CN107011272A - 吡嗪衍生物 - Google Patents

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methyl
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卡泰丽娜·比桑茨
巴莱蒂·德瓦苏禄
尤伟·格雷瑟
阿尼达·哈斯拉
保罗·哈巴森
斯蒂芬·勒韦尔
马克·罗杰斯-埃文斯
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Abstract

本发明涉及吡嗪衍生物。具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可以用作药物。

Description

吡嗪衍生物
本申请是PCT国际申请日为2012年10月25日，PCT国际申请号为PCT/EP2012/071093、中国国家申请号为201280053009.8、发明名称为《吡嗪衍生物》的申请的分案申请。
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，骨质调节(regulation of bone mass)，炎症(inflammation)，缺血(ischemia)，再灌注损伤(reperfusion injury)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)，充血性心力衰竭(congestive heart failure)，心肌梗塞(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性瘢痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤。
本发明特别涉及式(I)化合物
其中
R1是卤代苯基或环烷基烷氧基；
R2是环烷基、氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基；
R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)-R7或-A-R7；
或者R2是环烷基并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或哌啶基胺；
R5和R6独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基和卤代苯基；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或氧杂环丁基；
R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、5-烷氧基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基-烷基、2-[1，2，4]二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-烷基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-(2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1，2，4]三唑-1-基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、烷基氨基羰基烷基、羟基烷基氨基羰基、羟基烷基氨基羰基烷基、卤代烷基氨基羰基、5-苯基-2-甲基-唑-4-基-烷基、氨基羰基烷基或卤素；和
A是环己基或噻吩基；
条件是当R2是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基并且R7是羟基烷基、卤代烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1，2，4]二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、氨基羰基或烷氧基羰基时，则R5和R6中的一个是环烷基、环烷基烷基、苯基、卤代苯基或苯基烷基并且另一个是氢或烷基；
或者则R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或氧杂环丁基；
或其药用盐或酯。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br J Pharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步的组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因素)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等ExpToxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等Liver Iht 2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的特别实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和异丁基。
术语“环烷基”，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。特别的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环丙基和环丁基是特别的实例。
术语“烷氧基”，单独或组合地，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”，单独或组合地，表示通式为环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有之前给出的含义，如环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。
术语“苯基氧基”，单独或组合地，表示苯基-O-基团。
术语“氧基”，单独或组合地，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代。特别的卤素是氟和氯。
术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示烷基，其被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，单独或组合地，表示-COOH基团。
术语“氨基”，单独或组合地，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″是指式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够体内转化回母体化合物的衍生物。这种化合物的实例包括生理可接受并且代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和三甲基乙酰基氧基甲基酯。此外，能够体内产生式(I)的母体化合物的式(I)的化合物的任意生理学可接受等价物，类似于代谢不稳定酯，也在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中：
R1是卤代苯基或环烷基烷氧基；
R2是环烷基、氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基；
R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)-R7；
或者R2是环烷基并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基和苯基烷基；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、5-烷氧基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基-烷基、2-[1，2，4]二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-烷基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-(2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1，2，4]三唑-1-基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、烷基氨基羰基烷基、羟基烷基氨基羰基或羟基烷基氨基羰基烷基；
条件是当R2是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基并且R7是羟基烷基、卤代烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1，2，4]二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、氨基羰基或烷氧基羰基时，则R5和R6中的一个是环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基并且另一个是氢或烷基；
或其药用盐或酯。
本发明特别地涉及以下各项：
式(I)的化合物，其中R1是环烷基烷氧基；
式(I)的化合物，其中R1是环丙基甲氧基；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基或二氟氮杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R2是环丙基或二氟氮杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基，特别是环丙基，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或哌啶基胺；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、烷基和环烷基烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、乙基、叔丁基、异丁基和环丙基甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、乙基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丙基甲基和环丁基甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6同时都是烷基，特别是同时都是甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是烷基并且另一个是环烷基或环烷基烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是甲基并且另一个是环丙基或环丙基甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个选自乙基、叔丁基、异丁基和环丙基甲基并且另一个是氢或乙基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个选自乙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基和环丁基甲基并且另一个是氢或乙基。
式(I)的化合物，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丁基、环己基或氧杂环丁基，特别是环丁基或环己基；
式(I)的化合物，其中R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氨基羰基烷基或苯基烷基；
式(I)的化合物，其中R7是烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氨基羰基烷基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、羟基烷基或苯基烷基；
式(I)的化合物，其中R7是甲氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、氨基羰基甲基、羟甲基、甲氧基乙基或苯基乙基；
式(I)的化合物，其中R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基或二烷基氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、甲基噻唑基、吡啶基、甲基氨基羰基、羟甲基、羟丙基、甲氧基烷基、氨基羰基或二甲基氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R7是烷氧基烷基、氨基羰基或二烷基氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R7是甲氧基羰基、氨基羰基或二甲基氨基羰基；
式(I)的化合物选自
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
(S)-3-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(R)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(R)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((R)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，所述式(I)的化合物选自
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(4-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-酰胺；
1-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；和
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
本发明特别涉及式(I)的化合物，所述式(I)的化合物选自
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；和
(S)-3-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，所述式(I)的化合物选自
(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；和
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺。
式(I)的化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括将式II的化合物与式III的胺通过本领域中已知的酰胺偶联方法，例如借助于酰胺偶联剂在碱性条件下偶联
其中R1和R2与之前定义的相同
其中R3和R4与之前定义的相同，并且，如果需要，将所得到的式(I)的化合物转化为其药用盐。
式III或II的化合物可能含有将干扰对于酰胺偶联步骤(II至I)描述的偶联程序的官能团。在这种情况下，应明白需要将III或II在进行酰胺偶联程序之前通过本领域中已知的方法适当地保护，并且需要将化合物在通过本领域中已知的方法的偶联步骤之后脱保护以给出式(I)的化合物。
用于式II的化合物与式III的胺的反应的偶联剂为例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。特别的偶联剂为TBTU和HATU。合适的碱包括三乙胺、N-甲基吗啉并且特别地二异丙基乙胺。本领域中已知的备选方法可以起始于由II制备酰氯，并且与式III的胺在合适的碱的存在下偶联。
具有一般结构(I)的化合物的合成可以，例如，根据以下方案完成。除非另外指出，R1至R4如上所定义。
按照根据方案1的程序，可以使用化合物AA(3，5-二溴-2-吡嗪胺，CAN 24241-18-7)作为用于化合物I-a的合成的原材料，其中R1是卤代苯基(R1’是卤代苯基)。
方案1
化合物AC可以由AA通过与式AB的适当地取代的芳基-金属物种，特别地芳基硼酸或芳基硼酸酯在合适的催化剂，特别是钯催化剂并且更具体地四(三苯基膦)-钯(O)和碱如三乙胺、磷酸钾，并且特别是碳酸钠的存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙腈并且特别是二甲氧基乙烷中在室温至溶剂混合物的沸点的温度偶联，从而制备。
通式AD的化合物可以由通式AC的化合物通过钯(II)，特别地乙酸钯(II)催化的羰基化，在合适的碱如叔胺碱，特别地三乙胺的存在下，在合适的溶剂如醇，特别地甲醇中获得。
通式AE的化合物可以由通式AD的化合物通过与亚硝基化试剂如金属亚硝酸盐或有机亚硝酸酯更具体地亚硝酸异戊酯，在溴离子源如氢溴酸或更特别地三甲基溴硅烷的存在下，在合适的溶剂如卤化的烃更具体地二溴甲烷中反应获得。
通式AE的酯通过本领域技术人员周知的方法(即，在四氢呋喃/乙醇或另一合适的溶剂中在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度使用例如水性LiOH，NaOH或KOH)的皂化得到通式AF的酸。
化合物AG可以由AF和相应的式III的胺通过合适的酰胺键形成反应制备。这些反应是本领域已知的。例如偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。本领域中已知的备选方法可以开始于由AF制备酰氯并与式III的胺在合适的碱的存在下偶联。传统的方法为使用例如1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺和碱，例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIEA)在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在室温。
胺III或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成，或如实验部分中所描述获得。
其中R2是环烷基的化合物I-a可以由AG通过使适当地取代的环烷基或环烯基金属物种，特别地环丙基金属物种，如环丙基氯化锌(II)，或环丙基硼酸或环丙基三氟硼酸盐与AG在合适的催化剂，特别地钯催化剂如四-(三苯基-膦)钯、或[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)-二氯化钯(II)或乙酸钯(II)的存在下，在惰性溶剂如THF或甲苯中，在室温至溶剂的回流温度偶联制备。本领域技术人员将明白，对于偶联环烷基-或环烯基-硼物种，合适的碱，如磷酸钾的加入对于使反应开始是必须的。在本领域从业人员选择与环烯基金属物种，如环烯基硼酸酯偶联的情况下，化合物I-a将仅在另外的氢化步骤之后获得，例如通过用氢气在钯催化剂，例如木炭上的钯的存在下，在惰性溶剂，例如乙醇中，在合适的温度和压力，特别地在环境温度和压力氢化。
