JPH04334358A - 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 - Google Patents

縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体

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JPH04334358A
JPH04334358A JP3130467A JP13046791A JPH04334358A JP H04334358 A JPH04334358 A JP H04334358A JP 3130467 A JP3130467 A JP 3130467A JP 13046791 A JP13046791 A JP 13046791A JP H04334358 A JPH04334358 A JP H04334358A
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Nobuyuki Hamanaka
浜中　信行
Kanji Takahashi
寛治 高橋
Hidekado Tokumoto
徳本　秀門
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Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式
【化３】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびその非毒
性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】ＰＧＩ２　は、アラキドン酸カスケード
と呼ばれる生体内代謝経路においてＰＧＨ２　より産生
される、下記構造を有する天然生理活性物質である。
【化４】 ［Ｎａｔｕｒｅ，　２６３，６６３（１９７６）　、Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，　１２，６８５（１９７
６）、同誌，１２，９１５（１９７６）、同誌，１３，
３（１９７７）およびＣｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｎ
ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ，１２月２０日号，１７
（１９７６）参照］
【０００３】ＰＧＩ２　は極めて強力な血小板凝集抑制
作用をはじめ、血小板凝集解離、血小板粘着抑制、血管
拡張、胃酸分泌抑制等の作用を有していることが確認さ
れている。それ故に、ＰＧＩ２　は血栓症、動脈硬化、
虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の治療に有用であると
考えられているが、化学的に不安定であることと、目的
に応じた作用分離が困難であるため、医薬品としての応
用は限定されている。そのため、種々のＰＧＩ２　誘導
体が合成され、作用の持続性の保持および作用分離のた
めのに多くの研究がなされてきた。しかし、必ずしも満
足のいく結果は得られていないのが現状である。そこで
、最近では上記の二つの問題点を解決するため、ＰＧＩ
２　受容体レベルから考えて、上記疾患の治療または予
防に有用な、新しいタイプの骨格を有するＰＧＩ２　受
容体アゴニストを見い出すべく研究が行なわれている。
【０００４】
【従来の技術】ＰＧＩ２　骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物が、ＰＧＩ２　受容体に結合し
、血小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ２　受
容体アゴニストであることが文献で報告されている。
【化５】 ［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７６，４２３
（１９８２）、同誌８４，５９５（１９８５）、同誌８
６，６４３（１９８５）および公表特許公報５５−５０
１０９８　号参照］
【化６】 ［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７６，４２３
（１９８２）、同誌８４，５９５（１９８５）、同誌８
６，６４３（１９８５）および公表特許公報５５−５０
１１２７　号参照］
【化７】 ［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，２５
１−２６６（１９９１）　および西独特許公開公報３，
５０４，６７７　号参照］
【０００５】
【発明の開示】本発明は、 １）一般式
【化８】 （式中、Ｒ１　はｉ）フェニル基、置換フェニル基、ヘ
テロ環基、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ７のシク
ロアルキル基あるいは置換ヘテロ環基１個または２個に
よって置換されているＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ｉｉ）
縮合３環炭化水素基またはｉｉｉ）置換縮合３環炭化水
素基を表わし、Ｒ２　はｉ）水素原子、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ
６のアルキル基または、ｉｉｉ　）フェニル基を表わし
、Ｒ３　はｉ　）水素原子または、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４の
アルキル基を表わし、ｇは３〜５の整数を表わし、ｎは
０または１〜４の整数を表わす。Ｒ１　中のＣ１〜Ｃ４
のアルキル基の置換基は同じでも異なっていてもよく、
置換フェニル、置換ヘテロ環および置換縮合３環炭化水
素は、同じでも異なっていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ハロゲン、トリフル
オロメチル基、ニトロ基またはアミノ基１個から３個に
よって置換されているフェニル基、ヘテロ環基、縮合３
環炭化水素基を表わし、ヘテロ環は飽和または不飽和の
４〜７員の窒素原子１個を含有する単環を表わし、縮合
多環炭化水素は、飽和または不飽和の７〜１５員の２環
または３環の縮合環式炭化水素から誘導される一価の基
を表わし、
【化９】 は単結合または二重結合を表わす。）で示される酢酸誘
導体またはその非毒性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００６】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中
の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含
む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【０００７】
【先行技術との比較】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は全く新規な化合物である。このような構造をもつ
化合物がＰＧＩ２　受容体アゴニスト作用を有すること
は、容易に予測できないことである。
