KR100191946B1 - 나프틸옥시아세트산 - Google Patents

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KR100191946B1
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우에노 도시오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (1) 하기 일반식(I)의 화합물로 표현되는 나프틸옥시아세트산 및 이의 비독성염,
(2) 하기한 일반식(I)의 화합물로 표현되는 화합물의 제조 방법, 및
(3) 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물로 표현되는 화합물을 포함하는 PGE2길항 물질 또는 작용 물질에 관한 것이다 :
상기 식에서, 모든 기호는 명세서에서 정의하는 바와 동일한 의미이다.
일반식(I)의 화합물로 표현되는 화합물은 PGE2수용체상에 결합하여, 이의 작용에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 활성을 갖기 때문에 PGE2길항 물질 또는 작동 물질로 서 자궁 수축 억제 효과, 마취 작용, 소화 연동 억제 효과, 및 수면 유도 효과를 갖는 PGE2작용 물질로서 자궁 수축 활성, 소화 연동의 촉진 효과, 위산 분비 억제 활성 및 혈압 강하 활성을 갖는 약물에 적용할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
나프틸옥시아세트산
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 나프틸옥시아세트산에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은
(1) 하기 일반식(I)의 화합물,
(2) 상기 화합물의 제조 방법, 그리고
(3) 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 프로스타글라딘 E2(PGE2) 길항물질 또는 작동물질에 관한 것이다.
상기 식에서, 모든 기호는 아래에서 정의하는 바와 동일한 의미이다.
프로스타글라딘 E2(PGE2) 작동 물질로서, PGE2자체 또는 그의 유도체를 포함하는 많은 화합물이 공지되어 있다, 그러나 PGE2에 대해 길항 작용하거나 PGE2활성을 억제하는 화합물을 아직 공지된 바 없다.
PGE2는 아라키도네이트 증배계(cascade)에서 대사 산물로 공지된 것으로서, PGE2는 자궁 수축 활성, 통증 유도 효과, 소화 연동 촉진 효과, 각성 효과, 위산 분비 억제 효과, 혈압 강하 활성 등을 가진 것으로 공지되어 왔다. 이러한 효과에 대해 길항 작용 및 작동 작용하기 위해 하기 효과를 갖는 화합물이 요구된다.
PGE2를 길항 작용함은 상기한 효과를 억제한다는 의미이며, 따라서, PGE2길항 물질은 자궁 수축을 억제하고, 진통 작용을 가지며, 소화 연동을 억제하고, 수면을 유도하는 것으로 생각된다. 그러므로, PGE2길항 물질은 마취제, 지사제, 수면제 또는 유산 방지에 유용할 것으로 생각된다.
PGE2에 대해 작동함은 상기한 효과를 촉진시킴을 의미하며, 따라서 PGE2작동물질은 자궁을 수축시키고, 소화 연동을 촉진하고, 위산 분비를 억제하며, 혈압을 강하시키는 것으로 생각된다. 그러므로 PGE2작동물질은 유산약, 설사약, 항궤양제, 항위염제, 및 혈압강화제로 유용할 것으로 생각된다.
본 발명은 신규의 화합물, 신규 화합물의 용도 및 신규의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
(1) 하기 일반식(I)의 나프틸옥시아세트산 유도체 또는 이의 무독성 염,
(2) 상기 화합물의 제조 방법, 그리고
(3) 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 프로스타글라딘 E2(PGE2) 길항물질 또는 작동물질에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 (i) -COOR4(여기서 R4는 수소 또는 C1∼4 알킬)
(ii) -CONR5R6(여기서 R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, C1∼4 알킬 또는 1개의 히드록시로 치환된 C1∼4 알킬), 또는
(iii) -CH2OH이며;
는(여기서 A는 결합, 또는 C1∼4 알킬렌), 또는이고, 상기은또는(여기서 A는인데 이 때 m은 0,1,2,3 또는 4이고, n은 0,1,2,3 또는 4이며, m+nDNS 2,3 또는 4이다)이며;
B는 -NR3SO2-또는 -SO2NR3-(여기서 R3은 수소, C1∼4 알킬 또는 -CH2COOR7이고, 이 때 R7은 수소 또는 R4a이고, 이 때 R4a는 C1∼4 알킬이다)이고;
R2은 (i) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐,
(ii) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시 및 할로겐중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 및 C4∼7 시클로알킬중에서 선태된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된, C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐 또는
(iii) 나프틸이며;
상기 일반식에서는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
일반식(I)에서 R3,R4,R4a,R5또는 R6으로 나타낸 C1∼4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성질기를 의미한다.
일반식(I)에서 R2로 나타낸 C1∼6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이의 이성질기를 의미한다.
일반식(I)에서, R2로 나타낸 C2∼6 알케닐은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 이의 이성질기를 의미한다.
일반식(I)에서, R2로 나타낸 C1∼6 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 이의 이성질기를 의미한다.
일반식(I)에서, R2로 나타낸 C4∼7 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 나타낸다.
일반식(I)에서 R2내에서 페닐의 치환체로서 나타낸 C1∼4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 및 이의 이성질기를 나타낸다.
일반식(I)에서, R2내에서 페닐의 치환체로서 나타낸 C1∼4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성질기를 나타낸다.
일반식(I)에서, R2내에서 페닐의 치환체로서 나타낸 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
일반식(I)에서, A로 나타낸 C1∼4 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이의 이성질기를 나타낸다.
일반식(I)에서으로 표현되는 고리는또는이며 그 예는 하기와 같다
다른 언급이 없으면, 전술한 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 알케닐렌 내의 이중결합은 E,Z 및 E,Z 혼합물을 포함한다. 비대칭 탄소(들) 예를 들어 분지형 알킬에 의해 생성되는 이성질체도 본 발명의 범위에 속하는 것이다.
[바람직한 화합물]
일반식(I)의 본 발명의 화합물에서, 실시예에 기재한 화합물 및 하기 화합물이 바람직하다.
상기 식에서, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
특히 바람직한 화합물을 실시예에 기술한 화합물과 하기 화합물이다.
[염류]
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 상응하는 염으로 전환할 수 있다. 무독성 염 및 수용성염이 바람직하다. 예를 들어, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네숨 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용 가능한 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸 아민, 벤질아민, 펜틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노레탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물을 상응하는 산부가염으로 전환할 수 있다. 무독성염 및 수용성염이 바람직하다. 예컨데, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염과 예컨대, 아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염,에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 툴루엔술폰산염, 이세드티오산염, 글루쿠로산염, 글로콘산염 등의 유기산염이 적당하다.
