), 0,01(9H,s).

Referenční příklad 16, 6,7-Dimethoxy-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylchinazolin-2,4-dion

199 <*·♦ · Φ 99 ·· • · 9 99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 999 99 99

Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 6,7-dimethoxychinazoline-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 93%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm :

11,52 (ÍH, s), 7,48 (ÍH, s), 7,03 (ÍH, s), 5,62 (2H, s), 4,00 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,73 (2H, t, J=8Hz), 0,98 (2H, t, J=8Hz), 0,04 (9H, s).

Referenční příklad 17, 6-Chlor-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 6-chlorpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 71%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

9,10 (ÍH, br,s), 5,93 (ÍH, s), 5,45 (2H, s), 3,68 (2H, t, J=8Hz), 0,96 (2H, t, J=8Hz), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 18, 6-Trifluormethyl-l-(2-trimethylsilyI)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 3 byly provedeny reakce s využitím 6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dionu namísto pyrimidin-2,4-dionu a s využitím 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu namísto benzyloxymethylchloridu za vzniku titulní sloučeniny (výtěžek 48%) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,84 (ÍH, br,s), 6,24 (ÍH, d, J=2Hz), 5,32 (2H, s), 3,73-3,68 (2H, m), 0,97-0,90 (2H, m), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 19, 6-Fenyl-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5. bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,28 (ÍH, br,s), 7,55-7,45 (5H, m), 5,66 (ÍH, d, J=2Hz), 5,00 (2H, s), 3,61-3,55 (2H, m), 0,94-0,87 (2H, m), -0,01 (9H, s).

200

	• · 99	49
* * ·	• ·	94	4	«	9	9
• · ·	•	9	•	4	9	9
						9
» · ·	9	4	•	9	9	4
• w ·	999	444

Referenční příklad 20, 6-Ethyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidÍn-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,80-8,74 (IH, br,s), 5,60 (IH, s), 5,29 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=8Hz), 2,67 (2H, q, J=7Hz), 1,22 (3H, t, J=7Hz), 0,90 (2H, t, J=8Hz), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 21, 5-Methyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4dion

Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,46 (IH, br,s), 6,54 (IH, d, J=lHz), 5,43 (2H, s), 3,71-3,65 (2H, m), 2,51 (3H, d, J=lHz), 1,00-0,94 (2H, m), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 22, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,96 (IH, br,s), 8,73 (IH, dd, J=5Hz, 2Hz), 8,47 (IH, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,37 (IH, ďd, J=8Hz, 5Hz), 5,80 (2H, s), 3,81-3,74 (2H, m), 1,03-0,96 (2H, m), -0,02 (9H, s).

Referenční příklad 23, l-(2-Trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,30 (IH, d, J=3Hz), 8,10 (IH, br,s), 6,96 (IH, d, J=3Hz), 5,46 (2H, s), 3,72-3,65 (2H, m),

1,01-0,94 (2H, m), -0,02 (9H, s).

♦ ·· ·

201 ·· · ·

Referenční příklad 24, 7-Methyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4dion

bílý prášek ’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

8,71 (IH, br,s), 7,42 (IH, s), 5,62 (2H, br,s), 3,79-3,73 (3H, m), 2,60 (3H, s), 1,01-0,95 (2H, m), -0,02 (9H, s).

Referenční příklad 25, 5-Fluor-6-methyl-l-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl-pyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

8,34-8,21 (IH, br,s), 5,29 (2H, s), 3,66 (2H, t), 2,38 (3H, d, J=4Hz), 0,94 (2H, t, J=8Hz), 0,01 (9H, s).

Referenční příklad 26, 5 -Chlor-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

8.48 (IH, br,s), 7,54 (IH, s), 5,14 (2H, s), 3,67-3,60 (2H, m), 0,99-0,92 (2H, m), 0,03 (9H, s).

Referenční příklad 27, 6-Acetyl-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bílý prášek ’Η-NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm :

8.49 (IH, br,s), 5,90 (IH, d, J=2Hz), 5,35 (2H, s), 3,53-3,47 (2H, m), 2,51 (3H, s), 0,91-0,85 (2H, m), 0,00 (9H, s).

Referenční příklad 2 8, 6-Ethoxykarbonyl-1 -(2-trimethylsilyl)ethoxymethylpyrimidin-2,4-dion Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 5.

bezbarvý olej ‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

8,72 (1H, br,s), 6,11 (1H, d, J=2Hz), 5,52 (2H, s), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 3,55-3,48 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 0,91-0,85 (2H, m), -0,01 (9H, s).

Referenční příklad 29, l-Methyl-6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion Roztok pyrimidin-2,4-dionu (158 mg, 0,88 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1 ml) byl přidán po kapkách k suspenzi terc-butoxidu draselného (99 mg, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) za chlazení ledem a směs byla poté míchána 1 h· při laboratorní teplotě. Methyl triflormethansulfonát (100 μΐ, 0,88 mmol) byl přikapán do reakční směsi za chlazení ledem. Směs byla poté míchána 12 h při stejné teplotě. Reakční směs byla okyselena pomocí IN chlorovodíkové kyseliny a směs byla poté extahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát - 8/2 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (105 mg, výtěžek 62%) ve formě bílého prášku.

‘H-NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm ;

8,58 (1H, br,s), 6,21 (1H, br,s), 3,50 (3H, q, J=lHz).

Referenční příklad 3 0, (±)-2-( 1,1 -Dimethyl-2-ftalimidoethyl)glycin benzylester hydrochlorid Ftalimid draselný (3,71 g, 21,1 mmol) byl přidán k roztoku DL-pantolaktonu (2,61 g, 20,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) a směs byla poté míchána 16 h při 150°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl k reakční směsi přidán benzylbromid (2,6 ml, 21,9 mmol) a uhličitan draselný (3,0 g, 21,6 mmol) a směs byla míchána 2 h. K reakční směsi byla přidána voda a poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu za vzniku benzylesteru (±)-2-hydroxy-3,3-dimethylftalimidobutanové kyseliny (3,27 g, výtěžek 42%) ve formě bezbarvého oleje.

2,00 g (5,44 mmol) of the product were dissolved in dichloromethan (7,5 ml), and pyridin (554 μΐ, 6,85 mmol) was added to it, After the mixture was cooled to -78°C, • · · · · · onq · · · · · « · ··· ··· trifluoromethansulfonic acid anhydrid (962 μΐ, 5,72 mmol) was added and this was stirred at 78°C for 20 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour,

Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán diethylether. Neozpustný materiál byl odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrována za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (30 ml) a k roztoku byl přidán azid sodný (707 mg, 10,9 mmol). Poté byla směs míchána 4 h při 50°C, byla přidána voda a reakční směs byla poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku benzylesteru (± )-2-azido-3,3-dimethyl-4-ftalimidobutanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje (tento produkt byl použit v další reakci bez následného čištění).

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

7,89-7,85 (2H, m), 7,78-7,73 (2H, m), 7,41-7,33 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,00 (1H, s), 3,81 (1H, d, J=15Hz), 3,65 (1H, d, J=15Hz), 1,07 (3H, s), 0,97 (3H, s).

