ES2287016T3 - Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. - Google Patents

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insulin
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Zaid Jayyosi
Gerard M. Mcgeehan
Michael F. Kelley
Richard F. Labaudiniere
Litao Zhang
Robert D. Groneberg
Daniel G. Mcgarry
Thomas J. Caulfield
Anne Minnich
Mark Bobko
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de diaril-ácido como ligandos del receptor PPAR.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere al uso de derivados de diaril ácido y a sus composiciones farmacéuticas como agentes de unión al receptor del ligando PPAR. Los agentes de unión al receptor del ligando PPAR de esta invención son útiles como agonistas o antagonistas del receptor de PPAR.
Campo de la invención
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) pueden subdividirse en tres subtipos, a saber: PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Éstos están codificados mediante diferentes genes (Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267-277, 1993). Además, existen también 2 isoformas de PPAR\gamma, PPAR\gamma, y \gamma_{2}. Estas 2 proteínas difieren en sus 30 aminoácidos NH_{2}-terminales y son el resultado del uso promotor alternativo y montaje de ARNm diferencial (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996).
Los procesos biológicos modulados por PPAR son aquellos modulados por receptores o combinaciones de receptores, que son sensibles a los ligandos del receptor de PPAR descritos en este documento. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de líquidos en plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de glucosa en sangre, que están implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinemia (resultante de, por ejemplo, la función anormal de las células beta pancreáticas, tumores que secretan insulina y/o hipoglucemia autoinmune debida a autoanticuerpos para la insulina, el receptor de insulina, o anticuerpos que son estimuladores de las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia y diferenciación de adipocitos.
La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. Un trabajo reciente en este área indica que el PPAR\gamma juega un papel central en la expresión y diferenciación del gen del adipocito. El exceso de tejido adiposo se asocia con el desarrollo de graves afecciones médicas, por ejemplo, diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, obesidad por hiperlipidemia y ciertas malignidades. El adipocito puede influir también en la homeostasis de glucosa mediante la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) y otras moléculas.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), o diabetes Tipo II, es la forma más común de diabetes, con el 90-95% de pacientes hiperglucémicos experimentando esta forma de la enfermedad. En la NIDDM parece haber una reducción en la masa de células-\beta pancreáticas, varios defectos distintos en la secreción de insulina o una disminución en la sensibilidad del tejido a la insulina. Los síntomas de esta forma de diabetes incluyen fatiga, orinado frecuente, sed, visión borrosa, infecciones frecuentes y curado lento de llagas, neuropatía diabética y enfermedad renal.
La resistencia a las acciones metabólicas de la insulina es una de las características clave de la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insulina se caracteriza por la absorción disminuida y la utilización de glucosa en los órganos diana sensibles a la insulina, por ejemplo, adipocitos y músculo esquelético, y por la inhibición disminuida del rendimiento de la glucosa hepática. La deficiencia funcional de insulina y el fallo de la insulina para suprimir el rendimiento de la glucosa hepática da como resultado la rápida hiperglucemia. Las células-\beta pancreáticas compensan la resistencia a la insulina secretando mayores niveles de insulina. Sin embargo, las células-\beta son incapaces de mantener este alto rendimiento de insulina, y, en ocasiones, la secreción de insulina inducida por glucosa cae, llevando al deterioro de la homeostasis de glucosa y al posterior desarrollo de diabetes abierta.
La hiperinsulinemia también está relacionada con la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y aumento de concentración en plasma de lipoproteínas de baja densidad. La asociación de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con estos trastornos metabólicos se ha denominado "Síndrome X", y se ha relacionado fuertemente con un aumento del riesgo de hipertensión y enfermedad de las arterias coronarias.
La metformina se conoce en la técnica por usarse en el tratamiento de la diabetes en seres humanos (Patente de Estados Unidos Nº 3.174.901). La metformina actúa ante todo para disminuir la producción de glucosa del hígado. El Troglitazone® se conoce por trabajar ante todo en la mejora de la capacidad del músculo esquelético para responder a la insulina y disminuir la glucosa. Se sabe que la terapia de combinación que comprende metformina y troglitazona puede usarse en el tratamiento de anormalidades asociadas con la diabetes (DDT 3: 79-88, 1998).
Se ha descubierto que los activadores de PPAR\gamma, en particular Troglitazone®, convierten el tejido canceroso en células normales en el liposarcoma, un tumor de la grasa (PNAS 96: 3951-3956, 1999). Además, se ha sugerido que los activadores de PPAR\gamma pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer de mama y de colon (PNAS 95: 8806-8811, 1998, Nature Medicine 4: 1046-1052, 1998).