[제조 방법]
(1) 일반식(I)의 화합물에 속하는 하기 일반식(Ia)의 화합물은 다음의 방법으로 제조할 수 있다;
(i) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물로 처리하여 아미드 결합을 형성시키고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조하거나,
(ii) 하기 일반식(X)의 화합물 또는 하기 일반식(XI)의 화합물을 하기 일반식 (VI)의 화합물로 처리하여 아미드 결합을 형성시키고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 각 식에서, R3c는 수소, C1∼4 알킬, 또는 -CH2COOR4a(여기서 R4a는 C1∼4 알킬),는 R2b와 R2a와 함께 (i)C1∼5 알킬, C2∼5 알케닐 또는 C3∼5 알키닐,
(ii) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 및 C4∼7 시클로알킬중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된, C1∼5 알킬, C2∼5 알케닐 또는 C3∼5 알키닐 또는
(iii) 나프틸이며,
R3a는 수소,또는 C1∼4 알킬이고, 는 R2bb와 R2aa와 함께 (i)C1∼5 알킬,
(ii) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 및 C4∼7 시클로알킬중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된, C1∼5 알킬, 또는
(iii) 나프틸이며,
X1및 X3은 할로겐이고, 기타의 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
(2) 일반식(I)로 표시되는 화합물에 속하는 하기 일반식(Ib)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 화합물과 하기 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 동일하다
(3) 일반식(I)의 화합물에 속하는 하기 일반식(Ic)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다;
(i) 하기 일반식(XXIII)의 화합물을 하기 일반식(XXIV)의 화합물로 처리 하여 아미드-결합을 형성시키고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조하거나,
(ii) 하기 일반식(XXVIII)의 화합물과 하기 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 아미드결합을 형성시키고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 각 식에서,
X2는 할로겐이고, Ab는 결합 또는 C1∼2 알킬렌이고, R8a는 수소 또는 C1∼2 알킬이고, 기타기호는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
(4) 일반식(I)의 화합물에 속하는 하기 일반식(Ie)의 화합물은 하기 일반식(XXXIII)과 하기 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
아미드 결합을 형성시키는 반응은 공지되어 있으며, 예를 들어 유기 용매(벤젠, 톨루엔, 메틸렌, 클로라이드 등)내에서 또는 무용매하에 3차 아민(피리딘, 트리에틸 아민 등)을 사용하여 0 내지 50℃에서 수행하거나 유기 용매(메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란(THF)등)내에서 상응하는 염기를 사용하고, 상응하는 축합제(요오드화 2-클로로-N-메틸피리디늄 등)의 존재 또는 부재하에 0 내지 40℃에서 수행할 수 있다.
알칼리성 조건하에서의 에스테르의 가수 분해는 공지되어 있으며, 예를 들어 물과 혼합 가능한 유기 용매(메탄올, 에칸올디메톡시에탄 또는 이의 혼합물 등)에서 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)를 사용하여 0 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
환원반응은 공지할 수 있으며, 예를 들어 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등)내에서 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 보로늄 히드라이드를 사용하여 0 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
(1)-(ii), (2), (3)-(ii) 및 (4)의 반응은 공지되어 있으며, 예를 들어 유기 용매(디메틸포름아미드(DMF), 아세톤 등)내에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 존재하에 0 내지 160℃에서 수행할 수 있다.
일반식(II),(X),(XI),(XVI),(XXIII),(XXVIII) 및 (XXXIII)의 화합물은 아래의 도식(A),(B),(C),(D),(E) 및 (F)에 기재된 반응에 의해 제조할 수 있다,
기호는 하기 또는 앞에서 정의한 바와 동일한 의미이다.,
Boc : t-부톡시카르보닐
Cbz : 벤질옥시카르보닐
TMEDA : N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
X4: 할로겐
R3b: C1∼4 알킬
Aa:
R8: C1-3 알킬
R9: 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피란
본 명세서에 기재된 각각의 반응에서, 생성물은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어 대기압 또는 감압하의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화에 의해 수행할 수 있다, 정제는 각각의 반응 후, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
[출발물질 및 시약]
본 발명의 출발 물질 및 시약은 공지 물질 자체이지만, 공지된 방법으로 제조할 수도 있다.
[약리 활성]
예를 들어, 표준 실험실 검사에서 그 효과는 프로스타노이드 수용체 아류형 발현 세포를 사용하는 결합 분석으로 확인하였다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 프로스타글란딘 E2수용체상에 결합하고 이의 작용에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 활성을 갖기 때문에, PGE2길항 물질 또는 작동 물질로 유용하다.
PGE2길항 물질은 자궁 수축을 억제하고, 마취 작용을 가지며, 소화 연동을 억제하고, 수면을 유도하는 것으로 기대된다. 그러므로 PGE2길항 물질은 유산 예방제, 마취제, 지사제 및 수면제에 유용한 것으로 간주된다.
PGE2작동 물질은 자궁을 수축하고, 소화 연동을 촉진하고, 위산 분비를 억제하고, 혈압을 강하시키는 것으로 기대된다. 그러므로, PGE2작동 물질은 유산제, 설사제, 항궤양제, 항위염제, 및 혈압 강하제로 유용한 것으로 간주된다.
(i) 프로스타노이드 수용체 아류의 발현 세포를 사용하는 수용체 결합 분석
막 분획(膜 分劃)의 조제는 프로스타노이드 수용체 아류형(쥐 EP3α)을 사용하여 문헌[참조: J. Biol. Chem. 267, 6433-6496(1992)]에 기재된 스기모토 등의 방법에 따라 수행하였다.
최종 부피 200㎖내에 막 분획(0.5㎎/㎖), [3H]-PGE2를 포함한 표준 분석 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다, 반응은 빙냉 완충 용액 3㎖을 첨가하여 정지시켰다. 혼합물은 와트만(Whatman) GF/B 유리 여지를 통해 신속하게 여과하였다. 여지에 결합된 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 ACS II(아마르샴)내에서 측정하였다.
Kd 및 Bmax 값을 스캐챠드(Scatchard) 플롯[참조 : Ann. N.Y. Acad Sci., 51,660(1949)]으로부터 결정하였다. 비특이적 결합은 과량 (2.5mM)의 비표지된 PGE2의 존재하에서 결합으로서 계수하였다, 본 발명의 화합물에 의한 특이적 [3H]-PGE2결합의 경재엥 대한 실험에서는, [3H]-PGE2는 2.5mM의 농도를 첨가하고, 본 발명의 화합물은 1mM의 농도로 첨가하였다.