Takto získaná azidová sloučenina (celé množství) byla rozpuštěna v methanolu (22 ml) a k roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v dioxanu (4N, 1,63 ml, 6,53 mmol), k reakční směsi byl přidán oxid platiny (38 mg, 0,17 mmol) a reakční směs byla míchána ve vodíkové atmosféře při laboratorní teplotě 10 hodin. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (620 mg, výtěžek 28%) ve formě bílého prášku. Hmotnostní spektrum (El) m/z : 366 [M⁺],

Referenční příklad 31, (±)-a-[N-Cyklopropyl-N-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]-ybutyrolakton

Uhličitan draselný (18,24 g, 132,0 mmol) byl pidán k roztoku cyklopropylaminu (5,50 ml, 80,0 mmol) a (±)-a-brom-y-butyrolaktonu (3,32 ml, 42,0 mmol) v acetonitrilu (80 ml) a reakční směs byla míchána 8 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda a poté byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát =1/1 jako eluentu za vzniku (± )-cc-cyklopropylamino-y-butyrolaktonu (4,10 g, výtěžek 73%) ve formě žlutého oleje.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm :

4,41 (1H, dd, J=16Hz, 10Hz), 4,27-4,18 (1H, m), 3,69 (1H, t, J=9Hz), 2,60-2,52 (1H, m),

2,29-2,24 (1H, m), 0,51-0,46 (2H, m), 0,44-0,36 (2H, m).

• · • · · ·

204

4,10 g (29,0 mmol) tohoto produktu bylo rozpuštěno v dichlormethanu (60 ml), k roztoku byl přidán 4-fenoxybenzensulfonylchlorid (9,35 g, 34,8 mmol) a triethylamin (5,04 ml, 36,3 mmol) a směs byla míchána 60 mi při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána IN chlorovodíková kyselina a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu s využitím směsi hexan/ethylacetát 4/1 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (8,54 g, výtěžek 79%) ve formě bílého prášku. ’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm :

7,97 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 7,41 (2H, t, J=8Hz), 7,25 (ÍH, t, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz),

7,05 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 4,80 (ÍH, dd, J=13Hz, 11Hz), 4,52 (ÍH, t, J=9Hz), 4,29 (ÍH, dd, J=16Hz, 9Hz), 2,78-2,67 (ÍH, m), 2,58-2,51 (ÍH, m), 2,48-2,41 (ÍH, m), 0,83-0,76 (ÍH, m), 0,74-0,69 (2H, m), 0,69-0,62 (ÍH, m).

[Formulační Příklady]

Formulační Příklad 1: Prášek g sloučeniny z Příkladu 72, 895 g laktosy a 100 g obilného škrobu byly smíchány v míchači za vzniku prášku.

Formulační Příklad 2: Granule

Po smíchání 5 g sloučeniny z Příkladu 72, 865 g laktosy a 100 g nízko-substituované hydroxypropylcelulosy, pak bylo přidáno 300 g 10% vodného roztoku hydroxypropýlcellulosy, a směs byla poté hnětena. Tato směs byla formována do formy granulí pomocí vytlačovacího granulovacího stroje a granule byly následně sušeny.

Formulační Příklad 3: Tablety

Po smíchání 5 g sloučeniny z Příkladu 72, 90 g laktosy, 34 g obilného škrobu, 20 g krystalické celulosy a 1 g stearátu hořečnatého v míchači, byla směs formována do tablet pomocí tabletovacího stroje.

[Testovací Příklady]

Testovací Příklad 1: MMP-13 Inhibiční Test (in vitro)

MMP-13 existuje v chondrocytech a chondrosarkomových buňkách, a DNA sekvence odpovídající aminokyselinové sekvence jejího prekursorů (proMMP-13) byla publikována v ·· · ·· · · ♦ · · • · · · · · · · • · · · · · · · * ♦

905 ··· · · ··· ^Z-^V>^J _# « ···«·· ··

Freije et al, (Freije, J,M,P„ et al„ J, Biol, Chem,, vol, 269, 16766-16773, 1994). proMMP-13 může být tedy exprimována získáním cDNA proMMP-13 z chondrocytů a chondrosarcomových buňkách pomocí konvenčních metod, zabudováním do obyčejně půužívaného vektoru a zavedením tohoto vektoru do vhodných buněk k transformaci buněk.

MMP-13 inhibični test může být proveden například, reakcí rekombinantní proMMP-13 získané podle výše uvedeného s p-aminofenylacetátem rtuťnatým (ΑΡΜΑ) k převedení proMMP-13 na aktivní MMP-13, a poté použitím tohoto enzymu k měření MMP-13 aktivity v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny s využitím fluorescenčního substrátu.

(1) Expresse Rekombinantní proMMP-13 mRNA byla izolována z lidské chondrosarkomy HCS-2/8, která je chondrosarkomovou buněčnou linií zavedenou autorem Takigawa et al. (Jpn. J. Cancer. Res,, vol. 85, 364-371, 1994), pomocí konvenčních metod a cDNA z proMMP-13 byla získána řetězovou reakcí polymerázy reversní transkripce (RT-PCR).

5'-gctgagctcatgcatccaggggtcctggctgcc-3' (Sekvence číslo 1 v seznamu sekvencí) a

5'-cgaggtaccattaccccaaatgctcttcagga-3' (Sekvence číslo 2 v seznamu sekvencí), které obsahují štěpné místo restrikčního enzymu sací nebo KpnI (části naznačené pomocí potržení) byly použity pro startéry (primery). Zesílená cDNA byla zabudována do expresního vektoru pcDLSRct296 (dodaném by Dr. Yutaka Takebe z National Institute of Health) spojením na místě štěpných míst restrikčního enzymu sací a KpnI (Takara Shuzo Co., Ltd.) (vzniklý vektor se označuje jako pSRa-proMMP-13). Simultánně byla zesílená cDNA také zabudována do pUC19 (Takara Shuzo Co., Ltd.) a nukleotidová sekvence zesílené cDNA byla potvrzena jako identická s popsanou sekvencí (Freije, J.M.P., et al., J. Biol. Chem., vol. 269, 16766-16773, 1994). pSRa-proMMP-13 gen byl zaveden do COS-1 buněk pěstovaných v Dulbecco Modifikovaném Eagle Médiu (DMEM) obsahujícím 10% hovězího telecího séra pomocí electroporace (Current Protocols in Molecular Biology, 9.3.1, CURRENT PROTOCOLS). Po 12 h bylo médium nahrazeno sDMEM, který neobsahuje hovězí telecí sérum a poté bylo kultivováno 48 h kvůli expresi proMMP-13. Supernatant vzniklé kultury byl poté použit jako proMMP-13 frakce.

(2) Měření MMP-13 Aktivity

Frakce proMMP získaná v (1) byla nechána reagovat 1 h při 37°C s 1 mM ΑΡΜΑ (Sigma) k převedení na aktivní MMP-13, která byl poté použit jako enzymový roztok. Kromě • * « · · ·

206 ·· ·· • · · · * · · · • · · · • · · · tt 99 toho, 7-methoxykumarin-4-yl(MOCAc)-Pro-Leu-Gly-Leu-2,4-dinitrofenyl(DPa)-Ala-Arg-NH₂(Peptid) použit jako substrát.

Enzymový roztok a substrát (20 μΜ) byly přidány k 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,5) obsahujícímu 0,15 M chloridu sodného, 10 mM chloridu vápenatého, 0,05% Brij 35 a 0,02% azidu sodného na celkový objem 0,1 ml, načež byla ponechána reagovat 1 h při- 37°C. Po zastavení reakce přídavkem 0,1 ml 3% kyseliny octové, byla enzymová aktivita určena měřením na fluorofotometru (Labsystems Fluoroskan II) při excitační vlnové délce 330 nm a emisní vlnové délce 390 nm.

Míra inhibice byla určena na základě enzymové aktivity v přítomnosti a bez přítomnosti testované sloučeniny následované výpočtem 50% inhibiční koncentrace (ICso).

