CZ20003119A3

CZ20003119A3 - Cyklické aminosloučeniny

Info

Publication number: CZ20003119A3
Application number: CZ20003119A
Authority: CZ
Inventors: Toshihiko Ikeda; Nobuhiko Shibakawa; Fumitoshi Asai; Atsuhiro Sugidachi; Haruo Iwabuchi; Yoshiaki Kuroki; Teruhiko Inoue; Ryo Iwamura
Original assignee: Sankyo Company Limited; Ube Industries, Ltd.
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2001-01-17
Also published as: NO317882B1; PL200666B1; KR20010041367A; EP1063230A1; IL138068A0; EP1063230A4; DK1063230T3; WO1999043648A1; ES2196772T3; ID25589A; CA2322171C; BRPI9908319B1; US6610708B1; NO20004279D0; CN1298389A; BRPI9908319B8; CN100369896C; ATE238279T1; EP1063230B1; NO20004279L

Description

Oblast techniky

Zvol)

Vynález se týká cyklických aminových sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, které mají vynikající inhibiční účinky proti agregaci destiček a inhibiční účinky proti pokročilé arterioskleroze, které jsou vhodné do přípravků pro prevenci nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy, kde každý přípravek zahrnuje alespoň jednu ze zmíněných sloučenin, vynález se dále týká použití zmíněných sloučenin pro přípravu léků pro prevenci nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy, způsobu prevence nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy, zahrnujícím podávání farmakologicky účinného množství některé ze jmenovaných sloučenin teplokrevným živočichům a dále způsobu výroby zmíněných sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Cyklické aminosloučeniny mající inhibiční efekt na agregaci destiček jsou například hydropyridinové deriváty (U. S. Patent č. 4,05l,l4l, Japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 59-27895 (EP 99802), Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 6-41139 (EP 542411), WO 98/088 ll a pod.)

Podstata vynálezu

Jako výsledek dlouholetého studia farmakologického působení cyklických aminosloučenin zjistili autoři tohoto vynálezu, že některé cyklické aminosloučeniny mají vynikající inhibiční účinky na agregaci destiček a inhibiční působení proti rozvoji arteriosklerosy (obvzláště inhibiční účinek na agregaci destiček) a jsou tedy užitečné jako preventivní činidla nebo léčiva (obzvláště jako léčiva) pro embolii, trombosu a arteriosklerosu (obzvláště pro embolii nebo trombosu) což je náplní tohoto vynálezu.

Tento vynález zajišťuje cyklické aminové sloučeniny nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli mající vynikající inhibiční působení na agregaci destiček a inhibiční účinek

proti postupu arteriosklerosy, přípravky pro prevenci nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy zahrnující některé ze zmíněných sloučenin, použití zmíněných sloučenin pro přípravu léčiv pro prevenci nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy, způsob prevence nebo léčení embolie, trombosy nebo arteriosklerosy, zahrnující podávání farmakologicky účinného množství některé ze zmíněných sloučenin teplokrevným živočichům a způsobu výroby zmíněných sloučenin.

Cyklické aminosloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující obecný vzorec I:

R\

CH—R³ (D

R

Ve výše uvedeném vzorci

R¹ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (přičemž substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, Q až C4 alkylová skupina, a fluorsubstituovaná (Ci až C4 alkyl) skupina, a Ci až C4 alkoxyskupina, a fluorsubstituovaná (Ci až C4 alkoxy)skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina);

Ř² reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou Ci až Cs alifatickou acylovou skupinu (substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, Ci až C4 alkoxyskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, Ci až C4 alkylová skupiná nebo Ci až C4 alkoxyskupina) nebo (Ci až C4 alkoxy)karbonylová skupina; a

R³ reprezentuje substituovanou 3- až 7-mi člennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může mít případně kondenzovaný kruh {zmíněná cyklická aminoskupina je substituována se skupinou mající vzorec -S-X-R⁴ [kde R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, Ci až C4 alkylová skupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná Ci až Có alkylová skupina [substituentem zmíněné skupiny je aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, (Ci až C₄alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A¹ (kde A¹ reprezentuje aaminokyselinový zbytek) nebo skupina mající vzorec -CO-A (kde A reprezentuje aaminokyselinový zbytek)] nebo C3 až Cs cykloalkylová skupina a X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu] a zmíněná cyklická aminoskupina může být případně dále substituována se skupinou mající obecný vzorec =CR⁵R⁶ [kde R⁵ a R⁶ jsou stejné

nebo různé a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, Ci až C₄ alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (Ci až C₄ alkoxy)karbonyloVou skupinu, karbamoylovu skupinu, (Ci až C₄ alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(Ci až C₄ alkyl)karbamoylovou skupinu]}.

Ve výše popsané definici R¹ zahrnují příklady „atomu halogenu“, působícího jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, fluor, chlor, brom a jod, z nichž jsou preferovány fluor, chlor a brom, a fluor a chlor jsou obzvláště preferovány.

V definici R¹ zahrnují příklady „Ci až C₄ alkylové skupiny“, sloužící jako substituent substituované fenylové skupiny, rovné nebo rozvětvené Ci až C₄ alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc.butylová skupina, z nichž jsou preferovány methylová a ethylová skupina a methylová skupina je nejvíce preferována.

V definici R¹ zahrnují příklady „fluorsubstituované (Ci až C₄ alkylové) skupiny“, sloužící jako substituent substituované fenylové skupiny, rovné nebo rozvětvené fluorsubstituované (Ci až C₄ alkylové) skupiny jako jsou fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 2-fluorbutyl, 3-fluorbutyl a 4-fluorbutylová skupina, z nichž jsou preferovány difluormethylová a trifluormethylová skupina, a trifluormethylová skupina je nejvíce preferována.

V definici R¹ příklady „Ci až C₄ alkoxyskupiny“, sloužící jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnují rovné nebo rozvětvené Ci až C₄ alkoxylové skupiny jako jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxyskupina, z nichž jsou preferovány methoxy a ethoxyskupina, a methoxyskupina je nejvíce preferována.

V definici R¹ příklady „fluorsubstituované (Ci až C₄ alkoxy)skupiny“, sloužící jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnují rovné nebo rozvětvené fluorsubstituované (Ci až C₄ alkoxy)skupiny jako jsou fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethoxy, 2-fluorpropoxy, 3-fluorpropoxy, 2-fluorisopropoxy a 4fluorbutoxyskupina, z nichž jsou preferovány difluormethoxy a trifluormethoxy skupiny, a trifluormethoxyskupina je obzvláště preferována.

• · · « · ······· ··· ·· · · · «· · · ··

V definici R¹ preferované substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnují atom halogenu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, dfluormethylovou skupinu, trifluomethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, z nichž jsou více preferovány fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, a atom fluoru a chloru jsou obzvláště preferovány. Počet substituentů se s výhodou pohybuje od 1 do 3, přičemž 1 až 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován. Polohy substituentu jsou s výhodou 2- nebo 4-, z nichž je poloha 2- nejvíce preferována.

V definici R² příklady „alifatického acylové“ části substituované nebo nesubstituované Ci až Ce alifatické skupiny zahrnují rovné nebo rozvětvené Ci až Cs alkanoylové skupiny jako jsou formy, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl a oktanoylová skupina a (C3 až C7 cykloalkyljkarbonylové skupiny jako jsou cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl a cykloheptylkarbonylová skupina, z nichž C2 až C4 alkanoylové skupiny a (C3 až Ce cykloalkyljkarbonylové skupiny jsou preferovány; acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl a cyklobutylkarbonylová skupina je více preferována; propionyl a cyklopropylkarbonylová skupina je ještě více preferována a cyklopropylkarbonylová skupina je nejvíce preferována.

„Atom halogenu“ a „Ci až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substituent pro alifatickou acylovou skupinu mají stejný význam jako bylo definováno pro substituent pro „substituovanou fenylovou skupinu“ v definici R¹. Preferované příklady substituentu alifatické acylové skupiny zahrnují atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu, ethoxyskupinu a kyanoskupinu, z nichž jsou více preferovány atomy fluoru a chloru a atom fluoruje nejvíce preferován. Počet substituentů je s výhodou v rozsahu 1 až 3, z nichž 1 až 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován.

Konkrétní příklady „substituované alifatické acylové skupiny“ zahrnují fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl, iodoacetyl, 3-flúorpropionyl,

3-chlorpropionyl, 3-brompropionyl, 3-iodpropionyl, 4-fluorbutyryl, 4-chlorbutyryl, 5fluorvaleryl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 4-methoxybutyryl, 5-methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3-ethoxypropionyl, 4-ethoxybutyryl, 5-ethoxyvaleryl, kyanoacetyl, 3kyanopropionyl, 4-kyanobutyryl, 5-kyanovaleryl, 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2difluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl, 2-bromcyklopropylkarbonyl, 2fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2-fluorcyklopentylkarbonyl, 2chlorcyklopentylkarbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-chlorcyklohexylkarbonyl, 2methoxycyklopropylkarbonyl, 2-methoxycyklobutylkarbonyl, 2-methoxycyklopentylkarbonyl, 2methoxycyklohexylkarbonyl, 2-ethoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklobutylkarbonyl, 2ethoxycyklopentylkarbonyl, 2-ethoxycyklohexylkarbonyl, 2-kyanocyklopropylkarbonyl, 2kyanocyklobutylkarbonyl, 2-kyanocyklopentylkarbonyl a 2-kyanocyklohexylkarbonylová skupina, z nichž jsou preferovány fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, 3chlorpropionyl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacetyl, 3kyanopropionyl, 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2chlorcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2fluorcyklopentylkarbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl, 2ethoxycyklopropylkarbonyl a 2-kyanocyklopropylkarbonylová skupina, fluoracetyl, difluroacetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, 2fluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl a 2-fluorcyklobutylkarbonylová skupina jsou více preferovány a fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, 3-fluorpropionyl a 2-fluorcyklopropylkarbonylová skupina jsou obzvláště preferovány.

„Atom halogenu“, „Cj až C4 alkylová skupina“ a „Ci až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substituent pro substituovanou benzoylovou skupinu v definici R² mají stejný význam jako v definici substituentu pro „substituovanou fenylovou skupinu“ ve výše uvedené definici R¹. Preferované příklady zahrnují atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, z nichž jsou více preferovány atom fluoru a atom chloru a nejvíce je preferován atom fluoru. Počet substituentů se s výhodou pohybuje od 1 do 3, z nichž jsou 1 a 2 více preferovány a 1 je nejvíce preferován. ·

Příklady „(Ci až C4 alkoxy)karbonylové skupiny“ v definici R² zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terc.butoxykarbonylové skupiny, z nichž jsou • · methoxykarbonyl a ethoxykarbonylové skupiny preferovány a methoxykarbonylová skupina je nejvíce preferována.

V definici R, část „nasycené cyklické aminoskupiny, která může mít případně kondenzovaný kruh“ v „substituované 3- až 7-mi členné nasycené cyklické aminoskupině, která může mít případně kondenzovaný kruh“ je nasycená cyklická aminoskupina, mající celkem 2 až 8 uhlíkových atomů v jednom nebo více rigidních kruhů, a která může mít případně kondenzovaný kruh a může mít další atom kyslíku, dusíku nebo síry, jako jsou 1-aziridinyl, 1azetidinyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2H-hexahydroazepin-l-yl, 7-azabicyklo[3.1.1]-heptan-7yl, 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]nonan-9-yl, 4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl a 4-piperazinylová skupina, z nichž jsou preferovány 1-azetidinyl, 1-pyrrólidinyl, 1-piperidinyl, 7-azabicyklo[3.1.1]heptan-7-yl, 8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl, 9-azabicyklo-[3.3.1]nonan-9-yl,

4-morfolinyl and 4-thiomorfolinylová skupina; 1-azetidinyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 8azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl and 9-azabicyklo[3.3.1]nonan-9-yl skupina jsou více preferovány; 1azetidinyl, l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl a 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylová skupina jsou ještě více preferovány a 1-azetidinyl, l-pyrrolidinyl a 1-piperidinylová skupina jsou nejvíce preferovány. Skupina je připojena prostřednictvím atomu dusíku v kruhu k sousednímu uhlíkovému atomu (uhlíkový atom k němuž jsou připojeny R¹ a R²).

Preferované příklady „substituované 3- až 7-mi členné nasycené cyklické aminoskupiny, která může být cyklokondenzována“ v definici R³ zahrnuje 3-(-S-X-R⁴)-1-azetidinyl, 3-(-S-XR⁴)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-X-R⁴)-1-piperidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-1-piperidinyl a 8aza-3-(-S-X-R⁴)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ylová skupina, z nichž jsou nejvíce preferovány 3-(-S-XR⁴)-1-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-1-piperidinyl a 4-(-S-X-R⁴)-3(=CR⁵R⁶)-1 -piperidinylové skupiny.

„Atom halogenu“, „Ci až C4 alkylová skupina“ a „Ci až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substituent pro „substituovanou fenylovou skupinu“ v definici R⁴ mají stejný význam jako ve výše uvedené definici R¹. Preferované příklady substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu v R⁴ zahrnují atomy halogenu a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro a kyanoskupinu, z nichž jsou více preferovány atom fluoru, atom chloru, atom bromu_s methylová skupina, methoxyskupina, nitroslupina a kyanoskupina, a atom fluoru, atom chloru, methylová skupina,

ethylová skupina a nitroskupina jsou obzvláště preferovány. Počet substituentů se s výhodou pohybuje od 1 do 3, přičemž 1 a 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován.

Část „Ci až Có alkylové skupiny“ substituované nebo nesubstituované Ci až Ce alkylové skupiny“ v definici R⁴ zahrnují Ci až C4 alkylové skupiny, mající stejný význam jako ve výše uvedené definici substituentu pro „substituovanou fenylovou skupinu“ vR¹ nebo pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutylová skupina, z nichž jsou rovné C]-Có alkylskupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl preferovány, rovné C1-C4 alkylskupiny jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl jsou více preferovány a methyl, ethyl nebo propylskupiny jsou nejvíce preferovány.

„(Ci až C4 alkoxy)karbonylová skupina“ sloužící jako substituent pro „substituovanou Ci až Ce alkylovou skupinu“ v definici R⁴ má stejný význam jako ve výše uvedené definici R², přičemž methoxykarbonyl a ethoxykarbonylová skupina jsou preferovány.

Příklady „α-aminokyselinových zbytků“ v A¹ ve skupině mající obecný vzorec -NH-A¹, které slouží jako substituent pro „substituovanou Ci až Ce alkylovou skupinu“ v definici R⁴zahrnují aminokyselinové zbytky, mající strukturu získanou odstraněním hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny α-aminokyseliny jako jsou glycyl, alanyl, valinyl, leucinyl, phenylglycyl, phenylalanyl, a-aspartyl, β-aspartyl, α-glutamyl a γ-glutamylové skupiny, z nichž glycyl, alanyl, β -aspartyl a γ-glutamylové skupiny jsou preferovány, glycyl a γ-glutamylová skupina jsou více preferovány a γ-glutamylová skupina je nejvíce preferována.

Příklady „a-aminokyselinového zbytku“ v A² ve skupině mající obecný vzorec -CO-A², který slouží jako substituent pro „substituovanou Ci až Cg alkylovou skupinu“ v definici R⁴zahrnují aminokyselinové zbytky, mající strukturu získanou odstraněním vodíkového atomu z aminoskupiny α-aminokyseliny jako jsou glycino, valino, leucino, fenylglycino, fenylalanino, asparto a glutamoskupiny, z nichž jsou glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino a fenylalaninoskupiny preferovány, glycino, alanino a valinoskupiny jsou více preferovány a glycinoskupina j e nejvíce preferována.

• ·

Preferované příklady substituentu pro „substituovanou Ci až C6 alkylovou skupinu“ v R⁴zahrnují aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, (Ci až C₄ alkoxy)karbonylovou skupinu, skupinu mající vzorec -NH-A^la (kde A^la reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γglutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A^2a (kde A^2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalaninoskupinu), z nichž jsou více preferovány: aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupiny mající vzorec -NH-A^lb (kde A^lb reprezentuje glycyl nebo γglutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A (kde A reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu), z nichž jsou ještě více preferovány:

aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupiny mající vzorec -NH-A^lc (kde A^lc reprezentuje γglutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A^2c (kde A^2c reprezentuje glycino skupinu) a obzvláště preferovány jsou:

aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupiny mající vzorec -NH-A^lc (kde A^lc má stejný význam jako bylo uvedeno výše) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A^2c (kde A^2c má stejný významjsko bylo uvedeno výše).

Počet substituentů pro „substituovanou Ci až alkylovou skupinu“ v definici R⁴ je s výhodou 1 nebo 2. Když je počet substituentů 2, je obzvláště preferována aminoskupina, hydroxylová skupina nebo skupina mající vzorec -NH-A¹ připojená ke stejnému atomu uhlíku

Λ jako je připojena skupina mající vzorec -CO-A .

Příklady „C₃ až Cg cykloalkylové skupiny“ v definici R⁴ zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktylové skupiny, z nichž cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptylové skupiny jsou preferovány a cyklopentyl a cyklohexylskupiny jsou obzvláště preferovány.

„Ci až C₄ alkylová skupina“ v definici R⁵ a R⁶ má stejný význam jako v definici výše popsaného substituentu v „substituované fenylové skupině“ v R¹.

··· · «·« · * *· » • ·· ··· ·«··

Příklady „(Cj až C₄ alkyl)karbamoylové skupiny“ v definici R⁵ a R⁶ zahrnují methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl a terc.butylkarbamoylovou skupinu, z nichž methylkarbamoyl a ethylkarbamoylové skupiny jsou preferovány a methylkarbamoylová skupina je nejvíce preferována.

Příklady „(Ci až C₄ alkyl)karbamoylové skupiny“ v definici R⁵ a R⁶ mohou zahrnovat Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl, Ν,Ν-diethylkarbamoyl, N,Ndipropylkarbamoyl, N,N-diisopropylkarbamoyl, Ν,Ν-dibutylkarbamoyl, N,Ndiisobutylkarbamoyl, N,N-di-sek.butylkarbamoyl a N,N-di-terc.butylkarbamaoylové skupiny, z nichž Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina a Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina jsou preferovány a Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina je nejvíce preferována.

„(Ci až C₄ alkoxy)karbonylová skupina“ v definici R⁵ a R⁶ má stejný význam jako bylo definováno v R .

Ve skupině mající obecný vzorec =CR⁵R⁶ je.preferováno, aby R⁵ a R⁶ byly stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentoval vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu. Je více preferováno, že R⁵ reprezentuje vodíkový atom, zatímco R⁶ reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu. Je obzvláště preferováno, že R⁵ reprezentuje atom vodíku, zatímco R⁶ reprezentuje karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina.

X s výhodou označuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.

Ve sloučeninách obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být uhlíkový atom, k němuž je připojena R¹, asymetrický atom uhlíku. Díky tomu tedy existují optické izomery. Tyto izomery a jejich směsi jsou také zahrnuty mezi sloučeniny podle tohoto vynálezu. Je-li ve sloučenině obecného vzorce I dvojná vazba a/nebo cykloalkylová skupina nebo cyklická • · aminoskupina obsahující dva substituenty, existují zde cis/trans geometrické izomery. Tyto izomery a jejich směsi jsou také zahrnuty mezi sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I karboxylovou skupinu jako R⁵ nebo R⁶, může být snadno převedena na farmakologicky akceptovatelné soli její reakcí s bází. Příklady těchto solí zahrnují kovové soli jako např. soli alkalických kovů jako sodné soli, draselné soli a lithné soli, soli alkalických zemí jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli, hlinité soli, soli železa, zinečnaté soli, soli mědi, nikelnaté soli a soli kobaltu; a soli aminů jako jsou terc.oktylaminové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzylfenylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, z nichž jsou soli alkalických kovů (obzvláště sodné nebo draselné soli) preferovány.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být převedeny na jejich farmakologicky akceptovatelné soli jednoduchou reakcí s kyselinou. Příklady těchto solí zahrnují soli anorganických kyselin jako jsou hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosfáty a soli organických kyselin jako jsou acetáty, propionáty, butyráty, benzoáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, tartaráty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty, z nichž jsou hydrochloridy, sulfáty, nitráty, oxaláty, sukcináty, fumaráty a methansulfonáty preferovány.

Kromě toho jsou v tomto vynálezu také zahrnuty hydráty sloučenin obecného vzorce I.

Mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou preferovány následující:

(1) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje fenylovou skupinu (substituent je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanosk ípina nebo nitroskupina), (2) sloučeniny kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, dilfuormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), • (3) sloučeniny kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent jě atom fluoru nebo atom chloru), (4) sloučeniny kde počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ se pohybuje od 1 do 3, (5) sloučeniny kde počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 1 nebo 2, (6) sloučeniny, kde poloha substituentů na substituované fenylové skupině jako R¹ je poloha 2nebo poloha 4-, • 2 · (7) sloučeniny, kde R reprezentují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₄ alkanoyl nebo (C3 až Cg cykloalkyl)karbonylová skupina (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo kyanoskupinu), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina) nebo (Cj až C₄ alkoxy)karbonylová skupina, (8) sloučeniny, kde R reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₄ alkanoyl nebo (C3 až Cg cykloalkyl)karbonylová skupina (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupina nebo (Ci až C₄ alkoxy)karbonylová skupina, (9) sloučeniny, kde R² reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonylová skupina (substituentem je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina, (10) sloučeniny, kde R² reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina,

(11) sloučeniny, kde R³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)T-pyrrolidinyl, 3nebo 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R⁴)bicyklo[3.2.1 ]oktan-8-ylovou skupinu

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až alkylová skupina, (Ci až C₄ alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^la (kde A^lareprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2a (kde A^2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalaninoskupina)], cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, Ci až C₄alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (Ci až C₄ alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ci až C₄ alkyl)karbamoylov.ou skupinu nebo di(C] až C₄alkyl)karbamoylovou skupinu, a

X reprezentuje atom síry, sulfmylovou nebo sulfonylovou skupinu, · (12) sloučeniny, kde R³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrroíidinyl, 4-(-SX-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až C₄ alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NHA^lb (kde A^lb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -COA^2b (kde A^2b reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo N,Ndiethylkarbamoylovou skupinu, a

X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, (13) sloučeniny, kde R¹³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-lpyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^lc (kde A^lc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu

R⁵ reprezentuje atom vodíku,

R⁶ reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a

X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, a (14) sloučeniny, kde R¹³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-lpyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituo vanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^lc (kde A^lc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu

R⁵ reprezentuje atom vodíku,

R⁶ reprezentuje karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu a X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.

Pokud jde o R¹ preference pro výše popsané sloučeniny rostou v pořadí (1) až (3) a (4) až (6), pokud jde o R² preference pro sloučeniny se zvyšují v pořadí (7) až (10) a pokud jde o R³preference pro sloučeniny rostou v pořadí (11) až (14).