하기 완충 용액을 모든 반응에서 사용하였다.
완충 용액 : 인산칼륨(pH 6.0) 10mM, EDTA 1 mM. MgCl210mM, NaCl .01M
각각의 화합물의 해리 상수(Ki)는 하기 방정식으로 계산하였다.
Ki=IC50/(1+([C]/kd)
결과는 표1에 나타냈다.
[독성]
본 발명의 일반식(I)인 화합물의 독성은 매우 낮아서 의약품으로서 사용하는 데 충분히 안전한 것으로 평가된다.
[의약품으로의 작용]
본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 무독성염은 프로스타글란딘 E수용체상에 결합하고, 이의 작용에 대한 길항 물질 또는 작동 물질의 활성을 갖기 때문에 PGE길항 물질 또는 작동 물질로 유용하다.
PGE길항 물질은 자궁 수축을 억제하고, 마취 작용을 가지며, 소화 연동을 억제하고, 수면을 유도하는 것으로 생각된다. 그러므로, PGE길항 물질은 유산, 통증, 설사 및 불면증의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 간주된다.
PGE작동 물질은 자궁을 수축하고, 소화 연동을 촉진하고, 위산 분비를 억제하고, 혈압을 강하시키는 것으로 기대되므로, PGE작동 물질은 변비, 궤양, 위염, 고혈압의 예방 및 /또는 치료와 임신한 포유 동물의 분만 유도에 유용한 것으로 간주된다.
상기한 목적을 위해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 무독성염은 통상 경구 또는 비경구로 전신성으로 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
투여되는 투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 등에 따라 결정된다. 성인의 경우 1인 1회 투여당 투여량은 1일당 수차례 이하의 경구 투여로 1㎍ 내지 100㎎, 1일당 수차례 이하의 비경구 투여로 0.1㎍ 내지 10㎎이다. 상기한 바와 같이, 사용되는 투여량은 다양한 조건에 의존한다. 그러므로 경우에 따라 상기 특정한 범위보다 더 낮거나 또는 더 높은 튜여량을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고체 조성물에는 압축 정제, 환제, 캡슐, 산제(散劑) 및 과립제가 있다. 이 조성물에서, 1종 이상의 활성 화합물은 1종 이상의 락토오즈, 만니톨, 글로코즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 미세 결정성 셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메탈실리게이트 알루미네이트와 같은 불활성 희석제와 혼합된다. 또한, 이 조성물은 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 셀룰로즈 칼슘글리콜레이트와 같은 붕해제, 락토오즈와 같은 안정제 및 아르기닌, 그루탐산, 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 포함할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막된 정제 도는 환제로도 제조할 수 있고, 또한 2이상의 층으로 피막되어도 좋다, 또한 경구 투여용 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 재료의 캡슐도 포함한다.
경구 투여용 액체 조성물은 증류수 또는 에탄올 같은 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 또한, 불활성 희석제외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미료, 향신료 향료 및 보존제를 포함할 수 도 있다.
경구 투여용 기타 조성물로는 공지의 방법으로 제조할 수 있고 1종 이상의 활성 화합물을 포함하는 분무 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사용 조제물은 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 또는 유화제를 포함한다. 수성 용매 또는 현탁 매질의 예는 주사용 증류수 및 생리식염수이다. 비수용성 용매 또는 현탁 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 ; 올리브유 같은 식물성 기름, 에탄올 같은 알콜, 폴리소르베이트(POLYSORBATE) 80(등록상표)이다. 또한, 이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제와 같은 보조제, 안정제(예를 들어, 락토오즈) 및 용해 보조제(예를 들어, 아르기닌, 글루탐산 또는 아스파르트산)를 포함할 수 있다. 또한, 이들 조제물은 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 기타 멸균 주사용 매질내에 용해할 수 있는 멸균 고체조성물 형태로 제조할 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물은 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 외용액체, 연고 같은 피부 도포제, 직장 투여용 좌약, 질 투여용 페사리를 포함하며, 공지된 방법으로 제조할 수있다.
[참조예 및 실시예]
이하, 참조예 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명이 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
괄호 내의 용매는 전개 또는 용출 용매를 나타내며 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리시의 부피비이다.
다른 언급이 없으면, NMR은 클로로포름-d(CDCl)용액에서 측정하였다.
[참조예 1]
5-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-나프톨(940㎎), 탄산칼륨(709㎎), 메틸브로모아세테이트(0.44㎖) 및 아세톤(15㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다., 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하였다, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(1.20g)을 얻었다.
융점 : 109 내지 110℃
NMR : δ 8.34(1H,m), 7.67(1H,d), 7.50-7.36(3H,m), 6.74(1H.d), 4.90-4.63(5H,m), 3.82(3H,s), 1.45(9H,s)
[참조예 2]
메틸렌 클로라이드(5㎖)중에 참조예 1에서 제조한 화합물(200㎎)을 용해시킨 용액에 4N 염산/에틸아세테이트(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다., 반응 혼합물을 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 1]
참조예 2에서 제조한 화합물(150㎎)에 메틸렌클로라이드(10㎖), 피리딘(0.24㎖) , 트리에틸아민(0.01㎖) 및 2-페닐비닐술포닐클로라이드(192㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다., 반응 혼합물을 수중에 쏟아부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(87㎎)을 얻었다.
외양 : 백색 고체
융점 : 117 내지 119℃
NMR : δ 8.36(1H,d), 7.68(1H,d), 7.53-7.30(9H,m), 6.74(1H.d),6.61(1H,d), 4.79(2H,s), 4.67(3H,s), 3.83(3H,s)
[참조예 3]
메탄올(30㎖)중에 6-케토-1-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로페난트렌(1.00g)을 현탁시킨 현탁액에 분자체 4Å(1g), 암모늄아세테이트(3.41g) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(292㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물은 에틸아세테이트내에 용해시키고, 여기에 4N 염산/에틸아세테이트를 첨가하였다. 침전된 결정을 수집하고 건조하여 6-아민-1-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로페난트렌 히드로클로라이드(1.0g)를 얻었다.
