CN101189231B - 环状氨基苯基链烷酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)激动剂、特别是作为人PPARα亚型激动剂，对脂质代谢异常、糖尿病等的治疗有效的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其加成盐以及含有上述化合物的药物组合物。提供一种通式(1)表示的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)激动剂、特别是作为人PPARα亚型激动剂，对脂质代谢异常、糖尿病等的治疗有效的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其加成盐以及含有上述化合物的药物组合物。
背景技术
过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)和甾体受体、类视色素受体或甲状腺受体等一样，是属于核受体超家族的配体依赖性转录因子。该受体中存在三种亚型(α型、γ型和δ(或β)型)，并已在各种动物种中得到鉴定(非专利文献1)。其中PPARα分布在脂肪酸异化能高的肝脏或肾脏等中(非专利文献2)，正向或负向地控制着与脂肪酸代谢或细胞内输送相关的基因(例如，酰基辅酶A合成酶、脂肪酸结合蛋白或脂蛋白脂肪酶)和与胆固醇或中性脂质的代谢相关的载脂蛋白(AI、AII、CIII)基因的表达。PPARγ在脂肪细胞内高度表达，其参与脂肪细胞的分化(非专利文献3)。PPARδ以神经细胞为中心，在生物体内各组织中普遍表达。关于PPARδ的生理意义，最近报道了其参与脂肪酸燃烧(非专利文献4、5)，但仍有许多不明之处。如上所述，PPAR的各亚型在特定的脏器或组织中发挥着特异功能。
有人报道了PPARα剔除小鼠随着年龄的增加出现高甘油三酸酯血症，成为以白色脂肪细胞增加为主的肥胖(非专利文献6)。这强烈暗示着PPARα的活化和血中脂质(胆固醇和中性脂质)水平下降有关。
另一方面，目前主要使用的高血脂治疗药已知有他汀类(Statins) 药物或贝特类(fibrates)药物。但是，他汀类药物降低游离脂肪酸或甘油三酸酯的作用弱，贝特类药物降低胆固醇的作用弱。关于贝特类药物，有人报道了认为是由其广泛的药理作用引起的胃肠障碍、出疹、头痛、肝功能障碍、肾功能障碍或胆结石等副作用，因此希望开发无上述副作用且具有特殊机理的高血脂治疗药。
考虑到上述现有高血脂治疗药的现状和迄今为止明确的PPARα转录因子与脂质代谢调节功能相关的作用和其与高血脂病态的关系，期待着如果可以创制出一种作为配体直接结合在PPARα、特别是人PPARα上，并能够强力活化人PPARα的化合物，就能够使其成为通过极特殊的机制来降低血中脂质(胆固醇和中性脂质两者)的治疗药。
作为PPARα的内源性配体，除了花生四烯酸的代谢物LTB4以外，还报道了通过由细胞色素P-450引起的氧化生成的羟基花生四烯酸(HETE)组的类花生酸，特别是8-HETE、8-HEPE等(非专利文献7)。但是，上述内源性不饱和脂肪酸衍生物在代谢方面和化学方面都不稳定，无法用作药物。
另一方面，作为被报道具有PPARα激动剂活性的化合物，已知表1记载的式(A)～(J)的化合物等，但是这些化合物在结构上和本发明化合物不同，均不包括本发明的特征即被脂环式氨基取代的苯基链烷酸结构。
[表1]
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有PPARα激动剂活性的化合物，已知专利文献11中由通式(K)表示的化合物：
[式中，Y、V表示亚甲基、羰基；F、G表示氢原子、卤原子等；X表示Z或-B-C(R1R2)-Z；B表示氧原子、硫原子等；Z表示-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基等；R1表示氢原子、(C1-C6)烷基等；R2表示氢原子、(C3-C6)环烷基等；E表示羰基、磺酰基、亚甲基；W表示键、羰基、-N(H)-等；A表示单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)烷酰基氨基、部分或全部饱和或全部不饱和的可以具有1～4个氧原子、 硫原子、氮原子的3～8元环等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物的特征在于环J结合在包括Y、V的脂环式氨基的除氮原子以外的位置上，不含本发明化合物的特征即苯基链烷酸结合在脂环式氨基的氮原子上的化合物，因此在结构上和本发明化合物不同。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有PPARγ激动剂活性的化合物，已知专利文献12中由通式(L)表示的化合物：
[式中，R1表示通式(L-a)：
或通式(L-b)：
(式中，R5表示羟基、C1～C9烷氧基；R6表示C1～C6烷基等)；R2、R3 表示氢原子、烷基等；X表示-CH2-NR8CO-、-N(R8)-COCH2-等；R4 表示苯基、苄基等；R8表示氢原子、C1～C6烷基](关于取代基的说明摘录了一部分)，该化合物是联苯链烷酸衍生物，在结构上和本发明 化合物不同。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有PPAR激动剂活性的化合物，已知专利文献13中由通式(M)表示的化合物：
[式中，L表示单键或可以分别具有1个以上取代基的C1～C6亚烷基等；M表示单键或可以分别具有1个以上取代基的C1～C6亚烷基等；T表示单键等；W表示羧基；
表示单键或双键；X表示单键、氧原子等；Y表示可以具有1个以上取代基的可以具有1个以上杂原子的5～14元芳族基团或C3～C7的脂环式烃基；环Z和U可以相同或不同，表示可以具有1～4个取代基的可以具有1个以上杂原子的、环的一部分可以饱和的5～14元芳族基团](关于取代基的说明摘录了一部分)；以及作为PPAR受体配体报道的化合物，已知专利文献14中由通式(N)表示的化合物：
[式中，环ArI、环ArII和环ArIII独立表示芳基、杂芳基等；A表示氧原子、硫原子、单键等；B表示氧原子、硫原子等；D表示氧原子、硫原子、单键等；E表示单键或亚乙基；a、b、c和e表示0～4；d表示0～5；f表示0～6；R1、R3、R5、R7、R9和R11独立表示氢原子、卤原子等；R2、R4、R6、R8、R10和R12独立表示-(CH2)q-X；q表示0～3；X表示氢原子、卤原子等；Z表示R2102C-、R21CO-等；R21表示氢等](关 于取代基的说明摘录了一部分)。但是，在上述化合物(专利文献13、14)的环Z或环ArII中不含有本发明化合物的特征即脂环式氨基，因此在结构上和本发明化合物不同。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有PPAR激动剂活性的化合物，已知专利文献15中由通式(O)表示的化合物：
[式中，环A表示可以包括氧原子的C3～C8环烷基、可以包括氧原子的C3～C8环烯基；R1、R2、R4、R5表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；R5表示氢原子、C1～C6烷基；X、Y表示可以被氧原子取代的C1～C6亚烷基]、专利文献16中由通式(P)表示的化合物：
[式中，环A表示可以包括氧原子的C3～C8环烷基、可以包括氧原子的C3～C8环烯基；环B表示苯基、包括N、O或S的5～12元芳族杂环等；R1表示SCF3、OCF2-CF3等；R2表示氢原子或CF3；R4表示苯基等；R5表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；R3表示氢原子、C1～C6烷基；X、Y表示可以被氧原子取代的C1～C6亚烷基](关于取代基的说明摘录了一部分)、专利文献17中由通式(Q)表示的化合物：
[式中，环A表示可以包括氧原子的C3～C8环烷基、可以包括氧原子的C3～C8环烯基；R表示NR1R2、OR1等；R1、R2表示氢原子、C1～C6 烷基等；R3表示C3～C6环烷基、C1～C10烷基等；X、Y表示可以被氧原子取代的C1～C6亚烷基；R4表示氢原子、C1～C4烷基；R5表示C1～C4 烷基](关于取代基的说明摘录了一部分)和专利文献18中由通式(R)表示的化合物：
[式中，环A表示可以包括氧原子的C3～C8环烷基、可以包括氧原子的C3～C8环烯基；R1、R2表示氢原子、氟原子等；R3表示氢原子或CF3等；X表示可以被氧原子取代的C1～C6亚烷基；Y表示氧原子、可以被CO等取代的C1～C6亚烷基等；环B表示可以被NO2、氯原子等取代的苯基等；R4表示C1～C6烷基、苯基、苄基](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，在上述化合物(专利文献15～18)的环A中不包括本发明化合物的特征即脂环式氨基，也不包括苯基链烷酸结构。并且，环A和苯基或环B通过连接体Y结合，在结构上和本发明化合物不同。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有降低甘油三酸酯和胆固醇作用的化合物，已知专利文献19～23中由通式(S)表示的化合物：
[式中，Z表示氧原子或硫原子；X表示氢原子、卤原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基等；当Z为硫原子时，Y表示氢原子、卤原子、低级烷基；当Z为氧原子时，Y表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物和包括脂环式氨基的本发明化合物不同，它是吗啉酮衍生物，而且在取代基X中不包括链烷酸结构，因此在结构上和本发明化合物不同。并且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并具有p38MAP激酶抑制活性的化合物，已知专利文献24中由通式(T)表示的化合物：
[式中，环A表示C5～C10的单环或双环式烃环等；R1表示被COOR11 等取代的C1～C8烷基、C2～C8烯基等；R2表示C1～C8烷基等；G和J分别独立表示碳原子、氮原子等；E表示C1～C8亚烷基、C2～C8亚烯基等；环B表示C5～C10的单环或双环式烃环等；R3表示C1～C8烷基、C2～C8烯基等；m表示0或1～5的整数；n表示0或1～7的整数；1表示0或1～12的整数；R11表示氢原子等；
表示单键或双键](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物和包括脂环式氨基的本发明化合物不同，它们是环状酰胺衍生物，并且专利说明书的实施例中记载的苯基链烷酸衍生物完全是对位取代，在结构上和本发明化合物不同。并且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明具有类似结构的化合物、并具有β3肾上腺素受体激动剂活性的化合物，已知专利文献25中由通式(U)表示的化合物：
[式中，环A表示芳环或杂环；X表示-OCH2-、-SCH2-或键；T1表示(CH2)m；T2表示(CH2)n；T表示键、可以被取代基R11取代的C1～C6 烷基等；R1、R2、R3分别独立表示氢原子、C1～C6烷基等；R4表示氢原子、C1～C6烷基等；R5表示COOR6、通式(U-a)等：
(式中，Y、Z分别独立表示NR7、O或S；R6表示氢原子、可以被R11、R12、R13取代的C1～C6烷基等；虚线部分表示单键或双键)等；m表示1～3；n表示1～3；R6表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基等；R11、R12、R13分别独立表示C1～C6烷基、卤原子等](关于取代基的说明摘 录了一部分)。但是，该化合物以氨基乙醇结构为特征，并且在专利说明书的实施例中记载的被环状氨基取代的苯基链烷酸衍生物只是在苯基链烷酸的对位被环状氨基取代的化合物，和本发明化合物的结构不同。并且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明具有类似结构的化合物、并具有钙受体拮抗剂活性的化合物，已知专利文献26中由通式(V)表示的化合物：
[式中，m表示0～2的整数；n表示1～3的整数；X表示氰基、硝基等；Y表示氯原子、氟原子等；Q和Z独立表示氢原子、R1、SO2R1’、C(O)OR1”等；A表示羟基、可以被卤原子等取代的苯基或萘基；R1、R1’、R1”独立表示氢原子、C1～C4烷基等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物关于其PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。并且，在专利说明书中完全没有记载被环状氨基取代的苯基链烷酸衍生物。
作为和本发明具有类似结构的化合物、并具有因子Xa抑制活性的化合物，已知专利文献27中由通式(W)表示的化合物：
R0-Q-X-Q′-W-U-V-G-M(W)
[式中，R0表示可以被R2取代的芳基等；Q、Q’表示键、羰基等；X表示键、3～7元杂芳基等；W表示可以被R1取代的5～14元芳基、既可以包括1～4个氧原子、氮原子、硫原子也可以被R1取代的4～15元环等；U、G表示键、-(CH2)m、-(CH2)m-O-(CH2)m-等；V表示6～14元芳基、键等；M表示可以被R14取代的C6～C14烷基、氢原子等；R1 表示卤原子、硝基等；R2表示卤原子、硝基等；R14表示卤原子、OH、COOH等](关于取代基的说明摘录了一部分)和专利文献28中由通式(X)表示的化合物：
A-Y-D-E-G-J-Z-L(X)
[A表示可以被0～2个R1取代的苯基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基等；Y表示键、-C(＝O)-等；D表示键、被0～2个R1a取代的苯基等；E表示-N(R5)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R5)-等；G表示键、-CR7R8-等；J表示通式(X-a)等：
(式中，R11、R11a、R11b独立表示氢原子、羟基等)；Z表示被0～2个R1b取代的苯基、被0～2个R1b取代的萘基等；L表示氢原子、氰基、C(＝O)NR12R13、C(＝NR12)NR12R13等；R1表示卤原子、C1～C4烷基等；R1a表示卤原子、C1～C4烷基等；R1b表示卤原子、-OCH2-COOR2b等；R2b表示氢原子、C1～C4烷基等；R12、R13独立表示氢原子、C1～C4烷基等](关于取代基的说明摘录一部分)和专利文献29中由通式(Y)表示的化合物：
[式中，R1、R2、R3相同或不同，表示氢原子、羟基等；R表示通式(S-a)：
(式中，R4表示氢原子、羟基等；R5表示氢原子、氰基等；R6表示氢原子、低级烷基、羧基等；X2表示氧原子、硫原子等；X3表示-(CH2)m-；
X4表示-CO-、-C(＝NH)-或：
等；X5表示碳原子数为1～6的亚烷基等；R6表示羧基、低级烷氧基羰基等；k表示0或1；m表示0或1～3的整数)等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，专利文献27、28的化合物，关于其PPARα激动剂活性的报告完全没有记载，而且在专利说明书的实施例中没有记载被环状氨基取代的苯基链烷酸衍生物。专利文献29的化合物是吡啶基链烷酸(pyridylalkanoic acid)或喹啉基链烷酸(quinolylalkanoicacid)，不同于本发明的苯基链烷酸，专利说明书中记载的脂环式氨基只是1，4-取代哌啶基，在结构上不同于本发明化合物。而且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明具有类似结构的化合物、并具有整联蛋白抑制活性的化合物，已知专利文献30中由通式(Z)表示的化合物：
U-V-A-(Alk)j-(CO-NH)h-(Alk)g-B (Z)
[式中，g、h、j分别独立表示0或1；Alk表示亚烷基；U表示脒基、胍基、-(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(式中，G表示单键、氧原子等；Q表示氧原子、硫原子等；R表示氢原子、烷基等；R1表示烷基、芳基 等；k表示0、1)等；V表示通式(Z-a)、
通式(Z-aa)：
(式中，W1表示氧原子、硫原子等；W3、W4、W5、W6表示N或C-R4；W7表示氮原子等；R4表示氢原子、卤原子等；R6表示氢原子、卤原子等)等；A表示通式(Z-b)、
通式(Z-bb)：
(式中，X1表示氮原子、C-H；X2表示C-H等；Y1表示-C(O)-、-C(S)-等；Z2表示氧原子、硫原子等；n、m分别独立表示0、1、2，且n+m＝1、2、3、4；r表示1、2；R8、R9、R10、R11分别独立表示氢原子、烷基等；B表示通式(Z-c)：
(式中，R15表示氢原子、烷基等；R17表示氢原子、烷基、芳基等；R16、R18分别独立表示氢原子、烷基；E表示羧基、酰胺基等)](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物为环状酰胺衍生物等，取代基U为脒基、胍基等官能团，不同于本发明化合物的特征即脂环式氨基，不包括本发明化合物的结构特征即链烷酸，在结构上不同于本发明化合物。另外，在专利说明书的实施例中，作为中间体记载着苯基链烷酸衍生物，但是这些化合物是被环状酰胺基取代的苯基链烷酸结构，在结构上不同于本发明化合物。而且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明化合物具有类似结构的化合物、并具有整联蛋白αvβ3拮抗作用的化合物，已知专利文献31中由通式(ZA)表示的化合物：
[式中，A表示氢原子、包括至少一个氮原子的饱和或不饱和5～7元杂环基等；X表示-NH-、-CH2-或键；B表示可以具有不饱和键的C1-6 亚烷基、吡咯烷、哌啶等；D表示-CONR4CHR5CHR6、-CHR5CHR6-等；Rb表示氢原子、卤原子等；Rc表示氢原子、C1-6烷基等；R4表示氢原子、C1～C6烷基等；R5、R6相同或不同，表示氢原子等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物关于其PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。在专利说明书的实施例中没有记载被环状氨基取代的苯基链烷酸。
作为和本发明化合物具有类似结构的化合物、并具有整联蛋白αvβ3拮抗作用的化合物，已知专利文献32中由通式(AA)表示的化合物：
[式中，A表示包括两个氮原子的饱和或不饱和5～7元杂环基等；D表示键、-NR4-(R4表示氢原子、C1-6烷基)等；X表示CH或N；R7 表示C1-6烷基、C1-6烷氧基等；R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基等；Q表示C＝O等；R9表示氢原子、C1-6烷基等；J表示键或碳原子数为1～3的亚烷基链；R10表示氢原子、羟基等；R11表示氢原子、芳烷基等；m表示0～5的整数；n表示0～4的整数；p表示0～3的整数；q表示0～3的整数](关于取代基的说明摘录了一部分)和专利文献33中由通式(AB)表示的化合物：
[式中，A表示包括至少一个氮原子的饱和或不饱和5～7元杂环基等；D表示-NR4-(R4表示氢原子、C1-6烷基)、-O-等；Z表示CH或N；R7 表示C1-6烷基、C1-6烷氧基等；R8表示C1-6烷基、C1-6烷氧基等；Q表示C＝O等；R9表示氢原子、C1-6烷基等；J表示键或碳原子数为1～3的亚烷基链；R10表示氢原子、羟基等；R11表示氢原子或可以被1或2个苯基取代的C1-6烷基；m表示0～5的整数；n表示0～4的整数；p表示3或4；q表示0～3的整数](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，在上述化合物中，苯基和羧基通过包括氮原子的连接体结合， 不同于本发明化合物的特征即被环状氨基取代的苯基链烷酸。关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明化合物具有类似结构的化合物、并具有整联蛋白αvβ3拮抗作用的化合物，已知专利文献34中由通式(AC)表示的化合物：