Příklady cyklických aminových sloučenin reprezentované obecným vzorcem I nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli nebo léčiva obsahující tyto sloučeniny zahrnují libovolnou kombinaci 2 až 4 substituentů vybraných ze skupin substituentů podle definic (1) až (3), (4) až (6), (7) až (10) a (11) až (14). Následující sloučeniny jsou preferovanými kombinacemi:

(15) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, diťluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ se pohybuje od 1 do 3,

R² reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C₆cykloalkyl)karbonylovou skupinu, ethoxyskupinu nebo kyanoskupinu), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina) nebo (Ci až C4 alkoxy)karbonylová skupina, (16) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 1 nebo 2,

R² reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až Có cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupina nebo (Ci až C4 alkoxy)karbonylová skupina, (17) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 2- nebo 4-pozice,

R² reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C₂ až C₄ alkanoyl nebo (C₃ až C(, cykloalkyljkarbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupina nebo (C i až C₄ alkoxy)karbonylová skupina,

R³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-XR⁴)-l-piperidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R⁴)bicyklo[3.2. l]oktan-8-ylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až Có alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, (Ci až C₄alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^la (kde A^la reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2a(kde A^2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalaninoskupina)], cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, Ci až C₄alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (Ci až C₄ alkoxyjkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ci až C₄ alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(Ci až C₄alkyl)karbamoylovou skupinu, a

X reprezentuje atom síry, sulfmylovou nebo sulfonylovou skupinu, (18) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 2- nebo 4-pozice,

R² reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarboňylovou skupinu,

R³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až C₄ alkylová skupina »·· ··· · ♦ • · · · · * · · · · ♦ · • ·· ··· ···« »«· <······ ··· ·· ··· · · · · · · [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NHA^lb (kde A^lb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -COA^2b (kde A^2b reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, Ci až C4 alkylová skupina, karboxylovou skupinu, (Ci až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ci až C4 alkyl)karbamoylovou nebo di(Ci až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu a

X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu (18) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 2- nebo 4-pozice,

R reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Cj až C4 alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NHA^lb (kde A^lb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -COA (kde A reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu)!, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

X reprezentuje atom síry, sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu, (19) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 2- nebo 4-pozice,

R² reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^lc (kde A^lc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ reprezentuje atom vodíku,

R⁶ reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu a

X reprezentuje atom síry, sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu a (20) sloučeniny, kde R¹ reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 2- nebo 4-pozice,

R³ reprezentuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-1 -piperidinylovou skupinu,

R⁴ reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, ··· ··· ···· ·»· »4 4·· 44 44 44 hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A^lc (kde A^lc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ reprezentuje atom vodíku,

R⁶ reprezentuje karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou a

X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.

Jako typické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dále uvedeny tabulky s příklady těchto sloučenin. Mělo by ovšem být chápáno, že tento vynález není omezen jen na tyto sloučeniny.

Ala	Zkratky v tabulkách označují následující: : alanylová skupina
Asp	: aspartylová skupina
Bu	: butylová skupina
c-Bu	: cyklobutylová skupina
Et	: ethylová skupina
Glu	: glutamylová skupina
gly	: gylcinoskupina
Gly	: glycylová skupina
Hx	: hexylová skupina
c-Hx	: cyklohexylová skupina
Me	: methylová skupina
Ph	: fenylová skupina
Pn	: pentylová skupina
c-Pn	; cyklopentylová skupina
Pr	: propylová skupina
c-Pr	: cyklopropylová skupina
Prop	: propionylová skupina

·· ·· • * * <

Tabulka 1

Sloučenina číslo	R¹	R²	-S-X-R⁴
1-1	2-F-Ph	Prop	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-2	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-3	2-NO₂-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-4	2-CN-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-5	2-CF₃-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-6	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-7	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-8	4-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-9	2,4-diF-Ph	c-BuCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-10	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-11	2-F-Ph	EtOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-12	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-13	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-14	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-15	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-16	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-Me-Ph) ·
1-17	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Me-Ph)
1-18	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Me-Ph)
1-19	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Me-Ph)
1-20	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Me-Ph)
1-21	2-F-Ph	Prop	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-22	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-CI-Ph)
1-23	2-NO₂-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-24	2-CN-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-25	2-CFs-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-26	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-27	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-28	4-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)

1-29	2,4-diF-Ph	c-BuCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-30	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-31	2-F-Ph	EtOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-32	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-33	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-34	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-35	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-36	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-37	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-38	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-39	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-40	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-41	2-F-Ph	Prop	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-42	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-43	2-NO₂-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-44	2-CN-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-45	2-CF₃-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-46	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-47	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-48	4-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-49	2,4-diF-Ph	c-BuCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-50	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-51	2-F-Ph	EtOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-52	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-53	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-F-Ph)
1-54	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-F-Ph)
1-55	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-F-Ph)
1-56	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-F-Ph)
1-57	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-F-Ph)
1-58	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-F-Ph)
1-59	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-F-Ph)
1-60	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-F-Ph)
1-61	2-F-Ph	Prop	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-62	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-63	2-NO₂-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-64	2-CN-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)

c· ·» • ··

1-65	2-CF₃-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-66	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-67	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-68	4-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-69	2,4-diF-Ph	c-BuCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-70	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-71	2-F-Ph	EtOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-72	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-73	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-74	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-75	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-76	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-77	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-78	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-79	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-80	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-81	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph
1-82	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph
1-83	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph
1-84	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph
1-85	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Ph
1-86	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Ph
1-87	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-Ph
1-88	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-Ph
1-89	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Ph
1-90	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Ph
1-91	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-92	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-93	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-94	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-95	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-NO₂-Ph)
1-96	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(4-NO₂-Ph)
1-97	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(4-NO₂-Ph)
1-98	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)
1-99	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph) '
1-100	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)

» « A* • V» AA A A

AAA AA

1-101	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-102	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-103	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-104	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-105	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-NO₂-Ph)
1-106	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-NO₂-Ph)
1-107	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(2-NO₂-Ph)
1-108	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-NO₂-Ph)
1-109	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-NO₂-Ph)
1-110	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(2-NO₂-Ph)
1-111	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-112	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-113	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-114	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-115	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-116	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-117	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-118	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-119	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-120	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-121	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-122	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-123	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-124	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-125	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-F-Ph)
1-126	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2-F-Ph)
1-127	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(2-F-Ph)
1-128	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-F-Ph)
1-129	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2-F-Ph)
1-130	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(2-F-Ph)
1-131	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-132	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-133	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S0₂-(2,4-diN0₂-Ph)
1-134	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-135	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
1-136	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)

1-137	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
1-138	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
1-139	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
1-140	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
1-141	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me
1-142	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me
1-143	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me
1-144	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me
1-145	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Me
1-146	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Me
1-147	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-Me
1-148	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-Me
1-149	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Me
1-150	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Me
1-151	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Et
1-152	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Et
1-153	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Et
1-154	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Et
1-155	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Et
1-156	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Et
1-157	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-Et
1-158	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-Et
1-159	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Et
1-160	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Et
1-161	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Pr
1-162	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Pr
1-163	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Pr
1-164	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Pr
1-165	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Pr
1-166	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Pr
1-167	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-Pr
1-168	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-Pr
1-169	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Pr
1-170	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Pr
1-171	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Bu
1-172	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Bu

1-173	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Bu
' 1-174	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Bu
1-175	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Bu
1-176	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-Bu
1-177	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-Bu
1-178	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-Bu
1-179	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Bu
1-180	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Bu
1-181	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Pn
1-182	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Pn
1-183	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-c-Pn
1-184	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-c-Pn
1-185	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-c-Pn
1-186	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-c-Pn
1-187	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-c-Pn
1-188	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-c-Pn
1-189	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-c-Pn
1-190	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-c-Pn
1-191	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Hx
1-192	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Hx
1-193	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-c-Hx
1-194	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-c-Hx
1-195	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO-c-Hx
1-196	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO-c-Hx
1-197	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO-c-Hx
1-198	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-c-Hx
1-199	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-c-Hx
1-200	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-c-Hx
1-201	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-CH₂COOH
1-202	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂COOEt
1-203	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-CH₂COOH
1-204	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂COOEt
1-205	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-206	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOH
1-207	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-208	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOH

1-209	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe ·
1-210	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-211	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
1-212	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-213	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-214	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-215	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-216	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-217	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SÓ₂-(CH₂)₃OH
1-218	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂OH
1-219	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃OH
1-220	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂OH
1-221	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-222	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-223	2-F-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-224	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-225 '	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-226	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂NHAla
1-227	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-228	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S<CH₂)₂NHAla
1-229	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
1-230	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂NHGlu
1-231	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
1-232	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂NHGlu
1-233	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-234	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-235	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-236	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-237	2-Cl-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-238	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-239	2-F-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-240	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-241	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-242	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-243	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-244	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)

• · · · ·

1-245	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
1-246	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
1-247	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
1-248	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
1-249	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-250	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-251	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-252	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-253	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-254	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph) .
1-255	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
1-256	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
1-257	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-258	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-259	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-260	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-261	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
1-262	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
1-263	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
1-264	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
1-265	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-266	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-267	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-268	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-269	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-270	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-271	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-272	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-273	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
1-274	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
1-275	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
1-276	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
1-277	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
1-278	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Ph
1-279	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
1-280	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Ph

1-281	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-282	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-283	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
1-284	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
1-285	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-286	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-287	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
1-288	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
1-289	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-290	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-291	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-292	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
1-293	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-294	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-295	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
1-296	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
1-297	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-298	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-299	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
1-300	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
1-301	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
1-302	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Me
1-303	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
1-304	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Me
1-305	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
1-306	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
1-307	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
1-308	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
1-309	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Pr
1-310	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Pr
1-311	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
1-312	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu
1-313	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
1-314	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
1-315	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
1-316	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn

1-317	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
1-318	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx
1-319	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
1-320	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
1-321	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
1-322	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂COOEt
1-323	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
1-324	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S^LCH₂COOEt
1-325	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-326	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
1-327	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-328	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
1-329	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
1-330	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-331	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
1-332 .	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-333	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-334	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-335	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-336	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-337	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
1-338	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
1-339	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
1-340	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
1-341	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-342	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-343	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-344	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-345	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-346	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
1-347	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-348	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
1-349	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
1-350	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
1-351	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
1-352	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u

• ·· · · · ·· ·· ··

1-353	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-354	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-355	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-356	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-357	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-358	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-359	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-360	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-361	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-362	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-363	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-364	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
1-365	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-366	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-367	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
1-368	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
1-369	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-370	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-371	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-372	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
1-373	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph) .
1-374	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-375	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
1-376	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
1-377	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-378	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-379	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-380	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
1-381	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
1-382	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
1-383	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-F-Ph)
1-384	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-F-Ph)
1-385	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-386	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-387	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
1-388	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)

1-389	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-390	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-391	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-392	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-393	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
1-394	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
1-395	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
1-396	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
1-397	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Ph
1-398	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-Ph
1-399	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Ph
1-400	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-Ph
1-401	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-402	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
1-403	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-NO₂-Ph)
1-404	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-NO₂-Ph)
1-405	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-406	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
1-407	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-NO₂-Ph)
1-408	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-NO₂-Ph)
1-409	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph) ’
1-410	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
1-411	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-412	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-Cl-Ph)
1-413	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-414	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
1-415	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-F-Ph)
1-416	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-F-Ph)
1-417	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-418	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
1-419	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
1-420	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
1-421	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Me
1-422	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Me
1-423	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Me
1-424	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Me

1-425	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Et
1-426	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Et
1-427	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Et
1-428	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Et
1-429	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Pr
1-430	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Pr
1-431	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Pr
1-432	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Bu
1-433	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Bu
1-434	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Bu
1-435	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Pn
1-436	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Pn
1-437	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Pn
1-438	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Hx
1-439	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Hx
1-440	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Hx
1-441	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
1-442	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂COOEt
1-443	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
1-444	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂COOEt
1-445	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-446	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
1-447	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
1-448	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
1-449	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
1-450	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-451	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
1-452	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
1-453	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-454	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-455	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
1-456	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
1-457	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
1-458	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
1-459	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
1-460	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂OH

1-461	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-462	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-463	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
1-464	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
1-465	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-466	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
1-467	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
1-468	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
1-469	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-a-Ásp
1-470	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGlu
1-471	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
1-472	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHG1u
1-473	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-474	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-475	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-476	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
1-477	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-478	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SrCH₂CH(NHGlu)COgly
1-479	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
1-480	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly

Sloučenina číslo	R¹	R²	-S-X-R⁴
2-1	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-2	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)‘
2-3	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-4	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-5	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-6	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)

2-7	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-8	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-9	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-10	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-11	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-12	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-13	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-14	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Me-Ph).
2-15	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-16	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-17	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
2-18	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
2-19	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
2-20	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
2-21	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-22	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-23	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-24	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-25	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-26	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)'
2-27	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-28	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-29	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-30	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-31	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-32 ·	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-33	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-34	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-35	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-36	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-37	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-38	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-39	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-40	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-41	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-42	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)

2-43	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-44	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-45	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-46	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-47	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-48	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-49	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-50	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph) ·
2-51	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-52	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-53	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
2-54	2-F-Ph	c-PrCÓ	3-S-SO-(4-F-Ph)
2-55	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
2-56	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
2-57	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
2-58	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
2-59	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
2-60	2-Ci-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
2-61	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-62	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-63	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-64	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-65	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-66	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-67	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-68	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-69	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-70	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-71	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-72	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-73	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-74	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-75	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-76	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-77	2-F-Ph	c-PrCÓ	3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-78	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)

2-79	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-80	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-81	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
2-82	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
2-83	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
2-84	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
2-85	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
2-86	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
2-87	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Ph
2-88	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
2-89	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
2-90	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Ph
2-91	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-92	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-93	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-94	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-95	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
2-96	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
2-97	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
2-98	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
2-99	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
2-100	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
2-101	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-102	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-103	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-104	2-Ci-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-105	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
2-106	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
2-107	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
2-108	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
2-109	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph) ·
2-110	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
2-111	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
2-112	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
2-113	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
2-114	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)

2-115	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-116	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-CI-Ph)
2-117	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-118	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-119	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-120	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-121	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
2-122	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
2-123	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
2-124	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
2-125	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
2-126	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
2-127	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
2-128 ·	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
2-129	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
2-130	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-F-Ph)
2-131	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-132	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-133	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-134	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-135	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
2-136	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
2-137	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
2-138	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
2-139	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
2-140	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
2-141	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
2-142	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
2-143	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SÓ₂-Me
2-144	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Me
2-145	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
2-146	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
2-147	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Me
2-148	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Me
2-149	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Me
2-150	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Me

2-151	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
2-152	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
2-153	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
2-154	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
2-155	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
2-156	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
2-157	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Et
2-158	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
2-159	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
2-160	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Et
2-161	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Pr
2-162	2-F-Ph	c-PrCÓ	3-S-SO₂-Pr
2-163	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Pr
2-164	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Pr
2-165	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Pr
2-166	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Pr
2-167	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Pr
2-168	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
2-169	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
2-170	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Pr
2-171	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu
2-172	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu
2-173	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
2-174	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
2-175	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Bu
2-176	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Bu
2-177	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Bu
2-178	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
2-179	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
2-180	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Bu
2-181	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
2-182	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
2-183	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn
2-184	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn
2-185	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Pn
2-186	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Pn

2-187	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-c-Pn
2-188	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
2-189	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
2-190	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-c-Pn
2-191	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx
2-192	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx
2-193	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
2-194	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
2-195	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Hx
2-196	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Hx
2-197	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-c-Hx
2-198	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
2-199	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
2-200	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-c-Hx
2-201	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
2-202	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂COOEt
2-203	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S02-CH₂COOH
2-204	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂COOEt
2-205	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
2-206	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
2-207	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
2-208	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
2-209	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
2-210	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
2-211	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
2-212	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
2-213	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
2-214	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
2-215	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
2-216	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
2-217	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
2-218	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
2-219	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
2-220	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
2-221	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
2-222	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂

A ·

2-223	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
2-224 .	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
2-225 '	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
2-226	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
2-227	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
2-228	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
2-229	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
2-230	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
2-231	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
2-232	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
2-233	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-234	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-235	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-236	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-237	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-238	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-239	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-240	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-241	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-242	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-243	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-244	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
2-245	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-246	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-247 .	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
2-248	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
2-249	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-250	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-251	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-252	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
2-253	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-254	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-255	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
2-256	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
2-257	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-258	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)

» ·

I ♦ 1 • · · · ·

2-259	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-260	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
2-261	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
2-262	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
2-263	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-Sr(4-F-Ph)
2-264	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-F-Ph)
2-265	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-266	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-267	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-268	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
2-269	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-270	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-271	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-272	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-273	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
2-274	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
2-275	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SÓ₂-Ph
2-276	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
2-277	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Ph
2-278	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-Ph
2-279	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Ph
2-280	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-Ph
2-281	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-282	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
2-283	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-NO₂-Ph)
2-284	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-NO₂-Ph)
2-285	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-286	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
2-287	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-NO₂-Ph)
2-288	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-NO₂-Ph) .
2-289	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
2-290	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
2-291	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-292	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-Cl-Ph)
2-293	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
2-294	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)

• » • · » 4

2-295	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-F-Ph)
2-296	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-F-Ph)
2-297	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-298	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
2-299	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
2-300	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
2-301	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Me
2-302	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Me
2-303	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Me
2-304	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Me
2-305	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Et
2-306	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Et
2-307 .	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Et
2-308	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Et
2-309	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Pr
2-310	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Pr
2-311	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Pr
2-312	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Bu
2-313	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Bu
2-314	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Bu
2-315	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Pn
2-316	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Pn
2-317	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Pn
2-318	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Hx
2-319	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Hx
2-320	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Hx
2-321	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
2-322	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂COOEt
2-323	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
2-324	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂COOEt
2-325	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
2-326	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
2-327	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
2-328	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
2-329	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
2-330 .	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe

2-331	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
2-332	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
2-333	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
2-334	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
2-335	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
2-336	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
2-337	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
2-338	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
2-339	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
2-340	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
2-341	2-Cl-Ph	c-PrCÓ	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
2-342	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
2-343	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
2-344	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
2-345	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
2-346	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
2-347	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
2-348	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
2-349	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-a-Asp
2-350	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHG1u
2-351	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
2-352	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGlu
2-353	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-354	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-355 '	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-356	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
2-357	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-358	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-359	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
2-360	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly

Sloučenina číslo	R¹	R²	-S-X-R⁴
3-1	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-2	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-3	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-4	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-5	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-6	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-7	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-8	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-9	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-'S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-10	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-11	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-12	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-13	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-14	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-15	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-16	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-17	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
3-18	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
3-19	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
3-20	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
3-21	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-22	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-23	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-24	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-25	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-26	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-27	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-28	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)

V ΦΦ • · φ · • ··	φ ·· · • ·	φφ	φ φ	φφ • * •
• · φ	• ·		φ	• β
φφφ ··	φφ φ	φφ		φ ·

··

3-29	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-30	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-31	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-32	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-33	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-34	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-35	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-36	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-37	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-38	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-39	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-40	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-41	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-42	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-43	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-44	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-45	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-46	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-47	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-48	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-49	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-50	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-51	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-52	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-53	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
3-54	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
3-55	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
3-56	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
3-57	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
3-58	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
3-59	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
3-60	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
3-61	2-F-Ph	Prop	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-62	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-63	2-NO₂-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-64	2-CN-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)

3-65	2-CF₃-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-66	2-F-Ph	2-F-c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-67	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-68	4-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-69	2,4-diF-Ph	c-BuCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-70	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-71	2-F-Ph	EtOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-72	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-73	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-74	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-75	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-76	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-77	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-78	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-79	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-80	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-81	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
3-82	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
3-83	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
3-84	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
3-85	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
3-86	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
3-87	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Ph
3-88	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
3-89	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
3-90	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Ph
3-91	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
3-92	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
3-93	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph) ·
3-94	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
3-95	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
3-96	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
3-97	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
3-98	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
3-99	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
3-100	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)

3-101	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-102	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-103	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-104	2-Cl-Ph	MeOCO	3^jS-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-105	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
3-106	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
3-107	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
3-108	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
3-109	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
3-110	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
3-111	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-112	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-113	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-114	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-115	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
3-116	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
3-117	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
3-118	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-119	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-120	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-121	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-122	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-123	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-124	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-125	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
3-126	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph)
3-127	2-Cl-Ph	MeOCO	3^jS-SO-(2-F-Ph)
3-128	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
3-129	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
3-130	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2-F-Ph)
3-131	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
3-132	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
3-133	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S0₂-(2,4-diN0₂-Ph)
3-134	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S0₂-(2,4-diN0₂-Ph)
3-135	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
3-136	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)

•· · ·· ·· • · ···· ··♦ ·· · · · · · ·

3-137	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
3-138	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
3-139	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
3-140	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
3-141	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
3-142	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
3-143	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Me
3-144	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Me
3-145	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
3-146	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
3-147	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Me
3-148	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Me
3-149	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Me
3-150	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Me
3-151	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
3-152	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
3-153	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
3-154	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
3-155	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
3-156	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
3-157	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Et
3-158	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
3-159	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
3-160	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Et
3-161	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Pr
3-162	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Pr
3-163	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Pr
3-164	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Pr
3-165	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Pr
3-166	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Pr
3-167	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Pr
3-168	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
3-169	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
3-170	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Pr
3-171	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu
3-172	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu

• ·

3-173	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
3-174	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
3-175	2-CI-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Bu
3-176	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Bu
3-177	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Bu
3-178	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
3-179	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
3-180	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-Bu
3-181	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
3-182	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
3-183	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn
3-184	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn
3-185	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Pn
3-186	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Pn
3-187	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-c-Pn
3-188	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
3-189	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
3-190	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-c-Pn
3-191	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx
3-192	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx
3-193	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
3-194	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
3-195	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Hx
3-196	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-c-Hx
3-197	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-c-Hx
3-198	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
3-199	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
3-200	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-c-Hx
3-201	2-CI-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
3-202	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂COOEt
3-203	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
3-204	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂COOEt
3-205	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
3-206	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
3-207	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
3-208	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH

• ·

3-209	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
3-210	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
3-211	2-F-Ph	MeOCO	3,S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
3-212	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
3-213	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
3-214	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
3-215	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
3-216	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
3-217	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
3-218	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
3-219	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
3-220	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
3-221	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
3-222	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
3-223	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
3-224	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
3-225	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
3-226	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
3-227	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
3-228	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
3-229	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
3-230	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
3-231	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
3-232	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
3-233	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-234	2-F-Ph	c-PrCO	3,S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-235	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-236	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-237	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
3-238	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly '
3-239	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
3-240	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
3-241	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-242 .	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-243	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
3-244	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)

• ·

3-245	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-246	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-247	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
3-248	2-CI-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
3-249	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-250	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-251	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-252	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
3-253	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-254	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-255 ·	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
3-256	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
3-257	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-258	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-259	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-260	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
3-261	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
3-262	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
3-263	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-F-Ph)
3-264	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-F-Ph)
3-265	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-266	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-267	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-268	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
3-269	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-270	2-Cl-Ph	MeOCO	2^jS-SO-(4-MeO-Ph)
3-271	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-272	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-273	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
3-274	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
3-275	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
3-276	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
3-277	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Ph
3-278	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-Ph
3-279	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Ph
3-280	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-Ph

• · · · · · · • ··· * · ··

3-281	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
3-282	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
3-283	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-NO₂-Ph)
3-284	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-NO₂-Ph)
3-285	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-286	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
3-287	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-NO₂-Ph)
3-288	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-NO₂-Ph)
3-289	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-290	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
3-291	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-Cl-Ph)
3-292	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-Cl-Ph)
3-293	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-294	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
3-295	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-F-Ph)
3-296	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-F-Ph)
3-297	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
3-298	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
3-299	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
3-300	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
3-301	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Me
3-302	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Me
3-303	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Me
3-304	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Me
3-305	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Et
3-306	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Et
3-307	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Et
3-308	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Et
3-309	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Pr
3-310	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Pr
3-311	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Pr
3-312	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Bu
3-313	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Bu
3-314	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Bu
3-315	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Pn
3-316	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Pn

• ·

3-317	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Pn
3-318	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Hx
3-319	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Hx
3-320	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Hx
3-321	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
3-322	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂COOEt
3-323	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
3-324	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂COOEt
3-325	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
3-326 .	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
3-327	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
3-328	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
3-329	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
3-330	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
3-331	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
3-332	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
3-333	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
3-334	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
3-335	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
3-336	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
3-337	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
3-338	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
3-339	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
3-340	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
3-341	2-Cl-Ph	c-PrCO	2,S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
3-342	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
3-343	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂ ·
3-344	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
3-345	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
3-346	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
3-347	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
3-348	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
3-349 .	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
3-350	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHG1u
3-351	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
3-352	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHG1u

3-353	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-354	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-355	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-356	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
3-357	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly ·
3-358	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
3-359	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
3-360	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly

Sloučenina číslo	R¹	R²	-S-X-R⁴
4-1	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-2	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-3	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-4	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-5	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-6	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-7	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Me-Ph)
4-8	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Me-Ph) .
4-9	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-10	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-11	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-12	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-13	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-14	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-15	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
4-16	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-Cl-Ph)
4-17	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-18	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SÓ₂-(4-F-Ph)

• · · · i* · ·

4-19	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-20	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-21	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
4-22	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-F-Ph)
4-23	2-F-Ph	c-PrCO .	2-S-S-(4-F-Ph)
4-24	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-F-Ph)
4-25	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-26	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-27	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-28	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-29	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-30	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-31	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-MeO-Ph).
4-32	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-33	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
4-34	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Ph
4-35	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
4-36	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Ph
4-37	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Ph
4-38	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO-Ph
4-39	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Ph
4-40	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-Ph
4-41	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SÓ₂-(4-NO₂-Ph)
4-42	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
4-43	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(4-NO₂-Ph)
4-44	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(4-NO₂-Ph)
4-45	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-46	2-Cl-Ph	MeOCO.	2-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-47	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-NO₂-Ph)
4-48	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-NO₂-Ph)
4-49	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-50	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-51	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-52	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-Sr(2-Cl-Ph)
4-53	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph)
4-54	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2-F-Ph) .

