CZ20001733A3

CZ20001733A3 - Pyridylpyrrolové deriváty

Info

Publication number: CZ20001733A3
Application number: CZ20001733A
Authority: CZ
Inventors: Akihiro Kawara; Tomio Kimura; Akira Nakao; Takaichi Shimozato; Keisuke Suzuki; Shigeru Ushiyama
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2000-10-11

Description

PyridyIpyrrolové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká pyridylpyrrolových derivátů, které se používají jako léčivo. Zejména se vynález týká týká pyridylpyrrolových derivátů, které mají inhibiční účinek proti produkci zánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8 a nádorový nekrózní faktor (TNF) a které jsou užitečné jako antipyretika, analgetika, protizánětlivá léčiva nebo léčiva autoimunních nemocí, jako je chronický revmatismus, nemoci kostí, jako je osteoporóza nebo při léčbě nemocí, na kterých se shora popsané cytokiny podílejí.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou široce používána pro účely různých zánětlivých nemocí a bolesti, jelikož mají hlavní farmakologický účinek, antipyretický, analgetický a protizánětlivý účinek založený na mechanismu inhibice biosyntézy prostaglandinů (PG) cestou inhibice cyklooxygenázy. Pro léčbu chronického revmatismu se NSAID používají nosotropicky a imunomodulátory (DMARD) se používají ethiopaticky.

Nicméně konvenční NSAID indukují v zažívacím traktu choroby, jako jsou gastrické vředy v důsledku mechanizmu svého působení a proto působí problémy při dlouhodobém podávání. DMARD nevykazuje dosud stabilní účinek. Nedávno byly nalezeny aktivní látky obecně nazývané cytokiny, které jsou produkovány imunocyty. Z nich interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, nádorovoý nekrózní faktor (TNF) a podobně jsou nazývané zánětlivé cytokiny a byla objasněna jejich všestranná funkce jako zánětlivého mediátoru při aktivaci metabolismu kyseliny arachidonové, který je produkčním systémem PG, migrace leukocytů, derivace akutního fázového proteinu, aktivace osteoklastů apod. Má se za to, že léčiva inhibující produkci takových zánětlivých cytokinů jsou novou generací antipyretických, analgetických a protizánětlivých léčiv nebo léčiv pro autoimunní nemoci, jako je chronický revmatismus, nemoci kostí, jako je osteoporóza a nemocí, na kterých se podílejí shora uvedené cytokiny v důsledku svého mechanizmu působení, které se liší od mechanizmu působení konvenčních léčiv.

• · • · · ·

Jako heteroarylové sloučeniny mající inhibiční účinek na produkci takových zánětlivých cytokinů se uvádějí sloučeniny například popsané ve WO97/5878.

Nicméně existuje požadavek pro vývoj dalších sloučenin, které je převyšujíco do účinnosti, farmakokinetiky a bezpečnosti.

Sloučenina příkladu 44

Vynálezci prováděli dlouhodobý výzkum v oblasti v syntézy a farmakologických účinků pyrrolových derivátů schopných inhibovat produkci shora popsaných zánětlivých cytokinů. Výsledkem toho bylo zjištění, že specifický substituent na pyrrolovém kruhu vykazuje vynikající inhibiční účinek proti produkci zánětlivých cytokinů, což vede k uskutečnění předkládaného vynálezu

Podstata vynálezu

Předkládaný vynlez se týká:

(1) sloučenin představovaných následujícím obecným vzorcem I:

[kde

A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, karbonylovou skupinu, -SO-, -SO2-, -C(R⁹)(R¹⁰)- (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu), -N(R¹¹)- (kde R¹¹ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu) nebo -C=NOR¹¹ (kde R¹¹ má stejný význam jak je uvedeno shora)

D znamená jednoduchou vazbu nebo -C(R¹²)(R¹³)- (kde R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různě a každé znamená nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu),

R¹ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a,

R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a,

R³ znamená atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší halogenalkoxyskupinu,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a ⁸ jsou stejné nebo různé a každé znamená nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, k je celé číslo 0 až 3 (jestliže k je 2 nebo 3, několikanásobné skupiny R³ mohou být stejné nebo různé) a m je 1 nebo 2,

Skupina substituentů a:

atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkoxyskupina, nižší alkylthioskupina]; a jejich farmakologicky přijatelných solí nebo derivátů.

Ze shora popsaných sloučenin jsou výhodné;

•ft ····

4· ···· · · · · · · ·· · • · ··· · · · · ···· · · · · · · · · (2) sloučeniny, kde R¹ znamená nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a, (3) sloučeniny, kde R¹ znamená nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu, (4) sloučeniny, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny substituentů a, (5) sloučeniny, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z dále popsané skupiny substituentů a¹, (6) sloučeniny, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z dále popsané skupiny substituentů a², (7) sloučeniny, kde R³ znamená atom halogenu, C1.4 alkylovou skupinu, Cm halogenalkylovou skupinu, Cm alkoxyskupinu nebo Cm halogenalkoxyskupinu, (8) sloučeniny, kde R³ znamená atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, (9) sloučeniny, kde k je 0, (10) sloučeniny, kde R⁴ znamená atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu, (11) sloučeniny, kde R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, (12) sloučeniny, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu, (13) sloučeniny, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, (14) sloučeniny, kde R⁹ a R¹⁰jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo Cm alkylovou skupinu, (15) sloučeniny, kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, (16) sloučeniny, kde R¹¹ znamená atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu, ·» ···· (17) sloučeniny, kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, (18) sloučeniny, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -SO-, -SO2-, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹, (19) sloučeniny, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -SO₂-, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹, (20) sloučeniny, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹, (21) sloučeniny, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -C(R⁹)(R¹⁰)- nebo =C=NOR¹¹, nebo jejich farmakologicky přijatelné soli nebo deriváty.

Skupina substituentů a¹:

atom halogenu, C1-4 alkylová skupina, C1-4 halogenalkylová skupina, C1-4 alkoxyskupina, C1.4 halogenalkoxylová skupina, C1-4 alkylthioskupina.

Skupina substituentů a²:

atom fluoru, atom chloru, difluormethoxyskupina.

Dále jsou ze shora popsaných sloučenin 1 rovněž výhodné sloučeniny, které zahrnují jakoukoliv kombinaci faktorů vybraných z devíti skupin skládající se z 2 a 3, 4až6, 7 a 8, 9; 10 a 11, 12 a 13, 14 a 15, 16 a 17, 18až21.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je léčivo (zejména léčivo pro prevenci a léčbu nemocí zprostředkovaných zánětlivými cytokiny), zahrnující jako aktivní složku sloučeninu popsanou v kterékoliv shora popsané skupině 1až 21 nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo její derivát. Příklady takových léčiv zahrnují analgetika, protizánětlivá léčiva, protivirová léčiva a léčiva pro prvenci nebo léčbu chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, astma, sepse, psoriázy, osteoporózy, autoimunních nemocí (například systemický lupus erythematosus, ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc), diabet, glomerulární nefritida nebo aterioskleróza, ze kterých jsou zvlášť vhodé analgetika, protizánětlivá léčiva a léčiva pro prevenci nebo léčby chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, sepse, psoriázy, osteoporózy, kolitidy, diabetů nebo arteriosklerózy.

Ve shora popsaném obecném vzorci I znamená „nižší alkylová skupina“ v definici pro R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a skupině substituentů α přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu. Příklady skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc.butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2dimethylpropyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl a 1,2,2trimethylpropylové skupiny, ze kterých jsou výhodné C1-4 alkyl a výhodnější jsou methyl, ethyl a propylové skupiny.

Jestliže R³ znamená nižší alkylovou skupinu, zvlášť výhodné jsou methyl a ethylová skupina, ze kterých je nejvýhodnější methylová skupina.

Jestliže R⁵, R⁶, R⁷ a/nebo R⁸ znamenají nižší alkylovou skupinu, zvlášť výhodná je methylová skupina.

Jestliže R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R²², R¹³ a/nebo skupina substituentů a znamená nižší alkylovou skupinu, zvlášť výhodná je methylová a ethylová skupina.

„Atom halogenu“ v R³, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³ a skupině substituentů α znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, ze kterých jsou zvlášť výhodné atomy fluoru a chloru. Jestliže R⁹ nebo R¹⁰ znamenají atom halogenu, zvlášť výhodný je atom fluoru.

„Nižší halogenalkylová skupina“ v definici R³ a skupině substituentů α znamená shora popsanou „nižší alkylovou skupinu“ substituovanou shora popsaným „atomem halogenu“ a znamená přímou nebo rozvětvenou Ci-₆ halogenalkylovou skupinu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-dibromethyl, 3-fluorpropyl nebo 4-fluorbutyl, ze kterých jsou vhodné CL-4 halogenalkylové skupiny, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, 2-fluorethyl, 3fluorpropyl a 4-fluorbutylové skupiny.

„Nižší alkoxylová skupina“ v definici R³ a skupině substituentů α znamená shora popsanou „nižší alkylovou skupinu“ mající k ní připojený atom kyslíku a znamená přímou nebo rozvětvenou CL-6 alkoxyskupinu, jako methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, 2-pentyloxy, 3pentyloxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 2methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 4-methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-

dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3dimethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy a 1,2,2-trimethylpropoxylové skupiny ze kterých jsou výhodné Ci_₄ alkoxyskupiny a výhodnější je methoxyskupina.

„Nižší halogenalkoxyskupina“ v definici R³ a skupině substituentú α znamená shora popsanou „nižší halogenalkylovou skupinou“ mající k ní vázaný atom kyslíku a znamená přímou nebo rozvětvenou C1-6 halogenalkoxyskupinu, jako je fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethyoxy, 3-fluorpropoxy, 4-flurbutoxy, 2chlorethoxy a -bromethoxylové skupiny, ze kterých jsou výhodné C1-4 halogenalkoxyskupiny, výhodnější jsou difluormethoxy a trifluormethoxyskupiny a zvlášť výhodná je difluormethoxylová skupina.

„Nižší alkylthioskupina“ v definici substituentú α znamená shora popsanou „nižší alkylovou skupinu“ mající k ní vázaný atom síry a znamená přímou nebo rozvětvenou C1-6 alkylthioskupinu, jako methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terč.butylthio, pentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, 2methylbutylthio, 3-methylbutylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 2,2dimethýlpropylthio, hexylthio, 2-hexylthio, 3-tíexylťhio, 2-methylpentylthio, 3methylpentylthio, 4-methylpentylthio, 1,1-dimethylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio, 3,3-dimethylbutylthio,

1,1,2-trimethylpropylthio a 1,2,2-trimethylpropylthiové skupiny, ze kterých jsou výhodné C1-4 alkylthioskupiny a výhodnější je methylthioskupina.

Jestliže ve vzorci I je k 2 nebo 3, několikanásobné skupiny R³ mohou být stejné nebo různé. Výhodně kje 0, 1 nebo 2, výhodněji je k 0.

Jelikož sloučeniny podle předkládaného vynálezu představované obecným vzorcem I mohou být převedeny na soli, pokud je to nezbytné, výraz „farmakologicky přijatelná sůl“ znamená uvedené soli. Příklady takových solí zahrnují kyselé soli, například soli s minerální kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát a fosfát, a soli s organickou kyselinou, jako je methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, oxalát, maleát, fumarát, tartrát a citrát.

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát mohou existovat jako solvát (například hydrát) a předkládaný vynález je rovněž zahrnuje.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu má hydroxylovou skupinu a/nebo iminovou skupinu, sloučenina obecného vzorce I může být převedena na derivát chráněním skupiny „skupinou odstranitelnou chemickým ·· ···· · ·· Φ Φ · · Φ Φ ♦ • Φ · · · · · · Φ ·

8· ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ • Φ · Φ · ···· φφφφ · ·· Φ · · · · postupem jako je hydrolýza, hydrogenolýza, elektrolýza nebo fotolýza“ nebo skupinou odstranitelnou biologickým postupem, jako je hydrolýza in vivo“. Výraz „derivát“ znamená v definici shora popsaný derivát.

Jestliže je sloučenina „derivát“ chráněný „skupinou odstranitelnou chemickým postupem, jako je hydrolýza, hydrogenolýza, elektrolýza nebo fotolýza“ nebo nikoliv, může být určena následovně: sloučenina se podrobí podmínkám obvykle používaným u reakcí, jako je hydrolýza, hydrogenolýza, elektrolýza nebo fotolýza. Po předem určené době, jestliže může být původní sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl detekovaná v reakční fázi, tato sloučenina je posuzována jako derivát.

Jestliže je sloučenina „derivát“ chráněný „skupinou odstranitelnou biologickým postupem, jako je hydrolýza in vivo“ nebo nikoliv, může být určena následovně: sloučenina se intravenózně podá zkoušenému zvířeti, jako je krysa nebo myš a tělesná tekutina zvířete se potom studuje. Jestliže původní sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl může být stanovena v tělesné tekutině, součenina je posuzována jako derivát.

Výhodné příklady skupiny tvořící „derivát“ založený na hydroxylové skupině zahrnují „alifatické acylové skupiny“, například alkylkarbonylové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionýl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonylkarbonyl, decylkarbonyl, 3-methylnonylkarbonyl, 8methylnonylkarbonyl, 3-ethyloktylkarbonyl, 3,7-dimethyloktylkarbonyl, undecylkarbonyl, dodecylkarbonyl, tridecylkarbonyl, tetradecylkarbonyl, pentadecylkarbonyl, hexadecylkarbonyl, 1-methylpentadecylkarbonyl, 14methylpentadecylkarbonyl, 13,13-dimethyltetradecylkarbonyl, heptadecylkarbonyl,

15-methylhexadecylkarbonyl, oktadecylkarbonyl, 1 -methylheptadecylkarbonyl, nonadecylkarbonyl, eicosylkarbonyl a heneicosylkarbonylová skupina, halogenované alkylkarbonylové skupiny, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetylová skupina, nižší alkoxyalkylkarbonylové skupiny, jako je methoxyacetylová skupina, a nenasycené alkylkarbonylové skupiny, jako je akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl, a (E)-2-methyl-2-butenoylová skupina; „aromatické acylové skupiny“, například arylkarbonylové skupiny, jako je benzoyl, a-naftoyl a β-naftoylová skupina, halogenované akrylkarbonylové skupiny, jako je 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoylová skupina, nižší alkylované arylkarbonylové skupiny, jako 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoylová skupina, nižší alkoxylované arylkarbonylové skupiny, jako 4-anisoylová skupina, nitrované arylkarbonylové •« φ φφφ».·* φ φ ,· · • · · · · φ φφφφ • · · · · φ φφφφ

9Φ ·«·»!· · Φ φ φ φ Φ Φ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ Φ ΦΦ Φ Φ · Φ Φ skupiny, jako 4-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylované arylkarbonylové skupiny, jako 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina a arylované arylkarbonylové skupiny, jako 4-fenylbenzoylová skupina; „tetrahydropyranylové a tetrahydrothiopyranylové skupiny“ jako tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-ylová skupina, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová skupina; „tetrahydrofuranylové a tetrahydrothiofuranylové skupiny“ jako tetrahydrofuran-2-ylová skupina a tetrahydrothiofuran-2-ylová skupina; „silylové skupiny“, například tri(nižší alkyl)silylové skupiny, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc.butylsilyl a triisopropylsilylová skupina a tri(nižší alkyl)silylové skupiny substituované 1 nebo 2 arylovými skupinami, jako difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilylová skupina; „alkoxymethylové skupiny“, například nižší alkoxymethylové skupiny, jako methoxymethyl, 1,1 -dimethyl-1 -methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc.butoxymethylová skupina, nižší alkoxylované nižší alkoxymethylové skupiny, jako 2-methoxyethoxymethylové skupiny a nižší halogenalkoxymethylové skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „substituované ethylové skupiny“ například nižší alkoxylované ethylové skupiny, jako 1-ethoxyethyl a 1-(isopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny, jako 2,,2-trichlorethylová skupina; „aralkylové skupiny“, například nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, jako benzyl, α-naftyl methyl, βnaftyl methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl a 9-antrylmethylové skupiny a nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, každá má arylový kruh substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, nitro, halogenem nebo kyanoskupinou, například 4-methylbenzyl, 2,4,6-tri methyl benzyl, 3,4,5trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4-kyanobenzylová skupina; „alkoxykarbonylové skupiny“, například nižší alkoxykarbonylové skupiny, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a isobutoxykarbonylová skupina a nižší alkoxykarbonylové skupiny substituované atomem halogenu nebo tri(nižší alkyl)sililová skupina, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 210

9» 9 • · · · 9 • 99 «9

9999 99 9

9 9 « •999 9 99 • 9 999* ·9

9 · 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 · 9 • 9 9 9 9 trimethylsilylethoxykarbonylová skupina; „alkenyloxykarbonylové skupiny“ jako vinyloykarbonyl a allyloxykarbonylová skupina; „aralkyloxykarbonylové skupiny“ mající arylový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma nižšími alkoxy nebo nitroskupinami, jako benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4nitrobenzyloxykarbonylová skupina; 1-(acyloxy“nižší alkylové skupiny“ například 1(„alifatický acyl“oxy)“nižší alkylové skupiny, jako formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1acetoxypentyl, 1-propionyoxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1pivaloyloxyehxylová skupina, 1-(„cykloalkyl“karbonyloxy)“nižší alkylové skupiny“, jako cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1 cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutylová skupina a 1(„aromatický acyl“oxy)“nižší alkylové skupiny“ jako benzyloxymethylová skupina; „karbonyloxyalkylové skupiny“, například (nižší alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny jako methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 1(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 1(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(terc.butoxykarbonyloxy)ethyl, 1 (pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 (cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1 9 9

9«

9999 ·

99*9 • 9 *»·

9 9 « * 9 9 • 9 9 « *9 (cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 (ethoxykarbonyloxy)propyl, 2-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 2(butoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 2(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 2-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 (methoxykarbonyloxy)propyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1(propoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1(butoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propyl, 1(pentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 (methoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)butyl, 1-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl, 1 (isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1-(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(methoxykarbonyloxy)hexyl a 1(ethoxykarbonyloxy)hexylová skupina a oxodioxolenylmethylové skupiny, jako (5fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4yljmethyl, [5-(4-methoxyfenyÍj-2-oxo-1,3-dioxoÍen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo1.3- dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo1.3- dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina; „ftalidylové skupiny“, jako ftalidyl, dimethylftalídyi a dimethoxyftalidyl; „ soli polovičních esterových zbytků odvozených od kyseliny jantarové“; „soli esterů fosfátů, ester-tvořící zbytky aminokyselin a pod.“ a karbamoylové skupiny a „karbamoylové skupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami“, jako methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl, tec.butylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl a dipropylkarbamoylové skupiny; a „1(acyloxy)alkyloxykarbonylové skupiny“ jako pivaloylometyhloxykarbonylové skupiny; ze shora uvedených „alifatických acylových skupin“ jsou výhodné Cuo acylové skupiny a nejvýhodnější jsou C1-4 alifatické acylové skupiny.

Výhodné příklady skupiny tvořící „derivát“ založený na iminoskupině zahrnují shora popsané „alkylkarbonylové skupiny“ (výhodně C1.5 alkylkarbonylové skupiny); C1-4 alkylsulfonylové skupiny, jako methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl,

isopropylsulfonyl, butyl sulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl a terc.butylsulfonylová skupina; Ce-ιο arylsulfonylové skupiny, jako fenylsulfonyl, 1naftylsulfonyl a 2-naftylsulfonylová skupina; karbamoylové skupina; shora popsané „karbamoylové skupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami“; shora popsané „nižší alkoxykarbonylové skupiny“; shora popsané aralkyloxykarbonylové skupiny“; shora popsané „karbonyloxyalkylové skupiny“ (výhodně shora popsané 1(„alifatický acyl“ oxy)“nižší alkylové skupiny“, shora popsané (nižší alkoxykarbonyloxyjalkylové skupiny a shora popsané oxodioxolenylmethylové skupiny); a shora popsané „ftalidylové skupiny“. Výhodnější příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, z nichž jsou zvlášť výhodné acetyl, propionyl, methylsulfonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl a (5-methyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)methylová skupina.

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu někdy obsahuje asymetrická centra a v takovém případě existují optické izomery (R-forma, S-forma). Předkládaný vynález rovněž zahrnuje tyto izomery.

Výhodné příklady pyrydylpyrrolových derivátů podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny, které jsou uvedené v následujících tabulkách.