其中R2是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基的化合物I-a可以由AG通过与相应的氮杂环丁烷在碱，特别地DBU或三乙胺的存在下，在惰性溶剂，特别地DMSO或二烷中在室温至45℃的范围内的温度反应制备。
如果原材料、式III的化合物中的一个含有在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的一个或多个官能团，可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一个或多个式III的化合物含有手性中心，式I-a的吡啶类可以作为非对映体或对映体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。
在根据方案2的步骤之后，可以使用化合物BA(5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯，CAN33332-25-1)作为用于化合物I-b的合成的原材料，其中R2是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基(R2’是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基)。BA或可商购，或可由本领域技术人员如文献中所描述合成。
化合物BB可以由BA通过与相应的氮杂环丁烷在碱，特别地三乙胺的存在下，在惰性溶剂，特别地二烷中在室温至45℃的温度范围反应从而制备。
化合物BB至BC的转化可以通过亲电芳族溴化在合适的溶剂中，特别地通过用N-溴琥珀酰亚胺在氯仿中在升高的温度，特别地在60℃溴化，或通过使用文献中已知的其他条件实现。
通式BC的酯的皂化通过本领域技术人员公知的方法-使用例如水性LiOH，NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或任一种合适的溶剂中在0℃至所采用的溶剂的回流温度的温度-产生通式BD的酸。
方案2
对于其中R1是环烷基烷氧基(Ra是环烷基烷基)的化合物，可以将化合物BD通过与适当地取代的伯或仲醇BE在碱，例如氢氧化钾的存在下，在具有或不具有惰性溶剂，例如DMSO的情况下，在室温至溶剂的回流温度的范围内的温度，特别地在室温反应转化为化合物II-b。
备选地，对于其中R1是卤代苯基(R1’是卤代苯基)的化合物，可以将化合物BD通过将式AB的适当地取代的芳基-金属物种，特别地芳基硼酸或芳基硼酸酯在合适的催化剂并且更具体地氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)配合物和碱，特别地碳酸钾的存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中偶联转化为化合物II-b。
化合物II-b可以通过将式II-b的化合物与式III的胺通过本领域中已知的酰胺偶联方法，例如借助于酰胺偶联剂在碱性条件下偶联进一步精制为化合物I-b。例如偶联试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氮基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。传统的方法是使用例如O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)和碱，例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIEA)，在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中，在室温。本领域中已知的备选方法可以起始于由II-b制备酰氯并且与式III的胺在合适的碱的存在下偶联。
胺III或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成，或如实验部分中所描述获得。
如果原材料式BE或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一个或多个式BE或III的化合物含有手性中心，式I-b的吡啶类可以作为非对映体或对映体的混合物获得，其可以通过本领域中公知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特殊的色谱法的对映体分离，从而分离为它们的对映体。
按照根据方案3的程序，可以使用化合物AA(3，5-二溴-2-吡嗪胺，CAN 24241-18-7)作为用于化合物I-c的合成的原材料，其中R1是环烷基烷氧基(R1”是环烷基烷氧基)并且R2是环烷基(R2”是环烷基)。
对于其中R1是环烷基烷氧基(R1”是环烷基烷氧基和Ra是环烷基烷基)的化合物，可以将化合物AA通过与适当地取代的伯或仲醇BE在碱，例如氢化钠的存在下，在惰性溶剂例如DMF的存在或不存在下，在从室温至溶剂的回流温度的范围内的温度，特别地在室温反应，从而转化为化合物CB。
通式CB的化合物的Boc保护通过本领域技术人员公知的方法-使用例如二碳酸二叔丁酯在惰性溶剂，特别地二氯甲烷中，在催化量的碱，特别地二甲基氨基吡啶的存在下-产生通式CC的化合物，如果在反应中采用过量的二碳酸二叔丁酯。
方案3
通式CD的化合物可以由通式CC的化合物通过钯(II)，特别地乙酸钯(II)催化的羰基化，在合适的碱如叔胺碱，特别地三乙胺的存在下，在合适的溶剂如醇，特别地甲醇中获得。
通式CD的boc保护的化合物的溶剂解通过本领域技术人员公知的方法-使用例如质子溶剂，特别地甲醇在升高的温度，特别地回流温度-得到通式CE的化合物。
通式CF的化合物可以由通式CE的化合物通过与亚硝基化试剂如金属亚硝酸盐或有机亚硝酸酯更具体地亚硝酸叔丁酯，在溴离子源如氢溴酸或更特别地三甲基溴硅烷的存在下，在合适的溶剂如卤化的烃更具体地二溴甲烷中反应获得。
其中R2是环烷基(R2”是环烷基)的化合物CH可以由CF通过将适当地取代的环烷基或环烯基金属物种CG，特别地环丙基硼酸或环丙基三氟-硼酸盐，与CF在合适的催化剂，特别地钯催化剂如乙酸钯(II)的存在下，在环己基膦的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在室温至溶剂的回流温度，在合适的碱，如磷酸钾的存在下偶联从而制备。在本领域从业人员选择与环烯基金属物种，如环烯基硼酸酯偶联的情况下，化合物CH将仅在另外的氢化步骤之后获得，例如通过用氢气在钯催化剂，例如炭载钯的存在下，在惰性溶剂，例如乙醇中，在合适的温度和压力，特别地在环境温度和压力氢化。
通式CH的酯的皂化通过本领域技术人员公知的方法-使用例如水性LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中在0℃至所采用的溶剂的回流温度的温度-产生通式II-c的酸。
可以将化合物II-c通过式II-c的化合物与式III的胺通过本领域中已知的酰胺偶联方法偶联，例如借助于酰胺偶联剂在碱性条件下，进一步精制为化合物I-c。例如可以采用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)以进行这种转化。传统的方法使用例如O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)和碱，例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIEA)，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，在室温。本领域中已知的备选方法可以起始于由II-c制备酰氯并且与式III的胺在合适的碱的存在下偶联。
胺III或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成，或如实验部分中所描述获得。
如果原材料式BE、CG或III的化合物中的一个含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。
如果一个或多个式BE、CG或III的化合物含有手性中心，式I-b的吡啶类可以作为非对映体或对映体的混合物获得，其可以通过本领域中公知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映体盐通过结晶或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特殊的色谱法的对映体分离，从而分离为它们的对映体。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括式(A)化合物与式NHR3R4的化合物，形成酰胺键的偶联剂和碱的反应，
其中R1至R4如上定义。
形成酰胺键的偶联剂的实例为N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。
合适的碱的实例为叔胺碱如三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)-吡啶。
反应温度为例如室温。
方便的方法是在室温在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中使用例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。
本发明进一步涉及式(I)化合物，其用作治疗活性物质。
本发明进一步涉及包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的另一目的是式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的用途。
本发明的又一目的是式(I)化合物用于制备用于治疗或预防慢性疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的药物的用途。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明又涉及通过根据本发明的方法制备的式(I)化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对接受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
缩写
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷射；NMR数据以相对于内标四甲基硅烷并且参比来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另外说明)的氘锁(deuterium lock)信号以百万分之一份(δ)给出；耦合常数(J)以赫兹计，mp＝熔点；bp＝沸点；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；HATU＝2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；Rt＝保留时间；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基自由基；TBME＝甲基叔丁基醚；THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；tlc＝薄层色谱；CAN＝CAS注册号。
实施例1
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
将3，5-二溴-2-吡嗪胺(CAN 24241-18-7；45.1g，0.178mol)溶解在二甲氧基乙烷(450mL)中。向该溶液加入4-氯苯基硼酸(27.8g，0.178mol)、碳酸钠(37.7g，0.356mol)和四(三苯基膦)-钯(0)(10.28g，0.009mol)。将混合物在110℃搅拌过夜，并且之后冷却至室温。加入柠檬酸溶液(10％，200mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相相继地用碳酸氢钠溶液(10％，300mL)和盐水(200mL)洗涤；合并，用木炭(3.8g)处理，用Na2SO4干燥并且，过滤之后浓缩。将标题化合物(30.7g，61％)通过从浓缩的溶液结晶分离；MS(EI)：285(M+H)。
b)5-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺(5.1g，18mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入PdCl2·dppf·CH2Cl2(0.51g，0.6mmol)和三乙胺(5mL)，并将混合物在70巴一氧化碳的气氛下在110℃搅拌20小时。在膨胀和冷却柠檬酸溶液(10％，150mL)之后，加入乙酸乙酯(300mL)并将固体通过过滤移除。将有机相分离，与木炭一起搅拌1小时，用Na2SO4干燥并且，过滤之后浓缩。将标题化合物(1.36g，27％)通过从浓缩的溶液结晶分离；MS(EI)：263.9(M+H)。
c)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(18.1g，61mmol)悬浮在二溴甲烷(190mL)中。向该悬浮液加入亚硝酸异戊酯(8.8g，73mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。逐滴加入溴三甲基硅烷(11.6g，73mmol)(放热反应)并将所得到的溶液在室温搅拌1小时。将混合物在水(190mL)与乙酸乙酯之间分配，并将有机相用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱提纯(硅胶，550g，正庚烷中1∶1二氯甲烷)，以给出所需的产物(11.3g，54％)，为黄色固体；MS(EI)：328.5(M+H)。
d)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸
向5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(11.3g，35mmol)在THF(170mL)中的溶液加入水(40mL)中1M的氢氧化锂并将混合物在环境温度搅拌1.5小时。加入柠檬酸溶液(10％，90mL)并将有机层分离并在真空中浓缩。将残留物从正庚烷再结晶以给出标题化合物(12.0g，定量)，为白色结晶固体；MS(ESI)：312.5(M-H)。
e)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
将5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(0.200g，638μmol)悬浮在二氯甲烷(1mL)中，并在室温滴加1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(98.0mg，97.0μl，734μmol)。在搅拌30分钟之后，将棕色溶液逐滴加入至α，α，5-三甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺盐酸盐(CAN 1240526-27-5；142mg，797μmol)和乙基二异丙基胺(206mg，264μl，1.59mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯和1M柠檬酸溶液萃取；将有机相用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，20g，正庚烷中5％至50％乙酸乙酯)，以给出所需的产物(126mg，45％)，为白色泡沫；MS(EI)：436.0(M+H)。
f)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
将5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(0.100g，229μmol)和四-(三苯基-膦)钯(13.2mg，11.4μmol)溶解在THF(2.5mL)中。将环丙基溴化锌(II)(THF中0.5M溶液，1800μl，900μmol)在0℃逐滴加入并将反应混合物在室温搅拌1.5小时并在回流温度过夜。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配并将有机相用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，10g，正庚烷中5％至40％乙酸乙酯)以给出所需的产物(24mg，26％)，为白色固体；MS(EI)：398.2(M+H)。作为副产物，分离11mg的6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(实施例2)。
实施例2
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
在实施例1的制备过程中作为副产物分离标题化合物(11mg，14％)，为白色固体；MS(EI)：341.1(M+H)。
实施例3
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺
a)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸
将5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(实施例1d，0.200g，638μmol)和[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2亚基](3-氯吡啶基)-二氯化钯(II)(22.2mg，31.9μmol)溶解在THF(5mL)和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(1mL)中。将环丙基溴化锌(II)(THF中0.5M，3.83mL，1.91mmol)在室温逐滴加入并将反应混合物在回流温度搅拌2小时。加入更多环丙基溴化锌(II)(THF中0.5M，1.91mL，957μmol)并在回流温度继续搅拌另外2小时。将混合物分配在与水与乙酸乙酯之间并将有机相用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相色谱提纯以给出所需的产物(52mg，30％)，为浅黄色油；MS(ESI)：273.2(M-H)。
b)6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺
与实施例1e类似地，使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-环丁胺盐酸盐(CAN 1170897-128-5)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(43mg，58％)；MS(EI)：410.2(M+H)。
实施例4
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
