CN107849029A - 环丙烷衍生物及含有其的药物 - Google Patents

Abstract

式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐具有优异的TRPA1拮抗活性，该化合物或其药学上允许的盐对于预防或治疗与TRPA1拮抗剂及TRPA1相关的疾病是有用的。[式(I)中，各符号与说明书中含义相同]

Description

环丙烷衍生物及含有其的药物

技术领域

本发明涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1(Transient Receptor PotentialAnkyrin 1，TRPA1)拮抗活性的新型环丙烷化合物及含有该化合物的药物组合物、以及对于预防或治疗与TRPA1相关的疾病有用的药剂。

背景技术

瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)是属于瞬时受体电位(TRP)通道超家族的非选择性阳离子通道。与其他TRP通道家族同样，其具有6个跨膜结构域，形成由4个亚基组成的四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道，通过结合配体而发生结构变化。由此，通道打开，钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内，对细胞的膜电位加以调节。作为TRPA1的配体，已知有刺激性的天然物质(例如，异硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、环境刺激物(例如，甲醛、丙烯醛等)、内源性物质(例如，4-羟基壬烯醛等)等(非专利文献1～3)。此外，还已知通过冷刺激、细胞内的Ca²⁺等也能使其活化(非专利文献1)。AITC、肉桂醛等许多配体与细胞质内的N末端处的半胱氨酸残基及赖氨酸残基形成共价键，使通道激活(非专利文献2)。此外，认为细胞内的Ca²⁺与N末端的EF手型结构域结合而打开通道(非专利文献4)。有报道称TRPA1在脊髓神经、迷走神经、三叉神经等感觉神经中高表达。此外还有报道称TRPA1与TRPV1、降钙素基因相关肽(CGRP)及P物质等感觉·疼痛相关标志物共表达(非专利文献5～7)。因此可认为，存在于感觉神经中的TRPA1因各种刺激而活化时，将发生通道打开·细胞膜的去极化，从神经末梢游离出神经肽(CGRP、P物质)，传导痛觉等感觉。

有报道称，实际上在疼痛模型中，通过利用基因特异性反义法进行的TRPA1基因敲减(knockdown)，由炎症及神经损伤诱发的痛觉过敏得以改善(非专利文献8)。此外，还有报道称，在TRPA1基因敲除(knockout)小鼠中，由甲醛诱发的疼痛行为会消失(非专利文献9)。基于以上内容，可认为TRPA1在痛觉传导中起着重要的作用。还有报道暗示TRPA1与偏头痛、糖尿病性神经病变相关(非专利文献10、11)，因此TRPA1被期待作为伤害性疼痛及神经性疼痛等疼痛相关疾病的治疗靶标。

此外，已知TRPA1在投射至食道、胃、大肠等消化道的传入感觉神经中显示为高表达。有报道称，对TRPA1的敲减导致胃伸展引起的痛觉反应降低(非专利文献12)，由AITC、2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的大肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中变为正常(非专利文献13)。以上内容暗示TRPA1在消化道中的感觉·痛觉传导中起着重要的作用，其被期待在对功能性胃肠病、肠易激综合征、反流性食管炎、炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性大肠炎)、胰腺炎(非专利文献14)等消化系统疾病的治疗中也有效。

此外，TRPA1在对气管中侵害性物质的检测中也起着重要的作用。有报道称，在OVA模型中，TRPA1基因敲除使得气管炎症得以被抑制(非专利文献15)。因此可认为，对TRPA1的拮抗在哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺疾病中也是有用的。

作为其他与TRPA1相关的疾病，还已知有瘙痒症、包括特应性皮炎在内的变应性皮炎、烧伤等皮肤疾病(非专利文献16～19)、烧伤、骨关节炎等炎症性疾病(非专利文献20)、膀胱过动症·排尿异常·膀胱炎等膀胱疾病(非专利文献21)、抗癌剂诱发的神经障害等神经疾病(非专利文献22～24)等。因此，调节TRPA1的功能的化合物在许多产业上及治疗上有用。特别是拮抗TRPA1的化合物，作为针对人的疼痛疾病、消化系统疾病、肺疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、膀胱疾病及神经疾病的新治疗药而备受期待。

作为TRPA1拮抗剂，专利文献1～7中记载的下述化合物已被报道。

[化学式1]

(式中，各符号的定义如专利文献1中所述)

[化学式2]

(式中，各符号的定义如专利文献2中所述)

[化学式3]

(式中，各符号的定义如专利文献3中所述)

[化学式4]

(式中，各符号的定义如专利文献4中所述)

[化学式5]

(式中，各符号的定义如专利文献5中所述)

[化学式6]

(式中，各符号的定义如专利文献6中所述)

[化学式7]

(式中，各符号的定义如专利文献7中所述)

然而，这些化合物在结构上与后述的式(I)表示的本发明的化合物不同。具体而言，专利文献2中记载的化合物不具有本发明的化合物中必需的与磺酰胺键相邻的碳原子上的环丙烷环，专利文献3及6中记载的化合物不具有本发明的化合物中必需的与磺酰基键合的苯并呋喃骨架，专利文献1、4、5及7中记载的化合物除了不具有环丙烷环以外，还不具有苯并呋喃骨架，均在结构上与本发明的化合物不同。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/141805号公报

专利文献2：国际公开第2013/108857号公报

专利文献3：国际公开第2014/049047号公报

专利文献4：国际公开第2014/076038号公报

专利文献5：国际公开第2014/098098号公报

专利文献6：国际公开第2014/135617号公报

专利文献7：国际公开第2015/052264号公报

非专利文献

非专利文献1：Bandell M,et al.,Neuron.2004 Mar 25；41(6)：849-57.

非专利文献2：Macpherson LJ,et al.,Nature.2007 445(7127)：541-5.

非专利文献3：Trevisani M,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2007 104(33)：13519-24.

非专利文献4：Zurborg S,et al.,Nat Neurosci.2007 10(3)：277-9.

非专利文献5：Nagata K,et al.,J Neurosci.2005 25(16)：4052-61.

非专利文献6：Story GM,et al.,Cell.2003 112(6)：819-29.

非专利文献7：Bautista DM,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2005 102(34)：12248-52.

非专利文献8：Obata K,et al.,J Clin Invest.2005 115(9)：2393-401.

非专利文献9：McNamara CR,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2007 104(33)：13525-30.

非专利文献10：Benemei S,et al.,Br J Pharmacol.2014 171(10)：2552-67.

非专利文献11：Wei H,et al.,Anesthesiology.2009 111(1)：147-54.

非专利文献12：Kondo T,et al.,Digestion.2010；82(3)：150-5.

非专利文献13：Cattaruzza F,et al.,Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol.2010 298(1)：G81-91.

非专利文献14：Cattaruzza F,et al.,Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol.2013Jun 1；304(11)：G1002-12.

非专利文献15：Caceres AI,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2009 106(22)：9099-104.

非专利文献16：Xiao B,and Patapoutian A.,Nat Neurosci.2011 May；14(5)：540-2.

非专利文献17：Wilson SR,et al.,Nat Neurosci.2011 May；14(5)：595-602.

非专利文献18：Oh MH,et al.,J Immunol.2013Dec 1；191(11)：5371-82.

非专利文献19：Liu B,et al.,FASEB J.2013Sep；27(9)：3549-63.

非专利文献20：McGaraughty S,et al.,Mol Pain.2010Mar 5；6：14.

非专利文献21：Andersson KE,et al.,BJU Int.2010Oct；106(8)：1114-27.

非专利文献22：Nassini R,et al.,Pain.2011Jul；152(7)：1621-31.

非专利文献23：Materazzi S,et al.,Pflugers Arch.2012Apr；463(4)：561-9.

非专利文献24：Trevisan G,et al.,Cancer Res.2013 May 15；73(10)：3120-31.

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供具有瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptorpotential ankyrin 1)(TRPA1)拮抗活性的新型化合物。

本发明的目的还在于提供TRPA1拮抗剂。

本发明的目的还在于提供含有上述新型化合物的药物。

本发明的目的还在于提供对于预防或治疗与TRPA1相关的疾病有用的药剂。

用于解决课题的手段

本申请的发明人鉴于前述实际情况进行了各种研究，结果发现，某些特定的环丙烷化合物具有强TRPA1拮抗活性，发现具有TRPA1拮抗活性的这些化合物对于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、及神经疾病)是有用的，从而完成了本发明。

即，本发明如下所示。

[1]式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，

[化学式8]

[式(I)中，

环A表示五元或六元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝；

Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

其中，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝；

R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₂、R₂’、R₃和R₃’相同或不同，表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₄表示氢或C_1-6烷基；

R₅表示氢或C_1-6烷基；

R₄与R₅可一同形成环烷烃；

X表示：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

-O-S(O)m-Cy、或

-S(O)m-O-Cy；

n表示0～2的整数；

m表示1或2；

Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)；

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5和R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基；

R₆表示可以具有取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基；

在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同也可以不同；

k表示0～3的整数。]

[2]根据上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为六元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环。

[3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为可以具有取代基的C_1-6烷基。

[4]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为氢。

[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₂、R₂’、R₃和R₃’为氢。

[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₄及R₅为氢。

[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为六元单环性的芳香环或芳香杂环。

[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为苯、吡啶、或嘧啶。

[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式9]

为下图中的任一种基团，

[化学式10]

[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0～2的整数，R₆为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基。

[11]根据上述[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0。

[12]根据上述[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式11]

为下图中的任一种基团，

[化学式12]

k为0或1，R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、或者羟基。

[13]根据上述[1]～[12]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式13]

为下图中的任一种基团，

[化学式14]

[14]根据上述[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝。

[15]根据上述[1]～[14]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝；

Ra、Rb、Rc和Rd全部为氢、或者它们中的任意一个为卤代基。

[16]根据上述[1]～[15]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)