(1-1) • · · · • · • ·

• · · · ·

Tabulka 1

i Sloučenina číslo	R²	R³k	R⁴	m	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
1-1	Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-2	Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-3	Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-4	Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
1-5	Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-6	Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-7	Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-8	Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-9	Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-10	Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
1-11	Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-12	Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
1-13	Ph ·	-	Me	1	H	H	H	H
1-14	Ph	-	Et	1	H	H	H	H
1-15	Ph		Pr	1	H	H	H	H
1-16	Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
1-17	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-18	4-F-Ph	- '	H	1	Me	H	H	H
1-19	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-20	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
1-21	4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-22	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-23	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-24	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-25	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-26	4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H

• · · · • · • · ······· ·· ·· ·· · t! · · · · · ··

1-27	4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-28	4-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
1-29	4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
1-30	4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
1-31	4-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
1-32	4-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
1-33	4-F-Ph	5-C1	H	1	H	H	H	H
1-34	4-F-Ph	5-Me	H	1	H	H	H	H
1-35	4-F-Ph	5-OMe	H	1	H	H	H	H
1-36	4-F-Ph	5-OCHF₂	H	1	H	H	H	H
1-37	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-38	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-39	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-40	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
1-41	3-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-42	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-43	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-44	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-45	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-46	3-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
1-47	3-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-48	3-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
1-49	3-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
1-50	3-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
1-51	3-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
1-52	3-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
1-53	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-54	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-55	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-56	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
1-57	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H

• ·

1-58	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-59	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-60	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-61	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-62	3-Cl-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
1-63	3-Cl-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-64	3-Cl-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
1-65	3-Cl-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
1-66	3-Cl-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
1-67	3-Cl-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
1-68	3-Cl-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
1-69	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-70	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-71	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-72	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
1-73	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-74	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-75	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-76	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-77	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-78	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
1-79	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-80	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-81	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-82	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-83	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-84	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-85	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
1-86	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
1-87	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
1-88	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H

• · • ······ · ·. · · • · · · · · · ·: · · • · · · · · · · · · • ···· · · 0 0 *0 00 0 · 0 0 0 ···· • •00 · 00 · 0· ··

1-89	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
1-90	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
1-91	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
1-92	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
1-93	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
1-94	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
1-95	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
1-96	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
1-97	3,4,5-triF-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
1-98	3,4,5-triF-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
1-99	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
1-100	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
1-101	Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-102	Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-103	Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-104	Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-105	Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-106	Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-107	Ph	-	H	2	H	H	Et	H
1-108	Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-109	Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-110	Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-111	Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
1-112	Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
1-113	Ph	-	Me	2	H	H	H	H
1-114	Ph	-	Et	2	H	H	H	H
1-115	Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
1-116	Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
1-117	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-118	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-119	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H

·· ···· ·· • ···· ·· · · ·· ·· · • · ··· · · · · ···· · ·· · ·· ··

1-120	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-121	4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-122	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-123	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
1-124	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-125	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-126	4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-127	4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
1-128	4-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
1-129	4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
1-130	4-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
1-131	4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
1-132	4-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
1-133	4-F-Ph	5-C1	H	2	H	H	H	H
1-134	4-F-Ph	5-Me	H	2	H	H	H	H
1-135	4-F-Ph	5-OMe	H	2	H	H	H	H
1-136	4-F-Ph	5-OCHF₂	H	2	H	H	H	H
1-137	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-138	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-139	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-140	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-141	3-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-142	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-143	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
1-144	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-145	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-146	3-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-147	3-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
1-148	3-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
1-149	3-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
1-150	3-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H

«· · ·· ···· ·· ·· • · · · · ·'··*>

··· · · · · · · · • ···· · · · · «···· * · · · · ··· · ···· · ·· · ·· ··

1-151	3-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
1-152	3-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
1-153	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-154	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-155	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-156	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-157	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-158	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-159	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
1-160	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-161	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-162	3-Cl-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-163	3-Cl-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
1-164	3-Cl-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
1-165	3-Cl-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
1-166	3-Cl-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
1-167	3-Cl-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
1-168	3-Cl-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
1-169	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-170	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-171	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-172	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-173	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-174	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-175	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
1-176	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-177	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-178	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-179	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
1-180	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-181	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me

·· · ·· ···· ·· ··

4 4 49 9 ···'·' ··· · · · 9 4 4 9 • 9944 4 '· · 4 · · · · 9

9 9 9 9 9 4 4 9 ···· · ··· ·· ··

1-182	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-183	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-184	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-185	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
1-186	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
1-187	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
1-188	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
1-189	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
1-190	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
1-191	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Et :	H
1-192	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
1-193	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
1-194	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
1-195..	.3,4,5-triF-Ph....	5-F........	H	2 -	. H	- H	H	H
1-196	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
1-197	3,4,5-triF-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
1-198	3,4,5-triF-Ph		Et	2	H	H	H	H
1-199	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
1-200	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H

·· · ·· ···· ·* ··

Tabulka 2

Sloučenina číslo	R²	R³k	R⁴	m	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸	R⁹	R¹⁰
2-1	Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-2	Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-3	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-4	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-5	Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-6	Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-7	Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-8	Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H	H
2-9	Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H	H
2-10	Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H	H
2-11	Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-12	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H
2-13	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr	H
2-14	Ph		H	1	H	H	H	H	OH	H
2-15	Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Me
2-16	Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Et
2-17	Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Pr
2-18	Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	i-Pr
2-19	Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Bu
2-20	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-21	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H

• · · • ft ftftftft · · ftft ftft· · '» · · · ft ft' • ftft · · · ftftftft • ftftftft ftft · · ftft ftft · • ft ftftft ftftftft ···· · · · · ft·¹ ftft

2-22	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-23	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-24	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me	H	H
2-25	4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-26	4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H	H	H
2-27	4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H	H
2-28	4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H	H
2-29	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	F
2-30	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-31	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H
2-32	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr	H
2-33	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-34	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Me
2-35	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Et
2-36	4-F-Ph		H	1	H	H	H	H	OH	Pr
2-37	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	i-Pr
2-38	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Bu
2-39	4-F-Ph	5-C1	H	1	H	H	H	H	H	H
2-40	4-F-Ph	5-Me	H	1	H	H	H	H	H	H
2-41	4-F-Ph	5-OMe	H	1	H	H	H	H	H	H
2-42	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-43	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-44	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-45	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-46	3-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-47	3-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-48	3-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-49	3-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H	H
2-50	3-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H	H
2-51	3-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H	H
2-52	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H

ΦΦ φφφφ ·· φ φ φ • <e ·· • · · ♦ · · · • φ φ · · · φφφφ φ φφφφ · · ·· ·· ·· · φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ ·· · ·* ··

2-53	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H
2-54	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr	H
2-55	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-56	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Me
2-57	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-58	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-59	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-60	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-61	3-Cl-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-62	3-Cl-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-63	3-Cl-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-64	3-Cl-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H	H
2-65	3-Cl-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H	H
2-66	3-Cl-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H	H

2-67	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-68	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H
2-69	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H V-	Pr	H
2-70	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-71	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	Me
2-72	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-73	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-74	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-75	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-76	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-77	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-78	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-79	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-80	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-81	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-82	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H	H	H
2-83	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H

00*0 « 00 > · 0 « k · 0 4 k 0 0 I » 0 0 «

00

0 0' • 0 0 • 0 0

0000

0

0000 0 • 0 '0 0 0

2-84	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-85	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-86	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-87	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H	H
2-88	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H	H
2-89	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	H
2-90	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me	Me
2-91	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-92	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-93	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H	H
2-94	3,4,5-triF-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H	H
2-95	3,4,5-triF-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H	H
2-96	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H	H
2-97	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	F	H
2-98	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et	H
2-99	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr	H
2-100	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-101	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	OH	H
2-102	Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-103	Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-104	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-105	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-106	Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-107	Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-108	Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-109	Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H	H
2-110	Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H	H
2-111	Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H	H
2-112	Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-113	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-114	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr	H

·» ··«· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · * · · • · · · · • ·· »·

2-115	Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-116	Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-117	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-118	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-119	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-120	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-121	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me	H	H
2-122	4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-123	4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H	H	H
2-124	4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H	H
2-125	4-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H	H
2-126	4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H	H
2-127	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-128	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-129	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr	H
2-130	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	H
2-131	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-132	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Et
2-133	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Pr
2-134	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	i-Pr
2-135	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Bu
2-136	4-F-Ph	5-C1	H	2	H	H	H	H	H	H
2-137	4-F-Ph	5-Me	H	2	H	H	H	H	H	H
2-138	4-F-Ph	5-OMe	H	2	H	H	H	H	H	H
2-139	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-140	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-141	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-142	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-143	3-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-144	3-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-145	3-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H	H

•to • ·

V * » 9 · to • to ·· ·· toto <· · • · · ·· « to· · to· to • to toto

2-146	3-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H	H
2-147	3-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H	H
2-148	3-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H	H
2-149	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-150	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-151	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr	H
2-152	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	H
2-153	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-154	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-155	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-156	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-157	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-158	3-Cl-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2rl59	3-Cl-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-160	3-Cl-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-161	3-Cl-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H	H
2-162	3-Cl-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H	H
2-163	3-Cl-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H	H
2-164	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-165	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-166	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr	H
2-167	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	H
2-168	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-169	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-170	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-171	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-172	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-173	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-174	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-175	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-176	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me

ftft · • ftft • ftft • ···· ft • · • ftftft · ftft ftftft*

« ftftft ·· • ftft · ft ft · ft ft ftft · • ftft · • ft ftft

2-177	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-178	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-179	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H	H	H
2-180	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-181	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-182	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	H
2-183	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me
2-184	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H	H
2-185	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H	H
2-186	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	H
2-187	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me	Me
2-188	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-189	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-190	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H	H
2-191	3,4,5-triF-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H	H
2-192	3,4,5-triF-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H	H
2-193	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H	H
2-194	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	F	H
2-195	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et	H
2-196	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr	H
2-197	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	H
2-198	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	OH	Me

• · · · • ·

Tabulka 3

Sloučenina číslo	R²	R³k	R⁴	m	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
3-1	Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-2	Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-3	Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-4	Ph	-	H	1	Me	H	Me	H

3-5	Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
3-6	Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-7	Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-8	Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-9	Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-10	Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-11	Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-12	Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
3-13	Ph	-	Me	1	H	H	H	H
3-14	Ph	-	Et	1	H	H	H	H
3-15	Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
3-16	Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
3-17	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-18	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-19	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-20	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
3-21	4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H

·· ··· · ···· · ·· • · • ·

3-22	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-23	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-24	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-25	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-26	4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-27	4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-28	4-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
3-29	4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
3-30	4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
3-31	4-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
3-32	4-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
3-33	4-F-Ph	5-C1	H	1	H	H	H	H
3-34	4-F-Ph	5-Me	H	1	H	H	H	H
3-35	4-F-Ph	5-OMe	H	1	H	H	H	H
3-36	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-37	3-F-Ph	- -	H	1	Me	H	H	H
3-38	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-39	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
3-40	3-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
3-41	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-42	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-43	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-44	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-45	3-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-46	3-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-47	3-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
3-48	3-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
3-49	3-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
3-50	3-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
3-51	3-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
3-52	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H

·· ···· ·· · • · 9 ·· 9 9 9 9 9 ··· ·· · 9 9 9 9 • ···· ·· ·· 9« 9» » * · 999 9999 ···· 9 99 9 99 99

3-53	3-CI-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-54	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-55	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
3-56	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
3-57	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-58	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-59	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-60	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-61	3-Cl-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-62	3-Cl-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-63	3-Cl-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
3-64	3-CI-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
3-65	3-Cl-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
3-66	3-Cl-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
3-67	3-Cl-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
3-68	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-69	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-70	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-71	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
3-72	3-CI-4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
3-73	3-C1-4-F-PH	-	H	1	H	H	Me	Me
3-74	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-75	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-76	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-77	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-78	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-79	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-80	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-81	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-82	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-83	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H

• · · ·· ···· • · • · ··

3-84	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
3-85	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
3-86	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
3-87	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
3-88	3,4,5-triF-Ph	- .	H	1	Me	Me	H	H
3-89	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
3-90	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
3-91	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
3-92	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
3-93	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
3-94	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
3-95	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
3-96	3,4,5-triF-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
3-97	3,4,5-triF-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
3-98	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
3-99	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
3-100	Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-101	Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-102	Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-103	Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-104	Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-105	Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-106	Ph	-	H	2	H	H	Et	H
3-107	Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-108	Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
3-109	Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-110	Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
3-111	Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
3-112	Ph	-	Me	2	H	H	H	H
3-113	Ph	-	Et	2	H	H	H	H
3-114	Ph	-	Pr	2	H	H	H	H

• · · ····*· ·· ·· • · · · · · · ·· · • · · ·· · · ··· • ···· · · · · · · · · · • · · · · ···· ···· · ·· · ·· ··

3-115	Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
3-116	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-117	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-118	4-F-Ph	-	H	2	H	Ή	Me	H
3-119	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-120	4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-121	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-122	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
3-123	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-124	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
3-125	4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-126	4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
3-127	4-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
3-128	4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
3-129	4-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
3-130	4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
3-131	4-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
3-132	4-F-Ph	5-C1	H	2	H	H	H	H
3-133	4-F-Ph	5-Me	H	2	H	H	H	H
3-134	4-F-Ph	5-OMe	H	2	H	H	H	H
3-135	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-136	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-137	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-138	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-139	3-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-140	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-141	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
3-142	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-143	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
3-144	3-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-145	3-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H

·· · ·· ···· • · ·· • φ · · • · · · • · · · • · ··

3-146	3-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
3-147	3-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
3-148	3-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
3-149	3-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
3-150	3-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
3-151	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-152	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-153	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-154	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-155	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-156	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-157	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
3-158	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-159	3-Cl-Ph	-	. H.	.....2 ,	H	H	Bu	H
3-160	3-Cl-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-161	3-Cl-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
3-162	3-Cl-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
3-163	3-Cl-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
3-164	3-Cl-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
3-165	3-Cl-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
3-166	3-Cl-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
3-167	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-168	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-169	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-170	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-171	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-172	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-173	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
3-174	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-175	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H

·· · ·· ···· · ·· • 9999 99 · • Β

3-176	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-177	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
3-178	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-179	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-180	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-181	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-182	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-183	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
3-184	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
3-185	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
3-186	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
3-187	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
3-188	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
3-189	3,4;5-triF-Ph		H	' 2	H	H	Et	H
3-190	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
3-191	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
3-192	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
3-193	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
3-194	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
3-195	3,4,5-triF-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
3-196	3,4,5-triF-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
3-197	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	2 ·	H	H	H	H
3-198	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H

• 0

Sloučenina číslo	R²	R³k	R⁴	m	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸
4-1	Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-2	Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-3	Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-4	Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
4-5	Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-6	Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-7	Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-8	Ph •	-	H	1	H	H	Pr	H
4-9	Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-10	Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-11	Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-12	Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
4-13	Ph	-	Me	1	H	H	H	H
4-14	Ph	-	Et	1	H	H	H	H
4-15	Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
4-16	Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
4-17	Ph	2,5-diF	H	1	H	H	H	H
4-18	Ph	5,6-diF	H	1	H	H	H	H
4-19	Ph	5-OCHF₂,6-F	H	1	H	H	H	H
4-20	Ph	5-OMe,6-F	H	1	H	H	H	H
4-21	Ph	5-C1	H	1	H	H	H	H

• ft · ·· ftftftft ftft ftft •ftft ·· · ftftft· • ftft ftft ft ftftftft • ftftftft ftft ftft ftft ftft · • ft ftftft ftftftft • ftftft · ftft ft ftft ftft

4-22	Ph	5-Me	H	1	H	H	H	H
4-23	Ph	5-OMe	H	1	H	H	H	H
4-24	Ph	5-OCHF₂	H	1	H	H	H	H
4-25	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-26	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-27	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-28	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
4-29	4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-30	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-31	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-32	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
4-33	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-34	4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-35	4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-36	4-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
4-37	4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
4-38	4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
4-39	4-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
4-40	4-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
4-41	4-F-Ph	2,5-diF	H	1	H	H	H	H
4-42	4-F-Ph	5,6-diF	H	1	H	H	H	H
4-43	4-F-Ph	5-OCHF₂,6-F	H	1	H	H	H	H
4-44	4-F-Ph	5-OMe,6-F	H	1	H	H	H	H
4-45	4-F-Ph	5-C1	H	1	H	H	H	H
4-46	4-F-Ph	5-Me	H	1	H	H	H	H
4-47	4-F-Ph	5-OMe	H	1	H	H	H	H
4-48	4-F-Ph	5-OCHF₂	H	1	H	H	H	H
4-49	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-50	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-51	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-52	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H

9.9 · • · 9 · ·

9 9 9 · • 999999 9 • 9 · ·

9999 9 99 ·»··

99 • 9 9 9 9 * 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 99 99

4-53	3-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-54	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-55	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-56	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
4-57	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-58	3-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-59	3-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-60	3-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
4-61	3-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
4-62	3-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
4-63	3-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
4-64	3-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
4-65	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-66	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-67	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-68	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
4-69	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-70	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-71	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-72	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
4-73	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-74	3-Cl-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-75	3-Cl-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-76	3-Cl-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
4-77	3-Cl-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
4-78	3-Cl-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
4-79	3-Cl-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
4-80	3-Cl-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
4-81	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-82	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-83	3_Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H

• · · · · • · · · · • «··· · · · · • · · · · ···· · ·· 9 ·· · ·· ····

99 • · · · • · · · • 9 9 9

9 99

4-84	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
4-85	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-86	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-87	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-88	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
4-89	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-90	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-91	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-92	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-93	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-94	3,4-diF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-95	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-96	3.4-diF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-97	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H
4-98	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H
4-99	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H
4-100	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H
4-101	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	Me	H	H
4-102	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	Me
4-103	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Et	H
4-104	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Pr	H
4-105	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Bu	H
4-106	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H
4-107	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H
4-108	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H
4-109	3,4,5-triF-Ph	-	Me	1	H	H	H	H
4-110	3,4,5-triF-Ph	-	Et	1	H	H	H	H
4-111	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H
4-112	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H
4-113	Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-114	Ph	-	H	2	Me	H	H	H

ΦΦ φ *· φφφφ

4-115	Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-116	Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-117	Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-118	Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-119	Ph	• -	H	2	H	H	Et	H
4-120	Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-121	Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
4-122	Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-123	Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-124	Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
4-125	Ph	-	Me	2	H	H	H	H
4-126	Ph	-	Et	2	H	H	H	H
4-127	Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
4-128	Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
4-129	Ph	2,5-diF	H	2	H	H	H	H
4-130	^ph	5,6-diF	H	2	H	H	H	H
4-131	Ph	5-OCHF₂,6-F	H	2	H	H	H	H
4-132	Ph	5-OMe,6-F	H	2	H	H	H	H
4-133	Ph	5-C1	H	2	H	H	H	H
4-134	Ph	5-Me	H	2	H	H	H	H
4-135	Ph	5-OMe	H	2	H	H	H	H
4-136	Ph	5-OCHF₂	H	2	H	H	H	H
4-137	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-138	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-139	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-140	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-141	4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-142	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-143	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
4-144	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-145	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H

»► 99 • ·

9 € 9

9

99 • 9

9« 9999 • · · · 9

9 9

9 ·

9

9« 9 • · · • 9 ·

9999 · • ·

9999 ·

4-146	4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-147	4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-148	4-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
4-149	4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
4-150	4-F-Ph		Et	2	H	H	H	H
4-151	4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
4-152	4-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
4-153	4-F-Ph	2,5-diF	H	2	H	H	H	H
4-154	4-F-Ph	5,6-diF	H	2	H	H	H	H
4-155	4-F-Ph	5-OCHF₂,6-F	H	2	H	H	H	H
4-156	4-F-Ph	5-OMe,6-F	H	2	H	H	H	H
4-157	4-F-Ph	5-C1	H	2	H	H	H	H
4-158	4-F-Ph	5-Me	H	2	H	H	H	H
4-159	4-F-Ph	5-OMe	H	2	H	H	H	H
4-160	4-F-Ph	5-OCHF₂	H	2	H	H	H	H
4-161	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-162	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-163	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-164	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-165	3-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-166	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-167	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
4-168	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-169	3-F-Ph		H	2	H	H	Bu	H
4-170	3-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-171	3-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-172	3-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
4-173	3-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
4-174	3-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
4-175	3-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
4-176	3-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H

• · · · ·· ··· · • · · · ·

4-177	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-178	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-179	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-180	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-181	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-182	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-183	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
4-184	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-185	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
4-186	3-Cl-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-187	3-Cl-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-188	3-Cl-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
4-189	3-Cl-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
4-190	3-Cl-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
4-191	3-Cl-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
4-192	3-Cl-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H
4-193	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-194	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-195	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-196	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-197	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-198	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-199	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
4-200	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-201	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
4-202	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-203	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-204	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-205	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-206	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-207	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H

• · · • · · ·· · · · · · • · · · · · ···· • ···· · · · · ·· ·· · • · ··· ···· • · · · · ·· · ·· ·· 41

4-208	3,4-diF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-209	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H
4-210	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H
4-211	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H
4-212	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H
4-213	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	Me	H	H
4-214	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	Me
4-215	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Et	H
4-216	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Pr	H
4-217	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Bu	H
4-218	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H
4-219	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H
4-220	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H
4-2²¹	3,4,5-triF-Ph	-	Me	2	H	H	H	H
4-222	3,4,5-triF-Ph	-	Et	2	H	H	H	H
4-223	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H
4-224	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H

Tabulka 5

Sloučenina číslo	R²	R³k	R⁴	m	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸	R
5-1	Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-2	Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H
5-3	Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-4	Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
’ 5-5	Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H
5-6	Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-7	Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-8	Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H
5-9	Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
5-10	Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H
5-11	Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-12	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-13	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-14	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr
5-15	Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-16	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Bu
5-17	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-18	Ph	-	H	1	H	H	H	H	For
5-19	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-20	Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop
5-21	Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt

/ a.