将5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例1e，0.075g，172μmol)加入至在DMSO(1mL)中含有3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(77.9mg，601μmol)和DBU(91.5mg，89.8μl，601μmol)的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时并用乙酸乙酯和10％柠檬酸萃取。将有机相用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相色谱提纯以给出所需的产物(8mg，10％)，为无色油；MS(ESI)：449.1(M+H)。
实施例5
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例4类似地，使用5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例1e)和氮杂环丁烷作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(29mg，41％)；MS(EI)：413.2(M+H)。
实施例6
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺
将6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸三乙胺盐(1∶1)(实施例3a，0.077g，205μmol)悬浮在DMF(770μL)中。加入TBTU(78.9mg，246μmol)、DIEA(106mg，136μl)和α，α-二甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐(43.9mg，246μmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，10g，正庚烷中5％至50％乙酸乙酯)提纯以给出所需的产物(48mg，59％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)94％，399.1042(M+H)。
实施例7
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
与实施例6类似地，使用6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(实施例3a)和1-氨基-哌啶作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(29mg，40％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，357.1485(M+H)。
实施例8
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(CAN 33332-25-1；15g，86.92mmol)溶解在二烷(100mL)中。向该溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7；13.51g，104.31mmol)，以及三乙基胺(31.3mL，226mmol)。将混合物在45℃搅拌22小时并且之后冷却至室温。加入盐水溶液(100mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相相继地用碳酸氢钠溶液(10％，300mL)和盐水(200mL)洗涤；用Na2SO4干燥并过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，200g，己烷中30％至50％乙酸乙酯)提纯，以给出所需的产物(15g，75.3％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.6％，230.4(M+H)。
b)6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(16.5g，72.05mmol)在氯仿(200mL)中的溶液在60℃逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(25.64g，151.34mmol)并将混合物在60℃搅拌20小时。在冷却之后，加入水(400mL)并将有机相分离，将有机相相继地用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤；用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，200g，己烷中50％乙酸乙酯)，以给出所需的产物(17g，77.2％)，为淡黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.84％，308.0(M+H)。
c)6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸
向6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(6.0g，19.48mmol)在THF(20mL)和H2O(10mL)中的溶液加入氢氧化锂(1.06g，25.32mmol)并将混合物在环境温度搅拌5小时。将溶剂在真空中浓缩并将残留物用H2O(30mL)稀释。将水相用盐酸(1M，pH～2-3)酸化并将固体分离。将固体用甲苯(25mL)研磨并在真空中干燥以给出标题化合物(4.0g，70.17％)，为白色结晶固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，294.2(M+H)。
d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸
向环丙基-甲醇(4.96mL，61.21mmol)在干燥的二甲亚砜(90mL)中的溶液在环境温度逐份加入氢氧化钾(5.89g，107.12mmol)。向该混合物加入6-溴-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(9.0g，30.61mmol)在二甲亚砜(10mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。加入水(100mL)并将水层用盐酸水溶液(10％，pH～3-4)酸化，并且将固体过滤。将固体用甲苯(50mL)研磨并在真空中干燥以给出标题化合物(8.0g，91.64％)，为白色结晶固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，286.2(M+H)。
e)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，0.1g，35mmol)悬浮在DMF(3mL)中。加入HBTU(266.14mg，0.7mmol)、DIEA(0.31mL，1.75mmol)和(S)-2-氨基-3，3，N-三甲基-丁酰胺(CAN 89226-12-0，52.82mg，0.42mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相制备型HPLC(Gemini-NX-C18，5μ，30x100mm/乙腈/0.1％氨水)提纯以给出所需的产物(15mg，10.39％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.48％，412.6(M+H)。
实施例9
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺
与实施例8e类似地，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-环丁胺(CAN1170897-128-5，64.42mg，0.42mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(25mg，16.95％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.10％，421.4(M+H)。
实施例10
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺
a)5-溴-3-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺
向环丙基-甲醇(16.47mL，205.62mmol)在二甲亚砜(200mL)中的溶液在0℃加入氢化钠(60％，在油中，4.93g，205.62mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌2小时。向该悬浮液加入二甲亚砜(40mL)中的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(20g，79.09mmol)并将混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物在水(300mL)与乙酸乙酯之间分配，并将有机相用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱提纯(硅胶，500g，己烷中10％乙酸乙酯)以给出所需的产物(14g，72.52％)，为黄色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.69％，244.0(M+H)。
b)[5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]酰亚胺基二碳酸二叔丁酯
向5-溴-3-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基胺(30g，122.91mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(67.7mL，307.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.49g，12.29mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物在水(300mL)与二氯甲烷之间分配并将有机相分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱(硅胶，600g，己烷中5％-7％乙酸乙酯)提纯，以给出所需的产物(45g，82.77％)，为黄色油；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.69％，445.0(M+H)。
c)5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向[5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]酰亚胺基二碳酸二叔丁酯(20g，45.05mmol)在甲醇(200mL)中的溶液加入PdCl2·dppf·CH2Cl2(4.04g，4.95mmol)和三乙胺(9.5mL，67.57mmol)并将混合物在32巴一氧化碳的气氛下在80℃搅拌5小时。在膨胀和冷却之后，将固体通过过滤移除。将有机相分离，用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱(Combi-Flash，120g，己烷中15％-20％乙酸乙酯)提纯，以给出所需的产物(14g，73.68％)，为黄色半固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.14％，424.4(M+H)。
d)5-氨基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(15g，35.46mmol)悬浮在甲醇(150mL)和水(225mL)中，并将混合物在100℃加热12小时。在冷却之后，形成白色固体、过滤并在真空中干燥以给出标题化合物(5.7g，72.15％)，为灰白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.68％，224.2(M+H)。
e)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氨基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(10g，44.84mmol)悬浮在二溴甲烷(150mL)中。向该悬浮液加入三甲基硅烷基溴(14.8mL，112.11mmol)，之后在0℃加入亚硝酸叔丁酯(57.5mL，448.43mmol)，并将混合物在该温度搅拌3小时。将混合物在水(190mL)与乙酸乙酯之间分配，并将有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱(Combi-Flash，80g，己烷中20％乙酸乙酯)提纯，以给出所需的产物(6.3g，46.6％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)90.68％，287.2(M+H)。
f)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-溴-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(5g，17.42mmol)、磷酸三钾(12.9g，60.98mmol)和乙酸钯(II)(389mg，1.74μmol)溶解在甲苯(45mL)和水(5mL)中并将反应混合物用氩脱气15分钟。加入环丙基硼酸(2.9g，34.84mmol)和三环己基膦(0.487g，1.74mmol)并将反应混合物在60℃搅拌16小时。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配并将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过色谱(Combi-Flash，80g，己烷中10％-15％乙酸乙酯)提纯，以给出所需的产物(2.6g，60.11％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.87％，249.2(M+H)。
g)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸
向5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(7g，28.23mmol)在THF(20mL)和H2O(10mL)中的溶液加入氢氧化锂(1.54g，26.69mmol)并将混合物在环境温度搅拌4.5小时。将溶剂在真空中浓缩并将残留物用H2O(20mL)稀释。将水相用盐酸(1M，pH～2-3)酸化并将固体分离。将固体用甲苯(25ml)研磨并在真空中干燥以给出标题化合物(5.3g，86.6％)，为白色结晶固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.2％，233.2(M-H)。
h)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例8e类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和3-氨基-3-甲基-1-丁醇(CAN 42514-50-1；58.46mg，0.51mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(15mg，10.9％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，320.4(M+H)。
实施例11
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环丁基)-酰胺
与实施例8e类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和1-氨基-环丁烷甲醇(CAN 180205-34-9，66.02mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(50mg，36.86％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.56％，318.4(M+H)。
实施例12
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺
与实施例8e类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-环丁胺(CAN 1170897-128-5，98.07mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(50mg，31.67％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.91％，370.0(M+H)。
实施例13
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-1-甲基-丙基)-酰胺
与实施例8e类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丁醇(CAN 10196-30-2，64.74mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(12mg，8.79％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，320.4(M+H)。
实施例14
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
与实施例8e类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和(S)-2-氨基-3，3，N-三甲基-丁酰胺(CAN89226-12-0，106.7mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(45mg，29.4％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，361.4(M+H)。
实施例15
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)悬浮在DMF(3mL)中。加入TBTU(224.14mg，0.85mmol)、DIEA(0.31mL，2.24mmol)和(αS)-α-氨基-苯乙酰胺(CAN 6485-52-5，51.2mg，0.51mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相制备型HPLC(Xbridge-C18，5μ，19x250mm/乙腈/0.1％氨水)提纯，以给出所需的产物(15mg，9.58％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.20％，367.4(M+H)。