4-55	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2-F-Ph)
4-56	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2-F-Ph)
4-57	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-58	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-59	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
4-60	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
4-61	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Me
4-62	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Me
4-63	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Me
4-64	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Me
4-65	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Et
4-66	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Et
4-67	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO-Et
4-68	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Et
4-69	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Pr
4-70	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Pr
4-71	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Pr
4-72	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-Bu
4-73	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-Bu
4-74	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-Bu
4-75	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Pn
4-76	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Pn
4-77	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Pn
4-78	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-c-Hx
4-79	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-c-Hx
4-80	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-c-Hx
4-81	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
4-82	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂COOEt
4-83	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-CH₂COOH
4-84	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂COOEt
4-85	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-86	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
4-87	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-88	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOH
4-89	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-90	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe

·· · ·· ·· ·· • · · ♦ · ···· • · · · · ····

4-91	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-92	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOMe
4-93	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-94	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-95	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-96	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-97	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-98	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
4-99	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-100	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂OH
4-101	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-102	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
4-103	2-F-Ph	MeOCO	2-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-104	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH₂
4-105	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-106	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-107	2-F-Ph	MeOCO.	2-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-108	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-109	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-a-Asp
4-110	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGlu
4-111	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NH-a-Asp
4-112	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-(CH₂)₂NHGlu
4-113	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-114	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-115	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-116	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-117	2-Cl-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-118	2-F-Ph	c-PrCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-119	2-F-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-120	2-Cl-Ph	MeOCO	2-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-121	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-122	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-123	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-124	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-125	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SÓ-(4-Me-Ph)
4-126	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Me-Ph)

4-127	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
4-128	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Me-Ph)
4-129	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-CI-Ph)
4-130	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-131	2-F-Ph	MeOCO.	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-132	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-133	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-134	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-135	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
4-136	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-Cl-Ph)
4-137	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-138	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-139	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph) .
4-140	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-141	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
4-142	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-F-Ph)
4-143	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-F-Ph)
4-144	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-F-Ph)
4-145	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-146	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-147	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-148	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-149	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SÓ-(4-MeO-Ph)
4-150	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-151	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-152	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-153	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Ph
4-154	2-F-Ph	c-PrCO .	3-S-SO₂-Ph
4-155	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
4-156	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Ph
4-157	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Ph
4-158	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO-Ph
4-159	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Ph
4-160	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SrPh
4-161	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
4-162	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)

4-163	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(4-NO₂-Ph)
4-164	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(4-NO₂-Ph)
4-165	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-166	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-167	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-NO₂-Ph)
4-168	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-NO₂-Ph)
4-169	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-170	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-171	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-172	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-Cl-Ph)
4-173	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
4-174	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2-F-Ph)
4-175	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2-F-Ph) '
4-176	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2-F-Ph)
4-177	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-178	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-179	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
4-180	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
4-181	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Me
4-182	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Me
4-183	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Me
4-184	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S_;Me
4-185	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Et
4-186	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Et
4-187	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO-Et
4-188	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Et
4-189	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Pr
4-190	2-Cl-Ph	MeOCO·	3-S-SO₂-Pr
4-191	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Pr
4-192	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-Bu
4-193	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-Bu
4-194	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-Bu
4-195	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Pn
4-196	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Pn
4-197	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Pn
4-198	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-c-Hx

4-199	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-c-Hx
4-200	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-c-Hx
4-201	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
4-202	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂COOEt
4-203	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-CH₂COOH
4-204	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂COOEt
4-205	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-206	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
4-207	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-208	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOH
4-209	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-210	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
4-211	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-212	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOMe
4-213	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-214	2-F-Ph	c-PrCO .	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-215	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-216	2-CI-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-217	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-218	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
4-219	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-220	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂OH
4-221	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-222	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
4-223	2-F-Ph	MeOCO	3-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-224	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH₂
4-225	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-226	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-227	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-228	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-229	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
4-230	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
4-231	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
4-232	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-(CH₂)₂NHG1u
4-233	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-234	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH

4-235	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-236	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-237	2-Cl-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-238	2-F-Ph	c-PrCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-239	2-F-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-240	2-Cl-Ph	MeOCO	3-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-241	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-242	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-243	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-Me-Ph)
4-244	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S.O₂-(4-Me-Ph)
4-245	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-246	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO-(4-Me-Ph).
4-247	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(4-Me-Ph)
4-248	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(4-Me-Ph)
4-249	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-250	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-251	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-252	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-Cl-Ph)
4-253	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-254	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-255	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(4-Cl-Ph)
4-256	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S'-(4-Cl-Ph)
4-257	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-258	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-259	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-260	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-F-Ph)
4-261	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(4-F-Ph)
4-262	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO-(4-F-Ph)
4-263	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(4-F-Ph)
4-264	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(4-F-Ph)
4-265	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-266	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-267	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-268	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-MeO-Ph)
4-269	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-270	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO-(4-MeO-Ph)

• ·

4-271	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-272	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-273	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Ph
4-274	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Ph
4-275	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Ph
4-276	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Ph
4-277	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-Ph
4-278	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO-Ph
4-279	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-Ph
4-280	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-Ph
4-281	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
4-282	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)
4-283	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(4-NO₂-Ph)
4-284	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(4-NO₂-Ph)
4-285	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-286	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(2-NO₂-Ph)
4-287	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(2-NO₂-Ph)
4-288	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(2-NO₂-Ph)
4-289	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-290	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(2-Cl-Ph)
4-291	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-292	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(2-Cl-Ph)
4-293	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(2-F-Ph)
4-294	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(2-F-Ph)
4-295	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(2-F-Ph)
4-296	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(2-F-Ph)
4-297	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-298	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(2,4-diNO₂-Ph)
4-299	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-(2,4-diNO₂-Ph)
4-300	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(2,4-diNO₂-Ph)
4-301	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Me
4-302	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Me
4-303	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-Me
4-304	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-Me
4-305	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Et
4-306	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Et

4-307	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO-Et
4-308	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-Et
4-309	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Pr
4-310	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Pr
4-311	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-Pr
4-312	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-Bu
4-313	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-Bu
4-314	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-Bu
4-315	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-c-Pn
4-316	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-c-Pn
4-317	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-c-Pn
4-318	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-c-Hx
4-319	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-c-Hx
4-320	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-c-Hx
4-321	2-Cl-Ph	c-PrCO ·	6-S-SO₂-CH₂COOH
4-322	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-CH₂COOEt
4-323	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-CH₂COOH
4-324	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-CH₂COOEt
4-325	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-326	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂COOH
4-327	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOH
4-328	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂COOH
4-329	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-330	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂COOMe
4-331	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOMe
4-332	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂COOMe
4-333	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-334	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-335	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃COOEt
4-336	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂COOEt
4-337	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-338	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂OH
4-339	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃OH
4-340	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂OH
4-341	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-342	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂NH₂

4-343	2-F-Ph	MeOCO	6-S-SO₂-(CH₂)₃NH₂
4-344	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂NH₂
4-345	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-346	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-347	2-F-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂NHGly
4-348	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂NHAla
4-349	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂NH-á-Asp
4-350	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-(CH₂)₂NHG1u
4-351	2-F-Ph	MeOCO	6-S-S_r(CH₂)₂NH-á-Asp
4-352	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-(CH₂)₂NHGlu
4-353	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-354	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-355	2-F-Ph	MeOCO	6-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH.
4-356	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-CH₂CH(NH₂)COOH
4-357	2-Cl-Ph	c-PrCO	6-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-358	2-F-Ph	c-PrCO	6-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-359	2-F-Ph	MeOCO	6-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly
4-360	2-Cl-Ph	MeOCO	6-S-S-CH₂CH(NHGlu)COgly

Tabulka 5

R\

R2

Ϊ-5 S-X-R4

O*

CR5R6 (1-5)

Sloučenina číslo	R¹	R²	-S-X-R⁴	=CR⁵R⁶
5-1	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCOOMe
5-2	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCOOMe
5-3	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Me-Ph)	=CHCOOMe
5-4	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Me-Ph) ·	=CHCOOMe
5-5	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCOOMe
5-6	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCOOMe
5-7	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	-CHCOOMe
5-8	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	-CHCOOMe

r e v ♦ • * · * • · « · « « · · ♦ · «»

5-9	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOMe
5-10	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOMe
5-11	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-F-Ph)	-CHCOOMe
5-12	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-F-Ph)	-CHCOOMe
5-13	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHCOOMe
5-14	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	CHCOOMe
5-15	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	-CHCOOMe
5-16	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	-CHCOOMe
5-17	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCOOMe
5-18	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCOOMe
5-19	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Ph	-CHCOOMe
5-20	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Ph	-CHCOOMe
5-21	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	-CHCOOMe
5-22	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	-CHCOOMe
5-23	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	-CHCOOMe
5-24	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	-CHCOOMe
5-25	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	-CHCOOMe
5-26	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me	-CHCOOMe
5-27	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Me	-CHCOOMe
5-28	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Et	-CHCOOMe
5-29	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Et	-CHCOOMe
5-30	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Et	-CHCOOMe
5-31	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Pr	-CHCOOMe
5-32	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Pr	-CHCOOMe
5-33	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Pn	-CHCOOMe
5-34	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Hx	-CHCOOMe
5-35	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCOOMe
5-36	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCOOMe
5-37	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCOOMe
5-38	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCOOMe
5-39	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	-CHCOOMe
5-40	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	-CHCOOMe

·· *♦ • · V · « · · · • « · · · · * • · ··· * * * • · · · · · · ·+· >· ♦· ·*

5-41	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	CHCOOEt
5-42	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCOOEt
5-43	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Me-Ph)	=CHCOOEt
5-44	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Me-Ph)	=CHCOOEt
5-45	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCOOEt
5-46	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCOOEt
5-47	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	=CHCOOEt
5-48	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	CHCOOEt
5-49	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCOOEt
5-50	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOEt
5-51	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-F-Ph)	-CHCOOEt
5-52	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-F-Ph)	-CHCOOEt
5-53	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOEt
5-54	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOEt
5-55	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	=CHCOOEt
5-56	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	=CHCOOEt
5-57	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCOOEt
5-58	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCOOEt
5-59	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Ph	=CHCOOEt
5-60	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Ph	=CHCOOEt
5-61	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOEt
5-62	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOEt
5-63	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	-CHCOOEt
5-64	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOEt.
5-65	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	=CHCOOEt
5-66	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me	=CHCOOEt
5-67	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Me	=CHCOOEt
5-68	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Et	=CHCOOEt
5-69	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Et	-CHCOOEt
5-70	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Et	=CHCOOEt
5-71	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Pr	=CHCOOEt
5-72	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Pr	=CHCOOEt
5-73	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Pn	=CHCOOEt
5-74	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Hx	-CHCOOEt
5-75	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-CH₂CHCOOMe	-CHCOOEt
5-76	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-CH₂CHCOOMe	=CHCOOEt

5-77	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	=CHCOOEt
5-78	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCOOEt
5-79	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	=CHCOOEt
5-80	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	=CHCOOEt
5-81	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCOOH
5-82	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCOOH
5-83	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Me-Ph)	-CHCOOH
5-84	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Me-Ph)	-CHCOOH
5-85	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCOOH
5-86	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCOOH
5-87	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	=CHCOOH
5-88	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-Cl-Ph)	=CHCOOH
5-89	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCOOH
5-90	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCOOH
5-91	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-F-Ph)	=CHCOOH
5-92	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-F-Ph)	=CHCOOH
5-93	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOH
5-94	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOH
5-95	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	-CIICOOH
5-96	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-MeO-Ph)	=CHCOOH.
5-97	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	CIICOOH
5-98	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCOOH
5-99	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Ph	=CHCOOH
5-100	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-Ph	=CHCOOH
5-101	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOH
5-102	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOH
5-103	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOH
5-104	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(4-NO₂-Ph)	=CHCOOH
5-105	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	=CHCOOH
5-106	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me	=CHCOOH
5-107	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Me	=CHCOOH
5-108	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Et	=CHCOOH‘

• · • ·· • •9 · • »9 ··· ·· ř · · · ··· 99 9·

5-109	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Et	-CHCOOH
5-110	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-Et	-CHCOOH
5-111	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Pr	-CHCOOH
5-112	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Pr	-CHCOOH
5-113	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Pn	-CHCOOH
5-114	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-c-Hx	-CHCOOH
5-115	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCOOH
5-116	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCOOH
5-117	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCOOH
5-118	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCOOH
5-119	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	-CHCOOH
5-120	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NHGlu)COgly	-CHCOOH
5-121	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=chconh₂
5-122	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=chconh₂
5-123	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-chconh₂
5-124	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-chconh₂
5-125	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	=chconh₂
5-126	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	=chconh₂
5-127	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	=chconh₂
5-128	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	=chconh₂
5-129	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCONHMe
5-130	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCONHMe
5-131	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCONHMe
5-132	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	CHCONHMe
5-133	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCONHMe
5-134	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	-CHCONHMe
5-135	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COÓMe	-CHCONHMe
5-136	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCONHMe
5-137	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCONHEt
5-138	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCONHEt

• ·

5-139	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCONHEt
5-140	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHCONHEt
5-141	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCONHEt
5-142	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	-CHCONHEt
5-143	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCONHEt
5-144	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCONHEt
5-145	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCONMe₂
5-146	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCONMe₂
5-147	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCONMe₂
5-148	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCONMe₂
5-149	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCONMe₂
5-150	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	=CHCONMe₂
5-151	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	=CHCONMe₂
5-152	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	=CHCONMe₂
5-153	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	CHMe
5-154	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHMe
5-155	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHMe
5-156	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHMe
5-157	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	-CHMe
5-158	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Me	-CHMe
5-159	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHMe
5-160	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHMe
5-161	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCOOPr
5-162	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCOOPr
5-163	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCOOPr
5-164	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCOOPr
5-165	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOPr
5-166	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOPr
5-167	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHCOOPr
5-168	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHCOOPr
5-169	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCOOPr
5-170	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCOOPr·
5-171	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	-CHCOOBu

• · • · ·

5-172	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCOOBu
5-173	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	-CHCOOBu
5-174	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCOOBu
5-175	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	-CHCOOBu
5-176	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCOOBu
5-177	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOBu
5-178	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCOOBu
5-179	2-F-Ph	c-PrCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCOOBu
5-180	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	=CHCOOBu
5-181	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	CHCONIlMe
5-182	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Cl-Ph)	=CHCONHMe
5-183	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCONHMe
5-184	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	-CHCONHMe
5-185	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCONIlMe
5-186	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me	=CHCONHMe
5-187	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₂COOMe	-CHCONHMe
5-188	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂- CH₂CH(NH₂)COOH	-CHCONHMe
5-189	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-Me-Ph)	=CHCONMe₂
5-190	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-CI-Ph)	=CHCONMe₂
5-191	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-F-Ph)	=CHCONMe₂
5-192	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(4-MeO-Ph)	=CHCONMe₂
5-193	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Ph	-CHCONMe₂
5-194	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-Me	=CHCONMe₂
5-195	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂-(CH₂)₂COOMe	-CHCONMe,
5-196	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-SO₂- CH₂CH(NH₂)COOH	=CHCONMe₂
5-197	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	=CHCONHMe
5-198	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	CHCONHMe
5-199	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S-(CH₂)₂COOMe	-CHCONMe₂
5-200	2-Cl-Ph	MeOCO	4-S-S- CH₂CH(NH₂)COOH	=CHCONMe₂

Preferované sloučeninyjsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-2, 1-6, 1-7, 1-10, 1-12,

1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-20,1-22, 1-27, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-37, 1-40, 1-42, 1-47, 1-50, 1• ·

52, 1-54, 1-56, 1-57, 1-60, 1-62, 1-67, 1-70, 1-72, 1-74, 1-76, 1-77, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-86,1-87, 1-89, 1-90, 1-109, 1-110,1-112, 1-114,1-122, 1-124,1-139,1-140,1-142,1-144,1145, 1-146, 1-152, 1-154, 1-182, 1-184, 1-189, 1-192, 1-194, 1-199, 1-202, 1-204,1-206, 1-210,

1- 214, 1-216, 1-222, 1-225, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238, 1-242, 1-244, 1-250, 1-252, 1-258, 1260, 1-266, 1-268, 1-274, 1-276, 1-301, 1-305, 1-315, 1-318, 1-354, 1-356, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12,

2- 14, 2-16, 2-17, 2-20, 2-22, 2-27, 2-30, 2-32, 2-34,2-36,2-37,2-40, 2-42,2-47,2-50, 2-52, 254, 2-56, 2-57, 2-60, 2-62, 2-67, 2-70, 2-72, 2-74, 2-76, 2-77, 2-80, 2-82, 2-84, 2-86, 2-89, 2109, 2-112, 2-114, 2-122, 2-124, 2-139, 2-140,2-142, 2-144, 2-145, 2-152, 2-154, 2-182, 2-192,

2- 202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-222,2-230, 2-234,2-236,2-238, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20, 3-27, 3-32,

3- 37, 3-40, 3-47, 3-52, 3-57,3-60,3-67, 3-72,3-77,3-80,3-82, 3-84, 3-86, 3-89, 3-109, 3-122,

3-124, 3-139,3-142, 3-144,3-145,3-152,3-182, 3-192,3-202,3-206,3-210,3-214,3-234,3236, 3-238, 4-2,4-4,4-10, 4-12, 4-18,4-20, 4-26, 4-28, 4-34,4-36,4-61, 4-65,4-75,4-78, 4114, 4-116, 5-1, 5-2, 5-5, 5-6, 5-9, 5-10, 5-13, 5-14, 5-17, 5-25, 5-35, 5-37, 5-39, 5-41, 5-42, 545, 5-46, 5-49, 5-50, 5-53, 5-54, 5-57, 5-65, 5-75, 5-77, 5-79, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-89, 5-90,

5-93,5-94, 5-97, 5-105, 5-115,5-117, 5-119,5-121,5-125, 5-126,5-129,5-133, 5-134, 5-137, 5141, 5-145, 5-149, 5-150, 5-153, 5-157, 5-158, 5-161, 5-162, 5-169, 5-170, 5-171, 5-172, 5-179, 5-180, 5-181, 5-185, 5-186, 5-189, 5-193 a 5-194.

Více preferované sloučeniny jsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-2,1-7, 1-10, 1-12, 1-14,1-16, 1-17, 1-20, 1-22,1-27,1-30,1-32,1-34,1-36,1-37, 1-40, 1-42,1-47,1-50,1-52,154, 1-56, 1-57, 1-60, 1-62, 1-67, 1-70, 1-72, 1-74, 1-76, 1-77, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-86, 1-87, 1-89,1-90, 1-109,1-110,1-122,1-124,1-139,1-140,1-142, 1-144,1-145, 1-146, 1-182,1189,1-192, 1-199,1-202,1-206,1-210, 1-214,1-216,1-234,2-7, 2-14, 2-17, 2-20, 2-27,2-32, 237, 2-40, 2-47, 2-52, 2-57, 2-60,2-67, 2-72, 2-77,2-80, 2-82, 2-84, 2-86,2-89, 2-109,2-122,2124, 2-142, 2-144, 2-145, 2-202, 2-206, 2-210, 2-214, 2-234, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20, 3-27, 3-32, 337,3-40, 3-47, 3-52, 3-57, 3-60,3-67, 3-72,3-77,3-80, 3-82, 3-84, 3-86, 3-89, 3-109, 3-122,3124, 3-142, 3-144, 3-145, 3-202, 3-206, 3-210, 3-214, 3-234, 5-1, 5-2, 5-5, 5-9, 5-13, 5-17, 5-37, 5-41, 5-42, 5-45, 5-49, 5-53, 5-57, 5-65, 5-77, 5-81,5-82, 5-85, 5-89,5-93,5-97, 5-117,5-121, 5-129, 5-137, 5-145, 5-153, 5-161, 5-162, 5-171, 5-172, 5-181 a 5-189.

Ještě více preferované sloučeninyjsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-7, 1-10, 1-12, 1-14, 1-17, 1-27, 1-32, 1-34, 1-37, 1-47, 1-52, 1-54, 1-57, 1-67, 1-72, 1-74, 1-77, 1-82, 1-84, 186, 1-109, 1-139, 1-142, 1-145, 1-146, 1-189, 1-199, 1-210, 2-7, 2-14, 2-27, 2-32, 2-47, 2-52, 267,2-72, 2-82, 2-142, 3-7, 3-12, 3-27, 3-32, 3-47, 3-52, 3-67, 3-72, 3-82, 3-142, 5-2, 5-5, 5-9, 513, 5-17, 5-41, 5-42, 5-45, 5-49, 5-53, 5-57, 5-65, 5-81, 5-82,.5-85, 5-89, 5-93, 5-97, 5-117, 5129,5-145,5-171,5-172,5-181 a 5-189.

Z těchto sloučenin jsou obzvláště preferovány následující sloučeniny:

• ·

Sloučenina z příkladu číslo: 1-7: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4methylphenylsulfonylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-10: l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4methylphenylsulfonylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-12: l-(2-chloro-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4methylphenylsulfonylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-14: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4methylphenylsulfinylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-17: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4methylphenyldisulfanyljpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-27: 4-(4-chlorophenylsulfonylthio)-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-47: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4fluorphenylsulfonylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-67: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4methoxyphenylsulfonylthiojpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-82: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4phenylsulfonylthiopiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-109: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2nitrophenyldisulfanyljpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-139: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4dinitrophenyldisulfanyljpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-142: l-(a-cyklopropylkárbonyl-2-fluorbenzyl)-4methylsulfonylthiopiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-146: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4methylsulfinylthiopiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 1-210: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2methoxykarbonylethyldisulfanyljpiperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 2-7: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4methylphenylsulfonylthiojpyrrolidine,

Sloučenina z příkladu číslo: 2-14: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4methylphenylsulfinylthiojpyrrolidine,

Sloučenina z příkladu číslo: 3-7: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4methylphenylsulfonylthio)azetidine,

Sloučenina z příkladu číslo: 5-2: (E)-l-(2-chloro-a-methoxykarbonylbenzyI)-3methoxykarbonylmethylidene-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 5-41: (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonylmethylidene-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,

Sloučenina z příkladu číslo: 5-42: (E)-l-(2-chloro-a-methoxykarbonylbenzyl)-3ethoxykarbonylmethylidene-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, and

Sloučenina z příkladu číslo: 5-117: (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxyethyldisulfanyl]-3karboxymethylidene-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)piperidin

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se připravují níže uvedeným postupem.