\newpage
Además, los activadores de PPAR\gamma, por ejemplo Troglitazone®, se han implicado en el tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCO). Este es un síndrome de las mujeres que se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome a menudo tienen resistencia a la insulina y un riesgo mayor para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996).
Además, se ha descubierto recientemente que los activadores de PPAR\gamma aumentan la producción de progesterona e inhiben la esteroidogénesis en los cultivos celulares granulosos, y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del climaterio. (Patente de Estados Unidos Nº 5.814.647 de Urban et al., 29 de Septiembre de 1998; B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology, 159, 429-39, 1998). El climaterio se define como el síndrome de cambios endocrinos, somáticos y fisiológicos que se dan en la terminación del periodo reproductor en las mujeres.
Los peroxisomas son orgánulos celulares que juegan un papel en el control del potencial redox y tensión oxidativa de las células metabolizando una variedad de sustratos tales como peróxido de hidrógeno. Hay un número de trastornos asociados con la tensión oxidativa. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria al daño del tejido, patogénesis de enfisema, daño del órgano asociado a isquemia (shock), daño cardiaco inducido por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por medicamentos, aterosclerosis, y daños de pulmón hiperóxico, están cada una asociada con la producción de especies reactivas de oxígeno y un cambio en la capacidad reductora de la célula. Por lo tanto, se prevé que los activadores de PPAR\alpha, entre otras cosas, regulen el potencial redox y la tensión oxidativa en las células, pudiendo ser eficaces en el tratamiento de estos trastornos (Poynter et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
También se ha descubierto que los agonistas de PPAR\alpha inhiben la transcripción mediada por NF\kappaB, modulando así diversas respuesta inflamatorias tales como las rutas enzimáticas inducibles de óxido nítrico sintasa (NOS) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10,151-9) y por lo tanto pueden usarse en la intervención terapéutica de una gran diversidad de enfermedades inflamatorias y otras patologías (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3, 1998).
Los proliferadores de peroxisoma activan el PPAR, que por turnos, actúa como un factor de transcripción, y provoca diferenciación, crecimiento celular y proliferación de peroxisomas. También se ha pensado que los activadores de PPAR juegan un papel en la hiperplasia y la carcinogénesis, además de alterar la capacidad enzimática de las células animales, tales como células de roedor, aunque estos activadores de PPAR parecen tener mínimos efectos negativos en las células humanas (Green, Biochem. Pharm. 43(3): 393, 1992). La activación de PPAR da como resultado un rápido aumento de gamma-glutamil-transpeptidasa y catalasa.
El PPAR\alpha se activa por un número de ácidos grasos de cadena media y larga y está implicado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético y tejido adiposo marrón (Isseman and Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992). Los activadores PPAR\alpha farmacológicos, por ejemplo fenofibrato, clofibrato, genfibrozil y bezafibrato, también están implicados en la reducción sustancial en plasma de triglicéridos junto con la reducción moderada de colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. El PPAR\alpha se conoce también por estar implicado en trastornos inflamatorios. (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
El receptor nuclear humano PPAR\delta se ha clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe totalmente en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992), cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia. Debe anotarse que PPAR\delta también está referido en la bibliografía como PPAR\beta y como NUC1, y cada uno de estos nombres se refieren al mismo receptor. Por ejemplo, en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: págs. 1634-1641, 1992, el receptor se denomina NUCI. PPAR\delta se observa en tejidos tanto de embrión como de adulto. Este receptor se ha presentado por estar implicado en la regulación de la expresión de algunos genes específicos de las grasas, y juega un papel en el proceso adipogénico (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
La enfermedad aterosclerótica se conoce por estar provocada por un número de factores, por ejemplo, hipertensión, diabetes, bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL). Además la reducción del riesgo por los efectos sobre las concentraciones lipídicas en plasma y otros factores de riesgo, los agonistas de PPAR\alpha ejercen efectos ateroprotectores directos (Frick, M. H., et al. 1997. Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al. 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1: 257-63:257-263).
Se ha descubierto recientemente que los agonistas de PPAR\delta son útiles para elevar los niveles de HDL y por lo tanto, útiles en el tratamiento de las enfermedades ateroscleróticas. (Leibowitz et al.; documento WO/9728149). Las enfermedades ateroscleróticas incluyen enfermedades vasculares, enfermedades coronarias del corazón, enfermedades cerebrovasculares y enfermedades de los vasos periféricos. Las enfermedades coronarias del corazón incluyen muerte por CHD, infarto de miocardio y revascularización coronaria. Las enfermedades cerebrovasculares incluyen apoplejía isquémica o hemorrágica y ataques isquémicos transitorios.