实施例16
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
a)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸甲酯
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN 89483-06-7，6.792g，30mmol)和K2CO3(8.173g，59mmol)在DMF(100mL)中的混合物加入MeI(10.37g，73mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在过滤之后，将滤液浓缩以给出标题化合物，为黄色油(6.44g，89％)；MS(EI)：＝266.2[M+Na]+。
b)(S)-1-环丙基-3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸甲酯(0.972g，4mmol)在THF(20mL)中的溶液在0℃加入MeMgBr在二乙醚中的溶液(3M，3.34mL，10mmol)。将所得到的混合物在0℃搅拌3h。之后将其用水猝灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)稀释。将有机层再次用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出标题化合物，为白色固体(0.8g，82％)；MS(EI)：＝266.2[M+Na]+。
c)(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2-醇
将(S)-1-环丙基-3-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，3mmol)在乙酸乙酯中的溶液用盐酸盐(10mL)饱和并在室温搅拌1h。在用水(20mL)稀释之后，将层分离并将水相用乙酸乙酯(20mL)洗涤。之后将其用1N NaOH调节至pH＝8～9并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出标题化合物，为黄色油(0.3g，64％)；MS(EI)：＝144.2[M+Na]+。
d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2-醇(60.21mg，0.42mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(50mg，34.72％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)96.42％，410.8(M+H)。
实施例17
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和(S)-3-氨基-4-环丙基-2-甲基-丁-2-醇(87.83mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(20mg，13.03％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)98.68％，360.8(M+H)。
实施例18
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和1-氨基-哌啶(CAN 2213-43-6；76.9mg，0.51mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(17mg，12.57％)；(UV峰面积，ESI)100％，316.6(M+H)。
实施例19
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇(CAN 3907-02-6，74.8mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色粘性固体分离(40mg，28.16％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)89.43％，334.2(M+H)。
实施例20
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氮基)-3-环丙基丙酸(CAN 89483-06-7，10g，44mmol)，二碳酸二叔丁酯(CAN：24424-99-5，14.28g，66mmol)和吡啶(2.4mL)在乙腈(200mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。历时20分钟滴加氨水(10mL)。将所得反应混合物搅拌4h。在减压下除去大部分溶剂期间，产物沉淀，将固体滤出并用乙腈(20mL)洗涤。将固体在减压下干燥，得到标题化合物(7.73g，78％)，为白色固体；MS(EI)：251.2[M+Na]+。
b)(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，16mmol)和三乙胺(6.55g，65mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加三氟乙酸酐(6.81g，32mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌4h。将混合物用水(150mL)，柠檬酸(150mL，5M)和盐水(150mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(3.31g，97％)，为黄色固体；MS(EI)：233.1[M+Na]+。
c)(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(羟基亚氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(2.18g，16mmol)溶解在水(8mL)中并加入羟胺盐酸盐(1.1g，16mmol)。向其加入(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，16mmol)在乙醇(24mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌72h。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解然后过滤。将滤液浓缩得到粗产物，为黄色固体(3.61g，94％)；MS(EI)：244.2[M+H]+。
d)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向乙酸(0.224g，4mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入N，N′-羰基二咪唑(0.6g，4mmol)并将混合物在室温搅拌0.5h。加入(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(肟基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.84g，3mmol)并将混合物加热至120℃并搅拌4h。在蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.5g；54％)，为黄色固体；MS(EI)：290.1[M+Na]+。
e)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺
将(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)在饱和盐酸(10mL)中的溶液在室温搅拌1h。然后加入水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤并用2M氢氧化钠溶液调节至pH＝9～10。然后将其用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，为白色固体(0.25g，80％)；MS(EI)：168.2[M+H]+。
f)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(88.51mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(12mg，7.8％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)97.53％，435.51(M+H)。
实施例21
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和β-氨基-环丙烷乙醇(CAN 776315-67-4，78.94mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅棕色固体分离(20mg，14.91％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.84％，368.9(M+H)。
实施例22
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAN 6485-52-5，52.6mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅棕色固体分离(25mg，17.07％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)9831％，418.0(M+H)。
实施例23
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和3-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 63038-27-7)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(98mg，91％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，362.2081(M+H)。
实施例24
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
a)((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(2.0g，8.72mmol)与DMF(30mL)合并以给出白色悬浮物。在室温加入TBTU(3.08g，9.6mmol)和DIEA(5.64g，7.47ml，43.6mmol)，之后加入甲胺盐酸盐(648mg，9.6mmol)。将悬浮液在室温搅拌16小时并在真空中浓缩以给出8.7g的浅粉色残留物，将其悬浮在乙酸乙酯(150mL)和甲醇(5mL)中。加入冰水和2N氢氧化钠溶液(35mL)并将混合物搅拌1分钟。使相分离，将水相用乙酸乙酯(70mL)萃取，并且将有机相合并，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(硅胶0.063-0.200mm，100g，乙酸乙酯/正庚烷3∶1)提纯以给出所需的产物(1.2g，56％)，为白色固体；MS(ESI)：243.1707(M+H)。
b)(S)-2-氨基-3-环丙基-N-甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)
将((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，4.75mmol)溶解在乙醇(10mL)中。在室温加入4M-HCl在二烷(4.75mL，19.0mmol)中的溶液并将混合物在室温搅拌16小时。将溶剂在真空中移除，并且将残留物用二乙醚(10mL)搅拌1小时。沉淀物的过滤和干燥给出所需的产物(0.79g，93％)，为白色固体；MS(ESI)：143.1173(M+H)。
c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N-甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(实施例24b)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(77mg，89％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，359.2081(M+H)。
实施例25
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
a)((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(2.0g，8.72mmol)与DMF(30mL)合并以给出白色悬浮物。在室温，加入TBTU(3.08g，9.6mmol)和DIEA(5.64g，7.47ml，43.6mmol)，之后加入二甲基胺盐酸盐(782mg，9.6mmol)。将悬浮液在室温搅拌16小时并在真空中浓缩以给出8.7g的浅粉色残留物，将其悬浮在乙酸乙酯(150mL)和甲醇(5mL)中。加入冰水和2N氢氧化钠溶液(35mL)并将混合物搅拌1分钟。使相分离，将水相用乙酸乙酯(70mL)萃取，并且将有机相合并，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(硅胶0.063-0.200mm，100g，乙酸乙酯/正庚烷3∶1)提纯，以给出所需的产物(1.24g，56％)，为白色固体；GC-MS(EI)：256(M)。
b)(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)
将((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.68mmol)溶解在乙醇(10mL)中。在室温加入4M HCl在二烷(4.68mL，19.0mmol)中的溶液并将混合物在室温搅拌16小时。将溶剂在真空中移除，并且将残留物与二乙醚(10mL)一起搅拌1小时。沉淀物的过滤和干燥给出所需的产物(0.82g，91％)，为白色固体；MS(ESI)：157.1337(M+H)。
c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(实施例25b)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(80mg，86％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，373.2231(M+H)。
实施例26
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(2S)-2-氨基-N，4-二甲基-戊酰胺单盐酸盐(CAN 99145-71-8)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(67mg，87％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，361.2232(M+H)。
实施例27
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(2S)-2-氨基-N，N，4-三甲基-戊酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN207595-81-1)作为原材料合成标题化合物，并且作为黄色固体分离(68mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，375.2387(M+H)。
实施例28
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(S)-α-氨基-环丙烷丙酰胺(CAN 156077-93-9)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(22mg，30％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，345.1929(M+H)。
实施例29
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 10466-61-2)作为原材料合成标题化合物，并且作为淡黄色胶体分离(46mg，62％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，347.2081(M+H)。
实施例30
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 92398-54-4)作为原材料合成标题化合物，并且作为黄色油分离(86mg，93％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，362.2071(M+H)。
实施例31
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N-甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(实施例24b)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(64mg，89％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，410.2001(M+H)。
实施例32
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(S)-2-氨基-3-环丙基-N，N-二甲基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(实施例25b)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(63mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，424.2155(M+H)。
实施例33
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(2S)-2-氨基-N，4-二甲基-戊酰胺单盐酸盐(CAN 99145-71-8)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(59mg，82％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，412.2155(M+H)。
实施例34