Proces A

Yh-r³. ^KrokAI

2/ ^a (Π) \ 3

CH—R_h

2/ ^b(ΠΙ)

KrokA2

M-S-COR⁷ (IV)

Rs \ 3

CH—RY 2/ ^c(V)

KrokA3

R‘ \ 3

CH—R,

2/ °

Krok A4

2/

CH—R (I) (VI)

R\

CH-R\

R² M-S-SCh-R⁴ R \ ₃CH—R³

2/ ^e (ΠΙ) (xvri) (Ia) kde R¹, R², R³ a R⁴ mají stejný význam jako bylo popsáno výše,

R³a reprezentuje 3- až 7-mičlennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může případně mít kondenzovaný kruh [nezbytný substituent zmíněné skupiny je hydroxylová skupina, • · · ·· ·· · · «β · · · · ··»· • · ··· · · · · • · ··· ··· ··· ·· · · · ·· ·· ·· zatímco případný substituent zmíněné skupiny je skupina mající obecný vzorec =CR⁵aR⁶a (kde R⁵á a R⁶a mají stejný význam jako R⁵ a R⁶, s výjimkou karboxylové skupiny)],

R³b má stejný význam jako R³a s výjimkou, že hydroxylová skupina je nahražena atomem halogenu (s výhodou atomem chloru nebo bromu), substituovanou nebo nesubstituovanou Ci až C4 alkansulfonyloxyskupinou (substituentem je atom halogenu a s výhodou methansulfonyloxyskupina) nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzensulfonyloxyskupina (substituentem je atom halogenu, C] až C4 alkylová skupina, C) až C₄alkoxyskupina nebo nitroskupina, z nichž jsou preferovány atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina a p-methylová nebo p-nitroskupina je obzvláště preferována),

R³c más stejný význam jako R³a s výjimkou, že hydroxylová skupina je nahrazena skupinou, mající vzorec -S-COR⁷ (kde R⁷ reprezentuje Ci až C4 alkylová skupina (přičemž methylová skupina je obzvláště preferována)],

R³d má stejný význam jako R³ s výjimkou využití merkaptoskupiny jako nezbytného substituentu,

R³a reprezentuje substituovanou 3- až 7-mičlennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může mít případně kondenzovaný kruh [nezbytný substituent zmíněné skupiny je skupina mající vzorec -S-SO2-R⁴ a případný substituent zmíněné skupiny je skupiny mající vzorec =CR⁵aR⁶a (kde R⁵a a R⁶a mají stejný význam jako výše popsáno)] a

M označuje atom alkalického kovu (jako je lithium, sodík nebo draslík, z nichž jsou preferovány sodík nebo draslík).

Proces A je vhodný pro přípravu všech sloučenin obecného vzorce I.

Krok AI je pro přípravu sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, přičemž krok se provádí reakcí sloučeniny reprezentované obecným vzorcem Π s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem.

Příklady halogenačního činidla užitečného v tomto kroku zahrnují thionylhalidy jako je thionylchlorid a thionylbromid, fosfortrihalidy jako je chlorid fosforitý a bromid fosforitý, fosfor pentahalidy jako je fosfor pentachlorid . a fosfor pentabromid, fosforoxyhalidy jako je fosforoxychlorid a fosforoxybromid a tri(fenyl, který může být substituovaný s Ci až C4 alkyl)fosfín-tetrahalidy jako je trifenylfosfín-chlorid uhličitý, tritolylfosfín-chlorid uhličitý a trifenylfosfín-bromid uhličitý, z nichž jsou preferovány thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný, trifenylfosfm-chlorid uhličitý, tritolylfosfm-chlorid uhličitý a trifenylfosfín-bromid uhličitý; a thionyl chlorid, trifenylfosfm-chlorid uhličitý a trifenylfosfínbromid uhličitý jsou obzvláště preferovány.

Příklady sulfonylačních činidel vhodných do této reakce zahrnují substituované nebo nesubstituované Ci až C₄ alkansulfonylhalidy (substituentem je atom halogenu), substituované nebo nesubstituované Ci až C₄ alkansulfonanhydridy (substituentem je atom halogenu) a benzensulfonylhalidy, které mohou být substituovány, z nichž jsou preferovány substituované nebo nesubstituované Ci až C₄ alkansulfonylchloridy (substituentem je atom fluoru), substituované nebo nesubstituované Ci až C₄ alkansulfonylbromidy (substituentem je atom fluoru), substituované nebo nesubstituované Ci až C₄ alkansulfonanhydridy (substituentem je atom fluoru), benzensulfonylchlorid, který může být substituován a benzensulfonylbromid, který může být substituován; Ci až C₂ alkansulfonylchloridy, trifluormethansulfonylchlorid, Ci až C₂alkansulfonanhydridy, trifluormethansulfonanhydrid, benzensulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid a nitrobenzensulfonylbromid jsou více preferovány a methansulfonylchlorid, trifluormethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid a ptoluensulfonylchlorid jsou obzvláště preferované.

Reakce sloučeniny Π s halogenačním činidlem se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla. Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, které může být použito ve výše uvedené reakci, za předpokladu, že se neúčastní reakce. Příklady zahrnují uhlovodíky jako jsou hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2dičhlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methylethylketon, nitrily jako je acetonitril, amidy jako např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid a N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi těchto rozpouštědel, přičemž ethery a halogenované uhlovodíky jsou preferovány.

Ačkoliv reakční teplota závisí na surovině (sloučenina Π), halogenačním činidlu a rozpouštědle, obvykle se pohybuje od 10 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 100 °C). Reakční • ·

doba se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Sloučenina Π a sulfonylační činidlo se nechají reagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a inertního rozpouštědla podobně jako je tomu u výše popsané reakce sloučeniny Π s halogenačním činidlem.

Příklady báze užitečné v této reakci zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako jsou hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; alkoxidy alkalických kovů jako jsou lithium methoxid, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a. organické aminy jako jsou triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, picolin, lutidin, kollidin, l,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen a 1,8diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, z nichž jsou preferovány uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, pyridin a lutidin jsou obzvláště preferovány. Jsou-li použity organické aminy v kapalné formě, mohou být použity ve velkém přebytku čímž zároveň slouží jako rozpouštědlo.

Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu suroviny (slučenina Π), sulfonačním činidlu a rozpouštědle, obvykle se pohybuje od 10 °C do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 h do 10 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odedstilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.

Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce V, přičemž tento krok se provádí reakcí sloučeniny ΙΠ se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton a methylethylketon, estery jako např. ethylacetát a butylacetát, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol; nitrily jako jsou acetonitril; amidy jako jsou N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a směsí těchto rozpouštědel. Preferovaná rozpouštědla jsou alkoholy, amidy a sulfoxidy.

Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu použitých surovin (sloučenina Π), sloučenina IV a rozpuštědle, obvykle se pohybuje od 0 do 240 °C (s výhodou od 1 ho 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Krok A3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž tento krok zahrnuje:

<2 7 7^·'

Reakci (a) pro převedení skupiny obsahující R c a má vzorec -S-COR (kde R má stejný význam jak bylo popsáno výše) na merkaptoskupinu a pokud je to třeba,

Reakce (b) pro převedení alkoxyskupiny obsažené v R³c na karboxylovou skupinu nebo jinou alkoxykarbonylovou skupinu, a

Reakce (c) pro izomerizaci cis/trans forem na dvojné vazbě obsažené v R³c. Tyto reakce se provádí pokud je to potřeba v pozměněném pořadí.

Reakce (a):

··· · · · ··· ··· ·· · ·· · · ·*

Převedení skupiny mající vzorec -S-COR⁷ (kde R⁷ má stejný význam jako bylo popsáno výše) na merkapto skupinu v Reakci (a) se provádí podrobením příslušné sloučeniny hydrolýze nebo alkoholýze s využitím kyseliny nebo zásady (s výhodou kyseliny). Reakce se provádí způsoby velmi dobře známými v organické syntetické chemii.

Reakce (a) a reakce (b), která bude popsána později, mohou být provedeny zároveň správným výběrem reakčních podmínek (teplota, druh kyseliny nebo báze, s využitím příslušného množství, rozpouštědla a pod.) pro hydrolýzu.

Příklady kyselin užitečných pro tuto reakci zahrnují anorganické kyseliny jako je chlorovodík, kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a organické kyseliny jako je kyselina octová, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina, z nichž jsou preferovány chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a trifluoroctová kyselina a chlorovodík a kyselina chlorovodíková jsou obzvláště preferovány.

Příklady alkálií pro tuto reakci zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuličitany alkalických kovů jako třeba hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, z nichž jsou hydroxidy alkalických kovů (obzvláště hydroxid sodný) preferovány.

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo použité ve výše popsané reakci, za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují uhlovodíky jako jsou hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methylethylketon, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, karboxylové kyseliny jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina butanová a voda a směsi těchto rozpouštědel. Pro hydrolýzu s kyselinou jsou preferovány alkoholy, karboxylové kyseliny a voda a směsná rozpouštědla, zatímco pro hydrolýzu s využitím alkálií se preferují alkoholy a voda.

• ·

Ačkoliv reakčni teplota se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny V, kyselině, alkálii a rozpouštědle, obvykle se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 70 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakčni čas se pohybuje od 30 minut do 20 dní (s výhodou od 1 h do 12 dní), ačkoliv závisí na reakčni teplotě a pod.

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakčni směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého, tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odedstilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.

Reakce (b):

Reakce (b) pro převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R³c na karboxylovou skupinu se provádí podobným způsobem jako Reakce (a) pro převedení skupiny mající vzorec S-CO-R⁷ (kde R⁷ má stejný význam jako ve výše uvedeném popisu) na merkaptoskupinu. Když R³c a R² obě obsahují alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylová skupina obsažená v R³c může být selektivně převeden na karboxylovou skupinu poté co je odlišena od skupiny obsažené v R² pomocí vhodné selektivní hydrolýzy nebo s využitím sloučeniny lišící se v alkoxyčásti mezi R² a R³c (například s využitím sloučeniny obsahující jako R² methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu a obsahující, jako alkoxyskupinu obsaženou vR³c, terc.butoxykarbonylovou skupinu a provedením reakce za kyselých podmínek.

-J

Převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené vRc na jinou alkoxykarbonylovou skupinu se provádí snadno rekcí za podmínek podobných k výše popsaným reakcím (s výhodou kyselých podmínek, výhodněji v přítomnosti chlorovodíku) v alkoholickém rozpouštědle.

Obecně, Reakce (b) vyžaduje tvrdší podmínky než Reakce (a) takže Reakce (a) a Reakce (b) mohou být prováděny simultánně reakcí sloučeniny V za podmínek reakce (b).

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakčni směsi pomocí . konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a odedstilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografíe. V reakci na převedení alkoxykarbonylové skupiny na jinou alkoxykarbonylovou skupinu, na druhé straně je požadovaná sloučenina získatelná odstraněním nerozpuštěného materiálu podle potřeby, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li reakční směs kyselá nebo alkalická a vydestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku; nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí vzniklé směsi s vodou-nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a poté oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné, zbytek může být čištěn konvenčním způsobem jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografíe.

Reakce (c):

Reakce (c) pro isomerizaci cis/trans forem založených na dvojné vazbě obsažené v R c se provádí vystavením odpovídající sloučeniny světlu v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) sensitizátoru.

Zdroj světla pro tuto reakci je nízkotlaká rtuťová lampa (od 20 W do 100 W, s výhodou 32 W) a příklady sensitizátorů zahrnují benzofenon, fluorenon a antrachinon.

Tato reakce může být provedena přidáním organické simé sloučeniny jako je dimethyldisulfid, diethyldisulfid nebo difenyldisulfíd za účelem urychlení reakce a/nebo potlačení vedlejších reakcí.

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla použitého v této reakci, za předpokladu, že negativně neovlivňuje reakci. Příklady zahrnují ethery jako jsou diéthylether, tetrahydrofuran a dioxan, estery jako jsou ethylacetát a butylacetát, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, nitrily jako je acetonitril, amidy jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a voda a směsné rozpouštědla. Preferovány jsou voda, alkoholy a nitrily a směsná rozpouštědla.

9· · ·· ·· ·· • · · · · · ·· * ·· · · · · · · · ·· · · · · · · · · • ··· ···· ··· ·· · · · ·· ·· ··

Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu výchozí sloučeniny, světelném zdroji a rozpouštědla, se obvykle pohybuje od -20 °C do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 5 minut do 8 hodin (s výhodou od 10 minut do 3 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.

Krok A4 je krokem přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I, přičemž může být zhruba rozdělen na:

Reakce (d): pro sulfonylaci merkaptoskupiny obsažené v R³d za vzniku sulfonylthioskupiny,

Reakce (e): pro sulfinylaci merkaptoskupiny obsažené v R³d za vzniku sulfinylthioskupiny, a

Reakce (f): pro sulfenylaci merkaptoskupiny obsažené vR³d za vzniku disulfanylové skupiny.

Reakce (d):

Sulfonylace v Reakci (d) se provádí reakcí sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R⁴SO₂Y (kde R⁴ má stejný význam jako bylo uvedeno dříve a Y reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu) v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti).

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla použitého v této reakci, za předpokladu, že neovlivňuje negativně reakci. Příklady zahrnují uhlovodíky jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methylethylketon, nitrily jako je acetonitril, amidy jako jsou N,N81 * H « · · · * «»· · · · · · * • · · · · * = • · · · · · » • · · ·· ··· ·· ·· dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrroIidon a hexamethylfosforamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi rozpouštědel. Preferované jsou halogenované uhlovodíky, uhlovodíky a ethery.

Příklady báze užitečné v této reakci zahrnují uhličitany alkalických kovů jako třeba uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoxidy alkalických kovů jako třeba methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako jsou triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, kollidin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen a 1,8diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen, z nichž jsou preferovány alkoxidy alkalických kovů a organické aminy; methoxid sodný, ethoxid sodný, triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, Nmethylmorfolin a pyridin jsou více preferovány a triethylamin, tributylamin a ethyldiisopropylamin jsou obzvláště preferovány.

Sloučenina R⁴SO₂Y se obvykle přidává vmolámím poměru 1 až 15, s výhodou v molámím množství 1 až 10 ke sloučenině obecného vzorce VI.

Ačkoliv se reakční teplota liší podle druhu sloučeniny R⁴SO₂Y a pod; obvykle se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 30 minut do 24 h (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Reakce (e):

Sulfinylační reakce (e) se provádí reagováním sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R⁴SO₂H (kde R⁴ má stejný význam jako v popisu výše) nebo s její alkalickou solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla nebo reagováním sloučeniny VI se ·»« ♦ ·· ·* «·· · ··· · «· • · · · · * « ··· * · · β .

··· · · ··· · · · · sloučeninou mající vzorec R⁴SO₂Y (kde R⁴ a Y mají stejný význam jako v popisu výše) v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.

Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou R⁴SO2H se obvykle provádí s využitím sloučeniny R⁴SO2H v molámím množství 1 až 5 násobném ( s výhodou v molámím množství 1 až 3 násobku) vzhledem k výchozí sloučenině VI. Jako kondenzační činidlo se s výhodou používá dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a používá se v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině R⁴SO₂H.

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo použité v reakci za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethoxyethan, nitrily jako je acetonitril, amidy jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2pyrrolidon a hexamethylfosforamid a sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a směsná rozpouštědla. Preferovány byly halogenované uhlovodíky, ethery a amidy.

Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi -10 °C až 100 °C (s výhodou 0 až 50 °C). Reakční doba se pohybuje v rozmezí 30 minut až 24 h (s výhodou od 1 h do 24 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.

Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou obecného vzorce R4SOY se obvykle provádí za podobných podmínek jako Reakce (d) s výjimkou použití sloučeniny R4SOY namísto sloučeniny R4SO₂Y.

* ·* · ·» • · · · t · · · • · · · · · • · · « « · «·· ·· ·» » »« ·· ··

Reakce (f):

Sulfenylační reakce (f) se v provádí reakcí sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R⁴SYa (kde R⁴ má stejný význam jako bylo uvedeno výše, Ya reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu), alkylsulfonylovou skupinu (s výhodou methylsulfonylskupinu), substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu (s výhodou fenylsulfonyl nebo 4-methylfenylsulfonyl skupinu) nebo nitrosubstituovanou fenylthioskupinu (s výhodou 2,4-dinitrofenylthio, 4-nitrofenylthio nebo 2-nitrofenylthio skupiny) v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a proces reagování sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R⁴SH (kde R⁴ má stejný význam jako bylo uvedeno výše) v inertním rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla.

Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou R⁴SY může být prováděna za podobných podmínek jako se provádí reakce (d) s tou výjimkou, že se používá sloučenina R⁴SY namísto sloučeniny R⁴SO₂Y. Když Ya reprezentuje nitrosubstituovanou fenylthioskupinu může být sulfenylace snadno provedena převedením sloučeniny VI na stříbrnou sůl a poté reakcí soli se sloučeninou R⁴SYa. Reakční podmínky jsou vybrány podle potřeby, např. v souladu s postupem popsaným v Chem. Lett., 813 (1975).

Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou obecného vzorce R⁴SH v přítomnosti . oxidačního činidla se obvykle provádí s použitím přebytku (s výhodou v molárním množství 5 až krát) sloučeniny R⁴SH.

Preferované příklady oxidačních činidel zahrnují jod, brom, kyselinu chlomou, kyselinu bromnou a peroxid vodíku, z nichž je nejvíce preferován jod. Oxidační činidlo se obvykle přidává v molárním přebytku 2 až 10 krát (s výhodou 5 až 10) vůči sloučenině VI.

Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla použitého do výše uvedené reakce, za předpokladu, že neovlivňuje negativně průběh reakce. Příklady zahrnují halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2dichlorethan; ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethoxyethan; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol a butylalkohol; nitrily jako jsou acetonitril; amidy jako jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N84 · · · · ··· • · » ·· · · * rt · · · ♦ methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a voda a směsi těchto rozpouštědel. Preferované jsou halogenované uhlovodíky, ethery, alkoholy a voda a jejich směsi.

Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od -10 do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční doba se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční době a pod.

Tato reakce může být provedena v přítomnosti báze za účelem potlačení vedlejších reakcí. Příklady takovéto báze zahrnují alkalické uhličitany (s výhodou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) a organické aminy (s výhodou triethylamin, tributylamin a ethyldiisopropylamin).

Krok A5 je dalším způsobem přípravy sloučeniny mající obecný vzorec Ia, to jest sloučenin obecného vzorce I, mající sulfonylovou skupinu jako X, a provádí se reakcí sloučenin obecného vzorce ΠΙ, získaných v kroku A2, se sloučeninou obecného vzorce XVII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Výše popsaná reakce se provádí za podobných podmínek jako je krok A2 s tou výjimkou, že se používá sloučenina obecného vzorce XVII namísto sloučeniny IV.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít optické izomery nebo geometrické izomery.

V tomto případě mohou být požadované optické nebo geometrické izomery těchto sloučenin získány s využitím výchozích materiálů podrobených optické resoluci nebo separaci geometrických izomerů.

« * »· ·* »·« · »· t · * « ·> · · * '3 • · · · · · · · * ··· ♦ · · · ··» ·» »·* «· *·

Je také možné nechat podrobit směsi optických izomerů nebo směsi geometrických izomerů konvenčním způsobům optické resoluce nebo separace geometrických izomerů v požadovaném stádiu procesu přípravy, čímž se získá odpovídající izomer.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na farmakologicky akceptovatelné soli jejich reakcí s kyselinami konvenčním způsobem, např. jejich reakcí s odpovídající kyselinou v inertním rozpouštědle (s výhodou ethery jako je diethylether, tetrahydroíuran nebo dioxan, alkoholy jako je methanol nebo ethanol nebo halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid nebo chloroform) při laboratorní teplotě po dobu 5 minut až 1 h a poté vydestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.

Výchozí materiál obecného vzorce Π podle tohoto vynálezu se připravuje následujícím způsobem:

Proces B:

R.

H-R^3a + .CH-Y_h

KrokBl

CH-Y_h

R^z (VD) (vm) (Π)

Proces C:

HN /<^CH2>m /(CH,) / \ Krok Cl . / \

C=O -► R-N \-o (CH₂)/ (X) (CH₂)/ (IX)

.OH

Krok C3 <(CH₂)_m.

.OH (CH₂)„.,

R’a

Krok C4' (ΧΠΙ) (Vila) • · «4 i ·· « · ·· « ·· · » • * í! · » ř v ··· ·· ··« 99 ··

Ve výše popsaných schématech mají R¹, R², R³a, R⁵a a R⁶a stejný význam jako bylo ft uvedeno dříve, R reprezentuje chránící skupinu aminoskupiny, kterou lze odstranit za kyselých podmínek, R⁹ reprezentuje chránící skupinu aminoskupiny, kterou lze odstranit za redukčních podmínek, Yb reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu), m má hodnotu 0 až 3 a n má hodnotu 1 nebo 2.

Chránící skupina aminoskupiny R⁸,kterou lze odstranit za kyselých podmínek, je např. tritylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina, skupina R⁹, která je odstranitelná za redukčních podmínek, je např. substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl nebo benzyloxykarbonylová skupina, podobná jako výše popsané chránící skupiny pro hydroxyl a preferované příklady zahrnují benzyl, p-methoxybenzyl, p-chlorbenzyl, benzyloxykarbonyl, pmethoxybenzyloxykarbonyl a p-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, z nichž jsou obzvláště preefřovány benzylová a p-methoxybenzylová skupina.

Proces B je způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce Π.

Krok B1 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce Π reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VEH v inertním rozpouštědle (s výhodou amidu jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxidu jako je dimethylsulfoxid) v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jako třeba uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného) při 0 až 200 °C (s výhodou při 20 až 150 °C) 1 až 24 h (s výhodou 2 až 15 h).

Sloučenina obecného vzorce Π obsahující alkoxykarbonylovou skupinu vR³a je hydrolyzována podobně jako v reakci (b) v kroku A3 v Procesu A za účelem přípravy odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny. Vzniklý derivát karboxylové kyseliny se poté nechá reagovat s Ci až C4 alkylhalogenkarbonátem jako je methylchlorkarbonát, ethyl chlorkarbonát nebo isobutyl bromkarbonát, propyl chlorkarbonát, butyl chlorkarbonát nebo isobutyl chlorkarbonát v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, čímž se připraví odpovídající aktivní esterový derivát. Vzniklý esterový derivát se poté nechá reagovat s amoniakem nebo mono- nebo di-(Ci až C4 alkyl)aminem v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan,· chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2• ·

dichlorethan) při teplotě -10 až 100 °C (s výhodou 10 až 50 °C) po dobu 1 až 24 h (s výhodou po dobu 2 až 10 h), čímž je připraven odpovídající amidický derivát.

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem horečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.

Proces C je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila, která je jedna z výchozích sloučenin obecného vzorce VH v procesu B a obsahuje substituent, mající obecný vzorec =CR⁵aR⁶a (kde R⁵a a R⁶a mají stejný význam jako bylo uvedeno dříve).

Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem X a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s tritylhalidem jako je tritylchlorid nebo tritylbromid, terc.butoxykarbonylhalidem jako je terc.butoxykarbonylchlorid nebo terc.butoxykarbonylbromid nebo di-terc.butyldikarbonátem v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan, amid jako je N,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid) v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo organické bázi jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin) při teplotě 0 až 150 °C (s výhodou při 20 až 100 °C) po dobu 1 až 24 h (s výhodou po dobu 2 h až 10 h).