【０００８】
【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＲ３
　が水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩
に変換される。塩は、毒性のない水溶性のものが好まし
い。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリ
ウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネ
シウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される
有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルア
ミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン
、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【０００９】一般式（Ｉ）中、Ｒ１　、Ｒ３　およびＲ
１　中の置換基が表わすＣ１〜Ｃ４のアルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体であり、Ｒ２　が表わすＣ１〜Ｃ６のアルキル基は、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基およびこれらの異性体基である。
【００１０】一般式（Ｉ）中、Ｒ１　中の置換基が表わ
すＣ１〜Ｃ７のアルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基およびこ
れらの異性体基であり、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル基
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
基であり、Ｃ１〜４のアルコキシ基は、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基
であり、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子であり、ヘテロ環基は、例えばピロー
ル環およびピリジン環から誘導される一価の基およびこ
れらの一部または全部が飽和している基であり、縮合３
環炭化水素基は、例えば、インダセン環、フルオレン環
、アントラセン環およびジベンゾシクロヘプテン環から
誘導される一価の基およびこれらの一部または全部が飽
和している基である。
【００１１】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、（Ａ）一般式
【化１０】 （式中、Ｒ３ａはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物を一般式 Ｒ１　ＯＮＨ２　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、
Ｒ１　は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
を反応させるか、（Ｂ）一般式
【化１１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をナトリウム　　シアノボロハイドライ
ドで還元するか、（Ｃ）一般式
【化１２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアルカリでエステル結合加水分解する
ことにより製造することができる。
【００１２】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）
で示される化合物は、次の反応工程式［Ａ］および［Ｂ
］で示される方法により製造することができる。一般式
（ＩＩＩ）　で示される化合物は、それ自体公知である
か、または公知の方法により製造することができる。
【００１３】
【化１３】
【００１４】
【化１４】
【００１５】
【化１５】
【００１６】
【化１６】
【００１７】
【化１７】
【００１８】
【化１８】
【００１９】
【化１９】
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】
【化２２】
【００２３】
【化２３】
【００２４】
【化２４】
【００２５】
【化２５】
【００２６】（反応工程式中、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ６のア
ルキル基またはフェニル基を表わし、ＤＢＵは１，５−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−５−エンを表
わし、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミナムハイドライ
ドを表わし、ＬＡＨはリチウムアルミナムハイドライド
を表わし、ＰＤＣはピリジウムジクロメートを表わし、
ｍは１または２を表わし、Ｐは２〜４の整数を表わす。 ）本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公
知であるか、または公知の方法により製造することがで
きる。
【００２７】
【本発明の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物が、ＰＧＩ２　受容体アゴニスト作用を有すること
は、以下の実験結果によって証明された。 ｉ）　３Ｈ−ｉｌｏｐｒｏｓｔのヒト血小板膜分画ＰＧ
Ｉ２受容体に対する結合の阻害 ［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ　　Ｅ
ＤＴＡ、１０ｎＭ［３Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔを含むｐ
Ｈ７．４　の５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反応液とし
た。反応液０．２　ｍｌに被検化合物を添加するかまた
は添加しないでヒト血小板粗膜分画（０．３　ｍｇ蛋白
）を添加し、２４℃で３０分間インキュベートした。次
に反応液をグラスファイバーフィルターを用いて吸引ろ
過して受容体結合した［　３Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔ　
と結合していない［　３Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔ　を分
離し、フィルターの放射活性を測定し、結合した［　３
Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔ　量を求めた。
【００２８】特異的に受容体に結合した［　３Ｈ］−ｉ
ｌｏｐｒｏｓｔ　量は、総結合量から非特異的結合量を
差し引いた量として求めた。非特異的結合量は、被検化
合物のかわりに非放射性ｉｌｏｐｒｏｓｔ（１０μＭ）
を添加した時の［　３Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔ　の結合