메탄올(5㎖)중에 상기 화합물(500㎎)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(1㎖) 및 β-스티릴술폰아미드(606㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트=3:1)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(331㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.55(헥산 : 에틸아세테이트=1:1)
[참조예 4]
메틸렌클로라이드(4㎖)중에 참조예 3에서 제조한 화합물(300㎎)을 용해시킨 용액에 메틸렌클로라이드(2㎖)내 보론트리브로마이드 용액(0.22㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -20 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트=3:2)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(282㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.39(헥산 : 에틸아세테이트=1:1)
[실시예 2]
디메틸포름아미드(DMF : 3㎖)중에 참조예 4에서 제조한 화합물(150㎎), 메틸브로모아세테이트(0.056㎖), 탄산나트륨(85㎎)을 용해시킨 용액에 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(에틸아세테이트 : 벤젠=1:9)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(142㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.35(15% 에틸아세테이트/벤젠)
NMR : δ 8.17(1H,d), 7.85-7.16(9H,m), 6.80(1H,d), 6.68(1H.d), 4.79(2H,s), 4.58(1H,d), 4.00-3.75(4H,m), 3.49(1H,dd), 3.10-2.93(3H,m), 2.25-2.08(1H,m), 2.03-1.80(1H,m)
[참조예 5]
메틸렌클로라이드(15㎖)중에 5-(2-아미노에틸)-1-테트라히드로피라닐옥시나프탈렌(3.0g)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(2.81㎖) 및 메실클로라이드(1.35㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 염산에 쏟아부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(에틸아세테이트 : 헥산 1:2)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(2.20㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.42(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)
[참조예 6]
THF(5㎖)중에 참조예 5에서 제조한 화합물(300㎎)을 용해시킨 용액에 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA ; 0.26㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 가스하에서 -60℃로 냉각하였다. 혼합물에 n-부틸 리튬(헥산내 1.66M ; 1.60㎖)을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 -30℃로 데웠다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각하였다. 이 혼합물에 THF(3㎖)중에 p-메톡시벤조페논(200㎎)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 -30℃로 데웠다. 반응 혼합물에 물을 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트 3:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(253㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.47(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)
[참조예 7]
메탄올(3㎖)중에 참조예 6에서 제조한 화합물(243㎎)을 용해시킨 용액에 테트라피리디늄 p-툴루엔술폰산(PPTS : 30㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올은 증류하여 제거하고, 잔류물은 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층은 물 및 염화나륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트 3:2)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(204㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.16(헥산 : 에틸아세테이트 = 2:1)
[참조예 8]
메틸렌클로라이드(2㎖)중에 참조예 7에서 제조한 화합물(194㎎)을 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산(TFA ; 1㎎) 및 트리에틸실란(0.20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염화나륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트 2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(162㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.29(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)
[참조예 9]
메틸렌클로라이드(3㎖)중에서 상응하는 화합물을 사용하여 참조예 5 및 6의 일련의 반응과 동일한 방법으로 제조한 화합물, 즉 5-[2-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸 술포닐아미노]에틸]-1-테트라히드로피라닐옥시나프탈렌의 용액에 트리에틸아민(0.20㎖)과 메실클로라이드(83μℓ)를 0℃ 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 메탄올내에 용해시키고, 이 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세적하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산 : 에틸아세테이트 2:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기하는 물성치를 나타내는 표제의 화합물(65㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.54(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)
[실시예 3]
디메톡시에탄-메탄올(2:1 3㎖)중에 실시예 1에서 제조한 화합물(84㎎)을 용해시킨 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고 ,혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 에틸아세테이트 : 헥산으로부터 재결정하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(82㎎)을 얻었다.
외양 : 백색 분말
융점 : 201 내지 204℃
NMR(DMSO-g6) : δ 8.18(1H,d), 7.88(1H,t), 7.73(1H,d), 7.68-7.30(9H.m), 7.19(1H,d), 6.92(1H,d), 4.86(2H,s), 4.52(2H, d)
[실시예 3(a) - 3(ee)]
참조예 1 → 참조예 2 → 실시예 1 → 실시예 3 또는 참조예 1 → 실시예 1 → 실시예 3의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물성치를 나타내는 화합물을 얻었다.
[실시예 3(a)]
외양 : 백색 분말
융점 : 218.5 내지 219.5℃