[化学式15]

为下图中的任一种基团，

[化学式16]

[17]根据上述[1]～[16]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为氢、-Cy、-O-Cy、或-O-CH₂-Cy。

[18]根据上述[1]～[17]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为-Cy。

[19]根据上述[1]～[18]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪、或者可以具有取代基的吡嗪。

[20]根据上述[1]～[19]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为下图所示的任一种基团，

[化学式17]

[21]根据上述[1]～[20]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其是TRPA1拮抗剂。

[22]药物，其包含上述[1]～[21]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。

[23]根据上述[22]所述的药物，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

[24]根据上述[23]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

[25]根据上述[23]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

[26]预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，所述方法包括：将上述[1]～[20]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐以有效量施予至需要其的对象。

[27]根据上述[26]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

[28]根据上述[26]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

[29]根据上述[1]～[20]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

[30]根据上述[29]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

[31]根据上述[29]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

作为化合物(I)的其他优选方式，可举出后述的实施例中记载的化合物或其药学上允许的盐。

更优选为实施例1、3、4、8、11、12、14、18、19、20、21、24、25、26、27、29中记载的下表(表1)中的化合物或其药学上允许的盐。

[表1-1]

[表1-2]

进一步优选为实施例12、14、24、25、29中记载的下述结构式的化合物或其药学上允许的盐。

[化学式18]

发明的效果

本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，对于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、及神经疾病)是有用的。

具体实施方式

本说明书中，使用的术语如下定义。

所谓“TRPA1拮抗活性”，是指能够抑制TRPA1的活化、或者能够下调TRPA1的生物学活性(例如，离子向细胞内的流入)的活性。TRPA1拮抗活性可以通过测定表达TRPA1的细胞中钙离子向细胞内流入的程度来评价。

“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“卤代基”是指氟、氯、溴、碘。

“C_1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链或支链状的烷基，具体可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等基团。

“C_2-6链烯基”是指碳原子数2～6的直链或支链状的链烯基，具体可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各异构体等基团。

“环状C_3-6烷基”是指碳原子数3～6的环状烷基，具体可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。

“C_1-6烷氧基”是指碳原子数1～6的直链或支链状的烷氧基，具体可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基等基团。

C_6-10芳基是指碳原子数6～10的芳基，具体可举出苯基、萘基等基团。

“C_1-6烷基”、“C_2-6链烯基”及“C_1-6烷氧基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出以下[取代基组A]。

[取代基组A]

可举出：

(1)卤代基、

(2)羟基、

(3)氰基、

(4)硝基、

(5)羧基、

(6)链烯基(C_2-10链烯基；例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各异构体)、

(7)炔基(C_2-10炔基；例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及其各异构体)、

(8)卤代烷基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体)、

(9)环状烷基(环中可以含有杂原子)(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)、

(10)芳基(例如，苯基、萘基)、

(11)杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基)、

(12)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基)、

(13)烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基)、

(14)经芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(15)经芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、

(16)经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(17)经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、

(18)环状烷基(环中可以含有杂原子)氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮丙啶基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基)、

(19)芳基氧基(例如，芳基(与上述(10)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(20)杂芳基氧基(例如，杂芳基(与上述(11)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(21)卤代烷氧基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(22)卤代烷基硫基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与硫原子键合而成的基团)、

(23)经羟基取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(24)经烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(25)氨基、

(26)经烷基单取代或二取代的氨基、

此处，所谓“烷基”，可举出C_1-6烷基，具体可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等。作为经烷基单取代或二取代的氨基，具体可举出：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等经C_1-6烷单取代的氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等经C_1-6烷基二取代的氨基。

(27)氨基甲酰基、

(28)经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基)

(29)氨基磺酰基(sulfamoyl)、

(30)经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、乙基甲基氨基磺酰基)、

(31)烷酰基(例如，在碳原子上键合有氢原子或烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)的羰基)、

(32)芳酰基(例如，在碳原子上键合有芳基(与上述(10)含义相同)的羰基)、

(33)烷基磺酰基氨基(例如，经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)取代的磺酰基氨基)

(34)芳基磺酰基氨基(例如，经芳基(与上述(10)含义相同)取代的磺酰基氨基)、

(35)杂芳基磺酰基氨基(例如，经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的磺酰基氨基)、

(36)酰基氨基(例如，经酰基取代的氨基)、

此处，“酰基”是指具有C_1-6烷基、环状C_3-6烷基或C_6-10芳基的酰基。关于所述C_1-6烷基、环状C_3-6烷基及C_6-10芳基，可分别举出上文所述的基团。作为酰基，具体可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等、

(37)烷氧基羰基氨基(例如，经烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的羰基氨基)、

(38)烷基磺酰基(例如，经烷基(与上述(26)中“烷基”含义相同)取代的磺酰基)、

(39)烷基亚磺酰基(例如，经烷基(与上述(26)中“烷基”含义相同)取代的亚磺酰基)、

(40)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)等。

在存在2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。

“环状C_3-6烷基(环中可以含有杂原子)”是指上述环状C_3-6烷基、或者含有至少1个杂原子的碳原子数3～5的环状烷基，具体而言，除了作为上述“环状C_3-6烷基”而例举的基团以外，还可举出：四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等基团。

作为“环烷烃”，为碳原子数3～10、优选碳原子数3～8、更优选碳原子数3～6的碳环，例如可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷等。

“C_1-6烷氧基羰基”是指碳原子数1～6的直链或支链状的烷氧基羰基，具体可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等基团。“C_1-6烷氧基羰基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

所谓“卤代C_1-6烷基”及“卤代C_1-6烷氧基”，分别是指经1个或2个以上卤代基取代的C_1-6烷基及C_1-6烷氧基。作为卤代C_1-6烷基，具体可举出：单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体等基团。作为“卤代C_1-6烷氧基”，具体是指经1个或2个以上的卤代基取代的C_1-6烷氧基，具体可举出：单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、及其各异构体等基团。

作为“C_1-6烷基硫基”，具体可举出：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基等基团。

作为“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基”，具体可举出：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等经C_1-6烷基单取代的氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等经C_1-6烷基二取代的氨基。“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

作为“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基”，具体可举出：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等基团。“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

作为“经酰基取代的氨基”，可举出：经乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等酰基取代的氨基。“经酰基取代的氨基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”是指来源于饱和或不饱和的碳环(优选碳原子数5～15)或杂环(优选5元～15元)的基团。

作为饱和或不饱和的碳环，可举出：C_5-15的不饱和单环、二环或三环式碳环；其部分饱和或完全饱和的单环、二环或三环式碳环；或螺环型二环式碳环和桥环型二环式碳环。例如，可举出环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯(perhydropentalene)、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘、联苯烯、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、芴、菲、蒽、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚-2-烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.1.1]庚-2-烯、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.2]辛-2-烯、金刚烷、降金刚烷环。

作为饱和或不饱和的杂环，是表示不仅包含至少1个碳原子、而且还包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～15元的不饱和单环、二环或三环式杂环、或其部分或完全饱和的单环、二环或三环式杂环。例如可举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂(azepine)、二氮杂(diazepine)、呋喃、吡喃、氧杂(oxepin)、噻吩、噻喃、硫杂(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂、氧二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂、硫二氮杂、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二噻吩萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂、苯并氧氮杂、苯并氧二氮杂、苯并硫杂、苯并硫氮杂、苯并硫二氮杂、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、氧杂蒽、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噁噻、噻蒽、菲啶、菲咯啉、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧二氮杂、四氢氧二氮杂、全氢氧二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢杂硫二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷(oxathiane)、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、苯并二氧杂(benzodioxepane)、二氢苯并氧氮杂、四氢苯并氧氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧杂环戊烷、二噁烷、二硫杂环戊烷、二噻烷、苯并二噁茂(dioxaindane)、苯并二噁烷、色满(chromane)、苯并二硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)等。

作为“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”可以具有取代基，除了上述[取代基组A]中例举的基团以外，还可举出烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基)(以下，[取代基组B])。

在存在2个以上取代基的情况下、它们可以相同也可以不同。

本发明提供式(I)表示的化合物(以下，也称为化合物(I))或其药学上允许的盐。

[化学式19]

[式(I)中，各符号与上述含义相同]

式(I)中，

R₁表示氢或可以具有取代基(例如，C_2-10链烯基、C_2-10炔基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、芳基、杂芳基、烷氧基)的C_1-6烷基(优选表示氢或C_1-6烷基)；R₂、R₂’、R₃和R₃’相同或不同，表示氢或可以具有取代基(例如，C_1-6烷氧基、卤素原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)。优选R₂、R₂’、R₃和R₃’同为氢。

式(I)中，

环A表示五元或六元单环性的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环。

作为五元单环性的芳香杂环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的五元芳香族单环式杂环。具体可举出呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑等。

作为六元单环性的芳香环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的六元芳香族单环式碳环，具体可举出苯。

作为六元单环性的芳香杂环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的六元芳香族单环式杂环。具体可举出吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。

作为二环性的芳香环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的芳香族二环式碳环，具体可举出萘等。

作为二环性的芳香杂环，可举出作为“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的芳香族二环式杂环，具体可举出苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲唑啉(indazoline)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉等。

环A优选为六元单环性的芳香环或芳香杂环或者二环性的芳香环或芳香杂环。更优选为六元单环性的芳香环或芳香杂环。具体而言，优选为苯、吡啶、嘧啶、哒嗪及苯并呋喃，特别优选为苯、吡啶及嘧啶。

式(I)中，

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝，优选为-C(Ra)＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝，优选为-C(Rb)＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝，优选为-C(Rc)＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝，优选为-C(Rd)＝。

需要说明的是，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝。

Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，表示氢、卤代基(例如，氟)、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，优选为氢或卤代基，更优选全部为氢或者它们中的任意一个为卤代基。

式(I)中，部分结构(a)：

[化学式20]