量として求めた。
【００２９】被検化合物の阻害効果は次の式より求めた
。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ１　／Ｂ０　×１００）Ｂ
１　：被検化合物が存在する時の［　３Ｈ］−ｉｌｏｐ
ｒｏｓｔ　の特異的結合量 Ｂ０　：被検化合物が存在しない時の［　３Ｈ］−ｉｌ
ｏｐｒｏｓｔ　の特異的結合量 結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】ｉｉ）ヒト血小板凝集抑制作用［実験方法
］ヒト血液から、５×１０５　／ｍｍ３　の血小板に富
んだプラズマ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ＲｉｃｈＰｌａｓｍ
ａ）を調整し、被検化合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μ
Ｍ）を添加して凝集抑制作用を測定した。この測定はマ
ルチチャンネル血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応
は凝集計の光透過性の変化により測定した。結果を表２
に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【００３４】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＩ２　受容体アゴニスト作用を有しているの
で、血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧
等の予防および／または治療に有用である。一般式（Ｉ
）で示される本発明化合物、その非毒性の塩、酸付加塩
またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全
身的または局所的に、経口または非経口の形で投与され
る。
【００３５】投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方
法、処理時間等により異なるが、例えば１時間当り体重
１ｋｇ当り約０．００１　〜約１００ｍｇの投与量が一
般に使用され、好ましくは時間当り体重１ｋｇについて
約０．１　〜約１０ｍｇの範囲である。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件により変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて投与の必要な場合もある。
【００３６】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用
いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル
剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。
【００３７】経口投与のためのその他の組成物としては
、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
が含まれる。非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤および
凍結乾燥製剤が含まれる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤のよ
う外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペッサリー等
が含まれる。
【００３８】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を示す。特別の記載がな
い場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、ＮＭ
Ｒは重クロロホルムで測定している。
【００３９】参考例１ ２−シアノ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン
【化２６】 亜硫酸水素ナトリウム（７１．４ｇ　）を水（１２４ｍ
ｌ）に溶解させた。その溶液にエタノール（３８ｍｌ）
を加え、４℃で一晩放置した後、ろ過した。２−オキソ
−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン（３０．２ｇ　）に、準備した亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、４℃で一晩撹拌し、白色沈殿を析出さ
せた。反応混合液をろ過した。ろ取した沈殿をエタノー
ル、次にジエチルエーテルで洗った後、乾燥した。その
沈殿に、室温でシアン化カリウム（１１．２　ｇ）の水
（２００ｍｌ）溶液を加えた。懸濁液を、油状になるま
で２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題
化合物を含む残留物（２７．７ｇ　）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３（Ｍ＋　），１８５，１７６，
１３４，１０４。
【００４０】参考例２ ３−シアノ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレ
ン
【化２７】 ０℃に冷やした参考例１で製造したシアノヒドリン（１
２ｇ　）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液にメシルク
ロライド（５．５　ｍｌ）とトリエチルアミン（２０．
７ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を
エーテルで希釈した。その希釈液を水、そのあと飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を１，
５ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデセー５−エン
（３５ｍｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に溶解させた。 その溶液を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を水で
希釈した。希釈液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（９．３
ｇ）　を得た。 ＮＭＲ：δ　　７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
７．１６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８３（
３Ｈ，ｓ），　２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２
．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４１】参考例３ ３−ホルミル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタ
レン
【化２８】 参考例２で製造した化合物（８．５ｇ）のトルエン（３
００ｍｌ）溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライ
ド（１．７５Ｍトルエン溶液）を−７８℃で加えた。３
０分後、メタノール（１ｍｌ）と水を−７８℃で滴下し
、反応をとめた。反応液をろ過し、フィルター上の残留
物を酢酸エチルで数回洗った。ろ液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して粗油状物質を得た。得られ
た油状物質のジメトキシエタン（１００ｍｌ）溶液に５
％硫酸を０℃で加えた。溶液を３０分間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、そのあと
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機層を分取し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝８：２）で精製し、次の物性値を有する標題
化合物（８．５ｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８（Ｍ＋　），１７３，１５９，
１４４，１２７，１１５。
【００４２】参考例４ ２−ホルミル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（Ａ）と２−ヒドロキシメチル−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
Ｂ）の混合物
【化２９】 参考例３で製造した化合物（８．６５ｇ）の酢酸エチル
（１００ｍｌ）溶液をバラジウム−カーボン（５％，４
００ｍｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に加えた。そ
の混合物を水素雰囲気下、３時間激しく撹拌した。反応
混合物をセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次の
物性値を有する標題化合物を含む残留物（８．５ｇ）を
得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）：Ｒｆ＝
０．２１，Ｒｆ＝０．０６。
【００４３】参考例５ ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン
【化３０】 参考例４で得られた残留物（８．５ｇ）のメタノール（
１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウムを
加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。混合物を塩化
メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を
含む残留物（８．２ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）；Ｒｆ＝
０．０６。
【００４４】参考例６ ２−アセトオキシメチル−５−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン
【化３１】 参考例５で得られた残留物（８．２ｇ）に、ピリジン（
５０ｍｌ）と無水酢酸（２５ｍｌ）を加えた。その混合
物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて反応
を止めた。混合物をエーテルで抽出した。抽出液を飽和
硫酸銅水溶液、水、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（７．８１　ｇ）を得た。 ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３７，２８３８，１７４０，１
５８７，１４７０，１４４０，１３７４，１２４５，１
０７８，１０６２，１０３８，７６８　。
【００４５】参考例７ ２−アセトオキシメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン
【化３２】 参考例６で製造した化合物（７．８１　ｇ）の塩化メチ
レン（１３５ｍｌ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（６．
３　ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をエーテルで抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して次の物性値を有する標題化合物を含む残留物（
７．３５　ｇ）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：４）：Ｒｆ＝０．２８。
【００４６】参考例８ ２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン
【化３３】 参考例７で得られた残留物（７．３５　ｇ）のジメトキ
シエタン（１００ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した後、反
応液に２Ｎ塩酸を加えて反応をとめた。反応混合物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（５．９ｇ）を得た。 ＩＲ（ｃｍ−１）：３２３４，２９２２，２８７８，１
５８６，１４６４，１３９８，１３３９，１２７８，１
２２６，１０６１，１０１０，９７６，　９０３，　７
７２，　７１２　。
【００４７】参考例９ エチル　　２−（２−ヒドロキシメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフト−５−イルオキシ）アセテート
【化３４】 参考例８で製造した化合物（２．７２ｇ　）と炭酸カリ
ウム（３．１７ｇ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）の混
液に懸濁させた。その懸濁液にエチルブロモアセテート
（２ｍｌ）を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をエーテルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝６：４）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（
４．１０ｇ　）を得た。 ＮＭＲ：δ　　７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
６，７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），　６．５２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），　４．２
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），　３．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１０〜２．８０（２Ｈ，ｍ），