Tabulka 10
Testovaná sloučenina	IC₅₀ (nM)
Sloučenina z Příkladu 42	0,47
Sloučenina z Příkladu 139	0,43
Sloučenina z Příkladu 140	0,32

Jak je ukázáno ve výše uvedené Tabulce 10, sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající MMP-13 inhibiční aktivitu.

Testovací Příklad 2: Test inhibice aglykanasy (in vitro)

Test inhibice aglykanasy může být proveden, například, měřením aktivity aglykanasy v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny podle metody Nagase et al, (H, Nagase and J,F, Woessner, Analytical Biochemistry, vol, 107, 385-392, 1980).

Enzym použitý pro měření aktivity aglykanasy může být extrahován z tkání .samotných chrupavek savců nebo z kultivačního média. Extrakce se provádí kombinováním různých typů chromatografie a aktivita aglykanasy v čistícím procesu může být detekována přídavkem substrátu (aglykan) k eluované frakci a testováním zdaje substrát štěpen nebo nikoliv. Zdaje substrát štěpen nebo nikoliv může být určeno provedením immunotestu se sacím papírem pro reakční kapalinu s využitím protilátky, která se váže na epitop. CNLeNIEGE, která je produkována při štěpení aglykanu (substrát) pomocí aglykanasy (enzym). Mělo by být poznamenáno, že protilátka, která se váže k CNLeNIEGE může být připravena pomocí

99 9

207 poznamenáno, že protilátka, která se váže k CNLeNIEGE může být připravena pomocí metody Sandy et al, (J,D, Sandy et al„ Journal of Biological Chemistry, vol, 270, 2550-2556, 1995).

(1) Příprava Aglykanasy

Hovězí chrupavka z nosního septa byla kultivována 7 dní při 37°C v přítomnosti 1 pm kyseliny retinové v DMEM [obsahujícím 20 mM N-2-hydroxyethyl-piperazine-N'-2-eťhan sulfonové kyseliny (HEPES), 0,005% albumin hovězího séra (BSA), 5 pg/ml insulintransferrin selenite sodný doplněk média, 1% penicilín a 1% streptomycin], přičemž se médium mění jednou denně. Kultivační kapalina sebraná třetí až sedmý den byla podrobena chromatografii [nosič: Q-sepharosa (Pharmacia), mobilní fáze: 20 mM Tris-HCl pufr (pH 7,2) obsahujícím 5 mM chloridu vápenatého] a frakce, které prošly kolonou byly sbírány. Ty byly poté podrobeny dodatečné chromatografii [nosič: Zn-chelatující sepharosa (Pharmacia), mobilní fáze: Tris-HCl pufr (pH 7,2) obsahující 5 mM chlorid vápenatý a 0,5 M chlorid sodný], načež byly eluovány s využitím imidazolů jako mobilní fáze. Byla sebrána frakce vzniklá eluováním výše uvedených frakcí, u níž byla prokázána aglykanázová aktivita. Důle byla podrobena následné chromatografii [nosič: LCA-agarose (Honěn Corporation), mobilní fáze: 20 mM vodný roztok 2-(N-morpholino)ethansulfonové kyseliny (pH 6,5) obsahující 5 mM chlorid vápenatý a 0,25 M chlorid sodný], následovaný elucí s využitím 2methylmannopyranosid jako mobilní fáze. Vzniklá frakce, u níž byla potvrzena aglykanasová aktivita, byla sebrána a byla použita jako enzymová kapalina pro měření aglykanásové aktivity.

Odděleně od výše uvedeného, byla připravena protilátka vázající CNLeNIEGE podle metody Sandy et al, (J,D, Sandy et al„ Journal of Biological Chemistry, vol, 270, 2550-2556, 1995), a tato protilátka byla použita v immunoblottingu k detekci aglykanásové aktivity ve výše uvedeném čistícím procesu aglykanasy. Immunoblotting byl prováděn konvenčními metodami.

(2) Měření Aglykanásové Aktivity

Měření aktivity bylo prováděno s využitím modifikace metody měření proteásové aktivity, která využívá polyakrylamidové částice podle Nagase et al, (H, Nagase and J,F, Woessner, Analytical Biochemistry, vol, 107, 385-392, 1980).

Aglykan použitý pro substrát byl izolován z chrupavky hovězího nosního septa v souladu cesium chloridovou sedimentační rovnovážnou centrifugací (New Biochemical

Experimentation Course, 3, Sacharidy Π, 4-7, Tokyo Kagaku Dojin Publishing, 1991).

208 ··· · · ···· «φ · ······ ·· ··

S využitím tohoto aglykanu byly připraveny polyakrylamidové částice obsahující aglykan v souladu s metodou Nagase et al, (H, Nagase and J,F, Woessner, Anaíytical Biochemistry, vol, 107, 385-392, 1980). Konkrétně, aglykan (suchá hmotnost: 480 mg) byl nejdříve přidán k 28 ml kapaliny A [1 M Tris-HCl pufr (pH 8,5) obsahující 0,2% Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiaminu (TEMED)] a směs byla míchána 1 h při 4°C. Dále, 8 ml kapaliny B (vodný roztok obsahující 3 g akrylamidu a 61 mg bis-akrylamidu v 10 ml) a 12 ml kapaliny C (vodný roztok obsahující 0,112 g ammonium persulfátu ve 20 ml) byly přidány k této suspenzi, následováno poté mícháním a směs byla ponechána stát asi 1 h při laboratorní teplotě. Polymerizovaný gel byl rozřezán na části, a poté byl homogenizován ve studené vodě za vzniku částic. Po promytí těchto částic vodou byly částice dehydrovány pomocí'acetonu a poté sušeny na vzduchu aby byl odstraněn aceton. Vzniklý prášek byl protlačen přes síto (mesh velikost: 420 pm) kvůli odstranění větších částic.

Enzymová kapalina získaná v (1) a testovaná sloučenina byla pipetována do 96jamkové desky, a dále suspenze I [50 mM Tris-HCl pufr (pH 7,2) obsahující 5 mM chlorid vápenatý a 0,25 M chlorid sodný), kde pak byly suspedovány výše uvedené polyakrylamidové částice s obsahem aglykanu tak, aby finální koncentrace výše zmíněných polyakrylamidových částic bylo 10 mg/ml] byla přidána, taky aby každá reakční kapalina byla 100 pl. Směs byla ponechána reagovat při 37°C po dobu 2,5 h, reakce byla zastavena přídavkem 20 pl 100 mM ethylenediamin tetraoctové kyseliny k reakční kapalině. Tato reakční kapalina byla poté centrífugována (při 4°C a 2500 otáčkách za minutu po 10 minut), 10 pl nahoře plavoucí kapaliny bylo převedeno do jiné 96-jamkové desce a bylo přidáno 190 pl roztoku 1,9dimethylmethylenové modře, načež byla měřena optická absorbance při vlnové délce 525 nm.

S využitím vzniklých proměřených hodnot a s využitím takto získaných hodnot s využitím indikátoru. S využitím vzniklých naměřených hodnot coby indikátorů aglykanasové aktivity, míra inhibice byla určována zaglykanové aktivity v přítomnosti nebo bez ní testované sloučenina, načež byly spočteny 50% inhibiční koncentrace (ICso).