优选为下图中的任一种基团，

[化学式21]

更优选为下图中的任一种基团，

[化学式22]

进一步优选为下图中的任一种基团。

[化学式23]

式(I)中，R₄和R₅相同或不同，表示氢或C_1-6烷基，或者R₄与R₅可以一同形成环烷烃(例如，环丙烷)。优选地，R₄和R₅相同或不同，表示氢或C_1-6烷基(此处，R₄与R₅不一同形成环烷烃)，更优选R₄和R₅均为氢。

式(I)中，X表示：

(a)氢、

(b)-Cy、

(c)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(d)-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

(e)-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(i)-S(O)n-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

(k)-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

(l)-N(R_x5)-Cy、

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(n)-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

(o)-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

(p)-O-N(R_x5)-Cy、

(q)-N(R_x5)-O-Cy、

(r)-C(O)-N(R_x5)-Cy、

(s)-N(R_x5)-C(O)-Cy、

(t)-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

(u)-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

(v)-O-S(O)m-Cy、或

(w)-S(O)m-O-Cy，

优选表示：

(a)氢、

(b)-Cy、

(c)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(d)-C(R_x1R_x2)-C(R_X3R_X4)-Cy、

(e)-C(R_X1)＝C(R_X2)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(i)-S(O)n-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

(k)-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

(l)-N(R_x5)-Cy、

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(n)-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

(o)-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

(p)-O-N(R_x5)-Cy、

(q)-N(R_x5)-O-Cy、

(r)-C(O)-N(R_x5)-Cy、

(s)-N(R_x5)-C(O)-Cy、

(t)-S(O)m-N(R_x5)-Cy、或

(u)-N(R_x5)-S(O)m-Cy，

更优选为：

(a)氢、

(b)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、或

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy。

(各符号的定义如式(I)所定义)

更优选的是，X为氢、-Cy、-O-Cy、或-O-CH₂-Cy，特别优选为-Cy。

Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)，优选为单环或者二环式的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)，更优选为单环的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)。具体而言，优选为环戊烷、环己烷、环己烯、苯、萘、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃，进一步优选为环戊烷、环己烷、苯、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃，特别优选为苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。

关于Cy，作为“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”可以具有的取代基，可举出上述[取代基组B]中例举的基团，优选可举出未取代、烷基、链烯基、卤代烷基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、卤代基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、经卤代烷氧基取代的烷基、氨基、经烷基单或二取代的氨基、氰基、烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、经烷基单或二取代的氨基甲酰基、酰基氨基等。进一步优选为未取代、卤代基、卤代烷基、羟基、卤代烷氧基、氰基。

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5和R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基。优选为氢。

Cy优选为下图所示的任一种基团，

[化学式24]

更优选为下图所示的任一种基团，

[化学式25]

式(I)中，

R₆表示可以具有取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基。在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同也可以不同。作为“C_1-6烷基”、“C_2-6链烯基”、“C_1-6烷氧基”可以具有的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团，优选可举出烷基、链烯基、芳基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、卤代基、羟基、烷氧基、氨基、经烷基单或二取代的氨基、氰基、烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、经烷基单或二取代的氨基甲酰基、酰基氨基等。

作为R₆，优选为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，更优选为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基。

k表示0～3的整数。优选为0～2的整数，更优选为0或1。

式(I)中，

包含环A的部分结构(b)：

[化学式26]

优选为下图中的任一种基团，

[化学式27]

(式中，各符号的定义如式(I)所定义)

更优选部分结构(b)为下图中的任一种基团，

[化学式28]

也将式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐称为本发明化合物。

本发明中，作为优选的本发明化合物，可举出以下的化合物。

(方式1)

下述化合物或其药学上允许的盐：

环A为六元单环性的芳香环或芳香杂环(苯、嘧啶、吡啶、哒嗪，优选苯、嘧啶、吡啶，更优选吡啶、嘧啶)；k＝0或1；部分结构(a)为

[化学式29]

R₂、R₂’、R₃和R₃’为氢。

作为本发明化合物，优选为后述的实施例中记载的化合物或其药学上允许的盐，更优选可举出实施例1、3、4、8、11、12、14、18、19、20、21、24、25、26、27、29的化合物或其药学上允许的盐。

进一步优选为实施例12、14、24、25、29中记载的下述结构式的化合物或其药学上允许的盐。

[化学式30]

在本发明化合物可形成盐的形态的情况下，该盐只要是药学上允许的盐即可，例如，对于式中存在羧基等酸性基团时的酸性基团而言，可举出：铵盐，与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺等有机胺形成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团而言，可举出：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、海苯酸(hibenzoicacid)、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。作为形成盐的方法，可以通过将本发明化合物与必要的酸或碱以适当的比例在溶剂、分散剂中混合而得到盐，也可从其他盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换而得到盐。

本发明化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋光异构体、或者它们以任意比率混合而成的混合物。它们可以通过本身已知的合成方法、分离方法分别以单个产品的形式得到。例如，光学异构体可以通过使用光学活性的合成中间体、或者将合成中间体或最终产物的外消旋体按照通常方法进行光学拆分而得到。

进而，还包括稳定同位素形式、放射性同位素形式。

本发明化合物还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。

本发明化合物还可以被制成前药。本发明中的所谓前药，表示在体内进行转化而生成本发明化合物的化合物。例如，活性主体包含羧基、磷酸基时，可举出它们的酯、酰胺等。此外，活性主体包含氨基时，可举出其酰胺、氨基甲酸酯等。活性主体包含羟基时，可举出其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。将本发明化合物制成前药时，还可与氨基酸、糖类结合。

本发明化合物的代谢物也包括在本发明内。所谓本发明化合物的代谢物，表示本发明化合物经生物体内的代谢酶等转化而成的化合物。例如可举出：通过代谢在本发明化合物的苯环上导入有羟基的化合物；葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸与本发明化合物的羧酸部分或通过代谢添加的羟基进行键合而成的化合物等。

本发明化合物对以人为代表的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可以作为药物使用，可以直接或者以药物组合物(按照本来已知的方法与药学上允许的载体一同混合而成)的形式，通常优选通过口服施予，也可以通过非口服(例如，静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴布、舌下、滴眼、吸入等途径)施予。用于上述目的的给药量根据目标治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等进行确定，通过口服或非口服的途径，通常作为成人每一天的给药量，口服给药时使用1μg～10g，非口服给药时使用0.01μg～1g，1天给药1次～数次或者数天给药1次。此外，上述药物组合物中的本发明化合物的含量为组合物整体的约0.01重量％～100重量％。

作为本发明的药物组合物中的药学上允许的载体，可举出作为制剂材料的惯用的各种有机或者无机载体物质，例如可举出：固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，还可根据需要使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加物。

作为这样的药物组合物的剂型，可制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、液剂、糖衣剂、贮库剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂(troche)、舌下剂、贴剂、口腔内崩解剂(片)、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、胶带剂(tape)、滴眼剂，可以使用通常的制剂助剂按照通常方法进行制造。

本发明的药物组合物可以通过制剂技术领域中惯用的方法、例如日本药典中记载的方法等进行制造。以下，对制剂的具体制造方法进行详述。

例如，在将本发明化合物制成口服用制剂的情况下，在加入赋形剂、进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用通常方法制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂或糖浆剂等。作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，作为崩解剂，可使用例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等，作为润滑剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂，可使用允许添加于药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。在这些片剂或颗粒剂上，当然还可以根据需要适宜地进行糖衣、明胶衣等包衣。

制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等，利用通常方法制成皮下、肌肉内、静脉内注射剂。

此外，如上所述，本发明化合物对哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、牛、羊、马、猴、人等，优选人)具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可用作TRPA1拮抗剂。进而，本发明化合物可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病，本发明化合物可作为用于预防及/或治疗所述疾病的药物而提供。

作为与TRPA1相关的疾病，可举出疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、及神经疾病等。

作为疼痛相关疾病，具体可举出：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、带状疱疹后疼痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿关节炎痛、骨关节炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛症、神经炎、坐骨神经痛、骨盘过敏症、骨盘痛、月经痛、内脏痛、术后疼痛等。

作为消化系统疾病，可举出：功能性胃肠病{咽下障害、功能性胃肠病(FD)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹痛综合征}、反流性食管炎(GERD)、溃疡、炎症性肠病(IBD)、呕吐(癌症化学疗法诱发性呕吐)、胰腺炎等。

作为肺疾病，可举出：哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管收缩等。

作为膀胱疾病，可举出：膀胱过度活动症、排尿异常、膀胱炎等。

作为炎症性疾病，可举出：烧伤、骨关节炎等。

作为皮肤疾病，可举出：包含特应性皮炎的变应性皮炎、瘙痒症等。

作为神经疾病，可举出抗癌剂诱发的神经障碍等。

作为与TRPA1相关的疾病，优选可举出：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、瘙痒症、抗癌剂诱发的神经障碍等。

以下示出本发明化合物中的代表性化合物的制造方法，但本发明化合物的制造方法不限于这些。需要说明的是，只要没有特别说明，图中的各符号与上述含义相同。

以下示出化合物(I)的合成方法的一例。

[化学式31]

在例如二氯甲烷等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等添加剂的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(1A)和胺衍生物(1B)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此可制造目标化合物(I)。

上述羧酸衍生物(1A)可按照以下方式合成。

[化学式32]

在例如四氢呋喃、水的混合溶剂等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如氢氧化钠等碱的存在下使磺酰氯衍生物(1C)与胺衍生物(1D)进行反应(磺酰胺化)，由此可合成羧酸衍生物(1A)。需要说明的是，根据需要，也可通过用合适的保护基(例如，甲基、乙基、苄基、叔丁基等)保护胺衍生物(1D)的羧酸，在上述的磺酰胺化之后利用酸处理等合适的方法将保护基除去，从而合成羧酸衍生物(1A)。