Los subtipos de PPAR\gamma están implicados en la activación de la diferenciación de adipocitos, y no están implicados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. La activación de PPAR\gamma está implicada en la diferenciación de adipocitos a través de la activación de la expresión del gen específico del adipocito (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995). Las secuencias de ADN para los receptores de PPAR\gamma se describen en Elbrecht et al., BBRC 224: 431-437 (1996). Aunque los proliferadores de peroxisoma, incluyendo fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR, sólo los derivados de prostaglandina J_{2} tales como el metabolito de ácido araquidónico 15-desoxi-delta^{12},14 -prostaglandina J_{2} (15d-PGJ_{2}) se han identificado como ligandos naturales específicos para el subtipo PPAR\gamma, que además enlaza tiazolidinadionas. Esta prostaglandina activa la adipogénesis dependiente de PPAR\gamma, aunque activa PPAR\alpha sólo a concentraciones altas (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995). Es bastante evidente que los subtipos de la familia de PPAR son distintos de una a otra respuesta farmacológica a los ligandos.
Se ha sugerido que los compuestos que activan tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma serían potentes medicamentos hipotrigliceridémicos, que podrían usarse en el tratamiento de dislipidemia asociada con aterosclerosis, diabetes mellitus no dependiente de insulina, Síndrome X, (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) e hiperlipidemia familiar combinada (FCH). El síndrome X es el síndrome caracterizado por un estado de resistencia inicial a la insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia disminuida a la glucosa, que puede progresar a diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes Tipo II), caracterizado por hiperglicemia. FCH está caracterizado por hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia dentro del mismo paciente y familia.
La presente invención se refiere a 2 compuestos que son útiles en la modulación de receptores de PPAR, así como para varios otros usos farmacéuticos asociados con ello.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona 2 nuevos compuestos aromáticos y composiciones farmacéuticas preparadas con ellos que son agentes de unión al receptor del ligando PPAR, y que son útiles como agonistas o antagonistas de los receptores de PPAR.
Los compuestos de acuerdo con la invención son el compuesto de la Fórmula I
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables así como el compuesto de la Fórmula Ia
2
Descripción detallada de la invención
Como se han usado anteriormente y se usan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tiene los siguientes significados:
Definiciones
En la presente memoria descriptiva, las expresiones "compuestos de la invención", "compuestos de Fórmula (I)" y expresiones equivalentes, pretenden incluir los 2 compuestos de Fórmulas I y Ia que se han descrito anteriormente en este documento, donde dichas expresiones incluyen los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, cuando el contexto así lo permita. Análogamente, respecto a los intermedios, estén o no reivindicados los mismos, pretenden incluirse sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por claridad, se indican a veces en el texto ejemplos concretos cuando el contexto así lo permita, pero estos ejemplos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros ejemplos cuando el contexto lo permita.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (1) que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Como alternativa, un éster de un compuesto de Fórmula (1) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental.
"Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos, relativamente no tóxicos, de un compuesto de la presente invención. Una sal puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto o haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal así formada. Sales representativas incluyen sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, laurilsulfato y similares. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia.)
"Tratamiento" significa el alivio o prevención parcial o completa de uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con la actividad de PPAR.
El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de inducir directamente (enlazando al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando a partir de un precursor), la expresión de un(os) gen(es) mantenido(s) bajo control hormonal, o reprimir la expresión de un(os) gen(es) mantenido(s) bajo dicho control.
El término "obesidad" se refiere generalmente a individuos que están al menos aproximadamente 20-30% por encima del peso medio para la edad, sexo y altura de la persona. Técnicamente, "obeso" se define, para hombres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que 27,3 kg/m^{2}. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente que el método de la invención no está limitado a aquellos que entran dentro del criterio anterior. De hecho, el método de la invención puede además practicarse ventajosamente por individuos que están fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, los aquellos que son propensos a la obesidad.
La expresión "cantidad eficaz para disminuir los niveles sanguíneos de glucosa" se refiere a los niveles de un compuesto suficientes para proporcionar concentraciones en circulación lo suficientemente altas para conseguir el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM, prefiriéndose concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
La frase "cantidad eficaz a niveles menores de triglicéridos" se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones circulantes suficientemente altas para lograr el efecto deseado. Dicha concentración cae típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 nM hasta 2 \muM; prefiriéndose con concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM.
Realizaciones preferidas
Las realizaciones preferidas de acuerdo con la invención incluyen el uso de compuestos de Fórmula I (y sus composiciones farmacéuticas) como agentes de unión para los receptores de PPAR.
Más particularmente, el uso de compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\alpha,
compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\alpha y al receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que se unen al receptor de PPAR-\gamma y al receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas de los receptores de PPAR-\gamma y PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha y como agonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha y como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma y como agonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha y como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\alpha y como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como agonistas del receptor de PPAR-\gamma y como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\alpha,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\delta,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas del receptor de PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\gamma,
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\alpha y PPAR-\delta, y
compuestos de Fórmula I que actúan como antagonistas de los receptores de PPAR-\gamma y PPAR-\delta.