·· ···· ·· ·· • · · · · ··

5-22	Ph	-	H	1	H	H	H	H	AOM
5-23	Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-24	Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH.OCOOEt
5-25	Ph	-	H	1	H	H	H	H	MODOM
5-26	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-27	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H
5-28	4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-29	4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
5-30	4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	Fl
5-31	4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-32	4-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-33	4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H
5-34	4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
.5-35	4-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H-	H	H
5-36	4-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-37	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-38	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-39	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr
5-40	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-41	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Bu
5-42	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-43	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	For
5-44	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-45	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop
5-46	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt
5-47	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	AOM
5-48	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-49	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-50	4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	MODOM
5-51	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-52	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H

9 • 99 9999 99

9 9 9 ·9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 99 99 · • · 9 · 999· ···· · 9 · · ·· · ·

5-53	3-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-54	3-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
5-55	3-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H
5-56	3-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-57	3-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-58	3-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H
5-59	3-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
5-60	3-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H
5-61	3-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-62	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-63	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-64	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr
5-65	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-66	3-F-Ph		H	. 1	H	H	H	H	Bu
5-67	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-68	3-F-Ph		H	1	H	H	H	H	For
5-69	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-70	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop
5-71	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt
5-72	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	AOM
5-73	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-74	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-75	3-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	MODOM
5-76	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-77	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H
5-78	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-79	3-Cl-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
5-80	3-Cl-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H
5-81	3-Cl-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-82	3-Cl-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-83	3-Cl-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H

• · ···· ·· ··

φ e · β ·· ··

5-84	3-Cl-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
5-85	3-Cl-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H
5-86	3-Cl-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-87	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-88	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-89	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr
5-90	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-91	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Bu
5-92	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-93	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	For
5-94	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-95	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop
5-96	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt
5-97 ...	......3-Cl-Ph		H	-1	H	H	H	H	AOM .
5-98	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-99	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-100	3-Cl-Ph	-	H	1	H	H	H	H	MODOM
5-101	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-102	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H
5-103	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-104	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
5-105	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H
5-106	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-107	3-Cl-4-F-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-108	3-Cl-4-F-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H
5-109	3-Cl-4-F-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
5-110	3-Cl-4-F-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H
5-111	3-Cl-4-F-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-112	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-113	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-114	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr

φφ φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ · · φφφφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφ φ φφ φφ

5-115	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-116	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Bu
5-117	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-118	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	For
5-119	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-120	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop
5-121	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt
5-122	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	AOM
5-123	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-124	3-Cl-4-F-Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-125	3,4-diF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
5-126	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	H
. 5-127	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	H	H	H
5-128	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	Me	H	H
5-129	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	Me	H	Me	H	H
5-130	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	1	H	H	H	H	H
5-131	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	1	H	H	H	H	H
5-132	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	1	H	H	H	H	H
5-133	3,4,5-triF-Ph	-	Me	1	H	H	H	H	H
5-134	3,4,5-triF-Ph	-	Et	1	H	H	H	H	H
5-135	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	1	H	H	H	H	H
5-136	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	1	H	H	H	H	H
5-137	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Me
5-138	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Et
5-139	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Pr
5-140	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	i-Pr
5-141	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Bu
5-142	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ms
5-143	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	For
5-144	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Ac
5-145	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	Prop

·· · • · ft ·'·

ft* ·♦·· v · • · · ftft · * ββββ·« 9 4 • · ··« ···· · ·· ft

5-146	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	COOEt
5-147	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	AOM
5-148	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	DOM
5-149	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-150	3,4,5-triF-Ph	-	H	1	H	H	H	H	MODOM
5-151	Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-152	Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H
5-153	Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-154	Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-155	Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-156	Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H
5-157	Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H
5-158	Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H
5-159 .	Ph	-	Et	2	Ή	H	H	H	H
5-160	Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-161	Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	H
5-162	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-163	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et
5-164	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-165	Ph	-	H	2	H	H	H	H	i-Pr
5-166	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-167	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-168	Ph	-	H	2	H	H	H	H	For
5-169	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac
5-170	Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-171	Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-172	Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-173	Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-174	Ph	-	H	2	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-175	Ph	-	H	2	H	H	H	H	MODOM
5-176	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H

ft· · ·· ···· ·· ft· • ftft ftft ft ft *·♦ · · • ftft ft· · · * · ft.

• · e e e e ft ft ft *6 ft· · • ft ftft· · · ft · ···· ft ♦· · ·· ··

5-177	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H
5-178	4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-179	4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-180	4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-181	4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H
5-182	4-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H
5-183	4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H
5-184	4-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H
5-185	4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-186	4-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	• H
5-187	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-188	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et
5-189	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-190 -	4-F-Ph	-	H	- 2	H	H	H	H	i-Pr
5-191	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-192	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-193	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	For
5-194	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac
5-195	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-196	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-197	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-198	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-199	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-200	4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	MODOM
5-201	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-202	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H
5-203	3-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-204	3-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-205	3-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-206	3-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H
5-207	3-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H

• 9 ·

»9

I

Λ 9 99» 9' 9' ·

9 9 '9 9 • 99 ·· *

9 9 • 99 9 9

9

99 9 9

5-208	3-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H
5-209	3-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H
5-210	3-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-211	3-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	H
5-212	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-213	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et
5-214	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-215	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	i-Pr
5-216	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-217	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-218	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	For
5-219	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac
5-220	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-221	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-222	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-223	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-224	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	CH,OCOOEt
5-225	3-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	MODOM
5-226	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-227	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H
5-228	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-229	3-Cl-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-230	3-Cl-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-231	3-Cl-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H
5-232	3-Cl-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H
5-233	3-Cl-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H
5-234	3-Cl-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H
5-235	3-Cl-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-236	3-Cl-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	H
5-237	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-238	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et

Z¹.' - . .

9999 '9 9 • 9 · '9 9 • 99

9

9* ·

9 9 9

9 · * • · · · '· • ·& i ·

9 9 9

9« 99 • 9 9 • 9 999

9 • '9 9 9 9

5-239	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-240	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	i-Pr
5-241	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-242	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-243	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	For
5-244	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac
5-245	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-246	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-247	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-248	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-249	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	CHiOCOOEt
5-250	3-Cl-Ph	-	H	2	H	H	H	H	MODOM
5-251	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-252	.....3-Cl-4-F-Ph	.. .		2-	Me	H	H	H	H ‘
5-253	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-254	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-255	3-Cl-4-F-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-256	3-Cl-4-F-Ph	5-F	H	2	H	H	H	H	H
5-257	3-Cl-4-F-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H
5-258	3-Cl-4-F-Ph	-	Me	2	H	H	H	H	H
5-259	3-Cl-4-F-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H
5-260	3-Cl-4-F-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-261	3-Cl-4-F-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	H
5-262	3-CI-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-263	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et
5-264	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-265	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	i-Pr
5-266	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-267	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-268	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	For
5-269	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac

• 0 , 0 00.0 . 00 0 Η ’

0 ·1

5-270	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-271	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-272	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-273	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-274	3-Cl-4-F-Ph	-	H	2	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-275	3,4-diF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-276	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	H
5-277	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	H	H	H
5-278	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	Me	H	H
5-279	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	Me	H	Me	H	H
5-280	3,4,5-triF-Ph	2-F	H	2	H	H	H	H	H
5-281	3,4,5-triF-Ph	5-F	H	2	Ή	H	H	H	H
5-282	3,4,5-triF-Ph	6-F	H	2	H	H	H	H	H
5-283	3,4,5-triF-Ph	- -.....-	Me-	2 -	H	H	H	H	H
5-284	3,4,5-triF-Ph	-	Et	2	H	H	H	H	H
5-285	3,4,5-triF-Ph	-	Pr	2	H	H	H	H	H
5-286	3,4,5-triF-Ph	-	Bu	2	H	H	H	H	H
5-287	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Me
5-288	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Et
5-289	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Pr
5-290	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	i-Pr
5-291	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Bu
5-292	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ms
5-293	3,4,5-triF-Ph		H	2	H	H	H	H	For
5-294	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Ac
5-295	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	Prop
5-296	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	COOEt
5-297	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	AOM
5-298	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	DOM
5-299	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	CH₂OCOOEt
5-300	3,4,5-triF-Ph	-	H	2	H	H	H	H	MODOM

• ft · ft ft • ft _ ftftft·' ftft ftft ft ‘ft · ft '» ft ft ftftft ft 'ft · ftft· 'ft ft ftftftft * ft 'ftft 9 9 ftft ft • · ft . ft ft ftft·· ftftft· ft 'ftft ft ·· ftft

Sloučenina číslo	R²	m	D	A
6-1	Ph	1	ch₂	ch₂
6-2	4-F-Ph	1	ch₂	ch₂
6-3	3-F-Ph	1	ch₂	ch₂
6-4	3-Cl-Ph	1	ch₂	ch₂
6-5	3-Cl-4-F-Ph	1	ch₂	ch₂
6-6	3,4-diF-Ph	1	ch₂	ch₂
6-7	3,4,5-triF-Ph	1	ch₂	ch₂
6-8	Ph	2	ch₂	ch₂
6-9	4-F-Ph	2	ch₂	ch₂
6-10	3-F-Ph	2	ch₂	ch₂
6-11	3-Cl-Ph	2	ch₂	ch₂
6-12	3-Cl-4-F-Ph	2	ch₂	ch₂
6-13	3,4-diF-Ph	2	ch₂	ch₂
6-14	3,4,5-triF-Ph	2	ch₂	ch₂
6-15	Ph	1	Single bond	>C=N-OH
6-16	4-F-Ph	1	Single bond	>C=N-OH
6-17	3-F-Ph	1	Single bond	>C=N-OH
6-18	3-Cl-Ph	1	Single bond	>C=N-OH

• · · toto) ίφι · · · • to to 'to ito • to.·¹·· -< to *to • to to '* ···· · ·« ···· ·· ·· to to to « ·' • toto to « · · · -to to • » to to' to to> · · .··

6-19	3-Cl-4-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-20	3,4-diF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-21	3,4,5-triF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-22	Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-23	4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-24	3-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	' >C=N-OH
6-25	3-Cl-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-26	3-Cl-4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-27	3,4-diF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-28	3,4,5-triF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OH
6-29	Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-30	4-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-31	3-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-32	3-Ci-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-33	3-Cl-4-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-34	3,4-diF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-35	3,4,5-triF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-36	Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-37	4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-38	3-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-39	3-Cl-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-40	3-Cl-4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-41	3,4-diF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-42	3,4,5-triF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OMe
6-43	Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-44	4-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-45	3-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-46	3-Cl-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-47	3-Cl-4-F-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-48	3,4-diF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-49	3,4,5-triF-Ph	1	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt

9« 9 ·*.. ***· ·· ·· • 99 · *9 9 '9 9 '9 '9 ’· 9 *· ^ř* · .· ♦ · '*

99 9 9 9 »· *· * 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 .9 9 9 >99·· · 99 9 99 >9«

6-50	Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-51	4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-52	3-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt ·
6-53	3-Cl-Ph	2	Jednoduchá vazba'	>C=N-OEt
6-54	3-Cl-4-F-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-55	3,4-diF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt
6-56	3,4,5-triF-Ph	2	Jednoduchá vazba	>C=N-OEt ,

V tabulkách se používají následující zkratky.

Ac: acetyl, AOM: acetoxymethyl, Bu: butyl, Et: ethyl

For: formyl, Me: methyl, Ms: methylsulfonyl, Ph: fenyl

MODOM: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl

POM: pivaloyloxymethyl, Pr: propyl, i-Pr: isopropyl

Prop: propidnýl

Ve sloupci R³k znamená, že k je 0.

Výhodné sloučeniny uvedené v tabulkách jsou 1-1, 1-6, 1-17 až 1-19, 1-22, 1-37, 142, 1-53, 1-58, 1-69, 1-74, 1-80, 1-81, 1-85, 1-90, 1-101, 1-106, 1-117 až 1-119, 1122, 1-137, 1-142, 1-153, 1-158, 1-169, 1-174, 1-180, 1-181, 1-185, 1-190, 2-4, 2-14, 2-20 až 2-24, 2-26, 2-30, 2-33, 2-42, 2-45, 2-55, 2-57, 2-60, 2-70, 2-72, 2-75, 2-78, 285, 2-87, 2-90, 2-100, 2-102, 2-105, 2-115, 2-117 až 2-121, 2-123, 2-130, 2-139, 2142, 2-152, 2-154, 2-157, 2-167, 2-169, 2-172, 2-175, 2-176, 2-182, 2-184, 2-187, 2197, 3-1, 3-17, 3-36, 3-52, 3-68, 3-79, 3-84, 3-100, 3-116, 3-135, 3-151, 3-167, 3183, 4-1, 4-25, 4-49, 4-65, 4-81, 4-90, 4-92, 4-97, 4-113, 4-137, 4-161, 4-177, 4-193,

4- 204, 4-209, 5-1, 5-12, 5-26, 5-37, 5-42 až 5-51, 5-62, 5-76, 5-87, 5-101, 5-112, 5125, 5-126, 5-137, 5-151, 5-162, 5-176, 5-187, 5-192 až 5-201, 5-212, 5-226, 5-237,

5- 251, 5-262, 5-275, 5-276, 5-287 a 6-1 až 6-14;

Výhodnější sloučeniny jsou 1-1, 1-17, 1-22, 1-37, 1-53, 1-69, 1-80, 1-85, 1-101, 1117, 1-122, 1-137, 1-153, 1-169, 1-180, 1-185, 2-1, 2-4, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-30, 2-33, 2-42, 2-45, 2-57, 2-60, 2-72, 2-75, 2-78, 2-87, 2-90, 2-102, 2-105, 2-117, 2-118, 2-120, 2-121, 2-123, 2-139, 2-142, 2-154, 2-157, 2-169, 2-172, 2-175, 2-184, *· · 94 '4994 ‘4 '· 4 i'9 ί· 4

99 ?· '· 4

4· 44 '4$9 ’ '· φ φ φ 9

4444 4 44 9 '99 '4 '· · · '· * .· '· • · · 9 ·

4 9 4

4 ‘9 4

2-187, 3-1, 3-17, 3-36, 3-52, 3-68, 3-79, 3-84, 3-100, 3-116, 3-135, 3-151, 3-167, 3183, 4-25, 4-137, 5-26, 5-37, 5-44, 5-176, 5-187, 6-2, 6-9, 6-16 a 6-30;

Nejvýhodnější sloučeniny jsou 1-1, 1-17, 1-37, 1-53, 1-69, 1-80, 1-85, 1-101, 1-117,

1- 137, 1-153, 1-169, 1-180, 1-185, 2-1, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-30, 2-42, 2-57,

2- 72, 2-78, 2-87, 2-102, 2-117, 2-118, 2-120, 2-121, 2-123, 2-139, 2-154, 2-169, 2175, 2-184, 3-17, 3-116, 6-2, 6-9, 6-16 a 6-30.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jedním z dále popsaných způsobů A až G.

Způsob A

Příprava sloučeniny obecného vzorce la, kde R⁴ je atom vodíku

Stupeň 1 (3) (1)

(kde A, D, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, kam mají stejný význam jak je popsáno shora, R¹⁴ znamená atom vodíku nebo shora popsanou „silylovou skupinu“,

R¹⁵ znamená shora uvedenou „nižší alkylovou skupinu“ nebo shora uvedenou „aralkylovou“ skupinu a m' znamená 0, 1 nebo 2).

'· 9 9

9 9 9 ♦ 9 9999 *9 ;9

'9 99 9« '9 ''9 •9 9 9

MM 9

Stupeň 1 zahrnuje kondenzaci ketoalkoholové sloučeniny obecného vzorce 1 s benzoylacetátovou sloučeninou obecného vzorce 2 v kyselině octové v přítomnosti octanu amonného za získání odpovídající pyrrolkarboxylesterové sloučeniny 3. Tento stupeň se provádí podle postupu popsaném v literatuře (D. Davidson, J. Org. Chem., 3, 361 (1938)).

Stupeň 2 zahrnuje hydrolýzu nebo hydrogenolýzu pyrrolkarboxylesterové sloučeniny 3 následovanou dekarboxylací. Jestliže se jako výchozí sloučenina použije pyrrolkarboxylesterové sloučenina 3, kde m'je 0, sulfidová skupina se oxiduje za získání sloučeniny la, která je sloučeninou I, kde R⁴ je vodík.

Hydrolýza za použití kyseliny nebo zásady nebo hydrogenolýza provedná obvyklým způsobem používaným v organické syntetické chemii se provede v dřívějším stupni reakce a následná dekarboxylace se provede za použití kyseliny nebo zásady nebo zahříváním.

Jestliže se použije jako výchozí materiál sloučenina, kde m' je 0, cyklická sulfidová sloučenina la' se připraví shora popsanou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou a dekarboxylací. Sloučenina la se může připravit oxidací sulfidové skupiny.

(la')

R² n

H

Oxidace cyklické sulfidové sloučeniny la' se provádí oxidačním činidlem (příklady zahrnují perkyseliny, jako kyselina pěroctová, kyselina perbenzoová a kyselina m-chlorperbenzoová; peroxid vodíku; perhalogenáty, jako je metaperchloristan sodný, metaperjodistan sodný a metaperjodistan draselný, ze kterých jsou perkyseliny a peroxid vodíku, zejména m-chlorperbenzoová kyselina výhodné) při teplotě -20 °C až 150 °C (výhodně 0 až 100 °C) po dobu 10 minut až 10 hodin (výhodně po dobu 30 minut až 5 hodin) v inertním rozpouštědle (příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, heptan nebo petrolether; aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; halogeované uhlovodíky, jako ftft. · ♦»··♦'· ·» ’«· (ft ·· · '4 ft 9 4 ·'* ft ft fc · ft · · 4 4 9 · <

ft ftftftft (ftNlft >-· · ·: · ft ·9 4 • · · · · * · 9 -, 4 4 ftftft ft ftft 4 ·« .·· methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; alkoholy, jako methanol, ethanolpropanol a butanol; estery jako ethylacetát, propylacetát, butylacetát a ethylpropionát; karboxylové kyseliny, jako kyselina octová a kyselina propionová; a voda; a jejich směsi, přičemž výhodné jsou halogenované uhlovodíky (výhodněji methylenchlorid, chloroform, dichlorethan a karboxylové kyseliny, zejména kyselina octová) jsou výhodné).

Jestliže se připravuje sloučenina la, kde m je 1, oxidační činidlo se přidá v množství 0,6 až 1,4 ekvivalentů (výhodně 0,8 až 1,2 ekvivalentů), zatímco jestliže se připravuje sloučenina la, kde m je 2, oxidační činidlo se přidá v množství 1,5 až 3 ekvivalentů (výhodně 1,8 až 2,5 ekvivalentů).

Způsob B

Příprava sloučeniny lb, která je sloučeninou la, kde A je atom kyslíku nebo -N(R¹¹)-

(1) Stupeň 3 (5)

(lb)

1 9 9 9999 ·9 99 · » '4 '9 '9 '· · ’· · '» • · · 9 9 · 9 9 9 «

9999 I·-'· <9 9 9 9 9 · 9 * · 999 9 ··· •·9· · ·· 9 99 .0 9 (kde D, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, k a m' mají stejný význam jak je popsáno shora,

A' znamená atom kyslíku nebo -N(R¹¹)-, když A' znamená atom kyslíku, Q znamená odštěpující se skupinu a L znamená hydroxylovou skupinu a když A' znamená -N(R¹¹)-, Q znamená -NHR¹¹ a L znamená odštěpující se skupinu).

„Odštěpující se skupina“ v definici Q a L znamená skupinu, která se bude obvykle odštěpovat jako nukleofilní zbytek. Příklady zahrnují atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod; trihalogenmethyloxyskupiny, jako je trichlormethyloxy; nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako je methansulfonyloxy a ethansulfonyloxy; nižší halogen alkan sulfonyloxyskupiny, jako trifluormethansulfonyloxy a pentafluorethansulfonyloxy a arylsulfonyloxyskupiny, jako je benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a pnitrobenzensulfonyloxy, z nichž jsou výhodné atomy halogenu.

Stupeň 3 zahrnuje kondenzaci ketoalkoholové sloučeniny 1 s benzoylacetátovou sloučeninou 4 v kyselině octové v přítomnosti octanu amonného a připraví se odpovídající pyrrolkarboxylesterová sloučenina 5. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 1.