[式中，Q表示通式(AC-a)等：
(式中，R7表示氢原子、C1-8烷基等；R13表示氢原子、C1-8烷基等；R19 表示氢原子、C1-8烷基等；X表示卤原子、氰基等；p表示0～4的整数；t表示0～5的整数)等；E、G、L和M分别独立表示氢原子、C1-8 烷基等；J表示氢原子、C1-8烷基等；R1表示卤原子、可以被(CH2)0-4 CO2R16等取代的苯基等；R2表示氢原子、C1-8烷基等；R3、R6分别独立表示氢原子、C1-8烷基等；R16表示氢原子、C1-8烷基等；m、n、p分别独立表示0～4的整数；o表示2～5的整数](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物的特征在于：在环状氨基上结合着氨基烷基氨基，在专利说明书的实施例中没有记载苯基链烷酸衍生物，在结构上不同于本发明化合物。而且，关于PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并作为PPAR受体配体 的化合物，已知专利文献35中由通式(AD)表示的化合物：
[式中，环ArI和环ArII独立表示芳基、杂芳基等；A表示氧原子、硫原子、通式(AD-a)等：
(式中，h表示1～4；R14、R15和R16表示氢原子、烷基等；R14和R15 与氮原子一起表示5元或6元杂环等)；B表示氧原子、硫原子等；E表示单键或亚乙基；a和d表示0～6；b和c表示0～4；R1、R3、R5 和R7独立表示氢原子、卤原子等；R2、R4、R6、R8和R12独立表示-(CH2)q-X；q表示0～3；X表示氢原子、卤原子等；Z表示R2102C-、R21CO-等；R21表示氢等](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，该化合物中通式(AF-a)表示的环状氨基通过连接体结合在环ArII上，在结构上不同于本发明化合物。而且，在专利说明书的实施例中没有记载具有环状氨基的化合物。
作为和本发明化合物具有类似的结构、并报道具有降脂作用的化合物，已知专利文献36中由通式(AE)表示的化合物：
[式中，Ar表示萘基、吡啶基等；X表示-CO-或-SO2-；Y表示：
；Q表示-O-或单键；Z表示1～3的亚烷基或-CR5R6-(式中，R5、R6 表示烷基)；R4表示羟基或-NH(CH2)mCOOH(式中，m表示1～3的数)](关于取代基的说明摘录了一部分)和专利文献37中由通式(AF)表示的化合物：
[式中，Ar表示萘基、吡啶基等；Y表示：
；Q表示-O-或单键；Z表示1～3的亚烷基或-CR5R6-(式中，R5、R6 表示烷基)；R4表示羟基或-NH(CH2)mCOOH(式中，m表示1～3的数)](关于取代基的说明摘录了一部分)。但是，在该化合物中，取代基Ar-X或Ar-CO-相对于苯基结合在环Y的4位氮原子上，在结构上不同于本发明化合物。而且，上述化合物关于其PPARα激动剂活性的报告完全没有记载。
专利文献1：WO00/23407号小册子
专利文献2：WO00/75103号小册子
专利文献3：WO01/40207号小册子
专利文献4：WO02/38553号小册子
专利文献5：WO02/28821号小册子
专利文献6：WO02/064549号小册子
专利文献7：WO03/051821号小册子
专利文献8：WO03/059875号小册子
专利文献9：WO2004/010936号小册子
专利文献10：WO2004/010992号小册子
专利文献11：WO2004/048334号小册子
专利文献12：WO03/055867号小册子
专利文献13：WO02/098840号小册子
专利文献14：WO00/64876号小册子
专利文献15：WO03/020269号小册子
专利文献16：WO2004/075815号小册子
专利文献17：WO2004/076402号小册子
专利文献18：WO2004/076447号小册子
专利文献19：日本特开昭52-83676号公报
专利文献20：日本特开昭51-149234号公报
专利文献21：日本特开昭51-149235号公报
专利文献22：日本特开昭51-146478号公报
专利文献23：日本特开昭51-146479号公报
专利文献24：WO03/043988号小册子
专利文献25：WO02/06232号小册子
专利文献26：WO00/09132号小册子
专利文献27：W002/051831号小册子
专利文献28：WO00/71515号小册子
专利文献29：日本特开2000-136190公报
专利文献30：WO01/44230号小册子
专利文献31：WO01/054726号小册子
专利文献32：WO01/027090号小册子
专利文献33：WO01/027082号小册子
专利文献34：WO98/57638号小册子
专利文献35：WO00/64888号小册子
专利文献36：WO93/12086号小册子
专利文献37：EP0607536号小册子
非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653
非专利文献2：Endocrinology，1995，137，354
非专利文献3：J.Lipid.Res.，1996，37，907
非专利文献4：Nat.Med.，1998，4，1046.
非专利文献5：Cell，2003，113，159.
非专利文献6：J.Biol.Chem.，1998，273，29577
非专利文献7：Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种和上述公知化合物的化学结构不同，具有强的PPARα激动剂活性，并且在生物体内显示出强力效果的化合物。
解决课题的方法
为了创制一种有效性、持续性和安全性高的结构上新型的药物作为高血脂治疗药，本发明人等着眼于上述人PPARα的和脂质代谢相关的特异性作用，并反复进行深入研究，结果发现：本发明的新型环状氨基苯基链烷酸衍生物和它们的加成盐具有优异的人PPARα转录活化作用，并且在生物体内显示出优异的降脂作用。
即，本发明涉及以下(1)～(20)。
(1)通式(1)表示的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐：
[式中，环Ar表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基；
Y表示C1～C4亚烷基、C2～C4亚烯基、C2～C4亚炔基或通式(2)：
-T-A-U- (2)
(式中，T表示单键、C1～C4亚烷基、C2～C4亚烯基或C2～C4亚炔基；
U表示单键、C1～C4亚烷基或C2～C4亚烯基；
A表示羰基、氧原子、硫原子、-NR4-(R4表示氢原子、可以被卤原子取代的低级烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基)、通式(3)：
(式中，L1表示单键、氧原子或-NR4，R4定义同上)或通式(4)：
(式中，L2表示单键或氧原子；R4定义同上))；
环W表示包括氮原子N的饱和杂环；
Z表示氧原子、硫原子或-(CH2)n-(n表示0、1、2)；
X表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的低级烷基、可以被卤原子取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、可以被取代的氨基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳氧基或可以具有取代基的芳烷氧基；
Q表示单键、亚甲基、氧原子或硫原子；
R1、R2相同或不同，表示氢原子或可以被卤原子取代的低级烷基；
R3表示氢原子或低级烷基，-QCR1R2COOR3取代在环W的结合位置的邻位或间位]。
(2)上述(1)的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，Y表示通式(2a)：
-T1-A1-U1-(2a)
(式中，T1表示单键、C1～C4亚烷基或C2～C4亚烯基；U1表示单键或C1～C4亚烷基；
A1表示氧原子、硫原子、通式(3)：
(式中，L1表示单键、氧原子或-NR4，R4定义同上)或通式(4)：
(式中，L2表示单键或氧原子，R4定义同上))。
(3)上述(1)的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，Y表示通式(2b)：
-T1-A2-U1-(2b)
(式中，T1表示单键、C1～C4亚烷基或C2～C4亚烯基；U1表示单键或C1～C4亚烷基；
A2表示氧原子、硫原子、通式(3a)：
(式中，R4a表示氢原子、可以被卤原子取代的烷基或可以具有取代基的芳烷基)或通式(4a)：
(式中，R4a定义同上))。
(4)上述(1)的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，Y表示通式(2c)：
-T1-A3-U2-(2c)
(式中，T1表示单键、C1～C4亚烷基或C2～C4亚烯基；U2表示单键或亚甲基；
A3表示通式(3a)：
(式中，R4a表示氢原子、可以被卤原子取代的烷基或可以具有取代基的芳烷基)或通式(4a)：
(式中，R4a定义同上))。
(5)上述(1)～(4)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，Z表示氧原子、硫原子或亚甲 基。
(6)上述(1)～(5)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，Z表示亚甲基。
(7)上述(1)～(6)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，X表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的低级烷基、可以被卤原子取代的低级烷氧基、羟基或可以被取代的氨基。
(8)上述(1)～(7)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，环Ar表示可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基。
(9)上述(1)～(8)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)中，环Ar表示通式(5)：
(式中，R5表示可以被卤原子取代的低级烷基、环状烷基、可以被卤原子取代的低级烷氧基、可以被取代的氨基、5元或6元环状氨基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基；
R6表示氢原子、可以被卤原子取代的低级烷基或环烷基；
G表示氧原子或硫原子)。
(10)上述(1)的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)表示的化合物为：
1)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
2)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
3)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸、
4)2-[3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸、
5)(S)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
6)(R)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
7)(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
8)(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸、
9)(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸、
10)(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸、
11)(S)-2-[3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸、或
12)(R)-2-[3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸。
(11)一种药物，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(12)一种PPARα激动剂，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项 的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(13)一种PPARα、γ双重激动剂，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(14)一种PPARα、δ双重激动剂，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(15)一种PPARα、γ、δ三重激动剂，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(16)一种PPAR调节剂，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(17)一种降脂药，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(18)一种动脉硬化预防或治疗药，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(19)一种糖尿病预防或治疗药，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(20)一种肥胖预防或治疗药，其以一种以上上述(1)～(10)中任一项的环状氨基苯基链烷酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
发明效果
本发明的新型环状氨基苯基链烷酸衍生物及其加成盐，具有优异的人PPARα转录活化作用，并且在生物体内显示出优异的降脂作用。
上述本发明的化合物作为降脂药有效，特别是对降低肝脏中的脂质和抑制动脉硬化的发展有效。
实施发明的最佳方式
以下，对本发明的通式(1)表示的化合物在该式中的定义进行具体说明。
“卤原子”可以列举出：氟、氯、溴、碘。
“低级烷基”可以列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基等直链或支链的碳原子数为1～6的烷基。
“环烷基”可以列举出：环丙基、环戊基、环己基等碳原子数为3～7的环烷基。
“低级烷氧基”可以列举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链的碳原子数为1～5的烷氧基。
“可以被卤原子取代的低级烷基”可以列举出：上述低级烷基和氯甲基、三氟甲基等可以被卤原子取代的低级烷基。
“可以被卤原子取代的低级烷氧基”可以列举出：上述低级烷氧基和三氟甲氧基等可以被卤原子取代的低级烷氧基。
“芳基”可以列举出：苯基、萘基等芳族烃基。
“芳氧基”可以列举出：苯氧基、萘氧基等。
“芳烷基”可以列举出：苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丙基等。
“芳烷氧基”可以列举出：苄氧基、苯乙氧基等。
“5元或6元芳族杂环基及其稠环基”中的“5元或6元芳族杂环基”是指可以含有1～3个氮原子、氧原子、硫原子的5元或6元芳族环基，可以列举如：呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异
唑基、异噻唑基、三唑基、
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridazyl)、pyratyl等；“其稠环基”是指上述“5元或6元芳族杂环基”的苯稠环或由任意选自上述“5元或6元芳族杂环基”中的两个环形成的稠环基，可以列举如：吲哚基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
“可以被取代的氨基”可以列举出：可以被下述基团取代的氨基，上述基团包括：乙酰基等酰基；甲磺酰基、三氟甲磺酰基等可以被卤原子取代的低级烷基磺酰基；苯磺酰基、甲苯磺酰基等可以被取代的芳磺酰基；可以被卤原子取代的低级烷基；可以具有取代基的苯基；可以具有取代基的芳烷基。
“5元或6元环状氨基”可以列举出：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperadyl)、吗啉基(morpholyl)、硫代吗啉基等。
“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的5元或6元杂环及其稠环”、“可以具有取代基的芳烷基”、“可以具有取代基的芳烷氧基”、“可以具有取代基的芳氧基”中的“取代基”可以列举出：卤原子、羟基、可以被卤原子取代的低级烷基、环烷基、可以被卤原子取代的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、可以被取代的氨基、5元或6元环状氨基、氰基、羧基、醛基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳烷氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基；“低级烷硫基”可以列举出：甲硫 基、乙硫基、丙硫基等直链或支链的碳原子数为1～5的烷硫基；“低级烷氧基羰基”可以列举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基等直链或支链的碳原子数为1～6的烷氧基羰基。其中所说的取代基是指上述说明的“取代基”。
本发明的通式(1)表示的化合物，根据需要可以提供药理上可接受的盐。药理上可接受的盐可以列举如：和“盐酸、氢溴酸、硫酸”等形成的无机酸盐；和“乙酸、富马酸、马来酸、草酸、枸橼酸、甲磺酸、甲苯磺酸”等形成的有机酸盐；以及和“钠盐、钾盐、钙盐”等碱形成的盐。
本发明的通式(1)表示的化合物及其药理上可接受的盐，可以是其分子内盐、它们的无水物、水合物或溶剂合物。
本发明的通式(1)表示的化合物中，包括基于不对称碳的光学异构体、几何异构体、立体异构体、互变异构体等，上述异构体及其混合物全部包括在本发明范围内。
本发明化合物即通式(1)表示的化合物，可以按照制备方法1所示的方法或公知方法的组合进行制备。
[制备方法1]
[式中，E表示离去基团；R3a表示低级烷基；环Ar、R1、R2、Q、W、X、Y、Z定义同上]。
其中，E表示的离去基团可以列举出：卤原子；三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等磺酰氧基；trimethylstanyl等trialkylstanyl、(HO)2B-等。
当通式(7)的离去基团E表示卤原子、磺酰氧基时，从通式(6)和通式(7)向通式(1a)的转化(步骤1-A)可如下进行：在适当的溶剂中，例如在甲苯、1，4-二