Una realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de un paciente que padece un trastorno fisiológico que puede modularse por un compuesto de Fórmula I que tiene actividad de unión al ligando de PPAR, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los trastornos fisiológicos que pueden modularse así incluyen, por ejemplo, diferenciación celular para producir células de acumulación de lípidos, regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en sangre, que están implicados en la hipoglicemia/hiperinsulinemia (resultando de, por ejemplo, función anormal de las células beta pancreáticas, tumores secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a autoanticuerpos a la insulina, autoanticuerpos al receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulantes para las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, expresión de genes de adipocitos, diferenciación de adipocitos, reducción en la masa de células-\beta pancreáticas, secreción de insulina, sensibilidad del tejido a la insulina, crecimiento celular de liposarcoma, anovulación crónica, hiperandrogenia, producción de progesterona, esteroidogénesis, potencial redox y tensión oxidativa en las células, producción de óxido nítrico sintasa (NOS), aumento de gamma glutamil-transpeptidasa, catalasa, triglicéridos en plasma, niveles de colesterol HDL y LDL y similares.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos.
Una realización de acuerdo con la invención está dirigida a tratar a pacientes que sufren un trastorno fisiológico asociado con niveles fisiológicamente perjudiciales de triglicéridos en sangre, administrando al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización de acuerdo con la invención es el uso de compuestos de Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como agentes antidiabéticos, antilipidémicos, antihipertensivos o antiateroscleróticos, o en el tratamiento de la obesidad.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para tratar la hiperglucemia en un paciente, por medio de la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz para reducir los niveles de glucosa en sangre de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la forma de hiperglicemia tratada de acuerdo con esta invención es la diabetes de Tipo II.
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Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para reducir los niveles de triglicéridos en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz (para reducir los niveles de triglicéridos) de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para tratar la hiperinsulinemia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para tratar la resistencia a la insulina en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a un método para tratar enfermedades cardiovasculares, tal como la aterosclerosis en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de la hiperlipidemia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de la hipertensión en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de trastornos de la alimentación en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El tratamiento de los trastornos alimentarios incluye la regulación del apetito y/o ingestión de alimentos en pacientes que sufren de trastornos de alimentación deficiente tales como anorexia nerviosa además de trastornos por exceso de alimentación tales como la obesidad y la anorexia bulímica.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de un estado de enfermedad asociado con bajos niveles de HDL, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades asociadas con bajos niveles de HDL incluyen enfermedades ateroscleróticas.
Otra realización de acuerdo con la invención está dirigida a tratar el síndrome del ovario poliquístico que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento del climaterio, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de acuerdo con la invención se refiere al tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema o bronquitis crónica) o asma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica que sea eficaz, en y por sí misma, para la utilización en una terapia de combinación beneficiosa, ya que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden utilizarse de acuerdo con la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente hipoglucemiante adicional.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de biguanidina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, donde el estado de enfermedad está asociado con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de metformina.
La invención proporciona además equipos o envases sencillos que combinan dos o más ingredientes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad. Un kit puede proporcionar (solo o junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable), un compuesto de Fórmula (I) y un agente hipoglucemiante adicional (solo o junto con un diluyente o vehículo).
Hay muchos agentes hipoglucemiantes conocidos en la técnica, por ejemplo insulina; biguanidinas, tales como metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores de \alpha-glicosidasa, tal como acarbosa y miglatol; y agonistas del adrenorreceptor B_{3} tales como CL-316.243.
Ya que se sabe que las sulfonilureas son capaces de estimular la liberación de insulina, aunque no son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, y compuestos de Fórmula I son capaces de actuar en la resistencia a la insulina, se prevé que una combinación de estos medicamentos podría usarse como un remedio para las enfermedades asociadas tanto con la deficiencia en la secreción de insulina como con la resistencia a la insulina.
Por lo tanto, la invención también proporciona un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucemiantes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en sulfonilureas, biguanidinas, tiazolidinadionas, agonistas del adrenorreceptor B_{3}, inhibidores de \alpha-glicosidasa e insulina.
La invención también proporciona un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y una sulfonilurea seleccionada entre el grupo que consiste en acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y gliclazida.
La invención también proporciona un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y una biguanidina seleccionada entre el grupo que consiste en metformina y buformina.
La invención también proporciona un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y un inhibidor de \alpha-glicosidasa seleccionado entre el grupo que consiste en acarbosa y miglatol.
La invención también proporciona un método para tratar la diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y una tiazolidinadiona, por ejemplo, troglitazona.