Stupeň 4 zahrnuje hydrolýzu nebo hydrogenolýzu pyrrolkarboxylesterová sloučeniny 5, následovanou dekarboxylací za vzniku sloučeniny 6. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

Stupeň 5 zahrnuje cyklizci sloučeniny 6. Jestliže je m' 0, sulfidová skupina se oxiduje za získání sloučeniny lb podle předkládaného vynálezu.

a) Jestliže sloučenina 6 má hydroxylovou skupinu jako L, cyklizační reakce se provede podle Mitsunobuovy reakce (D. L. Hughes, Org. react., 42, 335 (1992)).

Povaha použité reakční složky pro Mitsunobuovu reakci není zvlášť omezena, použije se obvyklá reakční složka používaná při Mitsunobuově reakci. Výhodné jsou kombinace azosloučeniny, například di(nižší alkyl)azodikarboxylátu, jako diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát nebo azodikarbonylové sloučeniny, jako 1 ,r-(azodikarbonyl)dipiperidin s fosfinem, například triarylfosfinem, jako je trifenylfosfin nebo tri(nižší alkyl)fosfin jako tri(n-butyl)fosfin, z nichž je výhodná kombinace di(nižší alkyl)azodikarboxylátu s triarylfosfinem a nejvýhodnější kombinace diethylazodikarboxylátu s trifenylfosfinem.

• Φ * φφ φφφφ φ» φφ ι· · φ · ·φ · φ ΦΦ :»

Φ « · ·Φ· · Φ « 4

Φ φφφφ ίφ,-'Φ · · φ- · « · · • · ΦΦΦ φφφφ • •ΦΦ · >Φ Φ ·« φφ

Povaha rozpouštědla použitého pro reakci není zvlášť omezena, jestliže nemá nežádoucí vliv na reakci a jestliže rozpouští výchozí činidla alespoň do určité míry. Výhodné příklady zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery, jako ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jao diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako acetonitril a isobutylonitril; amidy, jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou výhodné aromatické uhlovodíky a ethery.

Reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C, výhodně od 0 °C do 50 °C.

Ačkoliv je reakční doba závislá na reakční teplotě, výchozích sloučeninách, reakční složce a povaze použitého rozpouštědla, obvykle je v rozsahu od 10 minut do 3 dnů, výhodně od 30 minut do 12 hodin,

b) Jestliže má sloučenina 6 odštěpující se skupinu jako L, cyklizační reakce se provede v rozpouštědle, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.

Příklady použitého rozpouštědla zahrnují alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol a isopropanol, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; aprotická rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako acetonitril; estery, jako methylacetát a ethylacetát; aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan a heptan.

Příklady použité báze zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný a hydrid Iitný; hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný a uhličitan draselný; aminy, jako triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen.

Jestliže se použije jako výchozí materiál tohoto stupně sloučenina 5, kde m' je 0, sloučenina odpovídající shora popsané cyklické sulfidové sloučenině la' se připraví cyklizační reakcí podle shora uvedeného postupu a) nebo b). Sloučenina Ib se může připravit oxidací sulfidové skupiny této sloučeniny. Tato oxidace se provede podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

··· ft • «ft·· '· ft ·· · ’· · ft

Způsob C

Příprava sloučeniny lc, kde R⁴ je nižší alkylová skupina

R

R (la) reduktivní alkylace

Stupeň 6

R (lc) (kde D, A, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, kam mají stejný význam jak je popsáno shora,

R⁴' znamená stejnou nižší alkylovou skupinu jak je definována pro R⁴)

Stupeň 6 zahrnuje reduktivní alkylaci ve 4-poloze pyrrolovéhokruhu sloučeniny la nebo lb podle vynálezu, za získání sloučeniny lc, která je sloučeninou I, kde R⁴znamená nižší alkylovou skupinu. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jak je popsáno v literatuře (Β. V. Gregorovich a kol., Can. J. Chem., 46, 3291 (1968)).

Pro přípravu cyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 2 se odpovídající cyklická sulfoxidová sloučenina [sloučenina obecného vzorce I, kde m znamená 1] oxiduje podobným způsobem jako v popsaném stupni 2. Při přípravě cyklické sulfoxidové sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 1 se odpovídající cyklická sulfidová sloučenina [sloučenina obecného vzorce I, kde m znamená 0] oxiduje podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

Způsob D

Příprava sloučeniny Id, kde A znamená -C(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ znamená hydroxylovou skupinu a R¹⁰ má stejný význam jak je popsáno shora).

(kde R¹, R², R³, R⁴ R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, k, mam' mají stejný význam jak je popsáno shora)

Stupeň 7 zahrnuje redukci karbonylové skupiny sloučeniny 7 za vzniku sloučeniny Id podle předkládaného vynálezu. Při redukci se používá hydridové činidlo, například borohydridy alkalických kovů, jako borohydrid sodný nebo borohydrid litný; aluminiumhydridové sloučeniny, jako lithiumaluminiumhydrid nebo lithium triethoxid aluminiumhydrid; telluriumnatriumhydrid; nebo organoaluminiová hydridová redukční činidla, jako diisobutylaluminiumhydrid nebo di(methoxyethoxy)aluminiumnatrium dihydrid nebo se může použít katalytická redukce vodíkem. Reakce se může provést podle postupu, který popsal J. Dále, J. Chem. Soc. 910 (1961) nebo F. B, Bordwell a kok, J. Org. Chem., 33, 3385 (1968).

V tomto stupni, jestliže se použije jako výchozí materiál sloučenina 7, kde m' je 0 nebo jestliže se připravuje sulfidová sloučenina odpovídající sloučenině Id shora uvedenou redukcí, potom se sloučenina Id získá oxidační reakcí podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

Způsob E

Příprava sloučeniny le, kde A znamená -C(R⁹)(R¹⁰)- (kde R⁹ představuje atom halogenu a R¹⁰ má stejný význam jak je popsáno shora)

R¹ R⁴

(8)

Stupeň 8 halogenace (oxidace)

-^:-►R¹ R⁴

(le)

·· ·· ·· 99·· ·· · • · · · · • · · · · · • ···· · · · · • · · · · ···· · ·· · • · · · • · · 9 • · · · · • · · · ·· »· (kde D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸,k, mam' mají stejný význam jak je popsáno shora a

X znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu).

Stupeň 8 zahrnuje substituční reakci hydroxylové skupiny sloučeniny 8 s atomem halogenu za získání sloučeniny le podle předkládaného vynálezu. Ve shora popsané halogenaci, fluoraci se používá diethylaminosulfur trifluorid (DAST); chloraci se používá thionylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný nebo trifenylfosfin/chlorid uhličitý; bromaci se používá kyselina chlorovodíková, thionylbromid, bromid fosforitý nebo trifenylfosfin/bromid uhličitý; nebo jodaci se používá kyselina jodovodíková nebo jodid fosforitý. Reakce se provádí například postupem, který popsal W. J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 575 (1957) nebo C. R. Noller & R. Dinsmore, Org. Synth., II, 358 (1943).

Jestliže se použije v tomto stupni jako výchozí materiál sloučenina 8, kde m' znamená 0, sloučenina le se může získat oxidací podle postupu popsaném ve stupni 2.

Způsob F

Příprava sloučeniny lf, kde A je -C(R⁹)(R¹⁰)- (kde R⁹ a R¹⁰ každé představuje atom halogenu)

(kde D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, k, m a m' mají stejný význam jak je popsáno shora).

Stupeň 9 je gem-dihalogenace karbonylové skupiny sloučeniny 7 za přípravy sloučeniny lf podle předkládaného vynálezu. Při gem-dihalogenaci, například gem'· · • · difluoraci se používá fluorid siřičitý nebo DAST, gem-dichloraci se používá chlorid fosforečný nebo thionylchlorid/dimethylformamid; gem-dibromaci se používá bromid boritý nebo gem-dijodaci se používá trimethylsilikonjodid. Gem-dihalogenace se provádí podle postupu, který popsal W. J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 574 (1975) nebo Μ, E. Jung, a kol., J. Org. Chem., 43, 3698 (1978).

Jestliže se použije v tomto stupni jako výchozí materiál sloučenina 7, kde m' je 0, sloučenina lf se může získat oxidací podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

Způsob G

Příprava sloučeniny lg, kde A je =C=NOR¹¹ (kde R¹¹ má stejný význam jak je popsáno shora)

(kde D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, k, mam' mají stejný význam jak je popsáno shora).

Stupeň 10 zahrnuje kondenzaci sloučeniny 7 s hydroxyaminovým derivátem 9 za získání sloučeniny lg podle předkládaného vynálezu. Tento stupeň se provede konvenčním způsobem (například postupem který popsal E. W. Bousquet, Org. Synth., II, 313(1947)).

Jestliže se použije v tomto stupni jako výchozí materiál sloučenina 7, kde m' je 0, sloučenina lg se může získat oxidací podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

Sloučniny, které se mají použít jako výchozí materiály shora popsaných způsobů A a B, tj. sloučeniny 1, 2 a 4 jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit ze známých sloučenin podle známých postupů.

Například sloučenina 2 se může připravit následujícím postupem.

• ·

(R¹⁵O-CO-CH₂-CO-O)₂Mg /CDI

-_::►

Stupeň 14 (2) (kde A, D, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁵, kam' mají stejný význam jak je popsáno shora) a

M znamená lithium nebo magnesium monobromid).

Stupeň 11 zahrnuje reakci sloučeniny 10 s bromem k zavedení atomu bromu do benzenového kruhu a za získání brómované sloučeniny 11. Tento stupeň se provádí například podle postupu, který popsal H. Becker a kol., „Organikum“, VEB Deutscher Vorlag der Wissenschaften (1973), str. 189.

Stupeň 12 zahrnuje reakci brómované sloučeniny 11 s butyllithiem nebo hořčíkem za přípravy organické kovové sloučeniny 12 a potom následuje reakce vzniklé sloučeniny s plynným oxidem uhličitým (CO2) a za získání sloučeniny karboxylové kyseliny 13. Tento stupeň se provádí například podle postupu, který popsal Μ. E. Volpin, J. S. Kolomnikov, Organometallic React., 5, 313 (1975).

Stupeň 13 zahrnuje konverzi atomu síry sloučeniny karboxylové kyseliny 13 na >S(O)_m oxidací, je-li to žádoucí, za získání sloučeniny 14. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jak je popsáno ve stupni 2.

• ·

Stupeň 14 zahrnuje reakci sloučeniny karboxylové kyseliny 14 s hořečnatou solí monoesteru kyseliny malonové v přítomnosti 1,1 '-karbonyl diimidazolu (CDI) a organické báze, za získání sloučeniny 2.

Povaha rozpouštědla použitého v tomto stupni není zvlášť omezena, jestliže nemá nežádoucí vliv na reakci a jestliže rozpouští výchozí činidla alespoň do určité míry. Výhodné příklady zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery, jako ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako acetonitril a isobutylonitril; amidy, jako formamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou výhodné aromatické uhlovodíky a ethery.

Povaha báze použitá v tomto stuninení zvlášť omezena, může být použita jakákoliv báze běžně používaná pro tento typ reakcí. Příklady zahrnují aminy, jako triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undekan, přičemž výhodná báze je triethylamin.

Ačkoliv je reakční doba závislá na reakční teplotě, výchozích sloučeninách, reakční složce a povaze použitého rozpouštědla, obvykle je v rozsahu od 10 minut do 3 dnů, výhodně od 1 hodiny do 24 hodin.

Reakce se provádějí podobným způsobem jak je popsáno ve stupních 11 až 14 za použití sloučeniny 15 místo sloučeniny 10a získá se sloučenina 4.

R⁵ R⁶

D-L eR⁷ (15) (kde D, Q, L, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a k mají stejný význam jak je popsáno shora) ·· · ·* ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · * · ···· ·· ·· ·· ·· ·

UU · · ··· ···· ···· · ·· · ·· ··

Po skončení každé reakce popsané shora se žádaná sloučenina izoluje z reakční směsi konvenčním způsobem.

Například se získá neutralizací reakční směsi, odstraněním nerozpustných látek filtrací, přidáním organických navzájem nemisitelných rozpouštědel, jako je voda a ethylacetát, promytím vodou nebo pod., oddělením organické vrstvy obsahující žádanou sloučeninu, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým nebo pod. a potom oddestilováním rozpouštědla.

Je-li to nezbytné, žádaná sloučenina takto získaná se se může izolovat a čistit za použití konvenčních metod, jako je rekrystalizace nebo přesrážení a chromatografie. Příklady chromatografie zahrnují adsorpční sloupcovou chromatografii za použití nosiče jako silikagel, alumina nebo hořčík-silikagel (typ Florisil), chromatografie využívající syntetického adsorbentu, například rozdělovači sloupcová chromatografie za použití nosiče jako je Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia), Amberlite XAD-11 (produkt Rohm & Haas) nebo Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemical), iontoměničová chromatografie nebo sloupcová chromatografie s normální a reverzní fází (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) za použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu.

Jelikož pyridylpyrrolové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti zánětlivým cytokinům, jsou účinné jako léčivo (zejména jako činidlo pro prevenci nebo léčbu nemocí zprostředkovaných zánětlivými cytokiny). Příklady takových léčiv zahrnují analgetika, protizánětlivá léčiva, protivirová léčiva a léčiva pro prvenci nebo léčbu chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, astma, sepse, psoriázy, osteoporózý, autoimunních nemocí (například systemický lupus erythematosus, ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc), diabet, glomerulární nefritida nebo aterioskleróza, ze kterých jsou zvlášť vhodé analgetika, protizánětlivá léčiva a léčiva pro prevenci nebo léčby chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, sepse, psoriázy, osteoporózý, kolitidy, diabetů nebo arteriosklerózy.

Příklady cesty podání sloučeniny I nebo její farmakologicky přijatelné soli nebo jejího derivátu zahrnují orální podání ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů a parenterální podání ve formě injekcí nebo čípků. Takové formulace se mohou připravit známým způsobem za použití aditiv, jako jsou excipienty, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla, stabilizátory, korrigenty nebo ředidla.

• ·

A 7 · ···· ·· ·· ·· ·· · v z · · · · · ···· ···· · ·· · ·· ··

Příklady excipientů zahrnují organické excipienty, například deriváty cukrů, jako je laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob; deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně síťovaná karboxymethylcelulóza sodná; arabská guma; dextran; a pullulan; a anorganické excipienty, například křemičité deriváty, jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; fosforečnany, jako fosforečnan vápenatý, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý.

Příklady mazadel zahrnují kyselinu stearovou; kovové soli kyseliny stearové, jako stearát vápenatý a stearát hořečnatý; talek; koloidní oxid křemičitý; vosky, jako včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany, jako síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodné soli alifatických kyselin; laurylsulfáty, jako laurylsulfát sodný nebo laurylsulfát hořečnatý, deriváty kyseliny křemičité, jako anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a deriváty škrobu uváděné shora jako excipienty.

Příklady pojiv zahrnují polyvinylpyrrolidon, Macrogol a sloučeniny podobné těm, které jsou uváděny shora jako excipienty.

Příklady dezintegračních činidel zahrnují sloučeniny podobné těm, které jsou uváděny shora jako excipienty a chemicky modifikovaný škrob nebo deriváty celulózy, jako kroskarmelóza sodná, karboxymethylovaný škrob sodný a síťovaný polyvinylpyrrolidon.

Příklady stabilizátorů zahrnují paraoxybenzoátové estery, jako methylparaben a propylparaben; alkoholy, jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu, jako fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; a kyselina sorbová.

Příklady korrigentů zahrnují obvykle používaná sladidla, okyselovadla a ochucovadla.

Dávka sloučeniny I nebo její farmakologicky přijatelné soli nebo jejího derivátu podle vynálezu se bude lišit v závislosti na stavu a věku pacienta a na cestě podání. Při orálním podání se podává dospělým 0,1 mg (výhodně 0,5 mg) jako spodní denní hranicQ.a 2000 mg (výhodně 500 mg) jako horní denní hranice. Dávka se může ro · ···· · · ·· ·· ·· · uo · · · · · ···· ···· · ·· · ·· ·· podat najednou nebo může být rozdělena do několika dílčích dávek, v závislosti na stavu pacienta. Při intravenózním podání se podává dospělým 0,01 mg (výhodně 0,05 mg) jako spodní denní hranice a 200 mg (výhodně 50 mg) jako horní denní hranice. Dávka se může podat najednou nebo může být rozdělena do několika dílčích dávek, v závislosti na stavu pacienta.

Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán příklady, formulačními příklady a testovacími příklady. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-4-oxo-1,4-benzooxathiin-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1Hpyrrol (sloučenina č. 4-25)

1) 2-(terc.Butyldimethylsilyloxy)-4'-fluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenon

Roztok n-butyllithia v hexanu (74,78 ml 1,68 M roztok n-butyllithia/hexan,

0,125 mol) se přidá po kapkách při teplotě -40 °C pod atmosférou dusíku k roztoku diisopropylaminu (12,13 g, 0,120 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (130 ml). K této směsi se přidá po kapkách roztok 4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)pyridinu (25,51 g, 0,114 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Směs se míchá při -40 ° po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se přidá po kapkách k reakční směsi roztok 4fluor-(N-methoxy-N-methyl)benzamidu (20,92 g, 0,114 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (45 ml). Směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny, chladící lázeň se odstaví a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 4/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina(33,43 g, výtěžek 85 %) jako oranžový olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

•ft ···· ft · · • · s-Cl ⁹ ···· ·· ·· ·· ·· · ον · · ··· ·>·· ···· · ·· · ·· ··

8,60 (2H, d, J=6Hz), 8,04 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,46 (2H, d, J=6Hz), 7,04 (2H, t,

J=9Hz), 5,61 (1H, s), 0,91 (9H, s), 0,12 (6H, s).

2) 3-Fluor-4-(2-hydroxyethylthio)benzonitril

Směs dimethylformamidu (100 ml), 2-merkaptoethanolu (2,52 ml, 35,95 mmol) a butoxidu draselného (4,03 g, 35,95 mmol) se míchá 30 minut za chlazení ledem.

Ke konci této doby se ke směsi přidá 3,4-difluorbenzonitril (5,00 g, 35,95 mmol) a směs se míchá při 75 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrací za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina (7,05 g, kvantitativní výtěžek) jako světle hnědý olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,49-7,30 (3H, m), 3,85 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, t, J=6Hz), 1,93 (1H, br. t, J=6Hz).

3) 3-Fluor-4-(2-hydroxyethylthio)benzoová kyselina.....

Směs 3-fluor-4-(2-hydroxyethylthio)benzonitrilu (1,00 g, 5,07 mmol), která se získá ve stupni 2), kyseliny octové (10 ml), koncentrované kyseliny sírové (3 ml) a vody (7 ml) se míchá při 130 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se upraví pH reakční směsi na okolo 3,0 přidáním vodného roztoku amoniaku (28%) a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrací za sníženého tlaku se získá žádaný produkt (1,08 g, výtěžek 99 %) jako hnědá pevná látka.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,88-7,82 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,50-7,42 (1H, m), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 3,25 (2H, t, J=7Hz).

4) 4-(2-Acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoová kyselina

Pyridin (10 ml) a anhydrid kyseliny octové (8,62 ml, 91,41 mmol) se přidá k 3fluor-4-(2-hydroxyethylthio)benzoové kyselině (6,59 g, 30,47 mmol), která se získá ve stupni 3. Směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se reakční směs okyselí kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem · ·· ··· • 00 0 '0 • · · · · · • ···· · · · · • · · · ·

0000 · 00 *

0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (7,69 g, výtěžek 98 %) jako hnědý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,88-7,83 (1H, m), 7,79-7,72 (1H, m), 7,50-7,42 (1H, m), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (2H, t, J=7Hz), 2,04 (3H, s).

5) Methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetát

1,1 '-karbonyldiimidazol (9,05 g, 55,84 mmol) se přidá k suspenzi 4-(2acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny (13,11 g, 50,76 mmol), která se připraví ve stupni 4) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a získá se homogenní roztok. Ve stejnou dobu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin směs methylmalonátu draselného (11,89 g, 76,14 mmol), triethylaminu (21,23 ml, 152,3 mmol), chloridu hořečnatého (9,66 g, 101,5 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml). K této reakční směsi se přidá při 0 až 5 °C po kapkách homogenní roztok získaný shora. Potom se směs míchá přes noc. Ke konci této doby se reakční směs okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 2/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (13,83 g, výtěžek 87 %) jako bezbarvý olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,72-7,40 (3H, m), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=7Hz), 2,05 (3H, s).