209

Tabulka 11

Testovaná sloučenina	IC₅₀ (nM)
Sloučenina z Příkladu 6	7,0
Sloučenina z Příkladu 18	7,6
Sloučenina z Příkladu 42	5,4
Sloučenina z Příkladu 72	4,9
Sloučenina z Příkladu 141	2,9
Sloučenina z Příkladu 139	3,7
Sloučenina z Příkladu 140	2,2

Jak je ukázáno v Tabulce 11, sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající účinky při inhibici aglykanasy.

Testovací příklad 3: Test inhibice rozkladu chrupavkové tkáně (in vitro)

Test inhibice rozkladu chrupavkové tkáně může být proveden zkoumáním akce, která inhibuje rozklad proteoglykanu a kolagenu, což jsou dvě hlavní složky chrupavkové tkáně, a ' chrupavkové tkáně používané v testech mohou být připraveny např. podle Ellis et al, (Ellis,

A,J, et al„ BBRC, 201, 94, 1994).

Množství rozloženého proteoglykanu může být určeno měřením množství glykoaminoglykanu vzniklého rozkladem proteoglykanu, zatímco množství rozloženého kolagenu může být určeno pomocí množství hydroxyprolinu vzniklého z kolagenu.

(1) Příprava chrupavkové tkáně

Chrupavka hovězí nosní přepážky byla navzorkována podle metody Ellis et al, (Ellis, A,J, et al„ BBRC, 201, 94, 1994), poté byla ponořena do ledem chlazeného Leibovitsova L-l5 media (Gibco BRL) obsahujícího 500 pg/ml gentamycinu a 100 pg/ml chloromycetinu k odstranění pojivových tkání a dalších tkání za účelem získání pouze chrupavky. Následující procedura byla provedena na čistém stole. Vzniklá chrupavka byla rozřezána na řízky mající tloušťku 2 mm za účelem přípravy kousků chrupavky (2 mm x 2 mm). Po dvojnásobném promytí s Hankovým vyváženým slaným roztokem (HBSS) byly kousky chrupavky kultivovány ve 24 jamkové desce. V tu dobu bylo do každé jamky přidáno 600 μΐ media I (DMEM medium obsahující 25 mM HEPES, 0,05 % BSA, 2 mM glutaminu, 100 pg/ml streptomycinu, 100 U/ml penicilinu a 2,5 pg/ml amfotericinu) a tři kousky chrupavky a poté to bylo kultivováno 24 h při 37 °C. Vzniklá kultura byla použita v následujícím testu.

• · φ··φ

210 **·····::::

«φ · ··· «φφ φφ ♦* (2) Inhibiční účinek na rozklad proteoglykan

a) Rozkladná reakce proteoglykanu

Kousky chrupavky získané v (1) byly kultivovány 7 dní při 37 °C v 600 μΐ media I a v přítomnosti 1 μΜ retinové kyseliny. Ve stejné době byly simultánně přidány dimethylsulfoxid nebo dimethylsulfoxidový roztok testované látky souběžně s přídavkem retinové kyseliny v množství 1/1000 objemu média. Po kultivování bylo medium sebráno a bylo měřeno množství glykosaminoglykanu v médiu, který slouží jako indikátor rozkladu proteoglykanu.

b) Měření glykosaminu

Měření glykosminoglykanu bylo provedeno podle vázací metody dimethylmethylenového mpdrého barviva. Jmenovitě, 250 ml pigmentového činidla (vodný roztok obsahující 16 mg 1,9-dimethylmethylenové modři, 3,04 g glycinu, 2,37 g chloridu sodného a 95 ml 0,1 M chlorovodík v 1 1, pH 3,0) bylo přidáno do 10 μΐ sebraného média, což bylo následováno měřením optické absorbance při 525 nm za účelem určení množství proteoglykanu. Přitom se používá chondrotin sulfát A (Sigma, 5 až 180 pg/ml) (z chrupavky vepřového žebra) coby referenční vzorek.

Inhibiční účinek testované látky na rozklad proteoglykanu byl určen z poměru proteoglykanu po přidání testované látky ku množství proteoglykanu po přídavku dimethylsulfoxidu.

(3) Inhibiční účinek na rozklad kolagenu (a) Reakce rozkladu kolagenu

Kousky chrupavky získané ad (1) byly kultivovány 7 dní při 37 °C v 600 ml média I a v přítomnosti 10 ng/ml Interleukinu-loc (ÍL-Ια, Genzyme) a 50 ng/ml Oncostatinu M (Genzyme). Zároveň byl s přídavkem Interleukinu-ΐα a přidán Oncostatinu M přidán dimethylsulfoxid nebo dimethylsulfoxidový roztok testované sloučeniny v množství 1/1000 objemu média. Po kultivaci byla kultivační kapalina sebrána a kultivace byla opakována třikrát za stejných podmínek (celková doba kultivace 4 týdny). Všechny sebrané kultivační kapaliny byly kombinovány a množství hydroxyprolinu v kultivační kapalině bylo měřeno coby indikátor množství rozloženého kolagenu.

(b) Měření hydroxyprolinu

100 μΐ kultivační kapaliny sebrané ad (3)-a) výše byla převedena do centrifugační zkumavky s kulatým dnem a šroubovým uzávěrem, načež bylo přidáno 100 μΐ 12 N

211 • ·«···· • · · · · · ··· ··· ·· ♦♦ chlorovodíkové kyseliny a směs byla hydrólyzována 16 h při 105 °C (Zahřívací blok HF-61,

Yamato Science, Ltd.). 100 μΐ této reakční kapaliny bylo poté převedeno do skleněné zkumavky na jedno použití a sušeno na centrifugační odparce. 500 μΐ směsi isopropanolu a vody (1:1) bylo přidáno do skleněné zkumavky kvůli rozpuštění suché tuhé látky. Kromě toho bylo přidáno 250 μΐ Chloraminu-T (obsahujícím směs 0,141 g Chloraminu-T (ptoluensulfonylchloraminu, Sigma), 2 ml vody, 3 ml methylcellosolvu a acetátový-citrátový pufr (zmíněný acetátový-citrátový pufr obsahuje vodný roztok obsahující 7,5 g monohydrátu kyseliny citrónové, 6 ml ledové kyseliny octové a 60 g trihydrátu acetátu sodného v 500 ml, pH 6,0)) a směs byla poté míchána a ponechána stát 20 minut při laboratorní teplotě. Kromě toho, po přidání 250 μΐ 3,15 M kyseliny chloristé, zamíchání a 5-ti minutovém stání při laboratorní teplotě, bylo přidáno 250 μΐ 20% dimethylaminobenzaldehydu (Sigma) v methylcellosolvovém roztoku byla směs zamíchána a nechána reagovat 20 min při 60 °C.

Reakční kapalina byla ochlazena na laboratorní teplotu po dobu 5 minut a byla převedena na mikrodesky v množství 200 μΐ, a poté bylo provedeno měření optické absorbance při 557 nm.

Odděleně od výše uvedeného byl rozpuštěn L-hydroxyprolin (Sigma) ve směsi isopropanoi-voda (1:1) a 500 μΐ vzniklého roztoku bylo převedeno do skleněné zkumavky pro přípravu standardní linie. (Zároveň byl připraven roztok tak, aby bylo množství Lhydroxyprolinu ve zkumavce v rozmezí od 0,05 pg do 2 pg). 250 μΐ výše uvedeného činidla Chloraminu T bylo přidáno k tomuto roztoku a poté byla provedena stejná procedura jako bylo uvedeno výše pro přípravu standardní linie měřením optické absorbance při 557 nm.

Inhibiční účinek testované látky na rozklad kolagenu byl určen z poměru mezi množstvím hydroxyprolinu po přidání testované látky ku množství hydroxyprolinu po přidání dimethylsulfoxidu.