Como se ha indicado anteriormente, un compuesto de Fórmula I puede administrarse solo o en combinación con uno o más agentes hipoglucemiantes adicionales. La terapia de combinación incluye administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucemiantes adicionales, así como la administración del compuesto de Fórmula I y cada uno de los agentes hipoglucemiantes adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente hipoglucemiante pueden administrarse al paciente juntos en una sola composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o cada agente se administra en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucemiantes adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o escalonadamente por separado, es decir, secuencialmente.
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede administrarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes hipoglucemiantes adicionales: insulina; biguanidinas, tales como metformina y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como troglitazona; inhibidores de \alpha-glicosidasa tales como acarbosa y miglatol; o agonistas del adrenorreceptor B_{3} tal como CL-316.243.
El compuesto de Fórmula I se administra preferiblemente con una biguanidina, en particular, metformina.
Los compuestos útiles de acuerdo con esta invención pueden prepararse por los métodos descritos en este documento así como en los ejemplos específicos y en las siguientes referencias que se incorporan en este documento como referencia: Galemmo, Robert A., Jr et. al, J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et al, J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-94; Youssefyeh, Raymond et. al, Publicación de Patente Internacional Nº WO 8705510; Astles, Peter Charles et. al., Publicación de Patente Internacional Nº WO 9513262; Jayossi et al, Solicitud de Patente Internacional en nombre de Aventis Pharmeuticals Products Inc, Ref. del Solicitante Nº A3536A-WO, presentada el 28 de mayo de 2000; y Jayossi et al, Solicitud de Patente No Provisional de Estados Unidos titulada "Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Derivatives" en nombre de Jayossi et al., Referencia del Solicitante Nº A3536A-US, presentada el 28 de mayo de 2000, incorporada en este documento en su totalidad.
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Los compuestos útiles de acuerdo con esta invención pueden prepararse en segmentos, como es común para una molécula de cadena larga. Por lo tanto, es conveniente sintetizar estas moléculas empleando reacciones de condensación en los sitios A y B de la molécula. Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los que se entienden métodos útiles hasta el momento o descritos en la bibliografía. Por ejemplo, puede emplearse la metodología sintética descrita en las siguientes publicaciones, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia: "Development of a novel series of (2-quinolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 1. Initial structure-activity relationships." J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-1194; "The development of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural variation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency." J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; "A Novel Series of [2-(Methylphenethylamino)-2-oxoethyl]benzene-Containing Leukotriene B4 Antagonists: Initial structure-activity relationships." J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3748-3755; y "Structure-Activity Relationships Study of Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Compounds Substituted with a 2-[Methyl(2-phenethyl)amino]-2-oxoethyl Side Chain." J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3756-3768.
Cuando un compuesto útil de acuerdo con la invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de bases, y son simplemente una forma más conveniente para el uso; en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma a la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos farmacéuticos beneficiosos en la actividad de los compuestos de la presente invención en el ácido libre no están alterados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables útiles de acuerdo con la invención, incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, que incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, dietilamina, N-bencilfenetilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto un compuesto reactivo de tipo hidruro, hidróxido, carbonato o similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Normalmente dichas reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden llevar a cabo con calentamiento.
Las sales de amina de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma ácida libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, con éteres tales como tetrahidrofurano, con nitrilos tales como acetonitrilo o con cetonas tales como acetona. Las sales de aminoácidos pueden prepararse de forma similar.
Los materiales e intermedios de partida se preparan por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como los que se describen en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, aunque sin limitación, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplo de referencia 1a
2,6-dimetil-benzoato de metilo
A una solución enfriada (0ºC) de ácido 2,6-dimetilbenzoico (20,2 g, 134 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añade DMF (1 ml) seguido de cloruro de oxalilo (14 ml, 162 mmol). Después de que se complete la adición, el baño de refrigeración se retira y la agitación se mantiene durante 3 h. La solución resultante se concentra al vacío y el residuo se añade lentamente a una solución enfriada (0ºC) que comprende metanol (200 ml) y trietilamina (40 ml). Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 min y después se vierte en una solución de ácido clorhídrico (400 ml, 2 N) que después se extrae con éter. El extracto de éter se lava con una solución de ácido clorhídrico (1 N), una solución de bicarbonato sódico y salmuera; después se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título que se usa sin purificación adicional. MS (EI) 164 (M)^{+}.
El siguiente compuesto se prepara usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 1a, con la excepción de que se usa el alcohol citado en lugar de metanol.