Krok C2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce ΧΠ a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce X s di(Ci až C₄ alkyl)aminem nebo 3- až 6-tičlenným cyklickým aminem (s výhodou dimethylamin, diethylamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, přičemž pyrrolidin,piperidin nebo morfolin jsou obzvláště preferovány) v inertním rozpouštědle (s výhodou aromatickém uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen) při teplotě 60 až 200 °C (s výhodou při 80 až 150 °C) po dobu 30 minut až 15 h (s výhodou 1 až 10 h) za podmínek • · • ·

azeotropické dehydratace za účelem přípravy odpovídajícího enaminového derivátu a poté reakcí enaminového derivátu se sloučeninou mající obecný vzorec XI inertním rozpouštědle (s výhodou aromatického uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen) při teplotě 60 až 200 °C (s výhodou 80 až 150 °C) po dobu 30 minut až 10 h (s výhodou po dobu 1 až 5 h) za podmínek azeotropické dehydratace.

Krok C3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ a je prováděna reakcí s borohydridovou sloučeninou jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol jako je methanol nebo ethanol) při 0 až 100 °C (s výhodou při 5 až 50 °C) po dobu 10 minut až 6 hodin (s výhodou po dobu 30 minut až 3 h).

Krok C4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila, který se provádí odstraněním amino-chránící skupiny ze sloučeiny XHL Tento krok se provádí podle procesu popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 309, T. W. Greene a P. G. M. Wuts; John Wiley & Sons, lne.“, kde byl použit proces používající kyselinu (s výhodou ptoluensulfonová kyselina nebo trifluoroctová kyselina).

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakčni směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, neutralizací reakčni směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.

Proces D je další způsob přípravy intermediátů ΧΠ používaných v Procesu C.

Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Xa a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylhalidem nebo substituovaným nebo nesubstituovaným benzyloxyhalidem (s výhodou chlorid) způsobem podobným jako v kroku Cl Procesu C.

Krok D2 je krokem přípravy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem XIV a je prováděn reakcí sloučeniny obecného vzorce Xa s di(C i až C4 alkyl)aminem nebo 3- až 6tičlenným cyklickým aminem (s výhodou dimethylaminem, diethylaminem, pyrrolidinem, piperidinem nebo morfolinem, přičemž pyrrolidin, piperidin nebo morfolin jsou obzvláště preferovány) podobným způsobem jako v kroku C2 v Procesu C za účelem přípravy odpovídajícího enaminového derivátu a poté reakcí vznikajícího enaminového derivátu se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (s výhodou Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý-etherá, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo chlorid cíničitý) při teplotě -10 až 100' °C (s výhodou při teplotě 10 až 50 °C) po dobu 1 až 24 hodin (s výhodou 2 až 20 h).

Krok D3 je krok přípravy sloučenny obecného vzorce XV a provádí se odstraněním amino-chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV. Tento krok se provádí redukčním způsobem s vodíkem podle postupu popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání“.

Krok D4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI a provádí se ochráněním chránící skupiny ve sloučenině XV. Tento krok se provádí podobně jako způsobem popsaném v kroku Cl procesu C.

Krok D5 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI jako v kroku AI Procesu A a poté reakcí vzniklého sulfonyloxy derivátu s bází (s výhodou organickým aminem jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5nonen nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen) v inertním rozpuštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan) při -10 až 100 °C (s výhodou při 10 až 50 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (s výhodou po dobu 1 až 5 hodin).

Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina. vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací • · • · : .··. . : : : . .

• · · ··· * *· ‘ ··· <· ·· · ·· · · rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí· konvenčních metod jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografíe.

Výchozí sloučenina obecného vzorce Vin je známá nebo se připravuje známým způsobem (např. Japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 59-27895 (EP 99802), japonská patentová přihláška č. Hei 6-41139 (EP542411) a pod). Výchozí sloučenina obecného vzorce VII je známá nebo se připravuje známým způsobem (např. Journal of Organic Chemistry: J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)).

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude dále detailně ilustrován pomocí Příkladů, Referenčních příkladů, Testovacích a Formulačních příkladů. Mělo by být ovšem zřejmé, že rozsah tohoto vynálezu není omezen nebo limitován pouze na ně.

Příklad 1 l-(a-Cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-4-(4-methylfenvlsulfonvlthio)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-7) (a) 8,0 g (28,9 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorobenzyl)-4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu, a poté bylo přidáno 2,92 g (28,9 mmol) triethylaminu. Dichlormethanový roztok 3,31 g (28,9 mmol) methansulfonylchloridu byl přidán po kapkách za chlazení ledem a vzniká reakční směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Pak byl ke zbytku přidán ethylacetát a takto vzniklý triethylaminhydrochlorid byl zfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byl získán l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin. Ke vzniklému surovému produktu bylo přidáno 50 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) a 19,8 g (170 mmol) thioacetátu sodného a vzniklá směs byla míchána 4 h při teplotě 50 °C. Do reakční směsi byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na • ·

sloupci silikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetáte - 19/1), čímž byl získán červeno-hnědý olej. Olej byl poté krystalizován z hexanu, čímž bylo získáno 3,6 g of 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu ve formě světle hnědých krystalů (výtěžek: 37%).

Teplota tání: 78 až 80°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,79 - 0,87 (2H, m), 0,98 - 1,04 (2H, m), 1,66 - 1,80 (2H, m),

1,90 - 2,00 (2H, m), 2,16 - 2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 2,35 (1H, m), 2,70 - 2,78 (1H, m), 2,80 - 2,88 (1H, m), 3,38 - 3,47 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,08 - 7,38 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 336 (M⁺+l);

IR spektrum (KBr, v_max cm'¹): 1689.

(b) 2,00 g (5,97 mmol) 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu získaného v kroku (a) bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu. Pak bylo přes vzniklý roztok probubláváno příslušné množství chlorovodíku a vzniklá směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z diethyletheru za vzniku 1,95 g of l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4merkaptopiperidin hydrochloridu ve formě slabě kyselých hnědých krystalů (výtěžek: 99%).

Teplota tání: 135 až 140°C;

Anal. spočteno pro Ci^oFNOSHClTMHiO: C, 57,48; H, 6,48; N, 4,19 Nalezeno: C, 57,33; H, 6,43; N, 4,15;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M++1).

(c) 0,92 g (3,9 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyl bromidu bylo rozpuštěno v 50 ml of chloridu uhličitého, a poté bylo přikapáno 0,395 g (3,91 mmol) of triethylaminu za chlazení ledem. Poté bylo přikapáno 30 ml suspenze obsahující 1,29 g (3,91 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v bodu (b) v chloridu uhličitém a 0,49 g (4,85 mmol) of triethylaminu během 60 minut. Směs byla míchána 2 h za chlazení ledem, pak bylo přidáno 50 ml vody a směs byla extrahována s chloroformem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 9/1), čímž bylo získáno 0,96 g světle žlutého oleje. Olej byl krystalizován z diisopropyletheru, čímž bylo získáno 0,85 g titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (výtěžek: 49 %).

Teplota tání: 63 až 69°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,70 - 0,93 (2H, m), 0,93 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 2,38 (9H, m),

2,44 (3H, s), 2,57 - 2,85 (2H, m), 3,20 - 3,38 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,03 - 7,43 (6H, m),

7,78 (2H, d, J=8,lHz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 448 (M⁺+l);

IR spektrum (KBr, vn^cm'¹): 1701, 1326, 1142.

Příklad 2 l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonvlbenzvl)-4-(4-methylfenvlsulfonylthio)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-12) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v l(a) s tou výjimkou, že byl použit

-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin namísto 1 -(a-cyklopropyl-karbonyl-2fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 37 % 4-acetylthio-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)piperidinu ve formě červeno-hnědého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,60 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m),

2,30 (3H, s), 2,32 - 2,48 (1H, m), 2,55 - 2,75 (1H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 3,40 - 3,60 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1H, s), 7,20 - 7,65 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M⁺+l).

(b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (b) s tou výjimkou, že byl použit 4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl .kvantitativně získán l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě lehce kyselých hnědých krystalů.

Teplota tání: 134 až 140°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M⁺+l).

(c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 62 %).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,59 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,41 (2H, m),

2,44 (3H, s), 2,57 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,85 (1H, m), 3,28 - 3,42 (1H, m), 3,67 (3H, s),

4,67 (1H, s), 7,21 - 7,55 (6H, m), 7,78 - 7,82 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 454 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1743, 1326, 1142.

(d) Světle žlutý olej získaný ve výše popsaném kroku (c) byl rozpuštěn v bezvodém diethyletheru a poté byl přidán diethyletherový roztok chlorovodíku za míchání na vodní lázni. Takto získané krystaly byly sebrány filtrací, promyty diethyletherem a hexanem a poté sušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 100 až 115°C;

Hmotnění spektrum (Cl, m/z): 454 (M++1).

Příklad 3 l-(2-Fluor-a-methoxykarbonvlbenzvl)-4-(4-methvlfenvlsulfonvlthio)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-10) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (a) s tou výjimkou, že byl použit l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorobenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 45,6 % 4-acetylthio-l-(2fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidinu ve formě světle žluté tuhé látky (amorfní).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,65 - 1,78 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 2,20 - 2,33 (4H, m),

2,39 (1H, t, J=9,6Hz), 2,75 - 2,86 (2H, m), 3,40 - 3,50 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s),

7,04 - 7,49 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M⁺+l), (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že byl použit 4-acetylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluórobenzyl)piperidinu, čímž byl získán l-(2fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle žluté tuhé látky (amorfní) ve výtěžku 97,1 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,70 - 2,24 (3H, m), 2,47 - 3,13 (3,5H, m), 3,21 - 3,36 (0,5H, m), 3,38 - 3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (total 3H, each s), 3,92 - 4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (total 1H, each s), 7,20 - 7,93 (4H, m), 12,91 -13,34 (1H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M++1), (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že byl použit l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, reakce byla prováděna v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (výtěžek: 38 %).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,62 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,04 (2H, m), 2,20 - 2,50 (2H, m),

2,44 (3H, s), 2,66 - 2,83 (2H, m), 3,25 - 3,38 (2H, m), 3,25 - 3,38 (1H, m), 3,68 (3H, s),

4,50 (1H, s), 7,01 - 7,45 (6H, m), 7,80 (2H, d, J-8,lHz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 438 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm’¹): 1747, 1326, 1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit 1(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenyl-sulfonylthio)piperidin získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 106 až 109°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 438 (M⁺+l),

Příklad 4 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-(4-methvlfenvlsulfonylthio)-pyrrolidin (Příklad sloučeniny č. 2-7) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (a) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin namísto l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 45,6 % 3acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-pyrrolidinu ve formě hnědého oleje ve výtěžku 51 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,78 - 0,85 (2H, m), 0,97 1,02 (2H, m), 1,75 - 1,78 (1H, m),

2,09 - 2,15 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 3,39 (1H, m), 2,48 - 2,61 (2H, m), 2,72 - 2,80 (1H, m), 2,97 - 3,10 (1H, m), 3,91 - 3,97 (1H, m), 4,63, 4,65 (total 1H, each s), 7,06 7,48 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 321 (M⁺+l);

IR spektrum (kapalná membrána, v_max cm'¹): 1692, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (b) s tou výjimkou, že byl použit 3-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin hydrochlorid ve formě slabě kyselé tuhé látky (amorfní) ve výtěžku 74 %.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 280 (M++1);

IR spektrum (KBr, VmaxCm'¹): 1710, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 46 %).

NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,71 - 0,88 (2H, m), 0,92 - 1,01 (2H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m),

1,99 - 2,09 (1H, m), 2,25 - 2,60 (6H, m), 2,69 - 2,78 (1H, m), 2,87 - 3,07 (1H, m), 3,70 3,79 (1H, m), 4,59 - 4,65 (1H, m), 7,05 - 7,39 (6H, m), 7,75 - 7,79 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1705, 1326, 1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit 1(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenyl-sulfonylthio)pyrrolidin získaný ve výše popsaném kroku (c), Čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě slabě kyselé béžové tuhé látky.

Teplota tání: 98 až 106°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M⁺+l),

Příklad 5 l-(a-Cyklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonylthio)-azetidin (Příklad sloučeniny č. 3-7) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidine namísto l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 54 % 3-acetylthiol-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-azetidinu ve formě světle žlutých krystalů.

Teplota tání: 49 až 52°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,74 - 0,87 (2H, m), 0,94 -1,01 (2H, m), 1,92 - 1,98 (1H, m),

2,28 (3H, s), 3,06 - 3,19 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=7,3Hz, 7,9Hz), 3,91 (1H, dd, J=7,3Hz,

7,9Hz), 4,13 - 4,21 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07 - 7,42 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M^+l);

IR spektrum (KBr, v_max cm'¹): 1695, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že byl použit 3-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidine získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptoazetidin hydrochlorid ve formě tuhé bílé látky (amorfní) ve výtěžku 83 %.

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 266 (M⁺+1);.

IR spektrum (KBr, v_max cm'¹): 1709;

Anal spočteno pro CuH^FNOS-HCl-l^HiO: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51 Nalezeno: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptoazetidine hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 46 %).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,70 - 1,00 (4H, m), 1,81 -1,88 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,03 3,14 (2H, m), 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,86 - 3,90 (1H, m), 3,96 - 4,03 (1H, m), 4,59 (1H, s),

7,07 - 7,17 (2H, m), 7,27 - 7,33 (4H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 420 (M%-1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, Vmaxcm'¹): 1706, 1329, 11.44, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že'byl použit 1(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenyl-sulfonylthio)azetidin získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 80 až 86°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 420 (M⁺+l),

Příklad 6 (E)-1 -(a-Cyklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxvkarbonyl-methyliden-4-(4methylfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-41) (a) 3,28 g (9,1 mmol) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno v 50 ml bezvodého methylenchloridu, a poté bylo přidáno 6,02 g (18,2 mmol) bromidu uhličitého při laboratorní teplotě. Pak bylo najednou přidáno 2,62 g (9,9 mmol) trifenylfosfínu a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a byla čištěna chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 2,00 g (výtěžek: 52,1%) (E)-4-brom1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-piperidinu ve formě světle žlutého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,88 (2H, m), 0,97 - 1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem

3H, každý t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 2,05 - 3,00 (6H, m), 4,11, 4,13 (celkem 2H, každý q,

J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,45, 4,60 (celkem 1H, každý d, J=13,6Hz, J=14,lHz), 4,77,4,78 (celkem 1H, každý s), 5,90 (1H, s), 7,05 - 7,43 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 424 (M⁺+l),

2,14 g (18,7 mmol) thioacetátu draselného a 1,98 g (4,7 mmol) (E)-4-brom-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methylidenpiperidinu získaného výše bylo přidáno do 30 ml absolutního ethanolu, směs pak byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 5 h

při teplotě 50 °C. Reakční směs byla zfiltrována aby byla odstraněna vzniklá sraženina a zbytek byl zkoncentrován. Koncentrát byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 0,95 g (výtěžek: 48,2%) (E)-4acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu ve formě světle žlutého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,99 - 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem 3H, každý t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,82 - 1,94 (1H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,30, 2,31 (celkem 3H, každý s), 2,35 - 2,90 (3H, m), 3,40 (1H, br,s), 4,11, 4,13 (celkem 2H, každý q, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,25 - 4,40 (1H, m), 4,75,4,77 (celkem 1H, každý s), 5,93 (1H, s), 7,08 - 7,38 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 420 (M⁺+l), 350, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že bylo použito 0,57 g (1,3 mmol) (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonylmethylidenepiperidinu získaného v kroku (a), čímž bylo získáno 0,52 g (výtěžek: 92%) (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidene-4-merkaptopiperidin hydrochloridu ve světle nažloutlých bílých krystalů.

Teplota tání: 120 až 125°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,80 - 0,93 (1H, m), 0,94 - 1,06 (1H, m), 1,23 (3H, t,

J=7,3Hz), 1,70 - 2,20 (5H, m), 2,80 - 3,06, 3,11 - 3,39 (celkem 1H, každý m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90 - 4,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,3Hz), 4,85, 5,05 (celkem 1H, každý m),

5,49 (1H, s), 6,25 (1H, s), 7,15 - 8,10 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (M⁺+l), 308;

IR spektrum (KBr, v^cm'¹): 1712, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidene-4merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 74 %).

• · ··· · * » ··· ·· ··· ·· ·· ·

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,94 - 1,10 (2H, m), 1,13 - 1,28 (3H, m),

2,01 - 2,78 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,35 (0,5H, d, J=13,5Hz),

3,92 - 4,15 (4H, m), 4,69, 4,72 (celkem 1H, každý s), 5,51 (1H, s), 7,05 - 7,45 (6H, m),

7,75 (2H, d, J=8,lHz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 532 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmaxcrn'¹): 1712, 1327, 1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 -ethoxykarbonyl-methyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidin) získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 94 až 103°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 532 (M^+l),

Příklad 7 (i) (E)-1 -(2-Chlor-a-methoxvkarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonvl-methyliden-4-(4methylfenylsulfonvlthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-42), a (ii) (E)-l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonylbenzvl~)-3-methoxykarbonyl-methyliden-4-(4methylfenvlsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-2) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 6(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin namísto (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4hydroxypiperidin, čímž bylo získáno 35,3 % (E)-4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenepiperidinu ve formě červenavě-hnědého oleje.

NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,21, 1,23 (celkem 3H, každý t, J=7,3Hz), 1,75 - 1,92 (1H, m), 2,15 - 2,30 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,52 - 2,85 (2H, m), 3,48 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,60 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,71, 3,72 (celkem 3H, každý s), 4,05 - 4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,31 - 4,44 (1H, m), 4,83,4,85 (celkem 1H, každý s), 5,96 (1H, s), 7,15 7,70 (4H, m);

100 ·· · ·· ·· ·· ·· · · .· · ··· ·· ·*9 · * · ··· ··· ··· ··· ·· ··· «· · ·

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M%-1), (b) 1,22 g výše získaného (E)-4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu v kroku (a) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu. Pak byl reakční směsí probubláván plynný chlorovodík a vzniklá reakční směs byla ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. Zbytek byl po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku krystalizován z diethyletheru, čímž bylo získáno 1,25 g směsi (E)-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a (E)l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkapto-3-methoxykarbonylmethylidenpiperidin hydrochloridu.

(c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že bylo použito 1,25 g směsi (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4merkapto-3-methoxykarbonylmethylidenpiperidin hydrochloridu získané v kroku (b) namísto l-( a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopip'eridin hydrochloridu, produkt byl izolován sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,22 g (světle žlutý olej, výtěžek 13 %) (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3 -ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu a 0,81 g (bílá tuhá látka, výtěžek: 48%) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu.

(i) (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3 -ethoxykarbonylmethyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidin

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,16 -1,28 (2H, m), 2,00 - 2,06 (1H, m), 2,14 - 2,20 (1H, m),

2,42 (3H, s), 2,60 - 2,71 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J=14,8Hz), 3,44 (0,5H, d, J=14,8Hz),

3,68 (3H, s), 4,02 - 4,10 (3,5H, m), 4,17 (0,5H, d, J=14,8Hz), 4,78, 4,79 (celkem 1H, každý s), 5,52 (1H, s), 7,13 - 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,0Hz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 538 (M++1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1715, 1326, 1141, (ii) (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidin

Teplota tání: 144 až 146°C;

101

NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,00 - 2,07 (2H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,60 2,70 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J=15,2Hz), 3,45 (0,5H, d, J=15,2Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,07 - 4,15 (1,5H, m), 4,18 (0,5H, d, J=15,2Hz), 4,78, 4,79 (celkem 1H, každý s), 5,52 (1H, s), 7,16 - 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3Hz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 524 (M⁺+l);

IR spektrum (KBr, VmaxCrn'¹): 1720, 1326, 1141, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3 -ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methyífenylsulfonylthio)piperidin získaný ve výše popsaném kroku (c)(i), čímž byl získán (E)-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin hydrochlorid ve formě světle nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 73 až 78°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 538 (IVT+l),

Příklad 8 l-(a-Cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-4-methvlsulfonvlthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-142)

Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že methansulfonyl chlorid byl použit namísto 4-methylfenylsulfonyl bromidu, rekace byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (výtěžek: 26,2%)

Teplota tání: 89 až 91°C;

NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,73 - 0,95 (2H, m), 0,98 -1,11 (2H, m), 1,43 - 2,45 (9H, m),

2,75 - 2,98 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,37 - 3,53 (1H, m), 4,68 (1H, s), 7,05 - 7,40 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 372 (M*+l);

IR spektrum (KBr, VmaxCrn¹): 1701,1322, 1131,

Příklad 9 l-(a-Cvklopropylkarbonvl-2-fluorbenzvl)-4-fenvlsulfonvlthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-82)

102 • ·· » Α· ·· ·· • * · · · · · · · * * (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že benezensulfonyl bromid byl použit namísto 4-methylfenylsulfonylbromidu, reakce byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutých krystalů (výtěžek: 51 %)

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,73 - 1,06 (4H, m), 1,60 - 2,32 (7H, m), 2,55 - 2,80 (2H, m),

3,25 - 3,39 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,04 - 7,17 (2H, m), 7,21 - 7,35 (2H, m), 7,38 - 7,65 (3H, m), 7,86 - 7,94 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm¹): 1701, 1325, 1144, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit l-( a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenylsulfonylthiopiperidin, získaný v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé světle nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 105 to 116°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M+H),

Příklad 10

4-(4-Chlorfenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-27) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit 4chjorbenzensulfonyl bromid namísto 4-methylfenylsulfonylbromidu, reakce byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 54%).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,72 - 1,09 (4H, m), 1,66 - 2,38 (7H, m), 2,63 - 2,82 (2H, m),

3,25 - 3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05 - 7,36 (4H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,79 - 7,89 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 468 (M⁺+l);

IR spektrum (Liquid membrane method, vmaxcm'¹): 1701,1329,1145,

103 « » 9 9 · *

9 · 9 9 · 9 * * (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v příkladu 2(d) s využitím 4-(4chlorfenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu získaného v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 108 až 116°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 468 (M⁺+l),.