NMR(DMSO-d6) : δ 13.03(1H,brs), 9.95(1H,s), 8.13(1H,dd), 7.84(1H.d), 7.70-7.20(10H,m), 6.87(1H,d), 4.85(2H,s)
[실시예 3(b)]
외양 : 백색 분말
융점 : 180 내지 181℃
NMR(DMSO-d6) : δ 13.05(1H,brs),10.43(1H,s), 8.12(1H,d), 7.76-7.25(11H,m), 6.76(1H,d), 4.83(2H,s)
[실시예 3(c)]
외양 : 백색 분말
융점 : 177 내지 179℃
NMR(DMSO-d6) : δ 13.08(1H,brs), 8.18(1H,s), 7.97(1H,t), 7.80(1H,s), 7.67-7.28(9H,m), 7.13(1H,d), 6.84(1H,d), 4.84(2H,s), 4.28(2H,d)
[실시예 3(d)]
외양 : 백색 분말
융점 : 211.8 내지 212.9℃
NMR(DMSO-d6) : δ 8.22(1H,d),7.87(1H,t), 7.81(1H,s), 7.60-7.10(11H.m), 7.00-6.80(3H,m), 6.69(1H,s), 4.87(2H,s), 4.28(2H,d)
[실시예 3(e)]
외양 : 백색 분말
TLC : Rf 0.24(메탄올 : 메틸렌클로라이드= 1:5)
NMR(DMSO-d6) : δ 10.12(1H,s), 8.13(1H,d), 7.50(1H,s), 7.48-7.20(9H.m), 7.10(2H,d), 7.02(2H,d), 6.97(1H,s), 6.77(1H,m), 4.84(2H,s)
[실시예 3(f)]
외양 : 백색 분말
융점 : 142 내지 143℃
NMR(DMSO-d6) : δ 8.22(1H,d), 7.77(1H,t), 7.72(1H,s), 7.59-7.10(12H.m), 7.02(1H,d), 6.94(1H,d), 6.76(1H,s), 4.88(2H,s), 4.54(2H,d)
[실시예 3(g)]
외양 : 백색 분말
융점 : 182 내지 184℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.26(1H,m),7.64(1H,d), 7.47-7.27(9H.m), 6.74(1H,d), 6.63(1H,d), 4.77(2H,s), 3.34-3.18(4H,m)
[실시예 3(h)]
외양 : 백색 분말
융점 : 139 내지 141℃
NMR(CDCl3+H2O) : δ 8.25(1H,d), 7.62(1H,s), 7.42-7.24(9H.m), 6.64(1H,d), 6.61(1H,d), 4.80(2H,s), 3.38(2H,t), 3.01(2H,t)
[실시예 3(i)]
외양 : 담황색 분말
융점 : 200 내지 202℃
NMR(DMSO-d6) : δ 13.08.22(1H,brs), 9.93(1H,s), 8.19(1H,dd), 7.86(1H.d), 7.56-7.14(15H,m), 7.12-7.00(2H,m), 6.97-6.75(4H,m), 4.89(2H,s)
[실시예 3(j)]
외양 : 백색 분말
융점 : 158 내지 161℃
NMR(DMSO-d6+CDCl3) : δ 8.17(1H,m), 7.61(1H,d), 7.46-7.08(13H,m), 6.84(1H.d), 6.76(1H,s), 4.89(2H,s), 3.22(4H,s 형)
[실시예 3(k)]
외양 : 담황색 분말
융점 : 149 내지 151℃
NMR(DMSO-d6+CDCl3) : δ 8.17(1H,m), 7.66(1H,d), 7.50-7.08(13H,m), 6.84-6.73(2H.m), 4.82(2H,s), 3.26(2H,m), 2.92(2H,t)
[실시예 3(l)]
외양 : 백색 분말
융점 : 180.5 내지 181.5℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 7.60-7.33(6H,m),7.05(1H,t), 6.82(1H,d), 6.69(1H,d), 6.57(1H,d), 4.62(2H,s), 3.75-3.60(1H.m), 3.15-2.60(4H,m), 2.20-2.00(1H,m), 1.95-1.70((1H,m)
[실시예 3(m)]
외양 : 백색 분말
융점 : 164.6 내지 166.0℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.45(1H,s), 8.03-7.80(4H,m),7.72-7.55(2H,m), 7.00(1H,t), 6.56(1H,d), 6.53(1H,d), 4.58(2H,s), 3.75-3.53(1H.m), 3.00-2.76(2H,m), 2.75-2.50(2H,m), 2.00-1.80(1H,m), 1.80-1.55(1H,m)
[실시예 3(n)]
외양 : 무색 비결정질
NMR : 7.50-7.20(10H,m), 7.05(1H,t), 6.87(1H,s), 6.65(1H,d), 6.55(1H,d), 4.65(2H,s), 4.20-3.20(1H.br), 4.03(1H,d), 3.59(1H,m), 3.02-2.40(4H,m), 2.13-1.74(1H,m), 1.74-1.50(1H,m)
[실시예 3(o)]
외양 : 백색 분말
융점 : 210.7 내지 211.50℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 7.60-7.40(6H,m), 7.17-700(2H,m), 6.90(1H,d), 6.62(1H,dd), 4.62(2H,s), 4.50(1H.t), 2.90-2.55(2H,m), 2.10-1.70(4H,m)
[실시예 3(p)]
외양 : 백색 분말
융점 : 184.5 내지 185.3 ℃
MR(CDCl3+CD3OD) : δ 7.53-7-20(10H,m), 7.20-7.00(2H,m), 6.90(1H,s), 6.62(1H,d), 4.62(3H,m), 2.88-2.48(2H,m), 2.10-1.50(4H,m)
[실시예 3(q)]
외양 : 백색 분말
융점 : 230.8 내지 231.2 ℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.50(1H,s), 8.05-7.85(4H,m), 7.74-7.58(2H,m), 6.95(1H,t), 6.61(1H,d), 6.56(1H,d), 4.57(2H.s), 4.47(1H,m), 2.88-2.67(1H,m), 2.67-2.40(1H,m), 2.00-1.60(4H,m)
[실시예 3(r)]
외양 : 백색 분말
융점 : 159 내지 160℃
NMR : δ 7.45(6H,m), 7.05(1H,t), 6.75(1H,d), 6.73(1H,d), 6.65(1H,d), 4.67(1H.s)
[실시예 3(s)]
외양 : 백색 분말
융점 : 101.0 내지 103.0℃
NMR : δ 7.55-7.32(6H,m), 6.99(1H,d) 6.81-6.68(2H,m), 6.52(1H,d), 5.00(1H,brs), 4.63(2H.s), 3.15(2H,m), 2.95-2.51(4H,m), 2.06-1.53(6H,m)
[실시예 3(t)]
TLC : Rf 0.30(메탄올 : 메틸렌클로라이드= 1:5)
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.12(1H,dd), 7.47(1H,d), 7.40-7.10(9H,m), 6.63(1H,d), 6.60(1H,d), 4.65(2H.s), 2.97(4H,m), 1.87(2H,m)
[실시예 3(u)]
TLC : Rf 0.30(메탄올 : 메틸렌클로라이드= 1:4)
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.25(1H,dd), 7.60-7.15(14H,m), 6.78(1H,s), 6.75(1H,d), 4.78(2H,s), 3.05-2.82(4H.m), 1.73(2H,m)
실시예 3(v)
TLC : Rf 0.26(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(CD3OD:CDCl3=2:1) : δ 8.33(1H,d), 7.88(1H,d), 7.64(1H,d), 7.54-7.42(2H,m), 7.30-7.03(5H,m), 6.87(1H,d), 4.83(2H.s), 3.40-3.27(2H,m), 3.18-3.05(2H,m)
[실시예 3(w)]
TLC : Rf 0.26(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(CDCl3:CD3OD=1:2) : δ 8.31(1H,m), 7.71(1H,d), 7.52-7.06(8H,m), 6.81(1H,d), 4.80(2H.s), 3.48-3.22(4H,m), 3.17-2.89(4H,m)
[실시예 3(x)]