烷、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的混合液等中，在2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁等配体和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、三乙胺、吡啶等碱存在下，使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)等钯催化剂或双(1，5-环辛二烯)合镍(0)等镍催化剂，在室温～120℃下反应12～48小时来进行。
当离去基团E为卤原子时，在适当的溶剂中，例如在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
烷等中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸铯、磷酸三钾等碱存在下，根据需要使用碘化铜(I)、溴化铜(I)等亚铜盐，根据需要使用脯氨酸、N-甲基甘氨酸、乙二醇、乙二胺等配体，根据需要使用碘化四丁铵等相转移催化剂，在室温～160℃下反应1～70小时来进行。
当通式(7)的离去基团E为trialkylstanyl、(HO)2B-时，在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、1，4-二
烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中，在三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、氟化四丁铵等碱和乙酸铜(II)的存在下，根据需要使用分子筛，根据需要使用适当的反应助剂，例如吡啶N-氧化物、1，1，6，6-四甲基哌啶氧(1，1，6，6-tetramethylpiperidinyloxy)自由基、肉豆蔻酸等 辅助氧化剂，在0～60℃下反应6～70小时来进行。
从通式(1 a)向通式(1b)的转化(步骤1-B)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在水、乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二 
烷或它们的混合液等中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱，使通式(1a)在0～100℃下水解l～48小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1c)和通式(1d)表示的化合物也可以按照制备方法2所示的合成方法进行合成。
[制备方法2]
[式中，R2a表示可以被卤原子取代的低级烷基；R7、R8相同或不同，表示低级烷基；J表示离去基团；PG1表示保护基或氢原子；波状线表示E-型或Z-型；环Ar、R1、R3、W、X、Y、Z、E定义同上]。
其中，J表示的离去基团可以列举出：卤原子；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可以被卤原子取代的低级烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等可以被低级烷基取代的芳基磺酰氧基等；PG1 表示的保护基可以列举出：乙酰基等酰基；叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基等可以具有取代基的芳氧基羰基；苄基、对甲氧苄基等可以具有取代基的芳烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基等。
从通式(6)和通式(8)向通式(9)的转化(步骤2-A)，可以和步骤1-A同样进行。
从通式(9)和通式(10)向通式(11)的转化(步骤2-B)和从通式(11)向通式(1c)的转化(步骤2-C)，可以利用公知的方法，例如“有机合成化学协会志，37卷，903～913页(1979年)”中记载的方法来进行。
例如，从通式(9)和通式(10)向通式(11)的转化(步骤2-B)，可以在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，在氢氧化苄基三甲铵、氢氧化钠、氢氧化钾等碱存在下，在室温～100℃下反应1～24小时来进行。
还可以在适当的溶剂中，例如在四氢呋喃、1，4-二
烷中，在丁基锂、二异丙氨基锂等碱存在下，使通式(10)和通式(9)在-78℃～室温下反应后，不必对产物进行纯化，使其和乙酸酐等酸酐或乙酰氯等酰基卤在-78℃～室温下反应3～10小时，然后在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾等碱，在0～100℃下反应3～30小时来进行。
从通式(11)向通式(1c)的转化(步骤2-C)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，使用乙酸、盐酸、硫酸等酸，在0～100℃下反应0.5～12小时来进行。
从通式(1c)和通式(12)向通式(1d)的转化(步骤2-D)，可以在适当的溶剂中，例如在四氢呋喃、1，4-二
烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺或它们的混合液等中，在氢化钠、氨基化钠、丁基锂、二异丙氨基锂等碱存在下，使通式(1c)和通式(12)在-78℃～120℃下反应0.5～12小时来进行。
从通式(6)和通式(13)向通式(14)的转化(步骤2-E)，可以和步骤1-A同样进行。
在通式(14)中，从PG1为保护基的化合物向通式(15)的转化(步骤2-F)，可以按照公知的方法，例如“Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(John Wily and Sons刊(1999年)”等通过脱保护来进行。可以列举如：使用酸、碱、紫外线、肼、氟化四丁铵、三甲基碘硅烷等的方法、还原法等。
从通式(15)向通式(16)的转化(步骤2-G)可如下进行：首先，在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或它们的混合液中，根据需要在三乙胺、吡啶等碱存在下，使用亚硫酰氯、三氯氧化磷、亚硫酰溴等卤化剂，使通式(15)在-20～80℃下反应0.5～6小时；或者在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，使用适当的磺酰化剂，例如甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，使通式(15)在-20～60℃下反应0.5～3小时后，在适当的溶剂中，例如在二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或苯-水等两相系统中，根据需要在18-冠醚-6等催化剂或氯化四丁铵等相转移催化剂存在下，使用氰化钠、氰化钾等氰 化盐，在0～100℃下反应1～12小时来进行。
还可以在适当的溶剂中，例如在二甲基亚砜等中，在三苯基膦、四氯化碳存在下，使用氰化钠、氰化钾等氰化盐，使通式(15)在室温～加热回流下反应1～12小时来进行。
从通式(16)向通式(1c)的转化(步骤2-H)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在水、乙酸、甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱，使通式(16)在0～200℃下水解1～48小时来进行。
从通式(9)向通式(15)的转化(步骤2-I)，可以在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷、二乙醚或它们的混合液等中，使用硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等还原剂，在0～100℃下反应0.5～12小时来进行。
从通式(15)向通式(9)的转化(步骤2-J)，可以在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等中，使用二氧化锰等氧化剂，在0～60℃下反应0.5～24小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1e)和通式(1f)表示的化合物也可以按照制备方法3所示的合成方法进行合成。
[制备方法3]
[式中，X1表示卤原子；R9表示低级烷基；环Ar、R1、R2a、R3a、W、X、Y、Z、波状线定义同上]。
从通式(9a)向通式(18)的转化(步骤3-A)，可以通过使用通式(17a)的Wittig反应或使用通式(17b)的Homer-Wadsworth-Emmons反应来进行，例如，在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、二甲基亚砜或它们的混合液等中，在氢化钠、二异丙氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾、氢氧化钠等碱存在下，使通式(17a)或通式(17b)和通式(9a)在-78～120℃下反应1～12小时来进行。
从通式(18)向通式(1e)的转化(步骤3-B)，可以在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在钯-活性炭、钯-活性炭-乙二胺复合体、铂-活性炭、氧化铂、负载铑的氧化铝等金属催化剂存在下，在常压～0.5MPa的氢气氛下，将通式(18)在0～80℃下还原0.5～12小时来进行。
从通式(1e)向通式(1f)的转化(步骤3-C)，可以和步骤2-D同样进行。
在通式(1)表示的化合物中，通式(1g)表示的化合物也可以按照制备方法4所示的合成方法进行合成。
[制备方法4]
[式中，Ja表示离去基团；R10、R11、R12相同或不同，表示芳基、低级烷基；环Ar、R1、R2、R3a、W、X、Y、Z、波状线定义同上]。
其中，Ja表示的离去基团可以列举出：卤原子；乙酰氧基、苯甲酰基等酰氧基等。
当通式(19)的离去基团Ja表示卤原子时，从通式(15a)向通式(19)的转化(步骤4-A)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，使用亚硫酰氯、三氯氧化磷、亚硫酰溴等卤化剂，在-20～80℃下反应0.5～6小时来进行。当通式(19)的离去基团Ja表示酰氧基时，可以在适当的溶剂中，例如在乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，使用适当的酰化剂，例如乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯等，在-20～60℃下反应0.5～6小时来进行。
从通式(19)和通式(20)向通式(1g)的转化(步骤4-B)，可以利用公知的方法，例如“Tetrahedron Letters，38卷，2645～2648页(1997年)”中记载的方法来进行。
例如，在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、1，4-二烷或它们的混合液等中，使用高氯酸镁、双三氟甲磺酰亚胺镁、四氯化钛、四氯化锡等路易斯酸，在-20～80℃下反应1～24小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1h)表示的化合物也可以按照制备方法5所示的合成方法进行合成。
[制备方法5]
[式中，Jb表示离去基团或羟基；Qa表示氧原子、硫原子；环Ar、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、E、PG1、波状线定义同上]。
其中，Jb表示的离去基团可以列举出：卤原子；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可以被卤原子取代的低级烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等可以被低级烷基取代的芳基磺酰氧基等。
从通式(6)和通式(21)向通式(22)的转化(步骤5-A)，可以和步骤 1-A同样进行。
在通式(22)中，从PG1为保护基的化合物向通式(23)的转化(步骤5-B)，可以和步骤2-F同样进行。
当通式(24)的取代基Jb表示离去基团时，从通式(23)和通式(24)向通式(1h)的转化(步骤5-C)，可以在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或它们的混合液等中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等碱，在室温～150℃下反应1～48小时来进行。
当通式(24)的取代基Jb表示羟基时，可以在适当的溶剂中，例如在甲苯、己烷、四氢呋喃或它们的混合液等中，在三苯基膦、三丁基膦等有机磷化合物存在下，使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二哌啶等亲电子试剂，在0～60℃下反应3～24小时，或者在适当的溶剂中，例如在甲苯、苯、己烷、四氢呋喃或它们的混合液等中，使用氰基亚甲基三丁基膦烷、氰基亚甲基三甲基膦烷等膦烷化合物，在室温～120℃下反应1～24小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1i)表示的化合物也可以按照制备方法6所示的合成方法进行合成。
[制备方法6]
[式中，Aa表示氧原子、硫原子、-NR4-；环Ar、J、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(25)和通式(26)向通式(1i)的转化(步骤6-A)，可以在适当的溶剂中，例如在甲苯、己烷、四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或它们的混合液等中，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等碱存在下，根据需要添加适当的碘化物，例如碘化钠、碘化钾、碘化四丁铵等，在-15～120℃下反应1～24小时来进行。
从通式(27)和通式(28)向通式(1i)的转化(步骤6-B)，可以按照和步骤6-A相同的方法来进行。
从通式(25a)向通式(27)的转化(步骤6-C)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，根据需要在吡啶等碱存在下，使用亚硫酰氯、三氯氧化磷、亚硫酰溴等卤化剂，在-20～80℃下反应0.5～6小时，或者在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，使用适当的磺酰化剂，例如甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，在-20～60 ℃下反应0.5～3小时来进行。
还可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、苯或它们的混合液等中，在三苯基膦、根据需要在咪唑存在下，使用四溴化碳、四氯化碳或碘，在-20～60℃下反应0.5～6小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1j)表示的化合物也可以按照制备方法7所示的合成方法进行合成。
[制备方法7]
[式中，环Ar、Q、U、W、X、Z、R1、R2、R3a定义同上]。
从通式(25a)和通式(28a)向通式(1j)的转化(步骤7-A)，可以在适当的溶剂中，例如在甲苯、己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合液等中，在三苯基膦、三丁基膦等有机磷化合物存在下，使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二哌啶等亲电子试剂，在0～60℃下反应3～24小时；或者在适当的溶剂中，例如在甲苯、苯、己烷、四氢呋喃或它们的混合液等中，使用氰基亚甲基三丁基膦烷、氰基亚甲基三甲基膦烷等膦烷化合物，在室温～120℃下反应1～24小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1k)表示的化合物也可以按照制备方法8所示的合成方法进行合成。
[制备方法8]
[式中，Ta表示单键、C1～C3亚烷基、C2～C3亚烯基、C2～C3亚炔基；Ua表示单键、C1～C3亚烷基、C2～C3亚烯基；环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(25b)和通式(29)向通式(1k)的转化(步骤8-A)，可以在适当的溶剂中，例如在甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或它们的混合液等中，根据需要在盐酸、氢溴酸、乙酸等酸或氯化铝、氯化锌等路易斯酸的存在下，使用硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，在0～60℃下反应1～24小时来进行。
从通式(30)和通式(28b)向通式(1k)的转化(步骤8-B)，可以利用和步骤8-A相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(11)和通式(1m)表示的化合物也可以按照制备方法9所示的合成方法进行合成。
[制备方法9]
[式中，M表示锂原子、铜原子、-MgX1(X1表示卤原子)；环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(31)和通式(28b)向通式(11)的转化(步骤9-A)，可以在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶等碱存在下，根据需要在N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等反应助剂存在下，使用二环己基碳二亚胺、3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、羰基二咪唑等缩合剂，在-15～120℃下反应1～24小时来进行。
还可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯甲酸乙酯等，使通式(31)在-15～50℃下反应5分钟～3小时，将羧基转化成酰基氯、酰基溴、酸酐等反应性衍生基团后，使反应产物和通式(28b)在适当的溶剂中，例如在甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶等碱存在下，在-15～50℃下反应30分钟～6小时来进行。
从通式(31)和通式(32)向通式(1m)的转化(步骤9-B)可如下进行：首先，在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在甲苯、四氢呋喃、 二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯甲酸乙酯等，使通式(31)在-15～50℃下反应5分钟～3小时，使羧基转化成酰基氯、酰基溴、酸酐等反应性衍生基团后，使反应产物和通式(32)在适当的溶剂中，例如在甲苯、苯、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷或它们的混合液等中，在-78～50℃下反应0.5～12小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1m)表示的化合物也可以按照制备方法10所示的合成方法进行合成。