磺酰氯衍生物(1C)可按照以下方式合成。

[化学式33]

在例如乙醚、四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使呋喃衍生物(1E)(式中，Q表示溴原子、碘原子、氯原子、氢原子等)与例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂试剂进行作用，然后与例如二氧化硫进行作用，与例如N-氯琥珀酰亚胺等氯化剂进行反应，由此可合成磺酰氯衍生物(1C)。

以下示出例如式(1B)中-X为-Cy表示的基团时、即

[化学式34]

由

[化学式35]

表示的化合物(1B-1)的合成方法。

[化学式36]

在例如1,4-二氧杂环己烷、甲苯、或丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使胺衍生物(1F)(式中，PG1表示叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等适当的保护基。式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺酰氧基等适当的离去基团)和硼酸衍生物(1G)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或邻苯二酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)、与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等添加剂的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等配体的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此可合成胺衍生物(1H)。然后，针对得到的胺衍生物(1H)，将保护基PG1脱保护，由此可制造目标化合物(1B-1)。脱保护的反应是已知的，例如PG1表示叔丁氧基羰基的情况下，可举出：使用盐酸、三氟乙酸这样的质子酸的方法；使用三氟化硼、四氯化锡这样的路易斯酸的方法。另外，例如PG1表示苄基氧基羰基的情况下，可举出：使用在催化量的钯/碳等的存在下、在常压或加压氢气气氛中进行的氢化反应的方法；使用氢溴酸/乙酸的方法；等等。

在合成R₄与R₅一同形成了环烷烃的化合物的情况下，可对上述合成路径的任意阶段的化合物施以成环(环烷烃)反应。

另外，胺衍生物(1B-1)也可按照以下方式合成。

[化学式37]

在例如1,4-二氧杂环己烷、甲苯、或丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使胺衍生物(1I)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或邻苯二酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)和具有合适的离去基团的化合物(1J)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺酰氧基等适当的离去基团)、与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等添加剂的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等配体的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此可合成胺衍生物(1K)，利用上文记载的方法等将保护基PG1脱保护，由此可制造目标化合物(1B-1)。

在合成R₄与R₅一同形成了环烷烃的化合物的情况下，可对上述合成路径的任意阶段的化合物施以成环(环烷烃)反应。

另外，以下示出例如式(1B)中-X为-Cy表示的基团、且R₄和R₅均为氢原子时、即

[化学式38]

由

[化学式39]

表示的化合物(1B-2)的合成方法。

[化学式40]

在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使腈衍生物(1L)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺酰氧基等适当的离去基团)和硼酸衍生物(1G)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或邻苯二酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)、与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等添加剂的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等配体的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此可合成腈衍生物(1M)。使得到的腈衍生物(1M)在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中、在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下、在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下、在常压或加压的氢气气氛下进行还原，由此可合成胺衍生物(1B-2)。另外，也可通过在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中使用例如氢化铝锂、硼烷·四氢呋喃络合物等进行反应，从而合成胺衍生物(1B-2)。另外，也可通过在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中、在例如水等共溶剂的存在下或不存在下、在例如氯化钴等催化剂的存在下使用四氢硼酸钠等进行反应，从而合成胺衍生物(1B-2)。

另外，胺衍生物(1B-2)也可按照以下方式合成。

[化学式41]

在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使腈衍生物(1N)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或邻苯二酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)和具有合适的离去基团的化合物(1J)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺酰氧基等适当的离去基团)、与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等添加剂的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等配体的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此可合成腈衍生物(1O)，利用上文记载的方法等将腈基还原，由此可合成胺衍生物(1B-2)。

实施例

以下，通过参考例、实施例和试验例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。另外，关于本实施例中使用的装置、试剂等，若没有特别记载，则是在本领域按照通常实施的方法可容易地制备得到的、或者是可以商业购买得到的。另外，标题化合物中的％表示收率。

[表2]

参考例A-1：5-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-1)的合成

(工序1)2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯酚的合成

将四溴化碳(1.70kg，5.14mol)的二氯甲烷(80mL)溶液冷却至0℃，添加三苯基膦(2.07kg，7.91mol)，进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加三乙胺(1.30kg，12.8mol)，然后一边将反应温度保持为5℃以下，一边缓缓添加5-氟-2-羟基苯甲醛(300g，2.14mol)。于30℃对反应混合物进行2小时搅拌，然后进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(300g，1.01mol，47％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(s,1H),7.35-7.32(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.79-6.75(m,1H),5.41(s,1H).

(工序2)2-溴-5-氟苯并呋喃的合成

向工序1中得到的化合物(300g，1.01mol)、碘化亚铜(15.5g，81mmol)及磷酸钾(430g，2.03mol)中添加四氢呋喃(2L)，于80℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，然后进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(120g，0.56mol，55％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.41-7.37(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.71(s,1H).

(工序3)5-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-1)的合成

向工序2中得到的化合物(80g，0.37mol)中添加乙醚(2L)，冷却至0℃。一边将反应温度保持为5℃以下，一边缓缓滴加1.3mol/L叔丁基锂(正戊烷溶液，375mL，0.49mol)。于0℃进行30分钟搅拌后，一边将反应温度保持为5℃以下，一边向反应混合物中吹入二氧化硫25分钟。于0℃添加N-氯琥珀酰亚胺(65g，0.49mol)，进行20分钟搅拌。将反应混合物添加至冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(己烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(28g，0.12mol，32％)。

MS(ESI)m/z 235(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.67-7.63(m,2H),7.47-7.34(m,2H).

[表3]

参考例B-1：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]环丙烷甲酸(B-1)的合成

向1-氨基环丙烷甲酸(0.37g，3.6mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加A-1(1.0g，4.3mmol)及2mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL，6.0mmol)，于室温进行4小时搅拌。向反应混合物中添加二氯甲烷，用水萃取，向水层中添加2mol/L盐酸，调节成酸性，然后用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.30g，1.0mmol，28％)。

MS(ESI)m/z 300(M+H)⁺

参考例B-2：1-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸(B-2)的合成

使用苯并呋喃-2-基磺酰氯代替A-1，进行与参考例B-1同样的操作，得到标题化合物(收率25％)。

MS(ESI)m/z 282(M+H)⁺

参考例B-3：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-异丙基-氨基]环丙烷甲酸(B-3)的 合成

(工序1)1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-异丙基-氨基]环丙烷甲酸甲酯的合成

向1-氨基环丙烷甲酸甲酯(0.30g，2.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加A-1(0.47g，2.0mmol)及三乙胺(0.70mL，5.0mmol)，于室温搅拌一夜。向反应混合物中添加水，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，向得到的残余物中添加乙腈(10mL)，使其溶解。向溶液中添加碳酸铯(2.6g，8.0mmol)和碘代异丙烷(1.2mL，12mmol)，于65℃进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.31g，0.87mmol，43％)。

MS(ESI)m/z 356(M+H)⁺

(工序2)1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-异丙基-氨基]环丙烷甲酸(B-3)的合成

向工序1中得到的化合物(0.10g，0.28mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)。添加甲醇，直至反应混合物成为单一的层，于室温搅拌一夜，然后，向反应混合物中添加二氯甲烷，用水萃取。向水层中添加1mol/L盐酸，将pH调节至3，用二氯甲烷萃取。用氢氧化钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后进行减压浓缩，得到标题化合物(0.63g，0.18mmol，65％)。

MS(ESI)m/z 342(M+H)⁺

参考例B-4：1-[苯并呋喃-2-基磺酰基(异丙基)氨基]环丙烷甲酸(B-4)的合成

使用苯并呋喃-2-基磺酰氯代替A-1，进行与参考例B-3同样的操作，得到标题化合物(收率27％)。

MS(ESI)m/z 324(M+H)⁺

参考例B-5：1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸(B-5)的合成

(工序1)4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯的合成

将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g，20mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(己烷溶液，9.4mL，24mmol)，进行1小时搅拌。一边将反应温度保持为-40℃～-30℃，一边向反应混合物中吹入二氧化硫30分钟，然后，于室温进行1.5小时搅拌。向反应混合物中添加己烷(100mL)，滤取不溶物，进行干燥。向得到的固体中添加二氯甲烷(75mL)，然后于0℃添加N-氯琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol)。于室温进行1小时搅拌，然后，用水将反应混合物洗涤5次。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物(3.5g，14mmol，71％)。

MS(ESI)m/z 252(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.59(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H).

(工序2)1-[(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯的合成

向工序1中得到的化合物(3.4g，14mmol)及1-氨基环丙烷甲酸甲酯(2.0g，13mmol)中添加二氯甲烷(150mL)和吡啶(24mL)，于室温进行1.5小时搅拌。向反应混合物中添加水，使有机层分层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后进行减压干燥，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.50g，1.5mmol，11％)。

(工序3)1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸甲酯的合成

向工序2中得到的化合物(0.50g，1.5mmol)和10％钯/碳(0.40g)中添加三乙胺(0.50mL)和甲醇(25mL)，在氢气气氛下，于35℃搅拌一夜。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，用制备TLC(二氯甲烷/甲醇)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.16g，0.52mmol，35％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ9.05(s,1H),8.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),5.92(s,1H),3.32(s,3H),1.64-1.61(m,2H),1.58-1.56(m,2H).

(工序4)1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸(B-5)的合成

向工序3中得到的化合物(0.16g，0.52mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加2mol/L氢氧化锂水溶液(3mL)，于室温搅拌一夜。于35℃减压蒸馏去除四氢呋喃，于0℃向得到的水溶液中添加浓盐酸，将pH调节至4。滤取不溶物，进行干燥，得到标题化合物(0.12g，0.41mmol，80％)。

MS(ESI)m/z 283(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ12.56(s,1H),9.38(s,1H),9.06(s,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(s,1H),1.35-1.31(m,2H),1.29-1.24(m,2H).