TLC : Rf 0.26(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(CD3OD:CDCl3=2:1) : δ 8.33(1H,d), 7.84(1H,d), 7.53-7.40(2H,m), 6.87(1H,d), 4.84(2H.s), 3.14-3.02(2H,m), 1.93-1.74(2H,m), 1.42-1.16(4H,m), 0.85(3H,t)
[실시예 3(y)]
TLC : Rf 0.19(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 13.02(1H,br,s), 7.93(1H,t), 7.83-7.68(3H,m), 7.63-7.51(2H,m), 7.43-7.04(8H,m), 4.77(2H,s), 4.26(2H,d)
[실시예 3(z)]
TLC : Rf 0.32(30% 메탄올/클로로포름)
NMR : δ 7.33-7.07(6H,m), 6.88(1H,d), 6.88(1H,d), 5.94(1H,7), 5.00-4.00(1H,br,s), 4.65(2H.s), 4.32(1H,t), 3.28-2.95(4H,m), 2.80(2H,t), 2.65(2H,t). 2.22(2H,m)
[실시예 3(aa)]
TLC : Rf 0.29(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(CDCl3:CD3OD=1:2) : δ 7.54-7.30(6H,m), 7.04(1H,t), 6.80(1H,d), 6.67(1H,d). 5.95(1H,t), 4.60(2H,s). 3.15(2H,t), 2.84-2.63(4H,m), 2.19(2H,m)
[실시예 3(bb)]
TLC : Rf 0.24(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 12.09(1H,br,s), 7.87-7.64(2H,m), 7.49-7.26(5H,m), 7.19(1H,d), 6.94(1H,d). 6.67-6.55(2H,m), 4.55(2H,s), 2.95-2.27(6H,m), 2.00-1.74(2H,m), 1.44-1.20(1H,m)
[실시예 3(cc)]
TLC : Rf 0.29(클로로포름 : 메탄올 5:1)
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.094(1H,d), 7.28-7.03(14H,m), 6.58(1H,d), 4.50(1H,t), 4.45(2H.s), 3.64(2H,d), 2.89-2.85(2H,m), 2.79-2.75(2H,m)
[실시예 3(dd)]
TLC : Rf 0.50(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 19:1:0.1)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.16(1H,dd), 7.75-7.66(3H,m), 7.50-7.35(7H,m), 7.25(1H,d), 6.89(1H,d). 4.87(2H,s), 3.60-3.30(4H,m), 3.28(2H,q), 1.14(3H,t)
[실시예 3(ee)]
TLC : Rf 0.08(클로로포름 : 메탄올= 5:1)
NMR(CD3OD) : δ 8.28-8.22(1H,m),7.22(1H,d), 7.50-7.32(9H.m), 6.84(1H,d), 6.79(1H,d), 4.80(2H,s), 4.07(2H,s), 3.60-3.51(2H,m), 3.44-3.35(2H,m)
[실시예 3(ff)]
실시예 2에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.21(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 12.96(1H,brs), 8.04(1H,d). 7.75-7.55(3H,m), 7.50-7.15(8H,m), 6.81(1H,d), 4.81(2H,s) 3.78-3.30(2H,m), 3.07-2.81(3H,m), 2.21-2.03(1H,m), 1.94-1.68(1H,m)
[실시예 3(gg)-3(ll)]
참조예 8 또는 참조예 9에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2 → 실시예 3의 일련의 반응과 동일한 방법으로 얻거나 또는 상응하는 화합물을 사용하여 참조예 5 → 참조예 6 → 참조예 7 → 참조예 8 → 실시예 2 → 실시예 3 또는 참조예 5 → 참조예 6 → 참조예 9 → 실시예 2 → 실시예 3의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물성치를 나타내는 화합물을 얻었다.
[실시예 3(gg)]
TLC : Rf 0.30(25% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.17(1H,d), 7.59-7.05(11H,m). 6.91-6.72(3H,m), 4.72(2H,s) 4.37(1H,t), 4.20-3.20(7H,m), 3.15-3.00(4H,m)
[실시예 3(hh)]
TLC : Rf 0.26(25% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.16(1H,m), 7.70-7.11(9H,m). 6.89(1H,d), 4.86(2H,s) 3.80-2.90(9H,m), 1.50(3H,d)
[실시예 3(ii)]
TLC : Rf 0.32(25% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.18(1H,d), 7.60-6.80(11H,m). 4.88(2H,s) 3.60-2.80(8H,m), 2.00-0.50(11H,m)
[실시예 3(jj)]
TLC : Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산 = 19:1:0.1)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.20-8.10(1H,m), 7.68-7.57(3H,m). 7.48-7.25(5H,m), 7.00-6.83(4H,m) 4.85(2H,s), 3.79(3H,s), 3.50-3.10(4H,m)
[실시예 3(kk)]
TLC : Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산 = 19:1:0.1)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.20-8.10(1H,m), 7.62-7.52(1H,m), 7.50-7.08(13H,m), 6.90-6.78(2H,d), 4.70(2H,s), 3.30-3.10(4H,m).
[실시예 3(ll)]
TLC : Rf 0.25(클로로포름:메탄올 = 3:1)
NMR : δ 8.33-8.26(1H,m), 7.57(1H,d). 7.45-7.20(8H,m), 6.99(1H,d), 6.73(1H,d), 4.77(2H,s) 4.60-4.50(1H,br), 3.52-3.28(4H,m)
[참조예 10]
디메틸포름아미드(50㎖)중에 나트륨 5-히드록시나프탈렌술포네이트(10g)를 용해시킨 용액에 탄산나트륨(6.46g) 및 메틸브로모아세테이트(9.32g)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다, 잔류물을 디메틸포름아미드(50㎖)중에 용해시킨 용액에 티오닐클로라이드(9367g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 여과하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하고 건조하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.17(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:5)
NMR : δ 8.83(1H,d), 8.46-8.35(2H,m). 7.68(1H,t), 7.62(1H,t), 6.92(1H,d), 4.87(2H,s) 3.84(3H,s)
[실시예 4]
메틸렌클로라이드(5㎖)중에 참조예 10에서 제조한 화합물(0.315g0을 용해시킨 용액에 메틸렌클로라이드(10㎖)내 2-페닐에틸아민(0.158g) 용액과 트레에틸아민(0.395g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물내로 물을 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 1N 염산 및 물로 세척하고 건조 및 농축하였다, 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(0.279g)을 얻었다.