[制备方法10]
[式中，R13、R14、R15相同或不同，表示低级烷基或芳基；环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、J定义同上]。
从通式(33)和通式(34)向通式(35)的转化(步骤10-A)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、乙腈或它们的混合液等中，根据需要使用碘化 锌等路易斯酸，在0～60℃下反应3～24小时来进行。
从通式(27)和通式(35)向通式(1m)的转化(步骤10-B)可如下进行：首先，在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在氢化钠、二异丙氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾等碱存在下，使通式(35)和通式(27)在-78～60℃下反应1～12小时后，在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在水、乙酸、甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸，在0～100℃下反应1～48小时来进行。
从通式(36)和通式(34)向通式(37)的转化(步骤10-C)，可以利用和步骤10-A相同的方法来进行。
从通式(37)和通式(26)向通式(1m)的转化(步骤10-D)，可以利用和步骤10-B相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1n)表示的化合物也可以按照制备方法11所示的合成方法进行合成。
[制备方法11]
[式中，环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(25b)和通式(38)向通式(1n)的转化(步骤11-A)，可以利用和步骤9-A相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1o)表示的化合物也可以按照制备方法12所示的合成方法进行合成。
[制备方法12]
[式中，Ab表示氧原子、-NR4-；环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(25c)和通式(39)向通式(1o)的转化(步骤12-A)，可以在适当的溶剂中，例如在乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，在0～100℃下反应0.5～12小时来进行。
从通式(25c)和通式(28b)向通式(1o)的转化(步骤12-B)，可以在适当的溶剂中，例如在乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二
烷、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用羰基二咪唑，在0～60℃下反应0.5～12小时来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1p)表示的化合物也可以按照制备方法13所示的合成方法进行合成。
[制备方法13]
[式中，环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(25b)和通式(28c)向通式(1p)的转化(步骤13-A)，可以利用和步骤12-B相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1q)和通式(1r)表示的化合物也可以按照制备方法14所示的合成方法进行合成。
[制备方法14]
[式中，Jc表示卤原子；p、q相同或不同，表示0、1、2(其中p+q表示0、1、2)；k表示2、3、4；环Ar、Q、W、X、Z、R1、R2、R3a 定义同上]。
从通式(27a)和通式(40)向通式(1q)的转化(步骤14-A)可如下进行：首先，在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在甲苯、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，使用三苯基膦、亚磷酸三乙酯等有机磷化合物，使通式(27a)在0～120℃下反应1～12小时后，使反应产物和通式(40)在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二 
烷、二乙醚、二甲基甲酰胺和它们的混合液等中，在氢化钠、正丁基锂、二异丙氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾、氢氧化钠等碱存在下，在-78～120℃下反应1～12小时来进行。
从通式(30a)和通式(41)向通式(1q)的转化(步骤14-B)，可以利用和步骤14-A相同的方法来进行。
从通式(1q)向通式(1r)的转化(步骤14-C)，可以利用和步骤3-B相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1s)表示的化合物也可以按照制备方法15所示的合成方法进行合成。
[制备方法15]
[式中，环Ar、Q、W、X、Z、R1、R2、R3a、Jc、p、q定义同上]。
从通式(27a)和通式(42)向通式(1s)的转化(步骤15-A)，可以在适当的溶剂中，例如在甲苯、四氢呋喃、二乙醚、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺或它们的混合液等中，在氢氧化钠、正丁基锂、氨基锂、碳酸钾等碱存在下，根据需要添加碘化钠、碘化铜(I)、碘化四丁铵等，在-78℃～室温下反应1～12小时来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6a)表示的化合物可以按照制备方法16所示的合成方法进行合成。
[制备方法16]
[式中，PG2表示保护基；环Ar、T、U、W、Z、Aa、J定义同上]。
其中，PG2表示的保护基可以列举出：乙酰基、三氟乙酰基等酰基；叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基等可以具有取代基的芳氧基羰基；苄基、对甲氧基苄基等可以具有取代基的芳烷基等。
从通式(43)和通式(26)向通式(45)的转化(步骤16-A)，可以利用和步骤6-A相同的方法来进行。
从通式(44)和通式(28)向通式(45)的转化(步骤16-B)，可以利用和步骤6-B相同的方法来进行。
从通式(43a)向通式(44)的转化(步骤16-C)，可以利用和步骤6-C相同的方法来进行。
从通式(45)向通式(6a)的转化(步骤16-D)，可以按照公知的方法，例如“Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(John Wily and Sons刊(1999))”等进行脱保护来进行。
可以列举如：使用酸、碱、紫外线、肼、氟化四丁铵、三甲基碘硅烷等的方法、还原法等。
制备方法16中，通式(45)表示的化合物中，通式(45a)表示的化合物也可以按照制备方法17所示的合成方法进行合成。
[制备方法17]
[式中，环Ar、U、W、Z、PG2定义同上]。
从通式(43a)和通式(28a)向通式(45a)的转化(步骤17-A)，可以利用和步骤7-A相同的方法来进行。
制备方法16中，通式(45)表示的化合物中，通式(45b)表示的化合物也可以按照制备方法18所示的合成方法进行合成。
[制备方法18]
[式中，环Ar、T、Ta、U、Ua、W、Z、R4、PG2定义同上]。
从通式(43b)和通式(29)向通式(45b)的转化(步骤18-A)，可以利用和步骤8-A相同的方法来进行。
从通式(46)和通式(28b)向通式(45b)的转化(步骤18-B)，可以利用 和步骤8-B相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6b)表示的化合物可以按照制备方法19所示的合成方法进行合成。
[制备方法19]
[式中，环Ar、T、U、W、Z、R4、PG2定义同上]。
从通式(47)和通式(28b)向通式(48)的转化(步骤19-A)，可以利用和步骤9-A相同的方法来进行。
从通式(48)向通式(6b)的转化(步骤19-B)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6c)表示的化合物可以按照制备方法20所示的合成方法进行合成。
[制备方法20]
[式中，环Ar、T、U、W、Z、J、R13、R14、R15、PG2定义同上]。
从通式(44)和通式(35)向通式(49)的转化(步骤20-A)，可以利用和步骤10-B相同的方法来进行。
从通式(50)和通式(34)向通式(51)的转化(步骤20-B)，可以利用和步骤10-C相同的方法来进行。
从通式(51)和通式(26)向通式(49)的转化(步骤20-C)，可以利用和步骤10-D相同的方法来进行。
从通式(49)向通式(6c)的转化(步骤20-D)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6d)表示的化合物可以按照制备方法21所示的合成方法进行合成。
[制备方法21]
[式中，环Ar、T、U、W、Z、R4、PG2定义同上]。
从通式(43b)和通式(38)向通式(52)的转化(步骤21-A)，可以利用和步骤11-A相同的方法来进行。
从通式(52)向通式(6d)的转化(步骤21-B)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6e)表示的化合物可以按照制备方法22所示的合成方法进行合成。
[制备方法22]
[式中，环Ar、Ab、T、U、W、Z、R4、PG2定义同上]。
从通式(43c)和通式(39)向通式(53)的转化(步骤22-A)，可以利用 和步骤12-A相同的方法来进行。
从通式(43c)和通式(28b)向通式(53)的转化(步骤22-B)，可以利用和步骤12-B相同的方法来进行。
从通式(53)向通式(6e)的转化(步骤22-C)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6f)表示的化合物可以按照制备方法23所示的合成方法进行合成。
[制备方法23]
[式中，环Ar、T、U、W、Z、R4、PG2定义同上]。
从通式(43b)和通式(28c)向通式(54)的转化(步骤23-A)，可以利用和步骤13-A相同的方法来进行。
从通式(54)向通式(6f)的转化(步骤23-B)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6g)、(6h)表示的化合物可以按照制备方法24所示的合成方法进行合成。
[制备方法24]
[式中，环Ar、W、X、Z、Jc、PG2、p、q、k定义同上]。
从通式(44a)和通式(40)向通式(55)的转化(步骤24-A)，可以利用和步骤14-A相同的方法来进行。
从通式(46a)和通式(41)向通式(55)的转化(步骤24-B)，可以利用和步骤14-B相同的方法来进行。
从通式(55)向通式(6g)的转化(步骤24-C)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
从通式(55)向通式(56)的转化(步骤24-D)，可以利用和步骤14-C相同的方法来进行。
从通式(56)向通式(6h)的转化(步骤24-E)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
从通式(6g)向通式(6h)的转化(步骤24-F)，可以利用和步骤14-C相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6i)表示的化合物可以按照制备方法25所示的合成方法进行合成。
[制备方法25]
[式中，环Ar、W、X、Z、Ra、Jc、PG2、p、q定义同上]。
从通式(44a)和通式(42)向通式(57)的转化(步骤25-A)，可以利用和步骤15-A相同的方法来进行。
从通式(57)向通式(6i)的转化(步骤25-B)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法6～15中，通式(60)、(61)表示的化合物可以按照制备方法26所示的合成方法进行合成。
[制备方法26]
[式中，PG3表示保护基或氢原子；Ac表示氧原子、硫原子、-NR4-、-OOC-、-OCH2-；Q、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4、E定义同上]。
其中，PG3表示的保护基可以列举出：乙酰基、三氟乙酰基等酰基；叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基等可以具有取代基的芳烷氧基羰基；苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等可以具有取代基的芳烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基；邻苯二甲酰基等。
从通式(58)和通式(7)向通式(59)的转化(步骤26-A)，可以利用和步骤1-A相同的方法来进行。
从通式(59)中PG3表示保护基的化合物向通式(60)的转化(步骤26-B)，可以按照公知的方法，例如“Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(John Wily and Sons刊(1999))”等进行脱保护来进行。
可以列举如：使用酸、碱、紫外线、肼、氟化四丁铵、三甲基碘硅烷等的方法、还原法等。
从通式(60)中AC为-OCH2-的化合物向通式(61)的转化(步骤26-C)，可以在适当的溶剂中，例如在二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚或 它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等碱和二甲基亚砜存在下，根据需要三氟乙酸等酸存在下，使用草酰氯、二环己基碳二亚胺、三氧化硫、乙酸酐等亲电子试剂，在-78～50℃下反应15分钟～6小时来进行。
另外，从通式(60)中AC表示-OCH2-的化合物向通式(61)的转化，可以在适当的溶剂中，例如在氯仿、二氯甲烷、乙腈等中，使用Dess-Martin periodinane(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮)，或者在4-甲基吗啉N-氧化物存在下，使用高钌酸四丙基铵，在0～50℃下反应10分钟～36小时来进行。
从通式(60)中AC表示-OCH2-的化合物向通式(61)的转化，还可以在适当的溶剂中，例如在氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等中，在次氯酸钠等共氧化剂、溴化钾等反应助剂和碳酸氢钠水溶液等缓冲液存在下，使用2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物，在0～50℃下反应0.5～6小时来进行。通式(60)中，AC表示氧原子的化合物可以按照公知的方法，例如“实验化学讲座(丸善刊)”等，使用加布里埃尔(Gabriel)反应等将其转化成AC表示NH的化合物。
制备方法26中，通式(59)表示的化合物中，通式(59a)、(59b)表示的化合物也可以按照制备方法27所示的合成方法进行合成。
[制备方法27]
[式中，Ac、U、W、X、Z、R1、R2a、R3a、R7、R8、E、J、PG3、波状线定义同上]。
从通式(58)和通式(8)向通式(62)的转化(步骤27-A)，可以利用和步骤2-A相同的方法来进行。
从通式(62)和通式(10)向通式(63)的转化(步骤27-B)，可以利用和步骤2-B相同的方法来进行。
从通式(63)向通式(59a)的转化(步骤27-C)，可以利用和步骤2-C相同的方法来进行。
从通式(59a)和通式(12)向通式(59b)的转化(步骤27-D)，可以利用和步骤2-D相同的方法来进行。
从通式(58)和通式(13)向通式(64)的转化(步骤27-E)，可以利用和步骤2-E相同的方法来进行。
从通式(64)向通式(65)的转化(步骤27-F)，可以利用和步骤2-F相同的方法来进行。
从通式(65)向通式(66)的转化(步骤27-G)，可以利用和步骤2-G相同的方法来进行。
从通式(66)向通式(59a)的转化(步骤27-H)，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在水、乙酸、甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸或使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱，使通式(66)在0～200℃下水解1～48小时后，将产物在甲醇、乙醇等醇中，使用硫酸、盐酸等酸，在室温～100℃下酯化0.5～12小时；或者将产物在适当的溶剂中，例如在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等溶剂等中，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使用甲基碘、乙基碘等低级烷基卤，在0～100℃下酯化0.5～12小时来进行。
从通式(65)向通式(62)的转化(步骤27-J)，可以利用和步骤2-J相同的方法来进行。
从通式(62)向通式(65)的转化(步骤27-I)，可以利用和步骤2-I相同的方法来进行。
制备方法26中，通式(59)表示的化合物中，通式(59c)、(59d)表示的化合物也可以按照制备方法28所示的合成方法进行合成。
[制备方法28]
[式中，Ac、U、W、X、X1、Z、R1、R2a、R3a、R9、PG3、波状线定义同上]。
从通式(62a)向通式(67)的转化(步骤28-A)，可以利用和步骤3-A相同的方法来进行。
从通式(67)向通式(59c)的转化(步骤28-B)，可以利用和步骤3-B相同的方法来进行。
从通式(59c)向通式(59d)的转化(步骤28-C)，可以利用和步骤3-C相同的方法来进行。
制备方法26中，通式(59)表示的化合物中，通式(59e)表示的化合物也可以按照制备方法29所示的合成方法进行合成。
[制备方法29]
[式中，Ac、Ja、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R10、R11、R12、PG3、波状线定义同上]。
从通式(65a)向通式(68)的转化(步骤29-A)，可以利用和步骤4-A相同的方法来进行。
从通式(68)和通式(20)向通式(59e)的转化(步骤29-B)，可以利用和步骤4-B相同的方法来进行。
制备方法26中，通式(59)表示的化合物中，通式(59f)表示的化合物也可以按照制备方法30所示的合成方法进行合成。
[制备方法30]
[式中，Ac、E、Jb、Qa、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、PG1、PG3定义同上]。
从通式(58)和通式(21)向通式(69)的转化(步骤30-A)，可以利用和步骤5-A相同的方法来进行。
从通式(69)向通式(70)的转化(步骤30-B)，可以利用和步骤5-B相同的方法来进行。
从通式(70)和通式(24a)向通式(59f)的转化(步骤30-C)，可以利用和步骤5-C相同的方法来进行。
通式(1)表示的化合物中，通式(1t)表示的化合物也可以按照制备方法31所示的合成方法进行合成。