6) 5-[4-(2-Acetoxyethylthio)-3-fluorfenyl]-2-(4-fluorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Směs 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-4'-fluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenonu (15,30 g, 44,28 mmol), který se získá ve stupni 1), methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3fluorjbenzoylacetátu (13,83 g, 44,28 mmol), který se získá ve stupni 5), octanu amonného (13,65 g, 177,0 mmol) a kyseliny octové (150 ml) se míchá při 130 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs alkalizuje vodným roztokem amoniaku za chlazení ledem a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a • · · • ftft • ft ···· ·· ·· • -ft · 4 9 9 9

4 · · · '· · · · · • ftftft··· · * · · · .· · • · ··· · · ft · koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 2/5 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (5,71 g, výtěžek 25 %) jako světle žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,88-8,82 (1H, br, s), 8,53 (2H, d, J=6Hz), 7,63-6,94 (9H, m), 4,26 (2H, t, J=12Hz), 3,56 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 2,04 (3H, s).

7) 2-(4-Fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(2-hydroxyethylthio)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (a) Směs 5-[4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorfenyl]-2-(4-fluorfenyl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu (5,71 g, 11,24 mmol), který se získá ve stupni 6), kyseliny octové (30 ml) a vodného roztoku kyseliny sírové (30%, objem/objem,, 30 ml) se míchá při teplotě 130 °C po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs alkalizuje vodným roztokem amoniaku (28 %). Sraženina se sebere filtrací a získá se O-acetylový derivát žádané sloučeniny (4,96 g, výtěžek 98 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,93-8,82 (1H, br, s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 7,65-7,50 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, dd, J=9Hz, 5Hzj, 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,77 (1H, d, J=3Hz), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 2,02 (3H, s).

(b) Směs O-acetylového derivátu, methanolu (50 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1N, 22 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (3,70 g, výtěžek 82 %) jako světle žluý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

11,45-11,29 (1H, br.s), 8,44 (2H, d, J=6Hz), 7,84-7,71 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=12Hz), 7,45 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=3Hz), 4,05-3,90 (2H, m), 3,89-3,77 (1H, m), 3,06-2,96 (1H, m).

8)2-(4-Fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(2-hydroxyethylsulfinyl)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol ft · ····

9· · • 9 9

9 9

9999

9

999 9 9

99

9 9 9

9 9 9 ·9 9

9 9 9

9 9 9 m-Chlorperbenzoová kyselina (70%, 1,56 g, 9,06 mmol) se přidá v malých dávkách a za chlazení ledem a míchání k roztoku 2-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(2hydroxyethylthio)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu (3,70 g, 9,06 mmol), který se získá ve stupni 1-7) v tetrahydrofuranu (70 ml). Po přidání se směs dále míchá při stejné teplotě 30 minut. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vodný roztok thiosíranu sodného (10%) a směs se důkladně protřepe. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol = 95/5 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (1,85 g, výtěžek 48 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

11,56-11,41 (1H, br.s), 8,44 (2H, d, J=6Hz), 7,83-7,73 (2H, m), 7,61 (1H, d, J-12Hz),

7,46 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,87 (1H, d, J=3Hz), 4,68-4,57 (1H, m), 4,19-4,05 (1H, m), 4,02-3,90 (1H, m), 3,37-3,23 (1H, m), 3,06-2,94 (1H, m).

9) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-4-oxo-1,4-benzooxathiin-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol terc.Butoxid draselný (264 mg, 2,36 mmol) a 18-crown-6 (katalytické množství) se přidají k roztoku 2-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(2-hydroxyethylsulfinyl)fenyl]-3(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu (1,00 g, 2,36 mmol) v dimethylformamidu (30 ml). Směs se míchá při 150 °C po dobu 9 hodin. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití postupně směsi ethylacetát/methanol = 97,5/2,5 - ethylacetát/methanol = 95/5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (248 mg, výtěžek 21 %) jako hnědý prášek.

Teplota tání: 224 až 232 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,94-8,83 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,28-7,19 (3H, m), 7,17-7,06 (3H, m), 6,83 (1H, d, J=3Hz), 4,82 (1H, dt,

J=12Hz, 3Hz), 4,59 (1H, dt, J=12Hz, 3Hz), 3,22-2,96 (2H, m).

• Φ 9999

9 9 9 9

9 9 9 9 « 9999 99 9

9 9 9

9999 · 99

99 · Φ 9

9 9 Λ

9 ·9 9 ·9 9

99

Příklad 2

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-4,4-dioxo-1,4-benzooxathiin-7-yl)-3-pyridin-4-yl)-1Hpyrrol (sloučenina č. 4-137)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se sloučenina (110 mg, 0,27 mmol) příkladu 1 oxiduje. Reakční směs se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 1/3 jako eluantu a získá se sloučenina uvedená v názvu (24 mg, výtěžek 21 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání 286 až 288 °C.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

11,99-11,16 (1H, br.s), 7,77 (2H, d, J=6Hz), 7,52-7,38 (3H, m), 7,35 (2H, d, J=10Hz), 7,21 (2H, d, J=6Hz), 7,08 (2H, t, J=9 Hz), 6,84 (1H, d, J=3Hz), 4,92-4,81 (2H, m), 3,60-3,49 (2H, m).

Příklad 3

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l -oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol (sloučenina č. 5-26)

1) Methyl 4-fluor-3-nitrobenzoát

Směs 4-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny (26,52 g, 143 mmol), methanolu (260 ml) a kondenzované kyseliny sírové (26 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (28,77 g, kvantitativní výtěžek) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,75 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 8,37-8,18 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=10Hz, 9Hz), 3,98 (3H,

s).

2) Methyl 4-(2-hydroxyethylthio)-3-nitrobenzoát

Butoxid draselný (0,56 g, 5,02 mmol) a 2-merkaptoethanol (0,35 ml, 5,02 mmol) se přidá k roztoku methyl 4-fluor-3-nitrobenzoátu (1,0 g, 5,02 mmol), který se získá ve stupni 1), v dimethylformamidu (20 ml). Směs se míchá za chlazení ledem po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (1,42 g, kvantitativní výtěžek) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,83 (1H, d, J=2Hz), 8,17 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,56 (1H, d,J=9Hz), 4,03-3,92 (5H, m), 3,27 (2H, t,J=6Hz), 2,17-2,06 (1H, br.s).

3) Methyl 3-amino-4-(2-hydroxyethylthio)benzoát

Zinkový prášek (11,92 g, 364 mmol) se přidá v malých dávkách a za míchání k roztoku methyl 4-(2-hydroxyethylthio)-3-nitrobenzpátu (13,81 g, 60,76 mmol), který se získá ve stupni 2) v kyselině octové (120 ml). Tato reakce je exotermní a reakční směs se míchá 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (9,58 g, výtěžek 69 %) jako světle žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,46-7,33 (3H, m), 4,56-4,36 (2H, br.s), 3,89 (3H, s), 3,68 (2H, q, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 2,33 (1H, br.t, J=6Hz).

4) Methyl 3-amino-4-(2-chlorethylthio)benzoát

Trifenylfosfin (30,12 g, 114,8 mmol) se přidá k roztoku methyl 3-amino-4-(2hydroxyethylthio)benzoátu (8,70 g, 38,28 mmol), který se získá ve stupni 3), ve směsi chloridu uhličitého (50 ml) a acetonitrilu (50 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát • · · · = 4/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (4,73 g, výtěžek 50 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm;

7,46-7,32 (3H, m), 4,87-4,54 (2H, br.s), 3,91 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=8Hz), 3,12 (2H, t, J=8Hz).

5) Methyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylát

Uhličitan draselný (2,93 g, 21,18 mmol) a jodid draselný (4,79 g, 28,88 mmol) se přidá k roztoku methyl 3-amino-4-(2-chlorethylthio)benzoátu (4,75 g, 19,25 mmol), který se získá ve stupni 4), v diemthylformamidu (50 ml). Směs se míchá při 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Organická vrstva se se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (3,60 g, výtěžek 88 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum_(270-MHz, CDCJ3)-δ ppm: .

7,27 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,14 (1H, d, J=2Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 4,18-4,03 (1H, br.s), 3,86 (3H, s), 3,69-3,59 (2H, m), 3,14-3,05 (2H, m).

6) 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylová kyselina

Směs methyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylátu (6,32 g, 30,20 mmol), který se získá v 5), methanolu (120 ml), vody (60 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1N, 45 ml, 45,00 mmol) se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se methanol z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí na pH menší než 2,0 pomocí kyseliny chlorovodíkové (2N) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (6,4 g, kvantitativní výtěžek) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm;

7,29 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,17 (1H, d, J=2Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 3,67-3,60 (2H,

m), 3,13-3,05 (2H, m).

7) 4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylová kyselina ·

Směs 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylové kyseliny (5,69 g, 29,14 mmol), která se získá ve stupni 6), pyridinu (7,07 ml, 87,42 mmol), 4dimethylaminopyridinu (0,36 g, 2,91 mmol) a anhydridů kyseliny octové (5,50 ml,

58,28 mmol) se míchá při 70 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá k reakční směsi voda. Směs se okyselí na pH menší než 2 za použití kyseliny chlorovodíkové (2N) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (7,39 g, kvantitativní výtěžek) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,93-7,78 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=8 Hz), 4,02 (2H, br.t, J=6 Hz), 3,27 (2H, t, J=6Hz), 2,23 (3H, s).

8) Methyl (4-acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karbonyl)acetát

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 4-acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 7) místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 64 %) jako světle žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,80-7,70 (1H, br.s), 7,67 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,32 (1H, d, J=8Hz), 4,02 (1H, br.t, J=6Hz), 3,96 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=6Hz), 2,20 (3H, s).

9) 5-(4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)’2-(4-fluorfenyl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede reakce za použití methyl (4-acetyl-3,4-dihydro-2H-benzothiazin-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 8) místo ethyl[4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 18 %) jako světle hnědá amorfní pevná látka. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,97-8,74 (1H, br.s), 8,51 (2H, d, J=6Hz), 7,57-7,43 (1H, br.s), 7,40-6,92 (8H, m), 3,99 (2H, br.t, J=6Hz), 3,53 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=6Hz), 2,26 (3H, s).

• ·

10) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 5-(4-acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-2-(4fluorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který byl připraven ve stupni 9) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 17 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

10,38-10,21 (1H, br.s), 8,42 (2H, d, J=6Hz), 7,42 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,13-6,90 (4H, m), 6,82 (1H, d, J=2Hz), 6,62 (1H, d, J=3Hz), 4,46-4,20 (1H, br.s), 3,71-3,60 (2H, m), 3,12-3,02 (2H, m).

11) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-1 -oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-pyridin-4-yl)1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8), se provede oxidace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(4-pyridin-4-yl)-1Hpyrrolu, který se získá ve stupni 10) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 38 %) jako slabě zelený prášek.

Teplota tání: 265 až 267 °C.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

10,20-10,12 (1H, br.s), 8,40 (2H, d, J=6Hz), 7,43 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, dd,

J=9Hz, 6Hz), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,93 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz),

6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,73 (1H, s), 3,89 (1H, dt, J=14Hz, 2Hz), 3,51 (1H, dt, J=14Hz, 4Hz), 3,14-3,09 (1H, m), 2,70 (1H, dt, J=14Hz, 4Hz), 2,21-2,09 (1H, br.s).

Příklad 4

2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-1,1 -dioxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol (sloučenina č. 5-176)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se provede oxidace za použití sloučeniny získané v příkladu 3 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 62 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 283 až 286 °C.

• ·

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11,87-11,71 (1H, br.s), 8,41 (2H, d, J=6Hz), 7,52 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,28 (2H, t, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=6Hz), 6,98-6,86 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 3,81-3,69 (2H, m), 3,44-3,32 (2H, m).

Příklad 5

2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-1-oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 5-37)

1) Methyl 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylát

Směs methyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylátu (3,00 g, 14,34 mmol), který se získá v příkladu 3-5), kyseliny mravenčí (88%, 1,98 ml, 43,02 mmol) a formalinu (37%, 2,15 g, 28,68 mmol) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs alkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 4/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina ( výtěžek 1,83 g, 50 %), jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,34-7,28 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 3,88 (3H, s), 3,59-3,53 (2H, m), 3,17-3,09 (2H, m), 3,00 (3H, s).

3) Methyl (3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karbonyl)acetát

2) 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 3-6) se provede hydrolýza za použití 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylátu získaném ve stupni 1 a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 95 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,41-7,34 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8Hz), 3,61-3,54 (2H, m), 3,18-3,12 (2H, m), 3,01 (3H, s).

ft ft

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede benzoylace za použití 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karboxylové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 98 %) jako světle žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,27-7,07 (3H, m), 3,95 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,61-3,54 (2H, m), 3,18-3,09 (2H, m), 3,01 (3H, s).

4) 2-(4-Fluoiíenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede cyklizace za použití methyl (3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 3), místo ethyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 37 %) jako oranžový prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,63-8,50 (1H,.br.s), 8,51 (2H, d, J=6Hz), 7,23-6,80 (9H, m), 3,64-3,56 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,17-3,08 (2H, m), 3,01 (3H, s).

5) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl) 1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4benzothiazin-6-yl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 15 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,57-8,45 (1H, br. s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 7,38 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,24 (2H, d, J=6Hz), 7,16-7,04 (3H, m), 6,85-6,77 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=3Hz), 3,66-3,57 (2H, m), 3,15-3,07 (2H, m), 3,04 (3H, s).

6) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-1 -oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(pyridin-4 ·♦· · yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 57 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 238 až 240 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

10,99-10,84 (1H, br.s), 8,44 (2H, d, J=6Hz), 7,53 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,16-7,03 (4H, m), 6,81 (1H, d, J=3Hz), 4,22-4,06 (1H, m), 3,47 (1H, dt, J=13Hz, 4Hz), 3,16-3,05 (1H, m), 2,79 (1H, dt, J=13Hz, 4Hz).

Příklad 6

2-(4-Fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-4-methyl-1,1 -dioxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 5-187)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se provede oxidace za použití sloučeniny získané v příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 33 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 323 až 325 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

10,89-10,72 (1H, br.s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,16 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 7,03 (1H, d, J=2Hz), 6,82 (1H, d, J=3Hz), 4,99-4,91 (2H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 3,16 (3H, s).

Příklad 7

5-(4-Acetyl-3,4-dihydro-1-oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 5-44)

1) 5-(4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 3-7) se provede acetylace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H81 • ···· · · · · · · · '· * • 9 · · · · · · · ···· · ·· · ·· '·· pyrrolu, který se získá v příkladu 3-10) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 88 %) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,87-8,63 (1H, br.s), 7,44-7,21 (7H, m), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,71 (1H, d, J=3Hz), 4,00 (2H, br.t, J=6Hz), 3,25 (2H, t, J=6Hz), 2,24 (3H, s).

2) 5-(4-Acetyl-3,4-dihydro-1 -oxo-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 5-(4-acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrolu, který se získá va stupni 1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 70 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 251 až 253 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

11,35-11,13 (1H, br.s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 7,85-7,73 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J=9Hz,

Hz), 7,21 (2H, d, J=6Hz), 7,10 (2H, t, J=9Hz), 6,88 (1H, d, J=3Hz), 4,64-4,49 (1H, m), 3,92-3,75 (1H, m), 3,96-3,81 (1H, m), 3,22-3,09 (1H, m), 2,35 (3H, s).

Příklad 8

2-(4-Fluorfenyl)-5-(1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 220)

1) 3-(4-Bromfenylthio)propionová kyselina

Uhličitan sodný (18,50 g, 175 mmol) se přidá v malých dávkách a při teplotě místnosti za míchání ke směsi vody (100 ml) a 3-brompropionové kyseliny (48,50 g, 317 mmol). Směs se míchá dalších 30 minut a potom se přidá k této reakční směsi po kapkách 4-brombenzenthiol (50,00 g, 264 mmol) a vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml obsahující 12,70 g, 317 mmol hydroxidu sodného). Směs se míchá při 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pH reakční směsi upraví za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a provede se extrakce diethyletherem. pH vodné vrstvy se upraví na 3 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové a provede se extrakce diethyletherem. Organická vrstva se ···· •♦i · · · · · · · ; ; * · · 9 9 9 9 9 OO 9 9999 9· ·· · · ·· · ⁸² : ·..· : ·..··..· promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrací za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina (68,45 g, výtěžek 99 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

11,50-10,20 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz), 3,15 (2H, t, J=7Hz), 2,67 (2H, t, J=7Hz).

2) 6-Brom-4-oxothiochroman

Koncentrovaná kyselina sírová (135,2 g, 131 mmol) se přidá v malých dávkách k suspenzi 3-(4-bromfenylthio)propionové kyseliny (68,45 g, 262 mmol), která se získá ve stupni 1), v dichlormethanu (100 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (54,63 g, výtěžek 86 %) jako oranžový prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,23 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,16 (1H, d, J=9Hz), 3,25 (1H, d, J=9Hz), 3,23 (1H, d, J=7Hz), 2,99 (1H, d, J=7Hz), 2,97 (1H, d, J=8Hz).

3) 6-Brom-4-hydroxythiochroman

Borohydrid sodný (934 mg, 24,7 mmol) se přidá v malých dávkách, za chlazení ledem a za míchání k roztoku 6-brom-4-oxothiochromanu (20,00 g, 82,3 mmol), který se získá ve stupni 2), v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Ke konci této doby se přidá při stejné teplotě k reakční směsi methanol (20 ml) a směs se míchá dalších 30 minut. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrací za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina (20,16 g, kvantitativní výtěžek) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,50 (1H, d, J=2Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 4,77 (1H, dd,

J=8Hz, 5Hz), 3,28 (1H, ddd, J=8Hz, 8Hz, 3Hz), 2,90 (1H, ddd, J=13Hz, 6Hz, 3Hz),

2,37-2,27 (1H, m), 2,07 (1H, ddd, J=11Hz, 9Hz, 3Hz), 1,81-1,71 (1H, br.s).

4) 6-Brom-3-thiochromen

Monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,80 g) se přidá k roztoku 6-brom-4hydroxythiochromanu (20,00 g, 81,59 mmol), který se získá ve stupni 3), v benzenu (200 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá k reakční směsi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 50/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (9,13 g, výtěžek 49 %) jako světle žlutý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,20 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,17 (1H, t, J=2Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 6,41 (1H, d, J=10Hz), 5,99 (1H, dt, J=10Hz, 5Hz), 3,45 (2H, dd, J=6Hz, 2Hz).

5) 6-Bromthiochroman

Palladium na uhlíku (10%, 350 m) se přidá k roztoku 6-brom-3-thiochromenu (7,10 g, 31,26 mmol) v ethylacetátu (30 ml). Směs se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (7,00 g, výtěžek 98 %) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,17-7,15 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=8Hz), 3,03-2,99 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J=6Hz, 4Hz), 2,16-2,04 (2H, m).

6) Thiochroman-6-karboxylová kyselina n-Butyllithium v hexanu (1,59M roztok, 20 ml, 31,80 mmol) se přidá po kapkách při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 6-bromthiochromanu (7,00 g, 30,55 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije dojemně drceného ledu a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený •9 9999

9

99

9 9 · ·· 9

9 9 9 9 j'9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem.

Potom se upraví pH vodné vrstvy na hodnotu 2 za použití vodného roztoku kyseliny sírové (20%) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se promyje větším množstvím vody a získá se žádaná sloučenina (4,80 g, výtěžek 81 %) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,79-7,76 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=9Hz), 3,12-3,08 (2H, m), 2,70 (2H, dd, J=6Hz,

5Hz), 2,21-2,12 (2H, m).

7) p-Nitrobenzyl (thiochroman-6-karbonyl)acetát (směs tautomerů enolové formy)

Podobným způsobem jak je popsáno v příklad 1-5) se provede reakce za použití thiochroman-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 6) a mono-(pnitrobenzyl)malonátu hořečnatého místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a mono-methylmalonátu draselného a získá se žádaná sloučenina (kvantitativní výtěžek) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

12,33 (0,1H, s), 8,20 (2H, d, J=9Hz), 7,58-7,52 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 5,70 (0,1 H, s), 5,33 (0,2H, s), 5,29 (1,8H, s), 4,02 (1,8H, s), 3,10-3,06 (2H, m), 2,84 (2H, dd, J=6Hz, 5Hz), 2,18-2,09 (2H, m).

8) 2-(4-Fluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)ÍH-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6 se provede reakce za použití p-nitrobenzyl (thiochroman-6-karbonyl)acetátu získaném ve stupni 7) místo ethyl [4-(2-acetoxyethyltho)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek (20 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

8,67 (2H, d, J=5Hz), 8,58-8,55 (1H, br.s), 8,23 (2H, d, J=9Hz), 7,41-7,36 (5H, m), 7,30-7,24 (3H, m), 7,17-7,09 (3H, m), 5,26 (2H, s), 3,24-3,20 (2H, m), 2,96-2,91 (2H, m), 2,34-2,22 (2H, m).