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

[表4-4]

参考例C-1：[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺(C-1)的合成

(工序1)4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶的合成

向4-氯-6-甲基嘧啶(4.78g，37.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(8.47g，44.6mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(1.40g，1.21mmol)中添加乙腈(50mL)。向反应混合物中添加碳酸钠(12.9g，121mmol)的水(9mL)溶液，在氩气气氛下加热回流3小时，然后添加至水中。进而添加乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(6.13g，25.8mmol，69％)。

MS(ESI)m/z 239(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ9.17(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(s,1H),2.61(s,3H).

(工序2)4-溴甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶的合成

向工序1中得到的化合物(5.92g，24.7mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(39.2g，223mmol)及过氧化苯甲酰(4.86g，20.1mmol)中添加四氯化碳(100mL)，于100℃搅拌一夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.73g，2.3mmol，9％)。

MS(ESI)m/z 317(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ9.23(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),4.47(s,2H).

(工序3)[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺(C-1)的合成

经10分钟向工序2中得到的化合物(0.73g，2.3mmol)的乙醇(10mL)溶液中滴加浓氨水(15mL)，于室温进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.17g，0.69mmol，30％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)：δ9.26(s,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,2H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),4.26(s,2H).

参考例C-2：[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-2)的合成

(工序1)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成

向5-溴-2-三氟甲基嘧啶(6.8g，30mmol)、双(频哪醇合)二硼(11g，40mmol)、乙酸钾(8.8g，90mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.10g，0.14mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(100mL)，于110℃进行4小时搅拌。滤除不溶物，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(5.0g，18mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 275(M+H)⁺

(工序2)N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向(2-氯-4-吡啶基)甲基胺(14g，0.10mol)中添加二氯甲烷(120mL)，使其溶解，添加三乙胺(28mL，0.20mol)及二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)，于室温进行2小时搅拌。将溶剂从反应混合物中蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(22g，0.091mmol，91％)。

MS(ESI)m/z 243(M+H)⁺

(工序3)N-[[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向工序1中得到的化合物(1.7g，6.0mmol)、工序2中得到的化合物(2.5g，10mmol)、碳酸钠(2.4g，17mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(30mg，0.041mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(25mL)和水(5mL)，于110℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.1g，3.0mmol，50％)。

MS(ESI)m/z 355(M+H)⁺

(工序4)[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-2)的合成

向工序3中得到的化合物(1.1g，3.0mmol)中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，25mL，0.10mol)，于室温进行1小时搅拌，然后进行减压浓缩，得到标题化合物(0.68g，2.3mmol，79％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.51(s,2H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),4.31(s,2H).

参考例C-3：2-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)苯酚(C-3)的合成

(工序1)2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

向2-氯吡啶-4-甲腈(26g，0.19mol)及[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(44g，0.23mol)、碳酸钠(40g，0.38mol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(7.0g，9.5mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(400mL)和水(100mL)，于100℃进行4小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(40g，0.14mol，76％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,3H).

(工序2)2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

于-70℃向工序1中得到的化合物(40g，0.14mol)的二氯甲烷(4L)溶液中添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，0.25L，0.25mol)，于-20℃进行3小时搅拌。将反应混合物添加至冰水中，用二氯甲烷萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(24g，0.091mol，63％)。

MS(ESI)m/z 265(M+H)⁺

(工序3)2-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)苯酚(C-3)的合成

向工序2中得到的化合物(24g，91mmol)的乙醇(1.0L)溶液中添加10％钯/碳(3.0g)，在50psi的加压氢气气氛下，于70℃进行3小时搅拌。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(15g，56mmol，62％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.88(s,2H).

参考例C-4：[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-4)的合成

(工序1)N-[(4-氯-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向(4-氯-2-吡啶基)甲基胺(28g，0.20mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中添加三乙胺(56mL，0.40mol)及二碳酸二叔丁酯(52g，0.24mol)，于室温进行2小时搅拌。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(45g，0.18mol，92％)。

MS(ESI)m/z 243(M+H)⁺

(工序2)[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-4)的合成

向工序1中得到的化合物(21g，88mmol)、E-4(36g，0.12mol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5.6g，10mmol)、乙酸钯(1.1g，4.9mmol)、碳酸铯(66g，0.20mol)及氯化亚铜(10g，0.10mol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(450mL)，于100℃进行4小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，进行减压浓缩。向得到的残余物中添加二氯甲烷，滤取不溶物，使其干燥，得到标题化合物(22g，74mmol，84％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.14(s,1H),8.95(d,J＝5.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.44-8.40(m,2H),4.56(s,2H).

参考例C-5：[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基胺二盐酸盐(C-5)的合 成

(工序1)N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向参考例C-4工序1中得到的化合物(11g，47mmol)、双(频哪醇合)二硼(14g，56mmol)、乙酸钾(3.8g，14mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(3.4g，4.2mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，于100℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物的粗纯化物(13g)。

(工序2)[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基胺二盐酸盐(C-5)的合成

向工序1中得到的粗纯化物(0.60g)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(0.50g，2.2mmol)、碳酸钠(0.47g，4.4mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(90mg，0.11mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和水(4mL)，于100℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(20mL)和6mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，60mmol)，于室温进行1小时搅拌，然后进行减压浓缩，得到标题化合物(0.36g，1.2mmol，57％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.84(br s,1H),9.61(s,2H),8.93-8.78(m,4H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.28(m,2H).

对于表4中记载的参考例C-6～C-7而言，使用对应的市售的试剂并通过与参考例C-5同样的操作进行合成。

参考例C-8：[4-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-8)的合成

(工序1)3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪的合成

向3-(三氟甲基)-1H-哒嗪-6-酮(1.1g，6.7mmol)中添加三氯氧磷(10mL)，于100℃进行2.5小时搅拌，然后进行减压浓缩。向得到的残余物中添加二氯甲烷和水，于室温进行5分钟搅拌后，添加碳酸钾，调节成碱性，使其分层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.77g，4.2mmol，63％)。

MS(ESI)m/z 182(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H).

(工序2)[4-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-吡啶基]甲基胺盐酸盐(C-8)的合成

使用工序1中得到的化合物代替5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶，进行与参考例C-5工序2同样的操作，得到标题化合物(收率54％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.92(d,J＝5.3Hz,1H),8.59(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(brs,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),4.49(s,2H).

参考例C-9：[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲基胺(C-9)的合成

(工序1)3-[2-(三氟甲基)吡啶-5-基]苯甲腈的合成

向5-溴-2-三氟甲基吡啶(4.2g，19mmol)、(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(3.3g，22mmol)、碳酸钠(3.9g，37mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.69g，0.94mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(160mL)和水(40mL)，于110℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(4.3g，17mmol，93％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.96(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H).

(工序2)[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲基胺(C-9)的合成

向工序1中得到的化合物(4.3g，17mmol)及六水合二氯化钴(2.1g，17mmol)中添加四氢呋喃(40mL)及水(20mL)。于0℃向反应混合物中添加四氢硼酸钠(1.3g，34mmol)，于室温进行2小时搅拌，然后，添加3mol/L盐酸，将pH调节至1。于室温进行1小时搅拌，然后，将四氢呋喃从反应混合物中减压蒸馏去除，添加氨水，将pH调节至8～9。向反应混合物中添加乙酸乙酯，进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用高效液相色谱(水-乙腈)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.45g，1.7mmol，10％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.10(s,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,2H).

参考例C-10：[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基胺(C-10)的合成

(工序1)5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈的合成

向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4.0g，18mmol)及5-氰基-3-吡啶基硼酸(3.1g，21mmol)、碳酸钠(3.8g，35mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.66g，0.90mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(160mL)和水(40mL)，于110℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(3.3g，13mmol，73％)。

MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.44(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H).7.94(d,J＝8.4Hz,1H).

(工序2)[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基胺(C-10)的合成

向工序1中得到的化合物(3.0g，12mmol)的甲醇(30mL)溶液中添加镍(50mg)，在氢气气氛下，于室温进行2小时搅拌。滤除催化剂，将溶剂蒸馏去除，利用高效液相色谱(水-乙腈)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.42g，1.7mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.74(s,1H),9.60(s,1H),9.18(s,1H),9.16(s,1H)8.48-8.42(m,2H),4.58(s,2H).

参考例C-11：[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-11)的合成

(工序1)4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶的合成

向4,6-二氯嘧啶(131g，879mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(200g，970mol)、碳酸钾(244g，1.77mol)及四(三苯基膦)钯(0)(21.5g，18.6mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(3.0L)和水(200mL)，于105℃进行6小时搅拌。滤除不溶物，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(78.0g，284mmol，32％)。

MS(ESI)m/z 275(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H).

(工序2)6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈的合成

向工序1中得到的化合物(1.0g，3.6mmol)、氰化钠(0.22g，4.4mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(41mg，0.37mmol)中添加水(2mL)及二甲基亚砜(6mL)，于38℃进行7小时搅拌。将反应混合物添加至水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加石油醚，滤取不溶物，使其干燥，得到标题化合物(0.80g，3.0mmol，83％)。

MS(ESI)m/z 266(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H).

(工序3)[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-11)的合成

向工序2中得到的化合物(10g，38mmol)的乙酸(150mL)溶液中添加10％钯/碳(0.15g)，在氢气气氛下，于室温进行1.5小时搅拌。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加二氯甲烷(120mL)，使其溶解，添加二碳酸二叔丁酯(11g，49mmol)及三乙胺(10mL，72mmol)，于室温进行30分钟搅拌。将溶剂从反应混合物中蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温进行20分钟搅拌后，进行减压浓缩，得到标题化合物(4.1g，13mmol，35％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.31(s,1H),8.73(s,3H),8.37-8.34(m,3H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.32-4.28(m,2H).