Příklad 11 l-(a-Cvklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenvlsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-47) (a) 2,34 g (12,0 mmol) 4-fluorfenylsulfonylchloridu bylo rozpuštěno ve 40 ml methylenchloridu, a poté bylo za chlazení ledem přidáno 0,44 g (4,30 mmol) of triethylaminu. Poté bylo po kapkách přidáno 10 ml methylenchloridové suspenze obsahující 0,67 g (2,03 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,22 g (2,17 mmol) of triethylaminu během lha vzniklá směs byla· míchána 1 h za chlazení ledem. K reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, směs byla dvakrát extrahována s 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a poté sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben chromatografíi na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát - 19/1), čímž bylo získáno 0,42 g titulní sloučeniny ve formě lehce kyselého žlutého oleje (výtěžek: 46%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,71 -1,07 (4H, m), 1,59 - 2,34 (7H, m), 2,58 - 2,81 (2H, m),

3,21 - 3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00 - 7,39 (6H, m), 7,84 - 7,99 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 452 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v^cm'¹): L703, 1330, 1142, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v příkladu 2(d) s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 110 až 121°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 452 (M⁺+1),

104

«4» 9 9 999 9 9

Příklad 12 l-(a-Cvklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxvfenylsulfonvlthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-67) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 l(a) s tou výjimkou, že byl použit 4-methoxybenzensulfonylchlorid namísto 4-fluorbenzenesulfonylchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 37 %).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,72 - 1,07 (4H, m), 1,63 - 2,34 (7H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m),

3,22 - 3,34 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 - 7,35 (6H, m), 7,77 - 7,88 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 464 (M^+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1713, 1327, 1139, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fhiorbenzyl)-4-(4-methoxyfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 113 až 122°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 464 (M++1),

Příklad 13 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-4-(4-methylfenylsulfínylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-14) (a) 0,48 g (3,07 mmol) p-toluensulfmové kyseliny bylo přidáno do 15 ml of methylenchloridu, a poté bylo přidáno 0,59 g (3,08 mmol) of l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDC) hydrochloridu za chlazení ledem. Poté bylo přidáno po kapkách 20 ml methylenchloridového roztoku obsahujícího 1,00 g (3,03 mmol) l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,34 g (3,37 mmol) triethylaminu během 20 minut. Po míchání 1 h za chlazení ledem bylo přidáno 25 ml vody a směs byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci

105

silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát - 15/1), čímž bylo získáno 0,80 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje, (výtěžek: 61%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,95 - 1,08 (2H, m), 1,85 - 2,38 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,79 - 2,99 (2H, m), 3,40 - 3,50 (1H, m), 4,63 (1H, s), 7,05 - 7,18 (3H, m),

7,22 - 7,39 (3H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 432 (M^+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmaxCm'¹): 1702, 1092, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfínylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 110 až 118°C;

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 432 (M++1),

Příklad 14 l-(a-Cyklopropylkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-(4-methylfenylsulfmylthio)-pyn^,olidin (Příklad sloučeniny ě. 2-14) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 13(a) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin hydrochlorid namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 62%).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,76 - 0,85 (2H, m), 0,96 - 1,08 (2H, m), 1,90 - 1,94 (1H, m),

2,02 - 2,17 (2H, m), 2,40,2,41 (celkem 3H, každý s), 2,53 - 2,67 (2H, m), 2,73 - 2,84 (1,5H, m), 2,96 - 3,01 (0,25H, m), 3,13 - 3,18 (0,5H, m), 3,25 - 3,28 (0,25H, m), 3,25 4,03 (1H, m), 4,62, 4,64, 4,67, 4,68 (celkem 1H, každý s), 7,06 - 7,62 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 418 (M++1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_raaxcm⁴): 1710,1090, (b) Reakce byla provedena podobným postupem jako v Příkladu 2(d) s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfínylthio)pyrrolidinu získaného

106 v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 87 až 100°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 418 (M++1),

Příklad 15 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-4-methylsulfínylthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-146) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 13(a) s tou výjimkou, že byl použit natrium methansulfinát namísto p-toluenesulfinové kyseliny, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 39%).

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,77 - 0,92 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,82 - 2,40 (7H, m),

2,75 - 3,02 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,30 - 3,46 (1H, m), 4,64 (1H, s), 7,04 - 7,41 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 356 (M++1);'

IR spektrum (metoda kapalného oleje, vmaxCm'¹): 1700,1085, (b) Reakce byla provedena podobným postupem jako v Příkladu 2(d) s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 105 až 111°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 356 (M⁺+l),

Příklad 16 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-4-(4-methylfenvldisulfanvl)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-17) (a) 90 ml pyridinu bylo přidáno do 2,98 g (24,00 mmol) p-thiokresolu. Poté bylo přidáno 4,01 g (24,0 mmol) acetátu stříbrného a směs byla míchána 60 minut při laboratorní teplotě. Sraženina byla sebrána filtrací, promyta vodou a poté sušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 5,38 g (23,3 mmol, výtěžek 96,9 %) stříbrné soli p-thiokresolu ve formě šedého prášku.

107

• ··	•	4·	• 4 44
·· 4 ·	4 4 4	4	• 4 « 4
• )·	« 4	•	4 ·
			i 4 4
* 4 ·	r 4	4	4 4 4 I
• 44 44	444	• 4	4 4 44

V dusíkové atmosféře bylo 3,70 g (16,0 mmol) stříbrné soli p-thiokresolu a 3,75 g (16,0 mmol) 2,4-dinitrofenylsulfenylchloridu mícháno 3 hod ve 150 ml acetonitrilu coby rozpouštědle za chlazení ledovou vodou. Reakční směs byla zfiltrována a zbytek, který byl získán po zkoncentrování za sníženého tlaku, byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční reozpouštědlo: hexan/ethylacetát = 5/1), čímž bylo získáno 1,64 g (5,08 mmol, výtěžek: 31,8 %) 2,4-dinitrofenyl-p-tolyldisulfidu ve formě žlutých krystalů.

(b) 0,38 ml of triethylaminu a 0,42 g (2,5 mmol) acetátu stříbmného do 10 ml pyridinového roztoku 0,83 g (2,5 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-4merkaptopiperidin hydrochloridu, a směs byla poté míchána 5 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody. Pevná látka takto získaná byla sebrána filtrací, promyta ethylacetátem a hexanem a poté sušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,67 g stříbrné soli l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu ve formě žlutavé hnědé tuhé látky (výtěžek: 64%).

(c) V dusíkové atmosféře bylo 0,65 g (2,02 mmol) 2,4-dinitrofenyl-p-tolyldisulfidu získaného v předcházejícím kroku (a) rozpuštěno ve 13 ml. DMF, a poté bylo přidáno 0,52 g (1,30 mmol) stříbrné soli l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu získaného v předchozím kroku (b). Vzniklá směs byla přes noc při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody. Po extrakci se 100 ml toluenu byla organická vrstva sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethyl acetát = 15/1), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 30%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,77 - 0,86 (2H, m), 0,97 - 1,04 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m),

1,94 - 2,05 (3H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,32 (3H, m), 2,74 - 2,86 (2H, m), 2,87 - 2,98 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,04 - 7,16 (4H, m), 7,25 - 7,41 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 416 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1702, (d) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenyldisulfanyl)piperidinu získaného

108 • · · ··· ··· ····· ····· ·· « v předchozím kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé žlutavě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 96 až 103°C;

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 416 (M++1),

Příklad 17 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-4-(2,4-dinitrofenvldisulfanyl)-piperídin (Příklad sloučeniny č. 1-139) (a) 0,71 g (3,03 mmol) 2,4-dinitrofenylsulfenylchloridu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylenchloridu, a poté bylo přikapáno 20 ml methylenchloridové suspenze obsahující 1,00 g (3,03 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-flůorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,34 g (3,36 mmol) triethylaminu během 20 minut za chlazení ledem. Směs byla míchána 3 h za chlazení ledem, pak bylo přidáno 30 ml vody a vzniklá směs byla byla třikrát extrahována s 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta 30 ml vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 20/1), čímž bylo získáno 0,50 g titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (výtěžek: 34%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,95 - 1,05 (2H, m), 1,70 - 2,22 (7H, m),

2,79 - 3,01 (3H, m), 4,63 (1H, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,34 (2H, m), 8,40 - 8,53 (2H, m), 9,08- 9,10 (1H, m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 492 (M*+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm’¹): 1700, 1592, 1339, 1304, (b) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrofenyldisulfanyl)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žluté tuhé látky.

Teplota tání: 120 až 127°C;

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 492 (M⁺+l),

Příklad 18

-(a-C vklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)-4-( 2-nitrofenyldisulfanyl)piperidin

109

(Příklad sloučeniny č. 1-109) (a) Podobným způsobem jako v Příkladu 17(a) byla provedena reakce s využitím 2nitrofenylsulfenylchloridu namísto 2,4-dinitrofenylsulfenylchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žluté pěnovité tuhé látky ve výtěžku 59 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,73 - 0,86 (2H, m), 0,93 - 1,08 (2H, m), 1,63 - 2,07 (5H, m),

2,08 - 2,23 (2H, m), 2,68 - 2,99 (3H, m), 4,61 (1H, s),7,03 - 7,26 (2H, m), 7,27 - 7,36 (3H, m), 7,60 - 7,68 (1H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 447 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1699,1589, 1337, 1304, (b) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrofenyldisulfanyl)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žlutavé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 110 až 116°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 447 (M⁺+l),

Příklad 19 (Z)-4- 1 (R)-2-Amino-2-karboxvethyldisulfanyll -3 -carboxymethyliden-1 -(acvklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-117) (a) 0,44 g (1,1 mmol) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonylmethyliden-4-merkaptopiperidin bylo rozpuštěno v 15 ml kyseliny octové a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl ponechán stát na temném místě při laboratorní teplotě po dobu 12 dnů. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha a krystalizována z ethyletheru. Krystaly získané filtrací byly. čištěny chromatografií na sloupci siliagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 30/1), čímž bylo získáno 0,12 g (výtěžek: 27%) (E)-3-karboxymethyliden-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu ve formě světle nažloutlých bílých krystalů,

Teplota tání: 109 až 111°C;

110

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,74 - 0,92 (1H, m), 1,00-1,14 (1H, m), 1,62 - 1,75 (1H, m),

1,76 - 1,90 (1H, m), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,20 - 2,39 (1H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,90 3,03, 3,08 - 3,18 (celkem 1H, každý m), 3,41 - 3,80 (3H, m), 4,11 - 4,28 (1H_S m), 4,90, 5,03 (celkem 1H, každý d, J-17,6Hz), 5,98, 6,12 (celkem 1H, každý s), 7,10 - 7,55 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M⁺+l), 280;

IR spektrum (KBr, v_maxcrri'): 1712, (b) 0,50 g (1,3 mmol) (E)-3-karboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v předchozím kroku (a) a 0,05 ml dimethyldisulfidu bylo rozpuštěno v 60 ml 1:1 směsného rozpouštědla vody a acetonitrilu, a směs byla vystavena působení světla 32W nízkotlaké rtuťnaté lampy po dobu 90 minut za chlazení. Po ukončení reakce byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben vysokorozlišovací kapalné chromatografii [kolona: TSK-GEL ODS-80TS, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obsahující 0,016% trifluoroctové kyseliny), teplota: pokojová teplota], čímž byly získány dva diastereoizomery, což jest 14,0 mg formy A a 13,5 mg formy B (Z)-3-karboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin trifluoroacetatu ve formě bílého prášku (amorfní). Retenční doby těchto diastereoizomerů A a B ve vysokorozlišovací kapalné chromatografii [kolona: Inertsil ODS-2, mobilní fáze: acetonitril/voda = 20/80 (obsahující 0,02% trifluoroctové kyseliny), teplota: 27°C, rychlost toku: 1,5 ml/min] byly 16,5 minuty a 18,5 minuty.

A-forma

NMR spektrum (CD₃CN, δ): 0,80 -1,10 (4H, m), 1,82 - 1,89 (1H, m), 1,92 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,46 (2H, m), 3,11 - 3,29 (2H, m), 3,46 (1H, d, J=13,6Hz), 3,81 (1H, d, J=14,2Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, s), 5,73 (1H, s), 7,27 - 7,59 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++1), 280,

B-forma

NMR spektrum (CD₃CN, δ): 0,80 - 1,11 (4H, m), 1,79 - 1,88 (1H, m), 1,95 - 2,04 (1H, m), 2,28 - 2,43 (2H, m), 2,86 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=12,8Hz),

3,87 (1H, d, J=12,8Hz), 5,24 (1H, s), 5,29 (1H, s), 5,68 (1H, s), 7,25 - 7,56 (4H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++1), 280,

111

(c) Chlorovodíková kyselina byla přidána do roztoku 2,57 g (6,67 mmol) (E)-3karboxymethyliden-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v předchozím kroku (a) v 1:2,5 směsi vody a acetonitrilu adjustovaném na pH 2,9. Vzniklá směs byla vystavena po dobu 120 minut pod 32 W nízkotlaké rtuťnaté lampy za chlazení ledem. K reakční směsi byl přidán vodný roztok acetátu sodného k adjustaci pH na 5,7 a směs byla poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií [kolona: TSK-GEL ODS-80TS, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obsahující 0,012% trifluoroctové kyseliny), teplota: pokojová teplota]. Takto získaný eluát byl neutralizován s nasyceným vodným roztokem acetátu sodného, a poté byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl zbaven solí pomocí kartridge pro extrakci tuhé fáze a poté zakoncentrován, čímž bylo získáno 182 mg diastereoizomemí směsi (Z)-3-karboxymethyliden-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu ve formě bílého prášku (výtěžek: 7,8%),

NMR spektrum (D₂O, δ): 0,85 - 1,27 (4H, m), 1,80 - 1,94 (1H, m), 1,99 - 2,10 (1H, m),

2,21 - 2,49 (1H, m), 2,85 - 3,02 (1H, m), 3,10 - 3,30 (1,5H, m), 3,35 - 3,52 (0,5H, m),

3,62 - 3,93 (1H, m), 4,8 (1H, m), 5,35 - 5,58 (1H, m), 5,71, 5,80 (každý 0,5H, celkem 1H, každý s), 7,20 - 7,75 (4H, m), (d) 550,6 mg (4,543 mmol) L-cysteinu bylo rozpuštěno v 8,8 ml vody. Pak bylo ke vzniklému roztoku přidáno 8,8 ml methanolového roztoku 117,1 mg (0,3351 mmol) diastereomemí směsi (Z)-3-karboxymethyliden-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4merkaptopiperidinu získaného v předchozím kroku (c). Pak byl přidán jod až do jeho odbarvení. Vzniklá směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl takto vzniklý cystin odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté podroben vysokorozlišovací kapalinové chromatografii [TSK-GEL ODS-80TS, 21,5 x 300 mm, eluent: acetonitril/voda = 1/3 (obsahující 0,03% trifluoroctové kyseliny)], čímž byl izolován a čištěn produkt. Po oddestilování acetonitrilu za sníženého tlaku byl zbytek uzavřen v kartridži pro extrakci tuhé fáze (plnidlo: Cl8, 500 mg). Po promytí kartridže vodou kvůli odstranění trifluoroctové kyseliny a eluována s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 60,8 mg titulní sloučeniny (směs Z a E izomerů) ve formě žluté pevné látky (výtěžek: 38%).

Teplota tání: 135 to 138°C;

112

NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 0,60 - 0,95 (4H, m), 1,80 - 1,99 (1H, m), 2,00 - 4,20 (9H, m), 4,21 - 4,46 (0,5H, m), 4,52 - 4,75 (1H, m), 5,15 - 5,30 (0,5H, m), 5,65 - 5,90 (1H, m),

7,12 - 7,28 (2H, m), 7,30 - 7,52 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (M++1);

IR spektrum (KBr, v_maxcm''): 1700, 1642, (e) 1,00 g (8,25 mmol) L-cysteinu bylo rozpuštěno v 15 ml vody, následováno přídavkem 16 ml methanolického roztoku 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboxymethyliden-l-(acyklopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu. Methanolický roztok jodu byl poté přidán ke vzniklé směsi až do odbarvené jodové barvy. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl vysrážený cystin zfiltrován a rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl uzavřen do patrony na extrakci tuhé látky (plnidlo: Cl8, lOg). Poté byla patrona postupně promyta vodou, acetonitrilem a požadovaný produkt byl poté eluován s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 219 mg titulní sloučeniny ve formě pěnovité tuhé látky (výtěžek: 85,4%),

NMR spektrum (CD₃OD, δ): 0,79 - 1,20 (4H, m), 1,86 - 2,10 (1H, m), 2,11 -2,49 (2,5H, m), 2,60 - 2,98 (2,5H, m), 3,05 - 3,46 (3H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,79 - 4,88 (1H, m),

5,35 - 5,44 (1H, m), 5,76, 5,78, 5,86, 5,88 (celkem 1H, každý s), 7,10 - 7,29 (2H, m), 7,32 - 7,48 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (M++1),

Příklad 20 l-(a-Cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-4-(2-methoxvkarbonvlethyldisulfanvPpiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-210) (a) 1,03 g (8,53 mmol) methyl 3-merkaptopropionátu a 5,68 g (56,09 mmol) triethylaminu bylo přidáno do methanolického roztoku 0,50 g (1,70 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu. Methanolický roztok jodu byl poté přidán ke vzniklé reakčni směsi až do vymizení jodové barvy. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán toluen. Takto získaná triethylaminová sůl byla odfiltrována, a toluen byl oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben

113

chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 50/1 to 19/1), čímž bylo získáno 0,563 g titulní sloučeniny ve formě žlutavě oranžového oleje (výtěžek: 80%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,08 (2H, m), 1,65 - 1,85 (2H, m),

1,92 - 2,08 (3H, m), 2,15 - 2,29 (2H, m), 2,64 - 2,75 (3H, m), 2,81 - 2,91 (3H, m), 2,93 3,03 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,61 (1H, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 412 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_maxCm'¹): 1740,1702,

Příklad 21 (E)-l-(a-Cyklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-ethoxykarbonvlmethyliden-4methvlsulfonylthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-65) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 6(c) s tou výjimkou, že byl použit methansulfonylchlorid namísto 4-methylfenylsufonylbromid, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 14%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,96 -1,11 (2H, m), 1,21-1,30 (3H, m),

2,04 - 2,86 (5H, m), 3,21 (3H, s), 3,37 - 3,52 (1H, m), 4,01 - 4,33 (4H, m), 4,78,4,80 (total 1H, each s), 5,98 (1H, s), 7,11 - 7,40 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 456 (M⁺+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm’¹): 1711, 1324, 1133, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) s využitím (E)-l-(a -cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-methylsulfonylthiopiperidinu získaného v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle nažloutlé bílé tuhé látky.

Teplota tání: 98 až 115°C;

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 456 (M⁺+l),

Příklad 22

4-Cvklohexyldisulfanvl-l-(a-cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny 1-199) • ·

114 ··· ·· ·· · ·

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 20(a) s tou výjimkou, že byl použit cyklohexanthiol namísto methyl 3-merkaptopropionátu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě oranžově hnědého oleje (výtěžek: 86%),

NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,91 -1,08 (2H, m), 1,12 -1,37 (5H, m),

1,52 - 1,85 (5H, m), 1,90-2,10 (5H, m), 2,13 - 2,30 (2H, m), 2,58 - 2,72 (2H, m), 2,80 2,90 (1H, m), 2,91 - 3,01 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,02 - 7,22 (2H, m), 7,25 - 7,41 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 408 (IýT+1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 2930,1702,

Příklad 23

4-Cyklopentyldisulfanyl-1 -(a-cyklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvD-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-189)

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 20(a) s tou výjimkou, že byl použit cyklopentanthiol namísto methyl 3-merkaptopropionátu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě oranžově hnědého oleje-(výtěžek: 84%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,91 - 1,08 (2H, m), 1,45 - 1,84 (8H, m),

1,86 - 2,10 (5H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,79 - 2,90 (1H, m), 2,92 3,03 (1H, m), 3,18 - 3,29 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,01 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,42 (2H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 394 (M++1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 2952,1702,

Příklad 24 (E)-3-Karboxymethvliden-l-(a-cyklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenyl• sulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-81) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že (E)-3 -karboxymethyliden-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid byl použit namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin

115 • · ··· ··· ····· ··· · · ·· · hydrochloridu, reakce byla provedena v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žluté pěnovité látky (vátěžek: 49%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,73 - 0,92 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,90 - 2,37 (3H, m),

2,38 - 2,63 (4H, m), 2,73 - 2,94 (1H, m), 3,05 (0,5H, d, J=14,7Hz), 3,50 (0,5H, d,

J=14,2Hz), 3,86 (0,5H, d, J=15,6Hz), 4,01 - 4,08 (1H, m), 4,23 (0,5H, d, J=14,7Hz), 4,80,

4,86 (celkem 1H, každý s), 5,55 (1H, s), 7,05 - 7,43 (6H, m), 7,67 - 7,80 (2H, m), (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s využitím (E)-3karboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné fázi.

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 504 (M* +1.);

IR spektrum (KBr, ν^ηί¹): 1713, 1329, 1143,

Příklad 25 (E)-l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)-methyliden-4(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-145) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden4-hydroxypiperidin namísto l-(a-cyklopropylkarbpnyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu a Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) byl použit namísto dimethylsulfoxidu (DMSO) coby reakční rozpouštědlo, čímž byl získán (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,Ndimethylkarbamoyl)methylidenpiperidin ve formě červěnavě hnědého oleje ve výtěžku 27,5%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,76 - 0,91 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,70 - 1,94 (2H, m),

2,15 - 2,50 (5H, m), 2,70 - 3,30 (8H, m), 3,55 - 3,80 (1H, m), 4,28 - 4,40 (1H, m), 4,68,

4,75 (celkem 1H, každý s), 6,14 (1H, s), 7,05 - 7,80 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 419 (M⁺+l), (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že byl použit (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)• · methylidenpiperidin získaný v předchozím kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 96,3%.

Teplota tání: 106 to 111°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 1,55 (4H, m), 1,60 - 2,50 (4H, m), 2,75 - 3,35 (7H, m),

3,40 - 4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,31, 6,60 (celkem 1H, každý s), 7,10 - 7,90 (4H, m),

12,9 (1H, br,s);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 377 (M++1), (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(Ň,N-dimethylkarbamoyl)methyliden4-merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v předchozím kroku (b) namísto l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalů ve výtěžku 23,2%.

Teplota tání: 48 to 52°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,73 - 0,89 (2H, m), 0,90 - 1,05 (2H, m), 1,94 - 2,04 (1H, m),

2,10 - 2,29 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54 - 2,78 (2H, m), 2,83 - 2,97 (6H, m), 3,10 - 3,28 (1H, m), 3,37 - 3,65 (1H, m), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,63, 4,68 (celkem 1H, každý s), 5,93 (1H, s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,78 (2H, d, J=8,3Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 531 (M^+l);

IR spektrum (KBr, v_maxcm·¹): 1699,1629,1324, 114Γ,

Příklad 26 (E)-l-(a-Cyklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-3-(N-methvlkarbamoyl)methyliden-4-(4methylfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-129) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-(N-methylkarbamoyl)-methylidenpiperidin namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu a N,Ndimethylformamid (DMF) byl použit namísto dimethylsulfoxidu (DMSO) coby reakční

117 rozpouštědlo, čímž byl získán (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(Nmethylkarbamoyl)methylidenpiperidin ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 47,8%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,98 (2H, m), 0,98 - 1,13 (2H, m), 1,50 - 1,72 (1H, m),

1,72 - 1,90 (1H, m), 1,91 - 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,55 - 3,05 (5H, m), 3,05 3.35 (1H, m), 3,85 - 4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 (celkem 1H, každý s), 4,79, 4,83 (celkem

1H, každý s), 5,90 (1H, s), 6,05 (1H, br,s), 7,05 - 7,50 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 405 (M⁺+l), (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že byl použit (E)-4-acetylthio-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 -(N-methylkarbamoyl)methylidenpiperidin získaný v předchozím kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 93,3%.