9) 2-(4-Fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1H-pyrrol • ft ftftftft • ftftft • ’' · · ftft · ftftftft • · · ftft · ftftftft o c ··«*······ ·····

OJ _e · · · · · ·· ft ···· · ·· · ·· '··

Palladium na uhlíku (10%, 290 mg) se přidá k roztoku 2-(4-fluorfenyl)-4-(pnitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu (2,90 g, 5,13 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se volná karboxylové kyselina. Roztok karboxylové kyseliny v ethylenglykoldiethyletheru (30 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá voda a vzniklá sraženina se sebere filtrací a promyje se větším množstvím vody. Potom se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina(1,10 g, výtěžek 56 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,46 (2H, d, J=6Hz), 7,38 (2H, ddd, J=9Hz, 5Hz, 2Hz), 7,25-7,22 (3H, m), 7,21 (1H, d, J=2Hz), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, t, J=8Hz), 6,67 (1H, d, J=3Hz), 3,10-3,04 (2H, m), 2,87 (2H, dd, J=7Hz, 6Hz), 2,20-2,13 (2H, m).

10) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 9) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 67 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání 254 až 261 °C.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9,43 (1H, br.s), 8,47 (2H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,42 (2H, ddd, J=9Hz, 5Hz, 2Hz), 7,39 (1H, d, J=2Hz), 7,24 (2H, d, J=5Hz), 7,10 (2H, t, J=9Hz), 6,79 (1H, d, J=3Hz), 3,18-2,80 <4H, m), 2,54-2,47 (1H, m), 2,09-2,01 (1H, m).

Příklad 9

5-(1,1-Dioxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina 2-117)

9 • 9 9

9 9 ··*· • *

9··· 9 ···· .· · • 9 9 9

9-.9 9 ··

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se provede reakce za použití sloučeniny získané v příkladu 8 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 49 %).

Teplota tání: 304 až 311 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

11,23-11,15 (1H, br.s), 8,45 (2H, d, J=5Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,60 (1H, d, J=2Hz), 7,50 (2H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=8Hz), 6,48 (1H, d, J=3Hz), 3,41-3,37 (2H, m), 3,07 (2H, dd, J=7Hz, 6Hz), 2,58-2,51 (2H, m).

Příklad 10

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l, 1 -dioxobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol (sloučenina č. 1-117)

1) 1,1-Dioxobenzo[b]thiofen-5-karboxylová kyselina

Vodný roztok peroxidu vodíku (30%, 9,9 ml, 87,2 mmol) se přidá k roztoku benzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny (2,59 g, 14,5 mmol) v kyselině octové (60 ml). Směs se míchá při teplotě 120 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije do ledu a vody a neutralizuje se za použití uhličitanu draselného. Potom se upraví pH směsi pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného (10%) a vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (2,30 g, výtěžek 90 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,20 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 7,49 (1H, d, J=6Hz), 7,03 (1H, d, J=7Hz).

2) 2,3-Dihydro-1,1-dioxobenzo[b]thiofen-5-karboxylová kyselina

Kyselina octová (2 ml) a palladium na uhlíku (10%) se přidají k roztoku 1,1dioxobenzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny (2,30 g, 12,9 mmol), která se získá ve stupni 1), v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá pod atmosférou vodíku při 50 ·» ·*» «· * • · · • · · • ··· • · ·*·· * °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje malým množstvím diethyletheru a získá se žádaná sloučenina (1,53 g, výtěžek 56 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CD3OD) δ ppm:

8,12-8,10 (2H, m), 7,78-7,75 (1H, m), 3,60-3,29 (4H, m)

3) Methyl (2,3-dihydro-1,1-dioxobenzo[b]thiofen-5-karbonyl)acetát (směs tautomerů enol formy)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 2,3-dihydro-1,1-dioxobenzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 2, místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 93 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

12,50 (0,4H, s), 8,02-7,78 (3H, m), 5,74 (0,4H, s), 4,04 (1,2H, s), 3,83 (1,2H, s), 3,76 (1-,8H, s), 3,56-3,43 (4H, m).

4) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l, 1 -dioxobenzo[b]thiofen-5-yl)-4-methoxykarbonyl3-(pyridi n-4-y l)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6) se provede reakce za použití methyl (2,3-dihydro-1,1-dioxobenzo[b]thiofen-5-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 3 místo ethyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 22 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9,52 (1H, br.s), 8,49 (2H, d, J=4Hz), 7,68-7,51 (3H, m), 7,27-6,96 (6H, m), 3,54-3,40 (7H, m).

5) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l ,1-dioxoebnzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-1,1-dioxobenzo[b]thiofen-5yl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu který se získá ve stupni 4 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 96 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 283 až 287 °C φφ φ

φ φ

<· φ « > · φ·φ • φφφφ · φ > •φφφ >

·· ···· • · · • · · φφ· φφφ φφ · φφ «·

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,70-8,69 (1H, m), 8,50-8,47 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, s), 7,42-7,37 (2H, m), 7,35-7,22 (2H, m), 7,11 (2H, t, J=9Hz), 6,88 (1H, d,

J=3Hz), 3,60-3,40 (4H, m).

Příklad 11

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-1-oxobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 1-17)

1) 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol Roztok sloučeniny (1,74 g, 4,3 mmol) příkladu 10 v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,47 g, 38,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po přidání se směs zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po ochlazení na teplotu, místnosti se lithiumaluminiumhydrid ochladí přidáním malého množství vody za chlazení ledem. Ke směsi se přidá ethanol (100 ml). Vzniklá směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 2/1 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,32 g, výtěžek 20 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,85 (1H, br.s), 8,41 (2H, d, J=5Hz), 7,40-7,22 (7H, m), 7,07 (2H, t, J=9Hz), 6,67 (1H, d, J=3Hz), 3,44-3,28 (4H, m).

2) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l -oxobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrol Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu, který se získá va stupni 1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 51 %) jako žlutý prášek.

Tepota tání: 235 až 240 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CD₃0D) δ ppm:

8,34 (2H, d, J=6Hz), 7,92-7,82 (3H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,35-7,33 (2H, m), 7,207,14 (2H, m), 7,05 (1H, s), 4,81 (1H, br.s), 3,57-3,28 (4H, m).

Příklad 12

5-(1,4-Dioxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 3-17)

1) 6-Brom-4-oxothiochroman-ethylenketal

Za chlazení ledem se přidá ethylendioxybis(trimethylsilan) (13,4 g, 64,78 mmol) a trimethylsilyltriflát (katalytické množství) k roztoku 6-brom-4oxothiochromanu (10,50 g, 43,18 mmol), který se získá ve stupni 8-2, v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. K reakční směsi se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 20/1 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (8,55 g, výtěžek 69 %) jako červený prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,63 (1H, d, J=2Hz), 7,27 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 4,26-4,08 (4H, m), 3,20-3,15 (2H, m), 2,23-2,18 (2H, m).

2) 6-Karboxy-4-oxothiochroman-ethylenketal

Podobným zůsobem jak je popsáno v příkladu 8-6) se provede reakce za použití 6-brom-4-oxothiochroman-ethylketalu, který se získá ve stupni 1, místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 80 %) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,24 (1H, d, J=2Hz), 7,86 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 4,29-4,20 (2H, m), 4,19-4,10 (2H, m), 3,26-3,22 (2H, m), 2,28-2,23 (2H, m).

3) Benzyl (4,4-ethylendioxythiochroman-6-karbonyl)acetát (směs tautomerů enolformy)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 6-karboxy-4-oxothiochroman-ethylketalu, který se získá ve stupni 2, místo 4(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzenové kyseliny a za použití mono-benzylmalonátu • · • · hořečnatého místo mono-methylmalonátu draselného a získá se žádaná sloučenina (kvantitativní výtěžek) jako hnědý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

12,47 (0,1 H, s), 8,10 (1H, d, J=2Hz), 7,70 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,32 (5H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 5,68 (0,1H, s), 5,24 (0,2H, s), 5,18 (1,8H, s), 4,21-4,05 (4H, m), 3,99 (1,8H, s), 3,26-3,20 (2H, m), 2,25-2,20 (2H, m).

4) 4-Benzyloxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)-5-(4-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1Hpyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6) se provede reakce za použití benzyl (4,4-ethylendioxythiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 3) místo ethyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]bénzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 18 %) jako amorfní žlutohnědá pevná látka.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,93-(-1H, br.s), 8,43 (2H, -d,--J=6Hz),-8,27 (1H, d, J =2Hz), 7,68 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,24-7,11 (11H, m), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 5,02 (2H, s), 3,25 (2H, dd, J=7Hz), 3,012,94 (2H, m).

5) 4-Benzyloxykarbonyl-5-(4,4-ethylendioxythiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3(pyridin-4-y l)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v ve stupni 1) se provede reakce za použití 4-benzyloxykarbonyl-2-(4-f|uorfenyl)-5-(4-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 4), místo 6-brom-4-oxothiochromanu a získá se žádaná sloučenina (kvantitativní výtěžek) jako amorfní pevná hnědá látka. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,65 (1H, br.s), 8,43 (2H, d, J=6Hz), 7,77 (1H, d, J=2Hz), 7,38 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,25-7,10 (9H, m), 6,97 (2H, t, J=8Hz), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 4,25-4,04 (4H, m), 3,263,21 (2H, m), 2,36-2,23 (2H, m).

6) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(4-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Hydroxid draselný (19,80 g, 300 mmol) se přidá k roztoku 4benzyloxykarbonyl-5-(4,4-ethylendioxythiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrolu (2,0 g, 3,45 mmol) v ethanolu (90% (objem/objem), 50 ml). Směs se ···· zahřívá při zpětném toku 70 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a potom se koncentruje za sníženého tlaku. K roztoku tohoto zbytku v acetonu (50 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (5N, 20 ml). Tato směs se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pH reakční směsi upraví za použití nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 8 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 3/2 jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (280 mg, výtěžek 20 %) jako žlutý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCh) δ ppm:

8,66 (1H, br.s), 8,47 (2H, d, J=6Hz), 8,25 (1H, d, J=2Hz), 7,63 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,39 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,10 (2H, t, J=8Hz), 6,79 (1H, d, J=3Hz), 3,28 (2H, dd, J=7Hz, 6Hz), 3,00 (2H, dd, J=7Hz, 6Hz).

7) 5-(1,4-Doxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(4-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 6) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 79 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 237 až 240 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm:

11,54 (1H, br.s), 8,57 (1H, d, J=2Hz), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 8,10 (1H, dd, J=8Hz,

2Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,94 (1H, d, J=3Hz), 3,653,57 (1H, m), 3,55-3,41 (2H, m), 3,00-2,90 (1H, m).

Příklad 13

2-(4-Fluorfenyl)-5-(4-hydroxy-1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 2-33)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-3) se provede reakce za použití sloučeniny příkladu 12 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 89 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,28 (1H, br.s), 8,44 (2H, d, J=6Hz), 8,12 (1H, d, J=2Hz), 7,81 (1H, dd, J=8Hz,

2Hz), 7,72 (1H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,88 (1H, d, J=3Hz), 5,16 (1H, br.d, J=7Hz), 4,81-4,75 (1H, m), 3,34-3,17 (2H, m), 3,15-3,09 (2H, m).

Příklad 14

5-(4,4-Dimethyl-1-oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 2-23)

1) 4-(4-Bromfenylthio)-2-methyl-2-buten

Roztok hydroxidu sodného (2,68 g, 67,1 mmol) ve vodě (80 ml) se přidá po kapkách k roztoku 4-brombenzenthiolu (12,69 g, 67,10 mmol) a 4-brom-2-methyl-2butenu (10,00 g, 67,10 mmol) v methanolu (120 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá voda (300 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (15,06 g, výtěžek 87 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 5,31-5,24 (1H, m), 3,51 (2H, d, J=8Hz),

1,71 (3H, s), 1,59 (3H, s).

2) 6-Brom-4,4-dimethylthiochroman

Kyselina fosforečná (20,00 ) se přidá k roztoku 4-(4-bromfenylthio)-2-methyl-2butenu (15,06 g, 58,55 mmol), který se získá ve stupni 1), v toluenu (36 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přdá ethalcetát a voda.

Směs se míchá intenzivně a organická vrstva se oddělí, promyje se postupně vodným roztokem hydroxidu sodného (1N) a vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (9,55 g, výtěžek 63 %), jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,45 (1H, d, J=2Hz), 7,13 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,95 (1H, d, J=8Hz), 3,04-2,99 (2H, m), 1,95-1,91 (2H, m), 1,31 (6H, s).

3) 4,4-Dimethylthiochroman-6-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6) se provede reakce za použití 6-brom-4,4-dimethylthiochromanu, který se získá ve stupni 2), místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 77 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,10 (1H, d, J=2Hz), 7,74 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 3,10-3,05 (2H, m), 2,00-1,95 (2H, m), 1,37 (6H, s).

4) p-Nitrobenzyl (4,4-dimethylthiochroman-6-karbQnyl)acetát

Podobným způsobem jakje popsáno v příkladu 1-5) se provede reakce za použití 4,4-dimethylthiochroman-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 3) a mono-(p-nitrobenzyl)malonátu hořečnatého místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3fluorbenzoové kyseliny a mono-methylmalonátu draselného a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 97 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,19 (2H, d, J=8Hz), 7,96 (1H, d, J=2Hz), 7,53 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 5,29 (2H, s), 4,04 (2H, s), 3,09-3,05 (2H, m), 1,98-1,93 (2H, m), 1,33 (6H, s).

5) 5-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3(pyridin-4-y l)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6) se provede reakce za použití p-nitrobenzyl (4,4-dimethylthiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 4) místo ethyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 19 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,80 <1H, br.s), 8,47 (2Η, d, J=6Hz), 8,06 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=2Hz), 7,23 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,22 (2H, d, J=6Hz), 7,14 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (2H, t, J=9Hz), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 5,09 (2H, s), 3,07-3,03 (2H, m), 1,95-1,91 (2H, m), 1,28 (6H, s).

6) 5-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-9 se provede reakce za použití 5-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)

3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 5) místo 2-(4-fluorfenyl)-4-(pnitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 70 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,47 (1H, br.s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 7,52 (1H, d, J=2Hz), 7,39 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),

7,24 (2H, d, J=6Hz), 7,22 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, t, J=9Hz), 6,67 (1H, d, J=3Hz), 3,09-3,05 (2H, m), 2,02-1,98 (2H, m), 1,39 (6H, s).

7) 5-(4,4-Dimethyl-1 -oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 5-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 6) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 88 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání 248 až 250 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

9,70 (1H, br.s), 8,47 (2H, d, J=6Hz), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, d, J=2Hz), 7,46 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,43 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,25 (2H, d, J=6Hz), 7,10 (2H, t, J=9Hz), 6,78 (1H, d, J=3Hz), 3,09-2,94 (2H, m), 2,48-2,37 (1H, m), 1,82-1,72 (1H, m), 1,39 (3H, s), 1,31 (3H, s).

Příklad 15

5-(4,4-Dimethyl-1,1 -dioxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-120)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 14 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 70 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 285 až 287 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCh-DMSO-de) δ ppm:

11,3 (1H, br.s), 8,44 (2H, d, J=5Hz), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=1Hz), 7,73 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7,47 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,22 (2H, d, J=5Hz), 7,10 (2H, t, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 3,43-3,38 (2H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 1,49 (6H, s).

Příklad 16

2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(1 -oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-78)

1) 2-(terc.B_utyldimethylsilyJoxy)-:3',4'-difluor--24pyridin--4-yl)acetofenon

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -1) se provede reakce za použití 3,4-difluor-(N-methoxy-N-methyl)benzamidu místo 4-fluor-(N-methoxy-Nmethyl)benzamidu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 72 %) jako světle hnědý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCh) δ ppm:

8,61 (2H, d, J=6Hz), 7,93-7,82 (2H, m), 7,44 (2H, d, J=6Hz), 7,18-7,09 (1H, m), 5,59 (1H, s), 0,92 (9H, s), 0,13 (6H, s).

2) 2-(3,4-Difluorfenyi)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyf)-3-(pyridin-4-yi)-5-(thiochroman-6yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6) se provede reakce za použití 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-3',4'-difluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenonu, který se získá ve stupni 1), místo 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-4'-fluor-2-(pyridin-4yl)acetofenonu a za použití p-nitrobenzyl (thiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá v příkladu 8-7, místo ethyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 18 %) jako amorfní žlutá pevná látka.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

ι· · • · • · ·· . ···«

8,88 (1 Η, br.s), 8,55 (2Η, d, J=6Hz), 8,11 (2H, d, J=9Hz), 7,41-7,21 (5H, m), 7,25 (2H, d, J=6Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 6,92-6,87 (1H, m), 4,85 (2H, s), 3,11-3,07 (2H,

m), 2,82-2,77 (2H, m), 2,15-2,09 (2H, m).

3) 2-(3,4-Difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-9) se provede reakce za použití 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 2), místo 2-(4-fíuorfenyl)-4-(pnitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 45 %) jako žlutohnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,51 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,38-7,08 (8H, m), 6,65 (1H, d, J=3Hz), 3,093,04 (2H, m), 2,89-2,84 (2H, m), 2,20-2,11 (2H, m).

4) 2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyhdin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 2-(3,4-difluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 68 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 222 až 224 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCl3-DMSO-d₆) δ ppm:

10,30 (1H, br.s), 8,49 (2H, d, J=6Hz), 7,50-7,10 (8H, m), 6,74 (1H, d, J=3Hz), 3,162,71 (4H, m), 2,55-2,39 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m).

Příklad 17

2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(1,1-dioxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-175)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 16 a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 56 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 293 až 294 °C • · · • ftftft • · ···· ft

ftft ftft ft ftft 9 ftftft • ·· · • · · · ·· ftft

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

11,2 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz),

7,60 (1H, d, J=1Hz), 7,40-7,33 (1H, m), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,18-7,13 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=3Hz), 3,42-3,37 (2H, m), 3,10-3,05 (2H, m), 2,56-2,51 (2H, m).

Příklad 18

2-(3,4-Difluorfeny 1)-5-(2,3-dihydro-l -oxobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1Hpyrrol (sloučenina číslo 1-80)

1) 5-Brom-2,3-dihydrobenzo[b]thiofen

Železný prášek (0,11 g) se přidá k roztoku 2,3-dihydrobenzo[b]thiofenu (4,04 g, 30,1 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Po kapkách se přidá brom (1,5 ml, 29,8 mmol) a směs se míchá za chlazení ledem. Tato směs se míchá při téže teplotě 30 minut.- K reakční směsi se přidá nasycený roztok-hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (3,28 g, výtěžek 51 %) jako žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,29-7,20 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 3,36-3,26 (4H, m).

2) 2,3-Dihydrobenzo[b]thiofen-5-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6) se provede reakce za použití 5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]thiofenu, který se získá ve stupni 1), místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 70 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CD3OD) δ ppm:

7,81 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 3,39-3,31 (4H, m).

3) Methyl (2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karbonyl)acetát (směs tautomerů enol formy)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni *· ««·· ·

• · · 9

9 9 9 9 • 9999 9 9 9 • 9 9 9

999 9 99

2), místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 76 %) jako červený olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

12,50 (0,1H, s), 7,76 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 5,61 (0,1H, s), 3,95 (1.8H, s), 3,79-3,75 (3H, m), 3,43-3,35 (4H, m).

4) 2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-4-methoxykarbonyl-3(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede reakce za použití methyl (2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 3), místo ethyl[4-(2-acetoxyethylthÍo)-3-fluor]benzoylacetátu a za použití 2(terc.butyldimethylsilyloxy)-3',4'-difluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenonu, který se získá v příkladu 16-1 místo 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-4'-fluor-2-(pyridin-4yl)acetofenonu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 21 %) jako žlutý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270-MHz, CDCI3) δ ppm:

9,19 (1H, s), 8,49 (2H, m), 7,70-6,88 (8H, m), 3,53-3,35 (7H, m).

5) 2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7a se provede hydrlýza a dekarboxylace za použití 2-(3,4-difluorfenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 4) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 61 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,66-8,49 (3H, m), 7,54-7,13 (8H, m), 6,66 (1H, m), 3,75-3,36 (4H, m).

6) 2-(3,4-Difluorfenyl)-5-(2,3-dihydro-l -oxobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 Hpyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 2-(3,4-difluorfenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofen-5-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1Hpyrrolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 30 %) jako žlutý prášek. Teplota tání: 152 až 155 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CD₃OD) δ ppm:

· ·· ··*

8,39-8,36 (2Η, m), 7,99-7,81 (3Η, m), 7,47-7,21 (5H, m), 7,03 (1H, s), 4,58 (1H, s),

3,91 -3,83 (1H, m), 3,58-3,30 (3H, m).