외양 : 담황색 분말
융점 : 97.5 내지 98.5℃
NMR : δ 8.67(1H,d), 8.27(1H,d), 8.12(1H,d), 7.56(1H,t), 7.47(1H,t), 7.20-7.10(3H,m), 6.96-6.87(2H,m), 6.81(1H,d), 4.87(2H,s), 4.55(1H,t), 3.84(3H,s), 3.17(2H,dt), 2.65(2H,t)
[참조예 11]
THF(60㎖) 및 TMEDA(12.1㎖)중에 N-(2,2-디페닐에틸)메탄술폰아미드(5.51g)를 용해시킨 용액에 n-부틸리튬(헥산내 1.66M ; 2.41㎖)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 교반하여 -20℃까지 가온하고, -70℃로 재냉각하였다. THF(20㎖)중에 5-알데히드-1-메톡시나프탈렌(3.72g)을 용해시킨 용액을 -50℃의 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 -15℃까지 가온하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하여 하기하는 물성치를 나타내는 표제의 화합물(6.64㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.37(에틸아세테이트 : 헥산= 1:2)
NMR : δ 8.29(1H,d), 7.70(1H,d), 7.54-7.38(3H,m), 7.38-7.13(10H,m), 6.84(1H,d), 5.95(1H,m), 4.45(1H,t), 4.00(3H,s), 3.74(2H,t), 3.42-3.23(2H,m)
[참조예 12]
메틸렌클로라이드(870㎖) 및 TFA(271㎖)중에 참조예 11에서 제조한 화합물(130g)을 용해시킨 용액에 트리에틸실란(81.9g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용해하고, 용액을 여과하여 백색 침전물을 제거하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:6→1:3)로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(95.1g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.43(에틸아세테이트 : 헥산= 1:2)
NMR : δ 8.23(1H,d), 7.55-7.10(15H,m), 6.85(1H,d). 4.08-3.93(4H,m), 3.58(1H,dd), 3.53-3.37(2H,m), 3.37-3.22(2H,m)
[참조예 13]
메틸렌클로라이드(700㎖)중에 참조예 12에서 제조한 화합물(94.0g)을 용해시킨 용액에 메틸렌클로라이드(300㎖)중에 보론트리브로마이트(158.6g)를 용해시킨 용액을 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 0℃까지 가온하였다, 반응혼합물을 빙수에 부었다. 현탁액을 여과하여 백색의 침전물을 수거하고, 물과 에테르로 세척한 후 건조하여 표제의 화합물(76.9g)을 얻었다. 여과물을 합하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(90g ; 총 85.9g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.26(에틸아세테이트 : 헥산= 1:2)
NMR : δ 8.20(1H,d), 7.50-7.10(14H,m), 6.87(1H,d). 4.05(1H,t), 3.59(2H,d), 3.50-3.37(2H,m), 3.37-3.20(2H,m)
[실시예 5]
DMF(70㎖) 중에 참조예 13에서 제조한 화합물(2.99g)을 용해시킨 용액에 중탄산나트륨(1.10g) 및 메틸브로모아세테이트(1.59g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 백색 침전물을 제거하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 벤젠 = 1:10)로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(2.33g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.23(에틸아세테이트 : 헥산= 1:2)
NMR : δ 8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.50-7.07(13H,m), 6.74(1H,d), 4.83(2H,s), 4.15-3.93(2H,m), 3.82(3H,s), 3.61(2H,t), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(2H,m)
[실시예 6]
메탄올-디메톡시에탄(2㎖-5㎖)중에 실시예 4에서 제조한 화합물(0.256g)을 용해시킨 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액(1.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산을 부가하여 중화하였다. 여과하여 백색 침전물을 획득하고, 물 및 에테르로 세척한 후 건조하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(0.125㎎)을 얻었다.
외양 : 백색 분말
융점 : 174.4 내지 176.2℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.68(1H,d), 8.23(1H,d), 8.13(1H,d), 7.53(1H,t), 7.50(1H,t), 7.23-7.07(3H,m), 7.00-6.80(3H,m), 4.83(2H,s), 3.13(2H,t), 2.63(2H,t)
[실시예 6(a)-6(d)]
참조예 10 → 실시예 4 → 실시예 6의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기하는 물성치를 나타내는 화합물을 얻었다.
[실시예 6(a)]
외양 : 백색 분말
융점 : 202.2 내지 201.7℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.67(1H,d), 8.25(2H,d), 7.54(1H,t), 7.50(1H,t), 7.20-7.00(5H,m), 6.89(1H,d), 4.83(2H,s), 4.03(2H,s)
[실시예 6(b)]
외양 : 백색 분말
융점 : 198.7 내지 199.0℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.73(1H,d), 8.28(1H,d), 8.00(1H,d), 7.57(1H,t), 7.42(1H,t), 7.25-7.07(6H,m), 7.00-6.83(5H,m), 4.87(2H,s), 4.00-3.68(1H,m), 3.48(2H,d).
[실시예 6(c)]
외양 : 백색 분말
융점 : 162.1 내지 164.5℃
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.67(1H,d), 8.23(1H,d), 7.53(2H,t), 7.28-7.07(3H,m), 7.00(2H,d), 6.88(1H,d), 4.83(2H,s), 2.83(2H,t), 1.60-1.27(4H,m).
[실시예 6(d)]
TLC : Rf 0.25(30% 메탄올/클로로포름)
NMR(DMSO-d6) : δ 13.02(1H,brs), 8.00(1H,d), 7.78-7.18(13H,m), 6.93(1H,d), 4.85(2H,s), 4.22(1H,t), 4.02-3.80(1H,m), 3.60-2.80(7H,m), 2.30-1.80(2H,m)
[실시예 6(e)-6(f)]
실시예 5에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법을 수행하거나, 또는 상응하는 화합물을 사용하여 참조예 11 → 참조예 12 → 참조예 13 → 실시예 5 →실시에 6의 일련의 반응과 동일한 방법을 수행하여 하기 물성치를 나타내는 화합물을 얻었다.
[실시예 6(e)]
TLC : Rf 0.15(메탄올 : 메틸렌클로라이드 = 1:5)
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.32(1H,d), 7.57(1H,d), 7.47-7.10(8H,m), 6.78(1H,d), 4.80(2H,s), 3.53-3.35(2H,m), 3.35-3.20(4H,m), 2.78(2H,t)
[실시예 6(f)]
TLC : Rf 0.21메탄올 : 메틸렌클로라이드 = 1:5)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.17(1H,d), 7.57-7.10(14H,m), 6.91(1H,d), 4.89(2H,s) 4.18(1H,t), 3.67(2H,m), 3.60-3.00(4H,m).
[실시예 7]
THF(0.5㎖)중에 상응하는 화합물을 사용하여 참조예 1,2 및 실시예 1에서 제조한 실시예 2(g)의 화합물(0.061g)을 용해시킨 용액에, 50%디메틸아민 수용액(0.1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층은 1N 염산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(클로로포름 : 메탄올 = 19:1)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름-디에틸 에테르로부터 결정화하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(0.051g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.60(클로로포름 : 메탄올 = 9:1)
NMR : δ 8.24(1H,dd), 7.58(1H,d), 7.45-7.26(9H,m), 6.84(1H,d), 6.54,(1H,d), 4.85(2H,s), 4.47(1H,t), 3.43(2H,t), 3.32(2H,t), 3.13(3H,s), 3.00(3H,s)
[실시예 7(a)-(b)]
실시예 7과 동일한 방법으로 하기 물성치를 나타내는 화합물을 얻었다.