　２．７０〜２．４０（２Ｈ，ｍ），　２．１０〜１．
８０（２Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），　１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００４８】参考例１０ エチル　　２−（２−ホルミル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−５−イルオキシ）アセテート
【化３５
】 シュウ酸クロライド（１．３　ｍｌ）の塩化メチレン（
３０ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（２．２６ｍｌ
）を−７８℃で滴下した。その溶液に１０分間かけて、
参考例９で製造した化合物（２．０ｇ）の塩化メチレン
（２ｍｌ）溶液を滴下した。その溶液に、−７８℃に保
ちながらトリエチルアミン（８．５　ｍｌ）を滴下した
。反応混合物を２０分間かけてゆっくりと−４０℃にま
で温度をあげ、それから飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて反応を止めた。反応混合物をエーテルで希釈し、
有機層を分取した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルプラグ（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）を通して精製し、次
の物性値を有する標題化合物（１．８９ｇ　）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）；Ｒｆ＝
０．３８。
【００４９】参考例１１ メチル　　２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフ
タレン−２−イル）アセテート
【化３６】 ２−オキソ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（１１．５ｇ　）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）ア
セテート（４３．５ｇ　）を加え４日間還流した。反応
混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物（１５．０ｇ　
）を得た。 ＩＲ（ｃｍ−１）：３０００，２９５２，２８３７，１
７３８，１５７７，１４７１，１４３９，１３４２，１
２６６，１１５７，１０９２，１０１６，　７７２，　
７１９　；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２（Ｍ＋　），１７２
，１５８。
【００５０】参考例１２ メチル　　２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−２−イル）アセテート
【化３７】 参考例１１で製造した化合物（１５．１ｇ　）の酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）溶液にパラジウム−カーボン（１．
５ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、終夜撹拌
した。反応混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液を
減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（１４．４
ｇ　）を得た。 ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２９，２８３８，１７３７，１
５８７，１４７０，１４３９，１３４４，１２５８，１
１５８，１０９９，１０７５，７６８；ＭＳ（ｍ／ｅ）
：２３４（Ｍ＋　），２０２，１７４，１６１。
【００５１】参考例１３ ２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−２−イル）エタノール
【化３８】 リチウム　　アルミナムハイドライド（３．５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１５０ｍｌ）懸濁液に、還流しなが
ら参考例１２で製造した化合物（１４．４ｇ　）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した
。滴下後、混合物をさらに１５分間還流した。反応混合
物を室温にまで冷やした。反応混合物に水をゆっくりと
加えてリチウム　　アルミナムハイドライドを分解した
。混合物をろ過し、ろ取した沈殿物を酢酸エチルで洗っ
た。ろ液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残留物をシリ
カケルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：２）で精製し、次の物性値を有する標題化
合物（１２．４ｇ　）を得た。 ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５０，２９２６，２８３６，１
５８７，１４６９，１４３９，１３４４，１３０９，１
２５８，１１０３，１０７８，１０４９，１０２３，　
７６６　；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６（Ｍ＋　），１５９
。
【００５２】参考例１４ エチル　　２−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオキシ）
］アセテート
【化３９】 参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例６→参考
例７→参考例８→参考例９（ただしエチル　　ブロモア
セテートのかわりにメチル　　ブロモアセテートを用い
た。）→参考例１０と同様に操作して得られた化合物（
１７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
−５０℃でメチル　　マグネシウムブロマイドのテトラ
ヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．６４５　μｌ）を滴下し
た。混合物の温度を−３０℃に上げて、３０分間撹拌し
た。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応をとめてから、反応混合物をエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：
４）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１１６
ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ　　７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），　６．５１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），　４．０