Ejemplo 1b
2,6-Dimetil-benzoato de isobutilo
MS (EI) 206 (M)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-1-propanol
Ejemplo de Referencia -2a
2-bromometil-6-metil-benzoato de metilo
A una solución de 2,6-dimetil-benzoato de metilo (22,0 g, 134 mmol, Ejemplo 1a) en CCl_{4} (250 ml) se le añade N-bromo-succinimida (19 g, 107 mmol) seguido de peróxido de benzoílo (1,0 g, 4,0 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 min. La mezcla de reacción de dejó después enfriar antes de diluirse con éter (200 ml), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, acetona al 4% en hexanos) para dar el compuesto del título. Este producto (aprox. 85% de pureza, el resto es 2,6-dimetil-benzoato de metilo) se usa sin purificación adicional. MS (EI) 242, 244 (M^{+}, patrón de Br).
El siguiente compuesto se prepara usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2a, con la excepción de que se usa el éster citado en lugar de 2,6-dimetil-benzoato de metilo.
Ejemplo 2b
2-Bromometil-6-metil-benzoato de isobutilo
MS (EI) 286, 288 (M^{+} patrón de Br). Preparado a partir de 2,6-dimetil-benzoato de isobutilo (Ejemplo 1b).
Ejemplo de Referencia 7
Ácido 2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoico
Se disuelve 2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato de metilo (3,3 g, 8,7 mmol) en etanol (81 ml). Se añade NaOH 10 N (9 ml, 90 mmol) y los contenidos se calientan a 90ºC durante una noche. La reacción se enfría a ta y el volumen se reduce al vacío. Se añade HCl 2 N (45 ml, 90 mmol) y el valor del pH se ajusta a \sim4. Los contenidos se vierten en agua (400 ml) y se extraen con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (2 x 300 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reducen al vacío a sequedad. El material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, metanol al 3% en diclorometano) para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (quintuplete, 2H); MS (ESI) 366
(M + H)^{+}.
Ejemplo 4 3-(2-Fenil-oxazol-4-ilmethoxi)-propan-1-ol
Se disuelve 1,3-propanodiol (3,6 ml, 50 mmol) en DMPU al 10% en THF y la mezcla se enfría a 0ºC. Se añade en porciones hidruro sódico (al 60%, 400 mg, 10 mmol). Los contenidos se agitan durante 10 min a 0ºC, se calientan a ta y se agitan durante 10 min más. Se añade 4-clorometil-2-fenil-oxazol (2,0 g, 10 mmol, Ejemplo 3) y los contenidos se calientan a 60ºC durante 4 días. La reacción se enfría a ta, se vierte en agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (2 x 200 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reducen al vacío para dar un aceite. El material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, metanol al 2% en diclorometano) para dar el compuesto del título. MS (ESI) 234 (M + H)^{+}.
Ejemplo 5 2-Metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato de isobutilo
Se disuelve 3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propan-1-ol (1,26 g, 5,4 mmol) DMPU al 10% en THF (20 ml) y la mezcla se enfría a 0ºC. Se añade en porciones hidruro sódico (al 60%, 237 mg, 5,9 mmol). Los contenidos se agitan durante 10 min a 0ºC, se calientan a ta y se agitan durante 10 min más. Se añade 2-bromometil-6-metil-benzoato de isobutilo (2,69 g, 5,4 mmol, Ejemplo 2b), se deja que la mezcla alcance la ta y se agita durante una noche. La reacción se vierte en agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (2 x 200 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se reducen al vacío para dar un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 15 - 20% en hexano) para dar el compuesto del título (1,06 g). MS (ESI) 438 (M + H)^{+}.
El siguiente compuesto se prepara usando esencialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 7, con la excepción de que se usa el éster citado en lugar de 2-metil-6-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato de metilo.
Ejemplo 6 Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07-8,04 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,88 (quintuplete, 2H). MS (ESI) 382 (M + H)^{+}. Preparado a partir de 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoato de isobutilo.
Ejemplo 3 4-Clorometil-2-fenil-oxazol
Se mezcla benzamida (1,21 g, 10 mmol) con 1,3-dicloroacetona (1,26 g, 10 mmol) y la mezcla se calienta a 130ºC y se agita a esta temperatura durante 1 h. Después, la mezcla resultante se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución de K_{2}CO_{3} (sat.) y después con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un sólido, que se usa sin purificación adicional. MS (ESI) 194 (M + H, patrón de Cl)^{+}.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran actividades farmacológicas marcadas de acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía, donde se cree que los resultados de tales ensayos están relacionados con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Las siguientes pruebas farmacológicas son características típicas de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad como agentes de unión al receptor de ligando PPAR y poseen actividad antidiabética, antilipidémica, antihipertensiva y antiaterosclerótica, y además se espera que sean eficaces en el tratamiento de diabetes, obesidad y otras enfermedades relacionadas.