V tomto testu vykazovaly sloučeniny podle tohoto vynálezu vynikající inhibiční aktivitu na rozklad chrupavkových tkání.

Testovací příklad 4: MMP-13 inhibiční test orálně podávané testované sloučeniny (ex vivo)

MMP-13 inhibiční test byl prováděn podle postupu popsaného výše v Testovacím příkladu 1 s roztokem získaným odstraněním proteinu z krevního vzorku v určitém čase po orálním podání testované sloučeniny jako indikátoru orální adsorptivity a hemodynamiky.

Konkrétně, testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% tragacanthu a suspenze byla podána orálně v dávce 5 ml/kg krysám (Wister-Imammichi: věk 5 až 6 týdnů), které byly •· fefe··

212 • fe fefe fefe • fe fefe » fefe · fe · fefefefe • ······ • · fefefefe • fefe fefefe fefe ·· přes noc upoutány. Krev byla sbírána z kaudální cévy v přítomnosti heparinu ve fixním čase (1, 2 nebo 4 hodiny) po podání. Tato krev byla převedena do Eppendorfovy zkumavky a centrifugována při 12 000 otáčkách za minutu po dobu 3 minut. Plasma byla převedena do jiné zkumavky, bylo přidáno stejný objem acetonitrilu a zkumavka byla ponechána stát 10 minut bez rušení při 4 °C. Poté byla centrifugována při 12 000 otáčkách za minutu po dobu 3 minut a kapalina byla sebrána. Tato kapalina byla zkoncentrována a sušena na ceritrifugační odparce a poté bylo přidáno malé množství dimethylsulfoxidu kvůli rozpuštění. MMP-13 aktivita byla poté měřena podle části (2) výše uvedeného Testovacího příkladu 1 v přítomnosti vzniklého roztoku.

Stejná procedura byla provedena na krevním vzorku z kaudální cévy zvířete, jemuž nebyla podána žádná droga, což bylo použito jako kontrolní vzorek.

Velikost inhibice byla spočtena z MMP-13 aktivity kontrolního vzorku a skupiny, jíž byla podána droga.

V tomto testu vykazovaly sloučeniny podle tohoto vynálezu vynikající orální absorptivitu a hemodynamiku.

Testovací příklad 5: Inhibiční test přírodně se vyskytující osteoarthritidy (OA) (in vivo)

Tento test byl prováděn pomocí metody popsané Bendele et al, (Bendele, A,M, and Hulman, J,F„ Arthritis and Rheumatism, vol, 31, 561-563,1998).

(1) Příprava přírodně se vyskytujícího modelu OA a podávání látky

Šestitýdenní samci morčete získané od firmy Japan Charles River byly ponechány s volným přístupem k potravě a vodě, přičemž v každé kleci byly chovány dvě zvířata. Poté co byla zvířata chována do věku 6 měsíců byla rozdělena na tři skupiny (po šesti zvířatech) tak, aby střední hmotnost každé skupiny byla téměř stejná.

Jedna skupina byla ihned usmrcena a byly jim vyříznuty kolenní klouby, které byly poté použity pro patologické studie. Jedna ze zbývajících dvou skupin byla určena jako skupina jíž jsou podávány testované látky a další jako kontrolní skupina. Zvířata z kontrolní skupiny dostávala normální laboratorní tuhou stravu pro morčata, zatímco zvířata ze druhé skupiny dostala tutéž stravu obsahující testovanou látku. Zvířata byla za těchto podmínek pěstována do věku 12 měsíců. Všechna zvířata byla poté usmrcena, byly vyříznuty kolenní klouby a byly použity pro patologické studie.

(2) Patologická studia tkání

213 ··· · · ···· *· * *···*· ·· ·»

Po odstranění měkkých tkání zahrnujících šlachy a čéšky, zatímco byly ponechány kloubní jamky, byly levý a pravý kolenní kloub ponořeny na 24 h do 10 % směsi formalín/fosfátový pufr (PBS), a poté odvápňovány 2 týdny pomocí Surgi Path Decalcifier I (Surgi Path Medical Industries). Kolenní klouby byly rozděleny na přední a zadní část a dále odvápňovány po dobu 1 až 2 dnů.

Po zalití takto získaných kloubních tkání do parafinu byly připraveny tenké řezy pro hematoxylin-eosinové barvení (šířka: 6 pm) a toluidinové barvení (šířka: 8 pm). Řezy byly také připraveny každých 150 až 200 pm k pozorování celkového povrchu kloubu (celkem 6 řezů). Levý a pravý kloub zvířat v každé skupině byly pozorovány z hlediska patologických tkání ve slepém testu a byl určen stupeň (skóre) vypuknutí O A v závislosti na následujících standardech.

Skóre 0 bylo dáno tam, kde změny ve středním tibeálním plato a femorálním kondoylu byly pozorovány bez přítomnosti poškození. Skóre 1 bylo dáno tam, kde byly pozorovány v povrchové vrstvě chrupavky kloubu poruchy chondrocytů, jejich snížení nebo jiné malé poškození a v matrici bylo pozorováno snížené barvení toluidinovou modří a odlupování povrchové vrstvy. Skóre 2 bylo dáno tam, kde byly také v horní části chrupavkové střední vrstvy pozorovány poruchy podobně jako „1“. Skóre 3 bylo dáno tam, kde poškození obecně pokrývalo povrchovou vrstvu chrupavky a rozšířilo se také do spodní části střední vrstvy.

Skóre 4 bylo uděleno tam, kde nesporné poruchy (vymizení chondrocytů a proteoglykanu) dosáhly hlubokých vrstev, ale nedosáhly celkového rozšíření. Skóre 5 bylo dáno tam, kde poruchy pokrývají celou chrupavku a dosáhly všeobecného rozšíření.

Celkové skóre levých a pravých kloubů bylo zprůměrováno pro každou skupinu a stupeň inhibice byl spočten pro skupinu jíž byla podávána testovaná látka a pro skupinu kontrolní.

V tomto testu vykazovaly sloučeniny podle tohoto vynálezu vynikající inhibiční působení na počátek rozvoje OA.

Mělo by být poznamenáno, že inhibiční účinky na osteoarthritidu může být také vyhodnocena pomocí přípravy zvířecího modelu arthritidy podle metody Colombo et al, (Colombo et al, Arthritis a Rheumatism, vol, 26, No, 7 (luly 1983), 875-886), podáváním sloučeniny podle tohoto vynálezu těmto zvířatům a provedením vyhodnocení podle metody Toshiyuki Kikuchi et al, (Toshiyuki Kikuchi et al„ Osteoarthritis a Cartilage (1996) 4, 99110).