２（１Ｈ，ｍ），　３．８０（３Ｈ，ｓ），　３．１　
〜２．２（４Ｈ，ｍ），２．１　〜１．８（２Ｈ，ｍ）
，　１．７〜１．３（６Ｈ，ｍ）　。
【００５３】参考例１５ エチル　　２−［２−（２−オキソプロピル）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオキシ）アセ
テート
【化４０】 参考例１４で製造した化合物（１１６ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（４ｍｌ）溶液に室温でピリジウムジクロ
メート（３７３ｍｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した
。反応混合物にセライトとフロリジルを加えた後、ヘキ
サン−酢酸エチル（８：２）混液を加えて希釈した。混
合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次の物性値を有する
標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）：Ｒｆ＝
０．６７。
【００５４】実施例１ エチル　　２−（２−ベンズヒドリルオキシイミノメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオ
キシ）アセテート
【化４１】 参考例１０で製造した化合物（１００ｍｇ）のエタノー
ル（５ｍｌ）溶液に室温でベンズヒドリルオキシアミン
（９１ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩室温で撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物（１６０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ　　７．５９（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，　７．３（１０Ｈ，ｍ），　７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），　６．６５（１／
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），　６．２０（１Ｈ，ｍ），　
４，６５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），　３．６　〜１．０（１０Ｈ，ｍ）。
【００５５】実施例２ ２−（２−ベンズヒドリルオキシイミノメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオキシ）酢酸
【化４２】 実施例１で製造した化合物（１６０ｍｇ）をジメトキシ
エーテル（３ｍｌ）とメタノール（０．５　ｍｌ）に溶
解させた。 その溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５
　ｍｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、そのあと１
Ｎ塩酸（０．５　ｍｌ）を加えて反応を止めた。反応混
合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次に飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．０６；ＩＲ（ｃｍ−
１）：３０３０，２９３２，１７４２，１７１２，１６
０４，１５８４，１４６７，１４５４，１４２８，１２
５６，１１２０，１０２３，　９２５，　７６８，　７
４６，　７０３，　６４３。
【００５６】実施例３ ２−［２−（２−ベンズヒドリルオキシイミノエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオキ
シ］酢酸
【化４３】 参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例６→参考
例７→参考例８→参考例９→参考例１０→実施例１→実
施例２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発
明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．０６；ＩＲ（ｃｍ−
１）：３０３０，２９１８，１７３７，１７０９，１５
８３，１４９５，１４６７，１４５３，１４２４，１２
５３，１１２１，１０１８，　９２０，　８９９，　７
６８，　７４６，　７０１，　６０５　。
【００５７】実施例３（ａ）〜３（ｅ）２−オキソ−５
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
のかわりに相当する適当な化合物を用いて、参考例１１
→参考例１２→参考例１３と同様に操作して製造した化
合物を用い、実施例３と同様に操作して表３に示す本発
明化合物を得た。
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】実施例４ ２−［２−（３−ベンズヒドリルオキシイミノプロピル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオ
キシ］酢酸
【化４４】 参考例３で製造した化合物を用いて、参考例１１→参考
例１２→参考例１３→参考例６→参考例７→参考例８→
参考例９→参考例１０→実施例１→実施例２と同様に操
作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．０６；ＩＲ（ｃｍ−
１）：３０３０，２９１７，１７３８，１７０８，１６
０３，１５８３，１４６７，１４５４，１４２７，１２
５５，１１２２，１０１５，　９２４，　７６８，　７
４６，　６９９，　６０３。
【００６１】実施例５ メチル　　２−［２−（２−ベンズヒドリルオキシイミ
ノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−
５−イルオキシ］アセテート
【化４５】 参考例１５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒ
ｆ＝０．５２； ＩＲ（ｃｍ−１）：３０３０，２９２６，１７６３，１
７４０，１５８５，１４９４，１４６６，１４５５，１
３７２，１２４１，１２０６，１１２１，１０４３，　
９３７，　７６６，　７４５，　７０２，　６１１　。
【００６２】実施例６ ２−［２−（２−ベンズヒドリルオキシイミノプロピル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオ
キシ］酢酸
【化４６】 実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様に
操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た
。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．１８；ＩＲ（ｃｍ−