Ensayo de unión a hPPAR\alpha
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\alpha puede examinarse en diversos ensayos preclínicos relevantes in vivo e in vivo, por ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\alpha conocido, por ejemplo, [^{3}H]-GW2331(ácido 2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorofenil]-1-heptilureido)-etil]fenoxi)-2-metilbutírico). (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997).
Dominio de enlace del ligando al receptor a activado por el proliferador de peroxisomas humano (hPPAR\alpha-LBD)
Un ensayo de enlace para el PPAR\alpha podría llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los ADNc que codifican el dominio de unión a ligandos supuesto de PPAR\alpha humano (aminoácidos 167-468) (Sher,T., Yi, H.-F., McBride, O. W.& Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) se amplifican por PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa) y se insertan en fase en el sitio BamHI del plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las proteínas de fusión GST-hPPAR\alpha o glutatión S-transferasa (GST) sola se sobreexpresa en las células de E. coli BL21(DE3)pLysS y se purifica a partir de extractos bacterianos como se describe en (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323).
Ensayos de Filtración en Gel: Se mezclan 30 ml de GST-hPPAR\alpha-LBD 90 nM con 20 ml de ^{3}H-GW2331 50 nM con o sin 5 ml de compuestos de ensayo 10 mM en el tampón de unión que contiene Tris 10 mM, KCl 50 mM, Tween 20 al 0,05% y DTT 10 mM. Las mezclas de reacción se incubaron en placas de 96 pocillos durante 2 h a temperatura ambiente. Después se cargaron 50 ml de las mezclas de reacción en un bloque de filtración de gel de 96 pocillos (siguiendo las instrucciones del fabricante) (EdgeBioSystems). El bloque se colocó en lo alto de una placa limpia de 96 pocillos y se centrifugó a 1.500 rpm durante 2 min. El bloque se descartó. Se añadieron 100 ml de fluido de Centelleo a cada pocillo de la placa de 96 pocillos. Después del equilibrado durante toda la noche, la placa se contó en el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo Homogéneo de Enlace de Proximidad por Centelleo. Para el análisis de Scarchard, se mezclaron lechos SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) (Amersham) con GST-hPPAR\alpha-LBD (10 mg/ml) en el tampón de enlace. La suspensión resultante se incuba a temperatura ambiente con agitación durante 15 min. Después, se añaden 20 ml de la suspensión en 30 ml de tampón de unión que contiene diversas cantidades de ^{3}H-GW2331 (10\sim500 nM). Se determinó el enlace no específico en presencia de GW2331 100 mM. Para el ensayo de enlace en competición, se añadieron después 20 ml de la suspensión en 30 ml del tampón de enlace que contenía ^{3}H-GW2331 75 nM y 0,03\sim20 mM de los compuestos de prueba. Para los experimentos de control, los lechos de SPA revestidos con glutatión (1,5 mg/ml) se revistieron con proteínas GST (10 mg/ml). Se mezclaron 20 ml de la suspensión con 30 ml de ^{3}H-GW2331 75 nM con o sin GW2331 10 mM. Los experimentos anteriores se llevaron todos a cabo en unas placas de 96 pocillos. Las placas selladas con las mezclas de reacción se dejaron equilibrar durante 2 h y se contaron en el contador Microbeta (Wallac.).
Ensayo de Enlace de hPPAR\gamma
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\gamma puede examinarse en diversos ensayos preclínicos relevantes in vivo e in vivo, por ejemplo usando un punto de referencia con un modulador PPAR\gamma conocido, por ejemplo, [^{3}H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997), y Nichols, J. S.; et al Analytical Biochemistry 257, 112-119(1998)).
Dominio de enlace del ligando al receptor a activado por el proliferador de peroxisomas humano (hPPAR\gamma-LBD)
Un ensayo de enlace para el PPAR\gamma podría llevarse a cabo por el siguiente procedimiento: Los ADNc que codifican el dominio de enlace de ligando putativo del PPAR\gamma humano (aminoácidos 176-477) (Green, M.E. et al. Gene expression 281-299(1995)) se amplifican mediante PCR (reacción de cadena de polimerasa) y se insertan enmarcados en el sitio BamHI del plásmido pGEX-2T (Pharmacia). La fracción soluble de las proteínas de fusión GST-hPPAR\gamma o glutatión S-transferasa (GST) sola se sobreexpresó en las células E. coli BL21(DE3)pLysS y se purificó a partir de extractos bacterianos.