参考例C-12：[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-12)的合 成

(工序1)4-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶的合成

向2,4-二氯嘧啶(6.0g，40mmol)、[(6-三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(8.5g，44mmol)、碳酸钾(11g，81mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(1.2g，1.0mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(150mL)和水(15mL)，于110℃进行4小时加热搅拌。对反应混合物进行过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(3.5g，14mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.37(s,1H),9.14(s,1H),8.61(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H).

(工序2)6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-甲腈的合成

向工序1中得到的化合物(3.5g，14mmol)、氰化钠(0.79g，16mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.15g，1.2mmol)中添加水(9mL)及二甲基亚砜(25mL)，于室温进行4小时搅拌。将反应混合物添加至水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(2.2g，8.8mmol，65％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.49(s,1H),9.44(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H).

(工序3)[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-12)的合成

向工序2中得到的化合物(2.2g，8.8mmol)的乙酸(120mL)溶液中添加10％钯/碳(660mg)，在氢气气氛下，于室温进行1.5小时搅拌。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷，用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除。向得到的残余物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，进行减压浓缩。向得到的残余物中添加二氯甲烷，滤取不溶物，使其干燥，得到标题化合物(1.0g，3.4mmol，40％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(s,2H).

参考例C-13：[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-13)的合 成

(工序1)6-甲基-2-[5-三氟甲基]-2-吡啶基-1,3,6,2-二氧杂氮杂环硼辛烷(dioxaazaborocane)-4,8-二酮的合成

向2-溴-5-三氟甲基吡啶(7.79g，34.4mmol)及硼酸三异丙酯(9.6mL，40mmol)中添加四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，滴加2.5mol/L正丁基锂(己烷溶液，13.8mL，34.4mmol)。于-78℃进行1小时搅拌，然后，升温至23℃，进一步进行3小时搅拌。另行制备N-甲基亚氨基二乙酸(8.61g，58.5mmol)的二甲基亚砜(68mL)溶液，装入至连接有滴液漏斗及蒸馏装置的三颈瓶中，进行加热以使得内温达到115℃。将之前的反应混合物移至滴液漏斗中，一边调节添加速度使内温达到110～120℃，一边经约一小时滴加。此时，四氢呋喃被迅速蒸馏去除。滴加结束后，将温度降低至50℃，将二甲基亚砜减压蒸馏去除(250mTorr)。用乙醚洗涤残余物，将得到的固体减压干燥，得到标题化合物(3.43g，11.4mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 303(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.92(s,1H),8.17(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,2H),4.12(s,2H),3.00(s,3H).

(工序2)4-氯-6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶的合成

向4-氯-1H-嘧啶-6-酮(3.0g，23mmol)、工序1中得到的化合物(9.0g，30mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1.3g，2.3mmol)、乙酸钯(0.26g，1.2mmol)、碳酸铯(15g，46mmol)及氯化亚铜(2.3g，23mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，于100℃搅拌一夜。滤除不溶物，将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加三氯氧磷(40mL)，于105℃进行3小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加二氯甲烷，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.55g，2.1mmol，9％)。

MS(ESI)m/z 260(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.98(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H).

(工序3)6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-甲腈的合成

向氰化钠(0.17g，3.4mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(24mg，0.21mmol)中添加水(15mL)，使其溶解，添加工序2中得到的化合物(0.55g，2.1mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液，于室温进行7小时搅拌。将反应混合物添加至水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.35g，1.4mmol，66％)。

MS(ESI)m/z 251(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.44(s,1H),9.02(s,1H),8.80(s,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H).

(工序4)[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-13)的合成

向工序3中得到的化合物(0.32g，1.3mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加10％钯/碳(90mg)，在氢气气氛下，于室温进行30分钟搅拌。滤除催化剂，向滤液中添加碳酸钠水溶液，将pH调节至8，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除。向得到的残余物中添加二氯甲烷(15mL)，使其溶解，添加三乙胺(0.60mL，4.3mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.34g，1.5mmol)，于室温进行1小时搅拌。将反应混合物用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(2mL)及4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温进行30分钟搅拌后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.10g，0.34mmol，27％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.37(s,1H),9.08(s,1H),8.76(d,J＝8.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.49(s,2H).

参考例C-14：[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-14)的合 成

(工序1)4-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶的合成

向参考例C-2工序1中得到的化合物(2.5g，9.1mmol)、4,6-二氯嘧啶(2.4g，16mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.68g，0.60mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(150mL)和水(15mL)，于110℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，然后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.87g，3.3mmol，37％)。

MS(ESI)m/z 261(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.55(s,2H),9.18(s,1H),7.87(s,1H).

(工序2)6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲腈的合成

向氰化钠(0.19g，4.0mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(41mg，0.37mmol)的水(2mL)溶液中添加工序1中得到的化合物(0.85g，3.3mmol)的二甲基亚砜(6mL)溶液，于38℃进行7小时搅拌。将反应混合物添加至水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加石油醚，滤取不溶物，使其干燥，得到标题化合物(0.55g，2.2mmol，67％)。

MS(ESI)m/z 252(M+H)⁺

(工序3)[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲基胺盐酸盐(C-14)的合成

向工序2中得到的化合物(0.55g，2.2mmol)的乙酸(20mL)溶液中添加10％钯/碳(20mg)，在氢气气氛下，于室温进行1.5小时搅拌。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，20mL，80mmol)，于室温进行30分钟搅拌后，进行减压浓缩。向得到的残余物中添加二氯甲烷，滤取不溶物，使其干燥，得到标题化合物(0.18g，0.62mmol，28％)。

MS(ESI)m/z 256(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.78(s,2H),9.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(brs,3H),8.60(d,J＝0.8Hz,1H),4.37(q,J＝5.6Hz,2H)

参考例C-15：[6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲基胺盐酸盐(C-15)的合成

(工序1)N-[(3,6-二氯哒嗪-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-Boc-甘氨酸(10g，57mmol)、3,6-二氯哒嗪(5.0g，34mmol)及硝酸银(0.57g，3.4mmol)中添加水(60mL)和三氟乙酸(0.50mL，6.7mmol)。将反应混合物加热至70℃，经20分钟缓缓添加过硫酸铵(14g，61mmol)的水(20mL)溶液。进行30分钟搅拌后，向反应混合物中添加乙酸异丙酯(200mL)。冷却至20℃后，添加氨水，将pH调节至9，使其分层。用乙酸异丙酯(50mL)萃取水层，用1mol/L碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥有机层，滤除干燥剂，然后添加己烷。滤取生成的不溶物，使其干燥，得到标题化合物(2.0g，7.2mmol，21％)。

MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺

(工序2)N-[[3-氯-6-[6-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向工序1中得到的化合物(0.90g，3.2mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.58g，3.0mmol)、碳酸钠(2.1g，20mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.20g，0.28mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)，于110℃进行2小时加热搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，滤除干燥剂，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.60g，1.5mmol，51％)。

MS(ESI)m/z 388(M+H)⁺

(工序3)[6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲基胺盐酸盐(C-15)的合成

向工序2中得到的化合物(0.60g，1.5mmol)的乙酸(20mL)溶液中添加10％钯/碳(22mg)，在氢气气氛下，于室温进行3小时搅拌。滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除。向得到的残余物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，5mL，20mmol)，进行减压浓缩。利用高效液相色谱(水-乙腈)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.16g，0.49mmol，32％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.95(s,3H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.24-8.19(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.27-4.23(m,2H).

对于表4中记载的参考例C-16而言，使用对应的市售的试剂并通过与参考例C-15同样的操作进行合成。

参考例C-17：[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲基胺盐酸盐(C-17)的合 成

(工序1)3-氯-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪的合成

向4-氯-1H-哒嗪-6-酮(4.5g，35mmol)、E-4(13g，41mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1.9g，3.5mmol)、乙酸钯(0.39g，1.7mmol)、碳酸铯(23g，69mmol)及氯化亚铜(3.4g，35mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，于105℃进行6小时搅拌。滤除不溶物，将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加三氯氧磷(30mL)，于105℃进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加二氯甲烷，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(2.1g，8.1mmol，23％)。

MS(ESI)m/z 260(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.96(d,J＝1.6Hz,1H),9.20(s,1H),8.62-8.51(m,3H).

(工序2)5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-甲腈的合成

向工序1中得到的化合物(1.0g，3.9mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，使其溶解，在氮气气氛下添加氰化锌(0.27g，2.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.14g，0.15mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.16g，0.29mmol)，于110℃进行4.5小时加热搅拌。向反应混合物中添加二氯甲烷，依次用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.30g，1.2mmol，31％)。

MS(ESI)m/z 251(M+H)⁺

(工序3)[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲基胺盐酸盐(C-17)的合成

向工序2中得到的化合物(0.60g，2.4mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加10％钯/碳(0.18g)，在氢气气氛下，于25℃进行1.5小时搅拌。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加二氯甲烷(30mL)、三乙胺(3.5mL，25mmol)及二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.2mmol)，于室温进行1小时搅拌。向反应混合物中添加二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥有机层后，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，25mL，0.10mol)，于室温进行1小时搅拌，然后进行减压浓缩，得到标题化合物(0.50g，1.7mmol，71％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.98(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(s,1H),8.75(s,3H),8.59-8.52(m,3H),4.54-4.50(m,2H).

参考例C-18：4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯酚盐酸盐(C-18)的合 成

(工序1)(5-氰基-2-甲氧基-苯基)硼酸的合成

向3-溴-4-甲氧基苯甲腈(7.7g，36mmol)及硼酸三异丙酯(14g，73mmol)中添加四氢呋喃(150mL)，使其溶解，于-78℃经20分钟缓缓添加2.5mol/L正丁基锂(己烷溶液，22mL，55mmol)。于-78℃进行2小时搅拌，然后，向反应混合物中添加7％磷酸(100mL)，升温至室温。使反应混合物分层，然后，向有机层中添加二氯甲烷，用5％氢氧化钠水溶液(200mL)萃取。用乙醚洗涤水层，然后添加85％磷酸，将pH调节至2.5，滤取不溶物。用水洗涤得到的固体，然后使其干燥，得到标题化合物(5.1g，29mmol，79％)。

MS(ESI)m/z 178(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,2H),7.86-7.78(m,2H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),3.85(s,3H).