• 9 « • · « • ··· • · ···« ·

9 9 9 • 9 9 · • · 9 Λ • · 9 · • 9 ·»

Příklad 19

5-(1 -Oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-87)

1) 2-(terc.Butyldimethylsilyloxy)-2-(pyridin-4-yl)-3',4',5'-trifluoracetofenon

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-1) se provede reakce za použití (N-methoxy-N-methyl)-3,4,5-trifluorbenzamidu místo 4-fluor-(Nmethoxy)benzamidu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 98 % jako oranžový olej)

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,62 (2H, d, J=6Hz), 7,73 (_2H, t, J=6Hz), 7,40 (2H, d, J=6Hz), 5,58 (1H, s), 1,92 (9H, s), 0,11 (6H, s).

2) 4-(p-Nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-2-(3,4,5trifluorfenyl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-8) se provede cyklizace za použití 2-(terC.butyldimethylsilyloxy)-2-(pyridin-4-yl)-3',4',5'-trifluoracetofenonu, který se získá ve stupni 1), místo 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-4'-fluor-2-(pyridin-4yljacetofenonu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 14 %) jako amorfní žlutá pevná látka.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9,13 (1H, br.s), 8,74 (2H, d, J=6Hz), 8,30 (2H, d, J=9Hz), 7,48-7,41 (4H, m), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (2H, t, J=6Hz), 5,29 (2H, s), 3,31-3,19 (2H, m), 3,02-2,92 (2H, m), 2,38-2,26 (2H, m).

3) 3-(Pyridin-4-yl)-5-(thochroman-6-yl)-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-9) se provede reakce za použití 4-(9-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-2-(3,4,5trifluorfenyl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 2), místo 2-(4-fluorfenyl)-4-(p·· ···«

100

IV * • « · © · • · · · · « • ···· · · · · • · · · · ···· · ·· · *♦ »9 • · · • * · · · · • · · ·· «« nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 81 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,65 (1H, br.s), 8,52 (2H, d, J=6Hz), 7,26 (2H, d, J=6Hz), 7,30-7,22 (4H, m), 7,15 (1H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, t, J=6Hz), 6,65 (1H, d, J=3Hz), 3,19-3,00 (2H, m), 2,912,80 (2H, m), 2,20-2,11 (2H, m).

4) 5-(1 -Oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 43 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: >290 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb-DMSO-de) δ ppm:

11,4-(-1 H,-br.s), 8,51 (2H, d, J=6Hz), 7,72 (2H, m), 7,63 (1H, br.s), 7,26 (2H, d, J=6Hz), 7,14 (2H, t, J=6Hz), 6,77 (2H, d, J=3Hz), 3,25-2,85 (2H, m), 2,80-2,52 (2H, m), 2,34-2,02 (2H, m).

Příklad 20

5-(1,1 -Dioxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-184)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 19-3) a m-chlorperbenzoové kyseliny (70%, dva ekvivalenty na sloučeninu příkladu 19-3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 33 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 243 až 251 °C (rozklad)

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb-DMSO-de) δ ppm:

11,3 (1H, br.s), 8,50 (2H, d, J=6Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 7,61 (1H, br.s), 7,24 (2H, d, J=6Hz), 7,12 (2H, t, J=6Hz), 6,78 (1H, d, J=3Hz), 3,45-3,33 (2H, m), 3,18-3,00 (2H, m), 2,62-2,48 (2H, m).

Příklad 21 • ·

101

5-(3,3-Dimethyl-1-oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-24)

1) 3-(4-Bromfenylthio)-2,2-dimethylpropionová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-1) se provede reakce za použití 3-chlor-2,2-dimethylpropionové kyseliny místo 3-brompropionové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 72 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (2H, d, J=9Hz), 3,16 (2H, s), 1,31 (6H, s).

2) 6-Brom-3,3-dimethyl-4-oxothiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-2 se provede reakce za použití 3-(4-bromfenylthio)-2,2-dimethylpropionové kyseliny získané ve stupni 1 místo

3- (4-bromfenylthio)propinové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 93 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,21 (1H, m), 7,47-7,40 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=9Hz), 3,08 (2H, s), 1,32 (6H, s).

3) 6-Brom-3,3-dimethyl-4-hydroxythiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-3 se provede reakce za použití 6-brom-3,3-dimethyl-4-oxothiochromanu získaném ve stupni 2) místo 6-brom4- oxothiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 93 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,44 (1H, m), 7,28-7,26 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=9Hz), 4,14 (1H, s), 3,22-2,52 (2H, m), 1,18 <3H, s), 0,99 (3H, s).

4) 6-Brom-3,3-dimethy Ithiochroman

Roztok triethylsilanu (3,2 ml, 20 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá k roztoku 6-brom-3,3-dimethyl-4-hydroxythiochromanu (0,55 g, 2 mmol), který se získá ve stupni 3), v dichlormethanu (20 ml). Ke směsi se přidá po kapkách při teplotě místnosti a za míchání kyselina trifluoroctová (3,1 ml, 40 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody.

tt 9 ·· 4999 ·· ·· • · · · · · ···« ··· ·· · 4 9 4 9 · ···· ·· ·· *· *· * ¹⁰² .:.. : ·..· : ·..··..·

Ktéto směsi se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a potom se provede extrakce chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (0,51 g, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,24-7,13 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 2,73 (2H, s), 2,52 (2H, s), 1,09 (6H, s).

5) 3,3-Dimethylthiochroman-6-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6 se provede reakce za použití 6-brom-3,3-dimethylthiochromanu, který se získá ve stupni 4), místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 55 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,78-7,73 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 2,80 (2H, s), 2,63 (2H, s), 1,12 (6H, s).

6) -Methy-L(3,3-dimethyJthio.chr_Qman-67kar_bonyl)acetát.............

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-5) se provede reakce za použití 3,3-dimethylthiochroman-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 5), místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 93 %) jako oranžový olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,81-7,58 (2H, m), 7,46-7,17 (1H, m), 3,94 (2H, s), 3,79-3,75 (3H, m), 2,80 (2H, s),

2,62 (2H, s), 1,11 (6H,s).

7) 5-(3,3-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fiuorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -6) se provede cykíizace za použití methyl (3,3-dimethylthiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni

6), místo methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 18 %) jako amorfní žlutá pevná látka.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCls) δ ppm:

9,49 (1H, br.s), 8,43-8,41 (2H, m), 7,42-6,91 (9H, m), 3,53 (3H, s), 2,78 (2H, s), 2,59 (2H, s), 1,12 (6H, s).

• · • ·

103

8) 5-(3,3-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jakje popsáno v příkladu 1 -7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 5-(3,3-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu, který se získá ve stupni 7) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 39 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,48-8,44 (3H, m), 7,46-7,05 (9H, m), 6,67 (1H, d, J=3Hz), 2,79 (2H, s), 2,61 (2H, s), 1,14 (6H, s).

9) 5-(3,3-Dimethyl-1 -oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 5-(3,3-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrolu, který se získá ve stupni 8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 25 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 138 až 142 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

10,13 (1H, br.s), 7,67-7,62 (2H, m), 7,46-7,08 (9H, m), 6,79 (1H, m), 3,12-2,55 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,11 (3H, s).

Příklad 22

5-(3,3-Dimethyl-1,1-dioxothiochroman-6-yl)-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina příkladu 2-121)

Vedlejší produkty získané v příkladu 25-9) se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát = 1/2 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 36 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: 230 až 237 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

9,09 (1H, br.s), 8,46 (2H, d, J=5Hz), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,60-7,56 (1H, m), 7,437,38 (3H, m), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,10 (2H, t, J=9Hz), 6,85 (1H, d, J=3Hz), 3,20 (2H,

s), 2,87 (2H, s), 1,24 (6H, s).

Příklad 23

104

2-(3-Fluorfenyl)-5-(1 -oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo

2-42)

1) 2-(terc.Butyldimethylsilyloxy)-3'-fluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenon

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -1) se provede reakce za použití 3-fluor-(N-methoxy-N-methyl)benzamidu místo 4-fluor-(N-methoxy-Nmethyl)benzamidu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 98 %) jako oranžový olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,58 (2H, d, J=6Hz), 7,80-7,75 (1H, m), 7,72-7,65 (1H, m), 7,44 (1H, d, J=6Hz), 7,387,29 (1H, m), 7,24-7,16 (1H, m), 5,62 (1H, s), 0,88 (9H, s), 0,10 (6H, s).

2) 2-(3-Fluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-8 se provede cyklizace za použití 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-3'-fluor-2-(pyridin-4-yl)acetofenonu, který se získá ve stupni 1), místo 2-(terc.butyldimethylsilyl)-4'-fluor-2-(pyridin-4yljacetofenonu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 22 %) jako žlutý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9,10 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 8,07 (2H, d, J=9Hz), 7,80-7,68 (3H, m), 7,73 (2H, d, J=6Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 6,97 <2H, d, J=9Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 5,10 (2H, s), 3,09-3,01 (2H, m), 2,82-2,80 (2H, m), 2,16-2,02 (2H, m).

3) 2-(3-Fluorfenyl)-3-pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-9) se provede reakce za použití 2-(3-fluorfenyl)-4-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 2), místo 2-(4-fluorfenyl)-4-(pnitrobenzyloxykarbonyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 99 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,52 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,40-7,21 (3H, m), 7,25 (2H, d, J=6Hz), 7,236,93 (4H, m), 6,68 (1H, d, J=3Hz), 3,10-3,01 (2H, m), 2,91-2,82 (2H, m), 2,20-2,11 (2H, m).

105

4) 2-(3-Fluorfenyl )-5-( 1 -oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem ja je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 2-(3-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 42 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 254 až 257 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb-DMSO-de) δ ppm: 10,90 (1H, br.s.), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, br.s), 7,36-7,19 (3H, m), 7,27 (2H, d, J=6Hz), 7,05-6,98 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=3Hz), 3,20-3,00 (2H, m), 2,98-2,79 (2H, m), 2,64-2,47 (1H, m), 2,17-1,99 (1H, m).

Příklad 24

5-(1,1 -Dioxothiochroman-6-yl)-2-(3-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina příkladu 2-139)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8 se provede oxidace za použití příkladu 23-3) a m-chlorperbenzoové kyseliny (70 %, dva ekvivalenty na sloučeninu příkladu 23-3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 27 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 274 °C (rozklad)

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb-DMSO-dg) δ ppm: 11,20( 1H, br.s), 8,47 (2H, d, J=6Hz), 7,88 <1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, br.s), 7,38-7,29 (1H, m), 7,26-7,20 (2H, m), 7,26 (2H, d, J=6Hz), 7,08-6,99 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=3Hz), 3,44-3,30 (2H, m), 3,11-3,01 (2H, m), 2,63-2,48 (2H, m).

Příklad 25

2-(3-Chlorfenyl)-5-(1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 257)

1) 2-(terc.Butyldimethylsilyloxy)-3'-chlor-2-(pyridin-4-yl)acetofenon • ·

106

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -1) se provede reakce za použití 3-chlor-(N-methoxy-N-methyl)bezamidu místo 4-fluor-(N-methoxy-Nmethyl)benzamidu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 84 %) jako oranžový olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,60 (2H, d, J=6Hz), 7,98 (1H, d, J=2Hz), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=6Hz), 7,33-7,21 (2H, m), 5,61 (1H, s), 0,90 (9H, s), 0,11 (6H, s).

2) Methyl (thiochroman-6-karbonyl)acetát

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-7) se provede reakce za použití mono-methylmalonátu draselného místo mono-(p-nitriobenzyl)-malonátu hořečnatého a získá se žádaná sloučenina (kvantitativní výtěžek) jako hnědý olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,62-7,58 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 3,93 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,12-3,02 (2H, m), 2,92-2,83 (2H, m), 2,21-2,09 (2H, m).

3) 2-(3-Chlorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroma-6-yl)-1 H-pyrrol Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede cyklizace za použití 2-(terc.butyldimethylsilyloxy)-3'-chlor-2-(pyridin-4-yl)acetofenonu, který se získá ve stupni 1) a methyl (thiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 2 a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 28 %) jako světle žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,89 (1H, br.s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 7,58-7,51 (2H, m), 7,43-7,34 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=6Hz), 7,20-7,13 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,11-3,01 (2H, m), 2,91-2,83 (2H, m), 2,18-2,08 (2H, m).

4) 2-(3-Chloiíenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 2-(3-chlorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-5thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 3) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 43 %) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

• · * · ····

8,60 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 7,48-7,43 (1H, m), 7,42-7,40 (1H, m), 7,38-7,34 (1H, m), 7,31-7,20 (5H, m), 7,14 (1H, d, J=9Hz), 6,65 (1H, d, J=3Hz), 3,11-3,02 (2H,

m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,21-2,09 (2H, m).

107

5) 2-(3-Chlorfenyl)-5-(1 -oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 2-(3-chlorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-5-(thiochroman-6-yl)-1 H-pyrrolu, kteý se získá ve stupni 4) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 74 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 260 až 263 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCh) δ ppm:

10,40 (1H, br.s), 8,59 (2H, d, J=6Hz), 7,82-7,57 (3H, m), 7,48 (1H, br.s), 7,43-7,17 (5H, m), 6,84 (1H, d, J=3Hz), 3,32-2,83 (4H, m), 2,68-2,45 (1H, m), 2,20-2,02 (1H, m).

Příklad 26

2-(3-Chlorfenyl)-5-(1,1 -dioxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina č. 2-154)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8 se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 25-4) a kyseliny m-chlorperbenzoové (70%, dva ekvivalenty na sloučeninu 25-4) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 40 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 271 až 273 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCh-DMSO-de) δ ppm: 11,30 (1H, br.s), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 7,82 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, br.s), 7,61 (1H, br.s), 7,39-7,21 (5H, m), 6,88 (1H, d, J=3Hz), 3,50-3,31 (2H, m), 3,19-2,98 (2H, m), 2,68-2,44 (2H, m).

Příklad 27

2-(4-Fluorfenyl)-5-(2-methyl-1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-21) ·«:

108

1) 3-(4-Bromfenylthieno)butanová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-1 se provede reakce za použití kyseliny 3-chlorbutanové místo 3-brompropionové a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 67 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,44 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=9Hz), 3,65-3,44 (1H, m), 2,70-2,44 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=7Hz).

2) 6-Brom-2-methyl-4-oxothiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-2 se provede reakce za použití 3-(4-bromfenylthio)butanové kyseliny která se získá ve stupni 1), místo 3-(4brofenylthiojpropionové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 60 %) jako purpurový olej.

Nukleární magnetickéLfezonanční spektrum (270 MHz,. CDCb) δ ppm:

8,21 (1H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 3,66-3,60 (1H, m), 3,06-2,70 (2H, m), 1,44 (3H, d, J=7Hz).

3) 6-Brom-2-methyl-4-hydroxythiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-3 se provede reakce za použití 6-brom-2-methyl-4-oxothiochromanu, který se získá ve stupni 2, místo 6brom-4-oxothiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 92 %) jako bílý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,73 (1H, m), 7,25-7,21 (1H, m), 6,94 <1H, d, J=9Hz), 4,80-4,75 (1H, m), 3,54-3,36 (1H, m), 2,47-2,43 (1H, m), 1,86-1,73 (1H, m), 1,37 (3H, d, J=7Hz).

4) 6-Brom-2-methylthiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 21-4 se provede reakce za použití 6-brom-2-methyl-4-hydroxythiochromanu, který se získá ve stupni 3), místo 6brom-3,3-dimethyl-4-hydroxythiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 74 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

• « · ftft · ft ftftft ·

7,18-7,15 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=8Hz), 3,43-3,31 (1H, m), 2,85-2,81 (2H, m), 2,222,12 (1H, m), 1,79-1,61 (1H, m), 1,36 (3H, d, J=7Hz).

·· ···· * ·

109

5) 2-Methylthiochroman-6-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6) se provede reakce za použití 6-brom-2-methylthiochromanu, který se získá ve stupni 4) místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 91 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

IJl-lJS (2H, m), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 3,78-3,75 (2H, m), 3,47-3,42 (3H, m), 2,962,87 (2H, m), 1,40 (3H, d, J=7Hz).

6) Methyl (2-methylthiochroman-6-karbonyl)acetát

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 2-methylthiochroman-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 5), místo 4T(2^acetoxyethylthio-)--3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 80 %) jako oranžový olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,89-7,64 (2H, m), 7,32-7,21 (1H, m), 3,99 (2H, s), 3,85-3,80 (3H, m), 3,66-3,50 (1H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,30-1,73 (2H, m), 1,45 (3H, d, J=7Hz).

7) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2-methylthiochroman-6-yl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede cyklizace za použití methyl (2-methyithiochroman-6-karbonyi)acetátu, který se získá ve stupni 6), místo methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 23 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9,77 (1H, br.s), 8,62 (2H, d, J=5Hz), 7,91-7,22 (7H, m), 7,16 (2H, t, J=9Hz), 3,76 (3H,

s), 3,67-3,61 (1H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,45-1,92 (2H, m), 1,60 (3H, d, J=7Hz).

8) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2-methylthiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(2-methylthiochroman-6-yl)-4110 »9 9 999

9' 9 · · • * · ·

9 9 9 methoxykabonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 7) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 24 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,58-8,46 (3H, m), 7,65-7,01 (9H, m), 6,68 (1H, m), 3,49-3,43 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2,25-1,68 (2H, m), 1,40 (3H, d, J=7Hz).

9) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(2-methyl-1 -oxothiochroman-6-yl)-3-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace ua použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(2-methylthiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 83 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: 238 až 243 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

11,00 (0,4H, br.s), 10,51 (0,6H, br.s), 8,43 (2H, m), 7,54-7,24 (7H, m), 7,07 (2H, t, J=9Hz), 6,75 (1H, m), 2,97-1,76 (5H, m), 1,29 (1,8H, d; J=7Hz), 1,21 (1,2H, d,

J=7Hz).

Příklad 28

2-(4-Fluorfenyl)-5-(1,1-dioxo-2-methylthiochroman-6-yl)-3-pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (sloučenina číslo 2-118)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití sloučeniny 27-8) a kyseliny m-chlorperbenzoové (70%, dva ekvivalenty na sloučeninu příkladu 27-8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 57 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: >290 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,90 (1H, br.s), 8,43 (2H, d, J=5Hz), 7,90-7,80 (3H, m), 7,52-7,46 (2H, m), 7,34-7,24 (4H, m), 7,15 (1H, d, J=2Hz), 3,57-3,03 (3H, m), 2,29-2,17 (2H, m), 1,35 (3H, d,

J=7Hz).

Příklad 29 .·»

2-(4-Fluorfenyl)-5-(1 -oxohomothiochroman-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 6-2)

1) 7-Bromothiochroman

Za chlazení ledem se přidá brom (52 μί, 1 mmol) ke směsi homothiochromanu (známá sloučenina, 0,16 g, 1 mmol) a železnému prášku (2,5 mg). Směs se míchá při téže teplotě 4 hodiny a potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc.

K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (0,2 g, kvantitativní výtěžek) jako světle žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,39-7,36 (2H, m), 7,22-7,19 (1H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 2,73-2,69 (2H, m), 2,17-2,06 (2H, m), 1,90-1,69 (2H, m).

2) Homothiochroman-7-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6 se provede reakce za použití 7-bromthiochromanu, který se získá ve stupni 1, místo 6-bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 51 %) jako žlutý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,93 (1H, m), 7,84-7,81 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 3,09-3,00 (2H, m), 2,81-2,77 (2H, m), 2,18-2,08 (2H, m), 1,76-1,72 (2H, m).

3) Methyl (homothiochroman-7-karbonyl)acetát

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití homothiochroman-7-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 2), místo

4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (kvantitativní výtěžek) jako oranžový olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

7,76 (1H, m), 7,76-7,46 (2H, m), 3,98 (2H, s), 3,80-3,74 (3H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,81-2,74 (2H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,78-1,72 (2H, m).

. ·» φφ •9 Φ Φ · «ί '· · • φ • φ«

112 ·« φφ

4) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(homothiochroman-7-yl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1Hpyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede cyklizace za použití methyl (homothiochroman-7-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni 3) místo methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 67 %) jako žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

8,95 (1H, br.s), 8,49-8,45 (2H, m), 7,65-6,90 (9H, m), 3,62-3,55 (3H, m), 3,08-2,97 (2H, m), 2,79-2,75 (2H, m), 2,12-2,10 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m).

5) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(homothiochroman-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(homothiochroman-7-yl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 4) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 15 %) jako světle hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

8,36 (2H, d, J=5Hz), 7,70 (2H, m), 7,51-7,18 (7H, m), 6,92 (1H, d, J=2Hz), 2,96-2,93 (2H, m), 2,69-2,67 (2H, m), 1,98-1,94 (2H, m), 1,71-1,60 (2H, m).