[制备方法31]
[式中，Ad表示氧原子、-NR4-；环Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、 R2、R3a、R4定义同上]。
从通式(31)和通式(28d)向通式(1t)的转化(步骤31-A)可如下进行：首先，在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶等碱存在下，使用叠氮化二苯基膦酸等叠氮化膦酸，使通式(31)在室温～150℃下反应3～12小时，使羧基转化成异氰酸酯基后，使反应产物和通式(28d)在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶等碱存在下，在0～150℃下反应0.5～12小时来进行。
另外，可以在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐和氯甲酸乙酯等，使通式(31)在-15～50℃下反应5分钟～3小时，使羧基转化成酰基氯、酰基溴、酸酐等反应性衍生基团后，使所得产物和叠氮化钠等叠氮化盐或三甲基叠氮基甲硅烷等叠氮基甲硅烷在适当的溶剂中，例如在水、丙酮、1，4-二烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在18-冠-6等反应助剂存在下，在0～50℃下反应0.5～6小时后，使所得产物在适当的溶剂中，例如在苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，在室温～150℃下反应3～12小时，形成异氰酸酯基后，使所得产物和通式(28d)在适当的溶剂中，例如苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲氨基)吡啶等碱存在下，在0～150℃下反应0.5～12小时来进行。通式(1)表示的化合物中，通式(1v)表示的化合物也可以按照制备方法32所示的合成方法进行合成。
[制备方法32]
[式中，p、q、k、环Ar、Q、W、X、Z、R1、R2定义同上]。
从通式(1u)向通式(1v)的转化(步骤32-A)，可以利用和步骤14-C相同的方法来进行。
制备方法1、2、5中，通式(6)表示的化合物中，通式(6j)表示的化合物可以按照制备方法33所示的合成方法进行合成。
[制备方法33]
[式中，环Ar、T、U、W、Z、Ad、PG2定义同上]。
从通式(27)和通式(28d)向通式(71)的转化(步骤33-A)，可以利用和步骤31-A相同的方法来进行。从通式(71)向通式(6j)的转化(步骤33-B)，可以利用和步骤16-D相同的方法来进行。
制备方法1～33中，通式(26)、(28)、(29)、(32)、(33)和(38)～(42)表示的具有环Ar的化合物可以按照公知的方法，例如“HeterocyclicChemistry(Chapman and Hall刊(1995))”、“Synthetic Communication，20(16)，2537-2547(1990)”、“Heterocycles，47(2)，857-864(1998)”、 “Journal ofOrganic Chemistry，61(19)，6496-6497(1996)”、“Journalof American Chemical Society，71，2328(1949)”、“SynthesisCommunication，19(16)，2921-2924(1989)”等进行合成。
制备方法1～33所示化合物的取代基X、R4可以按照公知的方法，例如“实验化学讲座(丸善刊)”等进行转化。
例如，可以将取代基X表示硝基的化合物，通过使用铁粉末、锌粉末等金属的还原法或使用钯-活性炭等的还原法，转化成取代基X表示氨基的化合物；可以将取代基R4表示氢原子的化合物，通过使用甲基碘等卤代烷基的烷基化反应、使用乙醛等醛和硼氢化钠等还原剂的还原氨化反应，转化成取代基R4表示烷基的化合物。
通式(1)所示化合物的各旋光异构体，可以使用旋光性原料化合物，按照上述制备方法1～33进行合成。
上述旋光异构体还可以如下合成：将通式(1)表示的外消旋体用旋光性酸或碱分别进行重结晶；或者使上述外消旋体和旋光性醇衍生物或旋光性唑烷酮衍生物反应，将得到的非对映体的酯衍生物或 
唑烷酮衍生物分别重结晶或用层析法进行分离后进行水解来合成。
并且，还可以将通式(1)表示的外消旋体通过使用光学分离用填充剂的层析法进行分离来制备。
实施例
通过下述实施例来具体说明本发明，但本发明并不受限于这些
实施例。
<实施例1>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸
甲酯
步骤1a)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
将507mg(2.00mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸、429mg(2.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲胺、368mg(2.40mmol)1-羟基苯并三唑一水合物溶解在10mL N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入460mg(2.40mmol)3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.528mL(4.80mmol)N-甲基吗啉。在室温下搅拌4小时后，向反应液中加入5％枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)进行纯化，得到851mg(95％)的无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.42-1.51(11H，m)，1.60-1.72(1H，m)，1.78-1.96(2H，m)，2.75(3H，s)，3.05-3.86(6H，m)，6.59(1H，brs)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤1b)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
将2.78g(6.18mmol)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺溶解在30mL甲醇中，在冰冷搅拌下加入50mL(5.7mol/L)的氯化氢-甲醇溶液。在冰冷下搅拌10分钟后，在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩，向所得残余物中加入水，并用 mol/L的氢氧化钠水溶液中和。使氯化钠饱和后，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到2.09g(97％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.10(1H，m)，1.26-1.37(1H，m)，1.53-1.74(3H，m)，2.18(1H，dd，J＝9.8，11.6Hz)，2.40(1H，dt，J＝2.4，11.6Hz)，2.59(3H，s)，2.77-2.83(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.68(2H，t，J＝6.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，t，J＝5.5Hz).
步骤1c)N-[1-(2-甲酰基苯基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
向175mg(0.500mmol)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、0.109mL(1.00mmol)2-氟苯甲醛的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入138mg(1.00mmol)碳酸钾和18.5mg(0.0500mmol)碘化四丁铵后，在140℃加热下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH>8后，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)进行纯化，得到139mg(61％)的黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.33(1H，m)，1.76-1.95(3H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.68-2.73(1H，m)，2.73(3H，s)，2.89(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.22-3.25(1H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.43-3.47(2H，m)，6.00(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，10.26 (1H，s).
FAB+(m/z)：454(M+H).
步骤1d)(E)-N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺和(Z)-N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
向139mg(0.306mmol)N-[1-(2-甲酰基苯基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的3mL四氢呋喃溶液中加入0.0456mL(0.367mmol)甲基甲基亚磺酰基甲硫醚和0.167mL(0.367mmol)40％的氢氧化苄基三甲铵甲醇溶液后，在加热回流下搅拌3小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(CHROMATOREX NH-DM2035(商品名，富士Silysia化学株式会社制)，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，得到56.0mg(33％)的淡黄色油状标题化合物(Z)-型、59.3mg(35％)的淡黄色粉末状标题化合物(E)-型。
(Z)-N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.14-1.22(1H，m)，1.80-1.90(3H，m)，2.00(3H，s)，2.30-2.36(2H，m)，2.70(3H，s)，2.73(3H，s)，2.89(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.06-3.09(1H，m)，3.24-3.26(2H，m)，3.57-3.65(1H，m)，7.00-7.08(3H，m)，7.33(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz). (E)-N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.48(1H，m)，1.77-1.84(3H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.28(3H，s)，2.70-2.74(7H，m)，2.78-2.84(1H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.39(1H，dt，J＝13.4，4.9Hz)，3.55-3.63(1H，m)，6.88(1H，brs)，7.09-7.13(2H，m)，7.37(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
步骤1e)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
将56.0mg(0.100mmol)(Z)-N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的2mL10％的盐酸甲醇溶液在室温下搅拌6小时。馏去溶剂，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH＞8后，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)进行纯化，得到36.7mg(74％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.35(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.05-2.11(1H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.69-2.75(4H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.31-3.38(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.65(3H，s)，3.68(1H，d，J＝15.3Hz)，3.74(1H，d，J＝15.3 Hz)，6.20(1H，brs)，7.09(1H，t，J＝7.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22-7.30(2H，m)，740(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).FAB+(m/z)：498(M+H).
<实施例2>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸
甲酯
步骤2a)N-[1-(3-甲酰基苯基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
向390mg(1.16mmol)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的15mL无水二氯甲烷溶液中加入0.32mL(2.30mmol)三乙胺、348mg(2.32mmol)3-甲酰基苯基硼酸、210mg(1.16mmol)乙酸铜、45mg分子筛粉末，在室温下搅拌6小时。反应液用C矿过滤后，将滤液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂，将所得残余物用硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到202 mg(38％)的黄色粉末状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.24-1.35(1H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.75(3H，s)，2.85-2.91(1H，m)，3.40-3.51(2H，m)，3.59-3.68(2H，m)，5.96(1H，br)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.39-7.43(4H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，9.96(1H，s).FAB+(m/z)：454(M+H).
步骤2b)N-[1-[3-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
使用145mg(0.319mmol)N-[1-(3-甲酰基苯基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到106mg(59％)的黄色粉末状标题化合物。
步骤2c)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用104mg(0.186mmol)N-[1-[3-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，和实施例1的步骤1e同样进行处理，得到73.3mg(79％)的淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.24-1.28(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.80-1.93(2H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.68(3H，s)，2.79-2.87(1H，m)，3.42-3.54(3H，m)，3.55-3.61(3H，m)，3.67(3H，s)，5.96-6.01(1H，m)，6.76(1H，d，J＝7.3Hz)，6.82-6.88(2H，m)，7.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).EI+(m/z)：497(M+).
<实施例3>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯 步骤3a)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酰胺
使用1.52g(5.99mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸、1.20g(5.99mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基胺，和实施例1的步骤1a同样进行处理，得到2.30 g(88％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.56-1.74(2H，m)，1.78-2.03(2H，m)，2.73(3H，s)，3.12-3.24(1H，m)，3.34-3.50(1H，m)，3.68-3.71(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，6.04(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：436(M+H).
步骤3b)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酰胺
使用2.30g(5.28mmol)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酰胺，和实施例1的步骤1b同样进行处理，得到1.75g(99％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.49(2H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.80-1.84(1H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.57(3H，s)，2.72-2.77(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝3.1，11.6Hz)，3.70-3.79(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，d，J＝7.9Hz).