Teplota tání: 133 to 141°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,80 - 1,15 (2H, m), 1,13 - 1,40 (2H, m), 1,60 - 2,08 (5H, m),

2,50 - 3,05 (3H, m), 3,06 - 4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (celkem 1H, každý S), 6,09, 6,18 (celkem 1H, každý S), 7,15 - 7,98 (4H, m), 8,61, 8,81 (celkem 1H, každý br,š), 12,90 (lH,br,s);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 363 (M++1), (c) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v předchozím kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutých krystalů (výtěžek: 2,2%),

Teplota tání: 69 to 73°C;

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,74 - 0,90 (2H, m), 0,94 -1,11 (2H, m), 1,90 - 2,11 (1H, m),

2.35 - 2,50 (4H, m), 2,53 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,83 (3H, m), 3,03 - 3,27 (1H, m), 3,67 3,87 (1H, m), 3,99 - 4,14 (1H, m), 4,70,4,75 (celkem 1H, každý s), 5,57 (1H, s), 5,74,

5,90 (celkem 1H, každý br,s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J=2,1, 8,1Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 517 (IVf+l);

• · ·« ♦ ·· ·· • ···· · · ♦ ·

IR spektrum (KBr, v_raax cm¹): 1700, 1670, 1324, 1140,

Příklad 27 (E)-1 -(2-Chlor-a-methoxykarbonvlbenzyl)-3-(N,N-dimethvlkarbamoyl)-methvliden-4-( 4methylfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-189) (a) 4,55 g (12,4 mmol) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,Ndimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno ve 30 ml dichloromethanu, následováno přídavkem 1,76 g (13,6 mmol) N-ethyl-diisopropylaminu. Pak bylo přikapáno 10 ml dichloromethanového roztoku 1,56 g (13,6 mmol) methanesulfonylchloridu za chlazení ledem a vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž byl získán (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,Ndimethylkarbamoyl)methyliden-4-methyl-sulfonyloxypiperidin. Ke vzniklému surovému produktu bylo přidáno 50 ml of Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a 7,02 g (31,0 mmol) ptoluenthiosulfonátu draselného a vzniklá směs byla míchána 4 h při 60°C. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s toluenem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografíi na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 100/1, a poté eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 6/4), čímž bylo získáno 0,58 g (výtěžek: 8,7%) titulní sloučeiny ve formě světle žlutých krystalů.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,88 - 2,05 (1H, m), 2,10 - 2,27 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,55 2,75 (2H, m), 2,83, 2,85 (celkem 3H, každý s), 2,88,2,89 (celkem 3H, každý s), 3,29 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,31 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,57 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,61 (0,5H, d,

J=13,5Hz), 3,67 (3H, s), 4,09 - 4,18 (1H, m), 4,75,4,76 (celkem 1H, každý s), 5,90 (1H, s), 7,15 - 7,55 (6H, m), 7,80 (2H, dd, J=2,0, 8,0Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 537 (M⁺);

IR spektrum (KBr, v^cní¹): 1741, 1630, 1325, 1140, (b) 0,39 g (0,73 mmol) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,Ndimethylkarbamoyl)methyliden-4-(4-methylfenylsufonylthio)piperidin získaného v předešlém kroku (a) byl rozpuštěn ve 30 ml ethyletheru. Ethyletherový roztok, přes který byl předtím

119 probubláván chlorovodík byl přidán ke vzniklému roztoku a směs byla ponechána stát 30 minut. Takto získané krystaly byly sebrány filtrací, sušeny pod vakuem, čímž bylo získáno 0,30 g (výtěžek: 72%) hydrochloridu titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 89 až 93°C;

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 537 (M+),

Příklad 28 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxykarbonvlbenzyl)-3-(N-methylkarbamovl)-methyliden-4-(4methvlfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-181) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidinnamísto (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě nažloutlých bílých krystalů ve výtěžku 10 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,88 - 2,02 (1H, m), 2,11 - 2,23 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,47 2,81 (5H, m), 3,31 (0,5H, d, J=14,4Hz), 3,44 (0,5H, d, J=14,4Hz), 3,68 (3H, -s), 3,89 4,13 (2H, m), 4,76, 4,81 (celkem 1H, každý s), 5,50 (1H, br,s), 5,57, 5,59 (celkem 1H, každý s), 7,11 - 7,55 (6H, m), 7,77 (2H, dd, J=1,2, 8,3Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 523 (M⁺);

IR spektrum (KBr, vmaxcrn'¹): 1740,1670,1324,1140, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkadu 27(b) s využitím (E)-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)-methyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.

Teplota tání: 108 až 114°C,

Příklad 29 (E)-3-Butoxvkarbonylmethyliden-l-(2-chlor-a-methoxvkarbonvlbenzyl)-4-(4methylfenvlsulfonylthiojpiperidin

120 ·· » ·· «· «· • · ···· · « · · ·« · · · · ♦ · · * · · * · · · » *· · ·» * · · · · · ·

f) · * · · · ♦ · · · · (Příklad sloučeniny č. 5-172) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-3-butoxykarbonylmethyliden-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin namísto (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje ve výtěžku 16 %.

NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,lHz), 1,23-1,41 (2H, m), 1,45 - 1,64 (2H, m), 1,95 - 2,08 (1H, m), 2,14 - 2,28 (1H, m), 2,42,2,44 (celkem 3H, každý s), 2,55 - 2,77 (2H, m), 3,33 (0,5H, d, J=15,4Hz), 3,45 (0,5H, d, J=15,4Hz), 3,68, 3,69 (celkem 3H, každý s), 3,86 - 4,20 (4H, m), 4,78, 4,79 (celkem 1H, každý s), 5,53, 5,55 (celkem 1H, každý s), 7,17 - 7,58 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J=1,8, 8,1Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 566 (M+);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1740,1715, 1327, 1142, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(b) s využitím (E)-3butoxykarbonylmethyliden-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinuzískaného v předešlém kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.

Teplota tání: 59 až 63°C,

Příklad 30 (E)-3-Butoxvkarbonylmethvliden-l-(a-cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4methylfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-171) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-3-butoxykarbonylmethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin namísto (E)-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje ve výtěžku 8,3 %.

121 ·♦ » »· ·· » r ···» · e » ·< · « · · * ·

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,67 - 1,13 (7H, m), 1,25 - 1,46 (2H, m), 1,50 - 1,69 (2H, m),

1,96 - 2,82 (8H, m), 3,14 (0,5H, d, J=14,3Hz), 3,28 (0,5H, d, J=14,3Hz), 3,88 - 4,17 (4H, m), 4,68, 4,71 (celkem 1H, každý s), 5,52 (1H, s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3Hz);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 560 (M++1);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm'¹): 1713,1653,1329, 1142, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(b) s využitím (E)-3butoxykarbonylmethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthiojpiperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 84 až 87°C,

Příklad 31 (E)-4- Γ (R)-2-Amino-2-karboxvethvldisulfanyll-3 -karboxymethyliden-1 -(gcvklopropylkarbonvl-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-117)

1,00 g (8,25 mmol) L-cysteinu byl rozpuštěn v 15 ml vody. Bylo přidáno 15 ml methanolického roztoku 191 mg (0,547 mmol) (E)-3-karboxymethyliden-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu. Pak byl přidán methanolický roztok jodu až do odbarvení jodové barvy. Vzniklá směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl vysrážený cystin odfiltrován a methanol byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl naplněn do patrony na extrakci tuhé fáze (plnidlo: Cl8, 10 g). Poté byla patrona promyta vodou za účelem odstranění jodovodíku a nečistoty byly eluovány acetonitrilem, požadovaný produkt byl eluován s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,16 g (výtěžek: 62%) titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé žluté pěnovité tuhé látky.

NMR spektrum (CD₃OD, δ): 0,79 - 1,20 (4H, m), 1,89 - 2,10 (1H, m), 2,15 - 2,54 (2,5H, m), 2,65 - 2,88 (2H, m), 2,92 - 3,01 (0,5H, m), 3,10 - 3,42 (2H, m), 3,72 - 3,89 (2H, m), 4,47 (0,25H, d, J=14,2Hz), 4,50 (0,25H, d, J=13,7Hz), 4,56 - 4,65 (0,5H, m), 4,73 - 4,80

122

« ··	♦	♦ 9	• C	*9
• 9 · ·	• · ·	•	• *	• ·
• · r	• 9	•		* «
				9 ·
ě · ·	* 9	•	• ·	• ·
··· ··	·· ·	*·	··	tt ·

(1H, m), 5,83, 5,85, 5,95, 5,96 (celkem 1H, každý s), 7,11 - 7,27 (2H, m), 7,33 - 7,50 (2H,m);

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (IVT+l),

Referenční příklad 1

-(a-Cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-4-hydroxypiperidin

3,13 g (31 mmol) 4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno ve 30 ml dimethylformamidu (DMF), poté bylo přidáno 7,94 g (31 mmol) of a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu a 4,7 g (34 mmol) uhličitanu draselného. Vzniklá směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s toluenem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol =19/1), čímž bylo získáno 8,00 g titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje (výtěžek: 93%),

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,79 - 0,87 (2H, m), 0,98 - 1,04 (2H, m), 1,50 - 1,72 (2H, m),

1,82 - 1,98 (2H, m), 2,02 - 2,15 (1H, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 2,70 - 2,90 (2H, m), 3,60 3,74 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05 - 7,45 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M^+l),

Referenční příklad 2

-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 2-chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl bromidu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 95%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,55 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,45 (2H, m),

2,65 - 2,82 (1H, m), 2,83 - 2,98 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 - 3,80 (1H, m), 4,70 (1H, s),

7,20 - 7,70 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 283 (IVf+l),

Referenční příklad 3 l-(a-Cyklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxypiperidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje v přibližně kvantitativním výtěžku.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,95 (2H, m), 1,00 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 1,68 (3H, m),

1,72 - 1,95 (1H, m), 2,02 - 2,20 (1H, m), 2,30 - 2,70 (4H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,72 (1H, s), 7,05 - 7,45 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M⁺+l),

Referenční příklad 4 l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-hvdroxvpyrrolidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxypyrrolidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žlutého oleje ve výtěžku 97 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,79 - 0,90 (2H, m), 1,00 - 1,03 (2H, m), 1,70 - 1,90 (1H, m),

2,02 - 2,20 (2H, m), 2,41 - 3,08 (5H, m), 4,28 - 4,40 (1H, m), 4,71,4,72 (total 1H, each s), 7,07 - 7,46 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 264 (M⁺+1),

Referenční příklad 5

-(a-C vklopropylkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3 -hydroxyazetidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxyazetidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalů ve výtěžku 66 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,69 - 0,88 (2H, m), 0,90 - 1,07 (2H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m),

2,94 - 3,03 (2H, m), 3,17 (1H, br,s), 3,44 (1H, dd, J=6,l, 6,7Hz), 3,83 (1H, dd, J=6,7,

7,3Hz), 4,45 - 4,53 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07 - 7,38 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M⁺+l),

124

Referenční příklad 6

8-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxv-8-azabicvklor3,2,lloktan

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]oktan (směs exo a endo izomerů) namísto 4hydroxypiperidinu, směs pak byla separována sloupcovou chroatografií na koloně silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát - 100/3), čímž byly získány A-l a B-l formy titulní sloučeniny ve výtěžcích 45,2% a 24,6%. Ve vysokorozlišovací kapalinové chromatografii (kolona: TSK-GEL ODS-80TM, mobilní fáze: acetonitril/12 mM KH₂PO₄ = 45/55, teplota: 35°C, rychlost toku: 1,0 ml/min) vykazují tyto izomery A-l a B-l retenční časy 4,0 minuty a 4,3 minuty.

Isomer A-l

Vzhled: Světle žlutá tuhá látka

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,68 - 1,06 (4H, m), 1,35 (1H, s), 1,62 (1H, d, J=13,9Hz),

1,72 (1H, d, J=13,9Hz), 1,82 - 2,32 (6H, m), 2,39 - 2,54 (1H, m), 3,05 (1H, s), 3,22 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,64 (1H, s), 6,95 - 7,80 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M⁺+l),

Isomer B-l

Vzhled: Světle žlutá tuhá látka

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,68 - 1,08 (4H, m), 1,25 (1H, s), 1,46 - 2,35 (8H, m), 2,38 2,54 (1H, m), 3,18 (1H, s), 3,26 (1H, s), 3,89 - 4,05 (1H, m), 4,72 (1H, s), 6,96 - 7,95 (4H,m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M⁺+l),

Referenční příklad 7 (E)-l-(a-Cvklopropvlkarbonyl-2-fluorbenzvl)-3-ethoxvkarbonvlmethyliden-4hydroxypiperidin (a) (E)-3-Ethoxykarbonylmethyliden-1 -trifenylmethyl-4-piperidon

125 • · • · • · • · ·

18,1 g (65,1 mmol) chlortrifenylmethanu bylo po částech přidáno do 150 ml dimethylformamidového roztoku 10,0 g (65,1 mmol) 4-piperidon monohydrát hydrochloridu a 20,0 g (198 mmol) triethylaminu při 60°C za míchání, vzniklá směs byla poté míchána dalších 5 hod při stejné teplotě. Sraženina triethylamin hydrochloridu byla odfiltrována po ochlazení a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. K tomuto zbytku bylo přidáno 150 ml vody, a poté extrahováno s 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným rozotkem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 23,0 g (výtěžek: 98,3%) 1-trifenylmethyl4-piperidonu.

300 ml benzenového roztoku 23,0 g vzniklého produktu a 4,63 g (65,0 mmol) pyrrolidinu bylo podrobeno azeotropické dehydrataci po dobu 2 h za zahřívání a refluxu s využitím separátoru vody. Pak bylo přidáno 50 ml benzenového roztoku 6,63 g (65,0 mmol) ethyl glyoxylátu (polymemí typ) a reakční směs byla potépodrobena azeotropické dehydrataci po dobu 90 minut za zahřívání a refluxu. Po ochlazení bylo přidáno 200 ml vody a organická vrstva byla sušena nad bezvodým hořečnatým mechanismem. Získaný zbytek byl koncentrován za sníženého tlaku a podroben sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 19/1),čímž bylo získáno 16,6 g (výtěžek: 60,2%) titulní sloučeniny získané ve formě světle žlutavého oleje.

NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3H, t, J=6,3Hz), 2,57 - 2,68 (2H, m), 2,72 - 2,81 (2H, m), 3,61 - 3,79 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=6,3Hz), 6,55 (1H, s), 7,15 - 7,60 (15H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M⁺+l), (b) (E)-1 -(a-Cvklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 -ethoxykarbonyl-methyliden-4hydroxypiperidin

1,48 g (39,1 mmol) natrium borohydridu bylo po částech přidáno do 150 ml methanolického roztoku 16,6 g (39,1 mmol) (E)-3-ethoxykarbonylmethyliden-l-trifenylmethyl4-piperidonu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku.Koncentrát byl extrahován s 50 ml vody a 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku,

126

• · · • · · · · čímž bylo získáno 16,8 g (výtěžek: 100%) (E)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxy-ltrifenylmethyl-piperidinu ve formě hnědého oleje.

200 ml tetrahydrofuranu a 6,70 g (35,2 mmol) p-toluenesulfonové kyseliny monohydrátu bylo přidáno ke vzniklému produktu a vzniklý produkt byla míchán 1 h při teplotě 50°C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka byla promyta toluenem, čímž bylo získáno 10,8 g (výtěžek: 86,6%) p-toluensulfonátové soli 3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinu.

Pak byl vzniklý produkt rozpuštěn v 80 ml of dimethylformamidu. Poté bylo přidáno 7,84 g (30,5 mmol) a-cyklopropyl-karbonyl-2-fluorbenzylbromidu a 9,27 g (67,0 mmol) uhličitanu draselného, vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté 3 h při 50°C. Po ukončení reakce bylo přidáno 150 ml vody a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté čištěn sloupcovou chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 9/1 až 4/1), čímž bylo získáno 7,63 g (výtěžek: 69,3%) sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,74 - 0,88 (2H, m), 0,97 - 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem

3H, každý t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,75 - 1,87 (1H, m), 2,00 - 2,65 (4H, m), 2,89 - 3,09 (2H, m), 4,11, 4,13 (celkem 2H, každý q, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,46, 4,58 (celkem 1H, každý d, J=13,6Hz, J=14,lHz), 4,77, 4,78 (celkem 1H, každý s), 6,00 (1H, s), 7,05 - 7,43 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (MÚl), 292,

Referenční příklad 8 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonvlmethyliden-4hydroxypiperidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 7(b) s tou výjimkou, že byl použit 2-chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl bromidu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žlutého oleje ve výtěžku 62,1%.

127

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,10 - 1,35 (3H, m), 1,70 - 1,89 (1H, m), 1,91 - 2,10 (1H, m),

2,41 - 2,74 (2H, m), 2,82 - 2,96 (1H, m), 3,14 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,21 (0,5H, d,

J=13,9Hz), 3,70, 3,71 (celkem 3H, každý s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,52 (0,5H, d,

J=13,9Hz), 4,61 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,82,4,87 (celkem 1H, každý s), 5,99, 6,01 (celkem

1H, každý s), 7,1 - 7,7 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 368 (M⁺+l),

Referenční příklad 9 (E)-1 -(a-Cyklopropvlkarbonyl-2-fluořbenzvl)-3-(N,N-dimethylkarbamovl)-methyliden-4hydroxypiperidin

9,72 g (26,9 mmol) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin bylo rozpuštěno ve směsi 75 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 180 ml kyseliny octové. Vzniklý roztok byl ponechán stát 7 dní při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována do sucha za sníženého tlaku a poté podrobena chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol = 100/3 až 2/1), čímž bylo získáno 5,11 g (výtěžek: 57%) (E)-3-carboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4hydroxypiperidinu.

ml methylenchloridu a 3,25 g (32,2 mmol) of triethylaminu bylo přidáno ke vzniklému produktu. Směs byla ochlazena na -5 °C až 0 °C a poté bylo po kapkách přidáno 1,66 g (15,3 mmol) ethylchlorkarbonátu. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a poté ponechána stát 30 minut při laboratorní teplotu. Po ochlazení na 10 °C bylo poté přidáno 1,25 g (15,3 mmol) dimethylamin hydrochloridu, a poté 1,54 g (15,3 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi byl přidán dichlormethan-voda, organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zkoncentrování za sníženého tlaku byl koncentrát čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 10/3), čímž bylo získáno 3,56 g (výtěžek: 64,4%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,62 - 1,83 (1H, m),

1,85 - 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d, J=13,9Hz), 2,83 (0,5H, d,

J=13,9Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (celkem 6H, každý s), 3,12 - 3,40 (1H, m), 3,66 (0,5H, d, • 9

J=13,9Hz), 3,84 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,00 - 4,13 (1H, m), 4,68, 4,71 (celkem 1H, každý s), 6,13 (1H, s), 7,00 - 7,48 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 361 (M++1),

Referenční příklad 10 (E)-l-(a-Cvklopropvlkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-(N-methvlkarbamoýl)-methyliden-4hydroxypiperidin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Referenčním příkladu 9 stou výjimkou, že byl použit methylamin hydrochlorid namísto dimethylamin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky ve výtěžku 55,1%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,72 - 0,93 (2H, m), 0,94 -1,12 (2H, m), 1,65 - 1,85 (1H, m),

1,85 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 2,34 (0,5H, m), 2,4 - 2,68 (1H, m), 2,70 - 3,00 (4,5H, m), 3,95

- 4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, br,s), 6,83 (0,5H, br,s), 7,05 - 7,45 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 347 (M^+l).

Referenční příklad 11

-(a-C yklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 -ethyliden-4-hydroxypiperidin (a) l-(t-Butoxvkarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon

100 ml toluenového roztoku 10,0 g (52,9 mmol) l-benzyl-4-piperidonu a 4,61 g (52,9 mmol) morfolinu bylo podrobeno azeotropické dehydrataci po dobu 5 h za zahřívání a refluxu s využitím separátoru vody. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo kvantitativně získáno 13,7 g l-benzyl-4-morfolino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu. V argonové atmosféře bylo 20 ml dichlormethanového roztoku 1,52 g (34,6 mmol) acetaldehydu ochlazeno na -40°C, poté bylo po kapkách přidáno 5,3 ml (43 mmol) bortrifluorid-etherátu a 7,44 g (28,8 mmol) l-benzyl-4-morfolino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu získaného výše. Po ukončení přidávání byla teplota postupně zvýšena a reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Pak byla přidána voda k ukončení reakce a směs byla extrahována s dichlormehanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku.

129

Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 4/1), čímž bylo získáno 4,68 g (výtěžek: 69,7%) l-benzyl-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu ve formě žlutavě hnědého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,11 -1,14 (3H, d, J=6Hz), 2,35 - 2,95 (7H, m), 3,54 - 3,70 (2H, m), 4,02 - 4,22 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m),

4,68 g (20 mmol) l-benzyl-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu získaného výše bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu, ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,5 g 5% palladia na uhlíku a směs byla poté míchána 8 h při 60°C ve vodíkové atmosféře. Po ukončení reakce bylo paladium na uhlíku odfiltrováno s využitím Celíte® a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo kvatitativně získáno 2,98 g 3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu ve formě bezbarvého oleje.

Vzniklý produkt byl poté rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 20 ml 15% vodného roztoku uhličitanu draselného. Za míchání pak bylo přidáno 4,6 g (21 mmol) di-terc.butyldicarbonátu. Reakční směs pak byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována s methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (eluční rozpoštědlo: toluen/ethylacetát - 4/1), čímž bylo získáno 1,86 g (výtěžek: 38,3%) l-(t-butoxykarbonyl)-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidon ve formě bezbarvého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,21 (1,5H, d, J=7Hz), 1,25 (1,5H, d, J=6Hz), 1,50 (9H, s),

2,40 - 2,49 (3H, m), 2,98 - 3,08 (0,5H, m), 3,26 - 3,33 (1H, m), 3,40 - 3,90 (2,5H, m),

3,95 - 3,98 (0,5H, m), 4,08 - 4,28 (1,5H, m);

Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 188, 144,

0,77 g (7,6 mmol) triethylaminu bylo přidáno do 20 ml methylenchloridového roztoku

1,86 g (7,6 mmol) l-(t-butoxykarbonyl)-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu. Poté bylo za chlazení ledem přidáno 0,88 g (7,6 mmol) methanesulfonylchloridu a vzniklá směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát. Takto získaná sraženina byla zfiltrována a zbytek byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Koncentrát byl poté rozpuštěn ve 20 ml chloroformu, a poté bylo přidáno 1,16 g (7,6 • ·

mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 1,32 g (výtěžek: 77,2%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 4,35 (2H, br,s), 6,86 (1H, br,q);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 170, (b) l-(a-Cyklopropylkarbonvl-2-fluorbenzvl)-3-ethvliden-4-hvdroxvpiperidin

2,19 g (5,9 mmol) ceriumchloridu heptahydrátu a 0,22 g (5,9 mmol) natrium borohydridu bylo postupně přidáno do 10 ml methanolického roztoku 1,32 g (5,9 mmol) l-(t-butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidonu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform), čímž bylo získáno 1,33 g l-(t-butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4hydroxypiperidinu ve formě bezbarvého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,69 (1H, m), 1,71 (3H, d, J=7Hz), 1,80 1,90 (1H, m), 3,50 - 3,65 (2H, m), 4,04 (1H, br,s), 4,23 (1H, br,t), 5,54 (1H, q, J=7Hz);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 172, 154,

1,51 g (6,7 mmol) l-(t-butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidinubylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu. Po přidání 5 ml trifluoroctové kyseliny za chlazení ledem byla reakční směs míchána 2 h při laboratorní teplotě. Za chlazení ledem bylo přidáno 11 ml triethylaminu a 1,70 g (6,7 mmol) a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu a vzniklá směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát, vzniklá sraženina byla odfiltrována a zbytek byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol = 100/1), čímž bylo získáno 1,52 g (výtěžek: 74,9%) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.