[실시예 7(a)]
TLC : Rf 0.59(클로로포름 : 메탄올 = 9:1)
NMR : δ 8.14(1H,dd), 7.66(1H,d), 7.48-7.32(9H,m), 6.78(1H,d), 6.55,(1H,d), 4.63(2H,s), 3.42-3.30(4H,m)
[실시예 7(b)]
TLC : Rf 0.50(클로로포름 : 메탄올 = 9:1)
NMR(CDCl3+CD3OD) : δ 8.16(1H,dd), 7.65(1H,d), 7.48-7.28(9H,m), 6.76(1H,d), 6.55,(1H,d), 5.40(1H,t), 4.64(2H,s), 3.73(2H,t), 3.53(2H,t), 3.44-3.29(4H,m)
[실시예 8]
메탄올-THF(2㎖-1㎖)중에 상응하는 화합물을 사용하여 참조예 1,2 및 실시예 1에서 제조한 실시예 2(g)의 화합물(0.118g)을 용해시킨 용액에 나트륨보로히드라이드(0.157g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층은 1N 염산 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔(헥산 : 에틸아세테이트 = 2:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 표제의 화합물(0.106g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.15(헥산 : 에틸아세테이트 = 2:1)
NMR(DMSO-d6) : δ 8.204(1H,dd), 7.72-7.57(14H,m). 7.49-7.34(6H,m), 7.16(1H,d), 6.97(1H,d), 5.01(1H,t), 4.17(2H,t), 3.90(2H,t), 3.38-3.35(1H,m), 3.28-3.26(4H,m)
[제제예 1]
화기 화합물을 통상의 방법으로 혼합하고 타정하여 각각 활성 성분을 5㎎ 포함하는 100개의 정제를 얻었다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 무독성염:
    상기 식에서, R1은 (i) -COOR4(여기서 R4는 수소 또는 C1∼4 알킬) (ii) -CONR5R6(여기서 R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, C1∼4 알킬 또는 1개의 히드록시로 치환된 C1∼4 알킬), 또는 (iii) -CH2OH이며;는(여기서 A는 결합, 또는 C1∼4 알킬렌), 또는이고, 상기은또는(여기서 A는인데 이 때 m은 0,1,2,3 또는 4이며, n은 0,1,2,3 또는 4이며, m+n는 2,3 또는 4이다)이고; B는 -NR3SO2-또는 -SO2NR3-(여기서 R3은 수소, C1∼4 알킬 또는 -CH2COOR7이고, 이 때 R7은 수소 또는 R4a이고, 이 때 R4a는 C1∼4 알킬이다)이며; R2은 (i) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐, (ii) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시 및 할로겐중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 및 C4∼7 시클로알킬중에서 선태된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된, C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐 또는 (iii) 나프틸이며; 상기 일반식에서는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,가(여기서, A는 제1항에서 정의한 바와 동일함)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,가또는(여기서 A는 제1항에서 정의한 바와 동일함)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B가 -NR3SO2(여기서 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일함)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 -SO2NR3(여기서 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일함)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 5-[(2-페닐비닐)술포닐아미노메틸]나프틸옥시아세트산, 5-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노메틸]나프틸옥시아세트산, 6-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노메틸]나프틸옥시아세트산, 6-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]나프틸옥시아세트산, 5-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노메틸]나프틸옥시아세트산, 5-[(2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 6-[(2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 6-[2-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 6-(나프트-2-일-술포닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 6-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 5-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 5-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 5-(나프트-2-일-술포닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노메틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시아세트산, 5-[3-(2-페닐비닐)술포닐아미노]프로필]나프틸옥시아세트산, 5-[3-[(2,2-디페닐비닐)술포닐아미노]프로필]나프틸옥시아세트산, 5-[(2-페닐에틸)술포닐아미노]나프틸옥시아세트산, 5-[2-(2-페닐에틸)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-(펜틸술포닐아미노)나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노메틸]나프트-3-일옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐에틸)술포닐아미노]에틸]-7,8-디히드로나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-7,8-디히드로나프틸옥시아세트산, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프트-3-일-옥시아세트산, 5-[2-[(2,2-디페닐에틸)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐-N-에틸아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐-N-카르복시메틸아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[(2-[(2-페닐프로필)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[(2-[(2-시클로헥실-2-페닐에틸)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[[2-[(2-(4-메톡시페닐)비닐]술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[[2-[(2-(4-클로로페닐)-2-페닐비닐]술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[[2-[(2-(4-클로로페닐)비닐]술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-1-N,N-디메틸아미노카르보닐메틸옥시나프탈렌, 5-[2-(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]나프틸옥시아세트아미드, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-1-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐메틸옥시나프탈렌, 5-[2-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]에틸]-1-(2-히드록시에틸)옥시나프탈렌으로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 6-[(2-페닐비닐)술포닐아미노]-5,6,7,8-테트라히드로페난트렌-1-일-옥시아세트산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 5-[N-(2-페닐에틸)술파모일]나프틸옥시아세트산, 5-(N-페닐메틸술파모일]나프틸옥시아세트산, 5-[N-(2,2-디페닐에틸)술파모일]나프틸옥시아세트산, 5-[N-(4-페닐부틸)술파모일]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[N-(2,2-디페닐에틸)술파모일]에틸]나프틸옥시아세트산, 5-[2-[N-(2-페닐에틸)술파모일]에틸]나프틸옥시아세트산으로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 6-[(2,2-디페닐에틸)술파모일]-5,6,7,8-테트라히드로페난트렌-1-일-옥시아세트산인 화합물,
  10. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물로 처리하여 아미드 결합을 형성시키고, 필요하다면 연속하여 알칼리성 조건하에서 가수 분해시키거나 아미드 결합을 형성시키거나 환원시켜 하기 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것이 특징인, 제1항에 기재된 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    상기 각 식에서 R3c는 수소, C1∼4 알킬, 또는 -CH2COOR4a(여기서 R4a는 C1∼4 알킬)이고 X1은 할로겐이며, 기타 모든 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 활성 성분으로서 제1항에 기재된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 무독성염을 약리학적 담체 또는 피복물과 함께 함유하는 것이 특징인 유산, 통증, 설사, 불면증, 변비, 궤양 위염 또는 고혈압의 예방 및 또는 치료 또는 임신한 포유 동물의 분만 유도에 사용하기 위한 약학 조성물.
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