Ensayo de Unión: Las proteínas de fusión GST-PPAR\gamma-LBD en PBS (5 mg/100 ml/pocillo), se incubaron en las placas de 96 pocillos revestidos con glutatión durante 4 horas. Las proteínas no enlazadas se descartaron entonces y las placas se lavaron dos veces con el tampón de lavado (Tris 10 mM, KCl 50 mM y Tween-20 al 0,05%). 100 ml de mezclas de reacción que contenían ^{3}H-BRL-49853 60 nM y 10 mM de los compuestos de prueba (10 ml de compuestos 0,1 mM para cada pocillo de las placas pequeñas) en el tampón de enlace (Tris 10 mM, KCl 50 mM y DTT 10 mM) se añadieron entonces e incubaron a temperatura ambiente durante 2,5 h. Las mezclas de reacción se descartaron y las placas se lavaron dos veces con el tampón de lavado. Se añadieron 100 ml de fluido de centelleo a cada pocillo y las placas se contaron en un contador-\beta.
Ensayo de Unión a hPPAR\delta
La actividad de los compuestos de la invención como moduladores de PPAR\delta puede examinarse en diversos ensayos relevantes preclínicos in vivo e in vivo (Véanse las referencias al documento WO 97/28149; Brown P. et al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)), por ejemplo, usando un punto de referencia con un modulador de PPAR\delta conocido, por ejemplo [^{3}H_{2}] GW2433 o [^{3}H_{2}] Compuesto X
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El ensayo de enlace de hPPAR\delta comprende las etapas de:
(a)
preparar muestras de ensayo múltiple incubando alícuotas separadas del receptor hPPAR\delta con un compuesto de prueba en TEGM que contiene 5-10% de lisado citoplásmico de células COS-1 y ([^{3}H]Compuesto X, 17 Ci/mmol) marcado 2,5 nM durante un mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a 4ºC, en las que la concentración del compuesto de prueba en cada muestra de prueba es diferente, y preparando una muestra de control incubando una alícuota separada adicional del receptor de HPPAR\delta en las mismas condiciones aunque sin el compuesto de prueba; después
(b)
retirar el ligando no unido añadiendo carbón recubierto con dextrina/gelatina a cada muestra mientras se mantienen las muestras a 4ºC y dejando que pasen al menos 10 minutos, después
(c)
someter cada una de las muestras de ensayo y la muestra de control de la etapa (b) a centrifugación a 4ºC hasta que el carbón se sedimente; después
(d)
contar una parte de la fracción sobrenadante de cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa (c) en un contador de centelleo líquido y analizar los resultados para determinar la CI_{50} del compuesto de ensayo.
En el ensayo de enlace de hPPAR\delta, se preparan preferiblemente al menos cuatro muestras de prueba de concentraciones variables de un solo compuesto de prueba para determinar el CI_{50}.
Los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden administrarse a un paciente en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente. La administración parenteral a este respecto incluye la administración por las siguientes rutas: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, de manera transepitelial que incluye transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente que incluye oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal por medio de insuflado y aerosol y sistémico rectal.
El compuesto activo puede administrarse de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con la comida en la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas o similares. Dichas composiciones y preparados contendrían al menos 0,1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparados puede variarse, por supuesto, y puede ser convenientemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparados preferidos de acuerdo con la presente invención se preparan para que una forma unitaria de dosificación oral contenga entre aproximadamente 50 y 300 mg de compuesto
activo.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y similares pueden contener además lo siguiente: Un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saporífero tal como menta, aceite de té de Canadá o aroma de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Otros materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aroma tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de unidad de dosificación debe ser farmacéuticamente pura y esencialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparados y formulaciones de liberación
sostenida.
El compuesto activo puede administrarse además de forma parenteral o peritoneal. Las disoluciones del compuesto activo como una base libre o sal farmacológicamente aceptable puede prepararse en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como hidroxipropil-celulosa. También puede prepararse la dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas y en aceites. En condiciones normales de almacenaje y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que se pueda inyectar con jeringa fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenaje, y se debe proteger frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), sus mezclas adecuadas y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partículas necesario en el caso de la dispersión, y usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes antes enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados antes. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y la técnica de liofilización, que dan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su disolución previamente esterilizada por filtración.
Los compuestos terapéuticos útiles de acuerdo con esta invención, pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha indicado anteriormente, cuya proporción se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El médico determinará la dosis de los presentes agentes terapéuticos que serán los más adecuados para la profilaxis o tratamiento y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente particular bajo tratamiento. Generalmente se deseará iniciar el tratamiento con pequeñas dosis mediante pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. La dosis terapéutica será generalmente de 0,1 a 100 mM/día o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y mayor, aunque puede administrarse en varias unidades de dosificación diferentes. Se requieren mayores dosis para la administración oral.
\newpage
Los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. En general, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula I
4
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la Fórmula la
5
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento que tiene actividad de unión al ligando PPAR.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel sanguíneo fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar la hiperglucemia.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección cardiovascular.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis.
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