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(2S)-2-氨基-N，N，4-三甲基-戊酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 207595-81-1)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(63mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，426.2311(M+H)。
实施例35
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(αS)-α-氨基-环丙烷丙酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 206438-31-5)作为原材料合成标题化合物，并且作为黄色油分离(80mg，75％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，360.1920(M+H)。
实施例36
(S)-3-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(αS)-α-氨基-环丙烷丙酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 206438-31-5)作为原材料合成标题化合物，并且作为浅黄色油分离(83mg，82％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，411.1836(M+H)。
实施例37
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 5241-58-7，118.84mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(60mg，37.03％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，381.4(M+H)。
实施例38
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN5241-58-7，87.84mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(75mg，49.6％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，432.2(M+H)。
实施例39
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(S)-α-氨基-环丙烷丙酰胺(CAN 156077-93-9)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(40mg，57％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，396.1845(M+H)。
实施例40
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(SR)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和α-环丙基-5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(CAN 1291557-80-6)作为原材料合成标题化合物，并且作为淡黄色固体分离(95mg，86％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，370.1876(M+H)。
b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(SR)-(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(实施例40a)的对映体通过手性HPLC(ChiralPak AD，10％2-丙醇/正庚烷)分离。将(+)对映体分离，为无色粘性油；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，370.1874(M+H)；(+)对映体，
实施例41
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(RS)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(实施例40a)的对映体通过手性HPLC(ChiralPak AD，10％2-丙醇/正庚烷)分离。将(-)对映体分离，为无色粘性油；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，370.1874(M+H)；(-)对映体，
实施例42
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(SR)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和α-环丙基-5-甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(CAN 1291557-80-6)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(86mg，83％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，421.1792(M+H)。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(SR)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(实施例42a)的对映体通过手性HPLC(ChiralPakAD，20％乙醇/正庚烷)分离。将(+)对映体分离，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，421.1794(M+H)；
实施例43
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(RS)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺
将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺(实施例42a)的对映体通过手性HPLC(ChiralPakAD，20％乙醇/正庚烷)分离。将(-)对映体分离，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，421.1794(M+H)；
实施例44
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸
向(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯(58mg，160μmol)在THF(3mL)中的溶液加入水(1mL)中的氢氧化锂(30mg，715μmol)，并将混合物在回流温度搅拌3小时。在冷却之后，将混合物倒入至水(10mL)中，用1N HCl(1mL)酸化并用TBME萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以给出标题化合物(61mg，定量)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，348.1920(M+H)。
实施例45
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和α，α，5-三甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺盐酸盐(CAN 1240526-27-5)作为原材料合成标题化合物，并且作为淡黄色固体分离(64mg，84％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，358.1869(M+H)。
实施例46
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和(αS)-α-甲基-2-吡啶甲胺盐酸盐(1∶1)(100.0mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(15mg，13.03％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)97.58％，339.0(M+H)。
实施例47
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(水)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
a)(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯
将α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(CAN 503173-14-6，2.0g，11.4mmol)和DIEA(2.94g，3.97ml，22.7mmol)与THF(20mL)合并，用冰冷却以给出浅黄色溶液。将THF(20mL)中的(-)-氯甲酸基酯(2.73g，12.5mmol)在30分钟的过程中在0℃逐滴加入。将反应混合物在4h在0℃搅拌。之后，将混合物倒入至乙酸乙酯(50mL)中并用水(2x25mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反相萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC提纯以给出标题化合物(4.1g，定量)，为白色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用；MS：(EI)359.2(M+H)。
b)((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯
将标题化合物(1.42g)通过手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/正庚烷)分离。将(-)-对映体分离；MS：(EI)359.2(M+H)。
c)(R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺
将((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯(1200mg，3.35mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中并冷却至0℃。向该溶液在0℃加入TFA(4.44g，3ml，38.9mmol)并且之后加入三氟甲磺酸(1.69g，1000μl，11.3mmol)。将黄色反应混合物在0℃搅拌8小时并在室温搅拌18小时，之后将其在真空中浓缩。将残留物倒至乙酸乙酯(100mL)中并用1M NaOH(1x20mL)萃取。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物黄色油通过快速色谱(硅胶，20g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提纯以给出标题化合物(0.38g，65％)，为无色油；LC-MS(ESI)177.0635(M+H)；(-)对映体。
d)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(实施例47c)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(78mg，86％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，444.1447(M+H)。
实施例48
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
a)((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯
将标题化合物(1.50g)通过手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/正庚烷)分离。将(+)-对映体分离；MS：(EI)359.2(M+H)。
b)(S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺
将((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯(1200mg，3.35mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中并冷却至0℃。向该溶液，在0℃加入TFA(4.44g，3ml，38.9mmol)并且之后加入三氟甲磺酸(1.69g，1000μl，11.3mmol)。将黄色反应混合物在0℃搅拌8小时并在室温搅拌23小时，之后将其在真空中浓缩。将残留物倒至乙酸乙酯(100mL)中并用1M NaOH(1x20mL)萃取。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物黄色油通过快速色谱(硅胶，20g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提纯以给出标题化合物(0.37g，63％)，为无色油；MS(EI)177.1(M+H)；
c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和(R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(实施例48b)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(66mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，444.1448(M+H)。
实施例49
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和(S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(实施例48b)作为原材料合成标题化合物，并且作为淡黄色胶体分离(71mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，393.1524(M+H)。
实施例50
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺盐酸盐(1∶1)(61.6mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(30mg，19.33％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)96.50％，412.4(M+H)。
实施例51
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((R)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g；100mg，0.42mmol)和(2R)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN155158-75-1，107.06mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色粘性固体分离(20mg，14.04％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，334.4(M+H)。
实施例52
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g；100mg，0.42mmol)和(2S)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN956102-64-0，107.06mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色粘性固体分离(25mg，16.04％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)90.02％，334.4(M+H)。
实施例53
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g；100mg，0.42mmol)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺(78.2mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(12mg，9.44％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)97.47％，361.4(M+H)。
实施例54
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g；100mg，0.42mmol)和α，α，4-三甲基-2-噻唑甲胺(CAN859466-62-9，78.2mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(12mg，9.22％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)99.24％，373.4(M+H)。
实施例55
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和α，α，4-三甲基-2-噻唑甲胺(87.28mg，0.53mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为无色粘性固体分离(20mg，13.47％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)97.93％，424.0(M+H)。
实施例56
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(αR)-α，5-二甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(CAN1150339-59-5，66.7mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(55mg，39.78％)，LC-MS(UV峰面积，ESI)95.17％，395.4(M+H)。
实施例57
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