(工序2)4-甲氧基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲腈的合成

向工序1中得到的化合物(1.1g，6.0mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.2g，5.5mmol)、碳酸钠(1.2g，11mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.20g，0.27mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和水(4mL)，于100℃进行2小时搅拌。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.4g，5.1mmol，92％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

(工序3)N-[[4-羟基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向工序2中得到的化合物(1.5g，5.4mmol)及六水合二氯化钴(0.70g，5.4mmol)中添加四氢呋喃(60mL)及水(40mL)。于0℃向反应混合物中添加四氢硼酸钠(0.51g，14mmol)，于室温进行3小时搅拌，然后添加3mol/L盐酸(150mL)。将四氢呋喃从反应混合物中减压蒸馏去除，添加氨水，将pH调节至8～9。向反应混合物中添加乙酸乙酯，进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加二氯甲烷(5mL)，使其溶解，于-70℃添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，10mL，10mmol)。于室温进行7小时搅拌，然后，向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液，将pH调节至8，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加二氯甲烷(5mL)，使其溶解，添加二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.1mmol)，于室温进行30分钟搅拌。将溶剂从反应混合物中蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(二氯甲烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.28g，0.76mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.59(s,1H),8.80(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.75(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.45-4.15(m,2H),1.47(s,9H).

(工序4)4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯酚盐酸盐(C-18)的合成

向工序3中得到的化合物(0.28g，0.76mmol)中添加二氯甲烷(3mL)和4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温进行30分钟搅拌后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.21g，0.67mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.46-8.41(m,5H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.99(m,2H).

参考例C-19：4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸 盐(C-19)的合成

(工序1)N-[[2-苄基硫烷基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，32mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中添加4-三氟甲基苯甲酰氯(4.3mL，29mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.25g，0.36mmol)及碘化亚铜(0.25g，1.3mmol)，于室温进行5分钟搅拌后，添加三乙胺(5.5mL，39mmol)，进行30分钟搅拌。使用少量的硅胶滤除不溶物，将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加乙腈(300mL)，使其溶解，添加S-苄基异硫脲盐酸盐(7.5g，37mmol)及碳酸钾(6.0g，43mmol)。将反应混合物于70℃搅拌一夜，然后，添加二氯甲烷，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后，将溶剂蒸馏去除，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(4.0g，8.4mmol，26％)。

MS(ESI)m/z 476(M+H)⁺

(工序2)N-[[2-苄基磺酰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

于0℃向工序1中得到的化合物(1.08g，2.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加3-氯过苯甲酸(1.56g，9.08mmol)，于室温进行6小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，将溶剂蒸馏去除，得到标题化合物(1.01g，1.99mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 508(M+H)⁺

(工序3)4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐(C-19)的合成

向工序2中得到的化合物(152mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加2mol/L二甲基胺(四氢呋喃溶液，0.30mL，0.60mmol)，使用微波反应装置，于100℃进行10分钟加热搅拌。将反应混合物减压浓缩，添加水，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后将溶剂蒸馏去除，向得到的残余物中添加4mol/L盐酸(1,4-二氧杂环己烷溶液，2mL)，于室温进行1.5小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(96mg，0.29mmol，96％)。

MS(ESI)m/z 297(M+H)⁺

参考例C-20：2-[6-(氨基甲基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚盐酸盐(C-20)的合 成

(工序1)4-氯-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶的合成

向4,6-二氯嘧啶(15.4g，103mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基硼酸(25.0g，114mmol)、碳酸钾(28.5g，206mmol)及四三苯基膦钯(0)(6g)中添加1,4-二氧杂环己烷(500mL)和水(50mL)，在氮气气氛下于110℃进行4小时搅拌。滤除不溶物，然后，将滤液添加至水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(20g，69.4mmol，67％)。MS(ESI)m/z 289(M+H)⁺

(工序2)6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈的合成

向工序1中得到的化合物(20.0g，69.4mmol)、氰化钠(4.08g，83.3mmol)及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(778mg，6.94mmol)中添加二甲基亚砜(140mL)和水(45mL)，于室温进行4小时搅拌。将反应混合物添加至水中，用乙醚萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(16.0g，83％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.04(s,3H).

(工序3)[6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基胺的合成

向工序2中得到的化合物(14.5g，51.9mmol)的乙酸(150mL)溶液中添加10％钯/碳(4.5g)，在氢气气氛下，于室温进行1.5小时搅拌。过滤除去催化剂，向滤液中添加二氯甲烷，用碳酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后进行减压浓缩，得到标题化合物(12.0g，42.4mmol，82％)。

(工序4)2-[6-(氨基甲基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚盐酸盐(C-20)的合成

将工序3中得到的化合物(12.0g，42.4mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液冷却至-78℃，添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，170mL，170mmol)，于室温进行4小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液，将pH调节至8，然后添加二氯甲烷，进行萃取，向有机层中添加硫酸钠，使其干燥。滤除干燥剂，然后进行减压浓缩，向得到的残余物(9.60g)中添加二氯甲烷(100mL)，使其溶解，添加二碳酸二叔丁酯(11.7g，53.5g)和三乙胺(10mL，72mmol)，于室温进行30分钟搅拌。将反应混合物减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物的保护体。向得到的保护体中添加4mol/L盐酸(二氯甲烷溶液、100mL)，于室温进行20分钟搅拌后，进行减压浓缩，得到标题化合物(3.7g，34％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.35(s,1H),8.75(br s,3H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.31(m,2H).

[表5]

参考例D-1：1-氨基-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲 基]环丙烷甲酰胺盐酸盐(D-1)的合成

(工序1)2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

向2,6-二氯吡啶-4-甲腈(0.52g，3.0mmol)的乙醇(30mL)溶液中添加吡咯烷(0.25mL，3.0mmol)，于70℃进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.68g，3.6mmol)、乙酸钯(33mg，0.15mmol)、XPhos(0.14g，0.30mmol)、碳酸铯(3.9g，12mmol)及1,4-二氧杂环己烷(30mL)，加热至100℃，进行1小时搅拌。使用硅藻土过滤不溶物，然后将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.45g，1.4mmol，47％)。

(工序2)[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基]甲基胺(C-21)的合成

将工序1中得到的化合物(0.50g，1.6mmol)的乙醚(15mL)溶液冷却至0℃，添加氢化铝锂(0.15g，3.1mmol)，于室温进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加水(0.38mL)，用硅藻土进行过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.47g，1.5mmol，93％)。

MS(ESI)m/z 322(M+H)⁺

(工序3)N-[1-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基氨基甲酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向工序2中得到的化合物(0.47g，1.5mmol)、1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(0.29g，1.5mmol)、WSC盐酸盐(0.56g，2.9mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.40g，2.9mmol)中添加二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.60mL，4.4mmol)，于室温进行1小时搅拌。对反应液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.23g，0.46mmol，32％)。

(工序4)1-氨基-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺盐酸盐(D-1)的合成

向工序3中得到的化合物(0.23g，0.46mmol)中添加4mol/L盐酸(1,4-二氧杂环己烷溶液，5mL，20mmol)，于室温进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(0.20g，0.46mmol，100％)。

MS(ESI)m/z 405(M+H)⁺

[表6-1]

[表6-2]

[表6-3]

实施例1：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧 啶-4-基]甲基]环丙烷甲酰胺(1)的合成

向B-1(29mg，0.10mmol)、C-1(28mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(38mg，0.20mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(26mg，0.20mmol)中添加二氯甲烷(1mL)和三乙胺(54μL，0.40mmol)，于室温进行30分钟搅拌。对反应液进行减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(24mg，0.045mmol，45％)。

MS(ESI)m/z 535(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.53(s,1H),9.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,2H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.39(ddd,J＝9.2,9.1,2.7Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H),1.30-1.25(m,2H),0.97-0.93(m,2H).

对于表6中记载的实施例2～实施例26而言，使用参考例中记载的化合物及对应的市售的试剂并通过与实施例1同样的操作进行合成。

实施例27：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三 氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺(27)的合成

向D-1(40mg，0.085mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三乙胺(34μL，0.26mmol)和A-1(20mg，0.085mmol)，于室温搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(5.4mg，0.0090mmol，11％)。

MS(ESI)m/z 603(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.38(s,1H),8.43(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.40(ddd,J＝9.2,9.1,2.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.47(s,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),3.54-3.44(m,4H),2.02-1.94(m,4H),1.28-1.20(m,2H),0.97-0.89(m,2H).

实施例28：1-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲 基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺(28)的合成

使用苯并呋喃-2-基磺酰氯代替A-1，进行与实施例27同样的操作，得到标题化合物(收率11％)。

MS(ESI)m/z 585(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.32(s,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.86-7.79(m,3H),7.72(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.63(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.15(s,1H),6.48(s,1H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.52-3.42(m,4H),2.03-1.95(m,4H),1.27-1.18(m,2H),0.96-0.88(m,2H).

实施例29：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)- 2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺(29)的合成

向1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺(4)(45mg，0.085mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加碳酸钾(39mg，0.30mmol)和碘甲烷(8.3μL，0.13mmol)，于室温进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加水/乙腈(1/1，含有0.1％三氟乙酸)，滤取不溶物，进行减压干燥，得到标题化合物(17.7mg，0.032mmol，38％)的三氟乙酸盐。

MS(ESI)m/z 549(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15-9.12(m,1H),8.68(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),8.43(m,1H),8.38(t,J＝5.8Hz,1H),8.32-8.27(m,1H),8.02-7.98(m,2H),7.75(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),7.63(d,J＝0.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝9.3,9.2,2.7Hz,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),3.11(s,3H),1.57-1.34(m,4H).