步骤3c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯
甲醛
使用67.2mg(0.200mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酰胺、0.211mL(2.00mmol)2-氟苯甲醛，和实施例1的步骤1c同样进行处理，得到14.9mg(17％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.81(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.76(3H，s)，2.92-2.99(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝2.4，12.2Hz)，3.24-3.30(2H，m)，4.36-4.43(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.56(1H，dt，J＝1.8，7.3Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6 Hz)，10.14(1H，s).
步骤3d)N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
使用44.3mg(0.101mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲醛，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到46.7mg(85％)的褐色非晶态标题化合物。
步骤3e)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用44.9mg(0.0822mmol)N-[1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，和实施例1的步骤1e同样进行处理，得到31.0mg(28％)的淡黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400 MHz)δ1.72-1.80(2H，m)，1.80-1.97(2H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.75-2.80(4H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.10(1H，d，J＝12.2 Hz)，3.59(3H，s)，3.69(1H，d，J＝15.3Hz)，3.74(1H，d，J＝15.3Hz)，4.43(1H，br)，7.14(1H，t，J＝7.3Hz)，7.19(1H，t，J＝6.8Hz)，7.25-7.33(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：484(M+H).
<实施例4>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯 步骤4a)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲醛
使用712mg(2.12mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲酰胺、640mg(4.27mmol)3-甲酰基苯基硼酸，和实施例2的步骤2a同样进行处理，得到81.3mg(8.7％)的黄白色结晶。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.78-1.94(4H，m)，2.72(3H，s)，3.13-3.21(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝12.2，6.1Hz)，3.34-3.42(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝12.2，3.1 Hz)，4.36-4.44(1H，m)，6.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.37-7.48(5H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，9.97(1H，s).FAB+(m/z)：440(M+H).
步骤4b)N-[1-[3-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基]-2-
(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
使用79.1mg(0.18mmol)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲醛，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到40.1 mg(41％)的褐色油状标题化合物。
步骤4c)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用38.0mg(0.0696mmol)N-[1-[3-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到18.1mg(54％)的为黄白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.77-1.94(4H，m)，2.72(3H，s)，2.94-3.02(1H，m)，3.27(2H，td，J＝12.2，3.0Hz)，3.32-3.42(1H，m)，3.59(2H，s)，3.69(3H，s)，4.40(1H，br)，6.39(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88-6.89(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：484(M+H).
<实施例5>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧乙酸甲酯
步骤5a)1-(3-苄氧基苯基)哌啶酸乙酯
使用812mg(5.17mmol)哌啶酸乙酯、2.30g(10.1mmol)3-苄氧基苯基硼酸，和实施例2的步骤2a同样进行处理，得到603mg(34％)的黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.72(2H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.59-2.68(1H，m)，2.75-2.84(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝12.8，9.8Hz)，3.48(1H，d，J＝12.8Hz)，3.71(1H，dd，J＝12.8，3.7Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，5.03(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，6.55-6.60(2H，m)，7.14(1H，t，J＝8.6 Hz)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.37(2H，t，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝7.3Hz).
EI+(m/z)：339(M+)
步骤5b)1-(3-苄氧基苯基)哌啶酸
向327mg(0.963mmol)1-(3-苄氧基苯基)哌啶酸乙酯的5mL乙醇溶液中加入3mL 1mol/L的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。将反应液浓缩后，向残余物中加入水，用1mol/L的盐酸水溶液调节至酸性。用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，将溶剂浓缩，得到302mg定量的褐色油状标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.52-1.80(3H，m)，1.83-1.97(1H，m)，2.53-2.70(1H，m)，2.81-3.18(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，5.06(2H，s)，6.48-6.75(3H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.3 1-7.35(1H，m)，7.38(2H，t，J＝7.3 Hz)，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，12.37(1H，br).
EI+(m/z)：311(M+)
步骤5c)1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶
向299mg(0.960mmol)1-(3-苄氧基苯基)哌啶酸的5mL叔丁醇溶液中加入0.14mL(1.00mmol)三乙胺、0.21mL(0.997mmol)叠氮化膦酸二苯酯，加热回流9小时。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯，用5％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，将溶剂浓缩，所得残余物用硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到120mg(33％)的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ140-1.52(10H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.85(2H，m)，2.97-3.17(3H，m)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，3.85(1H，br)，4.87-4.94(1H，m)，5.04(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.55-6.58(2H，m)，7.15(1H，t，J＝8.6Hz)，7.32(1H，m)，7.38(2H，t，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝6.7Hz).
FAB+(m/z)：383(M+H)
步骤5d)3-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-羟苯基)哌啶
向107mg(0.281mmol)1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶的6mL乙醇-四氢呋喃混合溶液(1∶1)中加入49.2mg 10％的钯碳，在50℃、0.39MPa氢加压下氢化3小时。反应结束后，反应液用C矿过滤，浓缩滤液。所得残余物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到65.0mg(79％)的无色非晶态标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.46(9H，s)，1.52-1.58(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.06-3.20(1H，m)，3.40(1H，d，J＝12.2Hz)，3.79-3.88(1H，m)，4.82-4.91(1H，m)，6.32(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.43(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)：292(M+)
步骤5e)3-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯
向60.0mg(0.205mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-羟苯基)哌啶的2 mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入50.0mg(0.362mmol)碳酸钾、0.023mL(0.243mmol)溴乙酸甲酯，在室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，将溶剂浓缩，所得残余物用硅胶色谱法(CHROMATOREX NH-DM2035(商品名，富士Silysia化学株式会社制)，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到68.6mg(92％)的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.46(9H，s)，1.52-1.58(1H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.84(2H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.06-3.22(2H，m)，3.34(1H，d，J＝11.0Hz)，3.78-3.88(4H，m)，4.62(2H，s)，4.86(1H，br)， 6.34(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.53(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz).
步骤5f)3-(3-氨基哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯
在0℃、搅拌下向65.9mg(0.181mmol)3-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯的0.4mL无水二氯甲烷溶液中加入0.30mL(3.95mmol)三氟乙酸，搅拌2小时。将反应液浓缩后，向所得残余物中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂，得到42.2mg(88％)的褐色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.65-1.72(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝12.2，8.6Hz)，2.73-2.84(1H，m)，2.93-3.15(2H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.55(1H，d，J＝13.5Hz)，3.81(3H，s)，4.62(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.53(1H，t，J＝2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz).
步骤5g)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧乙酸甲酯
在0℃、搅拌下，向42.1mg(0.159mmol)3-(3-氨基哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯的2mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入46.8mg(0.184mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸、28.5mg(0.186mmol)1-羟基苯并三唑、0.040mL(0.364mmol)N-甲基吗啉、35.0mg(0.183mmol) 3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌20分钟后，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用5％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，得到34.2mg(43％)的为淡黄色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.72-1.92(4H，m)，2.71(3H，s)，2.95-3.04(1H，m)，3.26-3.40(3H，m)，3.80(3H，s)，4.35-4.42(1H，m)，4.63(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.58(1H，t，J＝2.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.18(1H，t，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：500(M+H)
<实施例6>
2-[3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
步骤6a)2-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用82.4mg(0.282mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-羟苯基)哌啶、2-溴-2-甲基丙酸乙酯，和实施例5的步骤5e同样进行处理，得到51.2mg(45％)的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400 MHz)δ1.28(3H，t，J＝6.7Hz)，1.46(9H，s)，1.57-1.73(8H，m)，1.75-1.87(2H，m)，2.97-3.18(3H，m)，3.31(1H，d，J＝12.8Hz)，3.83-3.92(1H，m)，4.26(2H，q，J＝6.7Hz)，4.90-4.96(1H，m)， 6.31(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.47-6.52(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11(1H，t，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)：407(M+H)
步骤6b)2-[3-(3-氨基-哌啶-1-基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用47.7mg(0.117mmol)2-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯，和实施例5的步骤5f同样进行处理，得到33.0mg(92％)的黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.28(3H，t，J＝6.1Hz)，1.62(6H，s)，1.65-1.74(1H，m)，1.79-1.87(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.94-3.05(1H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.53(1H，d，J＝12.2 Hz)，3.80(1H，s)，4.25(2H，q，J＝6.1Hz)，6.26-6.28(1H，m)，6.47-6.53(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.07-7.18(1H，m).
FAB+(m/z)：307(M+H)
步骤6c)2-[3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
使用30.8mg(0.101mmol)2-[3-(3-氨基-哌啶-1-基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯，和实施例5的步骤5g同样进行处理，得到35.8mg(65％)的无色结晶标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400 MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60(6H，s)，1.72-1.92(4H，m)，2.72(3H，s)，2.90-2.98(1H，m)，3.20-3.37(3H，m)， 4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.35-4.41(1H，m)，6.28-6.39(2H，m)，6.49-6.54(1H，m)，6.59-6.64(1H，m)，7.11(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：542(M+H)
<实施例7>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧乙酸甲酯
步骤7a)2-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯
向373mg(1.86mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶和542mg(1.86mmol)2-碘苯氧乙酸甲酯的4mL二甲基亚砜溶液中加入660mg(7.48mmol)碳酸钾、37.3mg(0.196mmol)碘化铜、45.8mg(0.398mmol)L-脯氨酸，在80℃下搅拌10小时。反应结束后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂，残余物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到26.2mg(3.9％)的黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.49(9H，s)，1.61-1.72(2H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.85-1.94(1H，m)，2.92-3.16(4H，m)，3.80(3H，s)，3.82-3.87(1H，m)，4.69(2H，s)，5.52(1H，br)，6.74-6.80(1H，m)，6.91-6.97(3H，m).
步骤7b)2-(3-氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯
使用23.8mg(0.0653mmol)2-(3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯，和实施例5的步骤5f同样进行处理，得到18.5mg定量的黄色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d，400 MHz)δ1.74-1.87(2H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.96-3.25(4H，m)，3.43-347(1H，m)，3.82(3H，s)3.96-4.08(1H，m)，4.64(1H，d，J＝15.3Hz)，4.69(1H，d，J＝15.3Hz)，6.74-6.80(1H，m)，6.95-7.04(3H，m).
步骤7c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯氧乙酸甲酯
使用18.5mg(0.0700mmol)2-(3-氨基-哌啶-1-基)苯氧乙酸甲酯，和实施例5中的步骤5g同样进行处理，得到14.0mg(40％)的无色结晶。
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.62-1.67(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.79(3H，s)，2.83-2.97(2H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.56(1H，d，J＝14.1Hz)，3.67(3H，s)，4.35-4.40(1H，m)，4.62(1H，d，J＝15.9Hz)，4.69(1H，d，J＝15.9Hz)，6.71-6.77(1H，m)，6.98-7.04(3H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例8>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸
向73.2mg(0.147mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯的2 mL甲醇溶液中加入1mL(1mol/L)的氢氧化钾水溶液，加热回流下搅拌1小时。冷却，馏去溶剂，向所得残余物中加入纯化水，用2mol/L盐酸调节至酸性，滤取析出的结晶后，进行水洗，得到55.6 mg(78％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.16(1H，m)，1.53-1.65(1H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.37-2.43(1H，m)，2.53-2.59(4H，m)，2.82-2.85(1H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.24-3.26(1H，m)，3.55(1H，d，J＝15.9Hz)，3.60(1H，d，J＝15.9Hz)，7.03(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.19-7.24(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.33(1H，t，J＝5.5Hz).
HR-FAB+：484.1472(+1.0mmu).
元素分析值(％)：以C25H26ClN3O3S，3/10H2O计
CHN
计算值： 61.35 5.488.59
实测值： 61.35 5.378.29
<实施例9～14>
将实施例2～7的化合物和实施例8同样进行处理，得到表2的化合物。
[表2]
| Y | Q | R1 | R2 | QCR1R2COOH的结合位置 | |
| 实施例9实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14 | CONHCH2CONHCONHCONHCONHCONH | ---OOO | HHHHHMe | HHHHHMe | 3位2位3位2位3位3位 |
《实施例9的化合物》
淡黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.21-1.32(1H，m)，1.75-1.90(3H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.59(3H，s)，2.85-3.08(2H，m)，3.15-3.21(3H，m)，3.55-3.58(2H，m)，7.26-7.38(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.44(1H，t，J＝5.5Hz).
HR-FAB+：484.1488(+2.6mmu).
《实施例10的化合物》
无色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.47-1.57(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.76-1.82(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.55-2.68(5H，m)，2.82-2.88(1H，m)，3.02-3.07(1H，m)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，3.66(1H，d，J＝15.9Hz)，4.00-4.11(1H，m)，7.06(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，br)，12.24(1H，br).
HR-FAB+：470.1289(-1.6mmu).
《实施例11的化合物》
无色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.48-1.68(2H，m)，1.76-1.84(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.59(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，3.45-3.58(3H，m)，3.67(1H，d，J＝7.9Hz)，3.95(1H，br)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，6.82-6.85(2H，m)，7.13(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，12.24(1H，br).HR-FAB+：470.1322(+1.7mmu).
《实施例12的化合物》
无色结晶
1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ1.60-1.70(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.62(3H，s)，2.65-2.78(1H，m)，2.84-2.94(1H，m)，3.44-3.60(2H，m)，3.99-4.08(1H，m)，4.68(2H，s)，6.82-6.86(1H，m)，6.88-7.00(3H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，d，J＝6.7Hz).HR-FAB+：486.1291(+3.6mmu).
《实施例13的化合物》
淡黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.50-1.68(2H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.85-1.94(1H，m)，2.59(3H，s)，2.69-2.83(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.86-3.99(1H，m)，4.60(2H，s)，6.27(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.46(1H，s)，6.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，t，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-FAB+：486.1239(-1.5mmu).