a)[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(Z)-[1-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(CAN 1251430-04-2，5.9g，27.2mmol)溶解在DMF(11.8mL)中。向该溶液在室温加入哌啶-1-甲腈(3.29g，3.46ml)并将反应混合物在130℃搅拌2.5小时。在冷却之后，将混合物加入至冰水(400mL)并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将有机相用冰水洗涤、合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(硅胶，200g，1∶1乙酸乙酯/正庚烷)提纯，以给出标题化合物(5.0g，76％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)83％，243.1453(M+H)。
b)3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺盐酸盐(1∶1)
将[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol)溶解在乙醇(30mL)中。加入二烷中的4M HCl(6.6mL，26.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物放在真空中并干燥以给出标题化合物(1.2g，定量)，为灰白色固体；MS(ESI)143.0927(M+H)。
c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g)和3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺盐酸盐(1∶1)(实施例57b)作为原材料合成标题化合物，并且作为灰白色固体分离(57mg，75％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，359.1825(M+H)。
实施例58
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d)和3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，4]二唑-5-基胺盐酸盐(1∶1)(实施例57b)作为原材料合成标题化合物，并且分离(40mg，56％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，410.1744(M+H)。
实施例59
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-α-氨基-α-甲基-苯乙酰胺(CAN 30358-55-5，88.42mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(85mg，56％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.87％，432.4(M+H)。
实施例60
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈
向1-环丙基-丙-2-酮(CAN 4160-75-2；1.0g，10.2mmol)和氨水(25％，在水中，10mL)在乙醇(10mL)中的溶液中加入氯化铵(1.63g，30.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。向其分份加入氰化钾(1g，15.30mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌12h。加入冰水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机相用冰-水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.8g，62.99％)，为黄色油状物；NMR(400MHz，DMSO)δ＝2.52(bds，2H)；1.6-1.5(m，1H)；1.49-1.4(m，1H)；1.39(S，3H)；0.85-0.75(m，1H)；0.49-0.44(m，2H)；0.16-0.14(m，2H)。
b)(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(1.0g，6.4mmol)和三乙胺(3.36mL，19.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(CAN24424-99-5，2.38mL，9.47mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将有机相用冰水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，50g，1∶9乙酸乙酯/正-己烷)纯化，得到标题化合物(1.2g，66％)，为淡黄色液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)83％，225.14(M+H)。
c)[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将碳酸氢钠(247.52mg，2.94mmol)溶解在水(2mL)中并加入羟胺盐酸盐(204.747mg，2.94mmol)。向其加入(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.69mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并将所得反应混合物在80℃加热12小时。在蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，然后过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，25g，3∶7乙酸乙酯/正-己烷)纯化，得到标题化合物(450mg，66％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，258.4(M+H)。
d)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液加热至120℃并搅拌4小时。在蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，20g，用20％的在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.2g；61％)，为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)90％，282.2(M+H)。
e)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺
向2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.7mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入盐酸(4N，在二烷中，0.87mL，3.5mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。然后加入水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤并用2M氢氧化钠溶液调节至pH＝9～10。然后将其用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，为白色固体(0.1g，78％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)80％，182.0(M+H)。
f)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(86.42mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(60mg，38.2％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.77％，449.4(M+H)。
实施例61
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(88.42mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(50mg，32.8％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.16％，435.2(M+H)。
实施例62
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.42mmol)和α-环丙基-α，5-二甲基-1，2，4-二唑-3-甲胺(CAN 1155536-64-3，106.88mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(12mg，7.3％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)83.46％，384.0(M+H)。
实施例63
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
与实施例15类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.42mmol)和(S)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺(119.2mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物，并且作为白色固体分离(10mg，6.3％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)95.12％，384.8(M+H)。
实施例64
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺(88.4mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(20mg，13.15％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.73％，436.0(M+H)+。
实施例65
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)悬浮在DME(3mL)中。加入二乙氧基-磷酰基甲腈(226.0mg，0.80mmol)、DIEA(0.63mL，4.2mmol)和(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例20e，82.2mg，0.64mmol)并将反应混合物在100℃在微波条件下加热10分钟。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相制备型HPLC(Xterra-RP18，10μ，19x250mm/乙腈/水中10mM乙酸铵)提纯以给出所需的产物(20mg，11.72％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.20％，384.2(M+H)。
实施例66
(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯
与实施例6类似地使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，300mg，1.05mmol)和L-亮氮酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 7517-19-3，210mg，1.16mmol)作为原材料合成标题化合物，并作为淡黄色固体分离(390mg，90％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，413.1997(M+H)+。
实施例67
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
a)(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
向(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯(355mg，0.86mmol)在THF(18mL)和H2O(6mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物(163mg，3.87mmol)并将混合物在回流温度搅拌2小时。将混合物用H2O(10mL)稀释，用盐酸(1N，5mL)酸化，并且用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以给出标题化合物(334mg，97％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，399.1842(M+H)+。
b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
将(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸(40mg，100μmol)悬浮在DMF(2mL)中。加入TBTU(35.5mg，110μmol)，DIEA(85.9μl，0.5mmol)和2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐(1∶1)(CAN 373-88-6，15mg，135μmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩；加入乙酸乙酯(3mL)和2N NaOH溶液(2mL)，之后用乙酸乙酯通过ChemElut(10g)洗提。将滤液在真空中浓缩并通过快速色谱(硅胶，10g，正庚烷中0％至100％乙酸乙酯)提纯以给出所需的产物(36mg，75％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，480.2035(M+H)。
实施例68
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺(67.3mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物，并作为白色固体分离(20mg，12.6％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，452.2(M+H)+。
实施例69
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(4-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺
将5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)悬浮在DMF(3mL)中。加入Mukaiyama试剂(CAN 878-23-9，233.8mg，0.85mmol)、DIEA(0.31mL，2.24mmol)和4-氨基-4-甲基-戊-1-醇(CAN85054-53-1，101.33mg，0.64mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯和水萃取；将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过反相制备型HPLC(Xterra-RP18，10μ，19x250mm/乙腈/水中10mM乙酸铵)提纯，以给出所需的产物(100mg，70.26％)，为无色粘性液体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.12％，334.0(M+H)。
实施例70
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基胺(55mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(60.0mg，74％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.93％，380.0(M+H)+。
实施例71
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙胺(57.2mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物，并作为白色固体分离(75mg，73.6％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)92.82％，446.8(M+H)+。
实施例72
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g10mg，0.043mmol)和1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基胺(12mg，0.064mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(10mg，59.38％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.2％，395.2(M+H)+。
实施例73
1-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸甲酯
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN92398-47-5，64mg，0.39mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(111mg，80％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，397.1683(M+H)+。
实施例74
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.42mmol)和1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(100mg，0.64mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(29mg，18.3％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)94.85％，372.8(M+H)+。
实施例75
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺
与实施例15类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(82.3mg，0.526mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(26mg，17.5％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)86.27％，423.8(M+H)+。
实施例76
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例6类似地使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和(3S)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺单盐酸盐(CAN173336-51-1，39mg，0.24mmol)作为原材料合成标题化合物并作为淡黄色固体分离(55mg，74％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)98％，347.2082(M+H)+。
实施例77
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例6类似地使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.21mmol)和(3S)-3-氨基-4-甲基-戊酰胺单盐酸盐(CAN 173336-51-1，39mg，0.24mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(52mg，74％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，398.1998(M+H)+。
实施例78
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
通过6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例60f)在ChiralPak AD上使用庚烷/5％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(+)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)94％，449.2112(M+H)+，
实施例79
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
通过6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例60f)在ChiralPak AD上使用庚烷/5％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(-)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)96％，449.2113(M+H)+，
实施例80
2-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，200mg，0.70mmol)和α-氨基-α-甲基-环丙烷乙酸甲酯盐酸盐(1∶1)(CAN 1333675-34-5，139mg，0.77mmol)作为原材料合成标题化合物并作为浅黄色油分离(256mg，89％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，411.1838(M+H)+。
实施例81
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
a)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和(1R，2S)-rel-2-氨基-环己烷甲酰胺(CAN24717-01-9，55mg，0.39mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(122mg，85％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，410.1998(M+H)+。
b)(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
通过6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例81a)在ChiralPak AD上使用庚烷/20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(+)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，410.1996(M+H)+，
实施例82
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
a)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1S，2R)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，100mg，0.43mmol)和(1R，2S)-rel-2-氨基-环己烷甲酰胺(CAN24717-01-9，67mg，0.47mmol)作为原材料合成标题化合物并作为灰白色固体分离(155mg，定量)；LC-MS(UV峰面积，ESI)97％，359.2078(M+H)+。
b)(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
通过5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1S，2R)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例82a)在ChiralPak AD上使用庚烷/20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(-)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，359.2077(M+H)+，
实施例83
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
通过5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((1S，2R)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺(实施例82a)在ChiralPak AD上使用庚烷/20％乙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(+)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，359.2084(M+H)+，
实施例84
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺
向3-氨基-3-氧杂环丁烷乙酸乙酯(400mg，2.51mmol)在甲苯(8.0mL)中的溶液加入水中的氢氧化铵(25％，8.0mL，51.4mmol)。将混合物在封闭管中在室温搅拌6天。将溶剂在真空中移除并将残留的水通过与甲苯一起共沸蒸馏移除。将残留物在高真空中在40℃干燥以给出所需的产物(290mg，89％)，为白色固体；GC-MS(ESI)，131.0817(M+H)。
b)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
与实施例6类似地使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(31mg，0.24mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(30mg，41％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，347.1710(M+H)+。
实施例85
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.18mmol)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(实施例85a，25mg，0.19mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(37mg，53％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，398.1641(M+H)+。
实施例86
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
通过6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例61)在ChiralPak AD上使用庚烷/15％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(+)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，435.1945(M+H)+，
实施例87
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
通过6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例61)在ChiralPak AD上使用庚烷/15％2-丙醇作为洗脱剂的手性色谱分离标题化合物。分离(-)-对映体。LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，435.1945(M+H)+，
实施例88
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3-甲基-丁酰胺(CAN 13474-14-1，61.2mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(40mg，49.73％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)97.95％，384.0(M+H)+。
实施例89
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-环己基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-环己烷甲酸酰胺盐酸盐(CAN 17704-77-7，74.73mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(100mg，69.9％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)95.07％，410.0(M+H)+。
实施例90
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和1-氨基-环己烷甲酸酰胺盐酸盐(CAN 17704-77-7，74.73mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(100mg，69.9％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)95.07％，410.0(M+H)+。
实施例91
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺盐酸盐(CAN1257848-66-0，75.7mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(50.6mg，34.63％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.97％，412.0(M+H)+。
实施例92
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，80mg，0.34mmol)和2-氨基-3，N，N-三甲基-丁酰胺盐酸盐(CAN1257848-66-0，40.1mg，0.27mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(35mg，28.4％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)93.77％，361.0(M+H)+。
实施例93
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和5-氯-噻吩-2-基胺(CAN 63806-78-0，18.6mg，0.14mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(12mg，17.06％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)95.2％，401.2(M+H)+。
实施例94
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.214mmol)和(1-氨基-环己基)-甲醇盐酸盐(CAN5460-68-4，22.8mg，0.17mmol)作为原材料合成标题化合物并分离(46mg，62.32％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.49％，346.0(M+H)+。
实施例95
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.214mmol)和3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基胺(CAN889765-21-3，50mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(40mg，56.14％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.87％，333.8(M+H)+。
实施例96
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.17mmol)和2-氨基-3-环丁基-N-甲基-丙酰胺(34mg，01.7mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(12mg，16.15％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.07％，422.4(M+H)+。
实施例97
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，01.7mmol)和2-氨基-3-环丁基-N，N-二甲基-丙酰胺(36.3mg，0.17mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(12mg，15.63％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.52％，438.2(M+H)+。
实施例98
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-环丁基-N-甲基-丙酰胺(41.2mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(20mg，25.16％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.32％，373.2(M+H)+。
实施例99
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.17mmol)和3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基胺(CAN889765-21-3，27.28mg，0.175mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(55.3mg，67.4％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.69％，385.2(M+H)+。
实施例100
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.17mmol)和2-氨基-3-环丁基-丙-1-醇(27.2mg，0.17mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(35mg，50.32％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.21％，397.2(M+H)+
实施例101
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，100mg，0.35mmol)和2-氨基-3-环丁基-丙酰胺(105.1mg，0.52mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(30mg，21％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)98.96％，410.4(M+H)+。
实施例102
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.17mmol)和1，1-二甲基-3-苯基-丙基胺(52.88mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(50mg，54.9％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)91.57％，431.0(M+H)+。
实施例103
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-环丁基-N，N-二甲基-丙酰胺(54.48mg，0.32mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(20mg，24.3％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，387.2(M+H)+。
实施例104
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-环丁基-丙酰胺(52.5mg，0.26mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(30mg，39.4％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.04％％，357.4(M-H)+。