１）：３０３１，２９２６，１７３９，１６０４，１５
８５，１４９５，１４６７，１４５５，１３７３，１２
４１，１１２０，１０４５，　９３８，　７６６，　７
４５，　７０２，　６１０。
【００６３】実施例６（ａ）〜６（ｓ）参考例１０で製
造した化合物を用いて、参考例１４（ただし６（ｍ）〜
６（ｐ）の化合物ではメチル　　マグネシウムブロマイ
ドのかわりに、相当する適当なグリニヤール試薬を用い
た。）→参考例１５と同様に操作して製造した化合物を
用いて、実施例（ただし、６（ａ）〜６（ｌ）の化合物
ではベンズヒドリルオキシアミンのかわりに、相当する
適当なアミンを用いた。）と同様に操作して、表４に示
す本発明化合物を得た。
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
【表１１】
【００７１】実施例７ エチル　　２−［２−（２−ベンズヒドリルオキシアミ
ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５
−イルオキシ］アセテート
【化４７】 参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例６→参考
例７→参考例８→参考例９→参考例１０→実施例１と同
様に操作して製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩酸−メ
タノール（ｐＨ３，４ｍｌ）溶液にナトリウム　　シア
ノボロハイドライド（５７ｍｇ）を室温で加えた。室温
で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ムで中和した後、エーテルで抽出した。抽出液を水、次
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題の本発
明化合物（１３５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ　　７．４０〜７．２０（１０Ｈ），　７．
０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　６．７０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　５．７２（１Ｈ，ｓ），　５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
，　４．６１（２Ｈ，ｓ），４，２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８Ｈｚ），　３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　２
．９５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），　２．６
０（１Ｈ，ｍ），　２．４０（１Ｈ，ｍ），　１．９５
（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），　１．６０（２
Ｈ，ｍ），　１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７２】実施例８ ２−［２−（２−ベンズヒドリルオキシアミノエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルオキ
シ）］酢酸
【化４８】 実施例７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様に
操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た
。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．１２；ＩＲ（ｃｍ−
１）：３０３２，２９２２，１７２０，１６３０，１５
８４，１４６６，１４１１，１３０３，１２６７，１２
１９，１１０７，９７７，　９１４，　７６８，　７０
２，　６０９　。
【００７３】実施例９ ２−（６−ベンズヒドリルオキシイミノメチル−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−１−イルオキシ）酢酸
【化４９】 エチル（１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）ホルメート
を用いて、参考例１３→参考例６→参考例７→参考例８
→参考例９→参考例１０→実施例１→実施例２と同様に
操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た
。 ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ＝
０．２３； ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９２１，１７３７，１
５８５　。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　はｉ）フェニル基、置換フェニル基、ヘ
    テロ環基、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ５〜Ｃ７のシク
    ロアルキル基あるいは置換ヘテロ環基１個または２個に
    よって置換されているＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ｉｉ）
    縮合３環炭化水素基またはｉｉｉ）置換縮合３環炭化水
    素基を表わし、Ｒ２　はｉ）水素原子、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ
    ６のアルキル基または、ｉｉｉ）フェニル基を表わし、
    Ｒ３　はｉ）水素原子または、ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４のアル
    キル基を表わし、ｇは３〜５の整数を表わし、ｎは０ま
    たは１〜４の整数を表わす。 Ｒ１　中のＣ１〜Ｃ４のアルキル基の置換基は同じでも
    異なっていてもよく、置換フェニル、置換ヘテロ環およ
    び置換縮合３環炭化水素は、同じでも異なっていてもよ
    いＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基
    、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはア
    ミノ基１個から３個によって置換されているフェニル基
    、ヘテロ環基、縮合３環炭化水素基を表わし、ヘテロ環
    は飽和または不飽和の４〜７員の窒素原子１個を含有す
    る単環を表わし、縮合多環炭化水素基は、飽和または不
    飽和の７〜１５員の２環または３環の縮合環式炭化水素
    から誘導される一価の基を表わし、 【化２】 は単結合または二重結合を表わす。）で示される縮合ベ
    ンゼンオキシ酢酸誘導体またはＲ３　が水素原子である
    場合のその非毒性塩。
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