将各实施例化合物的物性数据(MS、NMR)记载在表7中。

[表7-1]

[表7-2]

[表7-3]

为了进行参考，示出比较例。

比较例1：1-[(4-氟苯基)磺酰基-异丙基-氨基]-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶 基]嘧啶-4-基]甲基]环丙烷甲酰胺的合成

[化学式42]

按照专利文献3(国际公开第2014/049047号公报)的实施例84中记载的方法，合成标题化合物。

MS(ESI)m/z 538(M+H)⁺

比较例2：1-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺的合成

[化学式43]

使用4-氟苯磺酰氯代替A-1，进行与实施例27同样的操作，得到标题化合物(收率46％)。

MS(ESI)m/z 563(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,1H),8.45(t,J＝6.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.90-7.80(m,4H),7.49-7.40(m,2H),7.18(s,1H),6.52(s,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.55-3.50(m,4H),2.03-1.94(m,4H),1.16-1.08(m,2H),0.75-0.67(m,2H).

比较例3：1-(2-呋喃基磺酰基氨基)-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺的合成

[化学式44]

使用2-呋喃磺酰氯代替A-1，进行与实施例27同样的操作，得到标题化合物(收率16％)。

MS(ESI)m/z 535(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.02(s,1H),8.42(t,J＝6.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.99(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(s,1H),7.14(dd,J＝3.4,0.9Hz,1H),6.70(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.33(d,J＝6.1Hz,2H),3.54-3.44(m,4H),2.02-1.95(m,4H),1.22-1.14(m,2H),0.83-0.75(m,2H).

比较例4：1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲 基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺的合成

[化学式45]

使用5-氯噻吩-2-磺酰氯代替A-1，进行与实施例27同样的操作，得到标题化合物(收率16％)。

MS(ESI)m/z 585(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.43(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝4.1Hz,1H),7.25(d,J＝4.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.50(s,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.51-3.42(m,4H),2.01-1.96(m,4H),1.23-1.17(m,2H),0.93-0.87(m,2H).

试验例1：TRPA1拮抗活性的测定

人TRPA1表达质粒

将编码人TRPA1(GenBank登录号为NM_0078332)的cDNA(KazuSa DNA研究所，商品编号：FHC07217)作为模板，使用引物1(序列号：1)及引物2(序列号：2)，进行基于PfuUltraHigh-Fidelity DNA Polymerase(Stratagene)的PCR，扩增了人TRPA1基因全长。

[化学式46]

引物1：5’-AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3’(序列号1)

引物2：5’-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3’(序列号2)

在5’侧添加限制性酶HindIII的识别位点(下划线)，在3’侧添加XbaI位点(下划线)，并且，将模板序列的GTT变更为终止密码子TAG(粗体)。将得到的双链DNA用HindIII、XbaI进行酶消化，导入至表达质粒pcDNA3.1/zeo(+)(Invitrogen制)的多克隆位点，得到人TRPA1表达质粒。

细胞制备

用含有10％的胎牛血清、10单位的青霉素、10μg的链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle Medium)培养来自人胚肾的293T细胞。在测试前一天，将3×10⁶个293T细胞接种至直径为10cm的培养皿，在CO₂培养箱中培养24小时。混合OPTI-MEMⅠReduced Serum Media(Invitrogen)600μL和Mirus TransIT-293(Mirus Bio)18μL、人TRPA1表达质粒6μg，将全部量添加至培养皿上的细胞，进行基因导入。约8小时后回收细胞，以12,000个细胞/孔接种于黑色透明底多聚-D-赖氨酸包被的384孔板，培养一夜。

细胞内钙上升的测定

从384孔板除去培养基，以38μL/孔添加溶解于含有20mM HEPES的HBSS(ThermoFisher Scientific)(pH为7.2)中的钙指示剂(Molecular Device，商品名：FLIPRCalcium4Assay Kit)，在CO₂培养箱中进行1小时染色。于室温将384孔板静置15分钟以上，然后，将其设置于FDSS7000(Hamamatsu Photonics K.K.)，以10μL/孔添加被检物质溶液。10分钟后，以12μL/孔添加烯丙基异硫氰酸酯溶液，对添加烯丙基异硫氰酸酯溶液后的相对荧光强度变化进行5分钟测定。

被检物质溶液及烯丙基异硫氰酸酯溶液的制备

以成为包含0.48％二甲基亚砜、评价浓度的4.8倍浓度的被检物质、0.1％的牛血清白蛋白及20mM HEPES的HBSS(Thermo Fisher Scientific)(pH为7.2)的组成的方式制备被检物质溶液。以成为包含0.1％二甲基亚砜、100μM烯丙基异硫氰酸酯、0.1％的牛血清白蛋白及20mM HEPES的HBSS(Thermo Fisher Scientific)(pH为7.2)的组成的方式制备烯丙基异硫氰酸酯溶液。

拮抗活性的计算

将不含被检物质、而含有烯丙基异硫氰酸酯的孔的相对荧光强度变化作为活性率100％，将不含有被检物质和烯丙基异硫氰酸酯这两者的孔的相对荧光强度变化作为活性率0％，计算被检物质的各浓度的活性率。通过从活性率100％减去被检物质的活性率，从而计算出各浓度的被检物质的抑制率，将显示50％的抑制率的被检物质浓度记为IC50，利用XLFit(idbs)，通过sigmoid近似曲线(sigmoid approximate curve)算出。

将结果示于表8。分别地，将实施例的活性值示于表8-1，为了进行参考，将比较例的活性值示于表8-2。像这样，本发明的化合物显示优异的TRPA1拮抗活性。

[表8-1]

[表8-2]

试验例2：AITC诱发的疼痛行为评价试验

以评价被检物质在体内的有效性为目的，实施了异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱发的疼痛行为评价试验，试验中使用小鼠。

AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，其被施予至动物后，通过TRPA1的活化而引起疼痛行为。因此，通过测定AITC给药后的疼痛行为，可以评价被检物质在机体内的TRPA1拮抗剂作用的强度。

1.被检物质向动物的施予

使用的动物是6-8周龄的雄性ICR小鼠。试验前一天对小鼠进行禁食。通过腹腔内施予或者口服施予对被检物质进行评价。腹腔内施予时，在施予AITC的30分钟前施予被检物质。口服施予时，在施予AITC的60分钟前施予被检物质。

2.AITC诱发的疼痛行为评价

将AITC(0.1％)以皮下施予方式施予至小鼠左足的足底，对施予AITC后立刻起算的5分钟内进行的舔舐足底的行为的时间(舔舐时间)加以测定。

3.抑制率的计算

以各试验的溶剂施予组的舔舐时间作为100％，求出施予各被检物质时的活性率(施予被检物质时的舔舐时间/施予溶剂组的舔舐时间×100)，计算出从100减去活性率而得到的数值，将其作为抑制率。

通过上述方法，得以确认本发明的化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，体内动力学优异，在动物模型中显示出优异的药效。

根据上述评价试验，证实了本发明化合物的有效性。

[序列表自由文本]

序列号1：引物

序列号2：引物

产业上的可利用性

本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病及神经性疾病)。

就该目的而言，本发明化合物在口服给药时的血药浓度或生物利用度高，并且，血药浓度的持续性优异，作为口服制剂是有用的。

另外，本发明化合物在酸性或者碱性溶液中的稳定性优异，是有用的，例如可适用于各种剂型。

进而，本发明化合物特异性地抑制TRPA1。即，本发明化合物对分子靶标的选择性高，无药物间相互作用之虞，安全性优异，是有用的。

本申请以在日本提出申请的日本特愿2015-150058(申请日2015年7月29日)为基础，将它们的全部内容包含在本说明书中。

Claims (31)

1.式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，

式(I)中，

环A表示五元或六元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝；

Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

其中，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝；

R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₂、R₂’、R₃和R₃’相同或不同，表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₄表示氢或C_1-6烷基；

R₅表示氢或C_1-6烷基；

R₄与R₅可一同形成环烷烃；

X表示：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

-O-S(O)m-Cy、或

-S(O)m-O-Cy；

n表示0～2的整数；

m表示1或2；

Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团，其中，所述环状基团可以含有杂原子；

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5和R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基；

R₆表示可以具有取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基，其中，所述环状C_3-6烷基可以含有杂原子；

在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同也可以不同；

k表示0～3的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为六元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为可以具有取代基的C_1-6烷基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为氢。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₂、R₂’、R₃和R₃’为氢。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₄和R₅为氢。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为六元单环性的芳香环或芳香杂环。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为苯、吡啶或嘧啶。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

包含环A的部分结构(b)

为下图中的任一种基团，

10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0～2的整数，R₆为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，其中，所述环状C_3-6烷基可以含有杂原子。

11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0。

12.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

为下图中的任一种基团，

k为0或1，R₆为环状C_3-6烷基、卤代基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、或者羟基，其中，所述环状C_3-6烷基可以含有杂原子。

13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

包含环A的部分结构(b)

为下图中的任一种基团，

14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝；

Ra、Rb、Rc和Rd全部为氢、或者它们中的任意一个为卤代基。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

部分结构(a)

为下图中的任一种基团，

17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为氢、-Cy、-O-Cy、或-O-CH₂-Cy。

18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为-Cy。

19.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪、或可以具有取代基的吡嗪。

20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为下图所示的任一种基团，

21.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其是TRPA1拮抗剂。

22.药物，其包含权利要求1～21中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。

23.根据权利要求22所述的药物，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

24.根据权利要求23所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

25.根据权利要求23所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

26.预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，所述方法包括：将权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐以有效量施予至需要其的对象。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

28.根据权利要求26所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

29.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

31.根据权利要求29所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。