[Seznam sekvencí] • · · · · ·

214

SEZNAM SEKVENCÍ ·· ·· ·· 9999

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99 <110> Sankyo Co„ Ltd, <120> Sulfonamidové deriváty <130>FP-9904 <140>

<141>

<150>JP HEI10-91819 <151> 1998-04-03 <150> JP HEI 11-53164 <151> 1999-03-01 <160>2 <170> Patentln Ver, 2,0 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Umělá sekvence <220>

at * Φ Φ Φ φ φ ·

ΦΦΦ

215 • ·♦ ΦΦ • · φφφφ • ΦΦΦΦ φ φ Φ Φ φ φ φ φφφφ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ <223> Popis umělé sekvence: PCR primer k namnožení cDNA kódující lidskou pro-MMP13 <400> 1 gctgagctca tgcatccagg ggtcctggct gcc 33 <210>2 <211> 32 <212>DNA <213> Artificial Sequence <220>

<223> Popis umělé sekvence: PCR primer k namnožení cDNA kódující lidskou pro-MMP 13 <400>2 cgaggtacca ttaccccaaa tgctcttcag ga 32

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu silně inhibují jak MMP-13 tak i aglykanasu a jsou tedy užitečné jako preventivní a terapeutická činidla pro arthritidu (obzvláště pro osteoarthritidu) a jako léčiva pro inhibici metastáz, invaze a růstu rakoviny (obzvláště rakoviny prsu).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát:

Vr¹ · r5__o_r⁴-so₂-N-( (i)

R³ R² kde

R¹ reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo hydroxyaminovou skupinu;

R² reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu definovanou níže, nižší alkylovou skupinu definovanou níže, substituovanou alespoň sjednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α definovaného níže, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 uhlíkových atomů nebo skupinu vzorce: -A-R⁶ kde

A reprezentuje nižší alkylenovou skupinu definovanou níže nebo nižší alkylenovou skupinu definovanou níže přerušenou kyslíkovým atomem, skupinoú vzorce -S(O)_m- nebo skupinou vzorce -N(R⁹)-, a

R⁶ reprezentuje skupinu následujících obecných vzorců Π, ΙΠ nebo IV:

O

N

A

R, (ll)

Ro

-N

Y r₇ (lil)

O

X,

Ro nebo

O ^R8 (iv) kde

X reprezentuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -N(R¹⁰)- nebo skupinu vzorce -C(Rⁿ)(R¹²),

Y reprezentuje atom kyslíku, karbonylovou skupinu, skupinu vzorce -S(O)_n-, skupinu vzorce -N(R¹⁰)- nebo skupinu vzorce -C(R’¹ )(R¹²),

R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo vzájemně různé a každý reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu definovanou níže, karboxylovou skupinu, jednu skupinu vybranou ze

Substituentu skupiny α definovaného níže, nižší alkylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α definovaného níže, nižší alkoxyskupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou .··. ··;: „Z_:MĚNĚNý:BSr’ ·,»* ! ··· ··· ·· ··

216a vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže, nižší alkylthioskupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže, nižší alkylsulfinylskupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže nebo nižší alkylsulfonylskupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže, nebo R⁷ a R⁸ mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh definovaný níže, nearomatický heterocyklický kruh definovaný níže, nearomatický uhlovodíkový kruh definovaný níže substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, nearomatický heterocyklický kruh definovaný níže substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, arylový kruh definovaný níže, heteroaiylový kruh definovaný níže, arylový kruh definovaný níže substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, nebo heteroarylový kruh definovaný níže substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, a

R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² mohou být stejné nebo navzájem různé a každý reprezentuje vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu definovanou níže a dále R¹¹ a R¹² mohou tvořit společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh definovaný níže, nearomatický heterocyklický kruh definovaný níže, nearomatický uhlovodíkový kruh definovaný níže substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže nebo nearomatický heterocyklický kruh definovaný níže substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, s tou výhradou, že když R⁷ a R⁸ jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, R⁷ a R⁸ netvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, arylový kruh definovaný níže, heteroarylový kruh definovaný níže, arylový kruh definovaný níže substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže nebo heteroarylový kruh definovaný níže substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže, a

216b „4MEN5W-USr i · · » · * man mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a každý reprezentuje 0, 1 nebo 2], •3

R reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu definovanou níže, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů uhlíku, alkenylovu skupinu definovanou níže, alkynylovou skupinu definovanou níže, nižší alkylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 atomů uhlíku substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu. skupiny β definovaného níže, alkenylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a nebo alkynylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže;

R⁴ reprezentuje arylenovou skupinu definovanou níže, heteroarylenovou skupinu definovanou níže, arylenovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže nebo Substituentu skupiny β definovaného níže nebo heteroarylenovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže; a

R⁵ reprezentuje nižší alkylovou skupinu definovanou níže, nižší alkylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže, arylovou skupinu definovanou níže, heteroarylovou skupinu definovanou níže, arylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže nebo heteroarylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže a Substituentu skupiny β definovaného níže;

s tou výhradou, že když R² reprezentuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu definovanou níže, nižší alkylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovaného níže nebo cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, pak R³ reprezentuje alkynylovou skupinu definovanou níže nebo alkynylovou skupinu definovanou níže substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a definovanou níže;

Substituent skupiny a zahrnují atomy halogenu, cykloalkylové skupiny mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, nižší alkoxyskupiny definované níže, halogen nižší alkoxyskupiny „ΖΜΕΝξΝΫ-USr • · · · · · ·· ···· • · · • · · • · · • · · ♦ · ·

216c definované níže, nižší alkanoylové skupiny definované níže, nižší alkylthioskupiny definované níže, halogen nižší alkylthioskupiny definované níže, nižší alkylsulfinylové skupiny definované níže, nižší alkylsulfonylové skupiny definované níže, aminoskupiny, mono-nižší alkylaminoskupiny definované níže, di-(nižší alkyl)aminoskupiny definované níže, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny definované níže, heteroarylové skupiny definované níže, aryloxyskupiny definované níže, heteroaryloxyskupiny definované níže, arylthioskupiny definované níže, heteroarylthioskupiny definované níže, arylové skupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže, heteroarylové skupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže, aryloxyskupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže, heteroaryloxyskupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže, arylthioskupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže, heteroarylthioskupiny definované níže substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ definovaného níže;

Substituent skupiny β zahrnuje nižší alkylové skupiny definované níže, halogen nižší alkylové skupiny definované níže, a

Substituent skupiny γ zahrnuje atomy halogenu, nižší alkylové skupiny definované níže, halogen nižší alkylové skupiny definované níže, nižší alkoxyskupiny definované níže, halogen nižší alkoxyskupiny definované níže, nižší alkylthioskupiny definované níže, halogen nižší alkylthioskupiny definované níže, nitroskupiny, kyanoskupiny;

nižší alkylová skupina v definici R², R³, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², Substituent skupiny β a Substituent skupiny γ výše a nižší alkylová skupina v nižší alkylová skupini substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny oc v definici R , R³, R⁵, R⁷ a R⁸ výše je rovná nebo rozvětvená alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

nižší alkylenová skupina v definici A výše je kde R¹ je hydroxyaminová skupina, mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

nižší alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku, skupinou vzorce -S(O)_m- nebo skupinou vzorce -N(R⁹)-” v definici A výše reprezentuje skupinu, ve které je atom kyslíku, • · ···· • ♦ · • · · • · * • · · ·« *