实施例105
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺
与实施例69类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和2-氨基-3-环丁基-丙-1-醇(38.7mg，0.3mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(30mg，41％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)99.69％，346.2(M+H)+。
实施例106
(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例10g，50mg，0.21mmol)和3-氨基-3-甲基-丁酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN173336-86-2，35.8mg，0.235mmol)作为原材料合成标题化合物并作为淡黄色固体分离(56mg，79％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，333.1926(M+H)+。
实施例107
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
与实施例6类似地，使用6-环丙基-甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(实施例8d，50mg，0.175mmol)和3-氨基-3-甲基-丁酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN173336-86-2，29.4mg，0.193mmol)作为原材料合成标题化合物并作为白色固体分离(38mg，57％)；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，384.1849(M+H)+。
实施例108
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，其具有低于10μM，更特别1nM至3μM并且最特别1nM至100nM的亲和性。
根据式I的化合物在上述测定中具有特别是0.5nM至10μM之间，更特别0.5nM至3μM并且最特别0.5nM至100nM的活性(Ki)。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
所有化合物是具有低于3uM的EC50并且在相应的测定中至少10倍相对于CB1的选择性的CB2激动剂。
例如，以下化合物在上面描述的官能化cAMP测定中显示以下人EC50值(ND：未测定)：
β-抑制蛋白易位测定-PathHunterTM(DiscoveRx)
PathHunterTMβ-抑制蛋白CHO-K1CNR1细胞系(目录号#93-0200C2)和β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2细胞系(目录号#93-0706C2)购自DiscoveRx Corporation。将细胞系改造以表达融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶EA片段和融合至目标受体的ProLink互补肽。PathHunterTM蛋白互补测定(DiscoveRx Corporation#93-0001)根据制造商的方案进行。将测定板接种，使得在384孔板(Corning Costar#3707，白色，透明底部)中在20μL细胞平板试剂2(Discoverx#93-0563R2A)中含有7500(CNR1)和10000(CNR2)细胞。在37℃(5％CO2，95％相对湿度)温育过夜后，加入5μl的测试化合物(1％最终DMSO浓度)并继续在30℃温育90min。然后加入检测试剂(12μl)并继续在室温温育60min。然后使用Victor3V读数器(Perkin Elmer)分析板的化学发光信号。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (22)

1.式(I)的化合物
其中
R1是卤代苯基或环烷基烷氧基；
R2是环烷基、氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基；
R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)-R7或-A-R7；
或者R2是环烷基并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或哌啶基胺；
R5和R6独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、苯基烷基和卤代苯基；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或氧杂环丁烷基；
R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、5-烷氧基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基-烷基、2-[1，2，4]二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-烷基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-(2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1，2，4]三唑-1-基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、烷基氨基羰基烷基、羟基烷基氨基羰基、羟基烷基氨基羰基烷基、卤代烷基氨基羰基、5-苯基-2-甲基-唑-4-基-烷基、氨基羰基烷基或卤素；并且
A是环己基或噻吩基；
条件是当R2是氮杂环丁烷基或二氟氮杂环丁烷基并且R7是羟基烷基、卤代烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1，2，4]二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1，2，4]三唑-1-基)-烷基、氨基羰基或烷氧基羰基时，则R5和R6中的一个是环烷基、环烷基烷基、苯基、卤代苯基或苯基烷基并且另一个是氢或烷基；
或者则R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或氧杂环丁烷基；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环烷基烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是环丙基甲氧基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是环烷基或二氟氮杂环丁烷基。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R2是环丙基或二氟氮杂环丁烷基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、乙基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丙基甲基和环丁基甲基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R5和R6中的一个选自乙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基和环丁基甲基并且另一个是氢或乙基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R7是氰基、羧基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基氨基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氮基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氮基羰基烷基或苯基烷基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R7是烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、氨基羰基烷基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、羟基烷基或苯基烷基。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中R7是甲氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基、氨基羰基甲基、羟甲基、甲氧基乙基或苯基乙基。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，所述化合物选自
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-酰胺；
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-环丁基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2-环丙基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
(S)-3-环丙基-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
(S)-3-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(R)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(R)-环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺；
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((R)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-羟甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-(5-氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[(S)-氨基甲酰基-(4-氯-苯基)-甲基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(4-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-酰胺；
1一{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((1R，2S)-rel-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
(-)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
(+)-5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸顺式-2-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-环丁基-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-氨基甲酰基-2-环丁基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(2-氮基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；和
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，所述化合物选自
(S)-2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-[(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯；
(S)-3-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
(S)-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-酰胺；
(-)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-羟甲基-环己基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(3-甲氧基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺；和
6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-酰胺。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物
与式NHR3R4的化合物、酰胺键形成偶联剂和碱的反应，其中R1至R4如权利要求1至11中的任一项所定义。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，所述化合物根据权利要求14所述的方法制造。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。
20.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤。
21.一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，骨质调节，炎症，缺血，再灌注损伤，系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，充血性心力衰竭，心肌梗塞，系统性硬化，肾小球肾病，热损伤，烧伤，肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至13中任一项定义的化合物。
22.如上所述的本发明。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2928882T (pt) * 2012-12-07 2017-03-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina como agonistas do recetor de cb2
WO2015150440A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
MX2016012690A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 Hoffmann La Roche Piridin-2-carboxamidas 5,6-disustituidas como agonistas del receptor cannabinoide.
WO2017000125A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP3386951B1 (en) * 2015-12-09 2020-02-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
EP3642200B1 (en) 2017-06-20 2023-05-03 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine derivatives
JP7454512B2 (ja) 2018-06-27 2024-03-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
CN112638430B (zh) * 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
BR112020025013A2 (pt) * 2018-06-27 2021-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag novos compostos de piridina e pirazina como inibidores do receptor 2 de canabinoide
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208311A (zh) * 2005-03-04 2008-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mGluR5拮抗剂的吡嗪-2-甲酰胺衍生物
CN101522644A (zh) * 2006-10-04 2009-09-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2006519833A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのピラジン化合物
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7326706B2 (en) * 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
ES2326280T3 (es) * 2005-04-06 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1.
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
JP2010505789A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての３−ピリジンカルボキサミド及び２−ピラジンカルボキサミド誘導体
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208311A (zh) * 2005-03-04 2008-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mGluR5拮抗剂的吡嗪-2-甲酰胺衍生物
CN101522644A (zh) * 2006-10-04 2009-09-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物

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