《实施例14的化合物》
无色结晶
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45-1.65(8H，m)，1.75-1.83(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.70(3H，s)，2.65-2.82(2H，m)，3.50(1H，d，J＝12.2Hz)，3.65(1H，d，J＝12.2Hz)，3.88-4.03(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝8.6， 1.8Hz)，6.40(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，12.99(1H，br).
HR-FAB+：514.1570(-0.5mmu).
元素分析值(％)：以C26H28ClN3O4S，4/5H2O计
CHN
计算值： 59.09 5.647.95
实测值： 58.90 5.347.68
<实施例15>
[2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]-苯基]-乙酸甲酯
步骤15a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶
将215mg(1.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲醇溶解在5mL四氢呋喃中，冰冷下加入44.0mg(1.10mmol)60％的氢化钠油性分散液，搅拌20分钟。向其中加入258mg(1.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑的5mL四氢呋喃溶液、15mg(0.100mmol)碘化钠。冰冷下搅拌2小时后，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入乙酸乙酯后，用5％枸橼酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)进行纯化，得到258mg(59％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.29(1H，m)，1.40-1.49(10H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.44(3H，s)，2.64(1H，m)，2.77- 2.84(1H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.87-3.90(1H，m)，4.01(1H，m)，4.62(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤15b)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶
使用258mg(0.590mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶，和实施例1的步骤1b同样进行处理，得到169mg(85％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.62-1.69(1H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.35(1H，dd，J＝9.8，12.2Hz)，2.44(3H，s)，2.55(1H，dt，J＝3.1，J＝11.6Hz)，2.97-3.02(1H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.62(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤15c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛
使用106mg(0.315mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶、0.0329mL(0.315mmol)2-氟苯甲醛，和实施例1的步骤1c同样进行处理，得到45.2mg(32％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.28(1H，m)，1.73-1.87(3H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.43(3H，s)，2.68-2.73(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.19-3.21(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.41-3.48(2H，m)，4.63(2H，m)，7.06-7.11(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.77-7.84(3H，m)，10.29(1H，s).
步骤15d)1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]-3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑]甲氧基甲基]哌啶
使用882mg(2.00mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛、244μL(2.40mmol)甲基甲基亚磺酰基甲硫醚，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到922mg(84％)的黄色非晶态标题化合物。
FAB+(m/z)：547(M+H).
步骤15e)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用922mg(1.68mmol)1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]-3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑]甲氧基甲基]哌啶，和实施例1的步骤1e同样进行处理，得到509mg(62％)的淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.25(1H，m)，1.62-1.83(3H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.43(3H，s)，2.42-2.50(1H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.05(1H，d，J＝11.0Hz)，3.39-3.44(2H，m)，3.67(3H，s)，3.70(2H，s)，4.62(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：486(M+H).
<实施例16>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯 步骤16a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶
使用201mg(1.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶、258mg(1.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，和实施例15的步骤15a同样进行处理，得到187mg(44％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.62(11H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.44(3H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.46(1H，m)，3.53-3.56(1H，m)，3.79(1H，m)，4.64-4.81(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤16b)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶
使用187mg(0.442mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶，和实施例1的步骤1b同样进行处理，得到119mg(83％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.49(1H，m)，1.53-1.61(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.44(3H，s)，2.64-2.70(2H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝2.4，J＝12.2Hz)，3.41-3.46(1H，m)，4.65-4.72(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤16c)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲 醛
使用255mg(0.790mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶、237mg(1.58mmol)3-甲酰基苯基硼酸，和实施例2的步骤2a同样进行处理，得到95 mg(28％)的橙色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.74(2H，m)，1.89-1.98(1H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.46(3H，s)，2.89-2.99(2H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.63-3.74(2H，m)，4.73(1H，d，J＝12.2Hz)，4.78(1H，d，J＝12.2Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36-7.45(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6 Hz)，9.96(1H，s).
EI+(m/z)：426(M+).
步骤16d)1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]-3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑]甲氧基]哌啶
使用95.0mg(0.220mmol)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲醛、27μL(0.260mmol)甲基甲基亚磺酰基甲硫醚，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到75mg(64％)的橙色固体标题化合物。
FAB+(m/z)：533(M+H).
步骤16e)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用75mg(0.141mmol)1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]-3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑]甲氧基]哌啶，和实施例1的步骤1e同样进行处理，得到35 mg(53％)的红褐色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.59(1H，m)，1.60-1.73(1H，m)，1.85-1.93(1H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.45(3H，s)，2.76-2.86(2H，m)，3.40-346(1H，m)，3.57(2H，s)，3.62-3.69(2H，m)，3.68(3H，s)，4.73(1H，d，J＝12.2Hz)，4.77(1H，d，J＝12.2Hz)，6.76(1H，d，J＝7.3Hz)，6.81-6.85(2H，m)，7.17-7.22(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：471(M+H).
<实施例17>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氨基羰基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
步骤17a)1-(叔丁氧基羰基)-N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺
将477mg(2.00mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲胺、459mg(2.00mmol)1-叔丁氧基羰基哌啶酸、368mg(2.40mmol)1-羟基苯并三唑一水合物溶解在10mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷下加入460mg(2.40mmol)3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.484mL(4.40mmol)N-甲基吗啉，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5％ 枸橼酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)进行纯化，得到916mg(100％)的无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.51(10H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.67-1.85(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.45(3H，s)，2.93-3.95(5H，m)，4.56-4.60(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤17b)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺
使用195mg(0.430mmol)1-叔丁氧基羰基-N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺，和实施例1的步骤1b同样进行处理，得到137mg(90％)的淡黄色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(1H，m)，1.65-1.81(2H，m)，1.88-1.97(1H，m)，246(3H，s)，249-2.52(1H，m)，2.78-2.84(1H，m)，2.90-3.01(2H，m)，3.11(H，dd，J＝12.2，5.5Hz)，4.57-4.59(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，brs).
FAB+(m/z)：350(M+H).
步骤17c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氨基羰基]哌啶-1-基]苯甲醛
使用137mg(0.392mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺、62.0μL(0.588mmol)2-氟乙醛，和实施例1的步骤1c同样进行处理，得到94.0mg(53％)的淡黄色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.76(1H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.42(3H，s)，2.68-2.77(1H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.02-3.09(1H，m)，3.18-3.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝15.3，4.9Hz)，4.59(1H，dd，J＝15.3，4.9Hz)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.56(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，10.09(1H，s).
FAB+(m/z)：454(M+H).
步骤17d)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]-1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-甲酰胺
使用94mg(0.207mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氨基羰基]哌啶-1-基]苯甲醛、26μL(0.255mmol)甲基甲基亚磺酰基甲硫醚，和实施例1的步骤1d同样进行处理，得到22mg(19％)的淡黄色固体标题化合物。
FAB+(m/z)：560(M+H).
步骤17e)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氨基羰基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用22mg(0.0392mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]-1-[2-(2-甲硫基-2-甲基亚磺酰基乙烯基)苯基]哌啶-3-甲酰胺，和实施例1的步骤1e同样进行处理，得到21 mg定量的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(1H，m)，1.80-1.90(3H，m)，2.45(3H，s)，2.60-2.68(1H，m)，2.76-2.97(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，3.60(1H，d，J＝15.3Hz)，3.61(3H，s)，3.67(1H，d，J＝15.3Hz)，4.53(1H，dd，J＝15.9，5.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝15.9，5.5Hz)，7.10(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：498(M+H).
<实施例18>
2-[3-[[2-苯基-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯 步骤18a)2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯甲醛
向5.76g(50.0mmol)3-哌啶甲醇、7.90g(75.0mmol)2-氟苯甲醛的250mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8g(100mmol)碳酸钾、1.85g(5.00mmol)碘化四丁铵，在130℃下搅拌5小时。冷却后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)进行纯化，得到9.03g(82％)的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.28(1H，m)，1.42(1H，t，J＝5.5Hz)，1.74-1.90(3H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.83-2.92(1H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.55-3.69(2H， m)，7.06-7.14(2H，m)，7.51(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，10.29(1H，s).
步骤18b)2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛
向9.03g(41.1mmol)2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯甲醛的45mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.43g(49.3mmol)叔丁基二甲基氯硅烷、3.36g(49.3mmol)咪唑，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)进行纯化，得到13.5 g(98％)的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.03(3H，s)，0.04(3H，s)，0.88(9H，s)，1.12-1.20(1H，m)，1.75-1.85(3H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.79-2.87(1H，m)，3.18-3.26(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝9.8，7.6Hz)，3.57(1H，dd，9.8，5.5Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，10.29(1H，brs).EI+(m/z)：333(M+).
步骤18c)2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
向6.67g(20.0mmol)2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛的70mL四氢呋喃溶液中加入2.44mL(24.0mmol)甲基甲基亚磺酰基甲硫醚、9.09mL(20.0mmol)氢氧化苄基三甲铵，回流7 小时。冷却后，向反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(CHROMATOREXNH-DM2035(商品名，富士Silysia化学株式会社制)，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→5∶1)进行纯化后，再用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4→乙酸乙酯)进行粗纯化，得到1.30g红褐色油状物。将所得油状物溶解在10mL 10％盐酸-甲醇溶液中，搅拌2小时后，原样静置3天。向反应液中加入10mL浓盐酸，再静置1天。将反应液浓缩后，残余物用5mol/L氢氧化钠调节至碱性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1→1∶4)进行纯化，得到255mg(5％)的黄色固体标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.17-1.24(1H，m)，1.64-1.82(3H，m)，1.89-1.98(1H，m)，2.52(1H，t，J＝9.8 Hz)，2.63-2.71(1H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.69(1H，d，J＝15.9Hz)，3.70(3H，s)，3.74(1H，d，J＝15.9Hz)，7.07(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.15(1H，d，J＝6.7Hz)，7.22-7.30(2H，m).
EI+(m/z)：263(M+).
步骤18d)N-[[1-[(2-甲氧基羰基甲基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺
向255mg(0.968mmol)2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯的20mL四氢呋喃溶液中加入200mg(1.36mmol)邻苯二甲酰亚胺、305mg(1.1 6mmol)三苯基膦，搅拌30分钟后，在冰冷下、搅拌下，加入661μL(1.46mmol)偶氮二羧酸二乙酯，在室温下搅拌4小时。向反应液 中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到381 mg定量的淡黄色固体标题化合物。
FAB+(m/z)：393(M+H).
步骤18e)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
将381mg(0.97mmol)N-[[1-[(2-甲氧基羰基甲基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺溶解在4mL甲醇中，加入94μL(1.94mmol)肼一水合物，回流6小时。冷却后，浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯后过滤。滤液用1mol/L氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到182mg(72％)的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.14(1H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.37(1H，t，J＝9.8Hz)，2.61-2.67(3H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.02-3.08(1H，m)，3.70(3H，s)，3.71(2H，s)，7.07(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21-7.24(2H，m).
FAB+(m/z)：263(M+H).
步骤18f)2-[3-[[2-苯基-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
在冰冷搅拌下，向60mg(0.228mmol)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯、50mg(0.228mmol)2-苯基-4-甲基噻唑-5-羧酸、41mg(0.267mmol)1-羟基苯并三唑一水合物的20mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入52.0mg(0.270mmol)3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和51.0μL(0.464mmol)N-甲基吗啉，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入乙酸乙酯后，用5％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)进行纯化，得到15mg(14％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.36(1H，m)，1.63-1.76(1H，m)，1.77-1.90(2H，m)，2.02-2.16(1H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.70-2.78(1H，m)，2.73(3H，s)，2.83-2.95(1H，m)，3.01-3.12(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.66(3H，s)，3.70-3.75(2H，m)，6.17(1H，brs)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30(2H，m)，7.42-7.46(3H，m)，7.90-7.93(2H，m).
FAB+(m/z)：464(M+H).
<实施例19>
2-[3-[[2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用20.8mg(0.0793mmol)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯、22.8mg(0.0793mmol)2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，和实施例18的步骤18f同样进行处理，得到17mg(40％)的无色油状 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.38(1H，m)，1.63-1.76(1H，m)，1.76-1.90(2H，m)，2.02-2.16(1H，m)，2.49-2.62(1H，m)，2.69-2.80(4H，m)，2.83-2.92(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.66(3H，s)，3.66-3.77(2H，m)，6.26(1H，brs)，7.10(1H，t，J＝7.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.69(2H，d，J＝7.9Hz)，8.03(2H，d，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)：532(M+H).
<实施例20>
2-[3-[[5-(4-氯苯基)-3-甲基噻吩-2-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯乙酸甲酯
使用52mg(0.198mmol)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯乙酸甲酯、50mg(0.198mmol)5-(4-氯苯基)-3-甲基噻吩-2-羧酸，和实施例18的步骤18f同样进行处理，得到37mg(38％)的无色油状标题化合物
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(1H，m)，1.61-1.75(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.51(3H，s)，2.69(1H，t，J＝9.8Hz)，2.83-2.92(1H，m)，3.05(1H，d，J＝10.4Hz)，3.30-3.39(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.66(3H，s)，3.69-3.75(2H，m)，6.08(1H，brs)，7.05(1H，s)，7.09(1H，t，J＝7.3Hz)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：497(M+H).
<实施例21>
3-[2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯基]
丙酸甲酯
步骤21a)(E)-2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]肉桂酸甲酯
将667mg(2.00mmol)2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛、1.00g(3.00mmol)三苯基膦酰亚苯胺乙酸甲酯的25mL甲苯溶液回流6小时。冷却后，馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)进行纯化，得到638mg(82％)的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.01(3H，s)，0.02(3H，s)，0.86(9H，s)，1.04-1.16(1H，m)，1.72-1.84(3H，m)，1.98-2.06(1H，m)，2.41(1H，t，J＝10.4Hz)，2.58-2.68(1H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝9.8，7.3Hz)，3.57(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz)，3.80(3H，s)，6.40(1H，d，J＝15.9Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，8.04(1H，d，J＝15.9Hz).
EI+(m/z)：389(M+).