216d ^ZMĚNĚNYLIST φ · · · · · · ·· φ φφφ skupina -S(O)_m- nebo skupina -N(R⁹)- přítomna mezí dvěma uhlíkovými atomy výše definované nižší alkylenová skupiny;

nižší alkoxyskupina v definici Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny γ výše a nižší alkoxyskupina v nižší alkoxyskupině substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny ct v definici R⁷ nebo R⁸ výše je skupina, ve které je kyslíkový atom připojen k nižší alkylové skupině definované výše;

nižší alkylthioskupina v definici Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny γ výše a nižší alkylthioskupina v nižší alkylthioskupině substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a v definici R⁷ nebo R⁸ výše je skupina, ve které je atom síry připojen k nižší alkylové skupině definované výše;

nižší alkylsulfmylskupina v definici Substituentu skupiny a výše a nižší alkylsulfinylskupina v nižší alkylsulfinylskupině substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a v definici R⁷ nebo R⁸ výše je skupina, ve které je sulfinylová skupina (-SO-) připojena k nižší alkylové skupině definované výše;

nižší alkylsulfonylskupina v definici Substituentu skupiny a výše a nižší alkylsulfonylskupina v nižší alkylsulfonylskupině substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a v definici R nebo R výše je skupina, ve které je sulfinylová skupina (-SO2-) připojena k nižší alkylové skupině definované výše;

nearomatický uhlovodíkový kruh, který je tvořen R⁷ a R⁸ společně s uhlíkovými atomy, knimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh v nearomatickém uhlovodíkovém kruhu substituovaném alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, která je tvořena R⁷ a R⁸ společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, který je tvořen R a R společně s atomy uhlíku knimž jsou připojeny a nearomatický uhlovodíkový kruh z nearomatického uhlovodíkového kruhu substituovaného s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, který je tvořen R¹¹ a R¹² společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, reprezentují nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh, mající 3 až 7 atomů uhlíku;

nearomatický heterocyklický kruh, který je tvořen R⁷ a R⁸ společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, nearomatický heterocyklický kruh z nearomatického heterocyklického kruhu substituovaného s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a

Substituentu skupiny β, který je tvořen R⁷ a R⁸, společně s atomy uhlíku k nimž jsou

217 ···· •99' jZMĚNÉřJÝ_;UST’ ··· ···

11 10 připojeny, nearomatický heterocyklický kruh, který je tvořen R a R , společně s atomy uhlíku knimž jsou připojeny a nearomatický heterocyklický kruh z nearomatického heterocyklického kruhu substituovaném s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, který je tvořen R¹¹ a R¹², společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, reprezentují 5- až 7-mi členný nasycený nebo parciálně nasycený heterocyklický kruh obsahující od 1 do 3 atomů síry, atomů kyslíku a/nebo atomů dusíku;

arylový kruh, který je tvořen R⁷ a R⁸ společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou připojeny a arylový kruh z arylového kruhu substituovaném s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, který je tvořen· R⁷ a R⁸, společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, reprezentují aromatický uhlovodíkový kruh mající od 6 do 10 uhlíkových atomů, přičemž zmíněný kruh může být případně kondenzován s cykloalkylovou skupinou mající od 3 do 10 uhlíkových atomů;

heteroarylový kruh, který je tvořen R a R společně s uhlíkovými atomy k nimž jsou připojeny a heteroarylový kruh z heteroarylového kruhu substituovaném s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, který je tvořen R⁷ a R⁸, společně s atomy uhlíku k nimž jsou připojeny, reprezentují 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, přičemž zmíněný kruh může být případně kondenzován z další cyklickou skupinou;

alkenylová skupina a alkenylová skupina z alkenylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a v definici R³ výše, reprezentují rovnou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, mající od 3 do 10 uhlíkových atomů;

alkynylová skupina a alkynylová skupina z alkynylové skupiny substituované s alespoň jednou Skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a v definici R výše, reprezentují rovnou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu, mající od 3 do 10 uhlíkových atomů;

arylenová skupina a arylenová skupina z arylenové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β v definici R⁴výše, reprezentuje divalentní aromatický uhlovodíkový kruh mající od 6 do 10 atomů uhlíku, přičemž zmíněná skupina může být kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající od 3 do 10 uhlíkových atomů;

heteroarylenová skupina a heteroarylenová skupina z heteroarylenové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, v definici R⁴ výše, reprezentují 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklický kruh

.... ... „ZMĚNÉNÝ.UJSr

H f · i PLA?

217a obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, přičemž zmíněná skupina může být kondenzována s další cyklickou skupinou;

arylová skupina v definici R⁵ a Substituentu skupiny α výše, arylová skupina z arylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β v definici R⁵ výše a arylová skupina .z arylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny α reprezentují monovalentní aromatický uhlovodíkový kruh, mající od 6 do 10 uhlíkových atomů, přičemž zmíněná skupina může být případně kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající 3 až 10 uhlíkových atomu;

heteroarylová skupina v definici R⁵ a Substituentu skupiny α výše, heteroarylová skupina z heteroarylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β v definici R⁵ výše a heteroarylová skupina z heteroarylové skupiny substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny α reprezentují monovalentní 5- až 7-mi členný aromatický heterocyklický kruh, mající 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, přičemž zmíněná skupina může být případně kondenzována s další cyklickou skupinou;

halogen nižší alkoxyskupina v definici Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny γ výše reprezentuje skupinu, ve které halogen nižší alkylová skupina definovaná níže je připojena k atomu kyslíku;

nižší alkanoylová skupina v definici Substituentu skupiny α výše reprezentuje formylovou skupinu nebo skupinu, ve které je karbonylová skupina připojená kvýše definované nižší alkylové skupině;

halogen nižší alkylthioskupina v definici Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny γ výše reprezentuje skupinu, ve které halogen nižší alkylová skupina definovaná níže je připojena k atomu síry;

mono-nižší alkylaminoskupina v definici Substituentu skupiny α výše, je skupina, ve které je vodíkový atom -NH? skupiny substituován s nižší alkylovou skupinou definovanou výše;

di(nižší alkyl)aminoskupina v definici Substituentu skupiny α výše, je skupina, ve které jsou dva vodíkové atomy -NH₂ skupiny substituovány s nižší alkylovou skupinou, přičemž dvě alkylové skupiny mohou být stejné nebo rozdílné;

218 „ZMĚNĚNÝ UST aryloxyskupína a aryloxyskupina z aryloxyskupíny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny α výše, je skupina, ve které je arylová skupina definována výše připojena k atomu kyslíku;

heteroaryloxyskupina a heteroaryloxyskupina z heteroaryloxyskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny α výše, je skupina, ve které je heteroarylová skupina definovaná výše připojena k atomu kyslíku;

arylthioskupina a arylthioskupina z arylthioskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny a výše, je skupina, ve které je arylová skupina definována výše připojena k atomu síry;

heteroarylthioskupina a heteroarylthioskupina z heteroarylthioskupiny substituované alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny γ v definici Substituentu skupiny α výše, je skupina, ve které je heteroarylová skupina definována výše připojena k atomu síry;

a halogen nižší alkylová skupina v definici Substituentu skupiny β a Substituentu skupiny γ výše je skupina, ve které je nižší alkylová skupina definovaná výše substituovaná alespoň s jedním atomem halogenu.
2. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároku 1, kde R¹ je hydroxyaminoskupina.
3. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 nebo 2, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α podle definice v nároku 1.
4. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 nebo 2, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou z následujících Substituentů skupiny a¹;

[Substituent skupiny a¹]

219 ^MĚNlNÝ-LIST atomy halogenu, cykloalkylová skupiny mající od 3 do 7 atomů uhlíku, aminoskupiny, kyanoskupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, mono-nižší alkylaminoskupiny, di-(nižší alkyl)aminoskupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny podle definice v nároku 1.
5. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 nebo 2, kde R² je alkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou z následujících Substituentů skupiny a²;

A [Substituent skupiny a ] nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny podle definice v nároku 1.
6. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 nebo 2, kde R² je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methoxyethyl, 2-methylthiofenyl, 3,3,3-trifluorpropyl, benzyl, 2-fenylethyl, benzyloxymethyl, benzylthiomethyl nebo 2-thienylthiomethylová skupina.
7. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 6, kde A je alkylenová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů nebo nižší alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku nebo -S(O)_m-.
8. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester, nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 6, kde A je methylen, ethylen, 1,1-dimethylethylen, trimethylen, tetramethylen, -CH2O(CH2)2- nebo -CH₂S(CH2)₂- skupina.
9. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 6, kde A je methylen, ethylen nebo trimethylenová skupina.