6) 2-(4-Fluorfenyl)-5-(1 -oxohomothiochroman-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití 2-(4-fluorfenyl)-5-(homothiochroman-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 35 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: 265 až 269 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,8 (1H, br.s), 8,40 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,32-7,23 (4H, m), 7,08 (1H, m), 3,23-3,14 (2H, m), 3,05-2,92 (2H, m), 2,72-2,63 (1H, m), 2,21-2,14 (2H, m), 1,89-1,86 (1H, m).

Příklad 30

A'⁵ řt i 17 · ···· · · · » · · ·

11«-) φ 0ι (0 * 0 · '· ' ···· « '·· · ·♦

5-(1,1 -Dioxohomothiochroman-7-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 6-9)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 29-5 a m-chlorperbenzoové kyseliny (70%, dva ekvivalenty na sloučeninu 29-5) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 38 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: >290 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm:

11,89 (1H, br.s), 8,43 (2H, d, J=5Hz), 7,87-7,83 (3H, m), 7,51-7,46 (2H, m), 7,37-7,19 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,28-3,13 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,79-1,78 (2H, m).

Příklad 31

5-(2,2-Dimethyl-1-oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-26)

1) 2,2-Dimethyl-4-hydroxythiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-3) se provede reakce za použití 2,2-dimethyl-4-oxothiochromanu (známá sloučenina) místo 6-brom-3,3dimethyl-4-oxothiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 93 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,61-7,59 (1H, m), 7,15-7,12 (3H, m), 4,92-4,90 (1H, m), 2,29-1,86 (3H, m), 1,45 (6H, s).

2) 2,2-Dimethylthiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 21-4) se provede reakce za použití 2,2-dimethyl-4-hydroxythiochromanu, který se získá ve stupni 1), místo 6brom-3,3-dimethyl-4-hydroxythiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 87 %) jako bezbarvý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,11-6,95 (4H, m), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 1,91 (2H, t, J=7Hz), 1,42 (6H, s).

ΦΦ <···· ··. ··

Φ Φ · · Φ Φ · '· · · -Φ >♦ ♦ • Φ φ Φ Φ · · · <4 Φ 4 · · ·Φ Φ

4 Φ· ·Φ

114

3) 6-Brom-2,2-dimethylthiochroman

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 29-1) se provede reakce za použití 2,2-dimethylthiochromanu, který se získá ve stupni 2), místo homothiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 85 %) jako bezbarvý olej. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

7,24 (1H, d, J=2Hz), 7,16 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 2,89 (2H, t, J=6Hz), 1,89 (2H, t, J=6Hz), 1,40 (6H, s).

4) 2,2-Dimethylthiochroman-6-karboxylová kyselina

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 8-6) se provede reakce za použití 6-brom-2,2-dimethylthiochromanu, který se získá ve stupni 3), místo 6bromthiochromanu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 84 %) jako bílý prášek. Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7,84 (1H, rn), 7,79-7,76 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 1,94 (2H, t, J=6Hz), 1,44 (6H, s).

5) Methyl (2,2-dimethylthiochroman-6-karbonyl)acetát

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -5) se provede reakce za použití 2,2-dimethylthiochroman-6-karboxylové kyseliny, která se získá ve stupni 4) místo 4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluorbenzoové kyseliny a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 99 %) jako oranžový olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

12,50 (0,1H, s), 7,69-7,54 (2H, m), 7,14-7,07 (1H, m), 5,61 (0,1H, s), 3,95 (1,8H, s), 3,79 (0,3H, s), 3,75 (2,7H, s), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 1,93 (2H, t, J=6Hz), 1,44 (6H, s).

6) 5-(2,2-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4-methoxykarbonyl-3-(pyridin-4yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-6) se provede cykíizace za použití methyl (2,2-dimethylthiochroman-6-karbonyl)acetátu, který se získá ve stupni

5), místo methyl [4-(2-acetoxyethylthio)-3-fluor]benzoylacetátu a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 17 %) jako žlutý olej.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:

9 ·9

9 9 9

9 9 9 '9 9 9 ,1 ·,9 .9 9

9999 • 9 · '9 9 9

9 9

Λ 9 9

9 * ·

·.« ··

115

8,86 (1 Η, br.s), 8,47 (2Η, d, J=4Hz), 7,34-7,03 (7Η, m), 6,97 (2H, t, J=9Hz), 3,55 (3H,

s), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 1,94 (2H, t, J=6Hz).

7) 5-(2,2-Dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-7a) se provede hydrolýza a dekarboxylace za použití 5-(2,2-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-4methoxykarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolu, který se získá ve stupni 6) a získá se žádaná sloučenina (výtěžek 71 %) jako hnědý prášek.

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

8,66 (1H, br.s), 8,43 (2H, d, J=6Hz), 7,40-7,17 (6H, m), 7,11-7,01 (3H, m), 6,68 (1H, d, J=2Hz), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 1,95 (2H, t, J=6Hz), 1,44 (6H, s).

8) 5-(2,2-Dimethyl-1 -oxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 -8) se provede oxidace za použití 5-(2,2-dimethýlthiochroman-6-yl)-2-(4-fluqrfenyl)-3-(pyridin-47yl)-1H-pyrrolu, který se získá ve stupni 7) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 45 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání: 236 až 239 °C (rozklad)

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm:

11,80 (1H, br.s), 8,42 (2H, d, J=6Hz), 7,84-7,74 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,517,46 (2H, m), 7,33-7,24 (4H, m), 7,10 (1H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,26-2,15 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m), 1,23-1,22 (6H, m).

Příklad 32

5-(2,2-Dimethyl-1,1-dioxothiochroman-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-123)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1-8) se provede oxidace za použití sloučeniny příkladu 31-7) a m-chlorperbenzoové kyseliny (70%, dva ekvivalenty na sloučeninu příkladu 31-7) a získá se sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 65 %) jako bílý prášek.

Teplota tání: >290 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, DMSO-de) δ ppm:

to·' ···· '· · ·

116 • to to • toto • · · · * • ·····!·· · to • · · · · ··«· to *· to • to ·· to ·· to • * · · • to · · • ·· ·

11,90 (1H, s), 8,41 (2H, d, J=5Hz), 7,89-7,78 (3H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,32-7,23 (4H, m), 7,14 (1H, s), 3,04 (2H, t, J=6Hz), 2,26 (2H, t, J=6Hz), 1,36 (6H, s).

Příklad 33

2-(4-Fluorfenyl)-5-(4-fluor-1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 2-30) (Diethylamino)sulfur trifluorid (DAST, 63 μΙ, 0,48 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny příkladu 13 (200 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě -78 °C. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 8 hodin. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (83 mg, výtěžek 42 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 175 až 180 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCb) δ ppm:

9,27 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=5Hz), 7,72-7,65 (3H, m), 7,43 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,23 (2H, d, J=6Hz), 7,11 (2H, t, J=9Hz), 6,86 (1H, d, J=3Hz), 5,63 (1H, dt, J=49Hz, 3Hz), 3,33-3,02 (2H, m), 2,93-2,80 (1H, m), 2,50-2,37 (1H, m).

Příklad 34

2-(4-Fluorfenyl)-5-(4-hydroxyimino-1-oxothiochroman-6-yl)-3-pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol (sloučenina číslo 6-16)

Uhličitan sodný (69 mg, 0,5 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (69 mg, 1,0 mmol) se přidají k roztoku sloučeniny příkladu 12-6) (200 mg, 0,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (7 ml), ethanolu (7 ml) a vody (7 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a dále při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a sraženina se filtruje a získá se surový oximový derivát. Surový produkt se oxiduje stejným způsobem jak je «♦ ftft ft ftft · • ftft · « ftft ft ft · · ft ·· ftft ·· • 'ft

117 • ftft· ·* «·»· • ft · < · · • ftft ftftft popsáno v příkladu 1-8) a získá se sloučenina uvedená v názvu (92 mg, výtěžek 48 %) jako světle žlutý prášek.

Teplota tání 257 až 262 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:

11,26 (1H, br.s), 11,08 (1H, s), 8,25-8,23 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,06-7,02 (2H, m), 6,89 (2H, t, J=9Hz), 6,77 (1H, d, J=3Hz), 4,00-3,93 (1H, m), 3,48-3,39 <1H, m), 3,28-3,16 (2H, m).

Příklad 35

2-(4-Fluorfenyl)-5-(4-methoxyimino-1-oxothiochroman-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol (sloučenina číslo 6-30)

Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 34 se provede reakce za použití hydrochloridu O-methylhydroxylaminu místo hydrochloridu hydroxyaminu a oxidací výsledného oximového produktu se získá sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 40 %) jako žlutý prášek.

Teplota tání: 225 až 259 °C

Nukleární magnetické rezonanční spektrum (270 MHz, CDCI₃) δ ppm:

9,05 (1H, br.s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 7,66 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,43 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7,25 (2H, d, J=6Hz), 7,12 (2H, t, J=9Hz), 6,87 (1H, d, J=3Hz), 4,08 (3H, s), 3,38-3,02 (4H, m).

Formulační příklad

Farmakologické formulace obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo aktivní složku se připraví následovně:

Formulační příklad 1 - prášek

Prášky se mohou získat smícháním sloučeniny příkladu 1 (5 g), laktózy (895

g) a kukuřičného škrobu (100 g), které se provede v mísiči.

Formulační příklad 2 - granule

118 *

* ft • ftftft • ft ···· • ft ftft • ftft · • ftft ft • ft ftft · ft · ft ft ftft ftft

Granule se připraví smícháním sloučeniny příkladu 2 (5 g), laktózy (865 g) a nízkosubstituované hydroxylpropylcelulózy (100 g), přidáním 300 g 10% vodného roztoku hydroxypropylcelulózy, hnětením směsi a granulováním směsi za použití protlačovacího granulátoru a potom sušením granulovaného produktu.

Formulační příklad 3 -kapsle

Kapsle se připraví smícháním sloučeniny příkladu 3 (5 g), laktózy (115 g) kukuřičného škrobu (58 g) a stearátu hořečnatého (2 g) ve V-mixéru a potom naplněním výsledné směsi v 180 mg dávkách do kapslí č. 3.

Formulační příklad 4 - tablety

Tablety se připraví smícháním sloučeniny příkladu 4 (5 g), laktózy (90 g), kukuřičného škrobu (34 g), krystalické celulózy (20 g) a stearátu hořečnatého (1 g) v mísiči a potom tabletováním vzniklé směsi za použití tabletovacího zařízení.

Zkušební příklady

Zkušební příklad 1

Zkouška na inhibici produkce IL-1 β a TNFa v celkové lidské krvi (in vitro)

Zkouška se provede podobným způsobem jak je popsáno Hartmanem a kol. (D. A. Hartman, S. J. Ochalski a R. P. Carlson: The effects of antiínflamantory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995)).

Krev se sebere z periferní cévy zdravých dobrovolníků v přítomnosti heparinů. Do Eppendorfovy zkumavky se vloží 2 μΙ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu, 1000 μΙ lipopolysacharidu (LPS) (E. coli 026: odvozena od B6, produkt Difco Laboratories) (konečná koncentrace: 10 μΙ/ml jako stimulant). Vzniklá směs se důkladně smíchá a potom se inkubuje při 37 °C a 5% CO2 po dobu 6 hodin. Ke konci této doby se reakce zakončí ochlazením na 4 °C. Ihned poté se reakční směs centrifuguje pří 14 000 ot/min. po dobu 5 minut a supernatantová plasma se sebere. IL-1 β a TNFa uvolněné v plasmě se stanoví za použití enzymové sestavy pro imunologickou zkoušku (ELISA) (produkt Cayman Corp. and Genzyme Corp.).

·· • · ·

• · • 9

9

9 9 • ·

Π ·

119 •9 9··· • · • v 0 s · ·

9· 9 « • ···· · · · · · · · ·* ···· « ·» ·

Inhibiční poměr se vypočítá z množství každého produkovaného cytokinu v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny.

Ve shora uvedené zkoušce vykazují sloučeniny podle vynálezu vynikající inhibiční aktivitu vůči produkci cytokinú.

Zkušební příklad 2

Zkouška na inhibici produkce TNFa (in vivo)

Tato zkouška se provádí podobným způsobem jak popsal Ochalski a kol. (S.

J. Ochalski, D. A. Hartman, Μ. T. Belfast, T. L. Walter, Κ. B. Glasera R. P. Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and sérum TNF-α levels in CD-1 mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52-C54 (1993)).

Produkce TNFa byla stanovena intravenózní injekcí LPS myši. Do kaudální vény Balb/c myši (samec, stáří 5 až 7 týdnů, hmotnost okolo 22 g, dodaná společností Nippon Charles River), která dostala naposled potravu noc před dnem zkoušky se podalo 10 ml/kg tělesné hmotnosti LPS ve fyziologickém roztoku (E. coli 026: odvozená od B6, produkt Difco Laboratories) připraveném v koncentraci 0,045 mg/ml. Jednu hodinu po podání se myš podrobila laparotomii pod anestézí etherem a krev se sebrala z abdominální vény. Pro sběr krve se použila 1 ml injekční stříkačka opatřená jehlou 23G a mající vnitřní stěny zvlhčené heparinem. Ihned po sběru krve se krev přenesla do 1,5 ml Eppendorfovy zkumavky a následovalo odstředění při 4 °C a 14 000 otáčkách/min. k oddělení plasmy. Plasma se uchovala při -20 °C až do provedení zkoušky TNFa.

TNFa se kvantitativně analyzovala za použití sestavy pro imunologickou zkoušku (ELISA) (myší TNFa ELISA KIT, produkt Genzyme Corp.)

Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% roztoku tragakantu. Vzniklá suspenze se podala orálně v dávce 10 ml/kg hmotnosti 30 minut před injektováním LPS. Každá z alespoň 3 dávek na testovanou sloučeninu se podala 5 myším. Pro každou dávku se počítal průměrný poměr inhibice vzhledem ke kontrolní skupině.

Ve shora uvedeném testu vykazovaly sloučeniny podle vynálezu vynikající inhibiční účinek proti produkci TNFa.

Zkušební příklad 3 • · 9

120

Zkouška na inhibici produkce IL-1 β (in vivo)

Tato zkouška se provedla podobným způsobem jak popsal Griffiths a kol. (Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs a Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 28212828(1995)).

LPS a adenosintrifosfát (ATP) se podaly intraperitoneálně myši, aby došlo k produkci IL-1 β. LPS (E. coli 026: odvozená od B6, produkt Difco Laboratories), připravená v koncentraci 0,0045 mg/ml ve fyziologickém roztoku se podala intarperitoneálně Balb/c myši (samec, stáří 5 až 7 týdnů, okolo 22 g, dodaná společností Nippon Charles River), která dostala naposled potravu večer před zkouškou v dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Dvě hodiny později se intraperitoneálně podalo 0,5 ml ATP připraveném v koncentraci 6,03 mg/ml ve fyziologickém roztoku. Myš se zadusila suchým ledem 0,5 hodin po podání ATF a ihned poté se intraperitoneálně injektovaiy k promytí abdominální dutiny 3 ml PBS (obsahujcí 10 U/ml heparinu, 0,25 mM PMSF, 1 pg/ml leupepsinu, 1 pg/ml pepsatinu a 1mM EDTA). Promývací roztok se sebral 1 ml injekční stříkačkou opatřenou jehlou 21 G. Promývací roztok z abdominální dutiny se přenesl do1,5 ml Eppendorfovy zkumavky ihned po sebrání a následovalo odstředění při 4 °C a 7500 otáčkách/minutu k oddělení supernatantu. Vzniklý supernatant se uchoval při -20 °C do zkoušky na IL-1 β.

Množství IL-1 β bylo zkoumáno za použití soupravy pro enzymovou imunologickou zkoušku (ELISA) (myší ELISA KIT, produkt Genzyme Corp.).

Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% roztoku tragakantu. Vzniklá suspenze se podaia orálně v dávce 10 ml/kg 30 minut před injektováním LPS. Každá z alespoň 3 dávek na testovanou sloučeninu se podala 5 myším. Pro každou dávku se počítal průměrný poměr inhibice vzhledem ke kontrolní skupině.

Ve shora uvedeném testu vykazovaly sloučeniny podle vynálezu vynikající inhibiční účinek proti produkci IL-1 β.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající účinek proti zánětlivým cytokinům (zejména inhibiční účinek proti produkci IL-1 β a TNFa), dobrou orální absorpci a nízkou toxicitu a jsou účinné jako léčiva, zejména jako léčiva pro prevenci a léčbu

ΙΟΙ · · · · · · ·

X» 1 999» · ·· « ·· nemocí, na kterých se podílejí zánětlivé cytokiny. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako analgetika, jako protizánětlivá léčiva, virucidy a činidla pro prevenci nebo léčbu chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, astma, sepse, psoriázy, osteoporózy, autoimunních nemocí (například systemický lupus erythematosus, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc atd.), diabetů, glomerulární nefritidy nebo arteriosklerózy, zejména jako analgetika, protizánětlivá činidla a činidla pro prevenci a léčbu chronického revmatismu, osteoartritidy, alergózy, sepse, psoriázy, osteoporózy, ulcerativní kolitidy, diabetů a arteriosklerózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyridylpyridylová sloučenina představovaná následujícím obecným vzorcem I:

[kde

A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, karbonylovou skupinu, -SO-, -SO2- -C(R⁹)(R¹⁰)- (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každé .nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu), -N(R¹¹)- (kde R¹¹ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu) nebo =C=NOR¹¹ (kde R¹¹ má stejný význam jak je uvedeno shora)

D znamená jednoduchou vazbu nebo -C(R¹²)(R¹³)- (kde R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a každé znamená nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu),

R¹ znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a,

R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a,

R³ znamená atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší halogenalkoxyskupinu,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a ⁸ jsou stejné nebo různé a každé znamená nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, kje celé číslo 0 až 3 (jestliže kje 2 nebo 3, několikanásobné skupiny R³ mohou být stejné nebo různé) a m je 1 nebo 2;

Skupina substituentů a:

i9Q · · · · · · · iz.j ···· · ·· · ·· atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkoxyskupina, nižší alkylthioskupina];

a její farmakologicky přijatelná sůl nebo její derivát.
2. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle nároku 1, kde R¹ znamená nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny substituentů a.
3. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle nároku 1, kde R¹ znamená nesubstituovanou 4-pyridylovou skupinu.
4. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny substituentů a.
5. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z dále popsané skupiny substituentů a\ kde skupina substituentů a¹zahrnuje atom halogenu, Cm alkylovou skupinu, C1-4 halogenalkylovou skupinu, Cm alkoxyskupinu, C1-4 halogenalkoxyskupinu, C1-4 alkylthioskupinu.
6. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z dále popsané skupiny substituentů a², kde skupina substituentů a²znamená atom fluoru, atom chloru, difluormethoxyskupinu.
7. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde R³ znamená atom halogenu, Cm

194 · ♦ · · · · ·

ΙΖ,Τ· ··«· · ·· 0 ·· alkylovou skupinu, C1-4 halogenalkylovou skupinu, C1-4 alkoxyskupinu nebo C1-4 halogenalkoxyskupinu.
8. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde R³ znamená atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu.
9. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde k je 0.
10. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, kde R⁴ znamená atom vodíku nebo Cm alkylovou skupinu.
11. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, kde R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
12. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 11, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu.
13. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 11, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
14. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná súl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 13, kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo C1-4 alkylovou skupinu.
15. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 13, kde R⁹ a R¹⁰jsou stejné nebo různé a

125 každé nezávisle znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
16. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 15, kde R¹¹ znamená atom vodíku nebo C1-4 alkylovou skupinu.
17. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 15, kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
18. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 17, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -SO-, -SO₂-, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹.
19. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 17, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -SO₂-, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹.
20. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 17, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- nebo =C=NOR¹¹.
21. Pyridylpyrrolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 17, kde A znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, karbonylovou skupinu, -C(R⁹)(R¹⁰)- nebo =C=NOR¹¹.
22. Léčivo, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku pyridylpyrrolovou sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo derivát, jak je popsáno v kterémkoliv z nároků 1 až 21.
23. Protizánětlivé léčivo, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku pyridylpyrrolovou sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo derivát, jak je popsáno v kterémkoliv z nároků 1 až 21.

• φφ · φφ

126 • ♦ · φ » · · · · φ • · · · · φ · · · · φ φφφφ φφ φφ · φ φφ φ φ φ φφφ ΦΦΦ· φφφφ φ «φ · φ · φφ
24. Léčivo pro prevenci nebo léčby chronického revmatismu, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku pyridylpyrrolovou sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo derivát, jak je popsáno v kterémkoliv z nároků 1 až 21.
25. Léčivo pro prevenci nebo léčby chronického osteoartritidy, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku pyridylpyrrolovou sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo derivát, jak je popsáno v kterémkoliv z nároků 1 až 21.