步骤21b)3-[2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
向638mg(1.64mmol)(E)-2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]肉桂酸甲酯的15mL甲醇溶液中加入64mg 10％钯/碳，在室温、氢气氛中搅拌3小时。将反应液用C矿过滤，浓缩滤液。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，得到575mg(90％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02(3H，s)，0.04(3H，s)，0.88(9H，s)，1.06-1.16(1H，m)，1.66-1.80(3H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.41(1H，t，J＝10.4Hz)，2.58-2.70(3H，m)，2.92-3.02(3H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝9.8，7.9Hz)，3.57(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz)，3.68(3H，s)，7.02(1H，t，J＝73Hz)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15-7.20(2H，m).
EI+(m/z)：391(M+).
步骤21c)3-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
将575mg(1.47mmol)3-[2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯溶解在2mL四氢呋喃-2mL水的混合溶液中，加入2mL乙酸，在室温下搅拌2小时。然后追加2mL乙酸，搅拌12小时后，在50℃下搅拌5小时。冷却后，浓缩反应液，向残余物中加入水，用饱和碳酸氢盐水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。 有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)进行纯化，得到320mg(78％)的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.28(1H，m)，1.66-1.84(4H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.58-2.75(4H，m)，2.92-3.08(4H，m)，3.59-3.72(2H，m)，3.69(3H，s)，7.03(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.15-7.22(2H，m).
EI+(m/z)：277(M+).
步骤21d)N-[[1-[2-[2-(甲氧基羰基)乙基]苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺
使用320mg(1.15mmol)3-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯、237mg(1.61mmol)邻苯二甲酰亚胺，和实施例18的步骤18d同样进行处理，得到488mg定量的无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.25(1H，m)，1.66-1.76(1H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.52-3.65(4H，m)，2.85-3.03(4H，m)，3.62(1H，dd，J＝13.4，7.9Hz)，3.64(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，7.00(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.17(1H，td，7.3，1.8Hz)，7.70(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.83(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz). 步骤21e)3-[2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
使用468mg(1.15mmol)N-[[1-[2-[2-(甲氧基羰基)乙基]苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺，和实施例18的步骤18e同样进行处理，得到128mg(40％)的无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.18(1H，m)，1.68-1.90(5H，m)，2.41(1H，t，J＝10.4Hz)，2.60-2.72(5H，m)，2.94-2.3.02(3H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.68(3H，s)，6.99-7.04(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.14-7.22(2H，m).
FAB+(m/z)：277(M+H).
步骤21f)3-[2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
使用128mg(0.463mmol)3-[2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯基]丙酸甲酯、117mg(0.461mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，和实施例18的步骤18f同样进行处理，得到165mg(70％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(1H，m)，1.66-1.92(3H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.54-2.76(4H，m)，2.72(3H，s)，2.92-3.08(4H，m)，3.46(2H，t，J＝6.7Hz)，3.65(3H，s)，6.13(1H，brs)，7.04(1H，t，J＝7.3Hz)， 7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：512(M+H).
<实施例22>
2-[2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯
步骤22a)2-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯
在氩气氛中，向247mg(2.20mmol)叔丁醇钾的15mL四氢呋喃溶液中在冰冷搅拌下滴加586mg(2.20mmol)2-膦酰基戊酸三乙酯，搅拌30分钟后，滴加667mg(2.00mmol)2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛的5mL四氢呋喃溶液。原样搅拌1小时后，再在室温下搅拌6小时。向反应液中加入冰水，用稀盐酸调节成酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)(CHROMATOREX NH-DM2035(商品名，富士Silysia化学株式会社制)，己烷∶乙酸乙酯＝0∶1)进行粗纯化，得到690mg黄色油状物。将所得油状物溶解在10mL甲醇中，加入69mg 10％钯/碳，在室温、氢气氛中搅拌6小时。将反应液用C矿过滤后，浓缩滤液。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行粗纯化，得到605mg黄色油状物。向所得油状物的1mL四氢呋喃溶液中加入2mL 1.0mol/L的氟化四丁铵四氢呋喃溶液，在室温下搅拌20小时。向反应液中加 入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1)进行纯化，得到323mg(48％)的黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.10(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.12(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.50(4H，m)，1.56-1.86(4H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.46-2.76(2H，m)，2.82-2.96(4H，m)，3.01-3.12(1H，m)，3.58-3.80(2H，m)，4.01(2H x 1/2，q，J＝7.3Hz)，4.04(2H x 1/2，q，J＝7.3Hz)，7.00(1H，t，J＝7.3Hz)，7.09-7.20(3H，m).
EI+(m/z)：333(M+).
步骤22b)N-[[1-[2-[2-(乙氧基羰基)戊基]苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺
使用323mg(0.970mmol)2-[2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯、200mg(1.36mmol)邻苯二甲酰亚胺，和实施例18的步骤18d同样进行处理，得到361mg(80％)无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.08(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.13-1.45(4H，m)，1.52-2.05(5H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.46-3.00(7H，m)，3.57-3.76(2H，m)，3.94-4.15(2H，m)，6.97(1H，t，J＝7.3Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.16(1H，td，J＝7.3，1.2 Hz)，7.70(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.83(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz).
步骤22c)2-[2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯
使用361mg(78.0mmol)N-[[1-[2-[2-(乙氧基羰基)戊基]苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺，和实施例18的步骤18e同样进行处理，得到236 mg(91％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01-1.18(1H，m)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.48(3H，m)，1.57-1.90(7H，m)，2.35(1H x1/2，t，J＝10.4Hz)，2.46(1H x 1/2，t，J＝10.4Hz)，2.53-2.74(3H，m)，2.83-2.97(4H，m)，3.03-3.09(1H，m)，4.02(2H，q，J＝7.3Hz)，6.99(1H，t，J＝7.3Hz)，7.09-7.19(3H，m).
FAB+(m/z)：333(M+H).
步骤22d)2-[2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯
使用236mg(0.710mmol)2-[2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲基]戊酸乙酯、180mg(0.710mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，和实施例18的步骤18f同样进行处理，得到277mg(69％)黄色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，0.89(3H x1/2，t，J＝7.3Hz)，1.04(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.09(3H x 1/2，t，J＝7.3 Hz)，1.19-1.52(4H，m)，1.59-1.91(4H.m)，2.05-2.18(1H，m)，2.43-3.10(7H，m)，2.70(3H x 1/2，s)，2.71(3H x 1/2，s)，3.32-3.56(2H，m)，3.96(2H x 1/2，q，J＝7.3Hz)，4.03(2H x 1/2，q，J＝7.3Hz)，6.16(1H x 1/2，brs)，6.37(1H x 1/2，brs)，6.98-7.03(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.40(2Hx 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)：568(M+H).
<实施例23～30>
将实施例14～22的化合物和实施例8同样进行处理，得到表3的化合物。
[表3]
| X | Y | Z | Q | R1 | QCR1R2COOH的结合位置 | |
| 实施例23实施例24实施例25实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30 | ClClClHCF3ClClCl | CH2OCH2CH2OCH2NHCOCONHCH2CONHCH2CONHCH2CONHCH2CONHCH2 | NNNNNCHNN | CH2CH2 | HHHHHHHn-Pr | 2位3位2位2位2位2位2位2位 |
《实施例23的化合物》
无色非晶体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.20(1H，m)，1.55-1.75(3H，m)， 1.92-2.02(1H，m)，2.33-2.36(1H，m)，2.37(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，2.80-2.88(1H，m)，2.92-2.96(1H，m)，3.42(2H，d，J＝6.7Hz)，3.58(2H，s)，4.65(2H，s)，7.03(1H，t，J＝7.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17-7.24(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，12.31(1H，brs).
HR-FAB+：471.1526(+1.7mmu).
元素分析值(％)：以C25H27ClN2O3S·4/10H2O计
CHN
计算值： 62.795.785.86
实测值： 62.655.825.64
《实施例24的化合物》
黄色固体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-2.06(4H，m)，2.39(3H，s)，2.68-2.82(2H，m)，3.47(2H，s)，3.55-3.72(2H，m)，4.80(2H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-6.85(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，12.22(1H，brs).
FAB+(m/z)：457(M+H).
《实施例25的化合物》
无色固体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(1H，m)，1.53-1.67(1H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.36(3H，s)，2.72(1H，t，J＝11.0Hz)，2.80-2.86(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.54(1H，d，J＝15.9Hz)，3.61(1H，d，J＝15.9Hz)，4.35(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，4.40(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，7.04(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，t，J＝5.5Hz)，12.19(1H，brs).
HR-FAB+：484.1461(-0.1mmu).
《实施例26的化合物》
无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.19(1H，m)，1.54-1.67(1H，m)，1.70-1.82(2H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.58-2.63(4H，m)，2.82-2.89(1H，m)，2，94-2.99(1H，m)，3.10-3.19(1H，m)，3.57(1H，d，J＝15.9Hz)，3.63(1H，d，J＝15.9Hz)，7.04(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝6.7Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.49-7.53(3H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.31(1H，t，J＝5.5Hz)，12.25(1H，s).
HR-FAB+：450.1872(+2.0mmu).
元素分析值(％)：以C25H27FN3O3S·4/10H2O计
CHN
计算值： 65.74 5.768.89
实测值： 65.76 5.939.11
《实施例27的化合物)》
无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.20(2H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.72-1.84(2H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.38-2.46(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.61(3H，s)，2.82-2.89(1H，m)，2.94-3.00(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.57(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，7.05(1H，t，J＝7.3Hz)，7.15(1H，d，J＝6.7Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.87(2H，d，J＝7.9Hz)，8.15(2H，d，J＝7.9Hz)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，12.25(1H，s).
HR-FAB+：518.1702(-2.4mmu).
《实施例28的化合物》
无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.18(1H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.70-1.82(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.40(3H，s)，2.82-2.88(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.55(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，7.04(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.39(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)， 8.02-8.08(1H，m)，12.26(1H，brs).
HR-FAB+：483.1534(+2.5mmu).
《实施例29的化合物》
无色非晶体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.18(1H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.40(1H，t，J＝10.4Hz)，2.52-2.63(6H，m)，2.83-2.93(3H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.23-3.28(1H，m)，7.00(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，t，J＝5.5Hz)，12.06(1H，brs).
HR-FAB+：498.1638(+1.9mmu).
元素分析值(％)：以C26H28ClN3O3S·3/10H2O计
CHN
计算值： 62.035.678.35
实测值： 61.995.608.21
《(实施例30的化合物》
无色固体
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(3H x 1/2，t，J＝7.3Hz)，0.80(3Hx 1/2，t，J＝7.3Hz)，1.05-1.28(4H，m)，1.40-1.54(1 H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.90-2.02(1H.m)，2.30-2.45(1H，m)，2.58(3H，s)，2.61-2.80(4H，m)，2.82-2.90(1H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.05-3.20(1H，m)，6.96-7.02(1H，m)，7.09-7.20(3H，m)，7.57(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H x 1/2，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H x1/2，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，t，J＝6.1Hz)，11.96(1H，brs).
HR-FAB+：540.2084(-0.4mmu).
元素分析值(％)：以C29H34ClN3O3S·4/10H2O计
CHN
计算值： 63.63 6.347.68
实测值： 63.48 6.267.43
<试验例1>
对人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α的转录活化试验
使用Lipofectamine(Invitrogen公司)，在无血清状态下，将表达酵母转录因子GAL4的DNA结合区域和人PPARα的配体结合区域(Biochemistry，1993，32，5598)的融合蛋白的受体质粒及其报道质粒(STRATAGENE公司，萤火虫荧光素酶报道质粒)和内标用ゥミシィタケ荧光素酶质粒(Promega公司)共转染到用含有10％牛胎儿血清的Ham’s F12培养基培养的CHO-K1细胞中，共转染2小时。之后，向含有10％脱脂牛血清的Ham’s F12培养基中添加受试化合物，在37℃下培养20小时后，测定两荧光素酶活性，用内标进行补正。结果如表4所示。
[表4]
| 实施例号 | EC50(μmol/L) |
| 891114 | 0.00010.0450.0370.067 |
由上述结果确认：本发明的环状氨基苯基链烷酸衍生物是具有优异的人PPARα转录活化作用的新型化合物组。
产业实用性
本发明的环状氨基苯基链烷酸衍生物，是具有优异的人PPARα转录活化作用的新型化合物组。
上述本发明的化合物对人PPARα具有激动活性，在医药领域中，其作为降脂药，特别是降低肝脏中的脂质和抑制动脉硬化的发展是有效的。
Claims (10)
1.通式(1)表示的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐：
式(1)中，
环Ar表示通式(5)：
式(5)中，R5表示可具有取代基的苯基，该取代基为卤原子或可被卤原子取代的直链或支链的碳原子数1～6的烷基；
R6表示直链或支链的碳原子数1～6的烷基；
G表示硫原子；
Y表示通式(2)：
-T-A-U-(2)
式(2)中，T表示单键或亚甲基；
U表示单键或亚甲基；
A表示氧原子、通式(3)或通式(4)；
式(3)中，L1表示单键、R4表示氢原子；
式(4)中，L2表示单键、R4表示氢原子；
环W表示包括氮原子的饱和杂环；
Z表示-(CH2)n-，其中n表示1；
X表示氢原子；
Q表示单键、亚甲基或氧原子；
R1、R2相同或不同，表示氢原子、或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基；
R3表示氢原子，-QCR1R2COOR3取代在环W的结合位置的邻位或间位。
2.权利要求1所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐，其中上述通式(1)表示的化合物为：
3.一种药物，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
4.一种PPARα激动剂，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
5.一种PPARα、γ双重激动剂，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
6.一种PPARα、δ双重激动剂，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
7.一种PPARα、γ、δ三重激动剂，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
8.一种PPAR调节剂，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
9.一种降脂药，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
10.一种动脉硬化的预防或治疗药，其以一种以上权利要求1或2所述的环状氨基苯基链烷酸衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分。
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