• · · · · · • · · • · ·

220 ,ZMtNtMY.LI5r
10. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 9, kde R⁶ je

Cl ^M6NÉN?.UST o

H

O —N <An

H

C₂H₅

O • · · · • · · · • · · * ·· ··

CO&Hs nebo

COCH,
11. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 10, kde R³ je atom vodíku, cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 uhlíkových atomů, nižší alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná s arylovou skupinou, nižší alkylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná s arylovou skupinou, alkenylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou, alkynylová skupina substituovaná s arylovou skupinou nebo alkynylová skupina substituovaná s heteroarylovou skupinou, všechny podle definice v nároku 1, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina ve výše uvedených skupinách jsou případně substituované s alespoň jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β podle definice v nároku 1.
12. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároku 11, kde R³ je cykloalkylová skupina mající od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylová skupina podle definice v nároku 1, alkenylová skupina podle definice v nároku 1,

222 „?MěNĚNý:tlST alkynylová skupina podle definice v nároku 1, alkylová skupina mající 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná s arylovou skupinou, alkylová skupina mající 1 až 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou podle definice v nároku 1, alkenylová skupina mající 3 atomy uhlíku substituovaná s arylovou skupinou podle definice v nároku 1, alkenylová skupina mající 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou podle definice v nároku 1, alkynylová skupina mající 3 atomy uhlíku substituovaná s arylovou skupinou podle definice v nároku 1 nebo alkynylová skupina mající 3 uhlíkové atomy substituovaná s heteroarylovou skupinou podle definice v nároku 1.
13. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný o

její derivát podle nároku 12, kde R je methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, allyl, 2-butenyl, propargyl, 2-butynyl, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3-(4-chlorfenyl)propyl, 3fenylpropargyl nebo 3-(4-chlorfenyl)propargylová skupina.
14. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 13, kde R⁴ je fenylenová, naftylenová nebo triťenylenová skupina.
15. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 13, kde R⁴ je p-fenylenová skupina.
16. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 15, kde R⁵ je alkylová skupina podle definice v nároku 1, halogenalkylová skupina mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, arylová skupina podle definice v nároku 1, heteroarylová skupina podle definice v nároku 1, arylová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β podle definice v nároku 1 nebo heteroarylová skupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β podle definice v nároku 1.
17. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 15, kde R⁵ je methyl, ethyl, propyl, butyl, trifluormethyl, fenyl,

3-fluorofenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3....... ^meNÉWÝ-usr

223 ••a ··· methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4dichlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl nebo 3thienylová skupina.
18. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 17, kde R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo navzájem různé a každý reprezentuje vodíkový atom, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, mono-nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyljaminoskupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a, nižší alkoxyskupina substituovaná alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů skupiny a, nižší alkylthioskupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a, nižší alkylsulfinylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a, všechny podle definice v nároku 1, nebo R⁷ a R⁸ tvoří společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh, nearomatický heterocyklický kruh, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β, nearomatický heterocyklický kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β nebo heteroarylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny α a Substituentu skupiny β, podle definice v nároku 1.
19. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 17, kde R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a každý reprezentuje atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a, všechny podle definice v nároku 1 nebo R a R⁸ tvoří společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, nearomatický uhlovodíkový kruh,

224 • · · · · ·

nearomatický heterocyklický kruh, nearomatický uhlovodíkový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, nearomatický heterocyklický kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β nebo heteroarylový kruh substituovaný alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentu skupiny a a Substituentu skupiny β, všechny podle definice v nároku 1.
20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vybraná z následujících sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, esterů nebo jiných jejich derivátů: (+)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-(2-ftalimidoethyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(thiazolidin-2,4-dion-3yl)ethyl] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(quinazolin-2,4-dion-3yl)ethy 1] glycinamid, (±)-2-[2-(5-fluoropyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4dion-3-yl)ethyl] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(7-meíhylxanthin-l-yl)etbyl]-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-pteridin-2,4-dion-3yl)ethyl]glycinamid, (±)-2-[2-( 1,1 -dioxo-1,2-benzisothiazol-3-one-2-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4“ fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Noc-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy'Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(5-trifluormethylpyrimidin2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid,

N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2(R)-(2-ftalimidoethyl)glycinamid,

4· »♦··

225 „změšněMust

444 ··· • · » · * « 44 44 (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethylpyrimidin2,4-dion-3 -y l)ethy 1] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzenesulfonyl]-2-[2-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (+)-2-[2-(6-chlor-l-methylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-Na- [4-(4-chlorfenoxy)benzenesulfonyI] -2- [2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl] -Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-2- [2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl-Na- [4-(4-fluorfenoxy)-benzenesulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-Na-[4-(4-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3~yl)ethyl]glycinamid, (±)-Na-[4-(4-fluorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-Ncc- [4-(3 -chlorfenoxy)benzenesulfonyl] -N-hydroxy-Na-methyl-2- [2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (±)-2-[2-(6-chIorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na-[4-(3-fluorfenoxy)-benzenesulfonyl]-Nhydroxy-Na-methylglycinamid, (+)-2-[2-(6-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4yl)oxybenzenesulfonyl] glycinamid, (±)-Na~ [ 4-( 3 -fluorfenoxy)benzenesulfonyl] -N-hydroxy-Na-methyl-2- [2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-Na-[4-(pyridin-4-yl)oxybenzenesulfonyl]-2-[2-(6trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3 -yl)ethyl] glycinamid, ·· ·»·· ,,^lěNÉNÝ:UST

226 ··· ··· (±)-Na-ethyl-N-hydroxy-Na-(4-fenoxybenzenesulfonyl)-2-[2-(6-trifluormethyl-pyrimidin2.4- dion-3 -y l)ethy 1] glycinamid, (±)-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(l-methyl-6-trifluormethylpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-Na(4-fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid, (±)-2-[2-(5-chlorpyrimidin-2,4-dion-3-yl)ethyl]-N-hydroxy-Na-methyl-Na-(4fenoxybenzenesulfonyl)glycinamid,

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-chinazolin-2,4-dion-3yl) ethyl] glycinamid,

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-[2-(thieno[3,2-d]pyrimidin2.4- dion-3-yl)ethyl]glycinamid a

Na-[4-(3-chlorfenoxy)benzenesulfonyl]-N-hydroxy-Na-methyl-2-(2ftalimidoethyl)glycinamid.
21. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 20 nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát jako aktivní složku.
22. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 20 pro použití jako léčivo.
23. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 20 pro použití při prevenci nebo léčení arthritidy.
24. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 20 pro použití při prevenci nebo léčení osteoarthritidy.
25. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát podle nároků 1 až 20 pro použití při inhibici metastázování, invaze nebo růstu rakoviny.
26. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jiného jejího derivátu podle nároků 1 až 20 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení arthritidy.

t fa* * * * :·, ZMĚNĚNY UIST”

227 ··· ···
27. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jiného jejího derivátu podle nároků 1 až 20 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení osteoarthritidy.
28. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esteru nebo jiného jejího derivátu podle nároků 1 až 20 pro výrobu léčiva pro inhibici metastázování, invaze nebo růstu rakoviny.