131

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,80 - 0,88 (2H, m), 0,96 - 1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d,

J=6Hz), 2,20 - 2,27 (3H, m), 2,40 - 2,73 (2H, m), 2,98 - 3,17 (2H, m), 4,17 - 4,19 (1H, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s), 5,73 (1H, br,s), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,41 -7,48(1 H,m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M⁺+l),

Referenční příklad 12 l-(2-Fluor-a-methoxvkarbonvlbenzvl)-4-hvdroxvpiperidin

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 2-fluor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorobenzylbromidu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 91,7%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,54 - 1,74 (2H, m), 1,83 - 1,97 (2H, m), 2,16 - 2,35 (2H, m),

2,73 - 2,88 (2H, m), 3,55 - 3,78 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,02 - 7,53 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 268 (MT^+1),

Referenční příklad 13 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamovl)-methyliden-4hydroxypiperidin (a) (E)-3-Karboxvmethvliden-4-hydroxv-1 -trifenylmethvlpiperidin

1,0 g (2,3 mmol) (E)-3-ethoxy-karbonylmethyliden-4-hydroxy-l-trifenylmethylpiperidin bylo rozpuštěno v 15 ml ethanolu, následován přídavkem 6,0 g (25 mmol) 16,7 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Po neutralizaci reakční směsi s 1,8 g (30 mmol) kyseliny octové, byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována s chloroformem. Extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,92 g (výtěžek: 98%) (E)-3-karboxymethyliden-4-hydroxy-l-trifenylmethylpiperidinuve formě bílého prášku.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,69 - 1,99 (2H, m), 2,03 - 2,23 (2H, m), 3,01 (1H, d,

J=10,0Hz), 3,93 - 4,05 (1H, m), 4,61 (1H, d, J=10,0Hz), 6,11 (1H, s), 7,05 - 7,56 (15H, m);

IR spektrum (KBr, v_maxcní'): 1695, (b) (E)-3-(N,N-Dimethvlkarbamovl)methvliden-4-hydroxy-1 -piperidin p-toluensulfonát ml methylenchloridu a 0,35 g (3,5 mmol) triethylaminu bylo přidáno ke vzniklému produktu. Po ochlazení na -5 to 0°C bylo po kapkách přidáno 0,28 g (2,6 mmol) ethylchlorkarbonátu. Reakčni směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu. Po 30 min míchání bylo postuipně přidáno 0,21 g (2,6 mmol) dimethylamin hydrochloridu a 0,28 g (2,8 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Organická vrstva byla oddělena přídavkem chloroformu a vody, byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 100/3), čímž bylo získáno 0,56 g (výtěžek: 57%) (E)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxy-ltrifenylmethylpiperidinu ve formě bílého prášku.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,68 - 1,93 (2H, m), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,91 3,03 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,68 - 3,84 (1H, m), 3,87 - 4,00 (1H, m), 6,18 (1H, s), 7,06 7,53 (15H, m);

IR spektrum (KBr, v^cm’¹): 1613, ml tetrahydrofuranu a 0,25 g (1,3 mmol) monohydrátu p-toluenesulfonové kyseliny bylo přidáno ke vzniklému produktu. Po míchání 1 h při teplotě 50 °C byla reakce ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt toluenem, čímž bylo získáno 0,55 g (výtěžek: 100%) (E)-3(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin p-toluenesulfonátu ve formě bílé tuhé látky.

NMR spektrum (CD₃OD, δ): 1,78 - 1,93 (1H, m), 2,11 - 2,24 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 - 3,33 (1H, m), 3,41 - 3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, M3,8Hz),

4,32 - 4,40 (2H, m), 6,59 (1H, s), 7,22 (2H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,70 (2H, dd, J=1,8,

8,4Hz);

133

IR spektrum (KBr, Vn^cm¹): 1616, (c) (E)-l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonvlbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4hydroxypiperidin

7,95 g (22,3 mmol) (E)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin ptoluenesulfonátu bylo rozpuštěno v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), poté bylo přidáno

7,35 g (čistota: 80,0%, 22,3 mmol) 2-chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromidu a 7,40 g (53,5 mmol) uhličitanu draselného. Vzniklá směs byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo přidáno 150 ml vody. Vzniklá směs byla extrahována s toluenem a ethylacetátem. Extrakt byl destilován za sníženého tlaku, zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol - 9/1 to 4/1), čímž bylo získáno 6,38 g (77,9%) titulní sloučeniny ve formě žlutavě hnědého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,58 - 1,77 (1H, m), 1,89 - 2,04 (1H, m), 2,41 - 2,62 (1H, m),

2,77 - 3,06 (7H, m), 3,61 - 3,75 (4H, m), 3,92 - 4,19 (2H, m), 4,74,4,79 (celkem 1H, každý s), 6,06, 6,13 (celkem 1H, každý s), 7,17 - 7,60 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 367 (M^+l);

IR spektrum (KBr, v_maxcm'¹): 1743, 1667, 1612,

Referenční příklad 14 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxvkarbonvlbenzvl)-3-(N-methylkarbamovl)-methyliden-4hydroxypiperidin

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 13 s tou výjimkou, že byl použit methylamin hydrochlorid namísto dimethylamin hydrochloridu v kroku (b) Příkladu 13, titulní sloučenina byla získána ve formě žlutavě hnědého prášku ve výtěžku 57,7%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,58 -1,81 (1H, m), 1,91 - 2,06 (1H, m), 2,33 - 2,46 (0,5H, m), 2,52 - 2,61 (0,5H, m), 2,77 (1,5H, d, J=4,9Hz), 2,80 (1,5H, d, J=4,9Hz), 2,87 - 3,15 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05 - 4,30 (2H, m), 4,77,4,87 (celkem 1H, každý s), 5,95 (1H, s),

6,22 (1H, br,s), 7,19 - 7,61 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 353 (M⁺+l);

IR spektrum (KBr, v^cm'¹): 1740, 1670, 1635, • *· · ·· ·· •» · · fc · · · ·

134 : .··. . :::.:

• · · · · ·' · • fc» fc» ··· ·· ··

Referenční příklad 15 (E)-3 -Butoxvkarbonvlmethyliden-1 -(2-chlor-a-methoxvkarbonvlbenzyl)-4hydroxypiperidin ml 1-butanolu bylo přidáno do 5,44 g (13, 6 mmol) (E)-3-karboxymethyliden-4hydroxy-l-trifenylmethylpiperidinu. Vzniklou směsí byl prohubláván plynný chlorovodík a směs pak byla míchána 1 h při 60 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestílováno za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt toluenem, čímž bylo získáno 3,43 g (výtěžek: 100%) (E)-3butoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin hydrochloridu ve formě tuhé bílé látky.

NMR spektrum (CD₃OD, δ): 0,96 (3H, t, >7,3Hz), 1,33 - 1,49 (2H, m), 1,58 - 1,71 (2H, m), 1,81 -1,95 (1H, m), 2,11 - 2,27 (1H, m), 3,17 - 3,33 (1H, m), 3,40 - 3,56 (1H, m),

4,05 (1H, d, J=13,9Hz), 4,16 (2H, d, J=6,6Hz), 4,30 - 4,43 (1H, m), 4,92 (1H, d, J=13,9Hz), 6,25 (1H, s), 7,04 - 7,24 (1H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 214 (M^+l),

Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 13(c), reakce byla provedena s využitím výše získaného hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 61,7%.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,29 - 1,43 (2H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m), 1,71 -1,87 (1H, m), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,48 - 2,69 (1H, m), 2,83 - 2,96 (1H, m),

3,16 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,24 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,70, 3,72 (celkem 3H, každý s), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,10 - 4,21 (1H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,61 (0,5H, d, J=13,9Hz),

4,83,4,87 (celkem 1H, každý s), 5,99, 6,00 (celkem 1H, každý s), 7,15 - 7,61 (4H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 396 (M^+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm¹): 1741, 1715, 1662,

Referenční příklad 16 (E)-3-Butoxvkarbonvlmethvliden-l-(a-cvklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4hydroxypiperidin

150 ml 1-butanolu bylo přidáno do 3,19 g (9,58 mmol) (E)-3-karboxymethyliden-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu. Vzniklou směsí byl probubláván »

135 plynný chlorovodík až do doby, kdy se roztok stal kyselým. Reakční směs byla ponechána stát 2 h při laboratorní teplotě, bylo přidáno 100 ml benzenu a směs byla podrobena 2 h azeotropické dehydrataci. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán toluen a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Toluenová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 4/1), čímž bylo získáno 2,75 g (výtěžek: 73,7%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,74 -1,11 (7H, m), 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m),

1,74 - 1,90 (1H, m), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,11 - 2,24 (1H, m), 2,82 - 3,05 (2H, m), 3,98 4,16 (4H, m), 4,46 (0,5H, d, J=12,2Hz), 4,60 (0,5H, d, J=12,2Hz), 4,76,4,77 (celkem 1H, každý s), 6,00 (1H, s), 7,05 - 7,39 (4H, m);

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 390 (M^+l);

IR spektrum (metoda kapalné membrány, v_max cm’¹): 1713, 1663,

Testovací příklad 1

Antiagregační účinky na lidské destičky

Agregace destiček byla měřena s využitím automatického destičkového agregometru (PAM-8C, Mebanix) s využitím lehké modifikace metody G,V,R, Bom [Nátuře, 194, 927-929 (1962)]. Krev byla shromážděna zpředloketní žíly zdravých dobrovolníků, kteří nebrali žádné léky po dobu 3 týdnů s využitím 3,8% citrátu sodného coby antikoagulantu (1/9 objemu krve), Plasma obohacená o destičky (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 200 x g po dobu 15 min při laboratorní teplotě. Plasma chudá na destičky (PPP) byla získána centrifugací zbývající krve při 2,000 x g po dobu 10 min při laboratorní teplotě. Počet destiček v PRP byl měřen pomocí automatického hematologického analyzátoru (K-1000, Toa Iyo Denshi), a byl adjustován na 3 x 10⁸ /ml přídavkem PPP. PRP připraven podle výše popsaného způsobu byl poté použit pro experiment na agregaci destiček. PRP (0,24 ml) obsahující testovanou sloučeninu byl přidán do kyvety a sada byla umístěna do destičkového agregometru. Po preinkubaci po dobu 1,5 min při 37°C bylo do kyvety přidáno 0,01 ml 0,25 mM ADP pro indukování agregace destiček. Agregace destiček byla monitorována po 10 min.

136

Antiagregační účinek testované sloučeniny byla určena jako procentuální inhibice (%) ve srovnání s agregací destiček kontrolního vzorku (bez testované sloučeniny). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.

Tabulka 6

Testovaná sloučenina	Test 1 (% inhibice)
10 pg/ml	30 pg/ml	100 pg/ml
Příklad l(c)	36,5	99,6	100
Příklad 2(d)	32,8	97,1	98
Příklad 3(d)	24,4	89,3	99,8
Příklad 4(d)	30,6	77,6	99,5
Příklad 5(d)	37,1	98,4	99,6
Příklad 6(d)	22,5	53,2	100
Příklad 7(c)(ii)	34,5	81,5	-
Příklad 7(d)	24,6	60 ·	99,1
Příklad 8	19,5	88	100
Příklad 9(b)	23,4	97,3	94
Příklad 10(b)	35,2	96,2	98,8
Příklad 1 l(b)	15,5	98	92,5
Příklad 12(b)	19,2	93,9	100
Příklad 13(b)	13,3	40	91,8
Příklad 14(b)	28,6	64	95,8
Příklad 15(b)	12,3	28,1	71,1

Testovací příklad 2

Antiagregační účinek u krys

Agregace destiček byla měřena s využitím automatického destičkového agregometru (PAM-8C, Mebanix) s využitím lehké modifikace metody G,V,R, Bom [Nátuře, 194, 927-929 (1962)]. Experimentální zvířata byly samice SD krys (Japan SLC). Jednu hodinu po intravenosním podání testované látky krysám byla krev sebrána z abdominální aorty pod anestezís využitím 3,8% citrátu sodného jako antikoagulantu (1/9 objem krve). Plasma

137 ·»

I « • a

9· ·· • * · · • ff « · » « · ·

A · · · « · ·· obohacená na destičky (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 230 x g po dobu 15 min při laboratorní teplotě. Plasma chudá na destičky (PPP) byla získána centrifugací zbývající krve při 2,000 x g po dobu 10 min při laboratorní teplotě. Počet destiček v PRP byl měřen pomocí automatické hematologického analyzátoru (K-1000, Toa Iyo Denshi) a byl adjustován na 5x10 /ml přídavkem PPP a poté použit pro experimenty na agregaci destiček. PRP (0,24 ml) byl přidán do kyvety a umístěn do destičkového agregometru. Po pre-inkubaci po dobu 1,5 min při 37°C bylo do kyvety přidáno 0,01 ml 0,75 mM ADP pro indukci agregace destiček. Agregace destiček byla monitorována po 8 min.

Antiagregační účinek (% inhibice) testované sloučeniny byl určen ve srovnání s maximální agregací krys s testovanou látkou s kontrolním vzorkem (bez podání testovací látky). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 7.

Tabulka 7

Testovaná sloučenina	Test 2 (% inhibice)
10 mg/kg
Příklad 6(d)	51,8
Příklad 7(d)	59,0
Příklad 19(d)	89,2

Formulační příklad 1

Tuhé kapsle mg sloučeniny z Příkladu 7(d) v práškové formě, 128,7 mg laktosy, 70 mg celulosy a 1,3 mg stearátu hořečnatého bylo smícháno dohromady. Vzniklá směs byla ponechána protlačit přes síto o hustotě 60 mesh a vzniklý prach byl použit pro naplnění kapslí č. 3, čímž byly získány požadované kapsle.

Formulační příklad 2

Tablety mg sloučeniny z Příkladu 7(d) v práškové formě, 124 mg laktosy, 25 mg celulosy a 1 mg stearátu hořečnatého bylo smícháno dohromady. Vzniklá směs byla tabletována s využitím tabletovacího přístroje, čímž byly získány tablety s obsahem 200 mg. Tyto tablety mohou být v případě potřeby pokryty cukrem.

• ·· · ·· ·· ·· ··· · ··· · · · ♦ · • ·· ··· ····

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají vynikající účinky na inhibici agregace destiček a při potlačování arteriosklerosy (obzvláště inhibiční účinek na agregaci) a mají velmi nízkou toxicitu. Jsou proto užitečné jako preventivní činidla nebo léčiva pro embolii, trombosu nebo arteriosklerosu (obzvláště embolii nebo trombosu).

Jsou-li použity sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli jako léčiva nebo preventivní činidla na výše zmíněné nemoci, mohou být podávány orálně jako tablety, kapsle, granule, prášky nebo syrupy nebo mohou být podávány parenterálně jako injekce nebo čípky, přičemž mohou být smíchány s excipientem, ředidlem a pod.

Výše zmíněné formulace mohou být připraveny známým způsobem s využitím aditiv. Příklady aditiv zahrnují excipienty (např. organické excipienty jako jsou deriváty laktosy, sacharosy, dextrosy, mannitolu a sorbitolu, deriváty škrobu jako je obilný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, arabská guma, dextran, pullulan a anorganické excipienty jako např. deriváty silikátů jako jsou lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminosilikát, silikát vápenatý, hořečnato-hlinitý silikát, fosfáty jako je hydrogenfosfát vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako třeba síran vápenatý), lubrikanty jako jsou kyselina stearová, kovové soli stearové kyseliny jako jsou stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidm silika, vosky jako jsou včelí vosk a spermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany jako jsou síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DLleucin, laurylsulfát, magnesium laurylsulfáty jako jsou laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité jako jsou anhydrid kyseliny křemičité, hydratovaná kyselina křemičitá a výše uvedené příklady derivátů škrobu), pojivá (např. hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné excipientům uvedeným výše), desintegrátory (např. deriváty celulosy jako jsou nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulosy a chemicky modifikované škroby.celulosy jako je karboxymethylškrob, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), emulgátory (např. koloidní jíly jako je bentonit a včelí guma, hydroxidy kovů jako jsou hydroxid hořečnatý,

139 hydroxid hlinitý, anionické surfaktanty jako jsou laurylsulfát sodný a stearát vápenatý, kationické surfaktanty jako jsou benzalkonium chlorid, neionické surfaktanty jako polyoxyethylenalkylethery a estery mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem a estery mastné kyseliny se sacharosou), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako jsou chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkonium chlorid, fenoly jako jsou fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), korigenty (běžná sladidla, kyselící činidla a vůně) a ředidla.

Dávky sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se liší podle symptomů, věku a pod. pacienta, ovšem jsou u dospělých 1 mg/podání (s výhodou 10 mg/podání) jako spodní limit a 1000 mg/podání (s výhodou 500 mg/podání) jako horní limit v případě orálního podávání, zatímco v případě intravenosního podávání je spodní limit 0,5 mg/podání (s výhodou 5 mg/podání) a horní limit 500 mg/podání (s výhodou 250 mg/podání). Dávky je vhodné podávat 1 až 6 krát denně v závislosti na symptomech pacienta.

Claims

PATENT OVÉ NÁROKY

1. Cyklická aminosloučenina obecného vzorce I, ^R\ 3

CH-R (I) r^2Z [kde, R¹ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, C1-C4 alkylová skupina, fluorsubstituovaná-(Ci-C4 alkyl) skupina, C1-C4 alkoxyskupina, fluorsubstituovaná-(Či-C4 alkoxyjskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina);

R representuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cg alifatickou acylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, C1-C4 alkoxyskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, C1-C4 alkylová skupina nebo C1-C4 alkoxyskupina) nebo (C1-C4 alkoxyjkarbonylová skupina; a

R representuje substituovanou 3- až 7-mi člennou, nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může mít případně kondenzovaný kruh {zmíněná cyklická aminoskupina je substituována se skupinou mající vzorec -S-X-R⁴ [kde R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, C1-C4 alkylová skupina, CjC4 alkoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C6 alkylová skupina [substituent zmíněné skupiny je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, (C1-C4 alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A¹ (kde A representuje α-aminokyselinový zbytek) nebo skupinu mající vzorec -CO-A (kde, A representuje α-aminokyselinový zbytek)], nebo C3-C8 cykloalkylová skupina, a X representuje atom síry, sulfinylová skupina nebo sulfonylová skupina], a zmíněná cyklická aminoskupina může být případně dále substituována se skupinou mající vzorec =CR^SR⁶ [kde R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C1-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C1-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di-(Ci-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu]}; nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli.
2. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu,

141 ·· · ·· ·· · · • · · · · · ·*·· ·· · · · ···· methylová skupina, ethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina).
3) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina).
4) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru).
5) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde počet substituentů na substituované fenylové skupině jako R¹ se pohybuje od 1 do 3.
6) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde počet substituentů na substituované fenylové skupině jako R¹ je 1 nebo 2.
7) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde poloha substituentu na substituované fenylové skupině jako R¹ je v pozici 2- nebo 4-.
8) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R representuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C4 alkanoyl nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo kyanoskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina) nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
9) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R representuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylovou skupinu nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.

142
10) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R² representuje substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
11) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R² representuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
12) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-X-R⁴)-lpiperidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R⁴)-bicyklo[3,2,l]oktan8-ylovou skupinu,

R⁴ representuje a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou rovnou Cj-Có alkylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, (C1-C4 alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^la (kde A^Ia representuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovu skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A^2a (kde A^2arepresentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalanino skupinu)], cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C1-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C1-C4 alkyl)karbamoylovou nebo di-(Ci-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a

X representuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
13) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou rovnou C1-C4 alkylovou skupinu

143 [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^lb (kde A^lb representuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A (kde, A representuje glycino, alanino nebo valino skupinu)], cyklopentyl nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoyl, Ν,Ν-dimethylkarbamoyl or Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu a

X representuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
14) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), substituovaný nebo nesubstituo váný methyl, ethyl nebo propylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^lc (kde A^lc representuje γglutamylovou skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c representuje glycino skupinu)], cyklopentyl nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ representuje vodíkový atom,

R⁶ representuje vodíkový atom, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoyl nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a

X representuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonyloyou skupinu.
15) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovu skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou methyl, ethyl nebo propylovou skupinu [substituent je

144 • » * · ·· · · ·· ··· · · · · · · · · aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^lc (kde A^lc representuje γglutamylovou skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c representuje glycino skupinu)], cyklopentyl nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ representuje vodíkový atom,

R⁶ representuje karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, a

X representuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
16) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, difluoromethylová skupina, trifluoromethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluoromethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ se pohybuje od 1 do 3,

R representuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C4 alkanoylovou nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo kyanoskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu (substituent je aotm fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina), nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
17) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluoromethylová skupina, difluoromethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina, kyano skupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R¹ je 1 nebo 2,

R² representuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C4 alkanoylovou nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylovou skupinu nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
18) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde

145 • ·* 9 · · · · ·· ··· · · · · · · 4 · ·

R¹ representuje a substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluoromethylová skupina, difluoromethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), poloha substituentu na substituované fenylové skupině jako R¹ je v pozici 2- nebo 4-,

R representuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C4 alkanoylovou nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylovou skupinu nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu,

R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-XR⁴)-l-piperidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R⁴)-bicyklo[3,2,l]oktan-8-ylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), a substituovanou nebo nesubstituovanou přímou Ci-Cg alkylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, (C1-C4 alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^la (kde A^la representuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2a (kde A^2arepresentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalanino skupinu)], cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C1-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C1-C4 alkyl)karbamoylovou nebo di-(Ci-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a

X representuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
19) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), poloha substituentu na substituované fenylové skupině jako R¹ je v pozici 2- nebo 4-,

R representuje substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru), methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

146

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou přímou Ci-Cď alkylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^lb (kde A^lb representuje glycyl nebo γ-glutamyl skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2b (kde A^2b representuje glycino, alanino nebo valino skupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Νdiethylkarbamoylovou skupinu, a

X representuje atom síry, sulťinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
20) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R^l representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), poloha substituentu na substituované fenylové skupině jako R¹ je v pozici 2- nebo 4-,

R representuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou methyl, ethyl nebo propylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^lc (kde A^lc representuje yglutamylovou skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c representuje glycino skupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ representuje vodíkový atom,

R⁶ representuje vodíkový atom, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a

147 • · · » · ·· · · • · · · · · ···· • · ···. ···· • · · · · ··· ·« · • · · * · ···· ··· · · · · · · · · · ««

X representuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
21) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ representuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru nebo atom chloru), poloha substituentu na substituované fenylové skupině jako R¹ je v pozici 2- nebo 4-,

R representuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,

R³ representuje 3-(-S-X-R⁴)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R⁴)-l-pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R⁴)-1piperidinyl nebo 4-(-S-X-R⁴)-3-(=CR⁵R⁶)-l-piperidinylovou skupinu,

R⁴ representuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovanou nebo nesubstituovanou methyl, ethyl nebo propylovou skupinu [substituent je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-A^|C (kde A^lc representuje γ-glutamylovu skupinu) nebo skupina mající vzorec -CO-A^2c (kde A^2c representuje glycino skupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ representuje vodíkový atom,

R⁶ representuje karboxylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, a

X representuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
22) Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, která je vybrána z následující skupiny:

l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin, l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin, l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfinylthio)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenyldisulfanyl)piperidin,

4-(4-chlorfenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenylsulfonylthio)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyfenyl-sulfonylthio)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenylsulfonylthiopiperidin,

148 • · · » *· ·· · ♦ ··· * ·· · · · · · · • · · · · » 9 · · · ·· · · ·· ··· ·· · • 9 · «·· «··· • · · · · · · · · k ·· 9 9 l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrofenyldisulfanyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrofenyldisulfanyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonylthiopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxykarbonylethyldisulfanyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonylthio)pyrrolidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfinylthio)pyrrolidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonylthio)azetidin, (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidie, (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidin, (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4methylfenylsulfonylthio)piperidin, a (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxyethyldisulfanyl]-3-karboxymethyliden-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidm.
23. Farmakologický přípravek, vyznačující se t í m, že zahrnuje cyklickou aminosloučeninu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl podle nároků 1 až 22 v množstvím účinném pro léčení.
24. Použití cyklické aminosloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 22 pro přípravu léčiv pro prevenci nebo léčení embolie.
25. Použití cyklické aminosloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 22 pro přípravu léčiv pro prevenci nebo léčení trombosy.
26. Použití cyklické aminosloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 22 pro přípravu léčiv pro prevenci nebo léčení arteriosklerosy.